CN101155793A - 1-[3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]丙基]-哌啶的一盐酸盐 - Google Patents

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Abstract

新的1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]－哌啶盐。本发明涉及1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]－哌啶一盐酸盐的新的晶体，相应的制备方法和使用方法以及包含这类化合物的组合物。

Description

1-[3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]丙基]-哌啶的一盐酸盐
发明领域
本发明涉及新的化合物，其制备方法，包含它的药物组合物及其在治疗医学病症中的应用。
背景技术
具有组胺H3受体配体特性及其随之产生的药理学活性的药物产品描述在EP-980300中。在其中尤其重要的产品为1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶。该化合物作为游离碱和草酸盐披露。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶作为游离碱的应用因其油性而受限。相反，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶草酸盐为晶体物质，但其低水溶性(在23℃下0.025g/ml)也限制了它作为药物组分的应用。
随后的专利EP-1100503和EP-1428820中提及了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶的某些盐。然而，仅具体描述的一种为草酸盐。未描述晶体一盐酸盐。
发明概述
我们目前令人意外地发现1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶的新的盐可以用作目前所述游离碱和草酸盐的备选方案。
本发明的一个方面提供了式(I)的晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐：
Figure A20068000885700051
及其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。
化合物(I)具有6±0.5％的最大含水量并且在1112，1101，2936，2868，1455，2647，2551，1492和802±5cm-1处表现出特征IR峰。
本文请求保护的晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐具有包括在实施例3中的实验数据中所示的在11.2°，19.9°，20.7°和34.1°(±0.2°)处的特征峰(2θ)的X-射线粉末衍射图。
晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的水溶性(在23℃下4g/ml)令人意外地远高于其草酸盐的水溶性。此外，一盐酸盐对氧化条件表现出比其它盐更好的稳定性分布型，正如包括在实施例4中的实验数据中所示。因此，已经证实晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐为用作药物组分的更合适的盐。
晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐可以表现出可变的水含量。然而，获自不同样品的X-射线衍射图显示所有样品均对应于相同的晶体结构，但除外与不同水含量相关的小的变化，正如实施例3，表2中所示。
根据实验研究，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体中的水含量在痕量到6±0.5％的范围。
本发明在另一个方面中提供了制备晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的方法，通过使游离碱产物与选自氯化氢和盐酸的反应剂在合适的溶剂中反应并且分离沉淀的终产物来进行。该反应在室温下适当地进行。优选反应剂为氯化氢。更优选加入作为气体氯化氢的氯化氢。
合适的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、水、乙酸乙酯、异丙醇、丁醇、异-丁醇、仲丁醇、叔丁醇、己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、三氯乙烷等及其混合物。优选溶剂为乙酸乙酯。
通过冷却大规模反应体系沉淀终产物。该操作的合适的温度在0至-15℃。
可以通过用于有机化学的某些不同的常规技术分离沉淀的终产物。最优选过滤。
可以通过有机化学中的某些不同的惯用技术纯化分离的终产物。最优选结晶。
用于结晶步骤的合适的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、水、乙酸乙酯、异-丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、三氯乙烷等及其混合物。优选用于结晶步骤的合适的溶剂为乙酸乙酯和异丙醇的混合物。
本发明的另一个方面提供了治疗患有中枢神经系统病症的人的方法，所述的中枢神经系统病症诸如癫痫、阿尔茨海默病和老龄人的精神病病理性病症的注意力障碍、失眠和记忆障碍、认知缺陷、抑郁和虚弱状态和眩晕和运动病，该方法包括对所述的患者给予治疗有效量的式(I)的晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐与药学上可接受的稀释剂或载体。或者，将本发明的该方面表述为晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在制备用于治疗上述疾病的药剂中的应用。
本发明在另一个方面中提供了治疗肥胖的方法，该方法包括对所述的患者给予治疗有效量的式(I)的晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐与药学上可接受的稀释剂或载体。或者，将本发明的该方面表述为晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在制备用于治疗肥胖的药剂中的应用。
本发明在另一个方面中提供了治疗如下疾病的方法：身心紊乱、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病、心脏病、胃肠疾病、泌尿生殖系统疾病和皮肤系统疾病，诸如睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠诱发的呼吸暂停、日间瞌睡、紧张状态、偏头痛、头痛、疼痛、向精神性病症、哮喘、支气管炎、鼻炎、气管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、膀胱炎、子宫炎、尿和粪便失禁、荨麻疹、瘙痒、关节炎、结膜炎、月经前期综合征、前列腺炎、生殖系统病症、风湿性和眼病、流涎、惊厥、抑郁症、下丘脑垂体分泌紊乱、大脑循环和免疫系统障碍；该方法包括对所述的患者给予治疗有效量的式(I)的晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐与药学上可接受的稀释剂或载体。或者，将本发明的该方面表述为晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在制备用于治疗上述疾病的药剂中的应用。
本发明的术语″治疗″包括治疗和预防疾病或病理情况。
本发明的另一个方面提供了预防与抗精神病药或抗抑郁药相关的不需要的副作用的方法。抗精神病药意指阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和舍吲哚等；抗抑郁药意指米氮平、阿米替林和帕罗西汀等。与抗精神病药或抗抑郁药相关的不需要的副作用包括体重增加、瞌睡和认知损害。
本发明的组合物通常适用于口服给药，但用于非肠道给药的溶出制剂也属于本发明的范围。
就人类患者而言，通常将该组合物制成单位剂量组合物，其包含1-200mg活性组分，更通常的是5-100mg，例如10-50mg，诸如10、12.5、15、20、25、30或40mg。更优选单位剂量包含20或40mg活性组分。通常将这类组合物每天服用1-6次，例如每天2，3或4次，使得给予的活性组分总量在5-400mg活性组分的范围。因此，合适的每日剂量为0.05-6mg/kg，更优选0.14-0.86mg/kg。
优选的单位剂型包括片剂、包衣片、胶囊和口服溶液。更优选的剂型为包衣片。
本发明在另一个方面中提供了包含1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐作为活性组分的组合物。
本发明在另一个方面中还提供了进一步包含抗精神病药或抗抑郁药的组合物。有代表性的抗精神病药选自阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和舍吲哚；有代表性的抗抑郁药选自米氮平、阿米替林和帕罗西汀。
