KR20090019847A

KR20090019847A - Ｇｌｙｔ１ 수송체에서 활성을 갖는 피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR20090019847A
Application number: KR1020087030915A
Authority: KR
Inventors: 클레어 루이스 앤더튼; 데이빗 클라팜; 트레버 레이몬드 킬; 린다 제인 킨든
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2009-02-25
Also published as: TW200817322A; ATE444288T1; ES2333918T3; MA30522B1; EP2041082A1; AU2007263058A1; PE20080380A1; CL2007001808A1; BRPI0713311A2; EP2041082B1; JP2009541261A; CA2655399A1; NO20085412L; DE602007002642D1; CR10498A; EA200970044A1; GB0612420D0; AR061554A1; IL195633A0; ZA200810009B

Abstract

본 발명에는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 숙시네이트 및 나파디실레이트 염, 및 그의 용매화물, 그리고 GlyT1 수송체와 관련된 장애, 예컨대 정신분열증의 치료에 있어서의 그의 용도가 개시되어 있다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 숙시네이트 염, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 나파디실레이트 염, GlyT1 수송체, 정신분열증

Description

ＧＬＹＴ１ 수송체에서 활성을 갖는 피롤리딘 유도체 {PYRROLIDINE DERIVATIVES HAVING ACTIVITY AT THE GLYT1 TRANSPORTER}

본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 신규 염 및 그의 용매화물, 제약 제제, 그의 제조 방법, 및 의학에서의 그의 용도에 관한 것이다.

분자 클로닝은 포유동물 뇌에서 두가지 군의 글리신 수송체, 즉 GlyT1 및 GlyT2의 존재를 증명하였다. GlyT1은 전뇌에서 주로 발견되고, 그의 분포는 글루타메이트성 경로 및 NMDA 수용체의 분포와 상응한다 (문헌 [Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935]). 분자 클로닝은 추가로 세가지 GlyT1의 변형체, 즉 GlyT-1a, GlyT-1b 및 GlyT-1c의 존재를 증명하였고 (문헌 [Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617]), 이들 각각은 뇌 및 말초 조직에서 독특한 분포를 나타낸다. 상기 변형체들은 차별적(differential) 스플라이싱 및 엑손 사용에 의해 발생하고, 그들의 N-말단 영역이 상이하다. 반면, GlyT2는 뇌간 및 척수에서 주로 발견되고, 그의 분포는 스트리크닌(strychnine)-민감성 글리신 수용체의 분포와 밀접하게 상응한다 (문헌 [Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808; Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033]). GlyT2에 의해 매개되는 글리신 수송의 또다른 구별되는 특징은 GlyT1에 의해 매개되는 글리신 수송의 경우와 같이 사르코신(sarcosine)에 의해 억제되지 않는다는 것이다. 이들 데이터는 글리신의 시냅스 수준을 조절함으로써 GlyT1 및 GlyT2가 NMDA 수용체 및 스트리크닌-민감성 글리신 수용체의 활성에 각각 선택적으로 영향을 준다는 관점과 일치한다.

NMDA 수용체는 기억 및 학습에 결정적으로 관여하고 (문헌 [Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)]; 문헌 [Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)]); 또한, NMDA-매개된 신경전달 기능의 감소는 정신분열증 징후의 원인이 되거나, 또는 상기 징후에 기여하는 것으로 보인다 (문헌 [Olney and Farber, Archives General Psychiatry. 52, 998-1007 (1996)]). 따라서, GlyT1을 억제하고 그에 의해 NMDA 수용체의 글리신 활성화를 증가시키는 제제는 신규 항정신병제 및 항-치매제로서, 그리고 인지 과정이 손상된 여타 질환, 예컨대 주의력 결핍 장애 및 기질성 뇌 증후군을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 반대로, NMDA 수용체의 과다 활성화는 수많은 질환 상태, 특히 뇌졸중과 관련된 뉴런사 및 아마도 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 다발-경색 치매, AIDS 치매, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증 또는 뉴런 세포사가 일어나는 여타 증상, 예컨대 뇌졸중 또는 두부 외상과 관련된다 (문헌 [Coyle ＆ Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)]; 문헌 [Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)]; 문헌 [Choi, Neuron, 1, 623- 634 (1988)]). 따라서, GlyT1의 활성을 증가시키는 약리학적 제제는 NMDA 수용체의 글리신-활성화 (그 활성이 상기 및 그와 관련된 질환 상태를 치료하는데 사용될 수 있음)를 감소시키는 결과를 가져올 것이다. 유사하게, NMDA 수용체의 글리신 부위를 직접적으로 차단하는 약물은 상기 및 그와 관련된 질환 상태의 치료에 사용될 수 있다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드 염이, 글리신 수송 억제제이고 신경계 및 신경정신병 장애, 특히 정신병, 치매 또는 주의력 결핍 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 유용하다고 WO2006067423에 개시되어 있다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 구조는 하기에 나타나 있다:

상기 화합물은, 예를 들어 2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 및 [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민을 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드는 키랄 분자이기 때문에, (+) 형태 및 (-) 형태가 입체특이적 합성에 의해 및/또는 최종 생성물 또는 임의의 중간체의 분해에 의해 제조될 수 있다.

의학에서의 사용을 위해, 대형 스케일 제조에서의 단리를 용이하게 하고, 환자에의 투여를 위한 허용되는 제품으로의 제제화를 용이하게 하는데 적합한 형태로 제조된 화합물에 대한 요구가 존재한다. 화합물의 임의의 특정 염의 물리적 특징을 예측하는 것은 어렵고, 물리적 특성들의 차이가 작다는 것은 화합물을 함유하는 제약 제품의 제조 및 제제화에서 크게 절약된다는 것과 동일시된다.

본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트를 제공하고, 이들은 치료적 투여를 위한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 및 히드로클로라이드 염에 대한 또다른 형태로서, 또는 여타 염들의 제조에서의 중간체로서 사용될 수 있다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 모두의 결정도, 열적 특성, 안정성 및 흡습성은 상업적 용도에 대해 허용가능한 수준이다.

따라서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

"나파디실레이트(napadisylate)"는 "나파디실레이트(napadisilate)" 및 "나프탈렌디술포네이트"와 상호교환가능하다는 것을 주목해야 한다. 유사하게, 용어 "나파디실산"은 "나프탈렌디술폰산"과 상호교환가능하다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 나파디실레이트) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론적 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 상기 용매들은 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 있다. 한 실시양태에서, 사용된 용매는 물이다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드는 별표로 하기에 표시된 비대칭 탄소의 존재에 기인하여 두개의 입체이성질체 형태로 존재한다:

거울상이성질체들은 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 또는 여타 적절한 수단에 의해 분리될 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 이용하여 입체특이적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]를 참조한다.

한 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공된다. 용어 "광학적으로 순수한 거울상이성질체"는, 화합물이 원하는 이성질체를 약 90 중량％보다 많게 함유한다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 화합물은 원하는 이성질체를 약 95 중량％보다 많게 함유한다. 한 실시양태에서, 화합물은 원하는 이성질체를 약 99 중량％보다 많게 함유하고, 상기 중량％는 화합물의 이성질체(들)의 총 중량 기준이다.

본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 두가지 모두 가능한 거울상이성질체, 즉: (R)-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 (S)-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및 이들의 임의의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물: (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 숙시네이트 및 나파디실레이트를 포함한다.

본 발명은 라세미체 화합물의 숙시네이트 및 나파디실레이트 염, 및 개별 거울상 이성질체들의 숙시네이트 및 나파디실레이트 염도 또한 포함한다.

한 실시양태에서, 배열 (R)-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트가 풍부화된 입체화학적 이성질체는 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다.

한 실시양태에서, 배열 S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트가 풍부화된 입체화학적 이성질체는 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률에 해당한다.

또한, 나프탈렌디술폰산은 여러 이성질체 형태, 예컨대 1,5-나프탈렌디술폰산 및 1,3-나프탈렌디술폰산으로 존재한다. 본 발명은 1,5-나프탈렌디술폰산 및 1,3-나프탈렌디술폰산을 비롯한 모든 형태의 나프탈렌디술폰산으로부터 제조된 모든 염들을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-나파디실레이트를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-나파디실레이트를 제공한다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 나파디실레이트는 적절한 화학량론적인 양의 유리 염기를 숙신산 또는 나파디실산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 염기는 용액 중에 존재한다. 다른 실시양태에서, 둘 모두는 용액 중에 존재한다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 나파디실레이트를 그의 범주 내에 포함한다. 따라서, 본 발명은

- 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드와 숙신산의 1:1 몰비의 염 (모노숙시네이트 염을 제공할 것임);

- 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드와 숙신산의 2:1 몰비의 염 (헤미숙시네이트 염을 제공할 것임);

- 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드와 나파디실산의 1:1 몰비의 염 (모노나파디실레이트 염을 제공할 것임); 및

- 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드와 나파디실산의 2:1 몰비의 염 (헤미나파디실레이트 염을 제공할 것임)을 포함한다.

한 실시양태에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물을 제공하고, 여기서 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 대 숙신산의 몰비는 1:1이다.

한 실시양태에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공하고, 여기서 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 대 나파디실산의 몰비는 2:1이다 (즉, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트 또는 그의 용매화물).

따라서, 본원에 사용된 용어 "2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트" 및 "2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트"는

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 헤미숙시네이트;

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 헤미숙시네이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 헤미숙시네이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트;

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-헤미나파디실레이트;

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-모노나파디실레이트;

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트;

ㆍ (±)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-모노나파디실레이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-헤미나파디실레이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-모노나파디실레이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트;

ㆍ S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-모노나파디실레이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-헤미나파디실레이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,3-모노나파디실레이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트;

ㆍ R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-모노나파디실레이트; 및

ㆍ 상기의 하나 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 숙시네이트 및 나파디실레이트에는 또다른 염, 유리 염기 또는 불순물이 실질적으로 없다. "실질적으로 없다"는 10％ 미만, 예컨대 5％ 미만 또는 2％ 미만의 불순물을 함유한다는 것을 의미한다. 불순물은 여타 화합물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 여타 염 또는 용매화물일 수 있다.

