MX2009000106A - Derivados de pirrolidina que tienen actividad en el transportador glyti. - Google Patents

Abstract

Se describen sales de succinato y napadisilato y solvatos de napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil) propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida ,6-bis(trifluorometil )benzamida, y sus usos en el tratamiento de trastornos referidos a los transportadores de GIyT1, tales como esquizofrenia.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA QUE TIENEN ACTIVIDAD EN EL TRANSPORTADOR GLYT1 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevas sales de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)pro y sus solvatos, formulaciones farmacéuticas, a procesos para su preparación y a su uso en medicina. La clonación molecular reveló la existencia en cerebros de mamíferos de dos clases de transportadores de glicina, denominados GlyT1 y GlyT2. Se halló GlyT1 predominantemente en el cerebro anterior y su distribución corresponde a la de las vías glutamatérgicas y los receptores de NMDA (Smith, er a/., Neuron, 8, 1992: 927-935). También reveló la clonación molecular la existencia de tres variantes de GlyT1 , denominadas GlyT-la, GlyT-1 b y GlyT-1c (Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617), cada una de las cuales muestra una distribución única en los tejidos del cerebro y periféricos. Las variantes aparecen por división diferencial y uso de exones y difieren en sus regiones N-terminales. GlyT2, por el contrario, se halla predominantemente en el tronco del encéfalo y la médula espinal, y su distribución corresponde aproximadamente a la de los receptores de glicina sensibles a estricnina (Liu ef al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808. Jursky y Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033). Otra característica distintiva del transporte de glicina mediado por GlyT2 consiste en que no está inhibida por sarcosina como es el caso del transporte de glicina mediado por GlyT1 . Estos datos son consistentes con el punto de vista de que, al regular los niveles sinápticos de glicina, GlyT1 y GlyT2 influyen selectivamente la actividad de los receptores de NMDA y los receptores de glicina sensibles a estricnina, respectivamente. Los receptores de NMDA están implicados de forma crítica en la memoria y el aprendizaje (Rison y Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995); Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)); y, por otro lado, la función disminuida de la neurotransmisión mediada por NMDA parece subyacer o contribuir a los síntomas de esquizofrenia (Olney y Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996). De esta manera, los agentes que inhiben GlyT1 y incrementan así la activación de la glicina de los receptores de NMDA se pueden usar como nuevos antipsicóticos y agentes antidemencia, y para tratar otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como trastornos de déficit de atención y síndromes cerebrales orgánicos. Por el contrario, la hiperactivación de los receptores de NMDA fue implicada en un sinnúmero de estados patológicos, en particular la muerte neuronal asociada con accidente cerebrovascular y posiblemente enfermedades neurodegenerativas, tales como mal de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia por sida, enfermedad de Huntington, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica u otras condiciones en las que se produce la muerte celular neuronal, tales como accidente cerebrovascular o trauma cerebral. Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton y Rosenberg, New Enql. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1 , 623-634 (1988). De esta manera, los agentes farmacológicos que aumentan la actividad de GlyT1 darán como resultado una reducida activación de glicina de receptores de NMDA cuya actividad puede ser usada para tratar estos estados y estados patológicos relacionados. De manera similar, los fármacos que bloquean directamente el sitio de glicina de los receptores de NMDA se pueden usar para tratar estos estados y estados patológicos relaciones. Se revelan 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y su sal de hidrocloruro en el documento WO 2006067423 como inhibidores del transporte de glicina y de utilidad en la preparación de medicamentos para tratar trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, en particular psicosis, demencia o trastorno de déficit de atención. estructura de la 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1 pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida se indica a continuación: El compuesto se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico y [2— metil— 1 — fenil— 2— (1-pirrolidinil)propil]amina en un disolvente apropiado como DMF. Como 2- (metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirroliclinil)propil]-4,6-b¡s(trifluorometil)benzamida es una molécula quiral, la forma (+) y (-) se pueden preparar por síntesis estereospecífica y/o por resolución del producto final o cualquier intermediario. Para usar en medicina, hay una necesidad de que el compuesto se prepare en una forma apropiada para aislarlo fácilmente en producción en gran escala y formularlo en un producto aceptable para administrar a pacientes. Es difícil predecir las características físicas de cualquier sal particular de un compuesto y pequeñas diferencias en propiedades físicas pueden significar grandes ahorros en la producción y la formulación de un producto farmacéutico que contiene el compuesto. La presente invención provee succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2— (metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida, que se pueden usar como alternativas de una base libre y la sal de hidrocloruro de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida para administración terapéutica o como un intermediario en la preparación de otras sales. La cristalinidad, las propiedades térmicas, estabilidad y la higroscopía de succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)prop¡l]-4,6-bís(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?— [2— metil— — fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida están en niveles aceptables para uso comercial.

En consecuencia, la presente invención provee succinato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— — fenil— 2— (l-pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. La presente invención también provee napadisilato de 2-(metiloxi)— A— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. Se debe destacar que "napadisilato" es indistinto con "napadisilato" y "naftalendisulfonato". De manera similar, la expresión "ácido napadisílico" es indistinta con "ácido naftalendisulfónico". Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, succinato o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. En una modalidad, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. En una modalidad, el disolvente usado es agua. La 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida existe en dos formas estereoisoméricas, debido a la presencia de un carbono asimétrico, indicadas más abajo con un asterisco: Los enantiómeros se pueden separar por cromatografía líquida de alto rendimiento u otros medios apropiados, o se pueden obtener por síntesis estereospecífica usando cualquier método apropiado conocido en el arte. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Orqanic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). En una modalidad, se provee un enantiómero ópticamente puro.

La expresión "enantiómero ópticamente puro" significa que el compuesto contiene más de aprox. el 90% del isómero deseado en peso. En una modalidad, el compuesto contiene más de aprox. el 95% del isómero deseado en peso. En una modalidad, el compuesto contiene más de aprox. el 99% del isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del o de los isómeros del compuesto. La presente invención incluye el succinato y el napadisilato de ambos enantiómeros posibles de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, es decir: (R)-(-)-2-(metilox¡)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y (S)-(+)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida¡ así como cualquiera de sus mezclas, tal como la mezcla racémica: (±)-2-(metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— p¡rrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida. La presente invención comprende las sales de succinato y napadisilato de compuestos racémicos y también las de los enantiómeros individuales. En una modalidad, los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración succinato de (R)-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida corresponden a al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra modalidad, los isómeros corresponden a al menos el 95% de exceso enantiomérico. En otra modalidad, los isómeros corresponden a al menos el 99% de exceso enantiomérico. En una modalidad, los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración succinato de S-(+)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de S-(+)-2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida corresponden a al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra modalidad, los isómeros corresponden a al menos el 95% de exceso enantiomérico. En otra modalidad, los isómeros corresponden a al menos el 99% de exceso enantiomérico.

Por otra parte, el ácido naftalendisulfónico existe en varias formas isoméricas, tales como ácido 1 ,5-naftalendisulfónico y 1 ,3-naftalendisulfónico. L presente invención comprende todas las sales preparadas a partir de todas las formas de ácido naftalendisulfónico, incluyendo ácido 1 ,5-naftalendisulfónico y ácido 1 ,3-naftalendisulfónico. En una modalidad, la presente invención provee 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-napadisilato. En otra modalidad, la presente invención provee 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(t fluorometil)benzamida-1 ,3-napadisilato. El succinato o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida se pueden preparar poniendo en contacto cantidades estequiométricas apropiadas con la base libre con ácido succínico o ácido napadisílico. En una modalidad, la base está en solución. En otra modalidad, ambos están en solución. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de succinato y napadisilato de 2-(metiloxi)-/S/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. Así, la presente invención incluye: sales de 2-(metiloxi)-A/-[2-met¡l-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida con ácido succínico en relación molar de 1 :1 (que puede dar una sal de monosuccinato); sales de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida con ácido succínico en relación molar de 2:1 (que puede dar una sal de hemisuccinato); sales de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida con ácido napadisilílico en relación molar de 1 :1 (que puede dar una sal de mononapadisilato); y sales de 2-(metiloxi)-/S/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida con ácido napadisilílico en relación molar de 2:1 (que puede dar una sal de heminapadisilato). En una modalidad, se provee succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos en donde la relación de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida a ácido succínico (en moles) es 1 :1. En una modalidad, se provee 2-(metiloxi)-/V-[2-met¡l-1-fenil-2- (1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-napadisilato o uno de sus solvatos, en donde la relación de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida a ácido napadisilílico (en moles) es 2:1 (es, decir, 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato o uno de sus solvatos). Así, las expresiones "succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida" y " napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzam¡da" tal como se usan en la presente incluyen: • hemisuccinato de (±)-2-(metilox¡)-A/-[2-met¡l-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida; · monosuccinato de (±)-2-(met¡lox¡)-/V-[2-met¡l-1-fenil-2- (1-p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(tnfluorometil)benzamida; • hemisuccinato de S-(+)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida; • monosuccinato de S-(+)-2-(met¡loxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida¡ • hemisuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida; • monosuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)prop¡l]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida; · (±)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidin¡l)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-heminapadisilato; • (±)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-( 1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-mononapadisilato; (±)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato; (±)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-mononapadisilato; S-(+)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fen¡l-2-( 1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-heminapadisilato; S-(+)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-( 1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-mononapadisilato · S-(+)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato; • S-(+)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-mononapadisilato; R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-heminapadisilato; • R-(-)-2-(metiloxi)-/\-[2-metil-1-fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,3-mononapadisilato; R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato; · R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-mononapadisilato; y • una mezcla de uno o varios de los anteriores. En una modalidad de la presente invención, el succinato y el napadisilato está sustancialmente libre de sal alternativa, base libre o impurezas. Por "sustancialmente libre" se entiende que contiene menos del 10%, como menos del 5%, o menos del 2% de impurezas. La impureza pueden ser otros compuestos u otras sales o solvatos de 2-(metiloxi)-A -[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.

