MX2007009574A - Sal de monoclorhidrato de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]-propil]- piperidina. - Google Patents

Abstract

Nueva sal de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina. La invencion se relaciona con el nuevo monoclorhidrato de 1-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil]-piperidina cristalina, la elaboracion y metodo respectivos de uso, y composiciones que contienen este compuesto.

Description

SAL DE ONOCLORHIDRATO DE 1- [3- [3- (4-CLOROFENIL) PROPOXI] - PROPIL] -PIPERIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso, con un proceso para prepararlo, con composiciones farmacéuticas que lo comprenden y con su uso en el tratamiento de trastornos médicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos farmacéuticos con propiedades de ligando del receptor H3 de histamina y las actividades farmacológicas posteriores de estos se describen en el documento EP-980300. Un producto especialmente importante entre aquellos revelados es la 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina. Este compuesto se revela como una base libre y como la sal de oxalato . El uso de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi] ropil ] -piperidina como la base libre se limita debido a su naturaleza oleosa. Por el contrario, el oxalato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina es una sustancia cristalina pero su baja solubilidad acuosa (0.025 g/ml a 23 °C) también limita su uso como ingrediente farmacéutico. Las patentes posteriores ^P-1100503 y EP-1428820 mencionan ciertas sales de l-[3-[3-(4- Ref.: 185121 clorofenil) propoxi] propil] -piperidina. Sin embargo, solo una describe específicamente es la sal de oxalato. La sal cristalina de monoclorhidrato no se describe. Ahora hemos descubierto sorprendentemente una sal novedosa de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina que pueden usarse como una alternativa a la base libre y oxalato actualmente descrita.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención proporciona el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina cristalino de fórmula (I) (D y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos . El compuesto (I) tiene un contenido máximo de agua de 6 ± 0.5% y muestra picos IR característicos en 1112, 1101, 2936, 2868, 1455, 2647, 2551, 1492, y 802 ± 5 cm"1. El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina como se reclama en la presente tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos característicos (2T) : 11.2°, 19.9°, 20.7° y 34.1° (±0.2°) como se muestra en los datos experimentales incluidos en el Ejemplo 3. La solubilidad acuosa del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina cristalina (4 g/ml a 23°C) inesperadamente es mucho mayor que la solubilidad acuosa de la sal de oxalato. Además, la sal de monoclorhidrato muestra un mejor perfil o estabilidad a las condiciones de oxidación que las otras sales, como se muestra en los datos experimentales incluidos en el Ejemplo 4. Por lo tanto, el monoclorhidrat'o de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] ropil] -piperidina cristalina ha probado ser una sal más adecuada para su uso como un ingrediente farmacéutico . El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina cristalina puede mostrar un contenido variable de agua. Sin embargo, el patrón i de difracción de rayos X obtenido de diferentes muestras indicada que todas las muestras corresponden a la misma estructura cristalina, excepto por pequeñas variaciones relacionadas con el contenido de agua, como se muestra en el Ejemplo 3, Tabla 2. De acuerdo con los estudios experimentales, el contenido de agua en los cristales de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina tiene intervalos desde trazas de 6 ± 0.5%.

En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina al hacer reaccionar el producto base libre con un reactivo seleccionado de cloruro de hidrógeno y ácido clorhídrico en un solvente adecuado y aislar el producto final precipitado. La reacción se presenta justamente a temperatura ambiente. Preferentemente, el reactivo es cloruro de hidrógeno. Más preferentemente, se adiciona el cloruro de hidrógeno como cloruro de hidrógeno gaseoso. El solvente adecuado se selecciona del grupo que consiste de acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol, s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno, t-butil-metil éter, tricloroetano y ?os similares, y mezclas de estos. Preferentemente, el solvente es acetato de etilo. La precipitación del producto final puede realizarse por enfriamiento de la reacción en masa. Una temperatura adecuada para su operación es desde 0 a -15°C. El producto final precipitado puede aislarse por medio de algunas técnicas comúnmente diferentes usadas en química orgánica. La más preferida es la filtración. El producto final aislado puede purificarse por medio de algunas técnicas habitualmente diferentes de la química orgánica. La más preferida es la cristalización.

El solvente adecuado usado en el paso de cristalización se selecciona del grupo que consiste de acetona, metanol, etanol propanol, agua, acetato de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol, s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno, t-butil- etil éter, tricloroetano y los similares, y mezclas de estos. Preferentemente, el solvente adecuado usado en el paso de cristalización es una mezcla de acetato de etilo e i-propanol . De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un padecimiento humano de trastornos del sistema nervioso central, tal como epilepsia, enfermedad de Alzheimer y atención, trastornos de insomnio y memoria, déficit cognoscitivo, en patologías psiquiatritas en personas de edad avanzada, estados depresivos y asténicos, y vértigo y cinetosis el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina de fórmula (I) junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para> el paciente. Este aspecto de la invención alternativamente puede formularse como el uso de la monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la obesidad, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectivo del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina de fórmula (I) junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptable, al paciente. Este aspecto de la invención alternativamente puede formularse como el uso del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la obesidad. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos psicoso áticos, respiratorios, padecimientos alérgicos, padecimientos inflamatorios, padecimientos cardiacos, padecimientos gastrointestinales, padecimientos del sistema urogenital y padecimientos del sistema cutáneo, tal como trastornos del sueño, apnea del sueño, apnea inducida por sueño, somnolencia diurna, estrés, migraña, jaqueca, dolor, trastornos psicotrópicos, asma, bronquitis, rinitis, traqueitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y fecal, urticaria, prurito, artritis, conjuntivitis, síndrome premenstrual, inflamaciones prostéticas, trastornos genitales, padecimientos reumáticos y oculares, sialorrea, convulsión, depresión, trastornos de la secreción de hipotalamohipofisica, y la circulación cerebral y el sistema inmune, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina cristalina de fórmula (I) junto con los diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, al paciente. Este aspecto de la invención alternativamente puede formularse como el uso del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina cristalina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente . De acuerdo con la presente invención, el término "tratamiento" abarca tanto el tratamiento y la profilaxis o enfermedades o padecimientos patológicos . De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un método para la prevención de los efectos secundarios indeseables asociados con los agentes antipsicóticos o antidepresivos. Los agentes antipsicóticos se refieren a airpiprazol, clozapina, olanzpina, risperidona, quetiapina, y sertindol, y los similares; los agentes antidepresivos se refieren a mirtazapina, amitriptilina y paroxetina y los similares. Los efectos secundarios1 indeseables asociados con los agentes antipsicóticos o antidepresivos incluyen la ganancia de peso, somnolencia, y daño cognitivo. Las composiciones de esta invención por lo general se adaptan por administración oral, pero las formulaciones para la disolución de la administración parenteral también están dentro del alcance de esta invención. La composición usualmente se presenta como una composición de dosis unitaria que contiene desde 1 a 200 mg del ingrediente activo, más usualmente desde 5 a 100 mg, por ejemplo de 10 a 50 mg tal como, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, ó 40 mg para un paciente humano. Más preferentemente las dosis unitarias contienen 20 ó 40 mg del ingrediente activo. Esta composición normalmente se toma de 1 a 6 veces al día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día a fin de que la cantidad total del ingrediente activo administrado esté dentro del intervalo desde 5 a 400 mg del ingrediente activo. Así, una dosis diaria adecuada es desde 0.05 a 6 mg/kg, más preferentemente de 0.14 a 0.86 mg/kg. Las formas de dosis unitarias preferidas incluyen tabletas, tabletas recubiertas, ' cápsulas, y soluciones orales. Las formas más preferidas son tabletas recubiertas. En otro aspecto de la invención se proveen composiciones que comprenden monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina como un ingrediente activo. En otro aspecto de la invención también se proporcionan composiciones que además comprenden un agente antipsicótico o antidepresivo. Los agentes antipsicóticos representativos se seleccionan del grupo que consiste, de aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, y sertindol; y se seleccionan los agentes antideprésivos representativos del grupo que consiste de mirta'zapina, amitriptilina y paroxatina. En composiciones que comprenden un agente antipsicótico o antidepresivo y el compuesto de la presente invención, las cantidades de agente antipsicótico o antidepresivo permanecen para las dosis terapéuticas usuales, que es el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina en intervalos de dosis suficientes para contrarrestar al menos uno de los tres efectos secundarios indeseables de la medicación psicotrópica principalmente, la ganancia de peso, somnolencia y daño de la memoria. Ejemplos de preparaciones incluyen el compuesto de la presente invención en un intervalo de dosis desde aproximadamente 5 a alrededor de 80 mg, y a) olanzapina desde aproximadamente 3 a alrededor de 20 mg, b) risperidoná desde aproximadamente 0.5 a alrededor de 10 mg, c) aripiprazol desde aproximadamente ?o a alrededor de 30 mg o d) mirtazapina desde aproximadamente 15 a alrededor de 45 mg. Las composiciones de esta invención pueden formularse por métodos convencionales de mezcla que es el mezclado, llenado, compresión y recubrimiento. Los vehículos adecuados que se usan en esta invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y un agente deslizante. Además la composición comprende un polímero de recubrimiento de película. El diluyente se selecciona del grupo que comprende fosfato de calcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, sulfato de calcio, lactosa anhidra, lactosa seca por pulverización, lactosa hidratada, celulosa, celulosa microcristalina seca por pulverización, combinaciones secas por pulverizaciones que comprenden celulosa microcristalina, y lactosa, celulosa microcristalina silificada, caolín, bentonita, manitol, almidón, carbonato de magnesio, sorbitol, sucrosa, inositol, azúcar compresible, trealosa y xilitol, y mezclas de estos . El peso total de diluyente tiene intervalos desde 20 a 90%. El aglutinante se selecciona del grupo que comprende acacia, celulosa microcristalina, soluciones celulósicas, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, soluciones de gelatina 10-20%, soluciones de glucosa de 20-50%, polivinilpirrolidona, pasta de almidón 10-20%, sorbitol, tragacanto, polietilenglicol, maltodextrina, polimetacrilatos y povidona, y mezclas de estos. El peso máximo total de aglutinante es alrededor de 20%. El desintegrante se selecciona del grupo que comprende de almidón de maíz, almidón de papa, metilcelulosa, celulosa, carboximetilcelulosa, o sales de estos, tal como sal de carboximetilcelulosa de calcio, polvos de arcilla mineral, bentonita/veegum, agentes humectantes tal como laurel sulfato de sodio, superdesintegrantes (mencionado debido a la baja concentración necesario, es decir, 2-4%) , croscarmelosa, crospovidona y almidón glicolato de sodio, y las mezclas de estos. El peso total de desintegrantes tiene intervalo desde 2 a 5%. El lubricante se selecciona del grupo que comprende polietilenglicol, poloxámero, estearato de magnesio con concentración bajo del 1%, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenadas, talco y behenato de glicerilo, y mezclas de estos,. El peso máximo total de lubricante es alrededor de 5%. El agente deslizante se selecciona del grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, talco, y almidón de maíz, y mezclas de estos. El peso ¡total del agente deslizante tiene intervalo de 0.1 a 1%. El polímero recubierto con película se selecciona del grupo que comprende polímero de ácido acrílico, preferentemente copolímero de metacrilato butilado básico, derivados de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y los similares, alcohol polivinílico, y mezclas de estos con polisacáridos, y mezclas de estos. Ejemplos de suspensiones de' polímero de recubrimiento que comprende copolímero de metacrilato butilado básico, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico y agua purificada. Polímeros de recubrimiento dé película también incluye plastificantes, lubricantes y pigmentos cuando sea necesario.