숙시네이트 또는 나파디실레이트가 회수되는 용매에 따라, 숙시네이트 또는 나파디실레이트는 용매화물로서 얻어질 수 있다. 그러한 용매화물은 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 한 실시양태에서, 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물이다. 적합한 용매화물은 수화물이다. 한 실시양태에서, 1:1 수화물인 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트, 또는 1:1 수화물인 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트를 제공한다.

본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 나파디실레이트, 또는 순수한 형태로 단리되거나 여타 물질들과 혼합된 경우의 그의 용매화물을 포함한다.

따라서, 한 측면에서, 단리된 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

다른 측면에서, 순수한 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 90％가 넘는 순도, 예컨대 95％가 넘는 순도 또는 98％가 넘는 순도이다.

본 발명의 화합물은 둘 이상의 형태로의 결정화 능력을 가질 수 있다. 이는 다형태성으로 공지된 특징이고, 상기 다형체성 형태 ("다형체")는 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 이해해야 한다. 다형태성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있거나, 또한 결정화 과정의 변화로부터 유도될 수도 있다. 다형체는 당업계에 공지된 다양한 물리적 특징, 예컨대 X-선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.

추가의 측면에서, 결정질 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 결정질 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정질 형태"는 무정형 형태의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. "실질적으로 없다"는 것은 50％ 미만의 무정형 형태, 바람직하게는 20％ 미만의 무정형 형태, 보다 바람직하게는 10％ 미만의 무정형 형태, 보다 바람직하게는 5％ 미만의 무정형 형태, 보다 더욱 바람직하게는 2％ 미만의 무정형 형태, 가장 바람직하게는 1％ 미만의 무정형 형태를 함유하는 것을 의미한다.

또다른 추가의 측면에서, 다형체성 형태(들)의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한 여타 물질, 예를 들어 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 또다른 염 및/또는 용매화물과 혼합된 경우의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

가장 통상적으로 사용되는 용매는 유리 염기를 가동시키기에 적합하고, 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 및 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란이 있다. 산은 고체, 수용액, 또는 유기 용매, 예컨대 에탄올, 물, 메탄올, 프로판-2-올 또는 아세톤 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.

숙시네이트 또는 나파디실레이트의 제조를 위해, 한 실시양태에서 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염기의 농도는 3 내지 25％ 중량/부피의 범위, 예컨대 5 내지 15％ 중량/부피의 범위이다. 한 실시양태에서 용액 중에 사용되었을 경우 숙신산 또는 나파디실산의 농도는 0.5 내지 10 몰농도의 범위, 예컨대 5 내지 10 몰농도의 범위일 수 있다.

염은 상기와 같이 얻어진 그의 용액으로부터 통상적인 수단을 통해 고체 형태로 단리될 수 있다. 예를 들어, 비-결정질 염은 용액으로부터의 침전, 용액의 분무건조 및 동결건조, 용액의 유리질 물질로의 증발, 오일의 진공건조, 또는 유리 염기 및 산의 반응으로부터 얻어진 용융물의 고형화에 의해 제조될 수 있다.

결정질 염은 용매로부터 직접 결정화시키거나 (생성물은 제한된 용해도를 가짐), 또는 비-결정질 염을 분쇄하거나 달리 결정화시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 숙시네이트 또는 나파디실레이트는 다양한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 부탄온, sec-부탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 3-펜탄온, 프로판-2-올 및 톨루엔으로부터 재결정화될 수 있다. 염의 수율의 향상은 일부 또는 모든 용매를 증발시키거나, 또는 승온에서 결정화시킨 후에 제어 냉각, 예를 들어 단계적으로 냉각시켜 얻어진다. 침전 온도 및 시딩의 세심한 조절은 제조 과정의 재현성 및 생성물의 입도 분포 및 형태를 향상시키는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 개별 다형체들은, 또다른 다형체의 시드를 사용한 한 다형체의 용액을 재결정화시키는 것 또한 수행될 수는 있지만, 염의 용액으로부터 직접 결정화된다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드는 하기 설명된 과정에 의해 제조될 수 있다. 모든 형태의 숙신산 및 나파디실산은 상업적으로 이용가능하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 나파디실레이트는, 용액으로부터의 단리 동안 그가 용해된 용매와 합해지게 되는 경우에 용매화물로서 얻어질 수 있다. 임의의 상기 용매화물은 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 용매화물은 가열함으로써, 예를 들어 수화물 형태를 7O℃가 넘는 온도에서 가열함으로써 용매화되지 않은 숙시네이트 또는 나파디실레이트 염으로 복귀될 수 있다.

본 발명은 또한 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 회절도를 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트를 제공한다.

본 발명은 추가로 실질적으로 표 1에 수록된 바와 같은 신호를 수반하는 XRPD 회절도를 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트를 제공한다.

본 발명은 또한 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 회절도를 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트를 제공한다.

본 발명은 추가로 실질적으로 표 2에 수록된 바와 같은 신호를 수반하는 XRPD 회절도를 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트를 제공한다.

본 발명의 한 특정 측면에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트의 피크들은 2 세타 각 (±0.1°): 10.6, 11.1, 21.3°로 나타낸 위치에서 발생한다.

한 실시양태에서, 10.6±0.1, 11.1±0.1, 21.3±0.1°로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서의 2 세타 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트를 제공한다. 다른 실시양태에서, 10.6±0.1, 11.1±0.1, 21.3±0.1°로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 위치에서의 2 세타 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 특징을 갖는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트를 제공한다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드는 글리신 수송체 유형 GlyT1의 억제제인 것으로 발견되었다. GlyT1의 억제제인 화합물은 GlyT1의 조절이 요구되는 질환 상태의 치료에 유용하다. 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드는 또한 GlyT2 보다 더 큰 GlyT1에 대한 친화도를 갖는 것으로 발견되었다.

따라서, 상기 화합물은 특정 신경계 및 신경정신병 장애의 치료에 적합하다. 본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하다"는 확립된 징후의 예방 뿐만 아니라 완화 및/또는 치료를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "정신병 장애"는 용어 "정신 장애"를 포함한다.

따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

특히, 본 발명은 GlyT1에 의해 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "GlyT1에 의해 매개된 장애"는 GlyT1 수송체의 활성을 변경시키는 의약의 투여에 의해 치료될 수 있는 장애를 나타낸다. 상기 기재된 바와 같이, GlyT1 수송체의 작용은 NMDA 수용체 주위의 글리신의 국소 농도에 영향을 미친다. NMDA 수용체의 효율적인 기능수행을 위해 특정량의 글리신이 요구되기 때문에, 그러한 국소 농도의 임의의 변화는 NMDA-매개된 신경전달에 영향을 미칠 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, NMDA-매개된 신경전달의 변화는 특정 신경정신병 장애, 예컨대 치매, 우울증 및 정신병, 예를 들어 정신분열증, 및 학습 및 기억 장애, 예를 들어 주의력 결핍 장애 및 자폐증에 관여한다. 따라서, GlyT1 수송체 활성의 변경은 상기 장애에 영향을 미칠 것으로 기대된다.

본원에 나타낸 GlyT1에 의해 매개된 장애로는 정신병, 예컨대 정신분열증, 치매 및 여타 형태의 인지 장애, 예컨대 주의력 결핍 장애 및 기질성 뇌 증후군을 비롯한 신경계 및 신경정신병 장애가 있다. 여타 신경정신병 장애로는 약물-유도성 (펜시클리딘, 케타민 및 여타 해리성 마취제, 암페타민 및 여타 정신흥분제 및 코카인) 정신병, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, 및 정신병 NOS, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 분열 또는 분열형 인격 장애, 또는 정신병과 관련된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머 질환 및 외상후 스트레스 증후군), 및 예컨대 자폐증, 우울증, 양성 건망증, 아동 학습 장애, 폐쇄성 두부 손상, 구토, 공격성, 위 운동 장애 및 현기증과 같은 장애가 있다.

