JP2008530050A - 1−[3−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]−ピペリジン一塩酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒスタミンH3受容体リガンド性及びその結果生じるその薬理学的活性を有する医薬品は、EP-980300に記載されている。開示されている医薬品の中で特に重要な生成物は、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジンである。当該化合物は、遊離の塩基として及びシュウ酸塩として開示されている。
我々は、現在、驚くべきことに、これまで記載されている遊離塩基及びシュウ酸塩に代わるものとして使用することができる、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジンの新規な塩を発見した。
実施例 1 : 1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン
EP-982300の実施例78に開示されている方法によれば、3-ピペリジノプロパノレート(2.127 kg; 12.88 mol)、3-(4-クロロフェニル)プロピル メシレート (1.121 kg; 4.51 mol) 及び0.322 molの15-クラウン-5の4.5 kgの乾燥トルエンを、4時間リフラックスさせた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した (溶出液: メチレンクロリド/メタノール (90/10))。減圧(0.3〜0.7 mmHg)下に及び207〜210℃の加熱ジャケットを有する分留具中で、得られたオイルを蒸留した。180〜200℃のジャケット温度で0.001〜0.010 mmHgにおいて、主要分画及び蒸留分画を回収した。得られたオイル(1.0 kg; 3.38 mol)は、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジンに対応する。収率75%。
調製
蒸留した1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン(1.0 kg)及び無水酢酸エチル(4.5 kg)を、冷浴及びガス導入口を備えた10-Lガラス容器に移した。塩化水素ガスの蒸気を20〜25℃で反応混合物中でバブルさせた。
上記の粗生成物、3.98 kgの無水酢酸エチル及び0.35 kgのi-プロパノールの混合物を、加熱及び冷却装置を備えた10-Lガラス容器中で、55〜60℃でゆっくりと加熱した。溶液が完成したときに、熱絶縁焼結ガラスフィルターを通して濾過し、55〜60℃の温度を保持した。溶液を10 Lガラス容器に移し、内容物を約1時間、0〜5℃にゆっくりと冷却した。混合物をこの温度で1時間攪拌し、焼結ガラスフィルターを通して沈殿を濾過した。0〜5℃に冷却した、1.6 kgの無水酢酸エチル及び0.14 kgのi-プロパノールの混合物で、この固体を洗浄した。融点117〜119℃。収率80%。
IRスペクトル (KBr): 1112及び1101 (C-O エーテル/ St. asym)、2936及び2868 (アルカン CH(CH2)/ St.)、1455 (アルカン CH(CH2)/ Deform.)、2647及び2551 (アミン塩/ St.)、1492 (アミン/ St.)、802 (芳香族/ Deform.) cm-1のバンド。
Nonius Kappa電荷結合素子装置を−158℃で用いて結晶データを得た。使用した波長は0.71073Åであった。結晶構造は、直接的な方法により解決し、WinGXパッケージ環境内のSHELX97の手段により精緻化した。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及びマレイン酸塩の溶解性は、様々な条件:室温、pH 4.5〜pH 7.4の水、これは胃媒体及び腸媒体を各々刺激するようである、で実行した。結果を表6に示す。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩は、高度に選択されたかつ強力なヒトH3-受容体(H3R)逆アゴニスト(アンタゴニスト)である。そのプロファイルは、特定の受容体であるH3受容体逆アゴニスト性を確立するための、様々なin vitroアッセイを用いて、研究されてきた。H3R (G-タンパク質-結合受容体) は、野生型及び組換え受容体アッセイ系において、アゴニストの非存在下に自発的に起こる活性である構成的活性を有する(Rouleau et al., Brit. J. Pharmacol., 2002, 135: 383-392)。内因性リガンド又はアゴニストの非存在下で、受容体群のある割合は、自然発生的なアロステリック転移を経て、G-タンパク質に結合することができる構造をとる。H3R構成的活性は、ヒスタミン放出を減少させることによりヒスタミン感作性神経活性を制御する。機能性アッセイを用いて、原型的アンタゴニスト、例えばチオペラミド及びシプロキシファンは実際に逆アゴニストとして作用する、ことが判明した。逆アゴニストは、活性状態を犠牲にして受容体の不活性状態を安定化することによりその効果を達成する。従って、それらは構成的受容体活性のレベルを下げ、ヒスタミン感作性神経を活性化する。対照的に、中性のアンタゴニストは、受容体の2つの構造と等しく混合し、基本的な活性に影響を与えない。