Ejemplos de suspensiones de pigmento comprende talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio y agua purificada.

Durante toda la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y la variación de la palabra, tal como "que comprende", no se intenta excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Objetivos, ventajas y características adicionales de la invención se volverá aparente para las personas con experiencia en la técnica con el examen de la descripción o puede aprenderse con la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan como medio de ilustración, y no intenta ser 'limitante de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1: 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina De acuerdo con el método revelado en el documento EP-982300, Ejemplo 78, se pusieron a reflujo 3-piperidinopopanolato de sodio (2.127 kg; 12.88 moles), mesilato de 3- (4-clorofenil)propiló (1.121 kg; 4.51 moles) y 0.322 moles de 15-corona-15 en 4.5 kg de tolueno seco. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol (90/10) ) . El aceite obtenido se destiló en un equipo de fraccionamiento a presión reducida (0.3-0.7 mmHg) y con una camisa de calentamiento a 207-210°C. Se recolectaron las fracciones de la cabeza de destilación y la fracción destilada a 0.001-0.010 mmHg con una temperatura de la camisa de 180-200°C. El acejite obtenido (1.0 kg; 3.38 mol) corresponde a 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina. Rendimiento 75%.

Ejemplo 2: Monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil ) propoxi]propil] -piperidina Preparación i- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina destilada (1.0 kg) y acetato de etilo anhidro (4.5 kg) se transfirió a un recipiente de vidrio de 10-L fijado con un bao de enfriamiento y una entrada de gas . Una corriente de cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó en la mezcla de reacción a 20-25°C.

El pH de la solución se verificó al tomar una muestra de 0.5 mL de la mezcla de reacción y diluyendo con 5 mL de agua desionizada. El pH final debe ser de aproximadamente 3-4. La mezcla se enfrió a -10°C (-12°C) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El precipitado se filtró al usar filtro de vidrio y se lavó con 0.5 L de acetato de etilo anhidro previamente enfriado a 0-5°C. El producto se secó en un horno a vacío a 50°C durante un periodo mínimo de 12 horas. El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- I clorofenil) propoxi]propil] -piperidina resultante pesa 1.10 kg.

Purificación Una mezcla del crudo descrito anteriormente, se calentó lentamente 3.98 kg de acetato de etilo anhidro y 0.35 kg de i-propanol a 55-60°C en un recipiente de vidrio fijo con un sistema de calentamiento y enfriamiento. Cuando la solución se completó, se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado aislado térmicamente, manteniendo la temperatura a 55-60°C. La solución se transfirió a un recipiente de vidrio de 10 L y la masa se enfrió lentamente a 0-5°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora y el precipitado se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado. El sólido se lavó con una mezcla de 1.6 kg de acetato de etilo anhidro y 0.14 kg de i- propanol enfriado a 0-5°C. El sólido se secó en un horno a vacío a 50°C durante un periodo mínimo de 12 horas. P.f. 117-119°C. Rendimiento 80%. Espectro IR (KBr) : bandas a 1112 y 1101 (C-0 Éter/St. asym) , 2936 y 2868 (Alcano CH(CH2) ) /St . ) , 1455 (Alcano CH(CH2) ) /Deform. ) , 2647 y 2551 (Sal Amina/St.), 1492 (Amina/St. ) , 802 (Aro ático/Deform. ) cm"1.

Ejemplo 3: Estudios de Difracción de Rayos X Los datos del cristal se obtuvieron usando un sistema Nonius Kappa Charge Coupled Device a -158°C. La longitud de onda usada fue de 0.71073 Á. La estructura cristalina se disolvió por métodos directos y refinados por medio de SHELX97 en el ambiente de empacado WinGX. Se describió que el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina puede mostrar un contenido variable de agua. Sin embargo, todas las muestras analizadas exhibieron la misma estructura cristalina, independientemente del contenido de agua. De acuerdo con los estudios experimentales el contenido de agua en los cristales de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi] ropil] -piperidina pueden alcanzar hasta 6 ± 0.5%. Un resumen de los datos de los cristales y datos de los parámetros de refinamiento para una muestra que contiene un contenido de agua de 2.7% se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Los parámetros de los datos de los cristales para el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] - piperidina Dos sitios parcialmente ocupados con moléculas de agua se localizan en la unidad asimétrica (también que contiene dos moléculas principales) . El volumen disponible para cada molécula de agua es de aproximadamente 15 Á3, la cual es menor que el valor usualmente asumido de 40 Á3. Debido a los mecanismos de competí ividad (las moléculas principales que se unen a los enlaces hidrógeno del agua vs . el bajo volumen vacío disponible para las moléculas de agua) , las estructuras cristalinas se desordenan parcialmente dando un incremento a una justificación acerca de la capacidad de la estructura para acomodar las diferentes proporciones de las moléculas de agua sin cambio de estructura. El empacado cristalino se estabiliza por las conexiones Nl-H- • -C12 • • *H-Ow-H- • -01. Desde la celda unitaria se fijan las conexiones de los patrones de difracción de rayos X en polvo de las muestras con diferente contenido de agua, se observó que los parámetros de la célula (a, b, c, V) disminuyeron ligeramente con el incremento de las proporciones de agua en la estructura, como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros del cristal comparativo para el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] - piperidina dependiendo del contenido de agua En resumen, el patrón de difracción de rayos X obtenido de las diferentes muestras indican que todas las muestras corresponden a la misma estructura cristalina, excepto por pequeñas variaciones relacionadas con diferentes contenidos de agua . Los coordinados atómicos para la estructura cristalina se muestran en la Tabla 3 la longitud del enlace y los ángulos se muestran en la Tabla 4. Los ángulos de giro se muestran en la Tabla 5.

