JP2010529130A - （ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの結晶形、およびその組成物ならびにそれに関連する方法 - Google Patents

（ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの結晶形、およびその組成物ならびにそれに関連する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節して、ヒスタミンＨ３受容体関連障害、たとえば認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、たとえばナルコレプシー、交代勤務症候群、薬物治療による副作用としての嗜眠状態、作業などの完了を支援するための警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などの治療に有用である、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの新規塩、および結晶形、ならびにその組成物に関するものである。

Description

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節して、ヒスタミンＨ３受容体関連障害、たとえば認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、たとえばナルコレプシー、交代勤務症候群、薬物治療による副作用としての嗜眠状態、作業などの完了を支援するための警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などの治療に有用である、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの新規塩、および結晶形、ならびにその組成物に関するものである。
化合物（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物Ｉ、下）は、ヒスタミンＨ３受容体関連疾患および障害の治療に有用であるヒスタミンＨ３受容体調節薬のクラスに属する。
たとえば改善されたプロセス可能性、安定性、溶解性、貯蔵寿命、およびインビボ薬理学を有する薬物化合物が引き続き追求されているため、薬物分子の新しいまたはより純粋な塩、水和物、溶媒和物および多形結晶形への要求がなお継続している。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの結晶形の塩は本明細書に記載するように、これらおよび他の要求の１つ以上を満足するのに役立つ。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート；（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート；（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート；および（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロキシクロライドからなる群より選択される、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの塩および結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートまたはその結晶形を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートまたはその結晶形を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートまたはその結晶形を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドまたはその結晶形を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジジレートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドまたはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害治療用の薬剤製造のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのシトレート塩およびその結晶形の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害治療用の薬剤製造のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩およびその結晶形の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害治療用の薬剤製造のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩およびその結晶形の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのシトレート塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのシトレート塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、本明細書に記載するような、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩およびその結晶形に関する。
いくつかの実施形態において、Ｈ３受容体関連障害は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
本発明の一態様は、本明細書に記載するような、化合物またはその結晶形、ならびに製薬的に許容される担体を混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのシトレート塩およびその結晶形を調製するプロセスに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩およびその結晶形を調製するプロセスに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩およびその結晶形を調製するプロセスに関する。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム１）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ１０００を使用して；１０℃／分にて２５〜１７０℃で記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム１）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を使用してＯＰＵＳ ４．２ソフトウェアを実行して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を３０〜２５０℃の窒素雰囲気中で使用して記録して、重量のパーセント変化を温度の関数として記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム１）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ１０００を；１０℃／分にて２５〜１７０℃で使用した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を使用してＯＰＵＳ ４．２ソフトウェアを実行して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）のＦＴＩＲスペクトルを示す。 ＶＴＩ−ＳＧＡ１００を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）の動的水蒸気吸着（ｄｙｎａｍｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）スキャンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を３０〜２５０℃の窒素雰囲気中で使用して記録して、重量のパーセント変化を温度の関数として記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を使用してＯＰＵＳ ４．２ソフトウェアを実行して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム１）のＦＴＩＲスペクトルの選択した領域を示す。 Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を使用してＯＰＵＳ ４．２ソフトウェアを実行して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．２より）のＦＴＩＲスペクトルの選択した領域を示す。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの新規結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 図１３は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して；１０℃／分にて２５〜２１０℃で記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの新規結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。図１３は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を２５〜２５０℃の窒素雰囲気中で使用して記録して、重量のパーセント変化を温度の関数として記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの新規結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 ＶＴＩ−ＳＧＡ１００を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの新規結晶形の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）スキャンを示す。 Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマン装置を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの新規結晶形のラマンスペクトルを示す。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．５より）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ１０００を使用して；１０℃／分にて２５〜２００℃で記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（実施例１．５より）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を２５〜２００℃の窒素雰囲気中で使用して記録して、重量のパーセント変化を温度の関数として記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．５より）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマン装置を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．５より）のラマンスペクトルを示す。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム２）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して；１０℃／分にて２５〜２１０℃で記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの新規結晶形（フォーム２）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマン装置を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（フォーム２）の新規結晶形のラマンスペクトルを示す。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状；走査角５．０°〜４０．０°２θで記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの新規結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して；１０℃／分にて２５〜２５０℃で記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの新規結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を２５〜２５０℃の窒素雰囲気中で使用して記録して、重量のパーセント変化を温度の関数として記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの新規結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマン装置を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの新規結晶形のラマンスペクトルを示す。 Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマン装置を使用して記録した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの新規結晶形のラマンスペクトルの選択した領域を示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ１０００を；１０℃／分にて２５〜２６０℃で使用した、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの新規結晶形（実施例１．７、方法４より）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
本発明は特に、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの塩およびその結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートに関する。
本発明の別の態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の別の態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートに関する。
本発明の別の態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩およびその結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートに関する。
本発明の別の態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートに関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩およびその結晶形に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドに関する。
本発明の別の態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形は、たとえば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、および他の固体方法に関するその独自の固体シグネチャによって同定可能である。結晶形の水または溶媒含有量に関するさらなるキャラクタリゼーションは、次の方法、たとえば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどのいずれによっても測定可能である。ＤＳＣでは、熱事象で観察される温度は、温度変化の速度はもちろんのこと、サンプル調製技法および利用した特定の機器によっても変化するであろう。それゆえＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書で報告した値は、約±４℃変動する可能性がある。ＰＸＲＤでは、ピークの相対強度はサンプル調製技法、サンプル取付手順および利用した特定の機器によって変動する可能性がある。その上、機器の変動および他の因子が２θ値に影響することが多い。したがって、回折パターンのピーク指定は約±０．２°変動する可能性がある。本発明の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形の物理的特性を下の表１にまとめる。
ＴＧＡデータで観察された無視できる重量減少は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートが無水、非溶媒和結晶形であることを示唆している。
さらに、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形のＤＶＳデータ（図８を参照）は、それが非吸湿性であることを明らかにしている。
ＴＧＡデータの無視できる重量減少（図１３を参照）は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートが無水、非溶媒和結晶形であることを示唆している。
さらに、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形のＤＶＳデータ（図１４を参照）は、それが非吸湿性であることを明らかにしている。
ＴＧＡデータの無視できる重量減少（図２５を参照）は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドが無水、非溶媒和結晶形であることを示唆している。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの２つの形の粉末Ｘ線回折ピークを下の表２および表３に示す。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−4−メチル−ピロリジンジシトレートの粉末Ｘ線回折ピークを下の表４および表５に示す。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの粉末Ｘ線回折ピークを下の表６に示す。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドを下の表８に示す。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形（フォーム１）
本発明の一態様は、２θによって約６．６°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１３．１°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１５．８°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約６．６°、約１３．１°、および約１５．８°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約６．６°、約９．９°、約１１．０°、約１３．１°、約１５．８°、約１７．５°、約１８．９°、約１９．６°、および約２３．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約１０２℃および約１２５℃に吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約８０℃〜約１００℃の外挿開始温度を持つ第１の吸熱および約１０５℃〜約１２５℃の外挿開始温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約８５℃〜約９５℃の外挿開始温度を持つ第１の吸熱および約１１０℃〜約１２０℃の外挿開始温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約９３℃の外挿開始温度を持つ第１の吸熱および約１１５℃の外挿開始温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約９０℃〜約１１０℃のピーク温度を持つ第１の吸熱および約１１５℃〜約１３５℃のピーク温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１０２℃のピーク温度を持つ第１の吸熱および約１２５℃のピーク温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約４５ジュール／グラムの関連熱流を持つ第１の吸熱および約９ジュール／グラムの関連熱流を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約９３℃の外挿開始温度、約１０２℃のピーク温度、および約４５ジュール／グラムの関連熱流を持つ第１の吸熱；ならびに約１１５℃の外挿開始温度、約１２５℃のピーク温度、および約９ジュール／グラムの関連熱流を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約１７３２ｃｍ−１および約１５８７ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１７３２ｃｍ−１、約１５８７ｃｍ−１、約１３１２ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４２ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図３に示すような赤外吸光度トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＦＴＩＲピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約６．６°、約１３．１°、および約１５．８°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１０２℃および約１２５℃に吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３２ｃｍ−１および約１５８７ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約６．６°、約９．９°、約１１．０°、約１３．１°、約１５．８°、約１７．５°、約１８．９°、約１９．６°、および約２３．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと；
２）約１０２℃および約１２５℃に吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３２ｃｍ−１、約１５８７ｃｍ−１、約１３１２ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４２ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約６．６°、約１３．１°、および約１５．８°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約９３℃の外挿開始温度、約１０２℃のピーク温度を持つ第１の吸熱；ならびに約１１５℃の外挿開始温度および約１２５℃のピーク温度を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３２ｃｍ−１および約１５８７ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約６．６°、約９．９°、約１１．０°、約１３．１°、約１５．８°、約１７．５°、約１８．９°、約１９．６°、および約２３．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと；
