JPH05194235A - 中枢性カルシウム拮抗剤 - Google Patents
中枢性カルシウム拮抗剤Info
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- JPH05194235A JPH05194235A JP22634492A JP22634492A JPH05194235A JP H05194235 A JPH05194235 A JP H05194235A JP 22634492 A JP22634492 A JP 22634492A JP 22634492 A JP22634492 A JP 22634492A JP H05194235 A JPH05194235 A JP H05194235A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基
等、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原
子、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基等を表す。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容し得る塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、
けいれん及び／又はてんかんの治療・予防に有用であ
る。
等、Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原
子、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基等を表す。）で示さ
れるチアジン（又はオキサジン）誘導体又はその薬理的
に許容し得る塩を有効成分としてなる中枢性カルシウム
拮抗剤。 【効果】 本発明の有効成分であるチアジン（又はオキ
サジン）誘導体は、優れた中枢性カルシウム拮抗作用を
示し、虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、
けいれん及び／又はてんかんの治療・予防に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、中枢性カルシウム拮抗
剤に関する。さらにくわしくは、本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳
神経細胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてん
かんの治療・予防剤に関する。
剤に関する。さらにくわしくは、本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を奏する、虚血性脳障害、脳
神経細胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてん
かんの治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害に
カルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウムの
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス、１９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジン等
が用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害に
カルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウムの
流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防止
しうることが明らかにされている（トレンズ イン フ
ァルマコロジカル サイエンス、１９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、けいれ
ん及び／又はてんかんの治療・予防剤を提供するもので
ある。
優れたカルシウム拮抗作用を示し、かつ安全性の高い、
虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく後遺症、けいれ
ん及び／又はてんかんの治療・予防剤を提供するもので
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっ
て、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロア
ルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置
換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル
基、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、
Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表
し、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
低級アルキニル基、又は５）置換もしくは非置換フェニ
ル基で置換された低級アルキル基であるか、あるいは、
６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒
素複素単環式基を形成する。）で示されるチアジン（又
はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる中枢性カルシウム拮抗剤に関する。
本発明の有効成分であるチアジン（又はオキサジン）誘
導体及びその薬理的に許容し得る塩は、脳組織内で優れ
たカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障害、脳神経細
胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてんかんに
対し優れた治療・予防効果を奏する。
て、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロア
ルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）置
換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキル
基、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、
Ａは低級アルキレン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表
し、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
低級アルキニル基、又は５）置換もしくは非置換フェニ
ル基で置換された低級アルキル基であるか、あるいは、
６）互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒
素複素単環式基を形成する。）で示されるチアジン（又
はオキサジン）誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる中枢性カルシウム拮抗剤に関する。
本発明の有効成分であるチアジン（又はオキサジン）誘
導体及びその薬理的に許容し得る塩は、脳組織内で優れ
たカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障害、脳神経細
胞障害に基づく後遺症、けいれん及び／又はてんかんに
対し優れた治療・予防効果を奏する。
【０００７】上記チアジン（又はオキサジン）誘導体
〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ１及びＲ２が、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換
されていてもよいフェニル基、５）フェニル基上にハロ
ゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有し
ていてもよいフェニル低級アルキル基、６）チエニル基
又は７）フリル基であり、Ｒ３及びＲ４は１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
低級アルキニル基、又は５）フェニル基上にハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル低級アル
キル基であるか、あるいは、６）互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を形成する化合
物があげられる。この場合、置換フェニル基として、よ
り具体的には、例えば、ハロゲノフェニル基、ジハロゲ
ノフェニル基、トリハロゲノメチルフェニル基、低級ア
ルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ジ低級
アルコキシフェニル基等があげられる。
〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ１及びＲ２が、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換
されていてもよいフェニル基、５）フェニル基上にハロ
ゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有し
ていてもよいフェニル低級アルキル基、６）チエニル基
又は７）フリル基であり、Ｒ３及びＲ４は１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）低級アルケニル基、４）
低級アルキニル基、又は５）フェニル基上にハロゲン原
子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル低級アル
キル基であるか、あるいは、６）互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を形成する化合
物があげられる。この場合、置換フェニル基として、よ
り具体的には、例えば、ハロゲノフェニル基、ジハロゲ
ノフェニル基、トリハロゲノメチルフェニル基、低級ア
ルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ジ低級
アルコキシフェニル基等があげられる。
【０００８】このうち、優れた治療効果を奏する化合物
は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１及びＲ２のどちらか一
方が水素原子、他方が１）水素原子、２）シクロアルキ
ル基、３）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個
の基で置換されていてもよいフェニル基、４）ハロゲノ
フェニル低級アルキル基、又は５）チエニル基であり、
Ｒ３及びＲ４のどちらか一方が低級アルキル基、他方が
水素原子、低級アルキル基又はジ低級アルコキシフェニ
ル低級アルキル基であるか、あるいは、互いに末端で結
合し、隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロ
リジニル基又はピペリジル基を形成する化合物である。
は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１及びＲ２のどちらか一
方が水素原子、他方が１）水素原子、２）シクロアルキ
ル基、３）ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個