在本发明的包含抗精神病药或抗抑郁药的组合物和化合物中，抗精神病药或抗抑郁药的量代表了通常的治疗剂量，为足以抵抗向精神药物的三种不需要的副作用中的至少一种的剂量范围的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐，所述的不需要的副作用即体重增加、瞌睡和记忆损害。制剂的实例包括：约5-约80mg剂量范围的本发明化合物；和a)约3-约20mg的奥氮平；b)约0.5-约10mg的利培酮；c)约10-约30mg的阿立哌唑；或d)约15-约45mg的米氮平。
可以通过常规混合方法，诸如掺合、填充、压制和包衣配制本发明的组合物。
用于本发明的合适的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。此外，该组合物包含薄膜包衣聚合物。
稀释剂选自磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、水化乳糖、纤维素、喷雾干燥的微晶纤维素、喷雾干燥的包含微晶纤维素和乳糖的组合、硅化微晶纤维素、高岭土、膨润土、甘露糖醇、淀粉、碳酸镁、山梨醇、蔗糖、肌醇、可压缩糖、海藻糖(threalose)和木糖醇(xilitol)及其混合物。稀释剂总重为20-90％。
粘合剂选自阿拉伯胶；微晶纤维素；纤维素溶液，诸如羟丙基甲基纤维素；10-20％明胶溶液；20-50％葡萄糖溶液；聚乙烯吡咯烷酮；10-20％淀粉糊；山梨醇；西黄蓍胶；聚乙二醇；麦芽糖糊精；聚甲基丙烯酸酯类和聚维酮(povydone)及其混合物。粘合剂最大的总重约为20％。
崩解剂选自：玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素或其盐，诸如羧甲基纤维素钙盐；矿物粘土粉、膨润土/硅酸镁铝；湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠；超崩解剂(因所需的浓度低而命名，即2-4％)；交联羧甲基纤维素、交聚维酮和羟基乙酸淀粉钠及其混合物。崩解剂的总重为2-5％。
润滑剂选自聚乙二醇、伯洛沙姆、低于1％浓度的硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉和甘油二十二烷酸酯及其混合物。润滑剂的最大总重约为5％。
助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉及其混合物。助流剂总重为0.1-1％。
薄膜包衣聚合物选自丙烯酸聚合物，优选碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物；纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等；聚乙烯醇及其与多糖类的混合物，以及它们的混合物。
包衣聚合物混悬液的实例包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、十二烷基硫酸钠、硬脂酸和纯水。
如果必要，那么薄膜包衣聚合物还包括增塑剂、润滑剂和色素。
色素混悬液的实例包含滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁和纯水。
在本说明书上下文和权利要求中的措词″包含″和该措词的变化形式，诸如″包括″并非排除其它技术特征、添加剂、成分或步骤。
本发明的其它目的、优点和特征在验证本说明书时对本领域技术人员显而易见或可通过实施本发明学习到。提供下列实施例作为解释而并非指定用来限定本发明。
附图简述
附图1表示晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的X-射线衍射图。
具体实施方案的详细描述
实施例1：1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶
按照EP-982300实施例78中披露的方法，将3-哌啶子基丙醇酸钠(2.127kg；12.88mol)、3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯(1.121kg；4.51mol)和0.322mol 15-冠-5在4.5kg干甲苯中回流4小时。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10))。在减压下(0.3-0.7mmHg)并且使用加热夹套在207-210℃下在分级分离设备中蒸馏获得的油状物。收集在0.001-0.010mmHg与180-200℃的套温下的热馏分和蒸馏馏分。获得的油状物(1.0kg；3.38mol)对应于1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶。产率75％。
实施例2：1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐
制备
将蒸馏的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶(1.0kg)和无水乙酸乙酯(4.5kg)转入安装有冷却浴和进气口的10-L玻璃容器。在20-25℃下使氯化氢气流发泡该反应混合物。
通过从反应混合物中取0.5mL样品并且用5mL去离子水稀释检查溶液的pH。最终的pH必须在约3-4。
将该混合物冷却至-10℃-(-12℃)并且在该温度下搅拌1小时。通过使用烧结玻璃滤器过滤沉淀并且用预先冷却至0-5℃的0.5L无水乙酸乙酯洗涤。将产物在50℃下和真空烘箱中干燥最少12小时期限。所得粗1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐重1.10kg。
纯化
在55-60℃下和安装了加热和冷却系统的10-L玻璃容器中缓慢加热上述粗制品3.98kg无水乙酸乙酯和0.35kg异丙醇的混合物。当完全形成溶液时，将其通过热隔离的烧结玻璃滤器过滤，保持温度在55-60℃。将该溶液转入10L玻璃容器并且将物质缓慢冷却至0-5℃下约1小时。将该混合物在该温度下搅拌1小时并且通过烧结玻璃滤器过滤沉淀。用在0-5℃下冷却的1.6kg无水乙酸乙酯和0.14kg异丙醇的混合物洗涤固体。在50℃下和真空烘箱内将固体干燥最少12小时期限。M.p.117-119℃。产率80％。
IR光谱(KBr)：1112和1101处的带(C-O乙醚/St.asym)，2936和2868(烷CH(CH2))/St.)，1455(烷CH(CH2))/变形)，2647和2551(胺盐/St.)，1492(A胺/St.)，802(芳族化合物/变形)cm-1。
实施例3：X-射线衍射研究
在-158℃下使用Nonius Kappa Charge Coupled Device系统获得晶体数据。所用的波长为0.71073。通过直接方法拆分晶体结构并且通过SHELX97在WinGX包装环境中精制。
发现晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐可以表现出可变的水含量。然而，所有分析样品均表现出相同的晶体结构，与水含量无关。按照实验研究，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体中的水含量可以达到6±0.5％。
包含2.7％的水含量的样品的晶体数据和数据精制的参数如表1中所示。
表1.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的晶体数据参数
  晶体系统   单斜晶
  空间群   P21
  晶胞尺寸   a＝14.1588(8)b＝8.2798(6)c＝15.9262(13)   α＝90°β＝97.996(4)°γ＝90°
  体积   1848.9(2)3
  Z   4
  密度(计算的)   1.226g/cm3
  吸收系数   0.354mm-1
  F(000)   732
  晶粒大小   0.25×0.10×0.05mm3
  数据采集的θ范围   1.80-25.95°
  指数范围   -17≤h≤17，-9≤k≤10，-19≤1≤19
  采集的反射   6442
  独立的反射   6442
  完整性至θ＝25.95°   98.2％
  最大值与最小值的传送   0.9825和0.9167
部分被水分子占据的两个位置位于不对称单元上(还包含两个主要的分子)。
每个水分子可利用的体积约为153，它低于通常推定的值403。
由于竞争性机制(连接主要分子的水氢键对可为水分子利用的低空隙容积)，所以晶体结构发生部分混乱，产生有关容纳不同比例的水分子，但不改变结构的结构能力的原理。通过连接N1-H...C12...H-Ow-H...01稳定晶体填充。从具有不同水含量的样品的粉末X-射线衍射图的晶胞的装配中可以观察到晶胞参数(a，b，c，V)随结构中水的比例的增加而适度下降，正如表2中所示。
表2.依赖于水含量的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的晶体参数比较
  参数   2.7％H2O   2.8％H2O   3.7％H2O   6.0％H2O
  a()b()c()   14.1588(8)8.2798(6)15.9262(13)   14.279(7)8.450(4)15.872(5)   14.24(3)8.40(1)15.98(3)   14.202(3)8.368(14)15.69(6)