H3Rに対する1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の親和定数の決定は、マウス脳皮質膜及び様々な動物で発現される組換えヒトH3受容体で行った。表8は、様々な系で観察されたKi値を纏める。
H3Rでの親和性と他のヒスタミン受容体での親和性との間には、3オーダーの大きさの差が示された(表9)。
[3H]アラキドン酸のA23187イオノフォア-誘導放出:
300〜400 fmol/mgタンパク質の濃度でラット又はヒトH3Rを発現するCHO細胞からのイオノフォアA23187-誘導[3H]アラキドン酸(AA)放出に対する、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の最大効果は、Morisset et al. (Nature, 2000, 408, 860-864)に従って試験した。
様々な濃度でヒトH3Rを発現するCHO細胞からの膜調製物への[35S]GTPγS特異的結合に対する、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の効果も試験した。410 fmol/mgタンパク質の濃度では、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩は、1.5±0.1 nMのEC50値を有する[35S]GTPγSの特異的結合を濃度-依存的に減少させ、最高で25%減少させた。1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩は、逆アゴニストアナログであるシプロキシファンにより誘導される阻害よりもより強力な最大阻害を引き起こした(1μM; 17%減少)。
癲癇における、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の潜在的な利点は、ラット及びマウスにおける異なった痙攣モデルで評価した。痙攣の発症及び期間、並びに脳電図(EEG)記録上の出現を測定した。
自発的な全身性非痙攣発作(欠伸発作)を有するウィスターラット血統をStrasbourg (Strasbourgの全身性欠伸発作ラット又はGAERS)で開発した。発作は、行動停止を伴う、EEG上の、大脳両側からの同期性の棘徐波放電(spike-and-wave discharges)(7〜9Hz)により特徴付けられる。これらの放電は、動物が覚醒状態にあるときに、一般的に、約20秒間続き、ずっと自発的に起こる。このモデルの薬理学的反応性は、ヒト欠伸発作に類似する(例えば、バルプロエート及びエトスクシミドは保護的である)。回復期間の後に、20分超の参照期間、移植ラット(皮質及び海馬EEG電極)を記録した。次いで、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩(5 mg又は20 mg/kg、i.p.)又は生理食塩水を投与し(1群当たりn=8)、EEG記録を60分間続けた。ラットは、1週間後に別の処置を施した。2つの処置期間中、20分間、欠伸発作の累積期間を測定した。EEG記録の高速フーリエ変換分析は、発作期及び発作間欠期の間の律動変動の検出を可能にした(バックグランド活性)。
強直性間代性痙攣を、短い電気ショック(50 Hz、80 mA強度、0.2秒期間)により齧歯動物の耳に引き起こした。マウスは、脚及び体の強直性伸展及び/又は強直性屈曲を示し、15〜20秒間、間代発作を起こした。小さい振幅を伴い、強直期間、皮質のEEG上に高周波振幅(activity)が観察された。電気ショック-誘導発作は、患者の強直性発作と同一の反応性を有し、抗痙攣薬(AED)、例えばフェニトイン、フェノバリビタール、カルバマゼピン、ベンゾジアゼピン及びバルプロエートにより抑制される。マウス(1群当たりn=8)に、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩(100 mg/kg、p.o.)又は生理食塩水を与えた。注射中に電気ショック試験60分間適用し、各発作の期間を測定した。