본 발명의 문맥 내에서, 본원에 사용된 용어들은 미국 정신의학회 (DSM-IV)에서 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 편람 제4판 및/또는 질환의 국제적 분류 제10판 (ICD-10)에 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 아형들은 본 발명의 부분으로서 간주된다. 하기 수록된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 DSM-IV의 분류 코드를 나타낸다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는, 아형 편집 유형 (295.30), 붕괴 유형 (295.10), 긴장 유형 (295.20), 미분화 유형 (295.90) 및 잔여 유형 (295.60)을 포함하는 정신분열증; 정신분열형 장애 (295.40); 아형 양극성 유형 및 우울성 유형을 포함하는 정신분열정동형 장애 (295.70); 아형 색정 유형, 과장 유형, 질투 유형, 피해 유형, 신체 유형, 혼합 유형 및 상세불명 유형을 포함하는 망상 장애 (297.1); 단기 정신병 장애 (298.8); 공유 정신병 장애 (297.3); 망상 및 환각을 수반한 아형을 포함하는 일반적 의학 증상에 기인한 정신병 장애; 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 수반한 아형을 포함하는 물질-유도성 정신병 장애; 및 별도 특정되지 않은 정신병 장애 (298.9)의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 주요 우울성 에피소드, 조증성 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 기분 장애; 주요 우울성 장애, 기분저하 장애 (300.4), 별도 특정되지 않은 우울성 장애 (311)를 포함하는 우울성 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 수반한 재발 주요 우울성 에피소드) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 별도 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 포함하는 양극성 장애; 일반적 의학 증상에 기인한 기분 장애 (293.83) (우울성 소견, 주요 우울성-유사 에피소드, 조증성 소견 및 혼합 소견을 수반하는 아형을 포함함), 물질-유도성 기분 장애 (우울성 소견, 조증성 소견 및 혼합 소견을 수반하는 아형을 포함함) 및 별도 특정되지 않은 기분 장애 (296.90)를 포함하는 여타 기분 장애의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 공황 발작, 광장공포증, 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29) (아형 동물 유형, 자연 환경 유형, 혈액-주사-손상 유형, 상황성 유형 및 여타 유형을 포함함), 사회 공포 (300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 증상에 기인한 불안 장애 (293.84), 물질-유도성 불안 장애 및 별도 특정되지 않은 불안 장애 (300.00)를 포함하는 불안 장애의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존 및 물질 남용; 물질-유도성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유도성 섬망, 물질-유도성 지속성 치매, 물질-유도성 지속성 건망 장애, 물질-유도성 정신병 장애, 물질-유도성 기분 장애, 물질-유도성 불안 장애, 물질-유도성 성기능 장애, 물질-유도성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유도성 지속성 치매, 알콜-유도성 지속성 건망 장애, 알콜-유도성 정신병 장애, 알콜-유도성 기분 장애, 알콜-유도성 불안 장애, 알콜-유도성 성기능 장애, 알콜-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도성 정신병 장애, 암페타민-유도성 기분 장애, 암페타민-유도성 불안 장애, 암페타민-유도성 성기능 장애, 암페타민-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유도성 불안 장애, 카페인-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유도성 정신병 장애, 대마-유도성 불안 장애 및 별도 특정되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유도성 정신병 장애, 코카인-유도성 기분 장애, 코카인-유도성 불안 장애, 코카인-유도성 성기능 장애, 코카인-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유도성 정신병 장애, 환각제-유도성 기분 장애, 환각제-유도성 불안 장애 및 별도 특정되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유도성 지속성 치매, 흡입제-유도성 정신병 장애, 흡입제-유도성 기분 장애, 흡입제-유도성 불안 장애 및 별도 특정되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 별도 특정되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유도성 정신병 장애, 아편유사제-유도성 기분 장애, 아편유사제-유도성 성기능 장애, 아편유사제-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유도성 정신병 장애, 펜시클리딘-유도성 기분 장애, 펜시클리딘-유도성 불안 장애 및 별도 특정되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애, 예컨대 진정제, 수면제 또는 항불안제 의존 (304.10), 진정제, 수면제 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 (292.0), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제- 지속성 치매, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제- 지속성 건망 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 정신병 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 기분 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 불안 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 성기능 장애, 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-유도성 수면 장애 및 별도 특정되지 않은 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 여타 (또는 공지되지 않은) 물질, 예컨대 단백동화 스테로이드, 니트레이트 흡입제 및 아산화질소 관련 장애를 포함하는 물질-관련 장애의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 일차성 수면 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 수면과다 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 별도 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 별도 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 다른 정신 장애와 관련된 수면과다 (307.44); 일반적 의학 증상에 기인한 수면 장애; 및 아형 불면증 유형, 수면과다 유형, 사건수면 유형 및 혼합 유형을 포함하는 물질-유도성 수면 장애를 비롯한 수면 장애의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 섭식 장애, 예컨대 아형 제한 유형 및 폭식/강제 배설 유형을 포함하는 신경성 식욕부진 (307.1); 아형 강제 배설 유형 및 비-강제 배설 유형을 포함하는 신경성 폭식증 (307.51); 비만증; 강박성 섭식 장애 및 별도 특정되지 않은 섭식 장애 (307.50)의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 자폐 장애 (299.00); 아형 주의력-결핍/과다활동 장애 복합 유형 (314.01), 주의력-결핍/과다활동 장애 부주의 우세 유형 (314.00), 주의력-결핍/과다활동 장애 과다활동성-충동 유형 (314.01) 및 별도 특정되지 않은 주의력-결핍/과다활동 장애 (314.9)를 포함하는 주의력-결핍/과다활동 장애; 운동과다 장애; 파탄 행동 장애, 예컨대 아형 아동기발병 유형 (321.81), 청년기발병 유형 (312.82) 및 비특이적 발병 (312.89)을 포함하는 행실 장애, 적대적 반항 장애 (313.81) 및 별도 특정되지 않은 파탄 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 튜렛(Tourette) 장애 (307.23)의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 아형 편집 인격 장애 (301.0), 분열 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301.22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계성 인격 장애 (301.83), 히스테리성 인격 장애 (301.50), 자기애성 인격 장애 (301.81), 회피성 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박성 인격 장애 (301.4) 및 별도 특정되지 않은 인격 장애 (301.9)를 포함하는 인격 장애의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 여타 질환, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 인지 장애와 연관된 여타 정신병 장애 및 정신병 증상에서의 인지 장애의 치료를 포함하는 인지의 증진에 유용하다. 본 발명의 문맥 내에서, 용어 인지 장애는, 예를 들어 주의력, 방향감각, 학습 장애, 기억 (즉, 기억 장애, 기억상실증, 기억상실 장애, 일과성 구상 기억상실 증후군 및 연령-관련 기억 장애) 및 언어 기능을 포함하는 인지 기능의 장애; 뇌졸중의 결과로서의 인지 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 피크(Pick) 질환, 에이즈-관련 치매 또는 여타 치매 상태, 예컨대 다발경색 치매, 알콜성 치매, 갑상선기능저하증-관련 치매, 및 여타 퇴행성 장애, 예컨대 소뇌 위축증 및 근위축성 측삭 경화증과 관련된 치매; 인지 저하, 예컨대 섬망 또는 우울증 (가성치매 상태) 외상, 두부 외상, 연령 관련 인지 저하, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물-유도성 상태, 신경독성 제제, 경증 인지 장애, 연령 관련 인지 장애, 자폐증 관련 인지 장애, 다운 증후군, 정신병과 관련된 인지 결핍, 및 전기경련 치료 후 관련 인지 장애를 유발할 수 있는 여타 급성 또는 하위-급성 증상; 및 운동이상 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 신경이완제-유도성 파킨슨증, 및 지연 운동이상증의 치료를 포함한다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 성욕 장애, 예컨대 성욕 감소 장애 (302.71), 및 성적 혐오 장애 (302.79)를 포함하는 성기능 장애; 성적 흥분 장애, 예컨대 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예컨대 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조루증 (302.75); 성교 동통 장애, 예컨대 성교통증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 별도 특정되지 않은 성기능 장애 (302.70); 성도착증, 예컨대 성기노출증 (302.4), 여성물건애(Fetishism) (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성적 피학성 음란증 (302.83), 성적 가학성 음란증 (302.84), 의상도착성 여성물건애 (302.3), 관음증 (302.82) 및 별도 특정되지 않은 성도착증 (302.9); 성 주체성 장애, 예컨대 소아기 성 주체성 장애 (302.6) 및 청년기 또는 성인기 성 주체성 장애 (302.85); 및 별도 특정되지 않은 성적 장애 (302.9)의 치료에 유용하다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한 항경련제로서 유용하다. 따라서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 포유동물에서의 경련, 및 특히 인간에서의 간질의 치료에 유용하다. "간질"은 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차성 전신 발작, 소발작을 포함하는 전신 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 긴장성 간대성 발작 및 무긴장성 발작을 포함하도록 의도된다. 본 발명은 또한 경련의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 경련을 치료하는 방법을 제공한다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트는 또한, 신경병증 통증, 예를 들어 당뇨병 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 요통, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 신경통, 예컨대 포진후 신경통 및 삼차 신경통, 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 증상으로부터 유발되는 통증의 치료에의 용도가 발견되었다.

본 발명의 한 측면에서, 유효량의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, GlyT1에 의해 매개된 장애를 앓고 있거나 상기 장애가 걸리기 쉬운 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, GlyT1에 의해 매개된 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 상기 기재된 용도 또는 방법에 의해 치료되는 GlyT1에 의해 매개된 장애는 정신분열증, 치매 및 주의력 결핍 장애, 특히 정신분열증을 비롯한 정신병이다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 제약 제제의 양을 의미한다.

본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 원료 물질로서 투여될 수 있으나, 한 실시양태에서, 활성 성분들은 제약 조성물의 형태로 제공된다.

이에 따라, 본 발명의 추가의 측면에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

상기 제약 조성물은 GlyT1 억제제가 나타내는 임상 증상, 예컨대 정신분열증의 치료에 사용될 수 있다. 담체는 수용자에 대해 제약상 허용되어야 하고, 조성물 중 여타 성분들과 상용성이 있어야 하고, 즉 조성물 중 여타 성분들에 대해 유해 효과를 가지지 말아야 한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 단위 투여 제제로서 하나 이상의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 및 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물과 제제화될 수 있다. 원하는 경우, 여타 활성 성분들 또한 본 발명의 제약 조성물 중에 혼입될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 여타 치료제, 예를 들어 다양한 항우울제, 예컨대 5HT3 길항제, 세로토닌 효능제, NK-1 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 트리시클릭 항우울제, 도파민성 항우울제, H3 길항제, 5HT1A 길항제, 5HT1B 길항제, 5HT1D 길항제, D1 효능제, M1 효능제 및/또는 항경련제, 및 정형 및 비정형 항정신병 약물 및 인지 증진제와 함께 이롭게 사용될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 5HT3 길항제로는, 예를 들어 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드가 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 효능제로는 수마트립탄, 라우볼신(rauwolscine), 요힘빈, 메토클로프라미드가 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 SSRI로는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘이 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 SNRI로는 벤라팍신 및 레복세틴이 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 트리시클릭 항우울제로는 이미프라민, 아미트리프틸린, 클로미프라민 및 노르트리프틸린이 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 도파민성 항우울제로는 부프로피온 및 아미네프틴이 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적합한 항경련제로는, 예를 들어 디발프로엑스, 카르바마제핀 및 디아제팜이 있다.

본 발명에 유용한 신경이완/항정신병 약물의 예로는 부티로페논, 예컨대 할로페리돌, 피모지드 및 드로페리돌; 페노티아진, 예컨대 클로르프로마진, 티오리다진, 메조리다진, 트리플루오페라진, 퍼페나진, 플루페나진, 티플루프로마진, 프로클로페라진 및 아세토페나진; 티옥산텐, 예컨대 티오틱센 및 클로르프로틱센; 티에노벤조디아제핀; 디벤조디아제핀; 벤즈이속사졸; 디벤조티아제핀; 이미다졸리디논; 벤즈이소티아졸릴-피페라진; 트리아진, 예컨대 라모트리진; 디벤족사제핀, 예컨대 록사핀; 디히드로인돌론, 예컨대 몰린돈; 아리피프라졸; 및 항정신병 활성을 갖는 그의 유도체가 있으나, 이에 제한되지 않는다.