  β(0)   97.996(4)   97.11(7)   96.9(3)   97.1(4)
  体积(3)   1848.9(2)   1900(1)   1897(5)   1850(6)
  密度(g/cm3)   1226   1195   1208   1269
概括地说，获自不同样品的X-射线衍射图表明所有样品均对应于相同的晶体结构，但除外涉及不同水含量的小的变化。
晶体结构的原子座标如表3中所示。键长和角度如表4中所示。扭角如表5中所示。
表3.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体的原子座标(x104)和等效各向同性取代参数(2x103)。将U(eq)定义为正交化Uij张量的痕量的三分之一。
  x   y   z   U(eq)
  Cl(1A)Cl(2A)N(1A)O(1A)C(1A)C(2A)C(3A)   -8054(2)-1644(1)-3754(4)-3879(4)-7122(6)-7141(7)-6394(6)   -621(4)1125(3)1279(10)997(8)-147(11)-689(13)782(12)   26062(2)19286(1)19534(4)22251(3)25500(6)24681(6)25912(6)   80(1)48(1)36(2)51(2)43(3)53(3)55(3)
  C(4A)C(5A)C(6A)C(7A)C(8A)C(9A)C(10A)C(11A)C(12A)C(13A)C(14A)C(15A)C(16A)C(17A)Cl(1B)Cl(2B)N(1B)O(1B)C(1B)C(2B)C(3B)C(4B)C(5B)C(6B)C(7B)C(8B)C(9B)C(10B)C(11B)C(12B)C(13B)C(14B)C(15B)C(16B)C(17B)OW1AOW1B   -6365(7)-5662(7)-5634(6)-4824(6)-4788(5)-3942(5)-3024(6)-3054(6)-3797(6)-4146(6)-4237(6)-4074(7)-4210(7)-4558(7)-3025(2)3363(1)1240(4)1038(4)-2099(7)-2188(7)-1296(6)-1477(8)-578(5)-670(6)156(6)149(6)1030(6)1915(6)1859(6)1161(6)841(6)767(6)942(7)849(7)470(5)3255(5)8282(5)   -224(12)1159(15)756(15)1528(18)992(15)1756(12)1457(14)913(16)1721(12)-356(12)2556(12)-775(15)2112(16)452(15)-165(4)1135(3)1338(9)1092(9)-22(12)-753(12)885(13)-674(14)932(12)174(14)288(14)1757(12)2067(13)1312(16)765(15)1702(12)-245(10)2702(12)-507(15)2475(16)861(10)2735(10)2842(10)   24272(6)25488(6)24658(7)24251(4)23378(5)23060(5)21934(5)21049(5)20443(5)19320(6)18965(7)18434(6)18022(7)17824(7)16127(2)9394(1)9620(4)12356(3)15520(7)14747(7)15800(5)14248(6)15283(6)14510(5)13969(7)13510(6)13088(5)12029(5)11136(5)10535(5)9310(6)9107(7)8398(6)8169(8)7871(4)7546(4)7425(4)   52(3)63(3)68(4)99(5)80(4)60(3)63(3)66(3)49(3)49(3)58(3)59(3)76(4)62(3)89(1)46(1)37(2)51(2)50(3)53(3)47(3)64(3)46(2)53(3)70(3)55(3)52(3)66(3)67(4)50(3)41(3)49(3)72(4)85(4)84(5)65(5)103(8)
表4.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体的键长[A]和角度[°]
Cl(1A)-C(1A)     1.739(8)
N(1A)-C(13A)     1.485(11)
N(1A)-C(14A)     1.496(11)
N(1A)-C(12A)     1.503(10)
O(1A)-C(10A)     1.426(9)
O(1A)-C(9A)      1.447(9)
C(1A)-C(2A)      1.376(12)
C(1A)-C(3A)      1.376(12)
C(2A)-C(4A)      1.406(12)
C(3A)-C(5A)      1.350(12)
C(4A)-C(6A)      1.389(14)
C(5A)-C(6A)      1.369(13)
C(6A)-C(7A)      1.533(11)
C(7A)-C(8A)      1.467(5)
C(8A)-C(9A)      1.504(5)
C(10A)-C(11A)    1.475(11)
C(11A)-C(12A)    1.485(11)
C(13A)-C(15A)    1.470(11)
C(14A)-C(16A)    1.552(13)
C(15A)-C(17A)    1.503(13)
.(16A)-C(17A)    1.479(14)
Cl(1B)-C(1B)     1.739(9)
N(1B)-C(13B)     1.483(10)
N(1B)-C(14B)     1.496(11)
N(1B)-C(12B)     1.508(9)
O(1B)-C(9B)      1.419(9)
O(1B)-C(10B)     1.423(9)
C(1B)-C(2B)      1.362(12)
C(1B)-C(3B)      1.384(12)
C(2B)-C(4B)      1.369(13)
C(3B)-C(5B)      1.395(10)
.(4B)-C(6B)      1.356(13)
C(5B)-C(6B)      1.372(12)
C(6B)-C(7B)          1.550(11)
C(7B)-C(8B)          1.418(11)
C(8B)-C(9B)          1.519(10)
C(10B)-C(11B)        1.484(11)
C(11B)-C(12B)        1.495(11)
C(13B)-C(15B)        1.495(11)
C(14B)-C(16B)        1.526(14)
C(15B)-C(17B)        1.509(13)
C(16B)-C(17B)        1.493(14)
C(13A)-N(1A)-C(14A)  112.3(7)
C(13A)-N(1A)-C(12A)  112.3(7)
C(14A)-N(1A)-C(12A)  109.6(7)
C(10A)-O(1A)-C(9A)   111.1(6)
C(2A)-C(1A)-C(3A)    123.2(8)
C(2A)-C(1A)-Cl(1A)   119.9(7)
C(3A)-C(1A)-Cl(1A)   116.9(7)
C(1A)-C(2A)-C(4A)    115.9(9)
C(5A)-C(3A)-C(1A)    117.9(9)
C(6A)-C(4A)-C(2A)    122.5(9)
C(3A)-C(5A)-C(6A)    123.6(10)
C(5A)-C(6A)-C(4A)    116.7(9)
C(5A)-C(6A)-C(7A)    115.5(10)
C(4A)-C(6A)-C(7A)    127.7(9)
C(8A)-C(7A)-C(6A)    113.6(8)
C(7A)-C(8A)-C(9A)    109.1(5)
O(1A)-C(9A)-C(8A)    105.6(6)
O(1A)-C(10A)-C(11A)  110.1(8)
C(10A)-C(11A)-C(12A) 114.0(8)
C(11A)-C(12A)-N(1A)  113.3(7)
C(15A)-C(13A)-N(1A)  111.2(8)
N(1A)-C(14A)-C(16A)  110.4(8)
C(13A)-C(15A)-C(17A) 112.0(9)
C(17A)-C(16A)-C(14A) 112.0(9)
C(16A)-C(17A)-C(15A) 112.5(10)
C(13B)-N(1B)-C(14B)  111.4(6)
C(13B)-N(1B)-C(12B)  114.9(7)
C(14B)-N(1B)-C(12B)  106.8(7)
C(9B)-O(1B)-C(10B)        109.6(6)
C(2B)-C(1B)-C(3B)         120.2(8)
C(2B)-C(1B)-Cl(1B)        119.3(8)
C(3B)-C(1B)-Cl(1B)        120.5(8)