の基で置換されていてもよいフェニル基、４）ハロゲノ
フェニル低級アルキル基、又は５）チエニル基であり、
Ｒ３及びＲ４のどちらか一方が低級アルキル基、他方が
水素原子、低級アルキル基又はジ低級アルコキシフェニ
ル低級アルキル基であるか、あるいは、互いに末端で結
合し、隣接する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロ
リジニル基又はピペリジル基を形成する化合物である。
【０００９】また、本発明において、低級アルキル基、
低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のもの、
低級アルケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素
数２〜６、とりわけ炭素数２〜４のもの、さらにシクロ
アルキル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数５
〜６のものがあげられる。本発明の有効成分であるチア
ジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも
又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容し得る塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩等の無機酸付
加塩又はフマル酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩
等の有機酸付加塩等があげられる。
低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のもの、
低級アルケニル基及び低級アルキニル基としては、炭素
数２〜６、とりわけ炭素数２〜４のもの、さらにシクロ
アルキル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数５
〜６のものがあげられる。本発明の有効成分であるチア
ジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも
又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容し得る塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩等の無機酸付
加塩又はフマル酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩
等の有機酸付加塩等があげられる。
【００１０】本発明のチアジン（又はオキサジン）誘導
体〔Ｉ〕は、ナフトチアジン環もしくはナフトオキサジ
ン環３位の不斉炭素原子に基づく光学異性体及びその混
合物をいずれも包含するものである。チアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩
の投与量は、投与方法・患者の年令・体重・状態あるい
は疾患の程度等により異なるが、通常１日当たり約０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
程度とするのが好ましい。
体〔Ｉ〕は、ナフトチアジン環もしくはナフトオキサジ
ン環３位の不斉炭素原子に基づく光学異性体及びその混
合物をいずれも包含するものである。チアジン（又はオ
キサジン）誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩
の投与量は、投与方法・患者の年令・体重・状態あるい
は疾患の程度等により異なるが、通常１日当たり約０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
程度とするのが好ましい。
【００１１】チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用す
ることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結
合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤
（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソル
ビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、
崩壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウム等）等慣用のものをいずれも使用でき
る。一方、非経口投与する場合の剤形は、例えば、注射
用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、
注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。本発明の有効
成分であるチアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、一般式〔ＩＩ〕
又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的
にも投与することができる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用す
ることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結
合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤
（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソル
ビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、
崩壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウム等）等慣用のものをいずれも使用でき
る。一方、非経口投与する場合の剤形は、例えば、注射
用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、
注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。本発明の有効
成分であるチアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、一般式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される原料化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
で示される原料化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中、Ｙ１及びＹ２は反応性残基を表
し、Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるカルボン
酸化合物とを、塩基の存在下、縮合反応させて一般式
〔ＩＶ〕
し、Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるカルボン
酸化合物とを、塩基の存在下、縮合反応させて一般式
〔ＩＶ〕
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕と一般
式〔Ｖ〕
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕と一般
式〔Ｖ〕
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアミン化合物又はその塩とを、塩基の存在下
もしくは非存在下、縮合反応させて製造することができ
る。チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、原料
化合物〔ＩＩ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
で示されるアミン化合物又はその塩とを、塩基の存在下
もしくは非存在下、縮合反応させて製造することができ
る。チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、原料
化合物〔ＩＩ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中、Ｙ３は反応性残基を表し、Ｒ３１
及びＲ４１は同一又は異なって、１）低級アルキル基、
２）低級アルケニル基、３）低級アルキニル基、又は
４）置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級ア
ルキル基であるか、あるいは、５）互いに末端で結合
し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形成
し、Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるアミノカ
ルボン酸化合物又はその塩とを、塩基の存在下、縮合反
応させて製造することもできる。
及びＲ４１は同一又は異なって、１）低級アルキル基、
２）低級アルケニル基、３）低級アルキニル基、又は
４）置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級ア
ルキル基であるか、あるいは、５）互いに末端で結合
し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形成
し、Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるアミノカ
ルボン酸化合物又はその塩とを、塩基の存在下、縮合反
応させて製造することもできる。
【００２２】或いはまた、チアジン（又はオキサジン）
誘導体〔Ｉ〕のうちＡがエチレン基の化合物は、原料化
合物〔ＩＩ〕又はその塩と一般式〔ＶＩＩ〕
誘導体〔Ｉ〕のうちＡがエチレン基の化合物は、原料化
合物〔ＩＩ〕又はその塩と一般式〔ＶＩＩ〕
【００２３】
【化８】
【００２４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアクリル酸化合物とを、塩基の存在下、縮合
反応させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
で示されるアクリル酸化合物とを、塩基の存在下、縮合
反応させて一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００２５】
【化９】
【００２６】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＶＩＩＩ〕に
アミン化合物〔Ｖ〕又はその塩を、塩基の存在下もしく
は非存在下、付加反応させて製造することもできる。
で示される化合物を製した後、該生成物〔ＶＩＩＩ〕に
アミン化合物〔Ｖ〕又はその塩を、塩基の存在下もしく
は非存在下、付加反応させて製造することもできる。
【００２７】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のう
ち、一般式〔ＩＸ〕
ち、一般式〔ＩＸ〕
【００２８】
【化１０】
【００２９】（式中、Ｒ１１及びＲ２１は同一又は異な
って、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロ
アルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）
置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキ
