JPH05194236A - 中枢性カルシウム拮抗剤 - Google Patents
中枢性カルシウム拮抗剤Info
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- JPH05194236A JPH05194236A JP23994992A JP23994992A JPH05194236A JP H05194236 A JPH05194236 A JP H05194236A JP 23994992 A JP23994992 A JP 23994992A JP 23994992 A JP23994992 A JP 23994992A JP H05194236 A JPH05194236 A JP H05194236A
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- Japan
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- lower alkyl
- alkyl group
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子等、Ａｒ
は置換フェニル基等、ｎは１〜６の整数、Ｘは硫黄原子
または酸素原子、Ｒ５及びＲ６は低級アルキル基等を表
す。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中
枢性カルシウム拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、
けいれん及び／又はてんかんの治療・予防に有用であ
る。
は置換フェニル基等、ｎは１〜６の整数、Ｘは硫黄原子
または酸素原子、Ｒ５及びＲ６は低級アルキル基等を表
す。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中
枢性カルシウム拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、
けいれん及び／又はてんかんの治療・予防に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中枢性カルシウム拮抗剤
に関する。さらに詳しくは、本発明は、脳組織内で優れ
たカルシウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳神経
細胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてんかん
の治療・予防剤に関する。
に関する。さらに詳しくは、本発明は、脳組織内で優れ
たカルシウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳神経
細胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてんかん
の治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害に
カルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウムの
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス １９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害に
カルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウムの
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス １９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、けいれ
ん及び／又はてんかんの治療・予防剤を提供するもので
ある。
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、けいれ
ん及び／又はてんかんの治療・予防剤を提供するもので
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化２】
【０００６】（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基、Ａｒはナフチル基、含硫もし
くは含酸素複素単環式基または置換フェニル基、ｎは１
〜６の整数、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ５
及びＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換も
しくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル基で
あるか或いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と
共に置換基を有することもある含窒素複素単環式基を形
成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導
体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてな
る中枢性カルシウム拮抗剤に関する。本発明の有効成分
であるチアジン（又はオキサジン）誘導体及びその薬理
的に許容しうる塩は、脳組織内で優れたカルシウム拮抗
作用を示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後
遺症、けいれん及び／又はてんかんに対し、優れた治療
・予防効果を奏する。
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基、Ａｒはナフチル基、含硫もし
くは含酸素複素単環式基または置換フェニル基、ｎは１
〜６の整数、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ５
及びＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換も
しくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル基で
あるか或いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と
共に置換基を有することもある含窒素複素単環式基を形
成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導
体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてな
る中枢性カルシウム拮抗剤に関する。本発明の有効成分
であるチアジン（又はオキサジン）誘導体及びその薬理
的に許容しうる塩は、脳組織内で優れたカルシウム拮抗
作用を示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後
遺症、けいれん及び／又はてんかんに対し、優れた治療
・予防効果を奏する。
【０００７】上記チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルキル基及びアルコキシ基があげられ、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル基及びアルキニ
ル基があげられる。また、含硫もしくは含酸素複素単環
式基の具体例としては、チエニル基、フリル基等が、置
換フェニル基の具体例としては、ハロゲン原子、トリハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル
基があげられる。含窒素複素単環式基の具体例として
は、例えばモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基またはピペラジニル基があげられ、また、当該含窒
素複素単環式基はその任意の位置、例えば、ピペラジニ
ル基の４位に更にシンナミル基の如きフェニル低級アル
ケニル基、（ジメトキシフェニル）エチル基の如きジ低
級アルコキシフェニル低級アルキル基等の置換基を有し
ていてもよい。
〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルキル基及びアルコキシ基があげられ、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル基及びアルキニ
ル基があげられる。また、含硫もしくは含酸素複素単環
式基の具体例としては、チエニル基、フリル基等が、置
換フェニル基の具体例としては、ハロゲン原子、トリハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル
基があげられる。含窒素複素単環式基の具体例として
は、例えばモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基またはピペラジニル基があげられ、また、当該含窒
素複素単環式基はその任意の位置、例えば、ピペラジニ
ル基の４位に更にシンナミル基の如きフェニル低級アル
ケニル基、（ジメトキシフェニル）エチル基の如きジ低
級アルコキシフェニル低級アルキル基等の置換基を有し
ていてもよい。
【０００８】このうち、優れた治療効果を奏する化合物
〔Ｉ〕は、Ａｒがナフチル基、チエニル基、フリル基、
ハロゲノフェニル基、ジハロゲノフェニル基、トリハロ
ゲノ低級アルキルフェニル基、低級アルキルフェニル基
または低級アルコキシフェニル基、ｎが１〜３の整数、
Ｒ５及びＲ６が水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、またはモノ−もしくはジ−
低級アルコキシフェニル低級アルキル基であるか或いは
互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にモルホリ
ニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジ
ニル基を形成する化合物である。より優れた治療効果を
奏する化合物〔Ｉ〕は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水
素原子、Ａｒがハロゲノフェニル基または低級アルキル
フェニル基、ｎが１、Ｘが硫黄原子、Ｒ５及びＲ６が低
級アルキル基又は低級アルケニル基であるか或いは互い
に末端で結合し、隣接する窒素原子と共にモルホリニル
基を形成する化合物である。さらに優れた治療効果を奏
する化合物〔Ｉ〕は、Ａｒがハロゲノフェニル基、Ｒ５
及びＲ６が低級アルキル基又は低級アルケニル基のもの
であり、一層優れた治療効果を奏する化合物〔Ｉ〕は、
Ａｒがクロロフェニル基、Ｒ５及びＲ６が低級アルキル
基のものである。
〔Ｉ〕は、Ａｒがナフチル基、チエニル基、フリル基、
ハロゲノフェニル基、ジハロゲノフェニル基、トリハロ
ゲノ低級アルキルフェニル基、低級アルキルフェニル基
または低級アルコキシフェニル基、ｎが１〜３の整数、
Ｒ５及びＲ６が水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、またはモノ−もしくはジ−
低級アルコキシフェニル低級アルキル基であるか或いは
互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にモルホリ
ニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジ
ニル基を形成する化合物である。より優れた治療効果を
奏する化合物〔Ｉ〕は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水
素原子、Ａｒがハロゲノフェニル基または低級アルキル
フェニル基、ｎが１、Ｘが硫黄原子、Ｒ５及びＲ６が低
級アルキル基又は低級アルケニル基であるか或いは互い
に末端で結合し、隣接する窒素原子と共にモルホリニル
基を形成する化合物である。さらに優れた治療効果を奏
する化合物〔Ｉ〕は、Ａｒがハロゲノフェニル基、Ｒ５
及びＲ６が低級アルキル基又は低級アルケニル基のもの
であり、一層優れた治療効果を奏する化合物〔Ｉ〕は、
Ａｒがクロロフェニル基、Ｒ５及びＲ６が低級アルキル
基のものである。
【０００９】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも又その薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容し得る塩の例としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩等の無機酸付加塩又は
シュウ酸塩、フマル酸塩もしくはマレイン酸塩等の有機
酸付加塩があげられる。
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも又その薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容し得る塩の例としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩等の無機酸付加塩又は
シュウ酸塩、フマル酸塩もしくはマレイン酸塩等の有機
酸付加塩があげられる。
【００１０】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕はベンゾチアジン環もしくはベ
ンゾオキサジン環２位の不斉炭素原子にもとづく光学異
性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
キサジン）誘導体〔Ｉ〕はベンゾチアジン環もしくはベ
ンゾオキサジン環２位の不斉炭素原子にもとづく光学異
性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
【００１１】チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また、常法により例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いることができる。投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度により
異なるが、通常、１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ま
しい。
又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また、常法により例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いることができる。投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度により
異なるが、通常、１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ま
しい。
【００１２】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ＩＩ〕
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ＩＩ〕
【００１３】
【化３】
【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される原料化合物またはその塩と一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
る。）で示される原料化合物またはその塩と一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
【００１５】
【化４】
【００１６】（但し、Ｙ１及びＹ２は反応性残基を表
し、ｎは前記と同一意味を有する。）で示されるカルボ
ン酸化合物とを常法により縮合させて一般式〔ＩＶ〕
し、ｎは前記と同一意味を有する。）で示されるカルボ
ン酸化合物とを常法により縮合させて一般式〔ＩＶ〕
【００１７】
【化５】
【００１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
【００１９】
【化６】
【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを常法に
より縮合させるか、または、（２）原料化合物〔ＩＩ〕
又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを常法に