Tabla 3. Las coordenadas atómicas (xlO4) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (A2 x 103) para el cristal de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina. U (eq) se define como una tercera traza del tensor U?:i ortogonalizado. X y z U(eq) C1(1A) -8054(2) -621(4) 26062(2) 80(1) CI(2A) -1644(1) 1125(3) 19286(1) 48(1) N(1A) -3754(4) 1279(10) 19534(4) 36(2) 0(1A) -3879(4) 997(8) 22251(3) 51(2) C(1A) -7122(6) -147(11) 25500(6) 43(3) C(2A) -7141(7) -689(13) 24681(6) 53(3) COA) -6394(6) 782(12) 25912(6) 55(3) C(4A) -6365(7) -224(12) 24272(6) 52(3) C(5A) -5662(7) 1159(15) 25488(6) 63(3) C(6A) -5634(6) 756(15) 24658(7) 68(4) C(7A) -4824(6) 1528(18) 24251(4) 99(5) C(BA) -4788(5) 992(15) 23378(5) 80(4) C(9A) -3942(5) 1756(12) 23060(5) 60(3) C(10A) -3024(6) 1457(14) 21934(5) 63(3) C(11A) -3054(6) 913 (16) 21049(5) 66(3) C(12A) -3797(6) 1721(12) 20443(5) 49(3) C(13A) -4146(6) -356(12) 19320(6) 49(3) C(14A) -4237 (6) 2556(12) 18965(7) 58(3) C(15A) -4074(7) -775(15) 18434(6) 59(3) C(16A) -4210(7) 2112(16) 18022(7) 76(4) C(17A) -4558(7) 452(15) 17824(7) 62(3) C1(1B) -3025(2) -165(4) 16127(2) 89(1) C1(2B) 3363(1) 1135(3) 9394(1) 46(1) N(1B) 1240(4) 1338(9) 9620(4) 37(2) 0(1B) 1038(4) 1092(9) 12356(3) 51(2) C(1B) -2099(7) -22(12) 15520(7) 50(3) C(2B) -2188(7) -753(12) 14747(7) 53(3) C(3B) -1296(6) 885(13) 15800(5) 47(3) C(4B) -1477(8) -674(14) 14248(6) 64(3) C(5B) -578(5) 932(12) 15283(6) 46(2) C(6B) -670(6) 174(14) 14510(5) 53(3) C(7B) 156(6) 288(14) 13969(7) 70(3) C(8B) 149(6) 1757(12) 13510(6) 55(3) c(9B) 1030(6) 2067(13) 13088(5) 52(3) C(10B) 1915(6) 1312(16) 12029(5) 66(3) C(11B) 1859(6) 765(15) 11136(5) 67(4) C(12B) 1161(6) 1702(12) 10535(5) 50(3) C(13B) 841(6) -245(10) 9310(6) 41(3) C(14B) 767(6) 2702(12) 9107(7) 49(3) C(15B) 942(7) -507(15) 8398(6) 72(4) C(16B) 849(7) 2475(16) 8169(8) 85(4) C(17B) 470(5) 861(10) 7871(4) 84(5) 0 1A 3255(5) 2736(10) 7546(4) 65(5) OWlB 8282(5) 2842(10) 7425(4) 103(8) Tabla 4. Longitudes de enlace [A] y ángulos [°] para el cristal de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil ) propoxi] propil ] -piperidina C1(1A)-C(1A) 1.739(8) N(1A)-C(13A) 1.485(11) N(1A)-C(14A) 1.496(11) N(1A)-C(12A) 1.503(10) O(lA)-C(10A) 1.426(9) 0(1A)-C(9A) 1.447(9) C(1A)-C(2A) 1.376(12) C(1A)-C(3A) 1.376(12) C(2A)-C(4A) 1.406(12) C(3A)-C(5A) 1.350(12) C(4A)-C(6A) 1.389(14) C(5A)-C(6A) 1.369(13) C(6A)-C(7A) 1.533(11) C(7A)-C(8A) 1.467(5) C(BA)-C(9A) 1.504(5) C(10A)-C(11 A) 1.475(11) C(11A)-C(12A) 1.485(11) C(13A)-C(15A) 1.470(11) C(14A)-C(16A) 1.552(13) C(15A)-C(17A) 1.503(13) . (16A)-C(17A) 1.479(14) CKIB)-C(IB) 1.739(9) N(1B)-C(13B) 1.483(10) N(1B)-C(14B) 1.496(11) N(1B)-C(12B) 1.508(9) 0(1B)-C(9B) 1.419(9) O(lB)-C(10B) 1.423(9) C(1B)-C(2B) 1.362(12) C(1B)-C(3B) 1.384(12) C(2B)-C(4B) 1.369(13) C(3B)-C(5B) 1.395(10) . (4B)-C(6B) 1.356(13) C(5B)-C(6B) 1.372(12) C(6B)-C(7B) 1.550(11) C(7B)-C(8B) 1.418(11) C(BB)-C(9B) 1.519(10) C(10B)-C(11 B) 1.484(11) C(11B)-C(12B) 1.495(11) C(13B)-C(15B) 1.495(11) C(14B)-C(16B) 1.526(14) C(15B)-C(17B) 1.509(13) C(16B)-C(17B) 1.493 (14) C(13A)-N(1A)-C(14A) 112.3(7) C(13A)-N(1A-C(12A) 112.3(7) C(14A)-N(1A)-C(12A) 109.6(7) C(10A)-O(lA)-C(9A) 111.1(6) C(2A)-C(1A)-C(3A) 123.2(8) C(2A)-C(1A)-C1(1A) 119.9(7) C(3A)-C(1A)-C1(1A) 116.9(7) C(1A)-C(2A)-C(4A) 115.9(9) C(5A)-C(3A)-C(1A) 117.9(9) C(6A)-C(4A)-C(2A) 1225(9) C(3A)-C(5A)-C(6A) 123.6(10) C(5A)-C(6A)-C(4A) 116.7(9) C(5A)-C(6A)-C(7A) 1155(10) C(4A)-C(6A)-C(7A) 127.7(9) C(8A)-C(7A)-C(6A) 113.6(8) C(7A)-C(8A)-C(9A) 109.1(5) 0(1A)-C(9A)-C(8A) 105.6(6) O(lA)-C(10A)-C(llA) 110.1(8) C(10A)-C(11 A)-C(12A) 114.0(8) C(11A)-C(12A)-N(1A) 113.3(7) C(15A)-C(13A)-N(1A) 111.2(8) N(1A)-C(14A)-C(16A) 110.4(8) C(13A)-C(15A)-C(17A) 112.0(9) C(17A)-C(16A)-C(14A) 112.0(9) C(16A)-C(17A)-C(15A) 112.5(10) C(13B)-N(1B)-C(14B) 111.4(6) C(13B)-N(1B)-C(12B) 114.9(7) C(14B)-N(1B)-C(12B) 106.8(7) C(9B)-O(lB)-C(10B) 109.6(6) C(2B)-C(1B)-C(3B) 120.2(8) C(2B)-C(1B)-C1(1B) 119.3(8) C(3B)-C(1B)-C1(1B) 120.5(8) C(1B)-C(2B-C(4B) 121.3(10) C(1B)-C(3B)-C(5B) 117.2(8) C(6B)-C(4B)-C(2B) 1201(10) C(6B)-C(5B)-C(3B) 122.1(8) C(4B)-C(6B)-C(5B) 119.0(8) C(4B)-C(6B)-C(7B) 121.9(10) C(5B)-C(6B)-C(7B) 119.1(9) C(8B)-C(7B)-C(6B) 112.7(8) C(7B)-C(8B)-C(9B) 115.1(8) 0(1B)-C(9B)-C(BB) 111.6(7) O(lB)-C(10B)-C(llB) 112.3(7) C(10B)-C(11B)-C(12B) 113.5(9) C(11B)-C(12B)-N(1B) 112.6(7) N(1B)-C(13B)-C(15B) 1115(8) N(1B)-C(14B)-C(16B) 110.6(8) C(13B)-C(15B)-C(17B) 109.7(8) C(17B)-C(16B)-C(14B) 110.4(8) C(16B)-C(17B)-C(15B) 112.5(7) Tabla 5. Ángulos de giro [A] para el cristal de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina C(3A)-C(1A)-C(2A)-C(4A) -0.6(14) C1(1A)-C(1A)-C(2A)-C(4A) 178.9(7) C(2A)-C(1A)-C(3A)-C(5A) -0.7(14) C1(1A)-C(1A)-C(3A)-C(5A) 179.8(8) C(1A)-C(2A)-C(4A)-C(6A) -1.6(15) C(1A)-C(3A)-C(5A)-C(6A) 4.3(17) C(3A)-C(5A)-C(6A)-C(4A) -6.3(17) C(3A)-C(5A)-C(6A)-C(7A) 1704(10) C(2A)-C(4A)-C(6A)-C(5A) 4.8(16) C(2A)-C(4A)-C(6A)-C(M) -171.4(10) C(5A)-C(6A)-C(7A)-C(8A) 176.7(11) C(4A)-C(6A)-C(7A)-C(8A) -7.1(17) C(6A)-C(M)-C(8A)-C(9A) -177.2(10) C(10A)-O(lA)-C(9A)-C(8A) -172.0(9) C(7A)-C(8A)-C(9A)-0(1A) 172.1(9) C(9A)-0(1A)-C(10A)-C(11A) -169.9(9) 0(1A)-C(10A)-C(11A)-C(12A) 66.0(13) C(10A)-C(11A)-C(12A)-N(1A) 174.2(9) C(13A)-N(1A)-C(12A)-C(11A) 76.2(9) C(14A)-N(1A)-C(12A)-C(11A) -158.2(8) C(14A)-N(1A)-C(13A)-C(15A) 57.4(9) C(12A)-N(1A)-C(13A)-C(15A) -178.6(7) C(13A)-N(1A)-C(14A)-C(16A) -53.8(9) C(12A)-N(1A)-C(14A)-C(16A) -179.4(7) N(1A)-C(13A)-C(15A)-C(17A) -56.3(11) N(1A)-C(14A)-C(16A)-C(17A) 51.0(11) C (14A) -C (16A) -C (17A) -C (15A) -51.2(11) C(13A)-C(15A)-C(17A)-C(16A) 54.2(12) C(3B)-C(1B)-C(2B)-C(4B) 3.0(15) C1(1B)-C(1B)-C(2B)-C(4B) -179.9(8) C(2B)-C(1B)-C(3B)-C(5B) -3.6(14) C1(1B)-C(1B)-C(3B)-C(5B) 179.4(7) C(1B)-C(2B)-C(4B)-C(6B) -15(17) C(1B)-C(3B)-C(5B)-C(6B) 2.8(14) C(2B)-C(4B)-C(6B)-C(5B) 0.6(16) C(2B)-C(4B)-C(6B)-C(7B) 179.6(9) C(3B)-C(5B)-C(6B)-C(4B) -1.4(15) C(3B)-C(5B)-C(6B)-C(7B) 179.6(8) C(4B)-C(6B)-C(7B)-C(8B) 99.9(13) C(5B)-C(6B)-C(7B)-C(8B) -81.1(12) C(6B)-C(7B)-C(8B)-C(9B) 170.0(9) C(10B)-O(lB)-C(9B)-C(BB) -174.6(8) C(7B)-C(8B)-C(9B)-0(1B) 74.7(11) C (9B) -O (IB) -C (10B) -C (11B) -161.8(9) O(lB)-C(10B)-C(llB)-C(12B) 63.2(13) C(10B)-C(11B)-C(12B)-N(1B) 169.7(8) C(13B)-N(1B)-C(12B)-C(11B) 74.7(9) C(14B)-N(1B)-C(12B)-C(11B) -161.2(8) C(14B)-N(1B)-C(13B)-C(15B) 58.0(9) C(12B)-N(1B)-C(13B)-C(15B) 179.6(7) C(13B)-N(1B)-C(14B)-C(16B) -56.2(9) C(12B)-N(1B)-C(14B)-C(16B) 177.6(7) N(1B)-C(13B)-C(15B)-C(1 7B) -56.5(10) N(1B)-C(14B)-C(16B)-C(173) 54.4(10) C(14B)-C(16B)-C(17B)-0(15B) -54.9(10) C(13B)-C(15B)-C(17B)-C(16B) 55.8(10) El patrón de difracción de rayos X se muestra en la Figura 1. Los picos característicos (2T) del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina cristalina son 11.2°, 19.9°, 20.7° y 34.1° (±0.2°); picos característicos adicionales son 11.2°, 15.4°, 16.3°, 16.9°, 17.8°, 19.9°, 20.7°, 21.0°, 21.8°, 22.6°, 24.5°, 24.6°, 25.5°, 26.3°, 28.3°, 30.3°, 34:1°, 35.8°, 40.0°, 46.0° (±0.2°) .