ル基、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基、Ｘ１
は硫黄原子又は酸素原子を表す。但し、Ｒ１１及びＲ
２１が共に水素原子であるとき、Ｘ１は硫黄原子を表
す。）で示される化合物は、例えば、一般式〔Ｘ〕
って、１）水素原子、２）低級アルキル基、３）シクロ
アルキル基、４）置換もしくは非置換フェニル基、５）
置換もしくは非置換フェニル基で置換された低級アルキ
ル基、又は６）含硫もしくは含酸素複素単環式基、Ｘ１
は硫黄原子又は酸素原子を表す。但し、Ｒ１１及びＲ
２１が共に水素原子であるとき、Ｘ１は硫黄原子を表
す。）で示される化合物は、例えば、一般式〔Ｘ〕
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物と、一般式〔ＸＩ〕
で示される化合物と、一般式〔ＸＩ〕
【００３２】
【化１２】
【００３３】（式中、Ｙ４はハロゲン原子、Ｙ５はハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を表す。）で示される化合物とを、塩基の存
在下もしくは非存在下で反応させ、一般式〔ＸＩＩ〕
ゲン原子又は低級アルコキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を表す。）で示される化合物とを、塩基の存
在下もしくは非存在下で反応させ、一般式〔ＸＩＩ〕
【００３４】
【化１３】
【００３５】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物が得られる場合には、さらに塩基の存
在下に閉環反応させて一般式〔ＸＩＩＩ〕
で示される化合物が得られる場合には、さらに塩基の存
在下に閉環反応させて一般式〔ＸＩＩＩ〕
【００３６】
【化１４】
【００３７】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を得、ついで還元剤の存在下、還元し
て製造することができる。
で示される化合物を得、ついで還元剤の存在下、還元し
て製造することができる。
【００３８】実験例 １ 〔脳シナプトソーム内カルシウム流入阻害作用〕ラット
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３頁）記載
方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この
懸濁液に蛍光試薬〔後記（注）参照〕及び被験薬溶液を
加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた後、
波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の
５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置
（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナ
プトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害
効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式に
より判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを
用いた。
大脳皮質から、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、第４１５〜４２３頁）記載
方法に準じて、脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この
懸濁液に蛍光試薬〔後記（注）参照〕及び被験薬溶液を
加えた。次いで塩化カリウムを加えて脱分極させた後、
波長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の
５００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置
（日本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナ
プトソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害
効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式に
より判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを
用いた。
【００３９】
【数１】
【００４０】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ベンタ
アセトキシメチルエステル〔商品名：Ｆｕｒａ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製〕
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ベンタ
アセトキシメチルエステル〔商品名：Ｆｕｒａ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製〕
【００４１】（結果）被験薬の１０−５Ｍにおけるカル
シウム流入阻害率を下記第１表に示す。
シウム流入阻害率を下記第１表に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】実験例 ２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を用いた。
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を用いた。
【００４５】
【数２】
【００４６】（結果）被験薬１０ｍｇ／ｋｇ投与時の生
存時間延長率を下記第２表に示す。
存時間延長率を下記第２表に示す。
【００４７】
【表３】
【００４８】実験例 ３ 〔遅発性脳神経細胞壊死防御作用〕ストローク（１９７
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮−過性脳虚血ラットに３−
（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノアセチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン・シュウ酸塩５ｍｇ／ｋｇを一日２
回４日間腹腔内投与した場合、非投与群に較べて、海馬
ＣＡ１領域における正常な錐体細胞数を７０％増加させ
た。
９年、第１０巻、第３号、第２６７〜２７２頁）記載方
法に準じて作製した４管結紮−過性脳虚血ラットに３−
（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノアセチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン・シュウ酸塩５ｍｇ／ｋｇを一日２
回４日間腹腔内投与した場合、非投与群に較べて、海馬
ＣＡ１領域における正常な錐体細胞数を７０％増加させ
た。
【００４９】実験例 ４ 〔抗けいれん作用〕マウスに被検薬を経口投与した。投
与１時間後に電撃けいれん誘発装置（ユニークメディカ
ル社製：ＵＳＡ−２０００）を用いて角膜通電（交流、
１５ミリアンペア、０．１５秒間）を行い、強直伸展性
けいれん発現の有無を観察し、５０％のマウスにけいれ
ん発現を抑制させるのに必要な投与量（ＥＤ５０）を求
めた。その結果、３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン・シュウ酸
塩のＥＤ５０は３９．１ｍｇ／ｋｇ、３−（４−クロロ
フェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン・フマル酸塩のＥＤ５０は４７．５ｍｇ／ｋｇで
あった。
与１時間後に電撃けいれん誘発装置（ユニークメディカ
ル社製：ＵＳＡ−２０００）を用いて角膜通電（交流、
１５ミリアンペア、０．１５秒間）を行い、強直伸展性
けいれん発現の有無を観察し、５０％のマウスにけいれ
ん発現を抑制させるのに必要な投与量（ＥＤ５０）を求
めた。その結果、３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン・シュウ酸
塩のＥＤ５０は３９．１ｍｇ／ｋｇ、３−（４−クロロ
フェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン・フマル酸塩のＥＤ５０は４７．５ｍｇ／ｋｇで
あった。
【００５０】製造例 １ １−アミノ−２−ナフタレンチオール２７．８１ｇのエ
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて加える。２０分間攪拌後、酢酸２
００ｍｌを滴下し、酢酸ナトリウム２４．６ｇを加え
る。次いで、α−ブロモ−４−クロロフェニル酢酸メチ
ルエステル４６．８ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下、室
温にて一晩攪拌する。該反応混合物を氷水に加え、析出
晶をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロフェニ
ル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン４４．４５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃
タノール５００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１
１．３５ｇを室温にて加える。２０分間攪拌後、酢酸２
００ｍｌを滴下し、酢酸ナトリウム２４．６ｇを加え
る。次いで、α−ブロモ−４−クロロフェニル酢酸メチ
ルエステル４６．８ｇを滴下し、アルゴン雰囲気下、室
温にて一晩攪拌する。該反応混合物を氷水に加え、析出
晶をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロフェニ
ル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン
−２（３Ｈ）−オン４４．４５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３５．５−２３７．５℃
【００５１】製造例２〜１３ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下記第３表
記載化合物を得る。
記載化合物を得る。
【００５２】
【表４】
【００５３】製造例 １４ （１） １Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、氷冷下、スルフリルクロリド０．８１
ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で
２．５時間攪拌後、析出物をろ取し、洗浄、乾燥して、
３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン−２（３Ｈ）−オン２．１４ｇを粉末として得
る。 ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解）
ン−２（３Ｈ）−オン２．１５ｇ及び塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、氷冷下、スルフリルクロリド０．８１
ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で
２．５時間攪拌後、析出物をろ取し、洗浄、乾燥して、