C(1B)-C(2B)-C(4B)         121.3(10)
C(1B)-C(3B)-C(5B)         117.2(8)
C(6B)-C(4B)-C(2B)         120.1(10)
C(6B)-C(5B)-C(3B)         122.1(8)
C(4B)-C(6B)-C(5B)         119.0(8)
C(4B)-C(6B)-C(7B)         121.9(10)
C(5B)-C(6B)-C(7B)         119.1(9)
C(8B)-C(7B)-C(6B)         112.7(8)
C(7B)-C(8B)-C(9B)         115.1(8)
O(1B)-C(9B)-C(8B)         111.6(7)
O(1B)-C(10B)-C(11B)       112.3(7)
C(10B)-C(11B)-C(12B)      113.5(9)
C(11B)-C(12B)-N(1B)       112.6(7)
N(1B)-C(13B)-C(15B)       111.5(8)
N(1B)-C(14B)-C(16B)       110.6(8)
C(13B)-C(15B)-C(17B)      109.7(8)
C(17B)-C(16B)-C(14B)      110.4(8)
C(16B)-C(17B)-C(15B)      112.5(7)
表5.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体的扭角[°]
C(3A)-C(1A)-C(2A)-C(4A)   -0.6(14)
Cl(1A)-C(1A)-C(2A)-C(4A)  178.9(7)
C(2A)-C(1A)-C(3A)-C(5A)   -0.7(14)
Cl(1A)-C(1A)-C(3A)-C(5A)  179.8(8)
C(1A)-C(2A)-C(4A)-C(6A)   -1.6(15)
C(1A)-C(3A)-C(5A)-C(6A)   4.3(17)
C(3A)-C(5A)-C(6A)-C(4A)   -6.3(17)
C(3A)-C(5A)-C(6A)-C(7A)   170.4(10)
C(2A)-C(4A)-C(6A)-C(5A)   4.8(16)
C(2A)-C(4A)-C(6A)-C(7A)   -171.4(10)
C(5A)-C(6A)-C(7A)-C(8A)   176.7(11)
C(4A)-C(6A)-C(7A)-C(8A)       -7.1(17)
C(6A)-C(7A)-C(8A)-C(9A)       -177.2(10)
C(10A)-O(1A)-C(9A)-C(8A)      -172.0(9)
C(7A)-C(8A)-C(9A)-O(1A)       172.1(9)
C(9A)-O(1A)-C(10A)-C(11A)     -169.9(9)
O(1A)-C(10A)-C(11A)-C(12A)    66.0(13)
C(10A)-C(11A)-C(12A)-N(1A)    174.2(9)
C(13A)-N(1A)-C(12A)-C(11A)    76.2(9)
C(14A)-N(1A)-C(12A)-C(11A)    -158.2(8)
C(14A)-N(1A)-C(13A)-C(15A)    57.4(9)
C(12A)-N(1A)-C(13A)-C(15A)    -178.6(7)
C(13A)-N(1A)-C(14A)-C(16A)    -53.8(9)
C(12A)-N(1A)-C(14A)-C(16A)    -179.4(7)
N(1A)-C(13A)-C(15A)-C(17A)    -56.3(11)
N(1A)-C(14A)-C(16A)-C(17A)    51.0(11)
C(14A)-C(16A)-C(17A)-C(15A)   -51.2(11)
C(13A)-C(15A)-C(17A)-C(16A)   54.2(12)
C(3B)-C(1B)-C(2B)-C(4B)       3.0(15)
Cl(1B)-C(1B)-C(2B)-C(4B)      -179.9(8)
C(2B)-C(1B)-C(3B)-C(5B)       -3.6(14)
Cl(1B)-C(1B)-C(3B)-C(5B)      179.4(7)
C(1B)-C(2B)-C(4B)-C(6B)       -1.5(17)
C(1B)-C(3B)-C(5B)-C(6B)       2.8(14)
C(2B)-C(4B)-C(6B)-C(5B)       0.6(16)
C(2B)-C(4B)-C(6B)-C(7B)       179.6(9)
C(3B)-C(5B)-C(6B)-C(4B)       -1.4(15)
C(3B)-C(5B)-C(6B)-C(7B)       179.6(8)
C(4B)-C(6B)-C(7B)-C(8B)       99.9(13)
C(5B)-C(6B)-C(7B)-C(8B)       -81.1(12)
C(6B)-C(7B)-C(8B)-C(9B)       170.0(9)
C(10B)-O(1B)-C(9B)-C(8B)      -174.6(8)
C(7B)-C(8B)-C(9B)-O(1B)       74.7(11)
C(9B)-O(1B)-C(10B)-C(11B)     -161.8(9)
O(1B)-C(10B)-C(11B)-C(12B)    63.2(13)
C(10B)-C(11B)-C(12B)-N(1B)    169.7(8)
C(13B)-N(1B)-C(12B)-C(11B)    74.7(9)
C(14B)-N(1B)-C(12B)-C(11B)    -161.2(8)
C(14B)-N(1B)-C(13B)-C(15B)    58.0(9)
C(12B)-N(1B)-C(13B)-C(15B)    179.6(7)
C(13B)-N(1B)-C(14B)-C(16B)    -56.2(9)
C(12B)-N(1B)-C(14B)-C(16B)    177.6(7)
N(1B)-C(13B)-C(15B)-C(17B)    -56.5(10)
N(1B)-C(14B)-C(16B)-C(17B)    54.4(10)
C(14B)-C(16B)-C(17B)-C(15B)   -54.9(10)
C(13B)-C(15B)-C(17B)-C(16B)   55.8(10)
X-射线衍射图如附图1中所示。晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的特征峰(2θ)为11.2°，19.9°，20.7°和34.1°(±0.2°)；额外的特征峰为11.2°，15.4°，16.3°，16.9°，17.8°，19.9°，20.7°，21.0°，21.8°，22.6°，24.5°，24.6°，25.0°，25.5°，26.3°，28.3°，30.3°，34.1°，35.8°，40.0°，46.0°(±0.2°)。
实施例4：晶体1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐，草酸氢盐，琥珀酸氢盐和马来酸氢盐的溶解度和对氧化条件的稳定性测定
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐，草酸氢盐，琥珀酸氢盐和马来酸氢盐的溶解度在不同条件下进行：水，在室温下，pH 4.5和pH 7.4，推定它可分别模拟胃介质和肠介质。结果如表6中所示。
表6.溶解度数据
  盐   溶解度(％w/v)
  水，室温T   pH 4.5   pH  7.4
  一盐酸盐   ＞100   ＞100   ＞100
  草酸氢盐   1-3   1-3   3-10
  琥珀酸氢盐   ＞100   ＞100   ＞100
  马来酸氢盐   ＞50   ＞50   10-50
结果表明一盐酸盐和琥珀酸氢盐的溶解度远高于草酸氢盐和马来酸氢盐的溶解度。
还在氮和氧气环境中测定了上述盐的熔点，以便验证其在氧化条件下的稳定性。
四种盐的熔点基本上保持不变，与氧化条件无关，因此，它们的稳定性均等同。
尽管如此，但是琥珀酸氢盐和马来酸氢盐的低熔点使得它们仍然比一盐酸盐较不适合于工业化应用，因低熔点而使得难以干燥操作以及在中等温度下操作。结果如表7中所示。
表7.熔点
  条件   一盐酸盐   草酸氢盐   琥珀酸氢盐   马来酸氢盐
  N2气   117.68℃   149.16℃   63.21℃   90.85℃
  O2气   117.54℃   149.28℃   63.46℃   90.74℃
总之，一盐酸盐不仅表现出优于其它盐(草酸氢盐和马来酸氢盐)的溶解度特性，而且它还表现优于琥珀酸氢盐和马来酸氢盐的对氧化条件的稳定性。因此，令人意外的是，所有这些特性的组合使得一盐酸盐为优选用作药物组分的盐。
实施例5：对组胺H3受体的主要药理学作用