Ejemplo 4: Determinación de la solubilidad, y estabilidad a las condiciones de oxidación del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina cristalina, oxalato de hidrógeno, succinato de hidrógeno, y sales de maleato de hidrógeno . La solubilidad del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- clorofenil) propoxi] propil] -piperidina, oxalato de hidrógeno, succinato de hidrógeno, y sales de maleato de hidrógeno se realizó bajo diferentes condiciones: agua a temperatura ambiente, pH 4.5 y pH 7.4, que pretende simular el medio gástrico, y el medio intestinal respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6. Datos de solubilidad Los resultados muestran que la solubilidad de las sales monoclorhidrato y de succinato de hidrógeno es mayor que la de las sales de de oxalato de hidrógeno y maleato de hidrógeno. Los puntos de fusión de las anteriores sales también se determinaron bajo una atmósfera de nitrógeno y oxígeno, a fin de verificar su estabilidad a las condiciones de oxidación. Las cuatro sales mantuvieron sustancialmente sin cambio sus puntos de fusión independientemente de sus condiciones de oxidación, por lo tanto todas son igualmente estables.

Sin embargo, el bajo punto de fusión de las sales de succinato de hidrógeno y las de maleato de hidrógeno hechas menos adecuadas para la aplicación industrial que la sal de monoclorhidrato, debido a un bajo punto de fusión hace difícil las operaciones de secado, también a temperaturas moderadas. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Puntos de fusión.

En conclusión, las sales de irionoclorhidrato mostraron no solo mejor perfil de solubilidad que otras sales (oxalato de hidrógeno y maleato de hidrógeno) , sino también mejor estabilidad a las condiciones de oxidación que el succinato de hidrógeno y el maleato de hidrógeno. Por lo tanto, la combinación todas estas propiedades hechas, impredeciblemente, la sal de morioclorhidrato se preferiría para su uso como un ingrediente farmacéutico.

Ejemplo 5: Acciones Farmacológico Primario en Receptores H3 de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina es un agonista inverso (antagonista) del receptor H-3 (H3R) de humano altamente selectivo y potente. Su perfil se ha investigado usando diferentes análisis in Vi tro para estabilizar sus propiedades de agonista inverso del receptor H3. El H3R (receptor acoplado con la proteína G) posee actividad constitutiva, esta es la actividad espontánea en ausencia del agonista, tanto en sistemas de análisis del receptor recombinante y natural [Rouleau et al . , Bri t . J. Pharmacol . , 2002, 135. - 383-392] . En ausencia de ligandos o agonista endógeno, una proporción - de la población receptora experimenta transición aloestérica espontánea, originando un conformación que puede unir proteínas G. La actividad constitutiva H3R controla la actividad neuronal histamigénica al reducir la liberación de histamina. Usando un análisis funcional, se ha mostrado que líos antagonistas protópicos tal como la tioperamida y ciproxifan de hecho actúan a la inversa de los agonistas. Los agonistas inversos logran sus efectos al estabilizar un estado inactivo del receptor a expensas del estado activado. Así, disminuye el nivel de la actividad del receptor constitutivo, originando la activación de las neuronas histaminergicas . En contraste, los antagonistas neutros se combinan de igual forma con ambas conformaciones del receptor y no afectan la actividad basal .

Enlace del Receptor H3 de Histaminá Se realizó la determinación de las constantes de afinidad del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina en las membranas de la corteza cerebral de ratón y en los receptores H3 recombinante de humano expresados en diferentes células de mamíferos. La Tabla 8 resume los valores Ki observados en los diferentes sistemas .