マウスの海馬背面へのカイニン酸(1 nmolの50 ml溶液)の片側注射は、2〜3週間後に自発的な再発性の焦点性発作を起こす、非痙攣発作を誘導した。発作(休眠マウスで1時間当たり5〜20回)は、行動停止及び/又は常同症、更に注射された海馬において記録される同期性棘徐波放電を伴うことにより特徴付けられる。このモデルにおいて試験されたAEDの全て(バルプロエート、カルバマゼピン、フェニトイン、レベチラセタム)は、一時的に発作を抑制するベンゾジアゼピンを除いて、顕著な効果を奏しなかった。このモデルは、ヒトにおいて通常、薬物-耐性である痙攣の形態である、近心側頭葉痙攣の、行動性、EEG、薬理学的及び組織学的特徴を再発する。回復期間の後、移植マウス(EEG記録用)にカイニン酸を注射した。マウスは、一致した海馬発作を有する動物の選択用の注射の後少なくとも3週間、EEGを記録した。次いで、20分の参照記録期間の後、選択されたマウスに、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩(10又は20 mg/kg、i.p.)又は生理食塩水のいずれかを与え、60分間記録を継続した。カウンタ・バランス・オーダーで、処置を施した(2つの処置の間の1週間のウォシュアウト期間後)。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩は、生成物(20 mg/kg、i.p.)の投与後20、40及び60分に、GAERSラットにおける棘徐波放電の数及び累積期間を顕著に減少させた。棘徐波放電の累積期間は、生理食塩水と比べて、それぞれ、5及び20 mg/kgの用量で25及び77%減少した(<0.05、対生理食塩水)。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジンの臨床的兆候は、痙攣であるので、抗痙攣薬(AED)との薬理学的相互作用を試験した。
本試験の目的は、運動協調性の標準化モデル、すなわちマウスのrotarod試験における、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩と、様々な抗痙攣薬及び他のGABA-作用薬との共投与の後の、可能な薬効学的相互作用を試験することである。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の、睡眠-覚醒周期制御に対する効果は、自由に動くネコ及びマウスにおいて研究されている。
手術7日後に、ポリグラフィック記録を開始した。睡眠-覚醒記録基準は、覚醒(W)、軽徐波睡眠(SWS1)、深SWS(SWS2)及び逆説睡眠(PS)を含んだ。EEGのスペクトル解析は、0.8〜2.5 Hz (δ徐波)、8〜15 Hz (スピンドル) 及び20〜45 Hz (β及びγ高速波)の周波数バンドにおいて、高速フーリエ変換により行った。1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩化合物を5又は10 mg/kgの用量で経口的に投与した。
手術15日(5日間の回復に加えて記録ワイヤーへの10日間の順応)後に、ポリグラフィック記録を開始した。睡眠-覚醒記録基準は、覚醒(W)、軽徐波睡眠(SWS1)、及び逆説睡眠(PS)を含んだ。EEGのスペクトル解析は、0.8〜2.5 Hz、8〜15 Hz及び30〜60 Hzの周波数バンドにおいて、高速フーリエ変換により行った。1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩化合物を2.5、5、10又は20 mg/kgで経口的に投与した。
ネコでは、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の経口投与は、SWS、特にSW2及びPSを使って覚醒を用量-依存的に増加させた。10 mg/kgでは、処置後の最初の時間に早々と、覚醒効果が起こり、動物は、6〜12時間、ほとんど変わらずに目が覚めていた。生成物の覚醒効果の効力を、新皮質EEGのスペクトル分析で確認した。実際に、徐波(δ 0.8〜2.5 Hz)及び8〜15 Hzの減少/抑制が観察された。処置後に動物の主な変化は認められなかった。
これらの結果は、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩が、2つの動物種で覚醒期間を顕著に増加させた、ことを証明した。更に、EEGの結果は、本化合物が、例えば、目立つ行動的変化のない状態で、覚醒及び注意のレベルを強化することにより、覚醒の質を改善することができたことを示唆する。
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の向認識(procognitive)効果を2つの-試行対象認識範例で、マウスで試験した。この学習及び記憶範例は、齧歯動物の自発的な探索活動に基づき、加齢及びコリン作用性機能障害の効果に敏感であることが明らかになっている[Scali et al., Neurosci. Lett., 1994, 170, 117-120; Bartolini et al., Biochem. Nehav., 1996, 53, 277-283]。
方法:マウスを、2つの対象の存在下で30分間、ボックスを探索させた。翌日に、60分間隔で2つの試行にマウスを供した。第一試行(T1)の間、マウスを、2つの同一対象を含むボックス内にマウスを置き、対象検索の20秒を終了するために各動物により必要とされる時間を測定した。探索は、対象から2 cmより近い距離に鼻を向け、及び/又は対象に触れることであると考えた。第二試行(T2)については、第一試行で提供された対象の1つを未知の新規な対象と入れ換えた。マウスを5分間ボックス内に置き、自発運動量と共に各対象の探索を測定した。以下のパラメータを測定した:T1において、対象探索の20秒を達成するために必要とされる時間、T2において、親しみのある対象の探索の達成に費やされる時間、T2において、新規対象の活動的な探索に費やされる時間、T2における自発運動量。