선택된 신경이완 약물의 상표명 및 공급자의 예는 다음과 같다: 클로자핀 (상표명 클로자릴(CLOZARIL®) 하에 시판중; 밀란(Mylan), 제니스 골드라인(Zenith Goldline), UDL, 노바티스(Novartis)); 올란자핀 (상표명 제프렉스(ZYPREX®) 하에 시판중, 릴리(Lilly)); 지프라시돈 (상표명 지오돈(GEODON®) 하에 시판중; 화이자(Pfizer)); 리스페리돈 (상표명 리스페르달(RISPERDAL®) 하에 시판중; 얀센(Janssen)); 퀘티아핀 푸마레이트 (상표명 세로퀼(SEROQUEL®) 하에 시판중; 아스트라제네카(AstraZeneca)); 할로페리돌 (상표명 할돌(HALDOL®) 하에 시판중; 오르토-맥닐(Ortho-McNeil)); 클로르프로마진 (상표명 토라진(THORAZINE®) 하에 시판중; 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham (GSK))); 플루페나진 (상표명 프롤릭신(PROLIXIN®) 하에 시판중; 아포테콘(Apothecon), 코플리(Copley), 쉐링(Schering), 테바(Teva) 및 어메리칸 파마슈티컬 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 파사데나(Pasadena)); 티오틱센 (상표명 나반(NAVANE®) 하에 시판중; 화이자); 트리플루오페라진 (10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2-(트리플루오로메틸)페노티아진 디히드로클로라이드, 상표명 스텔라진(STELAZINE®) 하에 시판중; 스미스클라인 베크만(SmithKline Beckman)); 퍼페나진 (상표명 트릴라폰(TRILAFON®) 하에 시판중; 쉐링); 티오리다진 (상표명 멜라릴(MELLARIL®) 하에 시판중; 노바티스, 록산(Roxane), 하이텍(HiTech), 테바 및 알파마(Alpharma)); 몰린돈 (상표명 모반(MOBAN®) 하에 시판중; 엔도(Endo)); 및 록사핀 (상표명 록시탄(LOXITANE®) 하에 시판중; 왓슨(Watson)). 또한, 벤페리돌 (글리아니몬(Glianimon®)), 페라진 (탁실란(Taxilan®)) 또는 멜페론 (유너판(Eunerpan®))이 사용될 수 있다. 여타 신경이완 약물로는 프로마진 (상표명 스파린(SPARINE®) 하에 시판중), 트리플루르프로마진 (상표명 베스프린(VESPRIN®) 하에 시판중), 클로르프로틱센 (상표명 타락탄(TARACTAN®) 하에 시판중), 드로페리돌 (상표명 이나프신(INAPSINE®) 하에 시판중), 아세토페나진 (상표명 틴달(TINDAL®) 하에 시판중), 프로클로르페라진 (상표명 콤파진(COMPAZINE®) 하에 시판중), 메토트리메프라진 (상표명 노지난(NOZINAN®) 하에 시판중), 피포티아진 (상표명 피포트릴(PIPOTRIL®) 하에 시판중), 지프라시돈 및 호페리돈이 있다.

한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 신경이완제는 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 또는 오사네탄트이다.

조합물 또는 조성물의 화합물들이 동시에 (동일 또는 상이한 제약 제제로), 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 알 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 보조적으로 투여된다. 보조 투여는 별도 제약 조성물 또는 장치 형태의 각 성분들의 인접 또는 중첩 투여를 의미한다. 둘 이상의 치료제의 상기 치료적 투여 요법은 당업자에 의해 그리고 본원에서 보조 치료적 투여로서 일반적으로 나타내어지고; 이는 또한 부속(add-on) 치료적 투여로서 공지되어 있다.

환자가 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 신경이완제의, 별도 투여이나 인접 또는 중첩 치료적 투여를 받는 임의의 그리고 모든 치료 요법은 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에 기재된 보조 치료적 투여의 한 실시양태에서, 환자는 통상적으로 일정 기간 동안 하나 이상의 성분의 치료적 투여에 대해 안정화된 후에, 다른 성분을 투여받는다. 본 발명의 범주 내에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물은 하나 이상의 신경이완제를 투여받고 있는 환자에게 보조 치료적 처치로서 투여될 수 있으나, 본 발명의 범주에는 또한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 투여받고 있는 환자에게로의 하나 이상의 신경이완제의 보조 치료적 투여도 포함한다.

본 발명의 조합 요법은 또한 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여는 개별 성분들이, 모두의 성분들을 포함하거나 함유하는 단일 제약 조성물 또는 장치의 형태로, 또는 동시에 투여되는 하나의 성분들을 각각 포함하는 별도 조성물 또는 장치로 함께 투여되는 치료 요법을 의미한다. 동시 조합에 대한 별도의 개별 성분들의 상기 조합은 부분들의 키트(kit-of-parts)의 형태로 제공될 수 있다.

따라서 추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 신경이완제의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게로의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 보조 치료적 투여에 의한 정신병 장애의 치료 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 신경이완제의 치료적 투여를 받고 있는 환자에서의 정신병 장애의 치료를 위한 보조 치료적 투여용 의약의 제조에 있어서의, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 신경이완제의 치료적 투여를 받고 있는 환자에서의 정신병 장애의 치료를 위한 보조 치료적 투여에 사용하기 위한, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게로의 하나 이상의 신경이완제의 보조 치료적 투여에 의한 정신병 장애의 치료 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 치료적 투여를 받고 있는 환자에서의 정신병 장애의 치료를 위한 보조 치료적 투여용 의약의 제조에 있어서의 하나 이상의 신경이완제의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 치료적 투여를 받고 있는 환자에서의 정신병 장애의 치료를 위한 보조 치료적 투여용 하나 이상의 신경이완제를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물과 하나 이상의 신경이완제와의 동시 치료적 투여에 의한 정신병 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 정신병 장애의 치료에서 동시 치료적 투여용 의약의 제조에 있어서의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 신경이완제의 조합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 정신병 장애의 치료에서 하나 이상의 신경이완제와의 동시 치료적 투여용 의약의 제조에 있어서의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 정신병 장애의 치료에서 하나 이상의 신경이완제와의 동시 치료적 투여에 사용하기 위한, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 본 발명은 추가로 정신병 장애의 치료에서 화합물 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물과의 동시 치료적 투여용 의약의 제조에 있어서의 하나 이상의 신경이완제의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 제약 조성물의 동시 치료적 투여에 의한 정신병 장애의 치료 방법을 제공하고; 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 제약 조성물을 제공하고; 정신병 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공하고; 정신병 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 제1 투여형 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 또는 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 추가 투여형 (각각이 동시 치료적 투여를 위한 신경이완제를 포함함)을 포함하는, 정신병 장애의 치료에 사용하기 위한 부분들의 키트를 제공한다.

본 발명의 문맥 내에서, 용어 정신병 장애로는 상기 언급된 장애, 예컨대 정신분열증, 기분 장애, 불안 장애, 물질-관련 장애, 수면 장애, 섭식 장애, 자폐 장애, 주의력 결핍/과다활동 장애, 파탄 행동 장애, 틱 장애, 인격 장애, 여타 질환에서의 인지 장애, 성기능 장애, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애 및 강박 장애, 및 모든 다양한 형태의 본원에 언급된 장애가 있으며, 이는 본 발명의 부분으로서 간주된다.

의학에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 제공한다. 상기 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.

가능한 제제로는 경구, 설하, 협측, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내), 직장내, 국소 및 비내 투여에 적합한 형태, 및 흡입 또는 취입 (입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태가 있다. 특정 환자에 대한 가장 적합한 투여 수단은 치료되는 증상의 성질 및 중증도, 및 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 경구 투여가 제공된다.

경구 투여에 적합한 제제는 분리된 단위, 예컨대 예정된 양의 활성 화합물을 각각 함유하는 정제, 캡슐, 카세제(cachet) 또는 로젠지제(lozenge)로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 또는 유-중-수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 제어된 방출 프로파일을 갖는 제제로서 제조될 수 있다. 이는 임의의 상기 언급된 제약학적 형태일 수 있다. 예를 들어, 필요한 경우 적합한 겔화제, 예를 들어 메틸 셀룰로스 또는 소수성 콜로이드성 실리카와의 비-수성 오일상 비히클, 예를 들어 미글리올(Miglyol) 중의 겔 제제일 수 있다.

설하 또는 협측 투여에 적합한 제제로는, 활성 화합물, 및 통상적으로 착향 베이스, 예컨대 당 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지제, 및 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 화합물을 포함하는 파스틸이 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 통상적으로 예정된 농도의 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액을 포함하고; 상기 용액은 의도된 수용자의 혈액과 등장성일 수 있다. 상기 용액이 정맥 내로 투여될 수도 있지만, 이들은 또한 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.

직장내 투여에 적합한 제제는 활성 성분, 및 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터를 형성하는 하나 이상의 고체 담체를 포함하는 단위-용량 좌약으로서 제공될 수 있다.

국소 또는 비내 적용에 적합한 제제로는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 및 오일이 있다. 상기 제제에 대해 적합한 담체로는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 이들의 조합물이 있다.

본 발명의 화합물의 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 노출 프로파일을 향상시키기 위해 조성될 수 있다.

경피 투여에 적합한 조성물로는 연고, 겔 및 패치가 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 단위 투여형, 예컨대 정제, 캡슐 또는 앰플 중에 존재한다.

본 발명의 제제는 임의의 적합한 방법으로, 통상적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 요구되는 비율로 균일하고 균질하게 혼합한 후에, 필요한 경우 생성된 혼합물을 원하는 형태로 조형하여 제조될 수 있다.

예를 들어, 정제는, 분말 또는 과립의 활성 성분 및 하나 이상의 선택적 성분, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 또는 계면 활성 분산제를 포함하는 균질한 혼합물을 압축시키거나, 또는 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제의 균질한 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 수용액은 통상적으로 충분한 물 중에 활성 화합물을 용해시켜 원하는 농도를 얻은 후에, 생성된 용액을 멸균 및 등장성이 되게 하여 제조된다.