Tabla 8. Afinidades de Enlace del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina con el Receptor de Histamina H3 Radioligando Ki (nM) de H3R Ki (nM) de H3R* natural de cerebro recombinante de de ratón humano [JH] (R)a-MeHA 5.7±0.2 ND [3H]Nametilhistamina ND 1.0+0.1 [ H]yodoproxifan 14±0.1 2.4±0.5 [ H] (R) a-MeHA: [ H] (R) a-metilhistamina . ND: no determinado, *expresión en células C6 glioma de rata De estos resultados, el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina parece ser aproximadamente 6 veces más potente en el H3R de humano comparado con el H3R de ratón, en el mismo sistema de prueba. Selectividad de monoclorhidrato de 1 - [3- [3- (4- cloro fenil ) propoxi] propil] -piperidina en Receptores de hist amina Una diferencia de tres veces la magnitud se mostró entre la afinidad en H3R y los otros receptores de histamina (Tabla 9) .

Tabla 9. Afinidades de Enlace de monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina en Otros Receptores de Histamina [ S]GTPyS: Histamina Inducida incrementa en el enlace [35S]GTPyS. [3H]mepir. : [3H]mepiramina específica que se enlaza con los receptores de Hl de humano recombinantes expresados en células HEK293. El análisis de enlace de [125i]yodoamino-potentidina con el receptor H2 de cerdo de Guinea .

Respuesta Mediada-Receptor H3 de Histamina Liberación de Ácido [3H] Araquidónico Evocada por Ionóforo A23187: El máximo efecto de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil ) propoxi] ropil ] -piperidína en la liberación de [3H] ácido araquidónico evocado con ionofóro A23187 de las células CHO que expresan el H3R de rata o humano con niveles de 300-400 fmol/mg de proteína se estudió de acuerdo con Moriste et al. [Nature, 2000, 408, 860-864] . I En el sistema recombinante de rata, el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (1 µM) reducido a un 40% de disminución (similar al ejercido por una concentración de 1 uM de ciproxifan) o de liberación de [3H]AA evocado por A23187. En el sistema recombinante de humano, el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina (1 µM) reducido en 20% de de liberación de [3H]AA evocado por A23187 (es decir, al mismo grado como la reducción ejercida por una concentración de 1 µM de ciproxifan) . El efecto potente del el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] ropil] -piperidina en ambos experimentos demostraron su fuerte e intensiva activada agonista.

Enlace Específico de [35S]GTPyS al Receptor H3 de Humano: También se estudió el efecto del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi] propil] -piperidina en el enlace específico de [35S]GTPyS a la preparación de membranas de las células CHO que expresan el H3R de humano con diferentes niveles. Con un nivel de 410 fmol/mg de proteína, se disminuyó el monoclorhidrhto de l-[3-[3-(4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina en su concentración- de manera dependiente al enlace específico del [35S]GTPyS con un valor de EC5o de 1.5±0.1 nM y la disminución máxima del 25%. El monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina originó una inhibición máxima potente que la inducida por el ciproxifan, un análogo del agonista inverso (1 µM; 17% de disminución) . Con un mayor nivel de expresión del receptor (1000-1100 fmol/mg de proteína), el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina presentó efectos similares. El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (10 nM) indujo un 22% de disminución en el enlace específico de [35S]GTPyS, un efecto claramente mayor del 16% de reducción originado por el ciproxifan 1 µM. Esto indica que el comportamiento del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-,clorofenil) propoxi]propil] -piperidina como un potente agonista inverso con una alta actividad intrínseca. Además, el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] ropil] -piperidina cambia el incremento del enlace especifico de [35S]GTPyS inducido por el imetit del agonista H3 en membranas de HEK293 establemente que expresa el H3R de humano (#1000 fmol/mg dé proteína) . Por lo tanto el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina muestra propiedades de un antagonista de H3R competitivo de alta potencia (valor KB de 0.31 nM) . Por lo tanto, el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina como un agonista inverso/antagonista extremadamente potente en el H3R de humano en términos tanto de los valores de EC50, Em? y KB.

Ejemplo 6. Evaluación farmacológica de la actividad antiepiléptica El beneficio potencial del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina en epilepsia se ha evaluado en diferentes modelos de crisis epilépticas en ratas y ratones. La presencia y duración de las crisis epilépticas se determinaron así como también registrando su expresión en el electroencefalograma (EEG, por sus siglas en inglés) . Métodos: Tres diferentes modelos de epilepsia en animales (generalizados no convulsivos, generalizados tónicos-clónicos y crisis epilépticas del lóbulo temporal) se han usado, como se describe enseguida: 1 . Ausencia de Epilepsia en Ratas GAERS [Danober et al . , Prog. Neurobio . , 1998, 55, 27-57] Una cepa de ratas instar con crisis epilépticas no convulsivas espontáneamente generalizadas (ausencia de crisis convulsivas) se ha desarrollado de Estrasburgo (Ratas con Ausencia Epiléptica Genética de Estrasburgo o GAERS) . Las crisis epilépticas se caracterizan por las descargas de punta-onda bilateral y síncrono (7-9 Hz) en EEG, concomitante con la detección del comportamiento. Estas descargas generalmente duran aproximadamente 20 segundos y se presentan espontáneamente cada minuto cuando los animales están en un estado de insomnio en reposo. La reactividad farmacológica de este modelo es similar a la ausencia-epilepsia de humano (p.ej., son protectores valproato y etosuccimida) . Después de n periodo de recuperación, se registraron durante un periodo de referencia de 20 minutos en ratas implantadas (electrodos EEG cortical e hipocampal) . Después, se administraron monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (5 mg o 20 mg/kg, i.p.) o solución salina (n = 8 por grupo) y se continuó con el registro durante 60 minutos. Las ratas recibieron el tratamiento alterno una semana después. Se midió la duración acumulada de las crisis epiléptica-ausencia por periodos de 20 minutos durante las dos sesiones. El análisis con transformadas de Fourier rápido de EEG que registró la detección permitida por cualquier cambio del ritmo durante el periodo octal e interictal (actividad anterior) . 2. Electrochoque en Ratones [Swi yard et al . , J. Pharmacol . Exp. Ther. , 1952, 106, 319-330] Se indujeron crisis epilépticas tónicas-clónicas en los roedores por breves choques eléctricos (50 Hz, 80 mA de intensidad, 0.2 segundos de duración) aplicados en las orejas. Los ratones mostraron una extensión tónica y/o ? flexión tónica de los miembros > y el cuerpo seguido por clónicas de 15-20 segundos de duración. La baja amplitud concomitante, alta actividad de frecuencia se observó en el EEG cortical durante la fase tónica, seguida por una explosión de descargas de punta y puntas múltiples durante la 5 fase clónica. Las crisis epilépticas inducidas por electrochoques tienen la misma rjeactividad que las crisis epilépticas tónico-clónicas en pacientes y se eliminan por los fármacos antiepilépticos (AEDs', por sus siglas en inglés) como feniltoin, fenobarbital, cabamazepina, benzodiazepinas y 0 valproato. Los ratones (n = 8 por grupo) recibieron monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] - piperidina (100 mg/kg, p.o.) o solución salina. La prueba de electrochoques se aplicó 60 minutos después de la inyección y se determinó la duración de cada crisis epiléptica. 5 3 . Crisis epiléptica del Lóbulo Temporal inducida con Kainato en Ratones [Riban et al . , J. Pharmacol . Exp . Ther. , 2002, 112, 101 -111 ] La inyección unilateral del ácido kainico (1 nmol en 50 mL) en el hipocampo dorsal en ratones induce un estado no convulsivo que origina crisis epiléptica focal recurrente espontánea después de 2-3 semanas. La crisis epiléptica (5 a 20 veces por hora en ratones quietos) se caracteriza por una disminución del comportamiento y/o estereotipos, ? concomitantes con las descargas de puntas y puntas múltiples registradas en el hipocampo inyectado. Todas las AEDs probadas en este modelo (valproato, carbamazepina, fenitoin, levetiracetam) son sin efecto significativo, excepto benzodiazepinas que tiansientemente suprimen las crisis ^ epilépticas. Este modelo reproduce el comportamiento, EEG, las características farmacológicas e histológicas de epilepsia del lóbulo temporal mesial, una forma de epilepsia que por lo regular es resistente a los fármacos en humanos. Después de un periodo de recuperación, los ratones 0 implantados (para registrar el EÉG) se inyectaron con ácido kainico. Estos EEG fueron registrados durante al menos 3 semanas después de la inyección para la selección de animales con crisis epiléptica hipocampal consistente. Después, de un periodo de registro de referencia de 20 min, los ratones 5 seleccionados recibieron ya sea el monoclorhidrato de l-[3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (10 ó 20 mg/kg, i.p.) o solución salina y se continuó con el registro durante 60 min. Se dieron los tratamientos en un orden balanceado de contabilización (después de un periodo de lavado de una semana entre dos sesiones) .