２）約９３℃の外挿開始温度、約１０２℃のピーク温度、および約４５ジュール／グラムの関連熱流を持つ第１の吸熱；ならびに約１１５℃の外挿開始温度、約１２５℃のピーク温度、および約９ジュール／グラムの関連熱流を持つ第２の吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３２ｃｍ−１、約１５８７ｃｍ−１、約１３１２ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４２ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形（フォーム２）
本発明の一態様は、２θによって約５．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約９．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１８．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約５．９°、約９．０°、および約１８．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約５．９°、約６．０°、約９．０°、約１２．３°、約１４．７°、約１６．２°、約１８．９°、約１９．８°、および約２４．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約６５℃〜約８５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約７０℃〜約８０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約７６℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約８０℃〜約１００℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約８８℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約７６℃の外挿開始温度および約８８℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２１に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約４１３ｃｍ−１、約１１４０ｃｍ−１および約１５９６ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約４１３ｃｍ−１、約１１４０ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９３５ｃｍ−１、および約３０７２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２２に示すようなラマンスペクトルを有し、「実質的に」とは報告されたラマンピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約５．９°、約９．０°、および約１８．９°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約７６℃の外挿開始温度および約８８℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１３ｃｍ−１、約１１４０ｃｍ−１および約１５９６ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約５．９、約６．０°、約９．０°、約１２．３°、約１４．７°、約１６．２°、約１８．９°、約１９．８°、および約２４．０°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと；
２）約７６℃の外挿開始温度および約８８℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１３ｃｍ−１、約１１４０ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９３５ｃｍ−１、および約３０７２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形（実施例１．２より）
本発明の一態様は、２θによって約７．８°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１０．３°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図５に示すようなＸ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約１４９℃に吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１３５℃〜約１５５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４０℃〜約１５０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４０℃〜約１６０℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４９℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１０６ジュール／グラムの関連熱流を有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４５℃の外挿開始温度、約１４９℃のピーク温度、および約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図６に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、および約１６８６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図７に示すような赤外吸光度トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＦＴＩＲピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関し、「実質的に」とは報告されたＤＶＳ特徴が約±５％ＲＨで変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、および約１６８６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
４）「実質的に」とは報告されたＤＶＳ特徴が約±５％ＲＨで変動し得ることを意味する、実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１４５℃の外挿開始温度および約１４９℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、および約１６８６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４５℃の外挿開始温度、約１４９℃のピーク温度、および約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４５℃の外挿開始温度、約１４９℃のピーク温度、および約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
４）実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形（実施例１．５より）
本発明の一態様は、２θによって約７．７°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１１．８°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１８．７°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１６に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約１４０℃〜約１６０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４５℃〜約１５５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１５０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１４５℃〜約１５５℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１７に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約７４６ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１および約２９６３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１９に示すようなラマンスペクトルを有し、「実質的に」とは報告されたラマンピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約７４６ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１および約２９６３ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４５℃〜約１５５℃の外挿開始温度および約１４５℃〜約１５５℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
、を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約７４６ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１および約２９６３ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形
本発明の一態様は、２θによって約７．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１１．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１７．２°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１９．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．９°、約１１．９°、約１７．２°、および約１９．９°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約７．９°、約８．５°、約１０．３°、約１１．９°、約１２．７°、約１５．９°、約１７．２°、約１８．６°、約１９．９°、約２１．６°、および約２２．４°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、２θによって約１３．３°〜１５．３°に示されたいずれのピークも実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約１１０℃〜約１３０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１１５℃〜約１２５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１２１℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１１２℃〜約１３２℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１２２℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約７２ジュール／グラムの関連熱流を有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１２１℃の外挿開始温度、約１２２℃のピーク温度、および約７２ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１３に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約４２３ｃｍ−１、約１５９８ｃｍ−１および約２９８５ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約４２３ｃｍ−１、約８８３ｃｍ−１、約１０１７ｃｍ−１、約１０８９ｃｍ−１、約１２８３ｃｍ−１、約１５９８ｃｍ−１、約１６１３ｃｍ−１、約２９８５ｃｍ−１、約３０４５ｃｍ−１および約３０７２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図１５に示すようなラマンスペクトルを有し、「実質的に」とは報告されたラマンピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．９°、約１１．９°、約１７．２°、および約１９．９°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１１０℃〜約１３０℃の外挿開始温度および約１１２℃〜約１３２℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４２３ｃｍ−１、約１５９８ｃｍ−１および約２９８５ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約７．９°、約８．５、約１０．３°、約１１．９°、約１２．７°、約１５．９°、約１７．２°、約１８．６°、約１９．９°、約２１．６、および約２２．４°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと；
２）約１１０℃〜約１３０℃の外挿開始温度、約１１２℃〜約１３２℃のピーク温度、および約７２ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４２３ｃｍ−１、約８８３ｃｍ−１、約１０１７ｃｍ−１、約１０８９ｃｍ−１、約１２８３ｃｍ−１、約１５９８ｃｍ−１、約１６１３ｃｍ−１、約２９８５ｃｍ−１、約３０４５ｃｍ−１および約３０７２ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形
本発明の一態様は、２θによって約８．７°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１４．１°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約１６．４°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約８．７°、約１４．１°、および約１６．４°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は２θによって約６．９°、約８．７°、約１０．７°、約１１．６°、約１３．０°、約１４．１°、約１６．２°、約１６．４°、約１６．７°、約１７．０°、約２０．９°、および約２５．６°に示されたピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２３に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、「実質的に」とは報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は、約１００℃〜約１２０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１０５℃〜約１１５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１１１℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１０３℃〜約１２３℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１１４℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約６３ジュール／グラムの関連熱流を有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約１１１℃の外挿開始温度、約１１４℃のピーク温度、および約６３ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２４に示すような示差走査熱分析トレースを有し、「実質的に」とは報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃で変動し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、示差走査熱分析（ＤＳＣ）の走査速度は約１０℃／分である。
本発明の一態様は、約４１７ｃｍ−１、約１５９９ｃｍ−１および約２９２０ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。いくつかの実施形態において、結晶形は、約４１８ｃｍ−１、約６２９ｃｍ−１、約７４８ｃｍ−１、約８４３ｃｍ−１、約１０９０ｃｍ−１、約１１５１ｃｍ−１、約１１９６ｃｍ−１、約１２９０ｃｍ−１、約１５２３ｃｍ−１、約１５９７ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２８１７ｃｍ−１、約２９２０ｃｍ−１および約３０６６ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶形は、実質的に図２６に示すようなラマンスペクトルを有し、「実質的に」とは報告されたラマンピークが約±４ｃｍ−１で変動し得ることを意味する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約８．７°、約１４．１°、および約１６．４°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１１０℃〜約１２０℃の外挿開始温度および約１０３℃〜約１２３℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１８ｃｍ−１、約１５９７ｃｍ−１および約２９２０ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。
本発明の一態様は：
１）２θによって約６．９°、約８．７°、約１０．７°、約１１．６°、約１３．０°、約１４．１°、約１６．２°、約１６．４°、約１６．７°、約１７．０°、約２０．９°、および約２５．６°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１００℃〜約１２０℃の外挿開始温度、約１０３℃〜約１２３℃のピーク温度、および約６３ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１８ｃｍ−１、約６２９ｃｍ−１、約７４８ｃｍ−１、約８４３ｃｍ−１、約１０９０ｃｍ−１、約１１５１ｃｍ−１、約１１９６ｃｍ−１、約１２９０ｃｍ−１、約１５２３ｃｍ−１、約１５９７ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２８１７ｃｍ−１、約２９２０ｃｍ−１および約３０６６ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
、を有する、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形に関する。
組成物および製薬組成物
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノおよび／またはジシトレートを含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを含む組成物に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドを含む組成物に関する。
本発明の組成物は、製薬組成物も含む。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物に関する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形を含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートを含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形を含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形を含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドを含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
本発明は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形を含む組成物および／または製薬組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約７５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約８０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９９重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約７５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約８０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９９重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約７５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約８０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９９重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約１０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約２５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約５０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約７５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約８０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９０重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９５重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および／または製薬組成物は、約９９重量％以上の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよび／またはその結晶形を含む。
製薬組成物
製薬組成物は、任意の好適な方法によって、通例、活性化合物を液体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と必要な割合で均一に混合することと、次に必要ならば、得られた混合物を所望の形状に成形することとによって調製され得る。