３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン−２（３Ｈ）−オン２．１４ｇを粉末として得
る。 ｍ．ｐ．１６１−１６３℃（分解）
【００５４】（２） 本品２．１４ｇ、アニソール１．
８５ｇ及び塩化メチレン３５ｍｌの混合物に、氷冷下、
四塩化スズ１．０ｍｌを滴下する。室温で３０分間攪拌
後、反応液を氷水に加えクロロホルム抽出する。クロロ
ホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテトラ
ヒドロフラン−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃
８５ｇ及び塩化メチレン３５ｍｌの混合物に、氷冷下、
四塩化スズ１．０ｍｌを滴下する。室温で３０分間攪拌
後、反応液を氷水に加えクロロホルム抽出する。クロロ
ホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテトラ
ヒドロフラン−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン２．１６ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃
【００５５】製造例 １５〜１６ ３−クロロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン−２（３Ｈ）−オンと、チオフェン又はフランと
を製造例１４−（２）と同様に処理して、下記第４表記
載の化合物を得る。
アジン−２（３Ｈ）−オンと、チオフェン又はフランと
を製造例１４−（２）と同様に処理して、下記第４表記
載の化合物を得る。
【００５６】
【表５】
【００５７】製造例 １７ （１） １Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン５．１７ｇ、４−クロロベンズア
ルデヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ
及びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時
間加熱還流する。冷却後、反応液を水に加え、析出晶を
ろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ヘキサン
混液から再結晶して、３−（４−クロロベンジリデン）
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン４．２８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２７７−２７９℃
ン−２（３Ｈ）−オン５．１７ｇ、４−クロロベンズア
ルデヒド５．６２ｇ、ナトリウムメトキシド１．７３ｇ
及びジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合物を４．５時
間加熱還流する。冷却後、反応液を水に加え、析出晶を
ろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ヘキサン
混液から再結晶して、３−（４−クロロベンジリデン）
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン−２
（３Ｈ）−オン４．２８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２７７−２７９℃
【００５８】（２） 本品４．０ｇ、１０％パラジウム
炭素２．０ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタ
ノール４０ｍｌの混合物を、水素雰囲気下、３時間攪拌
する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロベン
ジル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン３．２０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
炭素２．０ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びエタ
ノール４０ｍｌの混合物を、水素雰囲気下、３時間攪拌
する。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロベン
ジル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン−２（３Ｈ）−オン３．２０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
【００５９】製造例 １８ １−アミノ−２−ナフトール９．４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、氷冷下、α−ブロモ−４−クロロフェ
ニルアセチルクロリド１８．９７ｇを滴下し、１時間攪
拌する。該反応混合物に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセトン５００
ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４０．８ｇを加え２時間還
流した後、アセトンを留去する。残渣に水を加え析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフランから再結
晶して、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オ
ン１３．２９ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃
ルアニリン１７．８７ｇ及びテトラヒドロフラン１６０
ｍｌの混合物に、氷冷下、α−ブロモ−４−クロロフェ
ニルアセチルクロリド１８．９７ｇを滴下し、１時間攪
拌する。該反応混合物に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた油状物をアセトン５００
ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４０．８ｇを加え２時間還
流した後、アセトンを留去する。残渣に水を加え析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥後、テトラヒドロフランから再結
晶して、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オ
ン１３．２９ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０．５−２３２℃
【００６０】製造例 １９ １−アミノ−２−ナフトールとブロモアセチルクロリド
とを製造例１８と同様に処理して１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得
る。 ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃ （テトラヒドロフランから再結晶）
とを製造例１８と同様に処理して１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得
る。 ｍ．ｐ．２１９−２２０．５℃ （テトラヒドロフランから再結晶）
【００６１】製造例２０ ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン３８．４５
ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム２２．３２ｇのテトラヒ
ドロフラン１．０リットル溶液に、室温で攪拌下、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯塩１００ｍｌを滴下し、２時間還
流する。冷却後、メタノール２００ｍｌ、１０％塩酸３
００ｍｌ及び濃塩酸１５０ｍｌを順に加え、４時間還流
する。該反応液に氷水を加え、炭酸カリウムでアルカリ
性とした後、酢酸エチル抽出する。該酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン３２．３ｇを結晶として得
る。 ｍ．ｐ．１８５−１８６．５℃
ｂ〕〔１，４〕チアジン−２（３Ｈ）−オン３８．４５
ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム２２．３２ｇのテトラヒ
ドロフラン１．０リットル溶液に、室温で攪拌下、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯塩１００ｍｌを滴下し、２時間還
流する。冷却後、メタノール２００ｍｌ、１０％塩酸３
００ｍｌ及び濃塩酸１５０ｍｌを順に加え、４時間還流
する。該反応液に氷水を加え、炭酸カリウムでアルカリ
性とした後、酢酸エチル抽出する。該酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して、３−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン３２．３ｇを結晶として得
る。 ｍ．ｐ．１８５−１８６．５℃
【００６２】製造例２１〜３８ 製造例２〜１９で得た生成物を製造例２０と同様に処理
して、下記第５表記載の化合物を得る。
して、下記第５表記載の化合物を得る。
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】製造例 ３９ （１） ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１
４．０９ｇ及びトリエチルアミン１３．７ｇの塩化メチ
レン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロリ
ド１０．２ｇを滴下する。室温で１時間攪拌後、該反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロピ
ルエーテルで結晶化させて、１−クロロアセチル−３−
（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１５，４５ｇを
結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７２−１７４℃
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１
４．０９ｇ及びトリエチルアミン１３．７ｇの塩化メチ
レン３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロリ
ド１０．２ｇを滴下する。室温で１時間攪拌後、該反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロピ
ルエーテルで結晶化させて、１−クロロアセチル−３−
（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１５，４５ｇを
結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７２−１７４℃
【００６６】（２） 本品１５．４５ｇ及びヨウ化ナト
リウム１３．６ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸濁
液に、ジエチルアミン８０ｍｌを加える。該混合液を室
温で２時間攪拌した後、溶媒及びジエチルアミンを留去
し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を
加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、濃縮して３−
