JPH05186441A - 中枢性カルシウム拮抗剤 - Google Patents
中枢性カルシウム拮抗剤Info
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- JPH05186441A JPH05186441A JP20984192A JP20984192A JPH05186441A JP H05186441 A JPH05186441 A JP H05186441A JP 20984192 A JP20984192 A JP 20984192A JP 20984192 A JP20984192 A JP 20984192A JP H05186441 A JPH05186441 A JP H05186441A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１２】
（但し、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子又は低級アルキル基
等、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原
子、Ｒ3 及びＲ4 は低級アルキル基等を表す。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症の
予防・治療に有用である。
等、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原
子、Ｒ3 及びＲ4 は低級アルキル基等を表す。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症の
予防・治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、中枢性カルシウム拮抗
剤に関する。さらにくわしくは、脳内組織で優れたカル
シウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳神経細胞障
害に基づく後遺症の治療・予防剤に関する。
剤に関する。さらにくわしくは、脳内組織で優れたカル
シウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳神経細胞障
害に基づく後遺症の治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。
【０００３】一方、近年、脳虚血による細胞障害にカル
シウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム流入を
抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止しうる
ことが明らかにされている（トレンズ イン ファルマ
コロジカル サイエンス、１９８９年、第１０巻、第３
９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑制する
薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮抗剤の
開発が強く望まれている。
シウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム流入を
抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止しうる
ことが明らかにされている（トレンズ イン ファルマ
コロジカル サイエンス、１９８９年、第１０巻、第３
９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑制する
薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮抗剤の
開発が強く望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症の治療・
予防剤を提供するものである。
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症の治療・
予防剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化２】
【０００７】（但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっ
て、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロア
ルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置
換もしくは非置換フェニル低級アルキル基又は６）含硫
もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａは低級アルキレ
ン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し、Ｒ3 及びＲ4
は同一又は異なって１）水素原子、２）低級アルキル
基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、又
は５）置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基であ
るか、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接する窒
素原子と共に含窒素複素単環式基を形成する。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤に関する。
て、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロア
ルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置
換もしくは非置換フェニル低級アルキル基又は６）含硫
もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａは低級アルキレ
ン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し、Ｒ3 及びＲ4
は同一又は異なって１）水素原子、２）低級アルキル
基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、又
は５）置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基であ
るか、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接する窒
素原子と共に含窒素複素単環式基を形成する。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤に関する。
【０００８】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体及びその薬理的に許容し得る塩は、脳
内組織で優れたカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障
害、脳神経細胞障害に基づく後遺症に対し優れた治療・
予防効果を奏する。
キサジン）誘導体及びその薬理的に許容し得る塩は、脳
内組織で優れたカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障
害、脳神経細胞障害に基づく後遺症に対し優れた治療・
予防効果を奏する。
【０００９】上記チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異な
って、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロ
アルキル基、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基
もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基、５）ハロゲノフェニル低級アルキル基、６）チ
エニル基、又は７）フリル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は同
一又は異なって、１）水素原子、２）低級アルキル基、
３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、又は
５）ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基である
か、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接する窒素
原子と共にイミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモル
ホリノ基を形成する化合物があげられる。
〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異な
って、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロ
アルキル基、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基
もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基、５）ハロゲノフェニル低級アルキル基、６）チ
エニル基、又は７）フリル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は同
一又は異なって、１）水素原子、２）低級アルキル基、