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのモノシトレート塩および／またはその結晶形と、製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートと製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの結晶形と製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートと製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの結晶形と製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのマレアート塩および／またはその結晶形と、製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートと製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの結晶形と製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのヒドロクロライド塩および／またはその結晶形と、製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドと製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載するような（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの結晶形と製薬的に許容される担体とを混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセスに関する。
従来の賦形剤、たとえば結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤は経口投与用の錠剤およびカプセル剤で使用され得る。経口投与用の液体調製物は液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形であり得る。あるいは、経口調製物は水または別の好適な液体ビヒクルによって使用前に再構成可能である乾燥粉剤の形であり得る。さらなる添加剤、たとえば懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、および着香料および着色料が液体調製物に添加され得る。非経口投薬形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解させて、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密閉する前に液剤を滅菌することによって調製され得る。これらは投薬形を調製するための当分野で周知の多くの適切な方法のうちごくわずかな例である。
本発明の化合物は、当分野で周知の技法を使用して製薬組成物へ製剤することができる。本明細書で言及した以外の、好適な製薬的に許容される担体は、当分野で公知である；たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照。
本明細書に記載する化合物またはその結晶形が代わりの用途で未処理または純粋の化学薬品として投与され得ることは可能であるが、製薬的に許容される担体をさらに含む製薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提供することが好ましい。
それゆえ本発明は、本発明の化合物またはその製薬的に許容される塩もしくは誘導体を１つ以上のその製薬的に許容される担体および／または予防成分と共に含む製薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で「許容され」ねばならない。
それゆえ本発明は、本発明の塩またはその溶媒和物、水和物もしくは誘導体を１つ以上のその製薬的に許容される担体および／または予防成分と共に含む製薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で「許容され」ねばならない。本明細書で言及した以外の、好適な水和物および溶媒和物を作製および同定する代表的な手順は、当業者に周知である；たとえば参照によりその全体が本明細書に援用されている、ｐａｇｅｓ ２０２−２０９ ｏｆ Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，”ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９。
製薬製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内）投与に好適な、または吸入、吹送によるもしくは経皮パッチによる投与に好適な形の製剤を含む。経皮パッチは、薬物の最小限の分解を伴う効率的な方式で吸収のために薬物を供給することによって制御速度にて薬物を分配する。通例、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧性粘着剤および剥離ライナーの付いた除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の要求に基づく所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技法を理解および認識するであろう。
それゆえ本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と共に、製薬製剤またはその単位投薬形の形にされることがあり、このような形では、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、または液体、たとえばすべて経口使用のための液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルまたはそれを充填されたカプセル剤として、経直腸投与用の坐剤の形で；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用液剤の形で利用され得る。このような製薬組成物およびその単位投薬形は、追加の活性化合物または成分を伴ってまたは伴わずに、従来の割合で従来の成分を含み得て、このような単位投薬形は利用される目的とする１日投薬範囲にふさわしい任意の好適な有効量の活性成分を含有しうる。
経口投与では、製薬組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形であり得る。製薬組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形で作製される。このような投薬単位の例は、従来の添加剤、たとえばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンを含む；結合剤、たとえば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンを含む；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む；潤滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウムを含む、カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分は組成物として注射によって投与されることもあり、たとえば食塩水、デキストロースまたは水は好適な製薬的に許容される担体として使用され得る。
本発明の化合物を使用するときの用量は、広い範囲内で変化することが可能であり、慣習的または医師に公知であるように、各個別の症例での個別の状態に合せるべきである。用量はたとえば、治療される疾病の性質および重症度によって、患者の状態によって、利用される化合物によってまたは急性もしくは慢性疾患状態が治療されるのか、または予防が行われるかによって、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって変わる。本発明の代表的な用量は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含むが、これに限定されない。特に相対的に多い量が必要と見なされるときには、その日中に複数用量、たとえば２、３または４回分の用量が投与され得る。個体に応じて、そして患者の医師または介護者から適切と見なされるときには、本明細書に記載された用量の上方または下方へ逸れることが必要であり得る。
治療での使用のために必要な活性成分の量は、選択した特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化して、最終的に担当医または臨床医の裁量となるであろう。一般に、当業者はモデル系、通例は動物モデルで得られたインビボデータをヒトなどの別のモデルに外挿する方法を理解している。いくつかの状況では、これらの外挿は哺乳動物、好ましくはヒトなどの別のモデルと比較した動物モデルの体重のみに基づき得るが、さらに頻繁には、これらの外挿は体重に基づくだけでなく、むしろ各種の因子も含んでいる。代表的な因子は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的考慮事項、たとえば利用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物学プロフィール、薬物送達系が利用されるか否か、疾患状態が慢性か急性か、治療もしくは予防のどちらが実施されるか、さらなる活性成分が本発明の化合物に加えて、および薬物併用の一環として投与されるか否かを含む。疾患状態を本発明の化合物および／または組成物によって治療するための投薬計画は、上で引用された各種の因子に従って選択される。それゆえ利用される実際の投薬計画は広範に変化することがあり、したがって好ましい投薬計画から逸脱することがあり、当業者はこれらの代表的な範囲外の投薬量および投薬計画が試験可能であり、適切な場合には、本発明の方法で使用され得ることを認識するであろう。
所望の用量は単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、たとえば１日２回、３回、または４回以上のサブ用量として好都合に提供され得る。サブ用量自体は、たとえばいくつかの別個のおおまかに離間された投薬にさらに分割され得る。１日用量は、特に比較的大量が投与されるときに適切と見なされるように、数回、たとえば２、３、または４回の部分投薬に分割することができる。適切な場合は、個体の行動に応じて、指示された１日用量から上方または下方に逸れることも必要であり得る。
本発明による化合物およびその結晶形は、多種多様の経口および非経口投薬形で投与することができる。以下の投薬形が活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の製薬的に許容される塩のどちらかを含み得ることが、当業者に明らかになるであろう。
本発明の化合物から製薬組成物を調製するために、好適な製薬的に許容される担体の選択は固体、液体または両方の混合物のいずれかであることが可能である。固体形調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であることが可能である。
粉剤では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。
錠剤において、活性成分は必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉剤および錠剤は、さまざまなパーセンテージ量の活性化合物を含有し得る。粉剤および錠剤中の代表的な量は０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得る；しかし当業者には、この範囲外の量が必要である場合が公知であろう。粉剤および錠剤に好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、スクロース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製」という用語は、活性化合物と、カプセルを供給する担体としてのカプセル化物質との製剤を含むことを意図しており、カプセル剤では、担体を含むまたは含まない活性成分が担体によって包囲され、それゆえ担体が活性成分とひとまとめにされる。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形として使用することができる。
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させて、活性成分を撹拌などによってその中へ均一に分散させる。溶融した均質混合物を次に都合のよい大きさの型に注入して、冷却させて、それにより固化させる。
膣内投与に好適な調合物は、活性成分に加えて当分野で適切であることが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得る。
液体形調製物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、たとえば水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。たとえば非経口注射液調製物は、プロピレングリコール水溶液での液剤として製剤可能である。注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、懸濁化または湿潤剤および乳化剤を使用して公知の技術に従って調合され得る。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁ビヒクルとして慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に用途が見出される。
本発明による化合物およびその結晶形はそれゆえ非経口投与（たとえば注入、たとえばボーラス注入または持続注入による）用に製剤されることがあり、アンプル、事前充填注射器、少量輸液での単位投薬形または保存料が添加された複数用量容器で提供され得る。製薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形を取り得て、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤などの処方用剤を含有し得る。あるいは、活性成分は好適なビヒクル、使用前のたとえば滅菌、発熱物質を含まない水による再構成のために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって粉末形で入手され得る。
経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させて、好適な着色料、着香料、安定剤および増粘剤を必要に応じて添加することによって調製可能である。
経口使用に好適な水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知の懸濁剤などの粘性物質を含む水に微粉化活性成分を分散させることによって作製可能である。
使用直前に経口投与のために液体形調製物に変換されることを意図する固体形調製物も含まれる。このような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、着香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
表皮への局所投与では、本発明の化合物は軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤され得る。
軟膏およびクリームはたとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性ベースを用いて製剤され得る。ローションは水性または油性ベースを用いて製剤され得て、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
口内での局所投与に好適な製剤としては、着香ベース、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含む口内錠；不活性ベース、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ錠；および適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
液剤または懸濁剤は従来の手段によって、たとえば点滴器、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接利用される。製剤は単回または複数用量形で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合では、このことは患者が適切な所定量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合では、このことはたとえば計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
気道への投与も、活性成分が好適な噴霧剤を含む加圧パックで提供されるエアゾール製剤によって達成され得る。本発明の化合物またはそれらを含む製薬組成物がエアゾールとして、たとえば経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与される場合、このことはたとえばスプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して実施可能である。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための製薬形は、当業者に周知のプロセスによって調製可能である。その調製のためには、たとえば水、水／アルコール混合物または好適な食塩溶液による本発明の化合物の液剤または分散剤は、慣習的な添加剤、たとえばベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤およびその他、ならびに適切な場合には、慣習的な噴霧剤、たとえば二酸化炭素、ＣＦＣ、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、およびジクロロテトラフルオロエタン、ＨＦＡ、たとえば１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどを使用して利用可能である。エアゾールは好都合にレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は計量弁の装備によって制御され得る。
鼻内製剤を含む気道への投与を意図する製剤において、化合物は一般に小さい粒径、たとえば約１０ミクロン以下を有するであろう。このような粒径は当分野で公知の手段によって、たとえば微粒子化によって得られ得る。所望の場合、活性成分の持続放出を与えるのに適した製剤が利用され得る。
あるいは活性成分は、好適な粉末ベース、たとえばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、乾燥粉末、たとえば化合物の粉末ミックスの形で提供され得る。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は単位投薬形で、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックで提供され得る。
製薬調製物は好ましくは単位投薬形である。このような形では、調製物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に再分割される。単位投薬形はパッケージされた調製物であることが可能であり、パッケージは別個の量の調製物、たとえば個別包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤を含有する。また単位投薬形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得るか、あるいは適切な個数の、パッケージ形のこれらのいずれかであり得る。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液体は好ましい組成物である。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示する少なくとも１つの化合物またはその結晶形を、本明細書に記載する少なくとも１つの公知の製薬剤および製薬的に許容される担体と共に混合するステップを含む、「併用療法」用の製薬組成物を産生する方法を含む。
Ｈ３受容体調節剤が製薬組成物中の活性成分として利用されるときに、これらがヒトだけでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用にも意図されていることに注目する。実際に、動物ヘルスケアの分野での最近の進歩によって、家畜（たとえばネコおよびイヌ）および他の家畜（たとえばウシ、ニワトリ、魚など）におけるＨ３受容体関連疾患または障害の治療のための活性剤、たとえばＨ３受容体調節剤の使用に考慮がなされていることが示唆されている。当業者は、このような状況でのこのような化合物の有用性の理解を備えているとただちに見なされる。
適応症および方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と呼ばれる４種の別個のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によってその生理学的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は１９８３年に最初に同定され、そのときにＨ３受容体がヒスタミンの合成および放出の両方を制御する自己受容体として作用することが断定された（Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ １９８３，３０２，８３２−７を参照）。少なくとも４種のヒトスプライス変種および３種のラットスプライス変種が薬理学的アッセイで機能活性を証明した（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５）。ラットおよびヒトヒスタミンＨ３受容体は、それらがリガンドの非存在下でもシグナルを伝達できることを意味する、構成的活性も示す。ヒスタミンＨ３受容体は、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含む他のいくつかの伝達物質の放出を調節するヘテロ受容体としても機能する（Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，６３７−６７２）。それゆえヒスタミンＨ３受容体を標的とするリガンドにいくつかの治療用途があり、そこでリガンドは拮抗薬または逆作用薬のどちらかとして機能する（総説については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７−１２０；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５を参照）。
したがって前臨床試験によって、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬、たとえば本発明の化合物による治療に適しているいくつかの適応症が確認された。本明細書で開示する化合物は、複数の疾患の治療および／または予防に、そしてその症状の改善に有用であると考えられる。これらの化合物は、単独で、または疾患および障害の治療および／もしくは予防のための他の化合物と併用して使用することが可能である。制限なく、これらの疾患および障害は以下を含む。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬は覚醒を増進させることが示されている（たとえばＬｉｎ Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０，５２３，３２５−３３０）。この効果は、Ｈ３受容体拮抗薬が睡眠および覚醒の障害を治療するのに有用であり得ることを証明している（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。たとえばヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、各種の病理学的状態と関連する傾眠症候群、たとえば睡眠時無呼吸およびパーキンソン病またはライフスタイルに関連する状況、たとえば夜間作業、過労、または時差ぼけの結果としての睡眠遮断による日中の傾眠を治療するのに使用可能である（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５を参照）。傾眠は、その高い罹患率（一般集団の１９〜３７％）ならびに労働および交通事故を引き起こすリスクのために、主要な公衆衛生上の問題である。
睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ）（あるいは睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ）は、睡眠中の短時間の呼吸中断を特徴とする一般的な睡眠障害である。無呼吸と呼ばれるこれらのエピソードは１０秒以上続き、夜中、反復して発生する。睡眠時無呼吸のある人々は、呼吸しようともがくときに一部覚醒するが、朝にはその睡眠中の障害に気付かないことがある。睡眠時無呼吸の最も一般的なタイプは、空気の通過を遮断する咽喉後部の軟組織の緩和によって引き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は脳の正常な呼吸信号における不規則によって引き起こされる。該障害の顕著な症状は過剰な日中の眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状としては、浅い睡眠、大いびき（無音期間とそれに続くあえぎを伴う）、日中の居眠り、朝の頭痛、集中力低下、短気、健忘症、情緒または挙動の変化、体重減少、心拍増加、不安、およびうつが挙げられる。
２０年を超える研究および試験にもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸の薬物をベースとする治療はわずかしか知られていない。メチルキサンチンテオフィリン（カフェインに化学的に類似）の経口投与は、無呼吸のエピソードの回数を減少させることができるが、動悸および不眠症などの副作用を発生させる可能性もある。テオフィリンはＯＳＡの成人には一般に無効であるが、場合によりＣＳＡ、ならびに無呼吸の乳児および小児を治療するために使用される。２００３年および２００４年に、いくつかの神経刺激薬、特にミルトラザピンを含む現世代の抗うつ薬が閉塞性睡眠時無呼吸発生率を低下させることが報告された。他の治療によってＯＳＡが完治しないときに、患者の日中の眠気や傾眠を治療するための薬物が場合により処方される。これらはアンフェタミンなどの刺激薬から現在の抗ナルコレプシー薬にまで及ぶ。モダフィニルという薬物は２００４年現在、この役割での使用が増加している。
さらにたとえば、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、ナルコプシーを治療するために使用できる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９９，２５，４６０．３）。ナルコプシーは、ほとんどの場合、過剰な日中の眠気（ＥＤＳ）、睡眠のエピソードおよびＲＥＭすなわち急速眼球運動睡眠の障害を特徴とする神経学的状態である。ナルコプシーの主な特徴は、十分な夜間の睡眠の後にもかかわらず、圧倒的な過剰な日中の眠気である。ナルコプシーの人は、不適切な時間および場所で眠くなったり、居眠りしたりする傾向がある。さらに、夜間の睡眠は頻繁な目覚めによって分断され得る。ナルコプシーの古典的症状としてはたとえば、弱い脱力感（頸部または膝の疲れ、顔筋のたるみ、または明瞭に話せないことなど）から全身虚脱に及ぶ、突然の筋肉機能消失のエピソードである脱力発作が挙げられる。エピソードは、笑い、怒り、驚き、または恐れなどの突然の情緒反応によって引き起こされることがあり、数秒から数分続くことがある。ナルコプシーの別の症状は、覚醒している間に会話や運動が一時的にできなくなる睡眠麻痺である。他の症状としてはたとえば、居眠り、寝入る間におよび／または覚醒中に発生する鮮明で時に恐ろしい、夢のような経験である入眠時幻覚、ならびに人が睡眠エピソード中に機能（会話、物の片付けなど）を継続する間に起こるが、覚醒時にこのような活動を実施した記憶がない、無意識下での行動が挙げられる。日中の眠気、睡眠麻痺、および入眠時幻覚は、極度の睡眠不足に苦しんでいる人々と同様に、ナルコプシーでない人々でも発生する。脱力発作は一般に、ナルコプシーに独特であると見なされる。
現在、ナルコプシーに利用できる治療は、症状を治療するが、根底にある原因は治療しない。脱力発作およびＲＥＭ睡眠症状では、抗うつ薬剤およびＲＥＭ睡眠を抑制する他の薬物が処方される。眠気は、メチルフェニデート（リタリン）、アンフェタミン（アデラール）、デキストロアンフェタミン（デキセドリン）、メタンフェタミン（デソキシン）、モダフィニル（プロビジル）などの刺激薬を使用して通常治療される。使用される他の薬剤はコデインおよびセレギリンである。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリンを使用して治療されるが、これは重篤な症例のみで実施することが必要である。ガンマ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（ザイレム）という薬物は、ナルコレプシーに関連する脱力発作および過剰な日中の眠気の両方を治療するために、米国で食品医薬品局によって承認されている。
興味深いことに、モダフィニル（プロビジル）は最近、視床下部のヒスタミン放出を増加させることが示されている（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００３，３３９，１４３−１４６）。
さらに、非イミダゾールヒスタミンＨ３受容体拮抗薬を用いたナルコプシーの古典的なドーベルマンモデルを使用した最近の研究によって、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬が脱力発作の回数および発作の期間を減少できることを示した（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｅｕｒ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．２００４，Ａｂｓ．ｐ３１）。
要約すれば、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、過剰な日中の眠気に関連する状態、たとえば過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時間帯変化障害、および過剰な日中の眠気に関連する他の障害、たとえば線維筋痛症、および多発性硬化症の治療および／または予防に使用することができる（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。他の状態としては、交代勤務による過剰な眠気、医学的障害、精神障害、ナルコレプシー、原発性過眠症などが挙げられる。ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、交代勤務者の覚醒または警戒、睡眠遮断、麻酔後のグロッキー状態、薬剤による副作用としての眠気、軍事利用などを場合により促進するためにも使用可能である。
さらに覚醒は、注意、学習、および記憶を含む複数の脳機能のための前提条件であり、環境上の問題に応答する適切な挙動のために必要である。ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、各種の動物モデルで認知能力を改善することが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ ａｎｄ Ｆｏｘ ｉｎ Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。これらの化合物は認識促進剤として使用可能であり、警戒を強化することが可能である。したがってヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、アルツハイマー病または他の認知症におけるように警戒、注意および記憶が損なわれる加齢または変性障害で使用可能である。
神経変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。アルツハイマー病は、神経精神症状および行動変化を伴う進行性の認知力低下を臨床的な特徴とする。最も著しい初期症状は記憶喪失であるが、通常は些細な健忘症として表れ、疾病の進行にしたがって着実に顕著となり、古い記憶は比較的維持される。障害が進行するにつれて、認知（知能）障害は、言語、熟練動作、認識ならびに意思決定および計画などの前頭葉および側頭葉に密接に関連している機能の領域に広がる。現在、ＡＤの治療法はないが、特に短期記憶障害に関して対症利益を与える薬物がある。これらの薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）およびリバスチグミン（エクセロン）ならびにＮＭＤＡ拮抗薬、たとえばメマンチンが挙げられる。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５）、てんかん（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）、うつ病（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１−６１）、および統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１７６−１９０）を治療または予防するために使用できる。これらの適応症は以下に簡単に記載する。さらなる情報については、Ｌｅｕｒｓらによる総説、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７−１２０、およびＶｏｈｏｒａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００４，７，６６７−６７３）を参照。ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、昏睡または脳の外傷患者における皮質活性化を回復する新規の治療手法としても使用できる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５）。
上記のように、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、てんかんを治療または予防するために使用できる。てんかん（発作性障害と呼ばれることも多い）は、再発性非挑発性発作を特徴とする慢性神経学的状態である。その作用パターンの面から、発作は部分（焦点）または全般のどちらかとして説明され得る。部分発作は脳の限局部分のみを含むが、全般発作は皮質全体を含む。多くの異なるてんかん症候群があり、それぞれ発作タイプ、代表的な発症年齢、ＥＥＧ所見、治療、および予後のその独自の組合せを示す。いくつかの一般的な発作症候群としてはたとえば、点頭痙攣（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかん、および小児の良性焦点てんかん（ローランドてんかん）、若年ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかんおよびレノックス−ガストー症候群が挙げられる。
本発明の化合物は、各種の公知の薬物と併用して使用できる。たとえば本発明の化合物は、発作を予防するまたは発作頻度を低下させる１つ以上の薬物と共に使用できる：これらはカルバマゼピン（一般的な商標名テグレトール）、クロバザム（フリシウム）、クロナゼパム（クロノピン）、エトサクシミド（ザロンチン）、フェルバメート（フェルバトール）、ホスフェニトイン（セレビックス）、フルラゼパム（ダルメーン）、ガバペンチン（ニューロンチン）、ラモトリジン（ラミクタール）、レベチラセタム（ケプラ）、オキシカルバゼピン（トリレプタル）、メフェニトイン（メサントイン）、フェノバルビタール（ルミナール）、フェニトイン（ジランチン）、プレガバリン（リリカ）、プリミドン（マイソリン）、バルプロ酸ナトリウム（エピリム）、チアギャビン（ガビトリル）、トピラメート（トパマックス）、バルプロ酸セミナトリウム（デパコート）、バルプロ酸（デパケン、コンブレックス）、およびビガバトリン（サブリル）を含む。他の薬物は能動性発作を中止するまたは突然の発作を中断するために、他の薬物が一般に使用される；これらとしてはジアゼパム（バリウム）およびロラゼパム（アチバン）が挙げられる。難治性癲癇重積状態の治療にのみ使用される薬物としては、パラアルデヒド（パラル）およびペントバルビタール（ネンブタール）が挙げられる。
上記のように、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬または逆作用薬は単一の治療剤として使用できるか、または他の薬剤と併用して使用できる。たとえばＶｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬が抗てんかん、抗発作薬として作用できることを示し、無効量の公知の抗てんかん薬と併用した無効量のＨ３受容体拮抗薬による効果も示した（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）。
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）は、不安（高架式十字迷路）およびうつ病（強制遊泳試験）の実験マウスモデルに対するヒスタミンＨ３受容体作用薬および拮抗薬の能力を試験した。Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａらは、化合物が不安のモデルに対して著しい効果を有さないのに対してＨ３受容体拮抗薬がうつ病のモデルで著しい用量依存効果を有することを見出した。それゆえヒスタミンＨ３受容体拮抗薬または逆作用薬は抗うつ効果を有することが可能である。
臨床的うつ病は、個体の社会的機能および／または日常生活の活動に混乱を生じさせる程度まで進行した悲哀またはうつ病の状態である。臨床的うつ病は人口の約１６％にその人生で少なくとも１回は影響を及ぼす。世界保健機関によれば、臨床的うつ病は現在、米国はもちろんのこと、他の国においても障害の主な原因であり、２０２０年までに世界中で（心臓疾患に次いで）障害の２番目の主要な原因となることが予想されている。
本発明の化合物は、各種の公知の薬物と併用して使用できる。たとえば、本発明の化合物は、うつ病の症状を軽減できる現在利用可能な薬物の１つ以上と共に使用できる。それらはたとえば、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、たとえばナーディルまたはモクロベミド（マネリックス）、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、たとえばフルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）、エスシタロプラム（レクサプロ）、およびセルトラリン（ゾロフト）、ノレピネフリン再取り込み阻害薬、たとえばレボキセチン（エドロナックス）、ならびにセロトニン−ノレピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、たとえばベンラファキシン（エフェクサー）およびデュロキセチン（シンバルタ）を含む。
上記のように、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または予防するために使用できる。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ＩＶ−ＴＲに従って、ＡＤＨＤは、小児期に、大半の症例では７歳前に発生する発達障害であり、発達的に不適切なレベルの不注意および／または多動−衝動性挙動を特徴として、１つ以上の主要な生活活動、たとえば家族、同等者、教育、職業、社会、または適応機能における障害を引き起こす。ＡＤＨＤは成人期にも診断されることがあり得る。
ＡＤＨＤを治療するために使用する第１選択薬はたいてい刺激薬であり、焦点、注意、および衝撃の制御を担当する脳の範囲を刺激することによって作用する。活動亢進をしばしば特徴とする症候群を治療するための刺激薬の使用は、場合により逆説的効果と呼ばれるが、刺激薬は脳の抑制および自己組織化機構を活性化して、個体により大きな自己制御を与えるという点で実際の逆説はない。使用した刺激薬としては、たとえばメチルフェニデート（リタリン、リタリンＳＲおよびリタリンＬＡとして販売）、メタデート、メタデートＥＲ、メタデートＣＤ、コンサータ、フォカリン、フォカリンＸＲまたはメチリンが挙げられる。刺激剤としてはたとえば、アンフェタミン、たとえばデキセドリン、デキセドリンスパンスルとして販売されている右旋性アンフェタミン、右旋性アンフェタミン塩および左旋性アンフェタミン塩の混合物の商標名であるアデラールおよびアデラールＸＲ、デソキシンとして販売されているメタンフェタミン、ブプロピオン、ドーパミンおよび商標名ウェルブトリンで販売されているノルエピネフリン再取り込み阻害薬も挙げられる。ＡＤＨＤを治療する非刺激薬剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるアトモキセチン（ストラテラとして販売）である。ＡＤＨＤに時として使用される他の薬物としてはたとえば、ベンズフェタミン（ジドレックス）、プロビジル／アラーテック／モダフィニルおよびクロニジンが挙げられる。最近、ＡＤＨＤの幼若ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬が少なくともメチルフェニデート（リタリン）と同程度に有効であることが報告された（Ｈａｎｃｏｃｋ ａｎｄ Ｆｏｘ ｉｎ Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。本発明の化合物は、各種の公知の薬物と併用して使用できる。たとえば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連する障害を治療するために使用される１つ以上の薬物と共に使用できる。
上記のように、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、統合失調症を治療または予防するために使用できる。統合失調症は、現実の知覚または表現での障害を、そして著しい社会的または職業的機能不全を特徴とする精神障害を説明する精神科診断である。未治療の統合失調症を経験している人は通例、支離滅裂な思考を示し、妄想または幻聴を経験していると見なされる。該障害は認知に影響を及ぼすと主に考えられているが、行動や情動に関する慢性的な問題にも寄与することがある。統合失調症は、「陽性」および「陰性」症状という用語で説明されることが多い。陽性症状は、妄想、幻聴、および思考障害を含み、精神病の発現と通例見なされる。陰性症状は、正常な特性または能力の喪失または非存在と見なされるためにそのように名付けられており、感情または情動の平坦、鈍麻、または抑制、会話の貧困、および無気力などの特徴を含む。統合失調症のいくつかのモデルは、第３群の「分裂症候群」における形式的思考障害および計画困難を含む。
統合失調症の第１の薬理療法は通常、抗精神病薬剤の使用である。抗精神病薬は、精神病の陽性症状の症状軽減をもたらすと考えられているのみである。新しい非定型抗精神病薬剤（たとえばクロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール）はその好ましい副作用プロフィールのために、古い定型抗精神病薬剤（たとえばクロルプロマジンおよびハロペリドール）よりも通常好ましい。非定型抗精神病薬は従来の抗精神病薬とよりも錐体外路系副作用および遅発性ジスキネジーとの関連は弱いが、このクラスのいくつかの薬剤（特にオランザピンおよびクロザピン）は、適切な薬物療法を選択するときに考慮されねばならない代謝系副作用、たとえば体重増加、高血糖症および高トリグリセリド血症と関連しているように思われる。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、肥満を治療するために使用できる（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００３，４，１１９０−１１９７）。ニューロンヒスタミンの食物摂取における役割は長年にわたって確立されており、ニューロンヒスタミンの放出および／またはシグナル伝達は、摂食サイクルにおける公知の介在物質、たとえばレプチン、アミリンおよびボンベシンの食欲抑制作用に関与している。脳では、Ｈ３受容体は、視床下部におけるヒスタミン放出の調節に関与している。その上、インサイチューハイブリダイゼーションの研究によって、ラット褐色脂肪組織におけるヒスタミンＨ３受容体ｍＲＮＡ発現が明らかとなり、熱発生の調節における役割が示唆された（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２４，６１４−６２２）。さらに、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬は、肥満の各種前臨床モデルで研究されており、マウスにおける食物摂取の減少、体重減少、および全身の脂肪の減少に有効であることが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８７，１８３−１９７）。肥満治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（メリディア）およびオリスタット（ゼニカル）であり、そのどちらも限定された有効性および著しい副作用を有する。したがって、新規の抗肥満剤、たとえばヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬が必要である。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、アレルギー性鼻炎および鼻詰まりを含む、上気道アレルギー応答を治療するのにも使用できる（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，２１７，９８６；５，３５２，７０７および５，８６９，４７９）。アレルギー性鼻炎は、多数の人々に影響を及ぼす、頻繁に発生する慢性疾患である。定量ＰＣＲによる末梢におけるヒスタミンＨ３受容体発現の最近の分析によって、Ｈ３受容体ｍＲＮＡがヒト鼻粘膜で大量に発現されることが明らかになっている（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４．４８４，８３−８９）。さらに、鼻詰まりのネコモデルでは、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬とＨ１受容体拮抗薬クロルフェニラミンとの併用は、アドレナリン作用薬で見られる血圧上昇効果を伴わずに、著しい鼻充血除去を生じた。（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．１９９９，１３，３９１−３９９）。それゆえ、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、アレルギー性鼻炎および鼻詰まりの治療のために、単独でまたはＨ１受容体遮断薬と併用して使用することができる。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬および逆作用薬は、疼痛の治療に対して治療可能性を有する（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７），７３（８），１１８２−１１９４）。
化合物（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよびその結晶形、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよびその結晶形、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよびその結晶形ならびに（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよびその結晶形は、ヒスタミンＨ３受容体調節薬としての活性を有する。したがって、ヒスタミンＨ３受容体を受容体と接触することによって調節する方法でそれぞれ使用することができる。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよびその結晶形。