Según el disolvente a partir del cual se recupera el succinato o el napadisilato, se puede obtener el succinato o el napadisilato en forma de un solvato. Un solvatos de este tipo también forma un aspecto de la presente invención. En una modalidad, el solvato es un solvato farmacéuticamente aceptable. Un solvato adecuado es un hidrato. En una modalidad, se provee succinato de 2— (metiioxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida succinato que es un hidrato 1 :1 , o napadisilato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida que es un hidrato 1 :1. La presente invención comprende succinato o napadisilato de 2- (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos aislados en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales. En consecuencia, en un aspecto se provee succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-p¡rrolidinil)prop¡l]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)— A/— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en forma aislada. En otro aspecto, se provee succinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluoromet¡l)benzamida o uno de sus solvatos, en forma pura. En una modalidad, succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l- 2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida es más del 90% puro, como más del 95% puro, o más del 98% puro. Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma. Esta es una característica conocida como polimorfismo, y se entiende que tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión. En otro aspecto, se provee succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en forma cristalina. En una modalidad, se proporciona succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-( 1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napasidilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en forma sustancialmente cristalina.

Como se utiliza aquí, la expresión "forma sustancialmente cristalina" quiere decir que está sustancialmente libre de la forma amorfa succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. Por "substancialmente libre" se pretende decir que contiene menos de 50% de la forma amorfa, preferiblemente menos de 20% de la forma amorfa, más preferiblemente menos de 10% de la forma amorfa, más preferiblemente menos de 5% de la forma amorfa, incluso más preferiblemente menos de 2% de la forma amorfa, más preferiblemente menos de 1 % de la forma amorfa. En incluso un aspecto adicional se proporciona succinato de 2- (metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en forma(s) polimérica(s). La presente invención también provee succinato de 2-(metiloxi)- /V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, cuando se mezclan con otro material, por ejemplo otra sal y/o solvato de 2-(met¡loxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)prop¡l]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. Los disolventes más comúnmente usados son apropiados para movilizar la base libre, por ejemplo alcoholes tales como etanol, cetonas tales como acetona, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, y éteres tales como tetrahidrofurano. Los ácidos se pueden añadir como un sólido, como una solución acuosa o como una solución en un disolvente orgánico tal como etanol, o agua, metanol, propan-2-ol o acetona. Para la preparación del succinato o napadisilato, la concentración de la base de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida está, en una modalidad, en el intervalo del 3 al 25% en peso/volumen, como en el intervalo del 5 al 15%. La concentración de ácido succínico o ácido napadisilílico cuando se usan en solución pueden estar, en una modalidad, en el intervalo de 0.5 a 10 molar, como, por ejemplo, entre 5 a 10 molar. Las sales se pueden aislar en forma sólida por medios convencionales a partir de una de sus soluciones obtenidas de la manera anterior. Por ejemplo, se puede preparar una sal no cristalina por precipitación a partir de solución, secado por pulverización y secado por congelamiento de solución, evaporación de una solución en un vidrio, o secado al vacío de aceites o solidificación de masas fundidas obtenidas de la reacción de la base libre y el ácido. Las formas cristalinas se pueden preparar por cristalización directa a partir de un disolvente en el cual el producto tiene una solubilidad limitada o por trituración o cristalización de otra manera de una sal no cristalina. Por ejemplo, el succinato o el napadisilato se puede recristalizar a partir de una variedad de disolventes orgánicos tales como acetonitrilo, butanona, sec-butanol, diclorometano, etanol, 3-pentanona, propan-2-ol y tolueno. Se obtiene un rendimiento mejorado de la sal por evaporación de algo o todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento controlado, por ejemplo, por etapas. Se puede usar un control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra para mejorar la reproducibilidad del proceso de producción y la distribución del tamaño de partícula y la forma del producto. En una modalidad, los polimorfos individuales se cristalizan directamente de una solución de la sal, a pesar de que también se puede llevar a cabo la recristalización de una solución de un polimorfo usando semillas de otro polimorfo. Se puede preparar 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida por medio de los procesos establecidos más abajo. Todas las formas de ácido succínico y ácido napadisilílico están disponibles en comercios. Se pueden obtener succinato o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V- [2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida en forma de un solvato cuando, durante el aislamiento de una solución, se asocia con el disolvente en el que se disuelve. Cualquiera de estos solvatos forma otro aspecto de esta invención. Los solvatos se pueden devolver a la sal de succinato o napadisilato no solvatada por calentamiento, por ejemplo, por calentamiento de una forma hidratada superior a 70 °C. La presente invención también provee succinato de 2-(metilox¡)-A/-[2-metil-1-fenil-2^1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida caracterizado porque provee un espectro XRPD sustancialmente como se ilustra en la Figura 1. La presente invención también provee succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-^1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida caracterizado porque provee un espectro XRPD con señales sustancialmente como se enumeran en el cuadro 1. La presente invención también provee napadisilato de 2-(metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida, caracterizado porque provee un espectro XRPD sustancialmente como se ilustra en la Figura 2. La presente invención también provee napadisilato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida, caracterizado porque provee un espectro XRPD con señales sustancialmente enumeradas en el cuadro 2. La presente invención también proporciona napadisilato de 2- (met¡loxi)-A/-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, caracterizado porque propiorciona un espectro XRPD con señales sustancialmente como las del cuadro 2. En un aspecto particular de la invención, los picos de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida ocurren en las siguientes posiciones, expresados en ángulos 2 theta (+-0.1 grados): 10.6, 1 1.1 , 21.3 grados.

En una modalidad, se proporciona succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrol¡d¡nil)propil]-4,6-bis(tr¡fluoromethyl)benzamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción de polvo con rayos X que comprende 2 ángulos en uno o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 10.6+0.1 , 11.1 +0.1 , 21.3+0.1 grados. En otra modalidad, se proporciona succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción de polvo con rayos X que comprende 2 ángulos theta en dos o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 10.6+-0.1 , 11.1 +0.1 , 21.3+0.1 grados. Se halló que la 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida es un inhibidor del transportador de glicina de tipo GlyTL Los compuestos que son inhibidores de GlyT1 son útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren una modulación de GlyTL También se halló que la 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida tiene una mayor afinidad con GlyT1 que con GlyT2. Así, los compuestos son apropiados para el tratamiento de determinados trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Tal como se usan en la presente, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren al alivio y/o cura de los síntomas establecidos así como a la prevención. Tal como se usa en la presente, la expresión "trastorno psicótico" incluye la expresión "trastorno psiquiátrico".

En consecuencia, la invención provee succinato de 2-(metiloxi)- -[2-metil-1-fenil-2^1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos para usar en terapia. En particular, la invención provee succinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamid o uno de sus solvatos o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos para uar en el tratamiento de un trastorno mediado por GlyTI . Tal como se usa en la presente, la expresión "un trastorno mediado por GlyTI" se refiere a un trastorno que se puede tratar por medio de la administración de un medicamento que altera la actividad del transportador de GlyTI . Como se describió con anterioridad en la presente, la acción de los transportadores de GlyTI afecta la concentración local de glicina alrededor de los receptores de NMDA. Como se necesita cierta cantidad de glicina para el eficaz funcionamiento de los receptores de NMDA, cualquier cambio de la concentración local puede afectar la neurotransmisión mediada por NMDA. Tal como se describió en la presente con anterioridad, los cambios en la neurotransmisión mediada por NMDA se implicaron en determinados trastornos psiquiátricos tales como demencia, depresión y psicosis, por ejemplo esquizofrenia, y trastornos de aprendizaje y memoria, por ejemplo trastornos de déficit de atención y autismo. Así, se espera que las alteraciones en la actividad del transportador de GlyT1 influyan sobre estos trastornos. Los trastornos mediados por GlyT1 mencionados en la presente incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos, que incluyen psicosis tales como esquizofrenia, demencia y otras formas de cognición alterada de trastornos de déficit de atención y síndromes cerebrales orgánicos. Otros trastornos neuropsiquiátricos incluyen psicosis inducidas por fármacos (fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína), psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, y psicosis NOS, trastornos de "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos de personalidad esquizoide o esquizotípicos, o enfermedad asociada con psicosis (tales como depresión principal, trastorno maníaco-depresivo (bipolar), mal de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), y trastornos tales como autismo, depresión, olvidos benignos, trastornos de aprendizaje en la infancia, lesión cerrada en la cabeza, emesis, agresión, trastornos de movilidad gástrica y vértigo. En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en esta memoria están clasificadas en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10a edition (ICD- 0). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV. Se usan succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de esquizofrenia que incluye los subtipos tipo paranoide (295.30), tipo desorganizado (295.10), tipo catatónico (295.20), tipo no diferenciado (295.90) y tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1 ) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81 ) y con alucinaciones (293.82); y psicótico trastorno no especificado de otra manera (298.9). También se usan succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos de ánimo que incluyen episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311 ); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo el trastorno del estado de ánimo debido a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo mayor, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con síntomas depresivos, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90): También se usan succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrol¡dinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?/— [2— metil— 1 — fenil— 2— (1 — p¡rrolidinil)prop¡l]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos de ansiedad que incluyen ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin historial de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) que incluye los subtipos animal, tipo de medioambiente natural, tipo de lesión de inyección de sangre, tipo situacional y otro tipo), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumátíco (309.81 ), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una condición médica general (293.84), trastorno de ansiedad inducida por sustancia y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00). También se usa succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-met¡l-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1 — fenil— 2— (1 -pirroIidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancia que incluye trastornos de uso de sustancia tales como dependencia de sustancia y abuso de sustancia; trastornos inducidos por fármacos tales como la intoxicación por fármacos, abstinencia de drogas, delirio inducido por fármacos, demencia persistente inducida por fármacos, trastorno amnésico persistente inducido por fármacos, trastorno psicótico inducido por fármacos, trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos, trastorno de ansiedad inducido por fármacos, disfunción sexual inducida por fármacos, trastorno del sueño inducido por fármacos y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol, tales como la dependencia al alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado emocional inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinogenos tal como la dependencia a alucinogenos (304.50), abuso de alucinogenos (305.30), intoxicación con alucinogenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinogenos, trastorno psicótico inducido por alucinogenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinogenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinogenos y trastorno relacionado con alucinogenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tal como la dependencia a inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicación con inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de la ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal como la dependencia de la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides tal como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tal como dependencia de la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tal como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polisustancias, tal como la dependencia de polisustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.