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐为高选择性和有效的人H3-受体(H3R)反激动剂(拮抗剂)。已经使用体外试验研究了其特性以便确立其特定受体H3受体的反激动剂特性。H3R(G-蛋白-偶联受体)具有组成活性，即在没有激动剂存在下在天然和重组受体试验系统中的自发性活动[Rouleau等，Brit.J.Pharmacol.，2002，135：383-392]。在没有内源性配体或激动剂存在下，一定比例的受体群进行自发性别构转换，从而产生可以结合G-蛋白的构象。H3R组成型活性通过减少组胺释放控制组胺能神经元活性。使用功能性试验证实原型拮抗剂，诸如噻普酰胺和环丙沙芬实际上作为反激动剂起作用。反激动剂通过在以活化态为代价的条件下稳定受体的不活动状态实现其作用。因此，它们降低组成型受体活性的水平，从而导致组胺能神经元活化。相反，中性拮抗剂同等地合并受体的两种构象并且不会影响基本活性。
组胺H3受体结合
对小鼠大脑皮层膜和在各种哺乳动物细胞中表达的重组人H3R受体进行1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对H3R的亲和力常数的测定。表8中概括了在不同系统中构成到的Ki值。
表8.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对H3组胺受体的结合亲和力
  放射性配体   小鼠大脑天然H3RKi(nM)   人重组H3R*Ki(nM)
  [3H](R)α-MeHA   5.7±0.2   ND
  [3H]Nα甲基组胺   ND   1.0±0.1
  [125I]iodoproxyfan   14±0.1   2.4±0.5
[3H](R)α-MeHA：[3H](R)α-甲基组胺。ND：未测定。*在大鼠神经胶质瘤C6细胞中表达。
从这些结果中表现出1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在相同试验系统中对人H3R的有效性比对小鼠H3R约高6倍。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对组胺受体的选择性
证实了对H3R的亲和力与对其它组胺受体的亲和力之间三种数量级的差别(表9)
表9.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对其它组胺受体的结合亲和力
  受体   人H1R   H2R   人H4R
  试验系统   [3H]美吡拉敏   [35S]GTPγS   [125I]碘氨基-potentidine   [3H]组胺结合试验
  Ki或IC50   1.14μM   ＞10μM   ≈5μM   ＞＞100μM
[35S]GTPγS：组胺-诱导的[35S]GTPγS结合增加。[3H]mepyr.：对在HEK293细胞中表达的重组人H1受体的特异性[3H]美吡拉敏结合。与豚鼠H2受体的[125I]碘氨基-potentidine结合试验。
组胺H3受体-介导的反应
A23187离子载体诱发的[3H]花生四烯酸的释放
按照Morisset等[Nature，2000，408，860-864]所述研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对离子载体A23187-诱发的[3H]花生四烯酸(AA)从以300-400fmol/mg蛋白质水平表达大鼠或人H3R的CHO细胞中释放的最大作用。
在大鼠重组系统中，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(1μM)将A23187-诱发的[3H]AA释放减少了40％(与1μM浓度的环丙沙芬发挥出的作用类似)。
在人重组系统中，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(1μM)将A23187-诱发的[3H]AA释放减少了20％(即与1μM浓度的环丙沙芬发挥出的减少作用程度相同)。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的有效作用在两种实验中均表现出了其强的反激动剂活性。
[35S]GTPγS与人H3受体的特异性结合：
还研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对[35S]GTPγS与来自以不同水平表达人H3R的CHO细胞的膜制品特异性结合的作用。在410fmol/mg蛋白质水平下，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐以浓度依赖性方式减少了[35S]GTPγS特异性结合，其中EC50值为1.5±0.1nM且最大减少25％。1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐产生的最大抑制作用比反激动剂类似物环丙沙芬诱导的(1μM；减少17％)更为有效。
在较高受体表达水平(1000-1100fmol/mg蛋白质)下，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐展示出了类似的作用。1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(10nM)诱导[35S]GTPγS特异性结合减少22％，该作用明显高于1μM环丙沙芬产生的16％的减少。这表明1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐表现为具有高内在活性的有效反激动剂。
此外，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐改变了H3激动剂imetit-诱导的[35S]GTPγS特异性结合稳定表达人H3R(#1000fmol/mg蛋白质)的HEK293的膜的增加。因此，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐表现出高功效的竞争性H3R拮抗剂的特性(KB值为0.31nM)。
因此，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在EC50、Emax和KB值方面均表现为对人H3R的极为有效的反激动剂/拮抗剂。
实施例6：抗癫痫活性的药理学评价
已经在大鼠和小鼠的不同癫痫发作模型中评价了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的潜在有益性。测定了癫痫的发作和持续时间及其在脑电图(EEG)记录上的表示。
方法：如下所述使用三种不同的癫痫动物模型(全身无抽搐发作，全身强直-阵挛性和颞叶癫痫)：
1.GAERS大鼠中无癫痫[Danober等，Prog.Neurobio.，1998，55，27-57]
已经在Strasbourg研发了具有自发全身性无抽搐癫痫发作(无癫痫发作)的Wistar大鼠品系(Genetic Absence Epilepsy Rats ofStrasbourg或GAERS)。癫痫发作的特征在于EEG上两侧和同步棘波和波放电(7-9Hz)，同时伴随行为阻止。这些放电一般持续约20秒并且在动物进入静态觉醒状态时每隔1分钟自主发生一次。该模型的药理学反应性与人无癫痫发作类似(例如丙戊酸盐和乙琥胺(ethosuccimide)保护的)。在恢复期后，在20分钟参比期内记录植入的大鼠(皮层和海马EEG电极)。然后给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(5mg或20mg/kg，i.p.)或盐水(n＝8/组)并且持续记录EEG 60分钟。1周后大鼠接受交替的治疗。在两个期限过程中的20分钟测定无癫痫发作的累积持续时间。对EEG记录的快速傅里叶变换分析能够在发作和发作间期过程中检测任何节律改变(本底活动度)。
2.小鼠的电休克[Swinyard等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1952，106，319-330]
通过对耳部施加短暂的电休克(50Hz，80mA强度，0.2秒持续时间)在啮齿动物中诱发强直-阵挛性癫痫发作。小鼠展示出四肢和身体强直性伸展和/或强直性扭曲，随后是15-20秒持续时间的抽搐。在强直期过程中在皮质EEG上观察到伴随有低振幅，高频活动，随后是在抽搐期过程中猝发的棘波和多-棘波放电。电休克诱发的癫痫发作具有与患者强直阵挛性癫痫发作相同的反应性并且由抗癫痫药(AEDs)，如苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、苯二氮卓类和丙戊酸盐抑制。小鼠(n＝8/组)接受1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(100mg/kg，p.o.)或盐水。在注射后60分钟施加电休克试验并且测定每次癫痫发作的持续时间。
3.红藻氨酸盐-诱发的小鼠颞叶癫痫[Riban等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002，112，101-111]