さらなる実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよびその結晶形は、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートまたはその結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む方法で使用される。
本発明は、個体（たとえば患者）のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をこのような治療が必要な個体に投与することによる方法をさらに提供する。疾患の例は、ヒスタミンＨ３受容体の発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。
いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などである。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明の一態様は、覚醒を誘発する薬剤の製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における睡眠または覚醒の障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における脱力発作の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよびその結晶形。
さらなる実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートおよびその結晶形は、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む方法で使用される。
本発明は、個体（たとえば患者）のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をこのような治療が必要な個体に投与することによる方法をさらに提供する。疾患の例は、ヒスタミンＨ３受容体の発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。
いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などである。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明の一態様は、覚醒を誘発する薬剤の製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における睡眠または覚醒の障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における脱力発作の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（その結晶形を含む）の使用に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよびその結晶形。
さらなる実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートおよびその結晶形は、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートまたはその結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む方法で使用される。
本発明は、個体（たとえば患者）のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をこのような治療が必要な個体に投与することによる方法をさらに提供する。疾患の例は、ヒスタミンＨ３受容体の発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。
いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などである。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明の一態様は、覚醒を誘発する薬剤の製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における睡眠または覚醒の障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における脱力発作の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート（その結晶形を含む）の使用に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよびその結晶形。
さらなる実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドおよびその結晶形は、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドまたはその結晶形またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある個体に投与するステップを含む方法で使用される。
本発明は、個体（たとえば患者）のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をこのような治療が必要な個体に投与することによる方法をさらに提供する。疾患の例は、ヒスタミンＨ３受容体の発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。
いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などである。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明は、個体の覚醒を誘発する方法であって、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）またはその製薬組成物の治療有効量をその必要がある前記個体に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する薬剤製造のための（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、睡眠または覚醒の障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、認知障害である。いくつかの実施形態において、ヒスタミンＨ３受容体関連障害は、脱力発作である。
本発明の一態様は、覚醒を誘発する薬剤の製造のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における睡眠または覚醒の障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における脱力発作の治療方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（その結晶形を含む）の使用に関する。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンのモノシトレート、ジシトレート、マレアートおよびヒドロクロライドの結晶形の調製。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの調製プロセス（フォーム１）
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを調製するプロセスであって：
１）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよび好適な有機溶媒を合せて溶液を形成するステップと；
２）クエン酸を含む水溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に添加して沈殿を形成するステップと；
３）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートである沈殿を分離するステップと；
を含むプロセスに関する。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを調製するプロセスは、沈殿を分離する前に（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に種晶を添加するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、種晶は（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートである。
いくつかの実施形態において、種晶は（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートである。
いくつかの実施形態において、水溶液中に存在するクエン酸の、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに対するモル比は、約１対１である。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はアセトニトリルである。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートの調製プロセス（フォーム２）
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを調製するプロセスであって：
１）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよび好適な有機溶媒を合せて溶液を形成するステップと；
２）クエン酸を含む水溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に添加してモノシトレート溶液を形成するステップと；
３）モノシトレート溶液から（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを単離するステップと；
を含むプロセスに関する。
いくつかの実施形態において、水溶液中に存在するクエン酸の、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに対するモル比は、約１対１である。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒は水混和性有機溶媒である。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はアセトンである。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はイソプロピルアルコールである。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製プロセス
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートを調製するプロセスであって：
１）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよび好適な有機溶媒を合せて溶液を形成するステップと；
２）クエン酸を含む水溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に添加して沈殿を形成するステップと；
３）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートである沈殿を分離するステップと；
を含むプロセスに関する。
いくつかの実施形態において、水溶液中に存在するクエン酸の、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに対するモル比は、少なくとも２対１である。
いくつかの実施形態において、水溶液中に存在するクエン酸の、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに対するモル比は、約２．１対１である。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はアセトニトリルである。
いくつかの実施形態において、クエン酸を含む水溶液は約２５℃の温度である。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの調製プロセス
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを調製するプロセスであって：
１）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよび好適な有機溶媒を合せて溶液を形成するステップと；
２）マレイン酸を含む水溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に添加してマレアート溶液を形成するステップと；
３）マレアート溶液から（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを単離するステップと；
を含むプロセスに関する。
いくつかの実施形態において、水溶液中に存在するマレイン酸の、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに対するモル比は、約１対１である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを調製するプロセスは、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを分離する前に（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの溶液に種晶を添加するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、種晶は（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートである。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒は水混和性有機溶媒である。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はアセトンである。
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はイソプロピルアルコールである。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの調製プロセス
本発明の一態様は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドを調製するプロセスであって：
１）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよび好適な有機溶媒を合せて溶液を形成するステップと；
２）塩酸を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの前記溶液に添加して沈殿を形成するステップと；
３）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドである前記沈殿を分離するステップと；
いくつかの実施形態において、好適な有機溶媒はジエチルエーテルである。
いくつかの実施形態において、塩酸は無水である。
いくつかの実施形態において、塩酸はジエチルエーテルに溶解されている。
定義：
「接触するまたは接触すること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にかかわらず、指示された部分を一緒にすることを意味するものである。それゆえ、ヒスタミンＨ３受容体に本発明の化合物を「接触すること」は、ヒスタミンＨ３受容体を有する個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与はもちろんのこと、たとえばヒスタミンＨ３受容体を含有する細胞またはさらに精製された調製物を含有するサンプル中に本発明の化合物を導入することも含む。
「外挿開始温度」という用語は、（ソフトウェアが決定した）屈曲点にて曲線に接する線の、外挿された基線とのピーク温度前に交点にて決定された温度を意味するものである。
「水和物」という用語は本明細書で使用するように、非共有結合分子間力によって結合された水の化学量論量および非化学量論量をさらに含む、本発明の塩を意味する。
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用するように、非共有結合分子間力によって結合された溶媒の化学量論量および非化学量論量をさらに含む、本発明の塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性である、非毒性である、および／または微量でヒトへの投与に許容される。
「治療の必要がある」という用語および「その必要がある」という用語は、治療を指すときに互換的に使用されて、介護者（たとえばヒトの場合、医師、看護士、）ナース・プラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医師）によってなされる、個体または動物が治療を必要とする、または治療から利益を得るという判断を意味する。この判断は、介護者の専門知識の領域にあるが、個体または動物が本発明の化合物によって治療可能である疾患、状態または障害の結果として病気である、または病気になるという知識を含む、各種の因子に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、防御もしくは予防方式で使用できる；または本発明の化合物は、疾患、状態または障害を軽減、抑制または改善するために使用できる。
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを意味するものとする。
「調節するまたは調節すること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、品質、応答または効果の増加または減少を意味するものである。
「製薬組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水酸化物を含むが、これに限定されない少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味するものであり；それにより組成物は、哺乳動物（たとえば制限なく、ヒト）における所定の有効な結果についての研究の対象となる。当業者は、活性成分が当業者の要求に基づく所望の有効な結果を有するか否かを判断するのに適切な技法を理解および認識するであろう。
「沈殿」という用語は、溶液から析出する固体または半固体の形成を意味するものである。
「治療有効量」という用語は、以下の１つ以上：
（１）疾患を予防すること；たとえば、疾患、状態または障害に罹りやすいが、該疾患の病状または徴候をまだ経験または呈示していない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を抑制すること；たとえば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験または呈示している個体において疾患、状態または障害を抑制すること（すなわち病状および／または徴候のさらなる進行を停止させること）、
（３）疾患を改善すること；たとえば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験または呈示している個体において疾患、状態または障害を改善すること（すなわち病状および／または徴候を逆行させること）、
を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物的または医薬的応答を誘発する活性化合物または製薬薬剤の量を意味するものである。
本明細書で開示した本発明がさらに効率的に理解され得るために、実施例を以下で与える。これらの実施例は例証のみの目的であり、本発明を何らかの方法によって制限すると解釈されるべきでない。
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本発明の化合物およびその合成は、以下の実施例によってさらに例証される。しかし、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の詳細に限定することなく、本発明をさらに定義するために与える。本明細書で上および下に記載する化合物は、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２またはＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７に従って命名する。ある例において、共通名が使用され、これらの共通名は当業者によって認識されることが理解される。
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４核自動切換え式プローブおよびｚ勾配を装備したＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｖｘ−４００またはＱＮＰ（４核プローブ）もしくはＢＢＩ（ブロード・バンド・インバース）およびｚ勾配を装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを基準として使用して、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で与える。ＮＭＲ省略形は以下のように使用する：ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅線、ｄｔ＝２重の３重線、ｔｄ ＝３重の２重線、ｄｄ＝２重の２重線、ｄｄｄ＝２重の２重の２重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で実施して、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で実施し、カラムクロマトグラフィーはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラムで実施した。蒸発は、減圧下にてＢｕｅｃｈｉ回転蒸発器で蒸発させた。パラジウム濾過の間にはセライト５４５（登録商標）を使用した。
ＬＣＭＳの仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；オートサンプラ：ＣＴＣ ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ＡＰＩ １５０ＥＸ ｗｉｔｈ Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ，ＡＢ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ １．２。
（実施例１．１）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製（方法１）。
ステップＡ：中間体４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロライドの調製。