También se usan succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(tr¡fluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos del sueño que incluyen trastornos del sueño primarios tales como disomnias como insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no especificado de otro modo (307.47); trastornos primarios del sueño como por ejemplo los parasomnios tales como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental como por ejemplo el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto. También se usan succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-met¡l-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrol¡dinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa (307.1 ) que incluyen los subtipos de tipo restructivo y tipo de alimentación por momentos/con vómitos; bulimia nerviosa (307.51 ) incluyendo los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50). También se usan succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)prop¡l]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastorno autístico (299.00); Trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01 ), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01 ) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo, tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos de tipo de aparición en la infancia (321.81 ), de tipo de aparición en la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81 ) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23). También se usan succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil- 2-(1-pirrol¡dinil)propil]-4,6-bis(trifluoromet¡l)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de trastornos de la personalidad que incluyen los subtipos trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de la personalidad (301.22), trastorno de la personalidad antisocial (301.7), trastorno de la personalidad borderline (301.83), trastorno de la personalidad histriónica (301.50), trastorno de la personalidad narcisista (301.81 ), trastorno de la personalidad de impedimento (301.82), trastorno de la personalidad dependiente (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsiva (301.4) y trastorno de la personalidad no especificada de otra manera (301.9). Se usan también succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrol¡dinil)prop¡l]-4,6-bis(trifluorometil)benzamída y napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolid¡nil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida en la mejora de la cogniación que incluyen el tratamiento de la alteración de la cognición en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psicóticos y estados patológicos psicóticos asociados con alteración cognitiva. En el contexto de la presente invención, la expresión alteración cognitiva comprende por ejemplo el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo trastornos de la los atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de la amnesia global transitoria y la alteración de la memoria relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; la alteración cognitiva como resultado de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales tales como la demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, por estados inducidos fármacos, agentes neurotóxicos, alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y las discinesias tardías. También se usan succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-met¡l-1-fen¡l-2-(1 -p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de disfunciones sexuales que incluyen trastornos del deseo sexual tales como trastorno hipoactivo del deseo sexual (302.71 ), y trastorno de aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual femenino (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno sexual por dolor tales como la dispareunía (302.76) y el vaginismo (306.51 ); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); la parafilias tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81 ), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad de género tales como el trastorno de identidad de género en niños (302.6) y el trastorno de identidad de género en adolescentes o en adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9). También se usan succinato de 2-(metiloxi>-A/-[2-metil-1-fenil- 2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida como anticonvulsivantes. Así, también se usan succinato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1-fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(met¡loxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de convulsiones en mamíferos, y particularmente epilepsia en seres humanos. "Epilepsia" incluye los siguientes ataques: ataques parciales simples, ataques parciales complejos, ataques generalizados secundarios, ataques generalizados que incluyen ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos, ataques tónicos, ataques clónicos tónicos y ataques atónicos. La invención también provee un método para tratar convulsiones que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenii— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. También se usan succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-met¡l-1-fenil- 2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)— ?/— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida en el tratamiento de dolor neuropático, por ejemplo, en nautopatía diabética, ciático, dolor de espalda baja no específico, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia tales como neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas. En un aspecto de la invención, se provee un método para tratar a un mamífero, que incluye un ser humano, que padece o que es susceptible de un trastorno mediado por GlyT1 , que comprende la administración de una cantidad efectiva de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— ?/— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— p¡rrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamída o uno de sus solvatos. En otro aspecto de la invención, se provee el uso de succinato de 2— (metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (l-pirrolidinil)propíl]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2- (metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrol¡d¡nil)propil]— 4,6— b¡s(trifluorometil)benzam¡da o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1. En una modalidad, el trastorno mediado por GlyT1 para tratar con el uso o método tal como se describió con anterioridad en la presente es una psicosis, que incluye esquizofrenia, demencia y trastornos de déficit de atención, en particular esquizofrenia. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo, un investigador o médico. Los compuestos para usar de acuerdo con la invención se pueden administrar como materia prima, pero en una modalidad, se proveen los ingredientes activos en forma de composiciones farmacéuticas. Conforme a ello, en otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidin¡l)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden usar en el tratamiento de condiciones clínicas para las que se indica un inhibidor de GlyT1 como, por ejemplo, esquizofrenia. El vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable para el receptor y debe ser compatible con él, es decir: no tener un efecto perjudicial sobre los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un sólido o un líquido y se puede formular con al menos un succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y napadisilato de 2— (metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, como una formulación de dosis única. Si se desea también se pueden incorporar otros ingredientes fisiológicamente activos en las composiciones farmacéuticas de la invención. Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse, ventajosamente, junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1 , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1 , inhibidores de M1 y/o agentes anticonvulsivantes, asi como fármacos antipsicóticos atípicos y potenciadores cognitivos. Los antagonistas adecuados de 5HT3 que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de las invenciones incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida.

Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida. Los SSRIs adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina. Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina. Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina. Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropiona y aminaptina. Los agentes anticonvulsivantes apropiados que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam. Los ejemplos de fármacos neurolépticos/antipsicóticos que son útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; benzoisoxazoles; dibenzotiacepinas; imidazolidinonas; benzoisotiazolil-piperazinas; triazina tal como lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que tienen actividad antipsicótica. Los ejemplos de marcas registradas y proveedores de fármacos neurolépticos seleccionados son los siguientes: clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenit Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el nombre comercial ZYPREXA®, de Lilly; ziprasidona (disponible con el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de Orto-McNeilo); clorpromazina (disponible con el nombre comercial THORAZINE®, de SmitKline Beecham (GSK); flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de Apotecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®; de Pfizer); trifluoperazina (dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de SmithKIine Beckman; perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (disponible con el nombre comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); Además, pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®)). Otros fármacos neurolépticos incluyen promazina (disponible bajo la marca registrada SPARINE®), triflurpromazina disponible bajo la marca registrada VESPRIN®), cloroprotixeno (disponible bajo la marca registrada TARACTAN®), droperidol (disponible bajo la marca registrada INAPSINE®), acetofenazina (disponible bajo la marca registrada TINDAL®), proclorperazina (disponible bajo la marca registrada COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible bajo la marca registrada NOZINAN®), pipotiazina (disponible bajo la marca registrada PIPOTRIL®), ziprasidona y hoperidona. En una modalidad, el agente neuroléptico para usar en la invención es olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona u osanetant. Se comprenderá que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes), separada o secuencialmente. En una modalidad, las terapias combinadas de la invención se administran de forma conjunta. Por administración coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de cada uno de los componentes como composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los especialistas en la técnica y en este documento administración terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración terapéutica aditiva. Dentro del alcance de la presente invención están todos y cada uno de los regímenes de tratamiento en los que un paciente recibe una administración terapéutica separada pero coincidente o solapante de los compuestos de acuerdo con la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos y al menos un agente neuroléptico. En una modalidad de administración terapéutica coadyuvante como se describe en este documento, un paciente típicamente se estabiliza con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro componente. Dentro del alcance de esta invención, se pueden administrar succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propiI]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos como tratamiento terapéutico conjunto a pacientes que están recibiendo una administración de al menos un agente neuroléptico, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica conjunta de al menos un agente neuroléptico a pacientes que están recibiendo la administración de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)prop¡l]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)— — [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.

Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los componentes individuales se administran juntos, en forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes, administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los componentes individuales separados para la combinación simultánea pueden proporcionarse en forma de un kit de partes. En otro aspecto, en consecuencia, la invención provee un método de tratamiento de un trastorno psicótico por administración terapéutica conjunta de succinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, a un paciente que está recibiendo administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico. En otro aspecto, la invención provee el uso de succinato de 2-(metilox¡)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolid¡nil)propil]-4,6-bis(tr¡fluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-b¡s(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica conjunta para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que está recibiendo administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico. La invención también provee succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, para usar para la administración terapéutica conjunta para el tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que está recibiendo administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico. En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un trastorno psicotico por administración terapéutica conjunta de al menos un agente neuroléptico a un paciente que está recibiendo administración terapéutica de succinato de 2-(metilox¡)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1—pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. En otro aspecto, la invención provee el uso de al menos un agente neuroléptico en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica conjunta para el tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que está recibiendo administración terapéutica de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1—pirrolidinil)propi!]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. La invención también provee al menos un agente neuroléptico para la administración terapéutica conjunta para el tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que está recibiendo administración terapéutica de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de succinato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en combinación con al menos un agente neuroléptico. La invención también provee el uso de una combinación de succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— ?— [2— metil— 1 —fenil— 2— (1 — pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un agente neuroléptico en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también provee el uso de succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente neuroléptico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también provee succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1 -fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-b¡s(trifluoromet¡l)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, para usar para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente neuroléptico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también provee el uso de al menos un agente neuroléptico en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de succinato de 2— (metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— irrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(meti!oxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, en el tratamiento de un trastorno psicótico. En otros aspectos, la invención provee un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiíoxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizador del ánimo o antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-rnet¡l-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenN-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo o antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrol¡dinil)prop¡l]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo o antimaníaco en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— /V— [2— metil— 1— fenil— 2— (1—pirrolidinil)propil3— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo o antimaníaco para usar en el tratamiento de un trastorno psicótico. En otro aspecto, la invención provee un kit de partes para usar en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación de succinato de 2-(metiloxi)-/N/-[2-metil-1-fenil-2-{1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, o napadisilato de 2— (metiloxi)— ?— [2— metil— 1— fenil— 2— (1—pirrolidinil)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos, y una u otras formas de dosificación que comprende cada una un agente neuroléptico para la administración terapéutica simultánea.

Dentro del contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico incluye todos los trastornos ya definidos anteriormente, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno autista, trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastorno de comportamiento destructivo, trastornos de tic, trastornos de personalidad, alteración cognitiva en otras enfermedades, disfunción sexual, depresión, trastorno bipolar y trastornos obsesivos-compulsivos, y todas las diversas formas de los trastornos mencionados en este documento que se consideran parte de la presente invención. Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. En consecuencia, la presente invención provee en otro aspecto una composición farmacéutica que comprende succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1 -pirro idinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria.

Las posibles formulaciones incluyen aquellas apropiadas para la administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica e intranasal y en formas apropiadas para ser administradas por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o por la nariz). El medio más adecuado para la administración a un paciente particular dependerá de la naturaleza y gravedad del estado que se está tratando y de la naturaleza del compuesto activo. En una modalidad, se provee la administración oral Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos de medicamentos o pastillas para chupar, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede preparar como una formulación con un perfil de liberación controlada. Esto se puede dar en cualquiera de las formas farmacéuticas mencionadas. Por ejemplo, puede ser una formulación en gel en un vehículo oleoso no acuoso, por ejemplo migliol, con un agente gelante apropiado de ser necesario, por ejemplo metilcelulosa o sílice coloidal hidrofóbica. Las formulaciones apropiadas para la administración sublingual o bucal incluyen tabletas que comprenden el compuesto activo y, típicamente, una base saborizada como azúcar y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden generalmente disoluciones acuosas estériles que contienen una cantidad predeterminada del compuesto activo; la disolución es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor al que está destinado. Aunque tales disoluciones se administran de forma intravenosa, también pueden administrarse mediante una inyección subcutánea o intramuscular. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se pueden proporcionar como supositorios de dosis unitaria que comprenden el ingrediente activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo, mantequilla de cacao. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para dichas formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y sus combinaciones. Las formulaciones de compuestos de la invención pueden estar compuestas, por ejemplo, de modo de mejorar el perfil de exposición del compuesto de la invención. Las composiciones adecuadas para la administración por vía transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.

En una modalidad, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Las formulaciones de la invención se pueden preparar por cualquier método adecuado, típicamente mediante mezcla de forma uniforme e íntima del compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y luego, si es necesario, conformado de la mezcla resultante en la forma deseada. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos del principio activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como un aglutinante, lubricante, diluyente inerte o agente tensioactivo dispersante o moldeando una mezcla íntima del principio activo pulverizado y un diluyente líquido inerte. Las soluciones acuosas para la administración parenteral se preparan típicamente disolviendo el compuesto activo en suficiente cantidad de agua para dar la concentración deseada y luego volviendo estéril e isotónica la solución resultante. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y la condición del paciente y la frecuencia y la vía de administración y dependerá de la última discreción del médico tratante. El compuesto se puede administrar en dosis únicas o divididas y se pueden administrar una o varias veces, por ejemplo 1 a 4 veces por día. Una dosis propuesta del ingrediente activo para usar de acuerdo con la invención para la administración oral, sublingual, parenteral, bucal, rectal, intranasal o tópica a un ser humano (de aprox. 70 kg de peso corporal) para el tratamiento de un trastorno psicótico mediado por un inhibidor de GlyT1 , que incluye esquizofrenia, puede ser de aprox. 1 a aprox. 1000 mg, como de aprox. 5 a aprox. 500 mg, o de aprox. 10 a aprox. 100 mg de ingrediente activo por unidad de dosis que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Los compuestos de la invención se pueden usar como ligandos de PET (por ejemplo rotulados con carbono-1 1 o flúor— 18) o como ligandos de SPECT (por ejemplo rotulados con yodo-123 o tecnecio-99 metaestable) para visualización ¡n vivo y cuantificación del transportador GlyT1 . Por ejemplo, se pueden usar reproducción de imágenes PET o SPECT del cerebro. En el contexto de esta patente, PET puede ser: tomografía de emisión de positrones y SPECT (= SPET) puede ser: tomografía de emisión de fotones individuales (computarizada). La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Abreviaturas THF tetrahidrofurano DCM diclorometano DMF dimetilformamida HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N , N , N' , N'-tetrametiluronio EDC hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-etilcarbodiimida HOAt 3H-(1 ,2,3)-tnazolo(4,5-b)piridin-3-ol etOAc acetato de etilo NMP N-metilpirrolidinona DIPEA ?,?-Diisopropiletilamina HOBT 1-Hidroxibenzotriazol hidratado IPA 2-propanol TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il- ?,?,?',?'-tetrametiluronio DMSO dimetilsulfóxido HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineetansulfónico Métodos de ensayo biológicos Las afinidades de los compuestos de esta invención por el transportador de GlyT1 se determinaron por medio del siguiente ensayo: Se cultivaron células HEK293 que expresaban el transportador de glicina (tipo 1 ) en un medio de cultivo celular [mezcla de DMEM/NUT F 2 que contenía 2mM de L-glutamina, 0.8 mg/mL de G418 y 10% de suero de ternero fetal inactivado con calor] a 37 °C y 5% de CO2. Las células cultivadas hasta el 70-80% de confluencia en frascos T 75 se cultivaron y congelaron. Para el ensayo, se descongelaron las células y se resuspendieron a 1.32x106 células/mL en tampón de ensayo [140mM de NaCI, 5.4mM de KCI, 1.8 mM de CaCI2, 0.8 mM de MgS04, 20 mM de HEPES, 5 mM de glucosa y 5 mM de alanina, pH 7.4]. Los compuestos se diluyeron en serie ya sea 3 veces o 4 veces en DMSO desde una concentración máxima de 2.5 mM con cada compuesto dando una curva de dosis-respuesta de 11 puntos de datos. Se añadieron 100 nL de compuesto a cada concentración a la placa de ensayo. Se añadió un volumen igual de perlas Leadseeker™ WGA SPA (12.5mg/ml suspendidas en tampón de ensayo) a la suspensión celular (1.32 x 106) y 5 uL de la suspensión de células/perlas transferidas a cada cavidad de una placa de base sólida blanca de cavidades LV384 (3300 células/cavidad) que contenía 100 nL de compuestos de ensayo. Se añadió sustrato (5 uL) a cada cavidad [dilución 1 :100 de [3H]-glicina madre en tampón de ensayo que contenía 2.5 uM de glicina). La concentración final de DMSO era del 1% v/v. Los datos se recogieron usando un Perkin Elmer Viewlux™. Los valores de plC5o se determinaron con ActivityBase™. Los compuestos que tenían un pICso en el transportador de GlyT1 mayor o igual que 5.0 se consideran activos en el transportador de GlyT1. Se halló que el monosuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida tenía un plC50 promedio en el transportador de GlyT1 de 7.8 (n = 5). Se halló que el R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato tenía un plC50 en el transportador de GlyT1 de 8.3 (n = 1 ).

A lo largo de la sección de ejemplos, se adopta la siguiente terminología respecto de los compuestos quirales: cuando se prepara una mezcla de dos enantiómeros, el compuesto se describe como (±). Cuando se prepara un único enantiómero (es decir, mezcla quiralmente enriquecida en uno de los enantiómeros), se refiere a "quiral". Los enantiómeros individuales de algunos materiales preparados se identifican en virtud de rotaciones ópticas y tales materiales se identifican como los enantiómeros (+) o (-). Cuando se describen reacciones que se han realizado de una manera similar a otras, reacciones descritas más completamente con anterioridad, las condiciones de reacción generales usadas fueron esencialmente las mismas. Las condiciones de tratamiento usadas fueron de tipo convencional en la técnica, pero pueden haberse adaptado de una reacción a otra. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado.