より縮合させるか、または、（２）原料化合物〔ＩＩ〕
又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００２１】
【化７】
【００２２】（但し、Ｙ３は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物また
はその塩とを常法により縮合させて製造することができ
る。
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物また
はその塩とを常法により縮合させて製造することができ
る。
【００２３】また目的物〔Ｉ〕のうちｎが２の化合物
は、原料化合物〔ＩＩ〕またはその塩と一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
は、原料化合物〔ＩＩ〕またはその塩と一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
【００２４】
【化８】
【００２５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアクリル酸化合物とを常法により縮合
させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
る。）で示されるアクリル酸化合物とを常法により縮合
させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００２６】
【化９】
【００２７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、さらに生成物〔Ｖ
ＩＩＩ〕にアミン化合物〔Ｖ〕またはその塩を常法によ
り付加させて製造することもできる。
る。）で示される化合物を製した後、さらに生成物〔Ｖ
ＩＩＩ〕にアミン化合物〔Ｖ〕またはその塩を常法によ
り付加させて製造することもできる。
【００２８】さらに、Ｒ５及びＲ６のうち、少なくとも
いずれか一方が低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基または置換もしくは非置換フェニル基で
置換された低級アルキル基である目的物〔Ｉ〕は一般式
〔Ｉ−ａ〕
いずれか一方が低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基または置換もしくは非置換フェニル基で
置換された低級アルキル基である目的物〔Ｉ〕は一般式
〔Ｉ−ａ〕
【００２９】
【化１０】
【００３０】（但し、Ｒ５１は水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換も
しくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物またはその塩と一般式〔ＩＸ〕
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換も
しくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物またはその塩と一般式〔ＩＸ〕
【００３１】
【化１１】
【００３２】（但し、Ｒ６１は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基または置換もしくは非置
換フェニル基で置換された低級アルキル基、Ｙ４は反応
性残基を表す。）で示される化合物とを常法により縮合
させて製造することもできる。
ルケニル基、低級アルキニル基または置換もしくは非置
換フェニル基で置換された低級アルキル基、Ｙ４は反応
性残基を表す。）で示される化合物とを常法により縮合
させて製造することもできる。
【００３３】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えば一般式〔Ｘ〕
えば一般式〔Ｘ〕
【００３４】
【化１２】
【００３５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物から特開昭５７−１２２０７１
号記載の方法に準じて製造でき、或いは一般式
る。）で示される化合物から特開昭５７−１２２０７１
号記載の方法に準じて製造でき、或いは一般式
【００３６】
【化１３】
【００３７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式
る。）で示される化合物と一般式
【００３８】
【化１４】
【００３９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とをルイス酸（例えば塩化第二
スズ）の存在下反応させ、得られた一般式
る。）で示される化合物とをルイス酸（例えば塩化第二
スズ）の存在下反応させ、得られた一般式
【００４０】
【化１５】
【００４１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を次いで還元して製造すること
もできる。
る。）で示される化合物を次いで還元して製造すること
もできる。
【００４２】実験例 １ 〔脳シナプトソーム内カルシウム流入阻害作用〕ラット
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５−４２３頁）記載
方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この
懸濁液に蛍光試薬（後記（注）参照）及び被験薬溶液を
加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた後、
波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の
５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置
（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナ
プトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害
効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式に
より判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを
用いた。
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５−４２３頁）記載
方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この
懸濁液に蛍光試薬（後記（注）参照）及び被験薬溶液を
加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた後、
波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の
５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置
（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナ
プトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害
効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式に
より判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを
用いた。
【００４３】
【数１】
【００４４】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名：Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製） 〔結果〕被験薬の１０−５Ｍにおけるカルシウム流入阻
害率を下記第１表に示す。
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名：Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製） 〔結果〕被験薬の１０−５Ｍにおけるカルシウム流入阻