方法:マウスを第一試行(T1)に供し、2つの同一対象を含むボックス内に入れ、対象探索の8秒を終了するために各動物により必要とされる時間を測定した。探索は、対象から2 cmより近い距離に鼻を向け、及び/又は対象に触れることであると考えた。第一試行の後直ちに、マウスをビヒクル及びタクリンで処置した (0.25 mg/kg、i.p.)。3時間後に、未知の新規な対象と入れ代った第一試行内に提供された対象の1つを有するボックス内にマウスを入れて、第二試行(T2)を行った。マウスを5分間ボックス内に置き、自発運動量と共に各対象の探索を測定した。
マウス及びラットにおける急性毒性
1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の急性毒性は、マウス及びラットの経口及び静脈内経路により評価されている。
ラットでは、13-週反復投薬試験は、最高30 mg/kg/日の1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩の十分な寛容性を示した。これは、ラットのNOAEL(無毒性量)として定義され得る用量である。
ラット及びモンキーの反復-用量試験で定義されたNOAELと、薬理学的に活性な用量とのの比は、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩が十分な安全限界を有する薬物として働くことができる、ことを示唆する。
光敏感性は、刺激列を長引かせる断続的光刺激(IPS)に対する全身性癲癇様反応として定義されているが、癲癇患者の約5%に見られる[Kasteleijn-Nolst Trenite DGA. Acta Neurol. Scand., 1989; 80: 1-149]。ほとんどの他の癲癇とは異なり、光敏感性癲癇は、反射性癲癇であり、癲癇様放電は、研究室ではIPSによりいつでも再現することができる。上限感受性及び下限感受性(フラッシュ当たりの周波数)の決定により、いわゆる光感受性範囲は決定することができる。範囲は、患者の日常生活における発作障害に関連する。この光感受性範囲は、患者では比較的安定であり、抗癲癇薬により減じられ又は取り除かれる。従って、光感受性範囲を用いる技術は、ヒトの実験的薬剤の単回投与の癲癇性を研究するための優れたモデルであることが判明した。
6ボランティアの主観的満腹を評価するために、単一センターで、非盲検の、プラシーボ-制御第I相試験を行った。この試験に登録したボランティアは、1日に5つの投与期間を受けた。ボランティアは、期間1でプラシーボ、期間2でオランザピン5 mg、期間3で1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩60 mg、期間4でオランザピン5 mg及び1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩60 mg、そして期間5でオランザピン2.5 mg及び1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩60 mgを受けた。
に対する効果
単一のセンターで、二重盲検の無作為にプラシーボ-制御した、単一の上昇(ascending)用量で、36ボランティアで脳波計試験を行った。対象を群1〜6(1、5、10、20、40又は60 mg)に連続的に登録した。各用量群の全ての対象を、1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩又はプラシーボのいずれかを受けるように、例えば、5対象が生成物を受け、1対象がプラシーボを受けるように、無作為に設計した。
Claims (28)
- 11.2°、19.9°、20.7°及び 34.1°±0.2°に特徴的ピーク(2θ)を含むX-線回折を有する、請求項1記載の結晶性 1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩。
- 11.2°、15.4°、16.3°、16.9°、17.8°、19.9°、20.7°、21.0°、21.8°、22.6°、24.5°、24.6°、25.0°、25.5°、26.3°、28.3°、30.3°、34.1°、35.8°、40.0°、46.0°±0.2°に特徴的ピーク(2θ)を含むX-線回折を有する、請求項1又は2記載の結晶性 1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩。
- a) 1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジンを、好適な溶媒中で、塩化水素又は塩酸から選ばれる反応物と反応させ、沈殿した1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩を単離し;及び