투여되는 정확한 용량은 환자의 연령 및 증상, 및 투여의 빈도수 및 경로에 따라 달라질 것이고, 담당 의사의 최종 판단에 의할 것이라는 것을 알 것이다. 화합물은 단일 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 한번 이상의 횟수, 예를 들어 1일 당 1회 내지 4회로 투여될 수 있다.

정신분열증을 비롯한 GlyT1 억제제에 의해 매개된 정신병 장애의 치료를 위해 (대략 70 kg 체중의) 인간에게의 경구, 설하, 비경구, 협측, 직장내, 비내 또는 국소 투여를 위한 본 발명에 따라 사용하기 위한 활성 성분의 바람직한 용량은, 예를 들어 1일 당 1회 내지 4회로 투여될 수 있는 단위 용량 당 활성 성분 약 1 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 100 mg일 수 있다.

본 발명의 화합물은 GlyT1 수송체의 생체내 시각화 및 정량화를 위해 PET 리간드 (예를 들어, 탄소-11 또는 불소-18로 표지됨) 또는 SPECT 리간드 (예를 들어, 요오드-123 또는 준안정(meta stable) 테크네튬-99로 표지됨)로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 뇌의 PET 또는 SPECT 조영에 사용될 수 있다. 본 특허 출원의 문맥에서, PET는 양전자 방출 단층촬영을 의미하고, SPECT (= SPET)는 단일 광자 방출 단층촬영술을 의미한다.

본 발명은 하기의 비-제한적인 실시예로 더 설명된다.

약어:

THF 테트라히드로푸란

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

EDC N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

HOAt 3H-(1,2,3)-트리아졸로(4,5-b)피리딘-3-올

EtOAc 에틸 아세테이트

NMP N-메틸피롤리디논

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

IPA 2-프로판올

TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

DMSO 디메틸술폭시드

HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산

AcCN 아세토니트릴

TEA 트리에틸아민

MeOH 메탄올

생물학적 시험 방법

GlyT1 수송체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 하기 분석으로 결정된다:

글리신 (유형 1) 수송체를 발현하는 HEK293 세포를 세포 배양 배지 [2 mM L-글루타민, 0.8 mg/mL G418 및 10％ 열 불활성화된 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM/NUT 믹스 F12] 중에서 37℃ 및 5％ CO₂에서 성장시켰다. T175 플라스크 중에서 70 내지 80％ 컨플루언시(confluency)로 성장시킨 세포를 수확하고, 냉동시켰다. 분석을 위해, 세포를 녹이고, 분석 완충액 [140 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, O.8 mM MgSO₄, 20 mM HEPES, 5 mM 글루코스 및 5 mM 알라닌, pH 7.4] 중에 1.32 × 10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다. 화합물들을 11 데이터 지점 용량-반응을 제공하는 각 화합물의 최고 농도 2.5 mM로부터 DMSO 중에 3배 또는 4배로 연속 희석하였다. 각 농도에서 화합물 10O nL를 분석 플레이트에 첨가하였다. 동 부피의 리드시커(Leadseeker™) WGA SPA 비드 (분석 완충액 중에 현탁된 12.5 mg/ml)를 세포 현탁액 (1.32 × 10⁶)에 첨가하고, 세포/비드 현탁액 5 ㎕를 시험 화합물 10O nL를 함유하는 LV384-웰 백색 고체 바닥 플레이트 (3300 세포/웰)의 각 웰에 옮겼다. 기질 (5 ㎕)을 각 웰 (2.5 μM 글리신을 함유하는 분석 완충액 중 [3H]-글리신 원액의 1:100 희석액)에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1％ v/v이었다. 데이터는 퍼킨 엘머 뷰럭스(Perkin Elmer Viewlux™)를 이용하여 수집하였다. pIC₅₀ 값은 액티비티베이스(ActivityBase™)를 이용하여 결정하였다.

GlyT1 수송체에서 5.0보다 크거나 동일한 pIC₅₀을 갖는 화합물들은 GlyT1 수송체에서 활성이 있는 것으로 간주된다. R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트는 GlyT1 수송체에서 7.8 (n=5)의 평균 pIC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다. R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트는 GlyT1 수송체에서 8.3 (n=1)의 pIC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 섹션 전반에 걸쳐, 하기 용어를 키랄 화합물에 관하여 채택하였다: 두 거울상이성질체들의 혼합물이 제조되었을 경우, 그 화합물은 (±)로 기재하였다. 단일 거울상이성질체 (즉, 거울상이성질체들 중 하나가 키랄적으로 풍부화된 혼합물)가 제조되었을 경우, 이를 "키랄"로 지칭하였다. 제조된 일부 물질들의 개별 거울상이성질체들은 선광도에 의해 동정하였고, 상기 물질들은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체로 식별하였다.

반응들이, 보다 완전하게 기재된 먼저번 반응과 유사한 방식으로 수행되었다고 기재된 경우, 사용된 일반적인 반응 조건들은 필수적으로 동일하다. 사용된 후처리 조건들은 당업계의 표준 유형으로 이루어졌으나, 한 반응에서 다른 반응으로 적합하게 조정될 수 있다. 출발 물질은 반드시 나타낸 뱃치로부터 제조되어야 하는 것은 아니다.

설명 1: 2- 메틸 -2-(1- 피롤리디닐 ) 프로판니트릴

피롤리딘 (8.35 ml; 0.1 mol) 및 아세톤 (7.34 ml; 0.1 mol)의 교반되고 얼음-냉각된 혼합물에 물 (50 ml) 중 칼륨 시아나이드 (6.51 g; 0.1 mol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 조질의 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2 × 250 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 포화된 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에 증발시켜 옅은 녹색 액체로서의 표제 생성물을 수득하였고 (10.7 g; 78％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

설명 2: (±)[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]아민

THF (400 ml) 중 2-메틸-2-(1-피롤리디닐)프로판니트릴 D1 (10.7 g; 77.54 mmol)의 용액에 -70℃에서 아르곤 하에 디부틸에테르 중 페닐리튬의 용액 (1.8 M 용액 86.3 ml; 155 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 중에 냉각시키면서 포화된 수성 나트륨 수소 카르보네이트 (400 ml)를 첨가히였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, 층들을 분리시키고, 수성층을 에테르 (200 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 잔류 호박색 오일을 메탄올 (400 ml) 중에 용해시키고, 얼음 중에 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (5.2 g; 137 mmol)를 5분에 걸쳐 4부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 얼음 냉각시키면서 교반하고, 얼음을 제거하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 중에 냉각시키면서 물 (50 ml)을 첨가한 후에, 진공하에 대략 70 ml로 농축시켰다. 혼합물을 2 N HCl (100 ml)과 에틸 아세테이트 (400 ml) 사이에 분배시키고, 유기물을 2 N HCl (2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 산성 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 세척하고, 50％ NaOH로 염기성화시키고, DCM (3 × 150 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공하에 증발시켜 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (15 g: 88％).

설명 3: (+)-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]아민

2-프로판올 (50 ml) 중 (R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산 (8.08 g; 49 mmol)의 용액을 2-프로판올 (107 ml) 중 [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 D2 (10.64 g; 49 mmol)의 교반된 용액에 57℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 추가 10분 동안 가열을 계속하였다. 이후에 가열을 멈추고, 1시간 45분 동안 교반을 계속하였다. 추가의 2-프로판올 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과시키고, 고체를 2-프로판올 (3 × 50 ml), 에테르 (100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 2-프로판올 (1 L)을 끓임으로써 재결정화시키고, 결정을 여과시키고, 차가운 2-프로판올, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 샘플을 포화된 수성 나트륨 수소 카르보네이트와 DCM 사이에 분배시키고, 유기층을 상분리 카트리지에 통과시키고, 아르곤으로 송풍시켜 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

키랄 HPLC: 97.5％ ee, 보다 늦게 유출하는 거울상이성질체 2에 해당함. [α]_D = +28.5° (c=1, 27.5℃에서 CHCl₃). 잔류 유리 염기를 유사한 방식으로 단리하였다 (3.55 g, 66％).

라세미체 D2의 분해를 위한 조건은 하기와 같다:

컬럼: 키랄셀(chiralcel) OD-H 5 μm, 250 × 4.6 mm i.d.

10 ㎛ 입도

이동상: 헵탄 : 에탄올 (90:10)

구배: 등용매

유속: 1 ml/분

UV 파장 범위: 254 nm

분석 시간: 10분

체류 시간: 5.4분 (거울상이성질체 1); 7.0분 (거울상이성질체 2)

설명 D3a : (+)-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필] 아민의 거울상선택적 합성

(+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민의 하기 거울상선택적 합성을 위해, 달리 나타내지 않는다면 모든 시약 및 용매는 알드리치키미카(AldrichChimica)로부터 구입하였다. 반응물들은 후속적으로 워크업 HPLC (산 방법, 8분 또는 2분 수행이 효과적임) 또는 LC-MS가 수행되었다. ¹H-NMR은 DMSO-d6 또는 아세톤-d6 중 샘플의 용액을 제조하여 400 MHz 상에서 수행하였다.

단계 1: 메탄올 중에서의 화합물 3에 대한 단일 용기( one pot ) 절차

메탄올 (HPLC 등급, 25 ml, 2 부피) 중 2-브로모이소부티로페논 1 (0.05 mol, 11.36 g) 및 K₂CO₃ 99％ (20 g, 2 중량)를 질소 대기하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. ¹H-NMR에서 반응의 완료가 나타났다. 피롤리딘 99.5％ (10 ml, 0.9 부피)를 슬러리에 첨가하고, 70℃에서 40시간 동안 가열하였다 (HPLC, RT_RP 1.00; RT_SP 1.31; 2분 방법). 출발 물질이 일부 남았지만 (약 5％ a/a), 후처리를 시작하였다. 용액을 TBME (11 ml, 1 부피)로 희석시키고, 여과시켰다. 잔류물을 TBME (10 ml × 2)로 세정하고, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (20 ml, 2 부피)로 추출하고, 2 N HCl (5 ml × 5)로 세척하였다. 산 용액을 6 N 수성 NaOH (약 10 ml, 1 부피)로 pH 12 내지 13이 되게 하고, EtOAc (8 ml × 3)로 추출하였다. 유기 용액을 증발시켜 황색 결정으로서의 3을 얻었다 (9.58 g, 0.044 mol, 88％ 수율). 이 반응을 수회 반복하였더니, 수율이 75 내지 90％이었다.