害率を下記第１表に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】実験例 ２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を使用した。
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を使用した。
【００４７】
【数２】
【００４８】〔結果〕被験薬１０ｍｇ／ｋｇ投与時の生
存時間延長率を下記第２表に示す。
存時間延長率を下記第２表に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】実験例 ３ 〔遅発性脳神経細胞壊死防御作用〕ストローク（１９７
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮一過性脳虚血ラットに２−
（４−クロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン１．５ｍｇ／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与した場
合、非投与群に較べて、海馬ＣＡ１領域における正常な
錐体細胞数を９０％増加させた。
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮一過性脳虚血ラットに２−
（４−クロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン１．５ｍｇ／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与した場
合、非投与群に較べて、海馬ＣＡ１領域における正常な
錐体細胞数を９０％増加させた。
【００５１】実験例 ４ 〔抗けいれん作用〕マウスに、被験薬を経口投与した。
投与１時間後に電撃けいれん誘発装置（ユニークメディ
カル社製：ＵＳＡ−２０００）を用いて角膜通電（交
流、１５ミリアンペア、０．１５秒間）を行い、強直伸
展性けいれん発現の有無を観察し、５０％のマウスにけ
いれん発現を抑制させるのに必要な投与量（ＥＤ５０）
を求めた。その結果、２−（４−クロロフェニル）−４
−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンのＥＤ５０は３０．８ｍｇ
／ｋｇであった。
投与１時間後に電撃けいれん誘発装置（ユニークメディ
カル社製：ＵＳＡ−２０００）を用いて角膜通電（交
流、１５ミリアンペア、０．１５秒間）を行い、強直伸
展性けいれん発現の有無を観察し、５０％のマウスにけ
いれん発現を抑制させるのに必要な投与量（ＥＤ５０）
を求めた。その結果、２−（４−クロロフェニル）−４
−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンのＥＤ５０は３０．８ｍｇ
／ｋｇであった。
【００５２】製造例１ （１）２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン４．
０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．９１ｇ及びテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌの混合物に、室温・かくはん下三
フッ化ホウ素エーテル錯塩１２．５ｍｌを滴下し、つい
で１．５時間加熱還流する。冷却後、１０％塩酸３５ｍ
ｌを滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応混合物を
氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン３．４５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１３４〜１３５．５℃
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン４．
０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．９１ｇ及びテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌの混合物に、室温・かくはん下三
フッ化ホウ素エーテル錯塩１２．５ｍｌを滴下し、つい
で１．５時間加熱還流する。冷却後、１０％塩酸３５ｍ
ｌを滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応混合物を
氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン３．４５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１３４〜１３５．５℃
【００５３】（２）本品２．６０ｇ及びトリエチルアミ
ン３．６ｍｌの塩化メチレン４５ｍｌ溶液に氷冷下、ク
ロロアセチルクロリド１．７０ｍｌの塩化メチレン５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で１時間かくはんする。溶媒留去
後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから
再結晶して４−クロロアセチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン３．０２ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１２２〜１２３．５℃
ン３．６ｍｌの塩化メチレン４５ｍｌ溶液に氷冷下、ク
ロロアセチルクロリド１．７０ｍｌの塩化メチレン５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で１時間かくはんする。溶媒留去
後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから
再結晶して４−クロロアセチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン３．０２ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１２２〜１２３．５℃
【００５４】（３）本品１．２０ｇのテトラヒドロフラ
ン１５ｍｌ溶液に、ジメチルアミンの１５％メタノール
溶液１５ｍｌを加え、室温で２０時間かくはんする。溶
媒を留去し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエタノールーエーテル混液に溶解し、１等量
のシュウ酸を加える。析出晶をエタノールーエーテル混
液から再結晶して４−（ジメチルアミノ）アセチル−２
−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩１．４５ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．１７１．５〜１７２．５℃
ン１５ｍｌ溶液に、ジメチルアミンの１５％メタノール
溶液１５ｍｌを加え、室温で２０時間かくはんする。溶
媒を留去し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエタノールーエーテル混液に溶解し、１等量
のシュウ酸を加える。析出晶をエタノールーエーテル混
液から再結晶して４−（ジメチルアミノ）アセチル−２
−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩１．４５ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．１７１．５〜１７２．５℃
【００５５】製造例２〜２３ （１）対応原料化合物を製造例１−（１）と同様に処理
して下記第３〜４表記載化合物を得る。
して下記第３〜４表記載化合物を得る。
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】（２）上記（１）の生成物もしくは対応原
料化合物とクロロアセチルクロリドとを製造例１−
（２）と同様に処理して下記第５〜６表記載化合物を得
る。
料化合物とクロロアセチルクロリドとを製造例１−
（２）と同様に処理して下記第５〜６表記載化合物を得