Descripción 1 : 2-metil-2-(1-p¡rrolidin¡l)propanonitrilo A una mezcla helada agitada de pirrolidina (8.35 mi; 0.1 moles) y acetona (7.34 mi; 0.1 moles) se añadió una solución de cianuro de potasio (6.51 g; 0.1 moles) en agua (50 mi) gota a gota durante 10 min. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se extrajo con éter dietílico (2 x 250 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (150 mi), se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto del título en forma de un líquido de color verde pálido (10.7 g; 78%) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d: 1.51 (6m, H), 1.90-1.80 (4H m), 2.70-2.80 (m, 4 H).

Descripción 2: (±)[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propinamina A una solución de 2— metil— 2— (1— pirrolid¡nil)propanonitrilo D1 (10.7 g; 77.54 mmoles) en THF (400 mi) a -70 °C bajo argón se añadió durante 10 minutos una solución de fenil-litio en éter dibutílico (86.3 mi de una solución 1.8 M; 155 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en hielo cuando se añadió hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado (400 mi). Después de agitar durante otros 30 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron. El aceite residual de color ámbar se disolvió en metanol (400 mi), se enfrió en hielo y se añadió borhidruro de sodio (5.2 g; 137 mmoles) en cuatro porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó con agitación con hielo durante 30 minutos, el hielo se retiró y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió en hielo cuando se añadió agua (50 ml) antes de concentrar al vacío hasta aprox. 70 ml. La mezcla se dividió entre HCI 2 N (100 ml) y acetato de etilo (400 ml) y las capas orgánicas se extrajeron con HCI 2 N (2 x 100 ml). Las capas acuosas ácidas combinadas se lavaron con acetato de etilo (200 ml), se alcalinizaron con 50% de NaOH y se extrajeron con DCM (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados de DCM se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (15 g: 88%) H RMN (CDCI3), d:0.75 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.70 - 1.76 (4H, m), 1.80 (2H, bs), 2.65 - 2.70 (4H, m), 4.08 (1 H, s), 7.20 - 7.42 (5H, m).

Descripción 3: (+)- r2-metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil1arnina Una solución de ácido (R)-(-)-c(-metox¡fenilacético (8.08 g; 49 mmoles) en 2-propanol (50 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución agitada de [2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina D2 (10.64 g; 49 mmoles) en 2-propanol (107 ml) a 57 °C. Después de completar la adición, se continuó agitando durante otros 10 minutos. Luego se retiró el calentamiento y se continuó agitando durante una hora tres cuartos. Se añadió más 2-propanol (100 mi) y la mezcla se filtró y el sólido se lavó con 2-propanol (3 x 50 mi), éter (100 mi) y se secó. El sólido se recristalizó en 2-propanol hirviendo (1 L) y los cristales se filtraron, se lavaron con 2-propanol frío, éter y se secaron. Una muestra se dividió entre hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y DCM y la capa orgánica se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se sopló con argón para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. H RMN (CDCI3), d: 0.75 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.70 - 1.79 (4H, m), 1.85 (2H, bs), 2.65 - 2.70 (4H, m), 4.08 (1 H, s), 7.20 - 7.42 (5H, m). HPLC quiral: 97.5% ee, correspondiente al enantiómero más lento 2. [a]D = +28.5° (c=1 , CHCI3 a 27.5 °C). La base libre resultante se liberó de una manera similar (3.55 g, 66%). Las condiciones para la resolución del racemato D2 eran siguientes:- Columna: Chiralcel OD-H 5 um 250 x 4.6 mm i.d. 10 micrones de tamaño de partícula Fase móvil Heptano : etanol (90:10) Gradiente: ¡socrático Caudal: 1 ml/min Intervalo de longitud de onda UV: 254 nm. Tiempo de análisis: 10 min Tiempo de ret.: 5.4 min (enantiómero 1 ); 7.0 min (enantiómero 2); Descripción D3a: Síntesis enantioselectiva de (+H2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidiniQpropiHamina Para la siguiente síntesis enantioselectiva de (+)— [2— metil— 1 — fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]amina, todos los reactivos y disolventes se compraron en AldrichChimica, salvo especificación en contrario. Las reacciones se siguieron con HPLC (método ácido, corrida de 8 min o 2 min fue efectiva) o LC-MS. 1 H-RMN se corrió en 400 MHz, preparando una solución de la muestra en DMSO-d6 o acetona-d6.

Etapa 1 Procedimiento en un solo recipiente hacia el compuesto 3 en metanol Se agitaron 2-bromoisobutirofenona 1 (0.05 moles, 11 .36 g) y K2CO3 al 99% (20 g, 2 p) en metanol (grado HPLC, 25 mL, 2 vol) a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. 1H-RMN mostró que estaba completo. Se añadió pirrolidina al 99.5% (10 mL, 0.9 vol) a la suspensión y se calentó a 70 °C durante 40 horas (HPLC, RTRP 1.00; RTSp 1 .31 ; método de 2 min). La elaboración se inició, a pesar de que quedó un poco de material de partida (aprox. 5% a/a). La solución se diluyó con TBME (1 1 mL, 1 vol) y se filtró. El residuo se enjuagó con TBME (10 mL x 2) y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. El aceite resultante se extrajo con EtOAc (20 mL, 2 vol) y se lavó con HCI 2 N (5 mL x 5). La solución ácida se llevó a pH 12-13 con NaOH acuoso 6 N (aprox.10 mL, 1 vol) y se extrajo con EtOAc (8 mL x 3). La evaporación de la solución orgánica dio 3 en forma de cristales amarillos (9.58 g, 0.044 moles, rendimiento del 88%). Esta reacción se repitió varias veces, dando como resultado entre el 75-90%.

Etapa 1 Procedimiento en un solo recipiente hacia el compuesto 3 Alternativa en etanol Se agitaron 2-bromoisobutirofenona 1 (15 mmoles, 3.37 g, 2,5 mi) y K2CO3 al 99% (6 g, 1.8 en peso) en etanol 9 mi, 2.7 vol) a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió pirrolidina al 99.5% (3.5 mi, 1 vol) a la suspensión y se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se diluyó con EtOAc (20 mi) y se filtró. El residuo se lavó con EtOAc (20 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi x 2) y se extrajo con HCI 2 N (20 mi x 2). La solución ácida se lavó con EtOAc (20 mi), luego se añadió EtOAc (20 mi) seguido de solución saturada de K2CO3 hasta pH 12-13. El EtOAc se separó y el agua se reextrajo con EtOAc (20 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL x 2) y se concentraron para dar el producto deseado (2.62 g, rendimiento de 81 %).

Etapa 2 Síntesis del compuesto 5 *· Un recipiente se cargó con la pirrolidincetona 3 (3.90 g, 17.9 mmoles, 1 p), trietilamina al 99.5 % (9.36 mi, 4 eq, 0.072 moles) y R-(+)-a-metilbencilamina (2.60 g, 21.5 mmoles, 2.77 mi) en acetonitrilo (35 mi, 10 vol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano (14.3 mL, 3.7 vol) gota a gota en 15 min, se enfrió el recipiente a 5-10 °C (baño de agua-hielo). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se llevó a 0 °C y se añadió borhidruro de sodio (1.40 g, 2 eq) en porciones seguido por la adición gota a gota de metanol (8 mL, 2 vol). La reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente en 2 horas y se dejó durante la noche con agitación. La suspensión se neutralizó con HCI 4 N (2 mi) y se filtró y se lavó con CH3CN (2 mi). El disolvente se evaporó parcialmente y se extrajo con EtOAc (8 mL, 2 vol x 2) tras la adición de HCI 1 N (16 mi, 4 vol). Se filtró la emulsión. Después de filtrar, se añadieron 2 vol de HCI 2 N y 2 vol de EtOAc. La fase acuosa (25 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 2 N (2 vol, 8 mi). La fase acuosa combinada (33 mi, 10 vol) se llevó hasta pH 12 con NaOH 6 N y se extrajo con EtOAc (8 mL x 3). La evaporación dio un aceite de color amarillo oscuro (5.16 g, 20 mmoles, 100%).

Etapa 2 Síntesis del compuesto 5. Procedimiento alternativo Un recipiente se cargó con pirrolidincetona 3 (1 g, 4.6 mmoles, 1 p), trietilamina al 99.5 % (2.5 ml_, 2.5 vol) y R-(+)-a-metilbencilamina (0.7 ml_, 0.7 vol) en acetonitrilo (8 ml_, 9 vol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió una solución de 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano (4.6 mi) gota a gota en 15 min a 10 °C (baño de agua-hielo) con vigorosa agitación. El embudo se lavó con acetonitrilo (2 mL). La suspensión resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió borhidruro de sodio (350 mg, 2 eq) seguido de la adición gota a gota (30 min) de metanol (4 mi). La reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente en 2 horas y se dejó durante otras dos horas. El disolvente se evaporó al vacío hasta 5 vol y se añadió EtOAc (10 mL). La suspensión se filtró en Sterimat y el sólido se lavó con EtOAc (5 vol). El EtOAc se extrajo con solu 2 N de HCI (10 vol x 2) y las soluciones combinadas acuosas se lavaron con EtOAc (10 vol). Se añadió EtOAc (10 vol) y la fase acuosa combinada se llevó a pH 12 con KOH sólido. El EtOAc se separó y el agua se reextrajo con EtOAc (10 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 10 mL) y se evaporaron para dar el compuesto deseado (1.45 g, 97%).