단계 1: 별법으로의 에탄올 중에서의 화합물 3에 대한 단일 용기 절차

에탄올 (9 ml, 2.7 부피) 중 2-브로모이소부티로페논 1 (15 mmol, 3.37 g, 2.5 ml) 및 K₂CO₃ 99％ (6 g, 1.8 중량)를 질소 대기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 피롤리딘 99.5％ (3.5 ml, 1 부피)를 슬러리에 첨가하고, 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc (20 ml)로 희석시키고, 여과시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 용매를 물 (20 ml × 2)로 세척하고, 2 N HCl (20 ml × 2)로 추출하였다. 산 용액을 EtOAc (20 ml)로 세척한 후에, EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 이어서 6 N 수성 K₂CO₃을 첨가하여 pH 12 내지 13이 되었다. EtOAc를 분리시키고, 물을 EtOAc (20 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (20 ml × 2)로 세척하고, 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (2.62 g, 81％ 수율).

단계 2: 화합물 5의 합성

플라스크에 아세토니트릴 (35 ml, 10 부피) 중 피롤리딘케톤 3 (3.90 g, 17.9 mmol, 1 중량), 트리에틸아민 99.5％ (9.36 ml, 4 당량, 0.072 mol) 및 R-(+)-α-메틸벤질아민 (2.6O g, 21.5 mmol, 2.77 ml)을 질소 대기하에 충전하였다. 디클로로메탄 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드 (14.3 mL, 3.7 부피)를, 5 내지 10℃에서 플라스크를 냉각시키면서 (물-얼음 조) 15분 내에 적가하였다. 생성된 슬러리를 2.5시간 동안 실온에서 유지하였다. 혼합물을 0℃가 되게 하고, 나트륨 보로하이드라이드 (1.40 g, 2 당량)를 조금씩 첨가한 후에, 메탄올 (8 mL, 2 부피)을 적가하였다. 반응물을 2시간 내에 서서히 실온이 되게 하고, 교반하면서 밤새 방 치하였다. 슬러리를 4 N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 여과시키고, CH₃CN (2 ml)으로 세척하였다. 1 N HCl (16 ml, 4 부피)을 첨가한 후에, 용매를 부분적으로 증발시키고, EtOAc (8 mL, 2 부피 × 2)로 추출하였다. 에멀젼을 여과시켰다. 여과시킨 후에, 2 부피의 2 N HCl 및 2 부피의 EtOAc를 첨가하였다. 수상 (25 ml)을 분리시키고, 유기층을 2 N HCl (2 부피, 8 ml)로 세척하였다. 합한 수층 (33 ml, 10 부피)을 6 N NaOH로 pH 12가 되게 하고, EtOAc (8 mL × 3)로 추출하였다. 증발시켜 어두운 황색 오일을 수득하였다 (5.16 g, 20 mmol, 100％).

단계 2: 화합물 5의 합성. 별법의 절차

피롤리딘케톤 3 (1 g, 4.6 mmol, 1 중량)을 아세토니트릴 (8 mL, 9 부피) 중에 용해시키고, R-(+)-α-메틸벤질아민 (0.7 mL, 0.7 부피)을 첨가한 후에, 질소 대기하에 트리에틸아민 99.5％ (2.5 ml, 2.5 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 2O℃에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (4.6 ml) 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드의 용액을 강력하게 교반하면서 10℃에서 (물-얼음 조) 15분 내에 적가하였다. 깔때기를 아세토니트릴 (2 ml, 2 부피)로 세척하였다. 생성된 슬러리를 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (350 mg, 2 당량)를 첨가한 후에, 20분에 걸쳐 메탄올 (4 ml)을 적가하였다. 반응물을 2시간 내에 서서히 실온이 되게 하고, 추가 2시간 동안 방치하였다. 용매를 진공하에 5 부피로 증발시키고, EtOAc (10 부피)를 첨가하였다. 현탁액을 스테리매트(Sterimat) 상에서 여과시키고, 고체를 EtOAc (5 부피)로 세척하였다. EtOAc를 2 N HCl 용액 (10 부피 × 2)로 추출하고, 합한 수용액을 EtOAc (10 부피)로 세척하였다. EtOAc (10 부피)를 첨가하고, 합한 수층을 고체 KOH로 pH 12가 되게 하였다. EtOAc를 분리시키고, 물을 EtOAc (10 ml)로 재추출하였다. 유기상들을 합하고, 물 (3 × 10 ml)로 세척하고, 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였다 (1.45 g, 97％).

단계 3: 직접 가수소분해를 통한 (+)-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필] 아민의 합성

엔데버(endeavor) 튜브를 키랄 디아민 5 (1.62 g, 1 중량, 5.31 mmol)로 충전하고, 메탄올 중 10％ 진한 황산 (HPLC 등급, 3 mL, 2 부피), 10％ 팔라듐/탄소 (150 mg, 10 중량％; 스트렘 케미칼스(Strem Chemicals), 50％ 습식) 중에 용해시키고, 60℃ 및 3 atm의 수소에서 1시간 동안 두었다. 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터를 메탄올 (4 ml × 2.5 부피)로 세정하고, 5 부피로 증발시켰다. 옅은 황색 용액을 1 N HCl (6 mL, 4 부피)에 첨가하고, EtOAc (6 mL, 4 부피)로 추출하고, 분리시켰다. 유기상을 2 N HCl (2 부피)로 추출하고, 합한 수층을 6 N NaOH (4 ml, 3 부피)로 pH 12 내지 13으로 염기성화시켰다. 생성된 우윳빛 용액을 실온 및 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에 백색 고체를 얻었다. 고체를 물 (1 부피)로 세척하였다. 여과시키고, 오븐 중에 30℃에서 밤 새 건조시킨 후에, 백색 고체를 회수하였다 (890 mg, 76％).

별법의 단계 3: (+)-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필] 아민의 합성. 포름산 환원.

키랄 디아민 5 (1.45 g, 1 중량)를 포름산 (5 mL, 3.4 부피) 및 EtOAc (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 10％ 팔라듐/탄소 (300 mg, 10 중량％; 스트렘 케미칼스, 50％ 습식)를 첨가하고, 현탁액을 100℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응이 포르밀화된 유도체가 얻어지면서 종결되었다. 현탁액을 40 내지 50℃로 냉각시키고, 스테리매트 상에서 여과시켰다. Pd/C를 EtOAc (5 mL × 2)로 세척하였다. 용매를 진공하에 50℃에서 총 3 내지 4 부피로 증발시킨 후에, 물 (10 mL) 중 4 N HCl의 용액을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온에서 물을 EtOAc (10 mL × 2)로 세척하였다. EtOH (2 mL)를 첨가하고, 용액을 10℃에서 냉각시킨 후에, 온도를 대략 10℃에서 유지하면서 NaOH 30％를 첨가하여 pH 12 내지 13이 되게 하였다. 고체를 얻었고, 1시간 후에 여과시키고, 차가운 물 (5 mL × 2)로 세척하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 진공하에 25℃에서 14시간 동안 건조시켜 원하는 화합물을 수득하였다 (710 mg, 71％).

설명 4: 2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 키랄

DMF (50 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (0.915 ml; 5.37 mmol), 2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (0.511 g; 1.78 mmol) 및 (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 D3 (0.501 g; 1.74 mmol)의 용액에 아르곤 하에 HATU (0.676 g; 1.78 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 약 2일 동안 방치하고, 이후에 반응 혼합물을 SCX 컬럼 (이온 교환 컬럼)을 사용하여 정제하고, 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 (전자분무 LC/MS): 실측치 489 (MH⁺). C₂₄H₂₆F₆N₂O₂는 488이 요구됨. 체류 시간 2.06분. 표제 생성물에서 그에 상응하는 히드로클로라이드 염으로의 전환으로 회백색 고체가 수득되었다 (0.893 g; 96％). 키랄 중간체 (D3)의 사용 때문에, 표제 생성물은 키랄 화합물로서 얻어졌다고 여겨진다.

설명 4a: R-(-)-2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비 스(트리플루오로메틸)벤즈아미 드에 대한 별법의 단계

(i) 메실클로라이드

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (150 mg, 0.55 mmol)을 AcCN (1.5 ml, 10 부피) 중에 현탁시켰다. TEA (0.1 ml, 1.4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메실클로라이드 (0.054 ml, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (100 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, TEA (0.1 ml, 1.4 당량)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 메탄올 (0.2 ml)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에, 용매를 부분적으로 증발시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc (2 ml)로 희석시키고, 물 (3 ml), 0.1％ 비카르보네이트 용액, 물로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 약 80％ 수율).

(ii) 토실클로라이드

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (300 mg, 1.1 mmol)을 AcCN (3 ml, 10 부피) 중에 현탁시켰다. TEA (0.2 ml, 1.4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 토실클로라이드 (200 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (200 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, TEA (0.2 ml, 1.4 당량)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc (5 ml)로 희석시키고, 물 (5 ml), 물 중 1 M NaOH (2 × 5 ml), 물 (5 ml)로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg, 90％ a/a 순도, 약 70％ 수율).

(iii) 디에틸클로로포스페이트

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (1.58 g, 5.5 mmol)을 AcCN (15 ml, 10 부피) 중에 현탁시켰다. TEA (1.4 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸클로로포스페이트 (0.8 ml, 5.5 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 상이한 플라스크 중에, (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (1.92 g, 5 mmol)을 CH₂Cl₂ (20 ml, 10 부피) 중에 용해시키고, 1 M NaOH (10 ml)로 처리하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 총 약 10 ml 부피로 증발시켰다. CH₂Cl₂ 용액을 15분에 걸쳐 첨가하여 활성화된 산 용액을 얻었고, 이를 -5℃에서 냉각시켰다. 이를 5 ml의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 이를 -5℃에서 추가 15분 동안 방치한 후에, 용매를 부분적으로 증발시켜 총 대략 10 부피로 증발시켰다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 1 M NaOH (2 × 15 ml), 물 (2 × 15 ml)로 세척한 후에, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.33 g, 94％ 수율).