る。
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】（３）上記（２）または製造例１−（２）
の生成物と対応アミン化合物とを製造例１−（３）と同
様に処理して下記第７〜９表記載化合物を得る。
の生成物と対応アミン化合物とを製造例１−（３）と同
様に処理して下記第７〜９表記載化合物を得る。
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】
【表９】
【００６５】製造例２４ （１）２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン９．６２ｇ、炭酸水素
ナトリウム６．０ｇ、塩化メチレン１００ｍｌ及び水５
０ｍｌの混合物に氷冷かくはん下、アクリロイルクロリ
ド５．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を約３０分間か
けて滴下する。室温で３時間かくはん後、有機層を洗
浄、乾燥する。溶媒留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンで洗浄して２−（４−クロロフェニル）−４−アクリ
ロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７６ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン９．６２ｇ、炭酸水素
ナトリウム６．０ｇ、塩化メチレン１００ｍｌ及び水５
０ｍｌの混合物に氷冷かくはん下、アクリロイルクロリ
ド５．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を約３０分間か
けて滴下する。室温で３時間かくはん後、有機層を洗
浄、乾燥する。溶媒留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンで洗浄して２−（４−クロロフェニル）−４−アクリ
ロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７６ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃
【００６６】（２）本品２．２１ｇのエタノール５０ｍ
ｌ懸濁液にジメチルアミンの３１％エタノール溶液２０
ｍｌを加え、室温で１時間かくはんする。溶媒留去後、
残渣に塩化水素−エタノール溶液を加える。エタノール
を留去し、残渣をエタノールーエーテル混液から再結晶
して２−（４−クロロフェニル）−４−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩２．１３ｇを結晶とし
て得る。 ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃
ｌ懸濁液にジメチルアミンの３１％エタノール溶液２０
ｍｌを加え、室温で１時間かくはんする。溶媒留去後、
残渣に塩化水素−エタノール溶液を加える。エタノール
を留去し、残渣をエタノールーエーテル混液から再結晶
して２−（４−クロロフェニル）−４−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩２．１３ｇを結晶とし
て得る。 ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃
【００６７】製造例２５〜２８ （１）対応原料化合物を製造例２４−（２）と同様に処
理して下記第１０表記載化合物を得る。
理して下記第１０表記載化合物を得る。
【００６８】
【表１０】
【００６９】製造例２９ ２−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．８０ｇ、アリルブロミド０．５２ｍｌ、炭
酸カリウム２．２５ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌの混合物を室温で３．５時間かくはんする。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製する。得られたカラメル
をエーテルに溶解し、１．１等量のシュウ酸を加える。
析出物をエーテルで洗浄、乾燥して４−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノアセチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン・シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０， １
６８０
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．８０ｇ、アリルブロミド０．５２ｍｌ、炭
酸カリウム２．２５ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌの混合物を室温で３．５時間かくはんする。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製する。得られたカラメル
をエーテルに溶解し、１．１等量のシュウ酸を加える。
析出物をエーテルで洗浄、乾燥して４−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノアセチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン・シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０， １
６８０
【００７０】製造例３０ ２−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンと２−プロピニルプロミドとを製造例２９と同
様に処理して４−〔Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル〕−２−（４−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１６９．５〜１７１℃（分解）（エタノールー
エーテルから再結晶）
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンと２−プロピニルプロミドとを製造例２９と同
様に処理して４−〔Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル〕−２−（４−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１６９．５〜１７１℃（分解）（エタノールー
エーテルから再結晶）
【００７１】製造例３１ （１）２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．０８ｇ、酢酸エチ
ル２０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌの混
合物に、氷冷、かくはん下、４−ブロモブチリルクロリ
ド０．９７ｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液を滴下する。酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−（４−ブ
ロモブチリル）−２−（４−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５８ｇ
を結晶として得る。 ｍ．ｐ．９１〜９２℃
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．０８ｇ、酢酸エチ
ル２０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌの混
合物に、氷冷、かくはん下、４−ブロモブチリルクロリ
ド０．９７ｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液を滴下する。酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−（４−ブ
ロモブチリル）−２−（４−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５８ｇ