Etapa 3 Síntesis de (+H2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil1amina a través de hidrogenólisis directa 5 Un tubo Endeavor se cargó con diamina 5 guiral (1.62 g, 1 p, 5.31 mmoles) y se disolvió en ácido sulfúrico concentrado al 10 % en metanol (grado HPLC, 3 mL, 2 vol), seguido de paladio/carbón al 10% (150 mg, 10 % p; Strem Chemicals, 50 % húmedo) y se sometió durante 50 min a 60 °C y 3 atm de hidrógeno. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se filtró sobre celite. El filtro se enjuagó con metanol (6 mi, 3 vol) y se evaporó hasta 5 volúmenes. La solución de color amarillo pálido se añadió a HCI 1 N (3 mL, 2 vol), se extrajo con EtOAc (6 mL, 4 vol) y se separó. La fase orgánica se extrajo con HCI 2 N (2 vol) y la fase acuosa combinada se alcalinizó hasta pH 12-13 con NaOH 6 N (8 mL, 5 vol). La solución lechosa resultante dio un sólido blanco después de agitar a temperatura ambiente a 15 °C durante 1 hora. El sólido se lavó con agua (1 vol). Tras filtrar y secar en el horno a 30 °C durante la noche, se recuperó un sólido blanco (890 mg, 76 %).

Etapa alternativa 3 Síntesis de (+H2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propinamina. Reducción de ácido fórmico. La diamina quiral 5 (1.45 g, 1 p) se disolvió en ácido fórmico (5 mL, 3.4 vol) y EtOAc (0.5 mL). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (300 mg, 10 % p; Strem Chemicals, 50 % húmedo) y la suspensión se calentó hasta 100 °C. Después de agitar durante 2 horas, se terminó la reacción y dio el derivado formilado. La suspensión se enfrió hasta 40-50 °C y se filtró en Sterimat. El Pd/C se lavó con EtOAc (5 mL x 2). El disolvente se evaporó hasta 3-4 vol total, luego se añadió una solución de HCI 4 N en agua (10 mL). La solución se agitó a 100 °C durante 3 horas, luego a temperatura ambiente, el agua se lavó con EtOAc (10 mL x 2). Se añadió EtOH (2 mL) y la solución se enfrió hasta 10 °C, luego se añadió NaOH al 30 % hasta pH 12-13. Se obtuvo un sólido y después de 1 hora se filtró y se lavó con agua fría (5 mL x 2). El sólido se secó durante 14 horas al vacío a 25 °C dando el compuesto deseado (710 mg, 71 %).

Descripción 4 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propin-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral A una solución de diisopropiletilamina (0.915 mi; 5.37 mmoles), ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (0.51 1 g; 1.78 mmoles) y (+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina D3 (0.501 g; 1 .74 mmoles) en DMF (50 mi) bajo argón se añadió HATU (0.676 g; 1 .78 mmoles) en porciones. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h, seguido de reposo durante aprox. 2 días, la mezcla de reacción se purificó usando una columna SCX (una columna de intercambio iónico) y el producto resultante se dividió en acetato de etilo y agua. El disolvente se eliminó a vacío para producir el producto de título. H RMN (CDCI3) d:0.94 (6H, s), 1 .60 - 1 .80 (4H, m), 2.55 - 2.75 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.78 ( H, s), 7.20 -7.40 (7H, m), 7.52 (1 H, s). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 489 (MH+); C24H26F6N202 requiere 488. Tiempo de ret. 2.06 min. La conversión del producto del título en la sal de hidrocloruro correspondiente dio como resultado un sólido blanquecino (0.893 g; 96%). Debido al uso del " intermediario quiral (D3), se cree que el producto del título se obtuvo como compuesto quiral.

Descripción 4a: Etapas alternativas para R-(-)-2-(met¡loxi)-A/- f2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)prop¡ll-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (i) Cloruro de mesilo Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (150 mg, 0.55 mmoles) en AcCN (1.5 mi, 10 vol). Se añadió TEA (0.1 mi, 1.4 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de mesilo (0.054 mi, 0.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió (+)— [2— metil— 1 — fenil— 2-(1-pirrolidinil)propil]amina (100 mg, 0.5 mmoles). Después de agitar durante 15 min, se agregó TEA (0.1 mi, 1.4 eq) y la suspensión obtenida se agitó durante 15 min. Se añadió metanol (0.2 mi) y tras agitar durante 30 min, el disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida se diluyó con EtOAc (2 mi), se lavó con agua (3 mi), una solución de bicarbonato al 1%, agua y se evaporó para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento de aprox. el 80%). (ii) Cloruro de tosilo Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (300 mg, 1.1 mmoles) en AcCN (3 mi, 10 vol). Se añadió TEA (0.2 mi, 1.4 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de mesilo (200 mi, 0.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió (+)— [2— metil— 1 — fenil— 2— ( 1 — pirrolidinil)propil]amina (200 mg, 1 mmoles). Después de agitar durante 15 min, se añadió TEA (0.2 mi, 1.4 eq) y la suspensión obtenida se agitó durante 30 min a 0 °C. El disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida se diluyó con EtOAc (5 mi), se lavó con agua (5 mi), NaOH 1 M en agua (2 x 5 mi), agua (5 mi) y se evaporó para dar el compuesto del título (500 mg, 90% a/a pureza, rendimiento aprox. 70%). (iii) Dietilclorofosfato Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (1.58 g, 5.5 mmoles) en AcCN (15 mi, 10 vol). Se añadió TEA (1.4 mi, 10 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió clorofosfato de dietilo (0.8 mi) a 5.5°C y la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 min. En un recipiente diferente, se disolvió (+)— [2— metil— 1— enil— 2— (1— pirrolidinil)propil]amina (1.92 g, 5 mmoles) en CH2CI2 (20 mi, 10 vol) y se trató con NaOH 1 M. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se evaporó hasta aprox. 10 mi de volumen total. La solución de CH2CI2 se añadió durante 15 min a la solución ácida activada enfriada hasta -5 °C. Al finalizar la adición, se completó la reacción y después de 10 min, el disolvente se evaporó parcialmente hasta 0 mi, se añadió EtOAc (20 mi), se lavó con NaOH 1 M (2x15 mi), agua (2x1 5 mi) y luego se evaporó para dar el compuesto del título (2.33 g, rendimiento del 94%). (iv) Cloruro de mesilo + amina Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (1 .58 g, 5.5 mmoles) en AcCN (15 mi, 10 vol). Se añadió TEA (0.83 mi, 0.5 eq) y la mezcla se enfrió hasta -10 °C. Se añadió cloruro de mesilo (0.42 mi, 0.25 vol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó TEA (2 mi) seguido de (+)-[2-metil-1 -fen¡l-2-(1 -pirrolidinil)propil]am¡na (1 .9 g, 5 mmoles) y CH2CI2 (1 5 mi). La temperatura de reacción se elevó hasta 5 °C, tras agitar a esta temperatura durante 30 min, la reacción se terminó. El disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida se diluyó con EtOAc (20 mi), se lavó con NaOH 1 M, agua y se evaporó para dar el compuesto del título (2.25g , 90% a/a pureza, rendimiento aprox. del 80%). (v) Cloruro de tosilo + sal quiral de amina Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (1 .7 g, 6 mmoles) en AcCN (17 mi, 10 vol). Se añadió TEA (0.77 mi, aprox. 5 mmoles) y la mezcla se enfrió hasta -10 °C. Se agregó cloruro de tosilo (1 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió TEA (1 .6 mi) seguido de (+H2-metil— 1 — fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]amina (1.9 g, 5 mmoles) y CH2CI2 (10 mi). La temperatura de reacción se elevó hasta 0 °C, tras agitar a esta temperatura durante 30 min, la reacción se terminó. El disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida se diluyó con EtOAc (20 mi), se lavó con NaOH 1 M, agua y se evaporó para dar el compuesto del título (2 g , 80% a/a pureza, rendimiento aprox. del 70%). (vi) Dietilclorofosfato + sal quiral de amina Se suspendió ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico (1.58 g, 5.5 mmoles) en AcCN (15 mi, 10 vol). Se añadió TEA (1.4 mi, 10 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió dietilclorofosfato (0,8 mi, 5,5 mmoles) durante 5 min y la mezcla se agitó durante 1 h 30 min. La mezcla se enfrió hasta -20 °C, se añadió CH2CI2 (10 mi) seguido de (+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina (1.92 g, 5 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió TEA (0.8 mi) y tras agitar a -10 °C durante 1 h 30 min, la reacción se terminó. El disolvente se evaporó parcialmente hasta 10 mi, se añadió EtOAc (20 mi), se lavó con NaOH 1 M (2x15 mi), agua (2x15 mi) y y luego se evaporó para dar el compuesto del título (2.3 g, 96% a/a pureza, rendimiento aprox. del 90%).