(iv) 메실클로라이드 + 아민 키랄 염

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (1.58 g, 5.5 mmol)을 -10℃에서 AcCN (15 ml, 10 부피) 중에 현탁시켰다. TEA (0.8 ml, 0.5 부피)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 5분 동안 냉각시켰다. 메실클로라이드 (0.42 ml, 0.25 부피)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (15 ml)를 첨가하고, -15℃로 냉각시켰다. TEA (2 ml)를 첨가한 후에, (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로 필]아민 (1.9 g, 5 mmol) 및 CH₂Cl₂ (15 ml)를 첨가하였다. 반응 온도를 5℃로 상승시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 반응이 종료되었다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc (20 ml)로 희석시키고, 1 M NaOH (2 × 20 ml), 물 (2 × 20 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.4 g, 94％).

(v) 토실클로라이드 + 아민 키랄 염

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (1.7 g, 6 mmol)을 AcCN (17 ml, 10 부피) 중에 현탁시키고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. TEA (0.77 ml, 5 mmol)를 첨가한 후에, 토실클로라이드 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. TEA (1.6 ml)를 첨가한 후에, (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (1.9 g, 5 mmol) 및 CH₂Cl₂ (10 ml)를 첨가하였다. 반응 온도를 0℃로 상승시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 반응이 종료되었다. 용매를 부분적으로 대략 5 부피로 증발시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc (20 ml)로 희석시키고, 1 M NaOH (2 × 20 ml), 이후에 물-NaOH-NaOH, 물 (2 × 20 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2 g, 80％ a/a 순도, 약 70％ 수율).

(vi) 디에틸클로로포스페이트 + 아민 키랄 염

2,4-디트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조산 (1.58 g, 5.5 mmol)을 AcCN (15 ml, 10 부피) 중에 현탁시켰다. TEA (1.4 ml, lO mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 디에틸클로로포스페이트 (0.8 ml, 5.5 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂ (10 ml)를 -20℃에서 첨가한 후에, (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (1.92 g, 5 mmol)을, 이어서 CH₂Cl₂ (5 ml)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, TEA (0.8 ml)를 첨가하고, -10℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후에, 반응이 종료되었다. 용매를 부분적으로 대략 10 부피로 증발시키고, EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 1 M NaOH (2 × 15 ml), 물 (2 × 15 ml)로 세척한 후에, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 96％ a/a 순도, 약 90％ 수율).

설명 5: 2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드 키랄 - 별법의 방법

단계 1: (±)[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]아민 ( D2 )

질소 하에 -78℃로 냉각된 무수 THF (0.8 L) 중 2-메틸-2-(1-피롤리디닐)프로판니트릴 D1 (4O g; 289.85 mmol)의 용액에 디부틸 에테르 중 페닐 리튬의 용액 (305.1 ml의 1.9 M 용액; 579.70 mmol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후에, 반응물을 실온에 도달되게 한 후에, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NaHCO₃의 포화 용액 (0.8 L)으로 켄칭하고, 15분 동안 교반하고, 물 (약 0.6 L)로 희석시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 디에틸에테르 (2 × 1 L)로 역추 출하였다. 수집된 유기물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 9O g의 조질의 물질을 황색 오일로서 얻었고, 이를 0℃에서 메탄올 (1 L) 중에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (21.93 g; 579.70 mmol)로 조금씩 처리하였다. 0℃에서 1시간, 이후에 실온에서 밤새 혼합물을 냉각시키고, 물 (약 0.5 L)로 켄칭하였다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 수성상을 물 (200 ml)로 희석시키고, DCM (3 × 800 ml)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 생성물 (51 g)을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 단계 2에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2: [2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]아민 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 염

단계 1로부터의 [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 D2 (51 g; 234 mmol)를 이소프로판올 (0.765 L, 15 부피, [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 용해시켰다. 50℃에서 가열된 상기 교반된 용액에 이소프로판올 (0.255 L, 5 부피, [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민의 양을 나타내는 상대 부피) 중 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 (38.83 g; 234 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 회수하고, 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 이 고체 (40.5 g)를 이소프로판올 (0.648 L, 16 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 6O℃에서 2시간 동안, 실온에서 밤새 가열하고, 여과시켜 회수하였다. 이 고체 (38.5 g)를 이소프로판올 (0.616 L, 16 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 6O℃에서 2시간 동안, 실온에서 밤새 가열한 후에, 여과시켜 회수하였다. 이 고체 (37.8 g)를 이소프로판올 (0.756 L, 20 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 60℃에서 2시간 동안, 실온에서 밤새 가열한 후에, 여과시켜 회수하였다. 이 고체 (36.5 g)를 이소프로판올 (0.912 L, 25 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 실온에서 여과시켰다. 이 고체 (34 g)를 이소프로판올 (0.850 L, 25 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온에서 여과시켰다. 이 고체 (31.5 g)를 이소프로판올 (0.787 L, 25 부피, 최종 여과 단계에서 얻어진 고체의 양을 나타내는 상대 부피) 중에 현탁시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 4O℃로 냉각시킨 후에, 여과시켜 표제 물질 (27 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 2-( 메틸옥시 )-4,6- 비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드

무수 DCM (40O ml) 중 2-(메틸옥시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (20.2 g; 70.14 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (13.4 ml; 154.31 mmol)를 적가한 후에 무수 DMF (5 방울)를 적가하였다. 반응물을 실온에 도달되게 하였다. 밤새 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 생성물 (23.5 g)을 황색 슬러리로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 키랄 ( E15 )

단계 2로부터의 [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 염 (22 g; 57.3 mmol)을 0℃에서 DCM 중에 현탁시키고, 1 M NaOH 용액 (86 mL)으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25O ml)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM (2 × 300 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 12.3 g의 백색 고체를 얻었고, 이를 질소 하에 무수 DCM (200 ml)으로 희석시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (23.92 ml; 172 mmol)을 첨가하고, 무수 DCM (단계 3 물질의 DCM 중 200 ml 용액 190 ml) 중 단계 3으로부터의 2-(메틸옥시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, NaHCO₃ 포화 용액 (약 450 ml)으로 켄칭하였다. 상들을 분리시키고, 유기상을 물 (500 ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조질의 물질을 얻었고, 이를 DCM/메탄올 97/3으로 용리시키는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 물질 (26 g)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 5: 2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드 키랄

단계 4로부터의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 (10 g; 20.47 mmol)를 무수 에틸 에테르 (200 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸 에테르 중 HCl의 1 M 용액 (21.5 ml; 21.49 mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후에, 고체를 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 물질 (9.1 g)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 단계 2에서 제조된 키랄 중간체의 사용 때문에, 표제 생성물은 키랄 화합물로서 얻어졌다고 여겨진다.

상이한 뱃치에서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드를 키랄 중간체: (+)-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민을 사용하여 제조하였고, 생성된 화합물의 고유 회전각(specific rotation)은 -32.6°로 측정되었다.

개별 결정 구조 연구에서, (-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 절대 배열을 R인 것으로 측정하였다.

실시예 1: R-(-)-2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]- 4,6-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아 미드 모노숙시네이트

방법 (a)

설명 5에 따라 제조된 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 4.84 g을 NaHCO₃의 2 M 용액 150 ml 및 EtOAc 25O ml로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건고 상태로 증발시켜 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (유리 염기) 4.5 g을 백색 고체로서 수득하였다.

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 300.3 mg 및 숙신산 73 mg (1 당량)을 EtOAc 4 ml 중에 교반, 초음파처리 및 가열하면서 용해시켰다. 이어서, 헵탄 2 ml를 용액에 교반하면서 적가하였다. 점착성 고체가 형성되기 시작하였고, 그래서 이를 용액에 가열하면서 녹였다. 상온으로 냉각시, 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 슬러리가 다음 1시간에 걸쳐 상당히 농후해졌고, 상온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물 322.26 mg을 건조 후에 회수하였다 (이론치의 86％).

방법 (b) (별법의, 스케일 업( scale up ) 방법)

단계 1

톨루엔 (4 부피) 중 피롤리딘 (1 중량) 및 아세톤 (1 부피)의 혼합물을 0℃ 내지 6℃로 냉각시켰다. 물 (5 부피) 중 칼륨 시아나이드 (1 중량)의 용액을 온도를 6℃ 아래로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 6℃에서 1.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 두 상을 분리시키고, 유기상을 염수 용액 (4 부피)으로 세척하였다. 상기로부터의 합한 수성상을 톨루엔 (8 부피)으로 추출하였다. 합한 유기상을 압력하에 마그네슘 술페이트 패드 상에서 여과시켜 (최소 1시간) 2-메틸-2-(1-피롤리디닐)프로판니트릴 (상기 D3)을 얻었다. 용액을 -6O℃ 내지 -5O℃로 냉각시켰다. 디부틸에테르 (8.9 중량) 중 1.9 M 페닐리튬의 용액을 온도를 -50℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -60℃ 내지 -50℃에서 추가 1 내지 1.5시간 동안 교반한 후에, 이를 15 내지 25℃로 가온하였다. 아세톤 (1.5 부피)을 첨가하여 발열 반응으로 내용물의 온도가 최대 40℃까지 상승하였다. 혼합물을 20℃ 내지 26℃로 냉각시키고, 물 (10 부피)을 첨가하였다. 상들을 30 내지 60분 동안 교반한 후에, 분리시켰다. 유기층을 염수 용액 (10 부피)으로 세척하고, 증발 건조시켰다. 이후에, 조질의 물질을 메탄올 (11 부피) 중에 용해시키고, 용액을 0℃ 내지 6℃로 냉각시켰다. 수성 1 M NaOH (3.2 부피) 중 NaBH₄ (0.4 중량)의 용액을 온도를 0℃ 내지 6℃로 유지하면서 첨가하였다. 물 (2 부피)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 6℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 물 (3.5 부피)을 상기 혼합물에 내용물을 10℃ 아래로 유지하면서 첨가한 후에, 내용물을 15℃ 아래로 유지하면서 아세트산 (2.5 중량)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반한 후에, 내용물을 15℃ 아래로 유지하면서 추가의 물 (5 부 피)을 첨가하였다. 혼합물을 계속적으로 15℃ 아래로 유지하면서 15 내지 30분 동안 교반한 후에, 두 상을 분리시켰다. 내용물을 30℃ 아래로 유지하면서 수성 1 M NaOH (약 4 부피)의 용액을 수성상에 첨가하여 pH가 12가 넘게 조정하였다. 30 내지 60분 동안 교반한 후에, 톨루엔 (8 부피)을 첨가하고, 두 상을 분리시켰다. 수성상을 톨루엔 (2 부피)으로 추출하였다. 1 M HCl 수용액 (10 부피)을 내용물 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 합한 유기층에 첨가하였다. 15 내지 30분 동안 교반한 후에, 두 상을 분리시켰다. 수성층을 톨루엔 (2 × 4 부피)으로 2회 세척하였다. 1 M 수성 NaOH (3.5 부피)의 용액을 내용물 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 수성층에 첨가하여 pH가 12가 넘게 조정하였다. 생성된 현탁액을 30 내지 60분 동안 교반한 후에, 여과시켰다. 케이크를 물 (2 부피)로 세척하여 2-[메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (상기 D2)을 얻었다. 조질의 화합물을 물 (17 부피) 중에 현탁시키고, 혼합물을 30℃로 가열하고, 이 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이를 20℃로 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 케이크를 물 (3 부피)로 세척하고, 고체를 진공 오븐에서 35℃에서 건조시켰다 (65％ 수율).