を結晶として得る。 ｍ．ｐ．９１〜９２℃
【００７２】（２）本品１．１９ｇのテトラヒドロフラ
ン５ｍｌ溶液にジメチルアミンの２０％テトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を加え、室温で５時間かくはんする。反
応後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢
酸エチルを加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をエタノールに溶解してシ
ュウ酸０，２２ｇを加える。析出物をエタノールーエー
テル混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩
１．０３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７０〜１７０．５℃（分解）
ン５ｍｌ溶液にジメチルアミンの２０％テトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を加え、室温で５時間かくはんする。反
応後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢
酸エチルを加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をエタノールに溶解してシ
ュウ酸０，２２ｇを加える。析出物をエタノールーエー
テル混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩
１．０３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７０〜１７０．５℃（分解）
【００７３】製造例３２ （±）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン６８．５４ｇ及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
７０．１６ｇを酢酸エチルに溶かし、約５００ｍｌまで
濃縮した後、放置する。析出晶をろ取後、酢酸エチルか
ら再結晶して（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニ
ル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの（２Ｓ，３Ｓ）
−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸塩３０．８０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ 本品をエーテルー炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
遊離塩基とし、エタノール中、塩化水素−エタノール溶
液で塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液から再結晶
して、（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−
４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩１２．８８ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１１．５〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＋１２８．６°（ｃ＝１．０、水）
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン６８．５４ｇ及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
７０．１６ｇを酢酸エチルに溶かし、約５００ｍｌまで
濃縮した後、放置する。析出晶をろ取後、酢酸エチルか
ら再結晶して（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニ
ル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの（２Ｓ，３Ｓ）
−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸塩３０．８０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ 本品をエーテルー炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
遊離塩基とし、エタノール中、塩化水素−エタノール溶
液で塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液から再結晶
して、（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−
４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩１２．８８ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１１．５〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＋１２８．６°（ｃ＝１．０、水）
【００７４】製造例３３ （±）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジンと（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸とを製造例３２
と同様に処理して、（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロ
フェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得
る。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０−１２６．５°（ｃ＝１．０、水）
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジンと（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸とを製造例３２
と同様に処理して、（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロ
フェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得
る。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０−１２６．５°（ｃ＝１．０、水）
【００７５】〔原料化合物の調製〕 参考例１ ２−アミノチオフェノール１２．６ｇ及び酢酸ナトリウ
ム２３．６ｇのエタノール１５０ｍｌ懸濁液にα−ブロ
モ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル２３．６
ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶媒を留去後、水
を加え、結晶をろ取する。洗浄、乾燥後、テトラヒドロ
フラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン２１．７ｇを結晶として得
る。ｍ．ｐ．２１６〜２１９℃
ム２３．６ｇのエタノール１５０ｍｌ懸濁液にα−ブロ
モ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル２３．６
ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶媒を留去後、水
を加え、結晶をろ取する。洗浄、乾燥後、テトラヒドロ
フラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン２１．７ｇを結晶として得
る。ｍ．ｐ．２１６〜２１９℃
【００７６】参考例２〜４ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第１１