将红藻酸(在50ml中1nmol)单侧注入小鼠背海马诱发无抽搐性状态，它在2-3周后导致自发性复发局灶性癫痫发作。癫痫发作(在静态小鼠中每小时5-20次)的特征在于行为阻止和/或刻板症，伴随在注射海马中记录的棘波和多-棘波放电。在该模型中测试的所有AEDs(丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英、左乙拉西坦)均无明显的作用，但苯二氮卓类可短暂地抑制癫痫发作。该模型可再现中间颞叶癫痫的行为、EEG、药理学和组织学特征，所述的颞叶癫痫为通常在人类中出现抗药性的癫痫形式。在恢复期后，给植入的小鼠(用于EEG记录)注射红藻酸。对它们在注射后至少3周记录EEG，以选择具有持续海马癫痫发作的动物。然后在20分钟参比记录期后，选择的小鼠接受1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(10或20mg/kg，i.p.)或盐水并且持续记录60分钟。按照配重顺序给予治疗(在两次持续时间之间的1周清除期后)。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在癫痫模型中的概述：
在给予所述产品(20mg/kg，i.p.)后20，40和60分钟，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐显著性地减少了GAERS大鼠的棘波和波放电的次数和累积持续时间。在5和20mg/kg剂量下，棘波和波放电的累积持续时间分别比盐水减少了25和77％(与盐水比p＜0.05)。
在最大电休克癫痫发作模型中观察到了完全预防作用。
在钾盐镁矾-诱发的小鼠海马癫痫发作中，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(10mg/kg，i.p.)在给药后前40分钟减少了海马放电的累积持续时间和次数(与盐水相比p＜0.05)。在20mg/kg i.p.剂量下，海马放电的累积持续时间也减少(p＜0.05，在60分钟时)。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的抗癫痫作用与EEG本底活动度的明显改变不相关，正如发作间持续时间的光谱分析所揭示出的。
实施例7：与抗癫痫药(AEDs)的药效相互作用
由于1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶针对的临床适应征为癫痫，所以研究了与抗癫痫药(AEDs)的相互作用。
有关小鼠旋转试验的AEDs相互作用
这项工作的目的在于在运动协调标准化模型，即小鼠旋转试验中研究共同给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐与各种抗癫痫药和其它GABA-作用药后可能的药效相互作用。
方法：以单独和与1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐联用方式，单剂量治疗腹膜内给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(10mg/kg)，卡马西平(25mg/kg)，丙戊酸钠(200mg/kg)，苯妥英(25mg/kg)，地西泮(2mg/kg)和苯巴比妥(15mg/kg)。在给予AEDs前15分钟共同给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐。将仅注射赋形剂的一组动物用作对照组。
结果表明与对照组相比，在治疗组中未检测到运动协调受损。此外，在这些实验条件下，1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐不会诱导导致在与上述化合物一起给药时运动共济失调的任何药效相互作用。
结论：可以推断共同给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐不会诱导对抗癫痫药和GABA-作用药报导的运动行为模式的改变。
实施例8：睡眠/觉醒状态和脑电图(EEG)和肌电图(EMG)作用
在自由活动的猫和小鼠中研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对睡眠-觉醒周期控制的作用。
方法：将类似的实验手段用于猫和小鼠研究。分别给动物长期植入皮质和肌肉电极以便记录EEG和EMG，从而监测其睡眠-觉醒周期。在从手术中恢复后，使动物单独圈养在维持12小时光照/黑暗周期的适当环境温度下的隔音记录室内。在4天过程中进行多种波动描记记录，以便采集每一个体的睡眠-觉醒控制的参比定性和定量数据。然后在24小时期限内进行药理学评价并且在接连的30秒间期内进行分析。如上述对猫[Petitjean等，Brain Res.，1975，88：439-53]和小鼠[Valatx和Bugat，Brain Res.，1974，69：315-30]所述鉴定觉醒状态和睡眠状态。
1.猫的睡眠-觉醒周期研究
在手术后7天开始多种波动描记记录。睡眠-觉醒记录标准包括觉醒状态(W)、轻度慢波睡眠(SWS1)、深度SWS(SWS2)和反常睡眠(PS)。通过快速傅里叶变换在频带0.8-2.5Hz(δ慢波)，8-15Hz(梭形波)和20-45Hz(β和γ快波)中对EEG进行光谱分析。以5或10mg/kg的剂量口服给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐化合物。
2.小鼠的的睡眠-觉醒周期研究
在手术后15天(5天恢复+10天适应记录金属线)开始多种波动描记记录。睡眠-觉醒记录标准包括觉醒状态(W)、慢波睡眠(SWS)和反常睡眠(PS)。通过快速傅里叶变换在0.8-2.5Hz、8-15Hz和30-60Hz频带中对EEG进行光谱分析。以2.5，5，10或20mg/kg的剂量口服给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐化合物。
结果
在猫中，口服给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐导致在损失SWS，特别是SW2和PS的情况下的唤醒的剂量依赖性增加。在10mg/kg下，唤醒作用早至治疗后前1小时发生，动物几乎持久觉醒6-12小时。在新皮质EEG的光谱分析中证实该产品的觉醒作用的效力。实际上，观察到了慢波(δ0.8-2.5Hz)和8-15Hz的减少/抑制。在治疗后未观察到动物行为的较大改变。
在小鼠中，口服给予1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐导致类似的唤醒(W)的剂量依赖性增加。这种作用以损失SWS和PS为代价发生。根据EEG光谱分析中的δ波和8-15Hz梭形波的减少/抑制和快节律(β和γ频率)的显著增加证实了该作用。
在用1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐治疗的两动物种类中均观察到了显著的W期限增加。在猫中，10mg/kg的产品导致在6小时记录期中的W期限增加79％(p＜0.01)。在用10和20mg/kg产品治疗的小鼠中观察到了类似的结果(分别增加29和69％，p＜0.01)。
结论：这些结果表明1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐显著增加了两动物种类中觉醒的持续时间。此外，EEG结果提示该化合物可以改善唤醒质量，例如通过在没有任何令人注目的行为改变的情况下加强警惕性和注意力水平。
实施例9：对学习的作用
在双-试验目标识别范例中研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的前认知作用。这种学习和记忆力范例基于啮齿动物的自发探查活动并且已经证实对老化和胆碱能机能障碍作用敏感[Scali等，Neurosci.Lett.，1994，170，117-120；Bartolini等，Biochem.Nehav.，1996，53，277-283]。
1.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对东莨菪碱诱发的学习能力缺失的作用
方法：使小鼠在有两目标存在下在箱中探查30分钟。该天后，使小鼠进行间隔60分钟的双试验。在第一试验(T1)过程中，将小鼠放入包含两个相同目标的箱内并且测定每只动物完成20秒目标探查所需的时间。认为探查是鼻子直接接近目标距离2cm以内和/或接触目标。就第二试验(T2)而言，用未知的新目标取代第一试验中提供的目标之一。将小鼠放入箱内5分钟并且测定对每个目标的探查与运动活动。测定下列参数。
T1时完成20秒目标探查所需的时间；
T2时对熟知目标的主动探查花费的时间；
T2时对新目标的主动探查花费的时间；
T2时的运动活动。
研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(5和15mg/kg，i.p.，攻击前40分钟)逆转东莨菪碱(0.3mg/kg，i.p.，攻击前30分钟)诱发的实验性健忘的能力。
结果：东莨菪碱-诱发的健忘被15mg/kg剂量的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐显著(p＝0.0056)逆转。在较低剂量(5mg/kg)下，表现出逆转趋势但不具有显著性。此外，该产品对在东莨菪碱治疗的小鼠中观察到的运动活动的增加没有显著改变。在第一试验时，5mg/kg剂量没有改变小鼠达到学习标准的时间，而这一时间在较高剂量下显著增加。
2.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对″自然″遗忘的作用