水酸化ナトリウム水溶液スクラバーへの通気口を備えた窒素パージ反応装置に、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（含水率３．７重量％で補正後に２．１０１ｋｇ、７．０８ｍｏｌ）を、続いてチオニルクロライド（５．３５８Ｌ、８．７４ｋｇ、７３．５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌して、−２．５℃まで冷却した。次に、撹拌された反応装置の内容物を反応装置ジャケット冷却によって−３〜０℃に維持するために十分な低い速度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６８ｍＬ、６３．７ｇ、０．７３１ｍｏｌ）を添加した。反応装置の内容物を６３℃まで加熱して、ＬＣ／ＭＳ分析によって開始物質の生成物への変換が実質的に完了したことが確認されるまで、６３〜６６℃での撹拌を６．４時間継続した。反応装置の内容物を１９℃まで冷却した後、ヘプタン（７．６２Ｌ）を６等分して２．５時間にわたって添加した。次に、ほぼチオニルクロライドより成る揮発性物質を３０〜３２℃にて生成混合物から蒸留により除去すると、圧力が１０９ｔｏｒｒに低下した。濃縮物の体積は４Ｌであった。濃縮生成混合物を２２℃に冷却し、２２〜２２℃での撹拌を１５．４時間継続した。次に生成混合物を濾過した。濾過した固体をどちらも周囲温度にてヘプタン（１１Ｌ）、次に脱イオン水（１１Ｌ）で洗浄して、次いで４０℃にて恒量まで真空乾燥させ、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロライド（１．６６４ｋｇ、収率７４．６％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９７．９％）を得た。
ステップＢ：中間体ナトリウム４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィナートの調製。
２９℃にて撹拌された脱イオン水（１４．１Ｌ）を含有する窒素パージ反応装置に、亜硫酸ナトリウム（３．３１４５ｋｇ、２６．３ｍｏｌ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．７４５９ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（６５．１ｇ、０．２６５ｍｏｌ）を添加した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの添加によって、反応装置の内容物の温度は３７℃まで上昇した。３５〜３７℃にて１６分間にわたって撹拌を継続しているときに試薬がすべて溶解して、その後、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロライド（１．６５８４ｇ、５．２６ｍｏｌ）および脱イオン水すすぎ液（２．５Ｌ）を添加した。撹拌された反応装置の内容物の温度を次に５７℃まで上昇させて、ＬＣ／ＭＳ分析によって開始物質の完全な変換が明らかになるまで、窒素下での５７〜６０℃での撹拌を６時間継続した。反応混合物を４２℃まで冷却して、次に濾過した。脱イオン水（８．３Ｌ）を反応装置に添加して、撹拌しながら３６℃まで加熱した。濾過した固体を次に反応装置に戻して、得られた混合物を３８℃にて一晩撹拌してから濾過した。濾過した固体を周囲温度にて最初に脱イオン水（３．３Ｌ）、次にアセトニトリルで２回（３．３Ｌ、次に２．８Ｌ）で洗浄した。洗浄した固体を６０℃にて真空乾燥させて、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（７．４ＨＰＬＣ面積％）を含有する、粗生成物の白色４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィナート（１．２２８２ｋｇ、収率７７．１％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９２．６％）を得た。
ステップＣ：４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）ビフェニルおよび４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの調製。
ナトリウム４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィナート（２１７．９ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１０２．２ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（２３２．０ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、カリウムブロミド（８５．６５ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（８０９ｍＬ）の撹拌混合物に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１３７．７ｇ、８９９．９ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加した。得られた混合物は、撹拌して窒素下で８０℃まで加熱すると、透明溶液になった。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した後、追加の１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１２．１１ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃でさらに４時間撹拌した後、さらなる１−ブロモ−３−メトキシプロパン（６．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃での加熱をさらに２時間継続して（合計２２時間にわたる）、次に中止した。混合物を約６５℃まで冷却したときにメタノール（１．０９Ｌ）を添加して、次に撹拌混合物を周囲温度まで一晩冷却した。得られた白色沈殿を濾過して、脱イオン水（２×５００ｍＬ）でスラリを洗浄して、空気乾燥させて、次に酢酸エチル（１．０Ｌ）中で周囲温度にて１時間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグで濾過して、ＴＢＡＢを除去して、透明黄色濾液を生成した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった白色固体を得た。固体はペプタン（２×５００ｍＬ）中で周囲温度にてスラリを洗浄し、濾過して、空気乾燥させて、ごくわずかな精製物を得た。ヘプタン洗浄固体（２９４．８ｇ）を７３．４℃の無水エタノール（１．０Ｌ）に溶解させた。撹拌溶液を周囲温度まで冷却して、次に氷水浴中に３０分間置いた。白色固体を濾過して、エタノール（２×５００ｍＬ）でスラリを洗浄し、次にまず４０℃にて１５時間、次に６０℃にて９時間真空乾燥させた。得られた固体（１７８．９ｇ、６６．０％）は、ＨＰＬＣピーク面積によって４３．５％の４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）ビフェニルおよび５０．６％の４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルであると決定された。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓの計算精密質量：３５２．０９、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓの計算精密質量：３９６．０４、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋７８Ｂｒ，１００）、３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１３（Ｃｌ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（Ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７．１８，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（Ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９５（Ｃｌ，ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，４Ｈ）．
ステップＤ：中間体４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの調製。
先の実施例で調製した４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）ビフェニルおよび４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル（ＨＰＬＣピーク面積によりそれぞれ４３．５％および５０．６％）の混合物、合計１６１．８ｇを周囲温度のアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶解させた。ＴＢＡＢ（８８．７１ｇ、２７５．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（９５．８４ｇ、１１０４ｍｍｏｌ）を反応フラスコ中へ添加して、さらなるアセトニトリル（６００ｍＬで、合計１．６Ｌ）によってすすぎ入れた。得られた混合物を窒素下で４４時間にわたって撹拌および６０〜６５℃まで加熱し、追加のＬｉＢｒ：５．５時間後９４．７５ｇ（１０９１ｍｍｏｌ）；２０時間後９９．８２ｇ（１１４９ｍｍｏｌ）；および２８時間後６４．４９ｇ（７４３ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を３３℃まで冷却させた。反応混合物の液相を固体からデカンテーションして、これをアセトニトリルですすいだ。すすぎ液を上清に添加して、溶媒を減圧下で除去した。脱イオン水（１．５Ｌ）を蒸発残渣に添加した。白色固体が沈殿して、得られた混合物を周囲温度にて１．０時間撹拌した。固体を濾過して、脱イオン水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃にて４日間真空乾燥させた。乾燥させた固体を酢酸エチル（３．４Ｌ）およびアセトニトリル（３．１Ｌ）の混合物に溶解させ、得られた溶液をシリカゲルプラグで濾過して、続いてアセトニトリル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合せて、溶媒を減圧下で除去した。蒸発残渣を４５℃にて乾燥させて、白色固体（１６０．２ｇ、９９．０％回収）を得て、ＨＰＬＣピーク面積によって１０．７％の４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）ビフェニルおよび８５．６％の４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルであることが見出された。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓの計算精密質量：３９６．０４，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋７８Ｂｒ，１００），３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，４Ｈ）．
ステップＥ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。
４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルおよび４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル（ＨＰＬＣピーク面積によってそれぞれ８５．５５％および９．３１％）（１９８．４ｇ、０．４９９ｍｏｌ、主要な開始物質に基づく）を、機械式スターラー、温度プローブ、凝縮器および窒素入口を装備した５Ｌ ３口丸底フラスコに移した。反応フラスコに（Ｒ）−２−メチルピロリジン−Ｌ−タートレート（９５．９ｇ）を、続いてアセトニトリル（２Ｌ）を添加した。窒素下で撹拌された本混合物に、炭酸カリウム（２１３．９ｇ、１．５４８ｍｏｌ）を、続いてアセトニトリル（３８０ｍＬ、洗浄液と共に）を移した。スラリを６０℃まで加温して、水（１１９ｍＬ）をゆっくり添加した。加熱を６０℃にて一晩続けた。ＬＣ／ＭＳによって開始４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが観察されないときには、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下でのアセトニトリルの蒸留によって濃縮した。残渣を水（１．２Ｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×６００ｍＬ、続いて５００ｍＬ）によって抽出した。合せた有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２×６００ｍＬ、続いて５００ｍＬ）によって洗浄した。合せた水層を氷浴によって冷却して、５０％ＮａＯＨ水溶液によってゆっくり中和し（内部温度を２５℃以内に維持する）、ｐＨ１２〜１４までさらに塩基性化する。水性混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ、続いて５００ｍＬ）によって抽出する。合せた酢酸エチル層を洗浄液が中性ｐＨを有するまで水（２×６００ｍＬ、続いて５００ｍＬ）によって洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加して、蒸留して残留酢酸エチルを除去した。油性残渣を真空下で一晩乾燥させて、粗生成物（１２６ｇ）を得た。生成物をヘプタン（１．６Ｌ）中に取り、８０℃まで加熱して、１時間撹拌した。生成物を熱ヘプタンに溶解させると、不純物は粘着性の固体のままであった。溶液を高温で濾過して、ヘプタンを減圧下で除去した。残渣を真空下で一晩乾燥させて、生成物を薄黄色のワックス状固体（１１３．２ｇ）として得た。生成物のＨＰＬＣは、純度９７．６３％を示した（ピーク面積による）。これを酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解させて、２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ、１５％ ＮａＣｌを含有）によって洗浄した。層の分離には、さらなる２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ、続いて１００ｍＬ）が必要であった。有機層を追加の２Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）によって洗浄した。合せた水層を酢酸エチルで洗浄した（３×６００ｍＬ）。酸性水相のＨＰＬＣは、生成物純度を９９．０９％として示した（ピーク面積による）。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）によって抽出し、次に、氷浴による冷却によって温度を２５℃以下に維持しながら５０％ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによって中和した。次に水層をｐＨ１２〜１４までさらに塩基性化した。水性混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）によって抽出し、酢酸エチル抽出物を水（７００ｍＬ）、続いて５％ ＮａＣｌ溶液（７００ｍＬ）によって洗浄した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を最小量のヘプタンに懸濁させて、減圧下で蒸留して除去した。所望の生成物を真空下で乾燥させて、生成物を薄黄色のワックス状固体（９６．７ｇ、４８．２％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．０４％（ピーク面積による）；キラルアッセイ、９９．３％ｅｅ。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓの計算精密質量：４０１．２０，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６．８，２８５．２，２０７．１，１７９．８．ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒｏａｄ ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ）．
（実施例１．２）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリドン遊離塩基（５８．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を機械式スターラーおよび窒素入口を装備した１Ｌ ３口丸底フラスコに移した。アセトニトリル（６００ｍＬ）を添加して、透明溶液が得られるまで混合物を窒素下で撹拌した。クエン酸（５９ｇ、０．３０７ｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬ三角フラスコに水（２９．５ｍＬ）を添加して、スラリを６０℃にて加熱して透明溶液を得た。クエン酸の温溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトニトリル溶液にゆっくり添加した。追加の水（５ｍＬ）を使用して三角フラスコを洗浄し、反応混合物に添加した。５分後、溶液が濁り、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を濾過して、固体をアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で４０℃、ハウスバキューム（〜１５Ｔｏｒｒ）下にて乾燥させ、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（１０４．６ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ純度、９９．１５％（ピーク面積による）。キラルアッセイ、９９．１％ｅｅ。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓの計算精密質量：４０１．２０、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６．８，２８５．０，２４２．５，２０７．１，１７９．９，１３７．０．ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３ Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ）．
（実施例１．３）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−１−メチル−ピロリジンモノシトレートの調製（フォーム１）。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．０１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに移した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加して、透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。クエン酸（５１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含有する別のバイアルに水（０．５ｍＬ）を添加して、スラリを加熱して透明溶液を得た。クエン酸溶液を（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトニトリル溶液中に添加した。沈殿は最初に観察されず、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート１〜１０ｍｇを添加して、濁り／沈殿溶液を得た。本溶液を氷浴に置き、沈殿をさらに促進した。混合物を濾過して、固体ケーキをアセトニトリルで洗浄し、凍結乾燥器に置いて一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートを得た。キラルアッセイ、９８．９％ｅｅ。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓの計算精密質量：４０１．２０、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ）．
（実施例１．４ａ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−１−メチル−ピロリジンモノシトレートの調製（フォーム２）。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．６ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトン溶液の分割量（０．３１ｍＬ）へのクエン酸（４．１５Ｍ水溶液の約０．０１５ｍＬ）の添加によって、溶液が得られ、これを乾燥まで蒸発させた。得られた濃い油にＩＰＡ（約０．３ｍＬ）に添加してから、ＲｅａｃｔｉＴｈｅｒｍで約５０℃まで短時間加熱して、油を溶液とした。溶液を冷却させて、室温にて一晩静置した。沈殿を濾過して、ＩＰＡ中で２日間にわたってスラリ化させて、遠心分離濾過によって回収し、空気乾燥させた。固体をＰＸＲＤおよびＤＳＣによってキャラクタリゼーションした。
（実施例１．４ｂ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−１−メチル−ピロリジンモノシトレートの調製（フォーム２）。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基をイソプロピルアルコールに溶解させる。クエン酸を遊離塩基の溶液に添加する。得られた混合物を撹拌する。得られた沈殿を濾過した。
（実施例１．５）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製（方法１）。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（６．１４ｇ）を室温のアセトニトリル（６１．４ｍＬ、１０ｖｏｌ）に溶解させた。クエン酸（６．１７ｇ）の水（３．０８ｍＬ）による溶液を、混合物を約５０℃にて加温することによって調製した。クエン酸の温水溶液を次に、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトニトリル溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。溶液を室温にて１５分間撹拌すると、濁って、塩が沈殿し始めた。混合物は時間が経つにつれて濃くなり、１．５時間撹拌した後に濾過した。残渣をＡＣＮで洗浄し、真空オーブン内で４０℃、ハウスバキューム下にて一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（１０．６２ｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ純度、９８．８５％（ピーク面積による）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ）．
（実施例１．６）
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナートの調製。
ステップＡ：２−（ビフェニル−４−イル）酢酸のクロロスルホニル化による２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の調製。
４−ビフェニル酢酸（１．５０ｋｇ、７．０７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０．５Ｌ、１６．１ｋｇ、７体積）の混合物を２１℃にて撹拌した。外部冷却を用いて、内部温度を２１〜２５℃に維持しながら、クロロスルホン酸（３．２８Ｌ、５．７６ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、７当量）を２時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を２０〜２１℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を等しい分量に２分割して（２×１１．２ｋｇ）、下記のようにバッチ式で反応停止させた。