단계 2

2-[메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (20 g; 1 중량)을 아세톤 (15 부피) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소 하에 40℃로 가열하면서 15분 동안 교반하였다. 아세톤 (5 부피) 중 R-(-)-메톡시페닐아세트산 (0.726 중량)의 15％ 용액을 첨가하고, 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리 디닐)프로필]아민 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 염을 시드로서 첨가하였다. 산 용액의 나머지를 30분에 걸쳐 첨가하고, 이를 온도를 40℃로 유지하고 1시간 동안 일정하게 교반하면서 염이 침전되도록 방치하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 차가운 아세톤 (2 × 2 부피)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 [2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 염을 수득하였다 (49％ 수율).

단계 3

2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 R(-)α 메톡시 페닐 아세트산 염 (9.1 g, 1 중량)을 DCM (91 ml, 10 부피) 중에 현탁시키고, NaOH 1 M (5 부피, 45 ml)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에, 두 상을 분리시켰다. 수성층을 DCM (45 ml, 5 부피)으로 추출하였다. 합한 유기상을 농축 건조시키고, 새로운 DCM (3 부피, 27 ml)으로 용해시켰다. 아세토니트릴 (45 ml, 5 부피) 중 TBTU (9.11 g, 1 중량), 2-(메틸옥시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (6.82 g) 및 트리에틸아민 (344 ml, 0.433 부피)을 실온에서 2시간 40분 동안 교반하고, 상기 제조된 DCM 중 유리 염기를 5분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 3 부피 (27 ml)로 농축시키고, 새로운 에틸 아세테이트 (11 부피, 100 ml)를 첨가하였다. 유기상을 15％ 나트륨 카르보네이트 수용액 (4 부피, 36 ml) 및 물 (4 부피, 36 ml)로 세척하였다. 유기층을 물 (1 × 5 부피 + 2 × 3 부피)로 세척하고, 진공하에 4 부피로 농축시켰다. 추가의 에틸 아세테이트 를 첨가하였다 (4 부피, 36 ml). 유기상을 다시 4 부피로 농축시켰다. 새로운 에틸 아세테이트를 첨가하였다 (7 부피, 63.77 ml). 용액을 70℃로 가열하고, 숙신산 (2.25 g)을 첨가하였다. 20분 후에, 시드 (최종 화합물)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20분 더 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 케이크를 에틸 아세테이트 (1 × 2 부피)로 세척하고, 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트를 수득하였다 (7.87 g, 67％).

단계 4

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트 (317.63 g, 1 중량)를 실온에서 DCM (1588 ml, 5 부피) 중에 용해시키고, 용액을 15분 동안 교반하고, 여과시켰다. IPA (6.3 부피)를 첨가하고, 혼합물을 8 부피로 농축시켰다. 이후에, 추가 3.7 부피를 첨가하고, 다시 8 부피까지 증류시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 8 부피까지 증류시켰다. 혼합물을 90분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 시드로서의 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트 (0.001 중량, 0.3 g)를 65℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후에, 여과시키고, IPA (600 ml, 2 부피)로 세척하고, 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다 (84％ 수율).

실시예 2: R-(-)-2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]- 4,6-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아 미드-1,5- 헤미나파디실레이트

실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 300.4 mg을 교반, 초음파처리 및 가열하면서 IPA 4 ml 중에 용해시켰다. 1,5-나프탈렌디술폰산 114 mg을 IPA 1 ml 중에 용해시키고, 2 용액들을 합하였다. 농후한 검이 빠르게 형성되었고, 그래서 이를 가열하면서 용액에 녹였다. 상온으로 냉각시, 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 슬러리가 다음 한 시간에 걸쳐 상당히 농후해졌고, 상온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시킨 후에, 60℃에서 추가의 밤 동안 건조시켰다. 건조시킨 후에, 표제 화합물 343.95 mg을 회수하였다 (이론치의 83％).

표 1: R-(-)-2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트에 대한 XRPD 각 및 d 간격

표 2: R-(-)-2-( 메틸옥시 )-N-[2- 메틸 -1- 페닐 -2-(1- 피롤리디닐 )프로필]-4,6-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 -1,5- 헤미나파디실레이트에 대한 XRPD 각 및 d 간격

도면의 설명

도 1: R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트에 대해 얻어진 X-선 분말 회절 데이터. 고체 상태 형태에 대한 특징적 피크를 계산된 격자 간격과 함께 표 1에 요약하였다. 피크 위치는 하이스코어(Highscore) 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.

도 2: R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트에 대해 얻어진 X-선 분말 회절 데이터. 고체 상태 형태에 대한 특징적 피크를 계산된 격자 간격과 함께 표 1에 요약하였다. 피크 위치는 하이스코어 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.

도 3: R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트의 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도. 샘플은 용융 사건에 기인하여 개시 온도 = 181℃에서 흡열피크를 나타낸다.

도 4: R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트의 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도. 샘플은 용융 사건에 기인하여 개시 온도 = 301℃에서 흡열피크를 나타낸다. 부수적인 흡열피크도 또한 용매 손실 또는 용융 사건에 아마도 기인하여 개시 온도 = 159℃에서 관측되었고, 용융 사건에 아마도 기인하여 개시 온도 = 225℃에서 관측되었다.

X-선 분말 회절

데이터는 엑셀러레이터(XCelerator™) 검출기를 사용하여 패날리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro™) 분말 회절계, 모델 PW3040/60, 시리얼 번호 DY1850 상에서 수집하였다. 수집 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 개시 각: 2.0°2θ, 종료 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.0167°2θ, 단계 당 시간: 31.75초. 샘플은, 수 mg의 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 백그라운드) 플레이트 상에 탑재하여, 분말 박층을 생성함으로써 제조하였다.

스펙트럼 및 회절 데이터는 다양한 인자, 예컨대 온도, 농도 및 사용된 기구에 따라 약간씩 달라진다는 것을 이해할 것이다. XRPD 피크 위치는 샘플 높이의 차이에 의해 영향받는다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본원에 나타낸 피크 위치는 따라서 +/- 0.15°2θ의 변동이 있을 수 있다.

염의 둘 이상의 다형체가 시험된 샘플 중에 존재할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 이는 XRPD 판독에서 약간의 부수적인 피크를 생성할 수 있다. 당업자는 그러한 부수적인 피크들이 단지 하나의 다형체를 함유하는 샘플에 대한 XRPD 판독에서 나타나지 않을 수 있다는 것을 이해할 것이다.

시차 주사 열량측정 ( DSC )

DSC 열분석도는 TA Q1000 열량계, 시리얼 번호 1000-0126을 이용하여 얻었다. 샘플은 알루미늄 팬, 최상부에 위치하고 팬에 봉인되지 않고 살짝 구부러진 팬 뚜껑에서 칭량하였다. 실험은 1O℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다.

Claims

2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 숙시네이트 또는 그의 용매화물.
2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 나파디실레이트 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제1항에 있어서, R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제1항에 있어서, S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노숙시네이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제2항에 있어서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-나파디실레이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제2항에 있어서, 2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제2항에 있어서, R-(-)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제2항에 있어서, S-(+)-2-(메틸옥시)-N-[2-메틸-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)프로필]-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드-1,5-헤미나파디실레이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
제1항에 있어서, 10.6±0.1°, 11.1±0.1°및 21.3±0.1°로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서의 2 세타 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 을 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 회절도를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 실질적으로 표 1에 수록된 신호를 수반하는 XRPD 회절도를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 회절도를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 실질적으로 표 2에 수록된 신호를 수반하는 XRPD 회절도를 갖는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, GlyT1에 의해 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 치매 또는 주의력 결핍 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GlyT1에 의해 매개된 장애를 앓고 있거나 상기 장애에 걸리기 쉬운 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병을 앓고 있거나 정신병에 걸리기 쉬운 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법.
제20항에 있어서, 정신병이 정신분열증, 치매 또는 주의력 결핍 장애인 방법.
GlyT1에 의해 매개된 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
정신병의 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항 에 청구된 화합물의 용도.
제24항에 있어서, 정신병이 정신분열증, 치매 또는 주의력 결핍 장애인 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제26항에 있어서, 항우울제 (5HT3 길항제, 세로토닌 효능제, NK-1 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 트리시클릭 항우울제, 도파민성 항우울제, H3 길항제, 5HT1A 길항제, 5HT1B 길항제, 5HT1D 길항제, D1 효능제, M1 효능제로부터 선택됨); 항경련제; 비정형 항정신병 약물 및 인지 증진제로부터 선택된 하나 이상의 여타 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.