Resumen de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina en los modelos de epilepsia: El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina disminuyó significativamente tanto en número y duraciones acumuladas de descargas de punta y onda en ratas GAERS, 20, 40 y 60 min después de la administración del producto (20 mg/kg., i.p.). La duración acumulada de las descargas de punta-onda se redujo en 25 y 77% con las dosis de 5 y 20 mg/kg, respectivamente, comparado con la solución salina (p < 0.05, vs . salina) . En el modelo de crisis epiléptica por electrochoques máxima, se observó una protección completa. En la crisis epiléptica hipocampal inducida con Kainita en ratones, el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- í clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (10 mg/kg, i.p.) redujo la duración acumulada y el númerq de descargas hipocampales durante los primeros 40 minutos después de la administración (p < 0.05 vs . solución salina). En las dosis de 20 mg/kg i.p., la duración acumulada de las descargas hipocampales también se redujeron (p < 0.05, a 60 minutos) . i Los efectos antiepilépticos del monoclorhidrato de l-[3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina no se asociaron con la carga significativa en la ¡actividad anterior de EEG, como se reveló por el análisis ¡espectral de los periodos inter-ictal .

Ejemplo 7: Las interacciones farmacéuticas con Fármacos Antiepilépticos (AEDs) Ya que la indicación clínica para la l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina es la epilepsia, se han estudiado las interacciones con, fármacos antiepilépticos (AEDs, por sus siglas en inglés) .

Interacción de los AEDs en la Prueba Motora en el Ratón El objetivo de este trabajo fue investigar las posibles de interacciones farmacodinámijcas que siguen a la administración complementaria del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina con diferentes antiepilépticos y otros fármacos que actúan en el GABA en un modelo estandarizado de condenación motora, principalmente la prueba motora en el ratón.

Métodos: Se administraron intraperitonealmente el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi]propil ] -piperidina (10 mg/kg) , carbamazepina (25 mg/kg) , valproato (200 mg/kg) , feniltoin (25 mg/kg) , diazepam (2 mg/kg) y fenobarbital (15 mg/kg) en una sola dosis de tratamiento, solo y en combinación con el monóclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina. La administración complementaria del monoclorhídrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina se desarrolló 15 minutos previo a la administración de AEDs. Un grupo de animales, que se usó como control, se inyectó con el único vehículo. Los resultados muestran que no se detectó deterioro en la coordinación motora en los grupos probados comparados con los animales de control. Sin embargo, bajo estas condiciones experimentales, el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina no indujo ningún interacción farmacodinámica principal o nula coordinación motara cuando se administra con los compuestos mencionados anteriormente. Conclusión: puede concluirse que la administración complementaria del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina no induce cambios en el patrón del comportamiento motor para los antiepilépticos y fármacos que actúan en el GABA.

Ejemplo 8: Efectos del Sueño/Insomnio y Electroencefalograma (EEG) y Electromiograma (EMG) Los efectos del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina en el control del ciclo de sueño-despierto se han investigado en gatos y ratones que se mueven libremente.

Métodos: Se usó un método experimental similar tanto en estudios de gatos y ratones. Los animales se implantaron crónicamente con electrodos cortical y muscular para registrar respectivamente el EEG y el EMG, para permitir el monitoreo del ciclo de sueño-despierto. Después de la recuperación de la cirugía, lbs animales se alojaron individualmente en un cuarto registrado a prueba de sonido manteniendo la temperatura ambiente adecuada durante un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Los ¡registros poligráficos se desarrollaron durante 4 días para recolectar los datos caritativos y cuantitativos de referencia del control de sueño-despierto en cada individuó. Después, la evaluación farmacológica se desarrolló duranjte sesiones de 24 h y se analizaron por intervalos de 30 : segundos. Los estados de insomnio y sueño se identificaron como se describe previamente para los gatos [Pati t' jean et al . , Brain Res . , 1975, 88 : 439-53] y ratones [Valatx y Bugat, Brain Res . , 1974 , 69 : 315-30] . 1 . Estudio del Ciclo de Sueño- Insomnio en Gatos Los registros poligráficos se iniciaron 7 días después de la cirugía. El criterio de registro de Sueño-Despierto incluye Insomnio (W) , sueño con onda de baja luz (SWS1) , SWS profundo (SWS2) y sueño paradójico (PS) . El análisis espectral de EEG se desarrolló por Transformadas de Fourier rápidas en las bandas de frecuencia 0.8-2.5 Hz (ondas lentas d), 8-15 Hz (puntas) y 20-45 Hz (ondas rápidas ß y y) . El monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina se administró oralmente i con dosis de 5 a 10 mg/kg. 2. Estudio del Ciclo de Sueño- Insomnio en Ratones Los registros poligráficos se iniciaron 15 días después de la cirugía (5 días de recuperación más 10 días de aclimatación con los cables de registro) . El criterio de registro de Sueño-Despierto incluye insomnio (W) , sueño con onda lenta (SWS) y sueño paradójico (PS) . El análisis espectral de EEG se desarrolló por Transformadas de Fourier rápidas en las bandas de frecuencia 0.8-2.5 Hz, 8-15 Hz y 30-60 Hz. El monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina se administró oralmente con dosis de 2.5, 5, 10 ó 20 mg/kg¡.

Resultados En gatos, la administración oral de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina originó un incremento dependiente de la dosis en el despertar a expensas del SWS, en particular SW2, y de PS. Con 10 mg/kg, el efecto de despertar ocurre tan pronto como pasa la primera hora después del tratamiento, el animal está caso permanentemente despierto durante 6-12 h. La potencia del efecto de insomnio se conformó en el análisis espectral del EEG neocrí ico. De verdad, se observó la disminución/supresión de las ondas lentas (d, 0.8-2.5 Hz) y 8-15 Hz : No se observaron cambios importantes en el comportamiento del animal después del tratamiento. En ratones, la administración oral del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina originó el incremento dependiente de la dosis en el Insomnio (W) . Este efecto tomó lugar a expensas del SWS y PS. Este efecto se confirmó por una disminución/supresión de las ondas lentas d y puntas 8-15 Hz y un incremento fuerte en ritmos rápidos (frecuencias ß y y) del análisis espectral EEG. No se observaron cambios del comportamiento en el tratamiento de ratones . Se observó el incremento significativo en la duración W en ambas especies animales tratados con monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina. En Gatos, 10 mg/kg del producto originaron un incremento del 79% en la duración W durante u n periodo de registro de 6 h (p < 0.01) .

Los resultados similares se observaron en los ratones tratados con 10 y 20 mg/kg del producto (incremento del 29 y 69%, respectivamente, p < 0.01). Conclusión: Estos resultados demuestran que el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina incrementó marcadamente la duración del insomnio en las dos especies animales. Sin embargo, los resultados de EEG sugieren que este compuesto podría mejorar la calidad de insomnio, p.ej., al reforzar el nivel de vigilancia y atención, en ausencia de cualquier cambio de comportamiento notable .

Ejemplo 9: Efectos en el Aprendizaje Los efectos procognitivos del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina se investigaron en ratones en las dos pruebas de paradigma de reconocimiento de objetos. Este aprendizaje y paradigma de memoria se basa en la actividad exploratoria espontánea de los roedores y se ha mostrado que es sensible al efecto del envejecimiento y disfunción colinergica [Scali et al . , Neurosci . Lett . , 1994, 1 70, 11 7-120; Bartolini et al . , Biochem . Nehav. , 1996, 53 , 277-283] . 1 . Efecto del monoclorhidrato de 1 - [3- [3- (4-cloro fenil ) propoxi] propil] -piperidina en el Défici t de Aprendizaje Inducido con Escopolamina Métodos: Se permitió que los ratones exploraran una caja durante 30 min en presencia de dos objetos. Un día después, se sometieron a dos pruebas separadas por un intervalo de 60 min. Durante la primera prueba (Ti,) , los ratones se colocaron en la caja que contiene los dos objetos idénticos y se determinó que el tiempo requerido para cada animal para completarla, fue 20 segundos de la exploración del objeto. La exploración se consideró que es dirigir la nariz a una distancia cercana a 2 cm hacia el objeto y/o tocar el objeto. Para la segunda prueba (T2), uno 'de los objetos presentados en la primera prueba se reemplazó por un objeto novedoso desconocido. Se colocaron los ratones en la caja durante 5 minutos y se determinó la exploración de cada objeto junto con la actividad motora. Los siguientes parámetros se midieron. Tiempo requerido para lograr 20 s de la exploración del objeto en Ti. Tiempo consumido en la explioración activa del objeto familiar en T2 , Tiempo consumido en la exploración activa del objeto novedoso en T2 , Actividad motora en T2.