（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノアセチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン１７．０ｇを油状物として得る。該
生成物をエタノールに溶解し、当量のフマル酸を加えた
後、析出晶を１％含水アセトンから再結晶して３−（４
−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン・フマル酸塩１７．４５ｇを結晶と
して得る。 ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解）
リウム１３．６ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸濁
液に、ジエチルアミン８０ｍｌを加える。該混合液を室
温で２時間攪拌した後、溶媒及びジエチルアミンを留去
し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を
加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、濃縮して３−
（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノアセチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン１７．０ｇを油状物として得る。該
生成物をエタノールに溶解し、当量のフマル酸を加えた
後、析出晶を１％含水アセトンから再結晶して３−（４
−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）アセチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン・フマル酸塩１７．４５ｇを結晶と
して得る。 ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解）
【００６７】製造例４０〜５７ （１） 製造例２１〜３８で得た生成物とクロロアセチ
ルクロリドとを製造例３９−（１）と同様に処理して、
下記第６表記載の化合物を得る。
ルクロリドとを製造例３９−（１）と同様に処理して、
下記第６表記載の化合物を得る。
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】（２） 上記（１）で得た生成物と対応ア
ミン化合物とを製造例３９−（２）と同様に処理して、
下記第７表及び第８表記載の化合物を得る。
ミン化合物とを製造例３９−（２）と同様に処理して、
下記第７表及び第８表記載の化合物を得る。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】製造例５８〜６９ 製造例２０、２１、２９〜３２及び３７で得た生成物と
対応アミン化合物とを製造例３９と同様に処理して、下
記第９表記載化合物を得る。
対応アミン化合物とを製造例３９と同様に処理して、下
記第９表記載化合物を得る。
【００７５】
【表１３】
【００７６】
【表１４】
【００７７】製造例７０ （１） ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
１．１８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１５ｇ及び
テトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４−
ブロモブチリルクロリド１．４ｇを滴下する。室温で３
時間攪拌後、該反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混液
から再結晶して、１−（４−ブロモブタノイル）−３−
（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．４０ｇを
結晶として得る。 ｍ．ｐ．１０２．５−１０４℃
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
１．１８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１５ｇ及び
テトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４−
ブロモブチリルクロリド１．４ｇを滴下する。室温で３
時間攪拌後、該反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混液
から再結晶して、１−（４−ブロモブタノイル）−３−
（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．４０ｇを
結晶として得る。 ｍ．ｐ．１０２．５−１０４℃
【００７８】（２） 本品１．０７ｇのテトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液に、２０％ジメチルアミン−テトラヒド
ロフラン溶液５ｍｌを加える。室温で２３時間攪拌後、
炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製して、３−（４−クロロフェニル）−１
−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チア
ジン０．７５ｇを油状物として得る。該生成物をエーテ
ルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン．シュウ酸塩０．
８３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４．５−１７６．５℃（分解）
ラン５ｍｌ溶液に、２０％ジメチルアミン−テトラヒド
ロフラン溶液５ｍｌを加える。室温で２３時間攪拌後、
炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製して、３−（４−クロロフェニル）−１
−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チア
ジン０．７５ｇを油状物として得る。該生成物をエーテ
ルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン．シュウ酸塩０．
８３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４．５−１７６．５℃（分解）
【００７９】製造例７１ ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン０．６２
４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．０ｍｌ及び塩化メ
チレン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４−（ジメチルア
ミノ）ブチリルクロリド．塩酸塩０．７４４ｇの塩化メ
チレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で一晩攪拌後、該
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムで精製して３−（４−クロロフェニル）−
１−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン０．７７ｇを油状物として得る。該生成物をエー
テルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノールージエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩０．
７８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン０．６２
４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．０ｍｌ及び塩化メ
チレン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、４−（ジメチルア
ミノ）ブチリルクロリド．塩酸塩０．７４４ｇの塩化メ
チレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で一晩攪拌後、該
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムで精製して３−（４−クロロフェニル）−
１−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン０．７７ｇを油状物として得る。該生成物をエー
テルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取
後、エタノールージエチルエーテル混液から再結晶して
３−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ブタノイル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩０．
７８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）
【００８０】製造例７２ ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジンとジメチ
ルアミノアセチルクロリドとを、製造例７１と同様に処
理して、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチル
アミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩を得
る。 ｍ．ｐ．２１６−２１８℃（分解） （メタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶）
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジンとジメチ
ルアミノアセチルクロリドとを、製造例７１と同様に処
理して、３−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチル
アミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン・シュウ酸塩を得
る。 ｍ．ｐ．２１６−２１８℃（分解） （メタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶）
【００８１】製造例７３ ３−（４−クロロフェニル）−１−（メチルアミノアセ
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．２７ｇ、炭酸カリウム
１．３８ｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物
に、プロパルギルブロミド０．３０ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌する。該反応液を氷水に加え、酢酸エチル抽
出する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し
て、３−（４−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−プロピニル）アミノアセチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チア
ジン１．３４ｇをカラメル状物質として得る。該生成物
をエーテルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物