Descripción 5: Hidrocloruro de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propin-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral - método alternativo Etapa 1 (±)f2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propinamina (D2) A una solución de 2— metil— 2— (1— pirrolidinil)propanonttrilo D1 (40 g; 289.85 mmoles) en THF seco (0.8L) bajo nitrógeno, enfriado hasta -78 °C, se añadió gota a gota una solución de fenil-litio en éter dibutílico durante 40 minutos (305.1 mL de una solución 1.9 M; 579.70 mmoles). Al cabo de 2 h, la reacción alcanzó temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche a esta temperatura. La mezcla se neutralizó a 0 °C con una solución saturada de NaHC03 (0.8L) y se agitó durante 15 minutos y se diluyó con agua (aprox. 0.6 L). Las fases se separaron y la capa acuosa se reextrajo con éter dietílico (2x1 L). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron al vacío para obtener 90 g de material crudo en forma de un aceite amarillo que se disolvió en metanol (1 L) a 0°C y se trató en porciones con borhidruro de sodio (21.93 g; 579.70 mmoles). Al cabo de 1 hora a 0 °C y luego durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió y se neutralizó con agua (aprox. 0.5 L). El metanol se evaporó al vacío y la fase acuosa, diluida con agua (200 ml_), se extrajo con DCM (3x800 ml_). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío para obtener el producto del título (51 g) en forma de un sólido amarillo, usado en la Etapa 2 sin ulterior purificación.

Etapa 2 Sal de ácido G2— metil— 1— fenil— 2— (1— irrolidiniQpropillamina R(-)g-metoxifenilacético Se disolvió [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]amina D2 de la Etapa 1 (51 g; 234 mmoles) en isopropanol (0.765 L, 15 volúmenes, volúmenes relativos mencionados como la cantidad de [2— m eti I— 1 —fe n i I— 2— ( 1 — pirrolidinil)propil]amina). A esta solución agitada, calantada a 50 °C, se añadió una solución de ácido R(-)a-metoxifenilacético (38.83 g; 234 mmoles) en isopropanol (0.255 L, 5 volúmenes, volúmenes relativos mencionados como la cantidad de [2— metil — 1— fenil — 2— (1— pirrolidinil)propil]amina). Al cabo de 1.5 h, la reacción alcanzó temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche a esta temperatura. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con isopropanol frío. Este sólido (40.5 g) se suspendió en isopropanol (0.648 L, 16 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h, a temperatura ambiente durante la noche y se recuperó por filtración. Este sólido (38.5 g) se suspendió en isopropanol (0.616 L, 16 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h, a temperatura ambiente durante la noche, luego se recuperó por filtración. Este sólido (37.8 g) se suspendió en isopropanol (0.756 L, 20 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h, a temperatura ambiente durante la noche, luego se recuperó por filtración. Este sólido (36.5 g) se suspendió en isopropanol (0.912 L, 25 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h y luego se filtró a temperatura ambiente. Este sólido (34 g) se suspendió en isopropanol (0.850 L, 25 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h y se filtró a temperatura ambiente. Este sólido (31.5 g) se suspendió en isopropanol (0.787 L, 25 volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última Etapa de filtración), y se calentó a 60 °C durante 2 h, se enfrió hasta 40 °C y luego se filtró para obtener el material del título (27g) en forma de un sólido blanco.

Etapa 3 Cloruro de 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluoromet¡l)benzoílo A una solución de ácido 2-(metiloxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzoico (20.2 g; 70.14 mmoles) en DCM seco (400 mL), a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de oxaiilo (13.4 mL; 154.31 mmoles) seguido de DMF seca (5 gotas). Se dejó a la temperatura alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche, el disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto del título (23.5 g) en forma de una suspensión amarilla usada sin ulterior purificación.

Etapa 4 2-(metiloxi)-/V-r2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil1-4,6- bis(trifluorometil)benzamida quiral (E 5) Se suspendió sal de ácido [2— metil— 1— fenil— 2— (1— pirrolidinil)propil]amina R(-)a-metoxifenilacético de la Etapa 2 (22 g; 57.3 mmoles) en DCM a 0 °C, se trató con solución de 1 M (86 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla se añadió agua (250 mL), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x300 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío para obtener 12.3 g de sólido blanco que se diluyó con DCM seco (200 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. A esta solución se le añadieron trietilamina (23.92 mmoles; 172 mmoles) y una solución de cloruro de 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo de la Etapa 3 en DCM seco (190 mi de una solución de 200 mL en DCM del material de la etapa 3) durante 30 minutos. La reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 (aprox. 450 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (500 mL), se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío para obtener material crudo que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con DCM/metanol 97/3. La evaporación del disolvente dio el material del título (26 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Etapa 5 Hidrocloruro de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propin-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral Se disolvió 2-(metiloxi)-/S/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida de la Etapa 4 (10 g; 20.7 mmoles) en éter etílico seco (200 mL), se enfrió hasta 0 °C y se trató con solución 1 M de HCI en éter etílico (21.5 mL; 21.49 mmoles). Al cabo de 0.5 h, el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a 45 °C durante la noche para obtener el material del título (9.1 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Debido al uso del intermediario quiral preparado en la etapa 2, se cree que el producto del título se obtuvo en forma de un compuesto quiral. En una tanda diferente, se preparó hidrocloruro de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida usando el intermediario quiral: (+)— [2— metil— 1— fenil— 2— (1 — pirrolidinil)propil]amina, y la rotación específica del compuesto resultante se determinó en -32.6°. En un estudio de la estructura del cristal por separado, la configuración absoluta de (-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(thfluorometil)benzamida se determinó en R.

EJEMPLO 1 monosuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-A/-r2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)prop¡n^,6-bis(trifluorometil)benzamida Método a) 4.84 g de hidrocloruro de 2-(met¡loxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrol¡din¡l)propil]-4,6-bis(trifluoromet¡l)benzam¡da, preparado de acuerdo con la Descripción 5, se trataron con 150 rnL de solución 2 M de NaHC03 y 250 ml_ de EtOAc. La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad para obtener 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (base libre) 4.5 g en forma de un sólido blanco. Se disolvieron 300.3 mg de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y 73 mg (1 eq) de ácido succínico en 4 mi de EtOAc con agitación, sonicación y calentamiento. Luego se añadieron 2 mi de heptano gota a gota a la solución con agitación. Comenzó a formarse un sólido gomoso, de modo que se solubilizó con calentamiento. Al calentar a temperatura ambiente, el sólido comenzó a precipitarse de la solución. La suspensión se espesó considerablemente durante la siguiente hora, y se dejó bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido luego se aisló por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40 °C. Se recuperaron 322.26 mg del compuesto del título después de secar (86% d. t.).

Método (b) (alternativo, método gradual) Etapa 1 Una mezcla de pirrolidina (1 p) y acetona (1 vol) en tolueno (4 vol) se enfrió hasta 0 °C-6 °C. Una solución de cianuro de potasio (1 p) en agua (5 vol) se añadió en porciones manteniendo la temperatura a menos de 6 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 h a 2 h a 0 °C-6 °C. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución en salmuera (4 vol). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con tolueno (8 vol). Las fases orgánicas combinadas se filtraron en un taco de sulfato de magnesio para dar 2— metil— 2— (1— pirrolidinil)propanonitrilo (D3 anterior). La solución se enfrió hasta -60 °C a -50 °C. Se añadió una solución de 1.9 M de fenil-litio en éter dibutílico (8.9 p) manteniendo la temperatura a menos de -50 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 a 1.5 h más a -60 / -50 °C, y luego se calentó hasta 15 a 25 °C. Se agregó acetona (1.5 vol) permitiendo que la exotermia elevara la temperatura de los contenidos hasta un máximo de 40 °C. La mezcla se enfrió hasta 20 °C / 26 °C y se añadió agua (10 vol). Las fases se agitaron durante 30-60 min y luego se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución en salmuera (10 vol) y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se disolvió luego en metanol (11 vol) y la solución se enfrió ' hasta O °C / 6 °C. Se agregó una solución de NaBH4 (0.4 p) en NaOH 1 M acuoso (3.2 vol) manteniendo la temperatura entre 0 °C y 6 °C. Se añadió agua (2 vol). La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 h a 0-6 °C. Se añadió agua (3,5 vol) a la mezcla, manteniendo los contenidos a menos de 10 °C, seguido de ácido acético (2.5 p), manteniendo los contenidos a menos de 15 °C. La mezcla se agitó durante 15 a 30 minutos, luego se añadió agua (5 vol) manteniendo los contenidos a menos de 15 °C. La mezcla se agitó durante 15-30 min a 15 °C y luego se separaron las dos fases. Se añadió una solución de NaOH 1 M acuoso (aprox. 4 vol) a la fase acuosa, manteniendo los contenidos a menos de 30 °C para ajustar el pH >12. Después de agitar durante 30-60 min, se añadió tolueno (8 vol) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con tolueno (2 vol). Se añadió una solución acuosa 1 M de HCI (10 vol) a las capas orgánicas combinadas manteniendo la temperatura de los contenidos a menos de 30 °C. Tras agitar durante 15-30 min, las dos fases se separaron. La capa acuosa se lavó dos veces con tolueno (2x4 vol). Una solución de NaOH 1 M acuoso (3.5 vol) se añadió a la capa acuosa manteniendo la temperatura de los contenidos a menos de 30 °C, para ajustar el pH a >12. La suspensión resultante se agitó durante 30-60 min y luego se filtró. La torta se lavó con agua (2 vol), para dar 2-[metil-1- fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina (D2 anterior). El compuesto crudo se suspendió en agua (17 vol) y la mezcla se calentó hasta 30 °C y se agitó a esta temperatura durante 1-2 h. Se enfrió hasta 20 °C, se agitó durante 2-3 h ' y se' filtró. La torta se lavó con agua (3 vol) y el sólido se secó en un horno de vacío a 35 °C (rendimiento del 65%).