方法：使小鼠进行第一试验(T1)，将其放入包含两个相同目标的箱中并且测定每只动物完成8秒目标探查所需的时间。认为探查是鼻子直接接近目标距离2cm以内和/或接触目标。此后即刻用赋形剂或他克林(0.25mg/kg，i.p.)治疗第一试验小鼠。3小时后，进行第二试验(T2)，将小鼠引入包含用已知新的目标取代第一试验中提供的目标之一的箱内。将小鼠放入箱内5分钟并且测定对每个目标的探查与运动活动。测定下列参数：
T1时完成8秒目标探查所需的时间；
T2时对熟知目标的主动探查花费的时间；
T2时对新目标的主动探查花费的时间；
T2时的运动活动。
研究了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(15mg/kg，i.p.，T1前30分钟)在有或没有他克林治疗下调节自然遗忘的能力。
结果：习得期(T1)的持续时间与东莨菪碱-诱导的健忘模型中保持的该持续时间(20秒)相比减少至目标探察8秒。在这些条件中，治疗小鼠的T1持续时间比对照组小鼠显著增加。尽管习得期缩短，但是″自然″遗忘被15mg/kg剂量的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐和他克林显著减少，但在将乙酰胆碱酯酶抑制剂与H3受体拮抗剂/反激动剂联用时，他克林的作用没有改变。此外，在治疗小鼠中观察到运动活动轻度增加。
这些1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐产生的对由东莨菪碱引起的″自然″遗忘和学习能力缺陷的逆转的观察结果与使用其它H3受体拮抗剂/反激动剂，包括原型药物噻普酰胺采集的大量观察结果一致。
实施例10：动物毒理学和安全药理学
小鼠和大鼠中的急性毒性
在小鼠和大鼠通过口服和静脉内途径评价了1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的急性毒性。
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在啮齿动物中表现出良好的安全性。在小鼠中，口服＞30mg/kg和静脉内＞5mg/kg为无明显效应剂量(no-effect dose)，其中最大非致死剂量为100mg/kg。最小致死剂量为150mg/kg p.o.和10mg/kg i.v.。在大鼠中，口服＞50mg/kg和静脉内＞12mg/kg为无明显效应剂量，其中最大非致死口服剂量为100mg/kg(表示为单剂量)。
大鼠和猴的重复口服剂量研究
在大鼠中，13-周的重复剂量研究表现出1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的达30mg/kg/天的令人满意的耐受性，将该剂量定义为大鼠的NOAEL(无明显损害效应剂量)。
在猴中，达5mg/kg/天的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐的13周重复剂量未表现出不良作用。将该剂量定义猴的NOAEL。
安全药理学
在大鼠和猴重复剂量研究中定义的NOAEL与药理活性剂量之比提示1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐可以作为具有令人满意的安全限度的药物起作用。
在体外或体内均未发现1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐具遗传毒性。
实施例11：对癫痫的临床功效
在约5％的癫痫患者中发现了定义为比刺激链更持久的间歇性光刺激(IPS)时全身癫痫样反应的光敏感性[Kasteleijn-Nolst TreniteDGA.Acta Neurol.Scand.，1989；80：1-149]。不同于大部分其它癫痫，光敏性癫痫为反射性癫痫且在实验室内癫痫样放电可能在任意时间由IPS诱发。通过测定敏感性上限和下限(每次闪烁时的频率)，可以测定所谓的光敏性范围。该范围涉及患者的日常生活中的癫痫发作的易患性。这种光敏性范围在患者中相对稳定并且可以被抗癫痫药减轻或消除。因此，使用光敏性范围的技术被证实为用于在人类中研究单剂量实验药物的癫痫特性的良好模型。
因此，这一单盲研究的目的在于评价1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐(单剂量)在这种先兆性全身无癫痫的人体模型中的抗癫痫作用。选择单盲设计是为了减少在第2天用1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐给药治疗后观察到的IPS反应与在第1天使用安慰剂评价的比较偏差。
已经登记了12位患者。4位患者接受20mg剂量。在他们中，1位患者表现出持续6小时的光发作反应(PPR)总体抑制。4位患者接受40mg剂量。在他们中，1位患者表现出PPR部分抑制且1位患者PPR总体抑制。4位患者接受60mg剂量，在所有4位患者中均有临床反应。此外，2位患者表现出PPR总体抑制。这种作用在给药后1-2小时表现出来并且持续8小时以上到36小时(1位患者，表10)。
表10.1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐对癫痫患者的PPR的作用
  患者#   剂量   PPR抑制   视幻觉的延迟   作用持续时间   伴随AED(s)
  1   20mg   无   -   -   卡马西平400mg
  2   20mg   无   -   -   托吡酯50mg
  3   20mg   无   -   -   无
  4   20mg   总体   2小时   6小时   丙戊酸钠750mg左乙拉西坦1000mg
  5   40mg   无   -   -   无
  6   40mg   总体   ＜1小时   ＞8小时   丙戊酸钠1000mg
  7   40mg   部分   2小时   26小时   丙戊酸钠1000mg左乙拉西坦1000mg
  8   40mg   无   -   -   丙戊酸钠500mg
  9   60mg   部分   2小时   ＞8小时   丙戊酸钠500mg
  10   60mg   总体   ＜1小时   ＞36小时   无
  11   60mg   部分   ＜1小时   ＞8小时   丙戊酸钠1000
  12   60mg   总体   ＜1小时   26小时   拉莫三嗪300mg左乙拉西坦1000mg
实施例12：与奥氮平的相互作用：主观饱满感分析
进行单中心，开放式标记，安慰剂对照的I期研究以便评价6位志愿者的主观饱满感。在本研究中登记的志愿者进行5天的单一给药持续时间。他们在1期中接受安慰剂，在2期中接受5mg奥氮平，在3期中接受1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐60mg，在4期中接受5mg奥氮平+60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐，并且在5期中接受2.5mg奥氮平+60mg1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐。
对饥饿感、吃的欲望和预期消耗引起了显著的治疗作用。
与安慰剂相比，在5mg奥氮平后主观饱满感显著下降。这种作用可能与用奥氮平治疗的患者充分确立的体重增加相关。在使用1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐60mg与安慰剂后比较的主观饱满感显著增加。饱满感程度下降表明了剂量响应性关系。因此，在两种治疗，即5mg奥氮平与60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐之间的主观饱满感具有统计学差异。更重要的是，5mg奥氮平与60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐联用表现出该化合物能够抵抗奥氮平的作用，从而产生与安慰剂重叠的主观饱满感。
实施例13：对唤醒和警惕性的临床作用
在36位志愿者中进行单中心，双盲，随机化，安慰剂对照的单上行剂量脑电图描记研究。受试者顺序在1-6组中登记(1，5，10，20，40或60mg)。将每一剂量组的所有受试者随机指定为接受1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐或安慰剂，按照这类方式5位受试者接受所述产品且1位受试者接受安慰剂。
从治疗前进行的EEG光谱分析中看出，本研究的受试者层化为微伏化(66％)和正常或巨伏特化(grandvolted)(33％)。在那些具有30-40％缓慢活性和20-25％快速活性(微伏化)的受试者与和那些具有10％缓慢活性(正常伏特化)或60-80％α-活性(巨伏特化)的受试者之间的分布解释了给药前对20-30Hz和30-40Hz活性引起显著性差异。
单一口服给予40mg和60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐后2小时，引起了快速活性的显著增加(在前导联上20-30Hz且在后导联上16-40Hz)。与此一致的是，中位峰位(MPP)在频率轴上从10移动至15-17Hz并且从11移动至13-15Hz。快速活性的增加以消耗后导联上的α-活性为代价。给药后4小时，仍然存在快速活性增加(20-30Hz)，而α-活性不会恢复至给药前值。总之，这些与预先在动物中的发现一致性的改变表征了改善唤醒和认知活动的药物活性分布型。