をろ取後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結
晶して３−（４−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−プロピニル）アミノアセチル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン・シュウ酸塩１．１０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１９４−１９７℃（分解）
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕−チアジン１．２７ｇ、炭酸カリウム
１．３８ｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物
に、プロパルギルブロミド０．３０ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌する。該反応液を氷水に加え、酢酸エチル抽
出する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し
て、３−（４−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−プロピニル）アミノアセチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チア
ジン１．３４ｇをカラメル状物質として得る。該生成物
をエーテルに溶解し、１当量のシュウ酸を加えて析出物
をろ取後、エタノール−ジエチルエーテル混液から再結
晶して３−（４−クロロフェニル）−１−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−プロピニル）アミノアセチル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チ
アジン・シュウ酸塩１．１０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１９４−１９７℃（分解）
【００８２】製造例７４ ３−（４−クロロフェニル）−１−（メチルアミノアセ
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕−チアジンとアリルブロミドとを製造例
７３と同様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−
１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（アリル）アミノアセチル〕−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕−チアジン．シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４２４，４２２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０，１６
７０
チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−
ｂ〕〔１，４〕−チアジンとアリルブロミドとを製造例
７３と同様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−
１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（アリル）アミノアセチル〕−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，
４〕−チアジン．シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４２４，４２２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０，１６
７０
【００８３】製造例７５ （１） ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−オキサジ
ン１．２０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３６ｇ、塩化メ
チレン３０ｍｌ及び水２０ｍｌの混合物に、氷冷攪拌
下、アクリル酸クロリド０．４４ｇの塩化メチレン１０
ｍｌ溶液を滴下する。室温にて３時間攪拌後、有機層を
分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエタノ
ールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）−１
−プロペノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．０５ｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ．１２９．５−１３０．５℃
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−オキサジ
ン１．２０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３６ｇ、塩化メ
チレン３０ｍｌ及び水２０ｍｌの混合物に、氷冷攪拌
下、アクリル酸クロリド０．４４ｇの塩化メチレン１０
ｍｌ溶液を滴下する。室温にて３時間攪拌後、有機層を
分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエタノ
ールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）−１
−プロペノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．０５ｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ．１２９．５−１３０．５℃
【００８４】（２） 本品１．７８ｇのメタノール２０
ｍｌ懸濁液に、１７％ジメチルアミン−メタノール溶液
２０ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌後、溶媒を留去
して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．４０
ｇを油状物として得る。該生成物をエーテルに溶解し、
当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取後、メタノールか
ら再結晶して３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン．
シュウ酸塩１．３２ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃（分解）
ｍｌ懸濁液に、１７％ジメチルアミン−メタノール溶液
２０ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌後、溶媒を留去
して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン１．４０
ｇを油状物として得る。該生成物をエーテルに溶解し、
当量のシュウ酸を加えて析出物をろ取後、メタノールか
ら再結晶して３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕オキサジン．
シュウ酸塩１．３２ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２１２−２１３℃（分解）
【００８５】製造例７６ （１） ３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
を製造例７５−（１）と同様に処理して、３−（４−ク
ロロフェニル）−１−プロペノイル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを粉
末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１１）：１６６０，１
６２０
ロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
を製造例７５−（１）と同様に処理して、３−（４−ク
ロロフェニル）−１−プロペノイル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを粉
末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１１）：１６６０，１
６２０
【００８６】（２） 本品を製造例７５−（２）と同様
に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン．シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．２１７−２１９℃（分解） （メタノールから再結晶。）
に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン．シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．２１７−２１９℃（分解） （メタノールから再結晶。）
【００８７】製造例７７ ３−（４−クロロフェニル）−１−プロペノイル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕
チアジンとジエチルアミンとを、製造例７５−（２）と
同様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−
〔３−（ジエチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン・シュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１４６−１４８℃（分解） （エタノール−ジエチルエーテルから再結晶。）
３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕
チアジンとジエチルアミンとを、製造例７５−（２）と
同様に処理して、３−（４−クロロフェニル）−１−
〔３−（ジエチルアミノ）プロピオニル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジ
ン・シュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１４６−１４８℃（分解） （エタノール−ジエチルエーテルから再結晶。）
【００８８】製造例７８ （１）（±）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン２５．０ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリルクロリド２５．９６ｇ及びベンゼン８０
０ｍｌの混合物を６０℃で２４時間かくはんする。不溶
物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付
し、先に溶出する分画から（Ｒ）−３−（４−クロロフ
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．９７ｇをカラ
メルとして得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：６００，５９８（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１：１６８０
ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チア
ジン２５．０ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリルクロリド２５．９６ｇ及びベンゼン８０
０ｍｌの混合物を６０℃で２４時間かくはんする。不溶
物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付
し、先に溶出する分画から（Ｒ）−３−（４−クロロフ
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．９７ｇをカラ
メルとして得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：６００，５９８（Ｍ＋） ＩＲｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１：１６８０
【００８９】また、後に溶出する分画から（Ｓ）−３−
（４−クロロフェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナ
フタレンスルホニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１２．
１３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃
（４−クロロフェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナ
フタレンスルホニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１２．
１３ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃
【００９０】（２）（Ｒ）−３−（４−クロロフェニ
ル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）ブロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．５０ｇ、８６
％水酸化カリウム１５．０ｇ及びエタノール−水（１
０：１）２３０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下で１時
間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、
（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン３．７４ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃ 〔α〕Ｄ ２０＋１２１．７°（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
ル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）ブロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．５０ｇ、８６
％水酸化カリウム１５．０ｇ及びエタノール−水（１
０：１）２３０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下で１時
間加熱還流する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、
（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン３．７４ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃ 〔α〕Ｄ ２０＋１２１．７°（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
【００９１】同様にして、（Ｓ）−３−（４−クロロフ
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．５０ｇから
（Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン３．０９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃ 〔α〕Ｄ ２０−１２１．１°（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
ェニル）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）プロリル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１１．５０ｇから
（Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジン３．０９ｇを得る。 ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃ 〔α〕Ｄ ２０−１２１．１°（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
【００９２】（３）（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．０ｇ及びトリエチルアミ
ン２．１ｍ１の塩化メチレン３０ｍ１懸濁液に氷冷下ク
ロロアセチルクロリド１．０ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ
溶液を滴下し、室温で４５分間かくはんする。低沸点物
を留去後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：４）で精製して、（Ｒ）−１−クロロアセチル−３
−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．４０ｇを
カラメルとして得る。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．０ｇ及びトリエチルアミ
ン２．１ｍ１の塩化メチレン３０ｍ１懸濁液に氷冷下ク
ロロアセチルクロリド１．０ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ
溶液を滴下し、室温で４５分間かくはんする。低沸点物
を留去後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：４）で精製して、（Ｒ）−１−クロロアセチル−３
−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン２．４０ｇを
カラメルとして得る。
【００９３】本品１．２０ｇ及びヨウ化ナトリウム０．
９３ｇの１０％ジメチルアミン−テトラヒドロフラン２
５ｍｌ溶液を室温で５．５時間かくはんし、低沸点物を
留去する。残さに酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し
て、（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１
−（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１５
ｇをカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分
解）（メタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０＋２９７．０°（ｃ＝１．０、ジメチルホ
ルムアミド）
９３ｇの１０％ジメチルアミン−テトラヒドロフラン２
５ｍｌ溶液を室温で５．５時間かくはんし、低沸点物を
留去する。残さに酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し
て、（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１
−（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１５
ｇをカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分
解）（メタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０＋２９７．０°（ｃ＝１．０、ジメチルホ
ルムアミド）
【００９４】同様にして、（Ｓ）−（−）−３−（４−
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン０．９８ｇから
（Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１９ｇ
をカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分
解）（メタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０−２９６．６°（ｃ＝１．０、ジメチルホ
ルムアミド）
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン０．９８ｇから
（Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジメチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジン１．１９ｇ
をカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８，３９６（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．２１５．５〜２１６．５℃（分
解）（メタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０−２９６．６°（ｃ＝１．０、ジメチルホ
ルムアミド）
【００９５】製造例７９ （Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジンを製造例７８−（３）と同様に処理（但し、ジメ
チルアミンの代わりにジエチルアミンを用いる）して
（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジエチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。 シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃（アセトンから
再結晶） 〔α〕Ｄ ２０＋３２２．７°（ｃ−１．０、メタノー
ル）
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チ
アジンを製造例７８−（３）と同様に処理（但し、ジメ
チルアミンの代わりにジエチルアミンを用いる）して
（Ｒ）−（＋）−３−（４−クロロフェニル）−１−
（ジエチルアミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ナフト〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。 シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃（アセトンから
再結晶） 〔α〕Ｄ ２０＋３２２．７°（ｃ−１．０、メタノー
ル）
【００９６】同様にして、（Ｓ）−（−）−３−（４−
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンから（Ｓ）−（−）
−３−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ
アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。 シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３８〜１４０．５℃（アセトン
から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０−３２１．７°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト
〔２，１−ｂ〕〔１，４〕チアジンから（Ｓ）−（−）
−３−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ
アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１
−ｂ〕〔１，４〕チアジンを得る。 シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３８〜１４０．５℃（アセトン
から再結晶） 〔α〕Ｄ ２０−３２１．７°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）
【００９７】
【発明の効果】本発明の有効成分であるチアジン（又は
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウム拮抗
作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく虚
血性脳障害、例えば、クモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ１領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。さらに、チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、優れた抗けいれん作用を有し、けいれん、てんかん
等の治療・予防に用いることができる。
オキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳シナプトソーム内への
カルシウムの流入を阻害するという優れた中枢性カルシ
ウム拮抗作用及び／又は脳血管に対するカルシウム拮抗
作用を有し、急性期及び慢性期の脳血流障害に基づく虚
血性脳障害、例えば、クモ膜下出血、脳梗塞等の治療・
予防に用いることができる。また、チアジン（又はオキ
サジン）誘導体〔Ｉ〕は、脳実質の中で虚血による障害
を最も受けやすく記憶と深い関係を有する海馬ＣＡ１領
域において、神経細胞壊死防御効果を示し、脳神経細胞
障害に基づく後遺症、例えば、意識障害（傾眠、昏迷、
意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻痺、パーキンソン
症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿障害等）、言語障
害（構音障害、失語症）、感覚障害（疼痛、しびれ、熱
感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄想、せん妄、乱暴行
為、うつ状態、神経症状態、徘徊、感情失禁等）等の予
防・治療及び／又は症状の緩和、さらに再発作の予防・
症状の増悪、進行の防止に効果的に用いることができ
る。さらに、チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕
は、優れた抗けいれん作用を有し、けいれん、てんかん
等の治療・予防に用いることができる。
【００９８】加えて、チアジン（又はオキサジン）誘導
体〔Ｉ〕は、心循環器系に対してほとんど作用を示さな
いで脳細胞に直接作用するという特長を有する。また、
チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、毒性が低
く、高い安全性を有する。例えば、マウスに、３−（４
−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノアセチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン．シュウ酸塩５００ｍｇ／ｋｇを経
口投与した場合、７日間経過しても死亡例は観察されな
かった。
体〔Ｉ〕は、心循環器系に対してほとんど作用を示さな
いで脳細胞に直接作用するという特長を有する。また、
チアジン（又はオキサジン）誘導体〔Ｉ〕は、毒性が低
く、高い安全性を有する。例えば、マウスに、３−（４
−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノアセチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕
〔１，４〕チアジン．シュウ酸塩５００ｍｇ／ｋｇを経
口投与した場合、７日間経過しても死亡例は観察されな
かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＭ // Ｃ０７Ｄ 265/34 279/14 9284−4Ｃ 413/04 ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 417/04 ３０７ 9051−4Ｃ ３３３ 9051−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、１）水素原
子、２）低級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）
置換もしくは非置換フェニル基、５）置換もしくは非置
換フェニル基で置換された低級アルキル基、又は６）含
硫もしくは含酸素複素単環式基を表し、Ａは低級アルキ
レン基、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表し、Ｒ３及びＲ
４は同一又は異なって、１）水素原子、２）低級アルキ
ル基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニル基、
又は５）置換もしくは非置換フェニル基で置換された低
級アルキル基であるか、あるいは、６）互いに末端で結
合し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形
成する。）で示されるチアジン（又はオキサジン）誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
中枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２が、１）水素原子、２）低
級アルキル基、３）シクロアルキル基、４）ハロゲン原
子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていて
もよいフェニル基、５）フェニル基上にハロゲン原子、
トリハロゲノメチル基、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
いフェニル低級アルキル基、６）チエニル基又は７）フ
リル基であり、Ｒ３及びＲ４は１）水素原子、２）低級
アルキル基、３）低級アルケニル基、４）低級アルキニ
ル基、又は５）フェニル基上にハロゲン原子、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置
換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基である
か、あるいは、６）互いに末端で結合し、隣接する窒素
原子と共に、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジル基又はピペラジニル基を形成する請求項１記載の中
枢性カルシウム拮抗剤。 - 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２のどちらか一方が水素原
子、他方が１）水素原子、２）シクロアルキル基、３）
ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換
されていてもよいフェニル基、４）ハロゲノフェニル低
級アルキル基、又は５）チエニル基であり、Ｒ３及びＲ
４のどちらか一方が低級アルキル基、他方が水素原子、
低級アルキル基又はジ低級アルコキシフェニル低級アル
キル基であるか、あるいは、互いに末端で結合し、隣接
する窒素原子と共に、モルホリニル基、ピロリジニル基
又はピペリジル基を形成する請求項２記載の中枢性カル
シウム拮抗剤。 - 【請求項４】 虚血性脳障害、脳神経細胞障害に基づく
後遺症、けいれん及び／又はてんかんの治療・予防剤で
ある請求項１、２又は３記載の中枢性カルシウム拮抗
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22634492A JPH05194235A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-09 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-276092 | 1991-07-25 | ||
| JP27609291 | 1991-07-25 | ||
| JP22634492A JPH05194235A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-09 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194235A true JPH05194235A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26527133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22634492A Pending JPH05194235A (ja) | 1991-07-25 | 1992-07-09 | 中枢性カルシウム拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194235A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7078424B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-07-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
-
1992
- 1992-07-09 JP JP22634492A patent/JPH05194235A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7078424B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-07-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US7153883B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-12-26 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7459473B2 (en) | 1998-06-03 | 2008-12-02 | Glia Med, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
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