３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、又は
５）ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基である
か、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接する窒素
原子と共にイミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモル
ホリノ基を形成する化合物があげられる。
【００１０】このうち、優れた治療効果を奏する化合物
は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一
方が水素原子、他方がシクロアルキル基、ハロゲノフェ
ニル基又はトリハロゲノメチルフェニル基であり、Ｘは
硫黄原子を表し、Ｒ3 及びＲ4 のいずれか一方が低級ア
ルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルケニル基又
は低級アルキニル基であるか、あるいは、Ｒ3 及びＲ4
が互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にイミダ
ゾリル基を形成する化合物である。
は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一
方が水素原子、他方がシクロアルキル基、ハロゲノフェ
ニル基又はトリハロゲノメチルフェニル基であり、Ｘは
硫黄原子を表し、Ｒ3 及びＲ4 のいずれか一方が低級ア
ルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルケニル基又
は低級アルキニル基であるか、あるいは、Ｒ3 及びＲ4
が互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にイミダ
ゾリル基を形成する化合物である。
【００１１】また、本発明において、低級アルキル基、
低級アルコキシ基及び低級アルキレン基の具体例として
は、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル
基、アルコキシ基及びアルキレン基があげられ、低級ア
ルケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル基及びアルキニ
ル基が、さらにシクロアルキル基としては、炭素数３〜
８、とりわけ炭素数５〜６のシクロアルキル基があげら
れる。
低級アルコキシ基及び低級アルキレン基の具体例として
は、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル
基、アルコキシ基及びアルキレン基があげられ、低級ア
ルケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６、とりわけ炭素数２〜４のアルケニル基及びアルキニ
ル基が、さらにシクロアルキル基としては、炭素数３〜
８、とりわけ炭素数５〜６のシクロアルキル基があげら
れる。
【００１２】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体は、遊離の形でも、その薬理的に許容
し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理
的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。
キサジン）誘導体は、遊離の形でも、その薬理的に許容
し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理
的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。
【００１３】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体は、ナフトチアジン環もしくはナフト
オキサジン環３位の不斉炭素原子に基づく光学異性体及
びその混合物をいずれも包含するものである。
キサジン）誘導体は、ナフトチアジン環もしくはナフト
オキサジン環３位の不斉炭素原子に基づく光学異性体及
びその混合物をいずれも包含するものである。
【００１４】チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、
患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度等により異
なるが、通常１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。
又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、
患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度等により異
なるが、通常１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。
【００１５】チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができる。
又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができる。
【００１６】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であっても、溶液、
懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適した医
薬担体と共に医薬製剤として使用することができる。か
かる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデン
プン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等慣
用のものをいずれも使用できる。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であっても、溶液、
懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適した医
薬担体と共に医薬製剤として使用することができる。か
かる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデン
プン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等慣
用のものをいずれも使用できる。
【００１７】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００１８】本発明の有効成分であるチアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
キサジン）誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００１９】
【化３】
【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される原料化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
る。）で示される原料化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００２１】
【化４】
【００２２】（但し、Ｙ1 及びＹ2 は同一又は異なっ
て、反応性残基を表し、Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを、塩基の存在下、縮合反応
させて一般式〔ＩＶ〕
て、反応性残基を表し、Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを、塩基の存在下、縮合反応
させて一般式〔ＩＶ〕
【００２３】
【化５】
【００２４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
【００２５】
【化６】
【００２６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物又はその塩とを、塩基の
存在もしくは非存在下、縮合反応させて製造することが
できる。チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕はま
た、原料化合物〔ＩＩ〕と一般式〔ＶＩ〕
る。）で示されるアミン化合物又はその塩とを、塩基の
存在もしくは非存在下、縮合反応させて製造することが
できる。チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕はま
た、原料化合物〔ＩＩ〕と一般式〔ＶＩ〕
【００２７】
【化７】
【００２８】（但し、Ｙ3 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合
物又はその塩とを、塩基の存在下、縮合反応させて製造
することもできる。
号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合
物又はその塩とを、塩基の存在下、縮合反応させて製造
することもできる。
【００２９】チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、必要とあれば、相互変換することも可能であり、例
えば、Ｒ3 及びＲ4 のうち、少なくともいずれか一方が
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基である
目的物〔Ｉ〕は、一般式〔Ｉ−ａ〕