在本研究中还进行了心理测验和警惕性以便评价任何可能的损伤。总之，对睡眠自体感受(LEEDS)、机警、满足和冷静(Bond-Lader VAS)和选择反应时间(CRT)没有统计学意义的药物作用。此外，本研究已经证实对ARCI 49没有趋向性或统计学显著性的药物作用。
相反，对闪光觉，融合和闪光觉融合阈值(CFF)存在统计学显著性的药物作用，在给予单一60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐后的作用高于给予安慰剂的作用。这些结果表明单一口服给予60mg所述产品增加了受试者的警惕性。
总之，这些结果已经证实在本研究的条件下，单一口服给予40mg和60mg 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐诱导与由闪光觉-融合试验结果引起的受试者警惕性增加一致性的EEG快速活性增加。
实施例14：20mg包衣片
  1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐   20mg
  胶态二氧化硅   1mg
  交聚维酮   10mg
  滑石粉   10mg
  硬脂酸镁   3mg
  微晶纤维素   81mg
  总重   125mg
实施例15：20mg包衣片
  1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐   20mg
  淀粉   10mg
  硬脂酸   1mg
  甘露糖醇   15mg
  乳糖   79mg
  总重   125mg
实施例16：40mg包衣片
  1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐   40mg
  胶态二氧化硅   1mg
  交联聚维酮   10mg
  滑石粉   10mg
  硬脂酸镁   3mg
  硅化微晶纤维素   61mg
  总重   125mg
实施例17：40mg包衣片
  1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐   40mg
  胶态二氧化硅   1mg
  交联聚维酮   10mg
  滑石粉   3.75mg
  硬脂酸镁   1.25mg
  硅化微晶纤维素   34.50mg
  微晶纤维素   34.50mg
  总重   125mg
  足量包衣赋形剂以便获得包含下列成分的均匀包衣层：丁基化甲基丙烯酸酯共聚物十二烷基硫酸钠硬脂酸滑石粉二氧化钛硬脂酸镁纯水   8mg
  总重(薄膜包衣片)   133mg

Claims (28)

1.式(I)的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体：
Figure A2006800088570002C1
及其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。
2.权利要求1所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体，具有包含在11.2°，19.9°，20.7°和34.1°±0.2°处的特征峰(2θ)的X-射线衍射图。
3.权利要求1-2中任意一项所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐晶体，具有包含在11.2°，15.4°，16.3°，16.9°，17.8°，19.9°，20.7°，21.0°，21.8°，22.6°，24.5°，24.6°，25.0°，25.5°，26.3°，28.3°，30.3°，34.1°，35.8°，40.0°，46.0°±0.2°处的特征峰(2θ)的X-射线衍射图。
4.生产权利要求1-3中任意一项所述化合物的方法，包括：
a)使1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶与选自氯化氢或盐酸的反应剂在合适的溶剂中反应并且分离沉淀的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐；和
b)使沉淀的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶一盐酸盐在合适的溶剂中结晶。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的反应剂为氯化氢。
6.权利要求5所述的方法，其中将氯化氢作为气体氯化氢加入。
7.权利要求4所述的方法，其中步骤a)中的合适的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、水、乙酸乙酯、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、三氯乙烷及其混合物。
8.权利要求7所述的方法，其中合适的溶剂为乙酸乙酯。
9.权利要求4所述的方法，其中步骤b)中的合适的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、水、乙酸乙酯、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、三氯乙烷及其混合物。
10.权利要求9所述的方法，其中合适的溶剂为乙酸乙酯和异丙醇的混合物。
11.权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗中枢神经系统病症的药剂中的应用。
12.权利要求11的制备治疗癫痫的药剂中的应用。
13.权利要求11所述的应用，其中所述的中枢神经系统病症选自阿尔茨海默病和注意力障碍、失眠和记忆障碍。
14.权利要求11所述的应用，其中所述的中枢神经系统病症选自精神病理学中的认知缺陷。
15.权利要求11所述的应用，其中所述的中枢神经系统病症选自老龄人机能紊乱、抑郁和虚弱状态。
16.权利要求11所述的应用，其中所述的中枢神经系统病症选自眩晕和运动病。
17.权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗肥胖的药剂中的应用。
18.权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗下列疾病的药剂中的应用：身心紊乱、呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病、心脏疾病、胃肠疾病、泌尿生殖系统疾病和皮肤系统疾病。
19.权利要求18的制备用于治疗下列疾病的药剂的应用：睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠诱发的呼吸暂停、日间瞌睡、紧张状态、偏头痛、头痛、疼痛、向精神性病症、哮喘、支气管炎、鼻炎、气管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、膀胱炎、子宫炎、尿和粪便失禁、荨麻疹、瘙痒、关节炎、结膜炎、月经前期综合征、前列腺炎、生殖系统病症、风湿性和眼病、流涎、惊厥、抑郁症、下丘脑垂体分泌紊乱、大脑循环和免疫系统障碍。
20.权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于预防抗精神病药或抗抑郁药产生的不需要的副作用的药剂中的应用。
21.权利要求20所述的应用，其中所述的抗精神病药选自阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和舍吲哚。
22.权利要求20所述的应用，其中所述的抗抑郁药选自米氮平、阿米替林和帕罗西汀。
23.权利要求20所述的应用，其中抗精神病药或抗抑郁药产生的不需要的副作用为选自体重增加、瞌睡和记忆损害中的至少一种。
24.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项定义的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体。
25.权利要求24所述的组合物，进一步包含抗精神病药。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述的抗精神病药选自阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和舍吲哚。
27.权利要求24所述的组合物，进一步包含抗抑郁药。
28.权利要求27所述的组合物，其中所述的抗抑郁药选自米氮平、阿米替林和帕罗西汀。
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Assignor: BIOPROJET

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Denomination of invention: Monohydrochloride of 1 - [3 - [3 - (4-chlorophenyl) propoxy] propyl] - piperidine

Granted publication date: 20150520

License type: Exclusive License

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