表記載化合物を得る。
表記載化合物を得る。
【００７７】
【表１１】
【００７８】参考例５ ２−アミノ−５−クロロチオフェノール４．４９ｇのエ
タノール３０ｍｌ溶液に９６％水酸化カリウム１．６３
ｇを加え、ついで、エタノールを留去する。得られた固
体をトルエン７０ｍｌに懸濁し、α−ブロモ−４−クロ
ロフェニル酢酸メチルエステル７．３８ｇを加えて一晩
加熱還流する。反応液を濃縮し、結晶をろ取、洗浄、乾
燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン６．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０〜２３３．５℃
タノール３０ｍｌ溶液に９６％水酸化カリウム１．６３
ｇを加え、ついで、エタノールを留去する。得られた固
体をトルエン７０ｍｌに懸濁し、α−ブロモ−４−クロ
ロフェニル酢酸メチルエステル７．３８ｇを加えて一晩
加熱還流する。反応液を濃縮し、結晶をろ取、洗浄、乾
燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン６．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０〜２３３．５℃
【００７９】参考例６〜８ 対応原料化合物を参考例５と同様に処理して下記第１２
表記載化合物を得る。
表記載化合物を得る。
【００８０】
【表１２】
【００８１】参考例９ ２−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン９．３８ｇ及びチオフェン７．
９１ｇの塩化メチレン２５０ｍｌ溶液に０〜５℃で塩化
第二スズ１２．２ｇを滴下する。該混合物を同温度で４
５分間かくはん後、氷水にあけ、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル抽出し、該酢酸エチル層を先に得た有機
層と混合し、溶媒を留去する。得られる固体をエタノー
ルから再結晶して３−オキソ−２−（２−チエニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン８．
１７ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃
１，４−ベンゾチアジン９．３８ｇ及びチオフェン７．
９１ｇの塩化メチレン２５０ｍｌ溶液に０〜５℃で塩化
第二スズ１２．２ｇを滴下する。該混合物を同温度で４
５分間かくはん後、氷水にあけ、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル抽出し、該酢酸エチル層を先に得た有機
層と混合し、溶媒を留去する。得られる固体をエタノー
ルから再結晶して３−オキソ−２−（２−チエニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン８．
１７ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃
【００８２】参考例１０〜１１ 対応原料化合物を参考例９と同様に処理して下記第１３
表記載化合物を得る。
表記載化合物を得る。
【００８３】
【表１３】
【００８４】参考例１２ ２−アミノフェノール１３．５ｇの酢酸エチル１５０ｍ
ｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５ｇの水３００ｍｌ溶
液を加え、氷冷下激しくかくはんしながら、α−ブロモ
−４−クロロフェニルアセチルクロリド３２．２ｇのト
ルエン溶液を滴下する。室温で１時間かくはん後、有機
層の溶媒を留去し、残渣をアセトンに溶解する。炭酸カ
リウム２０ｇを加え、室温で一晩かくはん後、溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン２４．０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃
ｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５ｇの水３００ｍｌ溶
液を加え、氷冷下激しくかくはんしながら、α−ブロモ
−４−クロロフェニルアセチルクロリド３２．２ｇのト
ルエン溶液を滴下する。室温で１時間かくはん後、有機
層の溶媒を留去し、残渣をアセトンに溶解する。炭酸カ
リウム２０ｇを加え、室温で一晩かくはん後、溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン２４．０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃
【００８５】
【発明の効果】本発明の有効成分であるチアジン（又は
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／または脳血管に対するカルシウム拮
抗作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく
虚血性脳障害、例えばクモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ１領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。さらに、チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、優れた抗けいれん作用を有し、けいれん、てんかん
等の治療・予防に用いることができる。加えてチアジン
（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、心循環器系に対し
て殆ど作用を示さないで脳細胞に直接作用するという特
徴を有する。また、チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
マウスに２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン・シュウ酸塩を５００ｍｇ／ｋｇ経口投
与した場合、１週間経過しても死亡例は観察されなかっ
た。
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／または脳血管に対するカルシウム拮
抗作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく
虚血性脳障害、例えばクモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ１領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。さらに、チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、優れた抗けいれん作用を有し、けいれん、てんかん
等の治療・予防に用いることができる。加えてチアジン
（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、心循環器系に対し
て殆ど作用を示さないで脳細胞に直接作用するという特
徴を有する。また、チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
マウスに２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン・シュウ酸塩を５００ｍｇ／ｋｇ経口投
与した場合、１週間経過しても死亡例は観察されなかっ
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＭ // Ｃ０７Ｄ 265/36 279/16 9284−4Ｃ 413/04 ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基、Ａｒはナフチル基、含硫もしくは含酸素複
素単環式基または置換フェニル基、ｎは１〜６の整数、
Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は同
一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基または置換もしくは非置換
フェニル基で置換された低級アルキル基であるか或いは