は、必要とあれば、相互変換することも可能であり、例
えば、Ｒ3 及びＲ4 のうち、少なくともいずれか一方が
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基である
目的物〔Ｉ〕は、一般式〔Ｉ−ａ〕
【００３０】
【化８】
【００３１】（但し、Ｒ31は、水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は置換も
しくは非置換フェニル低級アルキル基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はそ
の塩と一般式〔ＶＩＩ〕
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は置換も
しくは非置換フェニル低級アルキル基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はそ
の塩と一般式〔ＶＩＩ〕
【００３２】
【化９】
【００３３】（但し、Ｒ41は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、又は置換もしくは非置
換フェニル低級アルキル基、Ｙ4 は反応性残基を表
す。）で示される化合物とを、塩基の存在又は非存在
下、縮合反応させて製造することもできる。
ルケニル基、低級アルキニル基、又は置換もしくは非置
換フェニル低級アルキル基、Ｙ4 は反応性残基を表
す。）で示される化合物とを、塩基の存在又は非存在
下、縮合反応させて製造することもできる。
【００３４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えば、一般式〔ＶＩＩＩ〕
えば、一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００３５】
【化１０】
【００３６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＸ〕
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＸ〕
【００３７】
【化１１】
【００３８】（但し、Ｙ5 はハロゲン原子、Ｙ6 はハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とを塩基の存
在下もしくは非存在下で反応させて得ることができる。
ゲン原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とを塩基の存
在下もしくは非存在下で反応させて得ることができる。
【００３９】
実験例 １ 〔脳シナプトソーム内カルシウム流入阻害作用〕ラット
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３頁）に記
載の方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、
この懸濁液に蛍光試薬〔後記注参照〕及び被験薬溶液を
加えた。
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３頁）に記
載の方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、
この懸濁液に蛍光試薬〔後記注参照〕及び被験薬溶液を
加えた。
【００４０】次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた
後、波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した
際の５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装
置（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シ
ナプトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻
害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式
により判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシド
を用いた。
後、波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した
際の５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装
置（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シ
ナプトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻
害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式
により判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシド
を用いた。
【００４１】
【数１】
【００４２】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名；Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製） 〔結果〕被験薬の１０-5Ｍにおけるカルシウム流入阻害
率を下記第１表に示す。
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名；Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製） 〔結果〕被験薬の１０-5Ｍにおけるカルシウム流入阻害
率を下記第１表に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】実験例 ２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
【００４５】なお、対照には蒸留水を用いた。
【００４６】
【数２】
【００４７】〔結果〕被験薬１０ｍｇ／ｋｇ投与時の生
存時間延長率を下記第２表に示す。
存時間延長率を下記第２表に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】実験例 ３ 〔遅発性脳神経細胞壊死防御作用〕ストローク（１９７
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮一過性脳虚血ラットに、１
−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸
塩５ｍｇ／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与したとこ
ろ、非投与群に較べて、海馬ＣＡ1 領域における正常な
錐体細胞数を１０３％増加させた。
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮一過性脳虚血ラットに、１
−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン・シュウ酸
塩５ｍｇ／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与したとこ
ろ、非投与群に較べて、海馬ＣＡ1 領域における正常な
錐体細胞数を１０３％増加させた。
【００５０】製造例１ １−アミノ−２−ナフタレンチオール２７．８１ｇのエ
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて、数回に分けて加える。
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて、数回に分けて加える。
【００５１】２０分間かくはん後、酢酸２００ｍｌを滴
下し、酢酸ナトリウム２４．６ｇを加える。次いでα−
ブロモ−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル４６．
８ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下、室温にて１晩かくは
んする。反応混合物を氷水に注ぎ、析出晶をろ取し、洗
浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−
オン４４．４５ｇを得る。
下し、酢酸ナトリウム２４．６ｇを加える。次いでα−
ブロモ−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル４６．
８ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下、室温にて１晩かくは
んする。反応混合物を氷水に注ぎ、析出晶をろ取し、洗
浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−
オン４４．４５ｇを得る。
【００５２】ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃ 製造例２〜１１ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００５３】
【表３】
【００５４】製造例１２ （１）１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン ２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、スルフリルクロリド ０．８１ｍｌの
塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で
２．５時間かくはんする。沈澱物をろ取し、塩化メチレ
ンで洗浄、乾燥して、３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，
１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１
４ｇを得る。
−２（３Ｈ）−オン ２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、スルフリルクロリド ０．８１ｍｌの
塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で
２．５時間かくはんする。沈澱物をろ取し、塩化メチレ
ンで洗浄、乾燥して、３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，
１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１
４ｇを得る。
【００５５】ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解） （２）本品２．１４ｇ、アニソール１．８５ｇ及び塩化
メチレン３５ｍｌの混合物に塩化第二スズ１．０ｍｌを
氷冷下滴下し、室温で３０分間かくはんする。反応液を
氷水にあけ、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をテトラヒドロフ
ラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを得る。
メチレン３５ｍｌの混合物に塩化第二スズ１．０ｍｌを
氷冷下滴下し、室温で３０分間かくはんする。反応液を
氷水にあけ、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をテトラヒドロフ
ラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを得る。
【００５６】ｍ．ｐ．２１２−２１３℃ 製造例１３〜１４ 対応原料化合物を製造例１２と同様に処理して、下記第
４表記載の化合物を得る。
４表記載の化合物を得る。
【００５７】
【表４】
【００５８】製造例１５ （１）１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン ５．１７ｇ、４−クロロベンズア
ルデヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ
及びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時
間加熱還流する。
−２（３Ｈ）−オン ５．１７ｇ、４−クロロベンズア
ルデヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ
及びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時
間加熱還流する。
【００５９】冷後、反応液を水に注ぎ、析出晶をろ取
し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して３−（４−クロロベンジリデン）−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン ４．２８ｇを得る。
し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して３−（４−クロロベンジリデン）−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン ４．２８ｇを得る。
【００６０】ｍ．ｐ．２７７−２７９℃ （２）本品４．０ｇ、１０％パラジウム−炭素２．０
ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタノール４０
ｍｌの混合物を１気圧の水素雰囲気下、３時間かくはん
する。反応後、１０％パラジウム−炭素をろ去し、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から
再結晶して３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
３．２０ｇを得る。
ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタノール４０
ｍｌの混合物を１気圧の水素雰囲気下、３時間かくはん
する。反応後、１０％パラジウム−炭素をろ去し、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から
再結晶して３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
３．２０ｇを得る。
【００６１】ｍ．ｐ．１８５−１８６℃ 製造例１６ １−アミノ−２−ナフトール９．４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、α−ブロモ−４−クロロフェニルアセ
チルクロリド１８．９７ｇを氷冷下で滴下し、同温で１
時間かくはんする。反応混合物に酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセト
ン５００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４０．８ｇを加
え、２時間加熱還流する。反応後、アセトンを留去す
る。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄、乾燥後、
テトラヒドロフランより再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オ
キサジン−２（３Ｈ）−オン１３．２９ｇを得る。
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、α−ブロモ−４−クロロフェニルアセ
チルクロリド１８．９７ｇを氷冷下で滴下し、同温で１
時間かくはんする。反応混合物に酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセト
ン５００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４０．８ｇを加
え、２時間加熱還流する。反応後、アセトンを留去す
る。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄、乾燥後、
テトラヒドロフランより再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オ
キサジン−２（３Ｈ）−オン１３．２９ｇを得る。
【００６２】ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃ 製造例１７ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理して、１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。
【００６３】ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃（テトラヒ
ドロフランより再結晶） 製造例１８ （１）３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
１０．０ｇ及び９６％水酸化カリウム １．９６ｇの
ジメチルスルホキシド １５０ｍｌ溶液に、１−ブロモ
−３−クロロプロパン６．７８ｇを氷冷下で加え、室温
にて一晩かくはんする。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄後、酢酸エチルを留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、
さらにメタノールから再結晶して、３−（４−クロロフ
ェニル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
８．０４ｇを得る。
ドロフランより再結晶） 製造例１８ （１）３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
１０．０ｇ及び９６％水酸化カリウム １．９６ｇの
ジメチルスルホキシド １５０ｍｌ溶液に、１−ブロモ
−３−クロロプロパン６．７８ｇを氷冷下で加え、室温
にて一晩かくはんする。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄後、酢酸エチルを留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、
さらにメタノールから再結晶して、３−（４−クロロフ
ェニル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
８．０４ｇを得る。
【００６４】ｍ．ｐ．１１０−１１２．５℃ （２）本品１．０ｇ、ジエチルアミン３．７２ｇ、ヨウ
化ナトリウム１．５ｇ、炭酸カリウム１．８ｇ及びアセ
トン５０ｍｌの混合物を一晩加熱還流する。反応混合物
より溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。抽
出液より溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて精製して３−（４−クロロフェニル）−１
−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