Se investigó la capacidad del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina (5 y 15 mg/kg, i.p., 40 min antes del reto) ¡para revertir la amnesia experimental inducida por la escopolamina (0.3 mg/kg, i.p., 30 min antes del reto) . Resultados: La amnesia inducida por la escopolamina es significativa (p = 0.0056) revertida por el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina con una dosis de 15 mg/kg. Con la dosis menor de (5 mg/kg) se presentó una tendencia inversa slin que sea significativa. Además, el incremento en la actividad motora observada en los ratones tratados con escopolamina no se modificó significativamente por el producto. La dosis de 5 mg/kg no modificó el tiempo para que los ratones alcanzaran el criterio de aprendizaje en la primera prueba mientras este tiempo incrementó significativamente con la dosis más alta. 2. Efecto del monoclorhidrato de 1 - [3- [3- (4-clorof enil) propoxi] propil] -piperidina en el Olvido "Natural " Métodos : Los ratones se sometieron a una primera prueba (TI) , los ratones se colocaron en la caja que contiene dos objetos idénticos y se determinó que el tiempo requerido para cada animal para la terminación , fue de 8 segundos de la exploración del objeto. La exploración se consideró que es dirigir la nariz a una distancia cercana a 2 cm hacia el objeto y/o tocar el objeto. Inmediatamente después de la primera prueba se trataron los ratones con un vehículo o tacrina (0.25 mg/kg, i.p.). Tres horas después de la segunda prueba (T2) se desarrolló introduciendo el ratón en la caja con uno de los objetos presentados en la primera prueba, se reemplazó por un objeto novedoso desconocido. Se colocaron los ratones en la caja durante 5 minutos y se determinó la exploración de cada objeto junto con la actividad motora. Los siguientes parámetros se midieron. Tiempo requerido para lograr 8 s de la exploración del objeto en Ti. Tiempo consumido en la exploración activa del objeto familiar en T2 , Tiempo consumido en la exploración activa del objeto novedoso en T2 , Actividad motora en T2. Se investigó la capacidad del monoclorhidrato de l-[3-[3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina (15 mg/kg, i.p., 30 min antes de Ti) para modular el olvido natural en presencia o ausencia del tratamiento de tacrina. Resultados: Se redujo la duración de la fase de adquisición (Ti) a 8 segundos de la exploración del objeto comparado con la duración de esta 'fase (20 segundos) retenido en el modelo de amnesia inducida pos escopolamina. Estas condiciones, la duración de Ti en los ratones tratados se incrementó significativamente comparado con los ratones de control. A pesar de una fase de adquisición más corta, el olvido "natural" se redujo significativamente por el monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina con dosis de 15 mg/kg y por tacrina sin cambio en el efecto de tacrina cuando se asoció el inhibidor de acetilcolinoesterasa junto con el antagonista/agonista inverso de los receptores H3. Además, se observó un ligero incremento en la actividad motora en los ratones tratados . Estas observaciones de un cambio inverso del olvido "natural" producido por el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina y del déficit de aprendizaje provocado por la escopolamina son consistentes con una gran variedad de observaciones reunidas con otros antagonistas/agonistas inversos de los receptores H3 , que incluyen el fármaco prototópico tioperamida.

Ejemplo 10: Toxicología Animal y Farmacología de Seguridad Toxicidad Aguda en Ratón y Rata se evaluó la toxicidad aguda de monoclorhidrato de l-[3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] -piperidina por medio de la ruta oral e intravenosa en ratones y ratas . Se demostró un buen perfil de seguridad del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi] propil] -piperidina en roedores. En ratones, la dosis que no da resultado fue de >30 mg/kg oralmente y >5 mg/kg, i.v., con una dosis no letal máxima de lOOmg/kg. Las dosis letales mínimas fueron de 150 mg/kg p.o. y 10 mg/kg, i.v. En rata, la dosis no efectiva fue > 50 mg/kg, oralmente y 12 mg/kg i.v., con una dosis oral no letal máxima de 100 mg/kg (expresado en dosis simples) . Se repi tieron los estudios de dosis orales en ratas y simios . En ratas, un estudio de dosificación con repetición de 13-semanas mostró tolerancia satisfactoria de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina hasta 30 mg/kg/día, una dosis que puede definirse como el NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) en! ratas. En simios, un estudio de dosificación con repetición de 13-semanas no mostró efectos adversos de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina hasta 5 mg/kg/día. Esta dosis se definió cómo el NOAEL en simios.

Farmacología de Seguridad La relación entre el NOAEL definido en estudios de repetición de dosis en ratas y simios, y las dosis farmacéuticamente activas sugieren que monoclorhidrato de 1- [3- [3- ( 4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina puede actuar como un fármaco con un margen satisfactorio de seguridad. Se encontró que el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] ropil] -piperidina no es genotóxico in vitro o m vivo.

Ejemplo 11. Eficacia Clínica en Epilepsia Fotosensibilidad, se define como la reacción epileptiforme generalizada por estimulación luminosa (IPS, por sus siglas en inglés) que dura más al tren de estímulos se encuentra en aproximadamente 5% de los pacientes epilépticos [Kasteleijn-Nolst Tfeni té DGA. Acta Neurol . Scand. , 1989; 80 : 1 -149] : A diferencia de la mayoría de las otras epilepsias, la epilepsia fotosensible es un reflejo de epilepsia y descargas epileptiformes pueden evocarse en cualquier tiempo por la IPS en el laboratorio. Por determinación tanto de los límites de sensibilidad alta y baja (frecuencias por destello) puede determinarse un llamado intervalo de fotosensibilidad. El intervalo se relaciona con la susceptibilidad de las crisis epilépticas en la vida diaria del paciente. Este intervalo de fotosensibilidad es relativamente estable dentro de un paciente y puede disminuir o abolirse por medicación antiepiléptica. Por lo tanto, la técnica de usar el intervalo de fotosensibilidad provee ser un buen modelo para estudiar las propiedades epilépticas de una sola dosis de un fármaco experimental en humanos. Por lo tanto, el objetivo del estudio de un solo testigo fue para evaluar el efecto antiepiléptico del monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi]?ropil] -piperidina (dosis única) en este modelo de humano predictivo de la epilepsia ausente generalizada. El diseño de un solo testigo se eligió a fin de reducir la comparación influenciada por la respuesta IPS observada después del tratamiento con la adp?nistración del pranoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]prspil] -piperidina al día 2 con placebo evaluación al día 1. Veinte pacientes se han enrolado. ' Cuatro pacientes recibieron la dosis de 20mg. Entre estos un paciente mostró la supresión total de la respuesta foto paroxismal (PPR, por sus , siglas en inglés) que dura 6 I horas. Cuatro pacientes recibieron la dosis de 40 mg. Entre estos uno mostró supresión parcial del PPR y uno isupresión total del PPR. Cuatro recibieron la dosis de 60 mg, con respuesta crítica en los cuatro pacientes. Sin embargo, dos pacientes mostraron la supresión total del PPR. El efecto se presenta 1-2 horas posteriores a la administración y es duradero por más de 8 horas hasta 36 horas (un paciente, Tabla 10) .

Tabla 10. Efecto del monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- clorofenil) propoxi] propil] -piperidina en PPR en pacientes epilépticos Ejemplo 12: Interacción con Olanzapina: Análisis de Saciedad Subjetiva Se realizó un estudio fase I controlada con placebo, etiqueta abierta, solo centro para evaluar la saciedad subjetiva en 6 voluntarios. Los yoluntarios se enrolaron en el estudio experimentó cinco periodos de administración en un día. Recibieron placebo en el periodo 1, olanzapina 5 mg en el periodo 2, monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi] ropil] -piperidina 60 mg en el periodo 3, olanzapina 5 mg + monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina 60 mg en el periodo 5.