水（４Ｌ）および酢酸（１．３０ｋｇ）の溶液を６℃まで冷却した。外部冷却を用いて、温度を２２℃以下に維持しながら、反応混合物（１１．２ｋｇ）を撹拌反応停止溶液に２．５時間にわたってゆっくり添加した。混合物をさらに３０分間撹拌して、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを水（３×１．５Ｌ）で洗浄して、吸引下で乾燥させ、塩化スルホニルを湿潤ケーキとして得た。本手順を第２の部分にも繰り返して、合せて６．３４ｋｇの２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸を湿潤ケーキとして得た。ＨＰＬＣ純度、９４％（ピーク面積による）。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＯ４Ｓの計算質量：３１０．０，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，４０），２６５．０（１００）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）．
ステップＢ：２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸のアルキル化による２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の調製。
水（１２．０Ｌ）、亜硫酸ナトリウム（１．２２ｋｇ、３．０当量）、およびリン酸水素二ナトリウム（１．１４ｋｇ、２．５当量）の溶液を窒素によって少なくとも３０分間脱気した。２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（１．００ｋｇ、３．２１ｍｏｌ）を含有する湿潤ケーキを一度に添加した。窒素を再度、少なくとも１０分間散布した後、内容物を６０℃にて１時間加熱した。反応の完了が判定されたときに、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１０ｋｇ、０．１０当量）およびＫＩ（０．０５ｋｇ、０．１０当量）を反応溶液に添加した。混合物を７０〜７５℃にて加熱して、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．０２ｋｇ、４．１０当量）を１２時間にわたって。混合物を周囲温度まで冷却して、５０重量％ＮａＯＨ水溶液（１．３３ｋｇ）を添加した；反応溶液のｐＨを１３〜１４に調整した。混合物を８０℃にて少なくとも１時間加熱した。混合物を６０℃まで冷却して、Ｈ２ＳＯ４水溶液（５０ｖ／ｖ％、１．２０ｋｇ）を添加してｐＨを４．５〜５に調整した。内容物を次に２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ；４．３ｋｇ）によって６０〜６５℃にて分配して、二相混合物を２５℃まで冷却した。相を分離して、有機相を水（２．００ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０〜５０℃にて減圧下で濃縮して、溶媒の大半を除去した。濃縮物をｉ−ＰｒＯＨ（１．２ｋｇ）で希釈して、再濃縮して溶媒の大半を除去した。濃縮物をｉ−ＰｒＯＨ（２．３６ｋｇ）で希釈して、７０〜８０℃で加熱して、固体を溶解させた。溶液を２０℃まで冷却して、２０℃にて少なくとも２時間エージングした。固体を濾過によって収集して、濾過ケーキを冷ｉ−ＰｒＯＨ（１．３７ｋｇ）によって洗浄した。濾過ケーキを吸引によって乾燥させ、次に減圧下（３０℃／２０ｔｏｒｒ）でさらに乾燥させて、２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（０．８９６ｋｇ、収率８０％）をオフホワイト色粉末として得た。ＨＰＬＣ純度、９８．７％（ピーク面積による）。ＫＦ：０．４重量％ Ｈ２Ｏ。Ｃ１８Ｈ２０Ｏ５Ｓの計算質量：３４８．１，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３４９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋，３２），３１７．１（［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋，１００）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ．２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の還元による２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノールの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルフォニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（１．００ｋｇ、２．８７ｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１６３ｇ、１．５０当量）の混合物をＴＨＦ（５．４２ｋｇ）で希釈した。混合物を５〜１０℃にて冷却して、温度を１５℃以下に維持しながらＢＦ３．ＯＥｔ２（０．６２ｋｇ、１．５０当量）を添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０〜５℃にて１．５時間撹拌した。反応が完了した後、アセトン（１．７４ｋｇ）を添加して、反応混合物を６０〜６５℃で２時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液（５０重量％、１．７４ｋｇ）を反応混合物にゆっくり添加して、内容物を８０℃にて２時間加熱した。混合物を２０〜２５℃まで冷却して、減圧下で元の体積の２０％まで濃縮した。濃縮物を水（４．００ｋｇ）とｉ−ＰｒＯＡｃ（８．７２ｋｇ）とで分配して、５０℃で１時間加熱して、相を分離した。有機相を水（２×３．００Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で約１／３の体積（３．６Ｌ）まで濃縮した。濃縮物を６０℃にて加熱して、ヘプタン（４．００ｋｇ）で希釈し、０〜５℃まで冷却して、０〜５℃にて２時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、吸引によって乾燥させ、減圧下（４５℃／２０ｔｏｒｒ）でさらに乾燥させて、２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノール（０．９０５ｋｇ、収率９４％）をオフホワイト色粉末として得た。純度はＨＰＬＣによって９９．０面積％であった。ＫＦ：０．１９重量％水。Ｃ１８Ｈ２２Ｏ４Ｓの計算質量：３３４．１．実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋，５８），３０３．４（［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋，１００）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｓ，１Ｈ）．
ステップＤ．２−（４’−（３−メトキシプロピルスルフォニル）ビフェニル−４−イル）エタノールのメチルスルホニル化による２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナートの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルフォニル）ビフェニル−４−イル）エタノール（１２．１ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）、アセトニトリル（ＡＣＮ、１５．０ｋｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５７ｋｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６８ｋｇ、１．４０当量）の溶液を０〜５℃まで冷却した。冷溶液に、ＭｓＣｌ（５．７４ｋｇ、１．４０当量）を５０分間にわたって温度を０〜５℃に維持する速度にて添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０〜５℃にてさらに２時間撹拌した。溶液は、温度を０〜１０℃に維持しながら、水（３０ｋｇ、２．５体積）によって反応停止させた。反応停止させた混合物の温度を２５℃まで上昇させて、相を分離した。有機相を２５〜３０℃の水（３０ｋｇ）で洗浄して、３５℃の水（３５ｋｇ）で再度洗浄し、各洗浄後に相を分離した。有機相をメチルｔ−ブチルエーテル（３６ｋｇ）で希釈して、５５〜６０℃で１時間加熱した。混合物を０〜５℃まで２時間にわたって冷却して、０〜５℃で１時間維持した。固体を濾過によって収集して、濾過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテル（１９ｋｇ）で洗浄して、吸引によって乾燥させ、減圧下（４５℃／１５ｔｏｒｒ）にてさらに乾燥させて、表題化合物（１２．４ｋｇ、８２．９％）を白色粉末として得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｏ６Ｓ２の計算質量：４１２．１，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝４１３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋，３９），３８１．２（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋，１００）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１．７）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製およびジシトレートへの変換。
方法１
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナート（１．０１９ｋｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１．０２４ｋｇ、３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タートレート（８１４ｇ、１．４当量）、アセトニトリル（８．１５Ｌ、８体積）、および水（２．８６Ｌ、２．８体積）の２相混合物を７０℃にて２４時間加熱した。反応が完了した後に、混合物を減圧下で蒸留によって濃縮して、アセトニトリルの大半（７．７Ｌ）を除去した。濃縮物を２−ブタノン（メチルエチルケトン、３．０５Ｌ、３体積）によって分配して、得られた相を分離し、有機相を２０重量％ ＮａＣｌ水溶液（３．０ｋｇ）によって洗浄した。有機相を蒸留して、共沸により水を除去した。蒸留液２．５Ｌを除去した後に、濃縮物を２−ブタノン（２．５Ｌ）で希釈した。
ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製。
無水クエン酸（１．０４３ｋｇ、２．２当量）およびメタノール（３．０６Ｌ、３体積）を有機相に添加した。混合物を６０℃にて加温して、温度を５５〜６０℃に維持しながら２−ブタノン（１０体積）で希釈した。混合物を０〜５℃まで５時間にわたって冷却して、０〜５℃で４時間維持した。固体を濾過によって収集して、濾過ケーキを２−ブタノン（２×１．５Ｌ）によって洗浄した。濾過ケーキを吸引によって乾燥させ、減圧下（４５℃／１０ｔｏｒｒ）でさらに乾燥させて、表題化合物を白色粉末（１．６４２ｋｇ、８５％）として得た。代表的なバッチによる分析データ：ＨＰＬＣ純度は９９．７面積％であった。Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ３Ｓ＋の計算精密質量４０２．２０９７，実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．２０２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９１（ｂｓ，６Ｈ），７．９５（ｓ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１５，ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝３５．０，１５．２Ｈｚ，８Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
方法２
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナート（１２．２ｋｇ、２９．６ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２．３ｋｇ、３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タートレート（９．７６ｇ、１．４当量）、アセトニトリル（９７．５Ｌ、８体積）、および水（３４．２Ｌ、２．８体積）の２相混合物を７０〜７５℃にて２０時間加熱した。反応が完了した後に、混合物を減圧下で蒸留によって濃縮して、アセトニトリルを除去した。濃縮物をメチルエチルケトン（３８．７Ｌ、３体積）および追加の水（７．７Ｌ、０．６体積）で分配した。得られた相を分離して、有機相を２０重量％ ＮａＣｌ水溶液（３６．８ｋｇ）によって洗浄した。有機相をインラインフィルタへの再循環によって浄化して、２−ブタノン（７．８Ｌ、０．６体積）で希釈した。
ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製。
無水クエン酸（１２．４ｋｇ、２．２当量）およびメタノール（３６．７Ｌ、３体積）の先に調製した溶液を有機相に添加した。混合物を６０〜６５℃にて加温して、５０〜５５℃に冷却し、温度を５５〜６０℃に維持しながら２−ブタノン（１２１Ｌ、１０体積）で希釈した。反応装置の内容物を６２℃まで加温して、次に１時間にわたって３７℃まで冷却した。温度を１０℃まで急速に冷却して、結晶化を誘発した。得られた混合物を０〜５℃までさらに冷却して、９時間エージングした。固体を濾過により収集する試みは失敗した。収集した湿潤ケーキの一部を熱ＭｅＯＨ（９０Ｌ、７体積）に再溶解させて、未濾過混合物に再び添加した。混合物を減圧下で蒸留して、２−ブタノン（１６．５体積）中の所望の２０重量％メタノールが達成されるまで２−ブタノンを再度添加した。溶媒比および体積を調整してその所望の値に戻った後に、反応装置の内容物を３０℃まで冷却して、種晶を添加し、３０℃にてエージングした。内容物を０〜５℃までさらに冷却して、０〜５℃でエージングした。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを２−ブタノン（４×２体積）で洗浄して、減圧下で熱および窒素スイープを用いて乾燥させて、表題化合物の第１収量（１２．６ｋｇ、５４．０％）を低濃度のモノメチルシトレートを含有する白色粉末として得た。母液および洗浄液を合せて、減圧下で濃縮して、２−ブタノン８（〜６体積）中１２重量％メタノールまで濃縮した。０〜５℃まで冷却して、０〜５℃でエージングした後、固体を濾過によって収集し、２−ブタノン（３×１体積）で洗浄して、減圧下、５０℃にて乾燥させ、表題化合物の第２の収量（４．１２ｋｇ、１７．７％）を低濃度のモノメチルシトレートを含有する白色粉末として得た。
ステップＣ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの精製。
粗（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの一部（２００ｇ、０．４８５ｍｏｌ）を水（６０ｍＬ、０．３体積）およびアセトニトリル（１．９４Ｌ、９．７体積）中の無水クエン酸（４．８９ｇ、０．１０当量）によってスラリ化して、６０〜６５℃で４８時間加熱した。スラリを２．５時間にわたって０〜５℃まで冷却し、０〜５℃にて２時間エージングして、固体を濾過により収集した。濾過ケーキをアセトニトリル（８００ｍＬ、４体積）で洗浄して、吸引によって乾燥させ、減圧下、４５〜５０℃でさらに乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体（１８８．４ｇ、９４．２％）として得た。対イオンのＨＰＬＣ分析は、９９．５面積％のクエン酸および０．３９面積％のモノメチルシトレートを示した。親のＨＰＬＣ分析は、９９．８面積％の純度を示した。
方法３
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナート、無水Ｋ２ＣＯ３（３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タートレート（１．４当量）、アセトニトリル（８体積）、および水（２．８体積）の２相混合物を７０℃にて２４時間加熱する。反応が完了した後に、混合物を減圧下で蒸留によって濃縮して、アセトニトリルを除去する。濃縮物を水混和性有機溶媒（たとえば酢酸エチルまたはメチルｔ−ブチルエーテル；３体積）によって希釈して、得られた相を分離し、有機相を水（３体積）で洗浄する。有機相を蒸留によって濃縮して溶媒の大半を除去し、アセトニトリル（９．７体積）を添加する。
ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製。
無水クエン酸（２．２当量）および水（０．３体積）を有機相に添加する。得られた混合物を６０℃にて加温して、６０〜６５℃にて１２〜４８時間加熱する。スラリを２〜４時間にわたって０〜５℃まで冷却し、０〜５℃にて２時間エージングして、固体を濾過により収集した。濾過ケーキをアセトニトリル（３×４体積）で洗浄して、吸引によって乾燥させ、減圧下、４０〜５０℃でさらに乾燥させて、表題化合物を得た。
方法４
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルメタンスルホナート（２０．０、４８．５ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２０．１ｇ、３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タートレート（１６．０ｇ、１．４当量）、アセトニトリル（１６０ｍＬ）、および水（５６ｍＬ）の２相混合物を６５℃にて１６時間加熱した。ＨＰＬＣは、１１．２％の対応するスチレンと共に残存する６％のメシレートを示した。水（４０ｍＬ）を添加して、アセトニトリルを９５℃での蒸留によって除去した（１６０ｍＬを収集）。残渣を室温にて２日間撹拌した。次に加熱を再開して、溶媒のさらなる画分（１５ｍＬ）を蒸留によって除去した（ヘッド温度８６℃）。残渣を３０℃まで冷却して、メチルｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）で希釈した。得られた相を分離して、有機相を水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をセライト（登録商標）で濾過して、明黄色溶液を得て、これを５５℃まで加熱して蒸留によってメチルｔ−ブチルエーテルの大半を除去して、共沸させて水を除去した。アセトニトリル（３６９．６ｍＬ）を添加して、混合物を蒸留により最高ヘッド温度８０℃まで加熱して残存するメチルｔ−ブチルエーテルを除去した次に混合物を７０℃まで冷却した。
ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの調製。
クエン酸（２０．５ｇ）を水（１１．４ｍＬ）に加温しながら溶解させることによって、クエン酸の薄いシロップ様溶液をクエン酸溶液をステップＡからの７０℃溶液に添加して、混合物を３０分間にわたって６０℃まで冷却した。混合物を６０℃で２時間維持する、混合物はその間に濃厚なペーストになった。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃まで加熱すると、透明溶液が形成された。次に混合物を還流温度（７７℃）まで加熱して、溶媒の一部（３８ｍＬ）を蒸留によって除去した。溶液を７５℃まで冷却して、種晶（０．３８ｇ）を添加したが、溶解した。溶液を６５℃まで冷却して、２回目の分の種晶（０．３８ｇ）を添加した。次に混合物を６０℃まで冷却して、その温度で１６時間維持した；２０分間にわたって５０℃まで冷却して、その温度で１時間維持した；４０℃まで冷却して、１時間維持した；３０℃まで冷却して、３０分間維持した；最後に３０分間にわたって０〜５℃まで冷却して、その温度で３０分間維持した。固体を濾過によって収集して、３％水／アセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄し、吸引によって１０分間乾燥させ、均質な粉末粘稠度まで撹拌した。吸引による乾燥を一晩続けると、白色微粉末（３１．０７ｇ、８１％）が残った。ＨＰＬＣ純度は９９．７面積％であった。ＤＳＣは、図２８を参照。
（実施例１．８ａ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの調製。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．６ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトン溶液の分割量（０．３１ｍＬ）へのマレイン酸（４．１５Ｍ水溶液の約０．０１５ｍＬ）の添加によって溶液が得られ、これを乾燥まで蒸発させた。得られた濃い油にＩＰＡ（約０．３ｍＬ）に添加してから、ＲｅａｃｔｉＴｈｅｒｍで約５０℃まで短時間加熱して、油を溶液とした。溶液を冷却させて、室温にて一晩撹拌した。沈殿を遠心分離濾過によって収集して、空気乾燥させた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．４２（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，４Ｈ）．
（実施例１．８ｂ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートの調製。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．６ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトン溶液の分割量（０．３１ｍＬ）へのマレイン酸（４．１５Ｍ水溶液の約０．０１５ｍＬ）の添加によって、溶液が得られ、これを乾燥まで蒸発させた。得られた濃い油にＩＰＡ（約０．３ｍＬ）に添加してから、ＲｅａｃｔｉＴｈｅｒｍで約５０℃まで短時間加熱して、油を溶液とした。溶液を冷却させて、室温にて一晩撹拌した。冷却中に沈殿が発生したか、または場合により、沈殿を補助するためにマレアート種晶を添加することができる。沈殿を遠心分離濾過によって収集して、空気乾燥させて、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアートを得た。
（実施例１．９）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライドの調製。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート（２．０ｇ）の０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）による中和によって得た。酢酸イソプロピルによる抽出の後、有機物を分離して、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色粘性油を得た。油（０．２ｇ〜０．５ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ〜５０ｍＬ）に溶解させてから、１Ｍ ＨＣｌのエーテル性溶液を添加して（ｐＨ１まで）、粘性ワックス状半固体を得た。閉鎖系で半固体を一晩撹拌した後、自由流動性白色固体を得て、Ｎ２ブランケット下で濾過して、ジエチルエーテルですすいだ。
（実施例２ａ）
粉末ｘ線回折分析（方法１）
データはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計を使用して２θ形状で収集した。サンプルは、回転サンプルステージを使用して、４５ｋＶおよび４０ｍＡに維持されたＣｕ Ｋα放射（λ＝〜１．５４Å）で照射して分析して、５．０〜４０．０°２θで測定した。検出器の散乱線除去スリットを０．５ｍｍに設定して、ビームアパーチャはそれぞれ１／８°および１／４°のチューブ発散および散乱線除去スリットを使用して制御した。データは、ステップサイズ０．０２の連続スキャンモードで５°〜４０°２シータ（２θ）から収集した。サンプルは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ円形上面装填式ステンレス鋼サンプルホルダを使用して作製して、低バックグラウンドインサートを装着した。
（実施例２ｂ）
粉末ｘ線回折分析（方法２）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定されたＣｕ源、Ｃｕ Ｋβ放射を除去するためのＮｉフィルタ、およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で収集した。サンプルは回転サンプルステージを使用して分析した。スキャンは５〜４０°２θの範囲を対象とする。連続スキャンモードは、０．０１７０o２θのステップサイズで使用する。検出データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ １．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ １．０ｂで参照および分析する。
（実施例３ａ）
熱分析（方法１）。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して収集した。分析は、サンプルを圧着蓋付きのアルミニウムパン内にサンプルを密閉して、窒素下で２５〜１７０℃にて１０℃／分で加熱することによって実施した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡを使用して収集した。分析はサンプルを窒素下で蓋なしのアルミニウムパン内で３０〜２５０℃にて１０℃／分で加熱することによって実施した。
（実施例３ｂ）
熱分析（方法２）。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．ＤＳＣ Ｑ２０００で実施した。サンプルは１０℃／分で約２５℃から約２１０℃まで加熱する。熱イベントは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ ４．１．０．１６を使用して計算した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．ＴＧＡ Ｑ５００で実施した。サンプルスキャンは１０℃／分で約２５℃から約２００℃〜２５０℃まで実施した。サンプルを、先にＴＧＡ天秤で先に風袋を差し引いた、蓋のないサンプルパンに置いた。熱イベントは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１Ｄ，Ｂｕｉｌｄ ４．１．０．１６を使用して計算した。
（実施例４ａ）
蒸気収着分析（方法１）。
動的水蒸気吸着分析は、ＶＴＩ−ＳＧＡ１００を使用して実施した。サンプルを装置内の蓋のないパンに置いて、相対湿度（ＲＨ）０％にて乾燥させた。時間に対する質量の変化（ｄｍ／ｄｔ）が０．０４％未満であるときに、サンプルは十分に乾燥していると見なした。乾燥直後に開始した次の実験は、以下の通りであった：ＲＨは、０〜９５％にわたって５％のＲＨステップで増加させ、続いて９５〜５％にわたってＲＨステップで減少させた。０．００２％のｄｍ／ｄｔ変化を使用して、装置が次の相対湿度ステップに移る前に、任意のステップで平衡が達成された時点を決定した。
（実施例４ｂ）
蒸気収着分析（方法２）。
吸湿性は、動的湿度収着分析器、ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳＧＡ−１００を使用して測定した。サンプルはそのまま、ＶＴＩ天秤の風袋を差し引いたサンプルホルダに置いた。乾燥ステップは４０℃、１％ＲＨで２０分間行った。等温条件は、２５℃にて２０％ＲＨのステップで１０％ＲＨから９０％ＲＨまで、そして１０％ＲＨに戻る。重量は５分ごとに点検する。＜０．０１％の連続％重量変化または２時間のどちらか早いほうが、次のステップを継続する前に必要とされる。
（実施例５）
ＦＴＩＲ。
実験条件：すべてのサンプル（粉状）は、約５ミリグラムをシングルバウンスＭＩＲａｃｌｅ ＡＴＲアクセサリの中央のＺｎＳｅ結晶に直接置くことによって調製した。カリパスアクセサリを使用して、弱い圧力を物質に印加した。
４０００ｃｍ−１から６００ｃｍ−１のスペクトル領域のスペクトルを解像度４ｃｍ−１で得た。３２スキャンの収集前に、データ収集前６０秒の遅延を使用した。各インターフェログラムは１６，３８４点で収集され、ブラックマン−ハリス３項多項式補正を使用してアポダイズされ、３２Ｋ点までゼロ充填され、次にパワースペクトルを得た。基線の傾きを補正するために、ソフトウェア散乱基線補正を使用した。
（実施例６）
ラマン分光法
サンプルのラマンスペクトルは、マイクロステージアクセサリを用いてＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ６７００ ＦＴ−ラマンシステムを使用して記録した。装置は、１０６４ｎｍの波長で動作するＮｄＹＡｇレーザ、フッ化カルシウムビームスプリッタを備えた干渉計、およびＩｎＧａＡｓ検出器で構成されている。バックグラウンドスペクトルは不要であり、ラマンスペクトルは各サンプル約１ｍｇをサンプルステージの粉末カップ内に直接置くことによって記録された。
スペクトルを収集するために、８１９２点を含有するインターフェログラムの１０２４の過渡事象を４ｃｍ−１の解像度で取り込んだ。スペクトルは１００ｃｍ−１から３７００ｃｍ−１まで記録した。インターフェログラムはハップ−ゲンゼル関数によってアポジダイズして、位相補正のためのパワースペクトルの利用前にデータを一度ゼロ充填した。
（実施例７）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレートおよびジシトレートの化学量論のＨＰＬＣによる決定。
２つのＨＰＬＣ法を使用して本研究の化学量論をキャラクタリゼーションした。方法１を使用して、各サンプル中の（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン、すなわち化合物（Ｉ）の含有量を定量した。方法２を使用してクエン酸含有量を定量した。
方法１
カラム：Ａｃｅ ３ Ｃ１８（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
溶媒Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
流量：１ｍＬ／分
勾配：３０分間で２０％〜８０％Ｂ
カラム温度：３０℃
検出：２６９ｎｍにおけるＵＶ吸収
方法２
カラム：Ａｃｃｌａｉｍ ＯＡ
溶媒：メタンスルホン酸によってｐＨ２．６４まで滴定した１００ｍＭ硫酸ナトリウム
流量：０．６ｍＬ／分
勾配：均一濃度
カラム温度：３０℃
検出：２１０ｎｍにおけるＵＶ吸収
上述のような方法１を使用して、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンは９．６分の保持時間を有していた。サンプルの濃度は、ピーク面積を積分して、それを参照標準のピーク面積と比較することによって決定した。
上述のような方法２を使用して、クエン酸は４．５分の保持時間を有していた。そしてクエン酸の濃度は、保持時間４．５分のピーク面積を積分して、それをクエン酸の純粋な参照標準のピーク面積と比較することによって決定した。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート（フォーム１）の化学量論。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート中のシトレートの化学量論を決定するために、２つのサンプルを秤量して、上述のような２つの方法それぞれを使用してアッセイした。方法１を使用して決定した（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの濃度は、両方のサンプルで１．６１ｍＭ／μｇであった（表８を参照）。方法２を使用して決定したクエン酸の濃度は両方のサンプルで１．７６ｍＭ／μｇであった（表８を参照）。それゆえ化学量論は１．０９と決定された（表８を参照）。この結果は、実験誤差（１０％）以内で、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−１−メチル−ピロリジンモノシトレートの化学量論が１対１であることを確認している。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートの化学量論。
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート中のシトレートの化学量論を決定するために、２つのサンプルを秤量して、上述のような２つの方法それぞれを使用してアッセイした。方法１を使用して決定した（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの濃度は、両方のサンプルで１．２８ｍＭ／μｇであった（表８を参照）。方法２を使用して決定したクエン酸の濃度は、サンプル１では２．４７ｍＭ／μｇ、サンプル２では２．４３ｍＭ／μｇであった（表８を参照）。それゆえ、化学量論はサンプル１で１．９３、サンプル２で１．９１と決定された（表８を参照）。この結果は、実験誤差（１０％）以内で、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−１−メチル−ピロリジンジシトレートの化学量論が１対２であることを確認している。
（実施例８）
［３Ｈ］Ｎ−アルファ−メチル−ヒスタミンヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ
ヒスタミン受容体結合アッセイは、後述のような標準実験手順を使用して実施した。粗膜画分をラット大脳皮質全体から、組織をホモジナイズするためにポリトロンを使用して、続いてプロテアーゼ阻害薬を含有するＨＥＰＥＳベース緩衝液中での分画遠心法によって調製した。膜は使用するまで−８０℃で凍結させた。凍結膜を解凍して、５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ＝７．４）より成る氷冷アッセイ緩衝液に再懸濁させた。膜タンパク質５０マイクログラム（μｇ）を９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（１ナノモル（ｎＭ）最終アッセイ濃度）と共に添加した。イメチットをアッセイの正の対照として各種濃度で使用した。プレートを室温にて３０分間インキュベートした。アッセイは、セルハーベスタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用した９６ウェルガラス繊維濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）での高速濾過によって終了させた。捕捉した膜を冷アッセイ緩衝液で３回洗浄して、プレートを５０℃にて乾燥させた。シンチレーションカクテル３５マイクロリットル（μＬ）を各ウェルに添加して、膜結合放射能はＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル・プレート・シンチレーション・カウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して記録した。
以下の表は、本発明の化合物（Ｉ）ジシトレートで観察された活性を示す。
（実施例９）
ヒトヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ−ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）。
化合物は、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）アッセイ、カタログ番号２３９８１０を使用して、ヒトヒスタミンＨ３受容体結合へのその結合能力について試験した。
以下の表は、本発明の化合物（Ｉ）で観察された活性を示す。
（実施例１０）
ＲＡＭＨ誘起飲用遮断アッセイ
Ｒ−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）などのＨ３作用薬は、げっ歯類に投与したときにＨ３拮抗薬による逆転に感受性である飲用応答を誘起する。したがってＲＡＭＨ誘起飲用の遮断は、機能性Ｈ３拮抗薬活性のインビボアッセイとして利用できる。本アッセイでは、スプラーグ・ドーリー・ラット（２５０〜３５０ｇ）をケージ当り３匹ずつ収容して、逆１２時間明サイクル（１１時３０分に消灯）で維持した。試験日の１０時３０分に、ラットを新たなケージに別々に収容して、餌を除去した。１２０分後、ラットに試験物質を投与した（ビヒクルまたはＨ３拮抗薬、０．３ｍｇ／ｋｇ経口）。３０分後、水を除去して、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ ３ｍｇ／ｋｇ塩皮下）を投与した。ＲＡＭＨ投与の１０分後、秤量した水のボトルをケージ内に配置して、２０分間飲用させた。各動物の水の消費量は、各ボトルを最寄の０．１ｇまで秤量することによって決定した。データは以下の式によって、水摂取の減少パーセントとして表す：
［１−［（拮抗薬／ＲＡＭＨ）−（ビヒクル／ＲＡＭＨ）／（ビヒクル／ＲＡＭＨ）−（ビヒクル／ビヒクル）］］＊１００
本発明の各種の変更形態は、本明細書に記載したことに加えて、上述の説明から当業者に明らかになるであろう。このような変更形態も、請求項の範囲内に含まれることを意図する。本出願で引用した、すべての特許、特許出願、および雑誌文献を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用されている。

Claims (58)

  1. （Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート；
    （Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート；
    （Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート；および
    （Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド；
    からなる群より選択される化合物。
  2. （Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートである、請求項１に記載の化合物。
  3. ２θによって約７．８°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  4. ２θによって約１０．３°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  5. ２θによって約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  6. ２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  7. ２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  8. 実質的に図５に示すようなＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  9. ２θによって約７．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  10. ２θによって約１１．８°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  11. ２θによって約１８．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  12. ２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  13. ２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  14. 実質的に図１６に示すようなＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
  15. 約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、および約１６８６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 実質的に図７に示すような赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールを有する、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 約１３５℃〜約１５５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 約１４５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 約１４０℃〜約１６０℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 実質的に図６に示すような示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 約１４０℃〜約１６０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 約１５０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 約１４５℃〜約１５５℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 実質的に図１７に示すような示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 約７４６ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、および約２９６３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 実質的に図１９に示すようなラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. １）２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
    ２）約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースと；
    ３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、および約１６８６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  34. １）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
    ２）約１４５℃の外挿開始温度、約１４９℃のピーク温度、および約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
    ３）約１７３８ｃｍ−１、約１７２６ｃｍ−１、約１６８６ｃｍ−１、約１３０４ｃｍ−１、約１２１３ｃｍ−１、および約１１４６ｃｍ−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
    ４）実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールと；
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  35. １）２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
    ２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
    ３）約７４６ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１および約２９６３ｃｍ−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  36. １）２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
    ２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
    ３）約４１６ｃｍ−１、約７４６ｃｍ−１、約７８８ｃｍ−１、約１２８４ｃｍ−１、約１５９６ｃｍ−１、約１６１２ｃｍ−１、約２９６３ｃｍ−１および約３０７３ｃｍ−１にピークを含むラマンスペクトルと；
    を有する、請求項２に記載の化合物。
  37. 請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
  38. 前記化合物が前記組成物の約５０重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記化合物が前記組成物の約９５重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
  40. 前記化合物が前記組成物の約９９重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
  41. 請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
  42. 個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の製薬組成物の治療有効量をその必要がある該個体に投与するステップを含む、方法。
  43. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が睡眠および覚醒の障害である、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項４２に記載の方法。
  46. 個体の覚醒を誘発する方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の製薬組成物の治療有効量をその必要がある該個体に投与するステップを含む、方法。
  47. ヒスタミンＨ３受容体関連障害治療用の薬剤製造のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  48. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４７に記載の使用。
  49. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が睡眠および覚醒の障害である、請求項４７に記載の使用。
  50. 前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項４７に記載の使用。
  51. 覚醒を誘発する薬剤の製造のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  52. 療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 療法によるヒトまたは動物の体における睡眠および覚醒の障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容される担体を混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセス。
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