互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に置換基を
有することもある含窒素複素単環式基を形成する。）で
示されるチアジン（又はオキサジン）誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中枢性カル
シウム拮抗剤。 - 【請求項２】 Ａｒがナフチル基、チエニル基、フリル
基、ハロゲノフェニル基、ジハロゲノフェニル基、トリ
ハロゲノ低級アルキルフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基または低級アルコキシフェニル基、ｎが１〜３の整
数、Ｒ５及びＲ６が水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、またはモノ−もしくは
ジ−低級アルコキシフェニル低級アルキル基であるか或
いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にモル
ホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペ
ラジニル基を形成する請求項１記載の中枢性カルシウム
拮抗剤。 - 【請求項３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子、
Ａｒがハロゲノフェニル基または低級アルキルフェニル
基、ｎが１、Ｘが硫黄原子、Ｒ５及びＲ６が低級アルキ
ル基又は低級アルケニル基であるか或いは互いに末端で
結合し、隣接する窒素原子と共にモルホリニル基を形成
する請求項２記載の中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項４】 Ａｒがハロゲノフェニル基、Ｒ５及びＲ
６が低級アルキル基又は低級アルケニル基である請求項
３記裁の中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項５】 Ａｒがクロロフェニル基、Ｒ５及びＲ６
が低級アルキル基である請求項３記載の中枢性カルシウ
ム拮抗剤。 - 【請求項６】 ４−（ジエチルアミノ）アセチル−２−
（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンまたはその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項７】 虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく
後遺症、けいれん及び／又はてんかんの治療・予防剤で
ある請求項１、２、３、４、５又は６記載の中枢性カル
シウム拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23994992A JPH05194236A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-23 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27607291 | 1991-07-25 | ||
| JP3-276072 | 1991-07-25 | ||
| JP23994992A JPH05194236A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-23 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194236A true JPH05194236A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26534509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23994992A Pending JPH05194236A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-23 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194236A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999020614A1 (en) * | 1998-05-27 | 1999-04-29 | Dr. Reddy's Research Foundation | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6054453A (en) * | 1997-10-27 | 2000-04-25 | Redd's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6130214A (en) * | 1997-10-27 | 2000-10-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses |
| US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6809095B2 (en) | 1997-10-27 | 2004-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2010195768A (ja) * | 2009-01-27 | 2010-09-09 | Japan Science & Technology Agency | 蛋白質架橋阻害剤およびその用途 |
| WO2011055561A1 (ja) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 蛋白質架橋阻害剤およびその用途 |
| EP2392567A1 (en) * | 2005-10-21 | 2011-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazine derivatives and their use as lxr modulators |
-
1992
- 1992-07-23 JP JP23994992A patent/JPH05194236A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6664411B2 (en) | 1997-10-27 | 2003-12-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Heterocyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| US6846824B2 (en) | 1997-10-27 | 2005-01-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7119198B2 (en) | 1997-10-27 | 2006-10-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7053217B2 (en) | 1997-10-27 | 2006-05-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1999020614A1 (en) * | 1998-05-27 | 1999-04-29 | Dr. Reddy's Research Foundation | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| US8937091B2 (en) | 2009-01-27 | 2015-01-20 | Japan Science And Technology Agency | Inhibitor of protein crosslinking and use of the same |
| WO2011055561A1 (ja) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 蛋白質架橋阻害剤およびその用途 |
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