Se provocó el efecto de tratamiento significativo para la sensación hambriento, deseado ¡ para comer y el consumo esperado . Comparado con el placebo, la saciedad subjetiva se incrementó significativamente después de 5mg de olanzapina. Este efecto puede correlacionarse con la ganancia de peso bien establecida en los pacientes tratados con olanzapina. La comparación de la saciedad subjetiva después de 60 mg de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-jclorofenil)propoxi]propil] -piperidina contra el placebo se incrementó significativamente. El grado de saciedad disminuyó mostrando una relación de dosis-respuesta. Por consiguiente, la saciedad subjetiva es estadísticamente diferente entre ambos tratamientos, es decir, olanzapina 5 mg y 60 mg de monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina. Más importante, la asociación de olanzapina 5 mg + 60 mg de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina muestra que éste compuestos es capaz de contrarrestar el efecto de la olanzapina originando una saciedadl subjetiva superimpuesta al placebo.

Ejemplo 13: Efecto Clínico en el despertar y vigilancia Se realizó un estudio electroencefalográfico de dosis con un solo ascenso, controlado por placebo, aleatorio, de doble testigo, con un solo centro en 36 voluntarios. Los sujetos se enrolaron consecutivamente en grupos de 1 a 6 (1, , 10, 20, 40 ó 60 mg) . Todos los sujetos de cada grupo de i dosis se asignaron aleatoriamente! asignados para recibir ya sea monoclorhidrato de 1- [3- [3- (4-,clorofenil)propoxi]propil] -piperidina o placebo, de tal forma que 5 sujetos recibieron el producto y un sujeto recibió placebo. Del análisis espectral EEG desarrollado antes del tratamiento, los sujetos de estudio pudieron estratificarse como microvoltaicos (66%) y normal y altovoltaíco (33%) . La distribución entre estos sujetos con 30-40% de baja actividad y 20-25% de actividad rápida (microvoltaico) , y aquellos con i 10% de actividad lenta (voltaje normal) ó 60-80% de actividad-a (altovoltaje) , explica que antes de la administración del fármaco diferencias significativas se provocaron por actividades con 20-30 Hz y 30-40 Hz . Dos horas después de la administración sencilla de 40 mg y 60 mg de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil ] -piperidína, un incremento estadísticamente significativo de 'rápida actividad (20-30 Hz en indicaciones anteriores y 16 a 40 Hz en los datos posteriores) se obtuvieron. Consistentemente, la posición del pico medio (MMP, por sus siglas en inglés) cambió en el eje de frecuencia desde 10 a 15-17 Hz y desde 11 a 13-15 Hz. El incremento de las rápidas actividades fue a expensas de la actividad-a en los datos posteriores . Cuatro horas después de la administración, aun estuvo presente un incremento de la actividad rápida (20-30 Hz) , mientras la actividad-a no regresó al I valor de dosis previa. Todas estas modificaciones, que son consistentes con los resultados animales previos, caracterizan un perfil de la actividad del fármaco que mejora las actividades de estar despierto y cognitivas. Las pruebas psicsmétricas y de vigilancia también se desarrollaron en este estudio para evaluar cualquier posible daño. En todo, no existió efecto estadísticamente significativo del fármaco en la auto-percepción del sueño (LEEDS) , vigilancia, satisfacción y calma (Bond-Lader VAS) y la elección del tiempo de reacción (CRT, por sus siglas en inglés) . Además, este estudio ha mostrado que no existe tendencia o efecto estadísticamente significativo del fármaco en el ARCI 49. En contraste, existió un efecto estadísticamente significativo con el parpadeo, la fusión y el umbral de fusión-parpadeo (CFF) que fueron más altos después de la administración de 60 mg de monoclorhidrato de 1- [ 3 - [ 3- ( 4-clorof enil ) propoxi ] propil ] -piperidina que después de la administración del placebo .

Estos resultados indican que la administración oral simple de 60 mg del producto incrementa la vigilancia del sujeto. En general, estos resultados han mostrado que en las condiciones de estudio, la administración oral simple de 40 mg y 60 mg de monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- clorofenil)propoxi]propil] -piperidina indujo un incremento de la actividad rápida del EEG consistentemente con un I incremento de la vigilancia del sujeto que se originó por los resultados de la prueba de Fusión de Parpadeo. Ejemplo 14: Tabletas recubiertas de 20 mg Ejemplo 15: Tabletas recubiertas de 20 mg Ejemplo 16: Tabletas recubiertas de 40 mg Ejemplo 17: Tabletas recubiertas de 40 mg Excipientes de recubrimiento, cantidad suficiente para obtener un recubrimiento uniforme que comprende los siguientes componentes : 8 mg Copolímero de metacrilato butilado Laurilsulfato de sodio Talco Dióxido de titanio Estearato de magnesio Agua purificada Peso total (tabletas recubiertas de película) 133 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES i Habiéndose descrito la inv'ención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) ropoxi]propil] -piperidina cristalina de fórmula
2. (I) (0 y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque incluye hidratos . 2. Monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil) propoxi]propil] -piperidina cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X que comprende los picos característicos (2T) : 11.2°, 19.9o,1 20.7° y 34.1° ±0.2°.
3. 3. Monoclorhidrato de l-[3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil] -piperidina cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X que comprende picos característicos (2¡?) en 11.2°, 15.4°, 16.3°, 16.9°, 17.8°, 19.9°, 20.7°, 21.|?°, 21.8°, 22.6°, 24.5°, 24.6°, 25.5°, 26.3°, 28.3°, 30.3o , ' 34. Io , 35.8°, 40.0°, 46.0° ±0.2°.
4. 4. Proceso para la producción del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar 1- [3- [3- (4-clorofenil) propoxi] propil] - piperidina con un reactivo seleccionado de cloruro de hidrógeno ó ácido clorhídrico en un solvente adecuado y aislar el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- clorofenil) propoxi] propil] -piperidina precipitado; y b) cristalizar el monoclorhidrato de l-[3-[3-(4- clorofenil) ropoxi] propil] -piperidina precipitado en un solvente adecuado.
5. 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el reactivo es cloruro de hidrógeno.
6. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el cloruro de hidrógeno se adiciona como cloruro de hidrógeno gaseoso.
7. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente adecuado del paso a) se selecciona del grupo que consiste de acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol, s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno, t-butil-metil éter, tricloroetano, y mezclas de estos.
8. 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente adecuado es acetato de etilo.
9. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente adecuado del paso b) se selecciona del grupo que consiste de acetona, metanol, etanol, propanol, agua, acetato de etilo, i-propanol, butanol, i-butanol, s-butanol, t-butanol, hexano, tolueno, t- ? butil-metil éter, tricloroetano y mezclas de estos.
10. 10. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente adecuado es una mezcla de acetato de etilo e i-propanol.
11. 11. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central .
12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para ¡tratar epilepsia.
13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer y trastornos de atención, insomnio y imemorización.
14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste de déficit cognitivo en patologías psiquiátricas.
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste de trastornos en personas de edad avanzada, estados depresivos y asténicos.
16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste de vértigo y cinetosis.
17. 17. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 3 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidadr
18. 18. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicosomáticos, padecimientos respiratorios alérgicos, padecimientos inflamatorios, padecimientos cardiacos, padecimientos gastrointestinales, padecimientos del sistema urogenital y padecimientos del sistema cutáneo
19. 19. Uso de conformidad con lá reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, apnea del sueño, apnea inducida por sueño, somnolencia diurna, estrés, migraña, jaqueca, dolor, trastornos psicotrópicos, asma, bronquitis, rinitis, traqueitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y fecal, urticaria, prurito, artritis, conjuntivitis, síndrome premenstrual, inflamaciones prostéticas, trastornos genitales, padecimientos reumáticos y oculares, sialorrea, convulsión, depresión, trastornos de la secreción de hipotalamohipofisica, y la circulación cerebral y el sistema inmune.
20. 20. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 3 , para la preparación de un medicamento I para prevenir los efectos secundarios indeseables producidos por agentes antipsicóticos o antidepresivos.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de aripiprazol, clozapiná, olanzapina, risperidona, quetiapina, y sertindol .
22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente antidepresivo sei selecciona del grupo que consiste de mirtazapina, amitriptilina y paroxetina.
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde los efectos secundarios indeseables producidos por los agentes antipsicóticos o antidepresivos son al menos uno seleccionado de ganancia de peso,, somnolencia y daño en la memoria . '
24. 24. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
25. 25. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque además comprende un agente antipsicótico.
26. 26. Composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, y sertindol .
27. 27. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque además ' comprende un agente antidepresivo .
28. 28. Composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el agente antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de mirtazapina, amitriptilina y paroxetina.