b) 当該沈殿した1-[3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル]-ピペリジン一塩酸塩を好適な溶媒中で結晶化すること、
を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の製造法。 - 前記反応物が塩化水素である、請求項4記載の方法。
- 前記塩化水素を、塩化水素ガスとして加える、請求項5記載の方法。
- ステップa)の好適な溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、水、酢酸エチル、i-プロパノール、ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサン、トルエン、t-ブチル-メチルエーテル、トリクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項4記載の方法。
- 前記好適な溶媒が、酢酸エチルである、請求項7記載の方法。
- ステップb)の好適な溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、水、酢酸エチル、i-プロパノール、ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサン、トルエン、t-ブチル-メチルエーテル、トリクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項4記載の方法。
- 前記好適な溶媒が、酢酸エチルとi-プロパノールとの混合物である、請求項9記載の方法。
- 中枢神経系疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 癲癇を治療するための医薬の製造のための、請求項11記載の使用。
- 前記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、並びに注意欠陥障害、不眠障害及び記憶障害からなる群より選ばれる、請求項11記載の使用。
- 前記中枢神経系疾患が、精神疾患における認識障害からなる群より選ばれる、請求項11記載の使用。
- 前記中枢神経系疾患が、高齢者の疾患、抑鬱状態及び無力状態からなる群より選ばれる、請求項11記載の使用。
- 前記中枢神経系疾患が、目眩及び乗り物酔いからなる群より選ばれる、請求項11記載の使用。
- 肥満の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 心因性の障害、呼吸性アレルギー症状、炎症症状、心臓病、胃腸病、泌尿生殖器系の症状、及び皮膚系の症状を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 睡眠障害、睡眠時無呼吸、睡眠誘導無呼吸、日中の眠気、ストレス、片頭痛、頭痛、疼痛、心因性の障害、喘息、気管支炎、鼻炎、気管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クーロン病、過敏性腸症候群、膀胱炎、子宮筋層炎、尿糞失禁、蕁麻疹、痒み、関節炎、結膜炎、月経前症候群、前立腺炎症、生殖障害、リウマチ様症状及び眼症状、唾液分泌過多、痙攣、鬱病、視床下部下垂体分泌性、脳循環性及び免疫系の障害を治療するための医薬の製造のための、請求項18記載の化合物の使用。
- 抗精神病薬又は抗鬱剤により生じる望ましくない副作用を抑制するための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記抗精神病薬が、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン及びセルチンドールからなる群より選ばれる、請求項20記載の使用。
- 前記抗鬱剤が、ミルタザピン、アミトリプチリン及びパロキセチンからなる群より選ばれる、請求項20記載の使用。
- 前記の抗精神病薬又は抗鬱剤により生じる望ましくない副作用が、体重増加、眠気及び記憶障害から選ばれる少なくとも1つである、請求項20記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項で定義された化合物の治療上有効量、及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 抗精神病薬を更に含む、請求項24記載の組成物。
- 前記抗精神病薬が、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン及びセルチンドールからなる群より選ばれる、請求項25記載の組成物。
- 抗鬱剤を更に含む、請求項24記載の組成物。
- 前記抗鬱剤が、ミルタザピン、アミトリプチリン及びパロキセチンからなる群より選ばれる、請求項27記載の組成物。
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