を油状物として得る。
化ナトリウム１．５ｇ、炭酸カリウム１．８ｇ及びアセ
トン５０ｍｌの混合物を一晩加熱還流する。反応混合物
より溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。抽
出液より溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて精製して３−（４−クロロフェニル）−１
−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
を油状物として得る。
【００６５】本品にエーテル中で１当量のシュウ酸を加
え、析出物をろ取し、エタノール−ジエチルエーテルの
混液より再結晶して３−（４−クロロフェニル）−１−
〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩０．７５ｇを得る。
え、析出物をろ取し、エタノール−ジエチルエーテルの
混液より再結晶して３−（４−クロロフェニル）−１−
〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩０．７５ｇを得る。
【００６６】ｍ．ｐ．１９０．５−１９２．５℃（分
解） 製造例１９〜２３ 製造例１で得られた生成物を製造例１８と同様に処理し
て、下記第５表記載の化合物を得る。
解） 製造例１９〜２３ 製造例１で得られた生成物を製造例１８と同様に処理し
て、下記第５表記載の化合物を得る。
【００６７】
【表５】
【００６８】製造例２４ ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ン １８．０ｇ、炭酸カリウム ２４．２ｇ、３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリド・塩酸塩９．５ｇ、ア
セトン４００ｍｌ及び水４ｍｌの混合物を４８時間加熱
還流する。不溶物をろ去し、アセトンを留去した後、エ
タノール２００ｍｌ及び１０％塩酸１００ｍｌを加え、
１時間加熱還流する。エタノールを留去し、不溶物をろ
去後、炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にし、酢酸エ
チル抽出する。抽出液より溶媒を留去して１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オンを油状物として
得る。
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ン １８．０ｇ、炭酸カリウム ２４．２ｇ、３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリド・塩酸塩９．５ｇ、ア
セトン４００ｍｌ及び水４ｍｌの混合物を４８時間加熱
還流する。不溶物をろ去し、アセトンを留去した後、エ
タノール２００ｍｌ及び１０％塩酸１００ｍｌを加え、
１時間加熱還流する。エタノールを留去し、不溶物をろ
去後、炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にし、酢酸エ
チル抽出する。抽出液より溶媒を留去して１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オンを油状物として
得る。
【００６９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ+ ） 本品にエーテル中で１当量のシュウ酸を加え、析出晶を
ろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混液より再結晶
して １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 １６．２３ｇを得る。
ろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混液より再結晶
して １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
・シュウ酸塩 １６．２３ｇを得る。
【００７０】ｍ．ｐ．１３０−１３３℃ 製造例２５〜４２ 製造例１〜９及び１２〜１７で得た化合物を製造例２４
と同様に処理して下記第６〜９表記載の化合物を得る。
と同様に処理して下記第６〜９表記載の化合物を得る。
【００７１】
【表６】
【００７２】
【表７】
【００７３】
【表８】
【００７４】
【表９】
【００７５】製造例４３ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（メチルアミ
ノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン １．７９ｇ、炭酸カ
リウム２．１８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物に、ア
リルブロミド０．６５ｇを氷冷下で加え、室温にて一晩
かくはんする。不溶物をろ去後、アセトンを留去し、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ンを油状物として得る。
ノ）プロピル〕−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン １．７９ｇ、炭酸カ
リウム２．１８ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物に、ア
リルブロミド０．６５ｇを氷冷下で加え、室温にて一晩
かくはんする。不溶物をろ去後、アセトンを留去し、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オ
ンを油状物として得る。
【００７６】本品にエーテル中で１当量のシュウ酸を加
え、析出晶をろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混
液より再結晶して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・シュウ酸塩 １．５２ｇを得る。
え、析出晶をろ取し、エタノール−ジエチルエーテル混
液より再結晶して１−〔３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル〕−３−（４−クロロフェニル）−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・シュウ酸塩 １．５２ｇを得る。
【００７７】ｍ．ｐ．１７２．５〜１７５．５℃（分
解） 製造例４４ 製造例１９で得られた化合物を製造例４３と同様に処理
して３−（４−クロロフェニル）−１−｛３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ〕プロピル｝−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。
解） 製造例４４ 製造例１９で得られた化合物を製造例４３と同様に処理
して３−（４−クロロフェニル）−１−｛３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ〕プロピル｝−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。
【００７８】シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１６６−１６９℃
（分解、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶） 製造例４５ （１）（±）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン７．５３ｇ及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６．５
０ｇを酢酸エチルに溶解後濃縮し、ジエチルエーテルを
加えて一晩放置する。析出した結晶を酢酸エチルより再
結晶して（＋）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２
−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸塩３．０４ｇを得
る。
（分解、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶） 製造例４５ （１）（±）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン７．５３ｇ及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６．５
０ｇを酢酸エチルに溶解後濃縮し、ジエチルエーテルを
加えて一晩放置する。析出した結晶を酢酸エチルより再
結晶して（＋）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３
Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２
−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸塩３．０４ｇを得
る。
【００７９】ｍ．ｐ．１４７−１４８℃ （２）製造例４５−（１）で得られた化合物２．８０ｇ
をジエチルエーテル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合物中でかくはんする。ジエチルエーテル層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（＋）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン１．４２ｇを油
状物として得る。
をジエチルエーテル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合物中でかくはんする。ジエチルエーテル層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（＋）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン１．４２ｇを油
状物として得る。
【００８０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ+ ） ＩＲneatνmax （ｃｍ-1) ：１６７０ 〔α〕D 20＋８０．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０１−１０４℃ 〔α〕D 20＋１１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール） 製造例４６ （±）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
６．５０ｇを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−
２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて製造例
４５と同様に処理して（−）−１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オンを油状物として得る。
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン
６．５０ｇを、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−
２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて製造例
４５と同様に処理して（−）−１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オンを油状物として得る。
【００８１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ+ ） ＩＲneatνmax （ｃｍ-1) ：１６７０ 〔α〕D 20−８０．５°（ｃ＝１．０，クロロホルム） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１０２−１０６℃ 〔α〕D 20−１１８．６°（ｃ＝１．０，メタノール）
【００８２】
【発明の効果】本発明の有効成分であるチアジン（又は
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウム拮抗
作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく虚
血性脳障害、例えば、クモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ1 領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウム拮抗
作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく虚
血性脳障害、例えば、クモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ1 領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。
【００８３】加えて、チアジン（又はオキサジン）誘導
体〔Ｉ〕は、心循環器系に対してほとんど作用を示さな
いで脳細胞に直接作用するという特長を有する。
体〔Ｉ〕は、心循環器系に対してほとんど作用を示さな
いで脳細胞に直接作用するという特長を有する。
【００８４】また、チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン・シュウ
酸塩 ５００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、７日経過
しても死亡例は観察されなかった。
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン・シュウ
酸塩 ５００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、７日経過
しても死亡例は観察されなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 279/14 9284−4Ｃ 413/04 ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 413/06 ２３３ 8829−4Ｃ 417/04 ３０７ 9051−4Ｃ ３３３ 9051−4Ｃ 417/06 ２３３ 9051−4Ｃ (72)発明者 前田 賀代子 大阪府大阪市鶴見区今津中５−８−10
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
換フェニル低級アルキル基又は６）含硫もしくは含酸素
複素単環式基を表し、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄
原子又は酸素原子を表し、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異な
って１）水素原子、２）低級アルキル基、３）低級アル
ケニル基、４）低級アルキニル基、又は５）置換もしく
は非置換フェニル低級アルキル基であるか、あるいは、
６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒
素複素単環式基を形成する。）で示されるチアジン（又
はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なって、１）
水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル
基、４）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基もしくは
低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
５）ハロゲノフェニル低級アルキル基、６）チエニル
基、又は７）フリル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は
異なって、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）低
級アルケニル基、４）低級アルキニル基、又は５）ジ低
級アルコキシフェニル低級アルキル基であるか、あるい
は、６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に
イミダゾリル基、ピペリジノ基もしくはモルホリノ基を
形成する請求項１記載の中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方が水素原
子、他方がシクロアルキル基、ハロゲノフェニル基又は
トリハロゲノメチルフェニル基であり、Ｘは硫黄原子を
表し、Ｒ3 及びＲ4 のいずれか一方が低級アルキル基、
他方が低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アル
キニル基であるか、あるいは、Ｒ3 及びＲ4 が互いに末
端で結合し、隣接する窒素原子と共にイミダゾリル基を
形成する請求項２記載の中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項４】 虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく
後遺症の治療・予防剤である請求項１、２又は３記載の
中枢性カルシウム拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20984192A JPH05186441A (ja) | 1991-08-06 | 1992-08-06 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28541091 | 1991-08-06 | ||
| JP3-285410 | 1991-08-06 | ||
| JP20984192A JPH05186441A (ja) | 1991-08-06 | 1992-08-06 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186441A true JPH05186441A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=26517701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20984192A Pending JPH05186441A (ja) | 1991-08-06 | 1992-08-06 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05186441A (ja) |
-
1992
- 1992-08-06 JP JP20984192A patent/JPH05186441A/ja active Pending
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