Etapa 2 Se disolvió 2— [metil— 1— fenil— 2— (1 — pirrolidinil)propil]amina (20 g; 1 p) en acetona (15 vol) y la mezcla se agitó durante 15 min bajo nitrógeno, calentando hasta 40 °C. Se añadió 15% de una solución de ácido R-(-)- metoxifenilacético (0.726 p) en acetona (5 vol.) y se agitó durante 15 min a 40 °C. Después de ello, se añadió sal de ácido [2-metil-1-fen¡l-2-(1 - pirrolidinil)propil]amina R(-)a-metoxifenilacético, como una semilla. El resto de la solución ácida se añadió durante 30 min y se dejó para precipitar la sal, manteniendo la temperatura a 40 °C y agitando de manera constante durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con acetona fría (2 x 2 vol). El sólido se secó en horno de vacío a 40 °C durante la noche para dar sal de ácido [2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina R(-)a metoxifenilacético (rendimiento del 49%).

Etapa 3 Se suspendió sal de ácido 2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)propil]amina R(-)a metoxifenilacético (9.1 g, 1 p) en DCM (91 mi, 10 vol) y se añadió una solución de NaOH 1 M (5 vol, 45 mi). Al cabo de 15 min, las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (45 mi, 5 ' vol). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad y se disolvieron con DCM fresco (3 vol, 27 mi). Se agitó TBTU (9.11 g, 1 p), ácido 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoico (6.82 g) y trietilamina (344 mi, 0.433 vol) en acetonitrilo (45 mi, 5 vol) a temperatura ambiente durante 2 horas 40 min y la base libre en DCM preparada con anterioridad se añadió en 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta 3 vol (27 mi) y se añadió acetato de etilo (11 vol, 100 mi). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 15% de carbonato de sodio (4 vol, 36 mi) y agua (4 vol, 36 mi). La capa orgánica se lavó con agua (1x5 vol + 2x3 vol) y se concentró al vacío hasta 4 vol. Se añadió más cantidad de acetato de etilo (4 vol, 36 mi). La fase orgánica se volvió a concentrar hasta 4 vol. Se añadió acetato de etilo fresco (7 vol, 63.77 mi). La solución se calentó hasta 70 °C, y al cabo de 20 min, se añadió ácido succínico (2.25 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min más a 70°C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, la torta se lavó con acetato de etilo (1x 2 vol) y el sólido se secó en un horno de vacío, para dar monosuccinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]- 4,6-bis(trifluorometil)benzamida (7.87 g, 67%).

Etapa 4 Se disolvió monosuccinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fen¡l-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (317.63 g, 1 p) en DCM (1588 mi, 5 vol) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 5 min y se filtró. Se añadió IPA (6.3 vol) y la mezcla se concentró hasta 8 vol. Luego se añadieron 3.7 vol más y se destiló nuevamente hasta 8 vol. La mezcla se destiló a reflujo hasta 8 vol. La mezcla se enfrió hasta 25 °C durante 90 minutos. Se añadió monosuccinato de 2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (0.001 p, 0.3 g), como la semilla, a 65 °C. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró y se lavó con IPA (600 mi, 2 vol) y el sólido se secó en un horno de vacío a 40 °C durante la noche. Rendimiento de 84%.

EJEMPLO 2 R-(-)-2-(metiloxi)-/V-r2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil1-4,6- bis(trifluorometil)benzamida 1 ,5-heminapadisilato Se disolvieron 300.4 mg de la 2-(met¡loxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 en 4 mi de IPA con agitación, sonicación y calentamiento. Se disolvieron 1 14 mg de ácido 1 ,5-naftalendisulfónico en 1 mi de IPA, y las dos soluciones se combinaron. Se formó una goma espesa rápidamente, de modo que se solubilizó con calentamiento. Al calentar a temperatura ambiente, el sólido comenzó a precipitarse de la solución. La suspensión se espesó considerablemente durante la siguiente hora, y se dejó bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se aisló luego por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40 °C, y luego durante otra noche a 60 °C. Se recuperaron 343.95 mg del compuesto del título después de secar (83% d. t).

CUADRO 1 Angulos de XRPD y espaciados d para monosuccinato de R-(-)-2- (metiloxi)- V-f2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propin-4,6- bis(trifluorometil)benzamida 2T / 0 espaciado d / A 8.0 11.1 8.8 10.1 10.6 8.3 1 1.1 7.9 1 1.2 7.9 12.5 7.1 13.2 6.7 14.0 6.3 14.4 6.2 15.9 5.6 16.1 5.5 16.6 5.3 17.2 5.1 17.4 5.1 17.6 5.0 17.9 4.9 18.4 4.8 18.6 4.8 18.8 4.7 19.7 4.5 20.3 4.4 21.3 4.2 22.3 4.0 22.6 3.9 22.9 3.9 23.2 3.8 23.9 3.7 24.6 3.6 25.2 3.5 25.5 3.5 26.5 3.4 CUADRO 2 Ángulos de XRPD y espaciados d para R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1- fenil-2-(1-pirrolidinil)propin-4,6-bis(trifluorometil)benzamida 1,5- heminapadisilato 2T / 0 espaciado d / A 8.0 11.0 8.9 10.0 9.3 9.5 9.7 9.1 11.3 7.9 1 1.6 7.6 1 1.9 7.4 14.4 6.2 14.6 6.1 14.9 5.9 15.3 5.8 15.8 5.6 16.0 5.5 16.6 5.3 17.2 5.1 17.9 5.0 18.2 4.9 19.4 4.6 19.9 4.5 20.8 4.3 21.1 4.2 21.4 4.1 21.7 4.1 22.2 4.0 22.6 3.9 23.2 3.8 24.1 3.7 24.5 3.6 24.9 3.6 25.3 3.5 26.3 3.4 29.4 3.0 BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1. Datos de la difracción de polvos por rayos X obtenidos para succinato de R-(-)-2-(metiloxi)-/\/-[2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. Los picos característicos para la forma de estado sólido se resumen en el cuadro 1 y se calculan espaciados en grilla. Las posiciones de pico se midieron usando software de alto puntaje.

Figura 2. Datos de la difracción de polvos por rayos X obtenidos para napadisilato de R-(-)-2-(met¡loxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. Los picos característicos para la forma de estado sólido se resumen en el cuadro 1 y se calculan 'espaciados en grilla. Las posiciones de pico se midieron usando software de alto puntaje. Figura 3. Termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de succinato de R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolid¡nil)propil]- 4,6-bis(trifluorometil)benzamida succinato. La muestra enseña una endotermia, con temp inicial =181 °C, debido a evento de fusión. Figura 4. Termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de napadisilato de R-(-)-2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida. La muestra enseña una endotermia con temp inicial = 301 °C, debido a evento de fusión. También se observaron endotermias menores con temp inicial =159 °C, posiblemente debidas a pérdida de disolvente o evento de fusión y una temp inicial = 225 °C, posiblemente debida a un evento de fusión.

Difracción de polvos por rayos X Los datos se adquirieron de un difractómetro de potencia PANalytical X'Pert Pro™, modelo PW3040/60, número de serie DY1850 usando un detector XCelerator™. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, generador de corriente: 45 mA, ángulo inicial: 2.0 °2T, Ángulo final: 40.0 °2T, Tamaño del paso: 0.0167 °2T, Tiempo por paso: 31.75 segundos. La muestra se preparó montando algunos miligramos de muestra en placas Si wafer (fondo cero), produciendo una capa fina de polvo.

Se apreciará que los datos espectrales y de difracción variarán dependiendo de factores tales como la temperatura, la concentración y la instrumentación usada. El especialista apreciará que las diferencias del peso de las muestras afecta a las posiciones de los picos de XRPD. Las posiciones de los picos indicados en este documento están sometidas a una variación de +/- 0.15 grados 2-teta. Se debe remarcar que más de un polimorfo de la sal puede haber existido en las muestras ensayadas. Esto puede haber causado algunos de los picos menores en la lectura del XRPD. Una persona especialista entenderá que estos picos menores pueden no aparecer en una lectura de XRPD para una muestra que contiene sólo un polimorfo.

Calorimetría de barrido diferencial (DSC): Se obtuvieron termogramas de DSC usando un calorímetro TA Q1000, número de serie 1000-0126. Las muestras se pesaron en un recipiente de aluminio, se colocó una tapa a la parte superior del recipiente y se cerró levemente sin sellar el recipiente. El experimento se llevó a cabo usando un índice de calentamiento de 10 °C min"1.

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Succinato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1 -p¡rrol¡din¡l)propil]-4,6-bis(tnfluorometil)benzam¡da o uno de sus solvatos. 2. - Napadisilato de 2-(metiloxi)-/V-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es monosuccinato de 2-(metiloxi)-A/-[2-metil- 1 -fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es monosuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1 -fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es monosuccinato de S-(+)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil— 1 — fenil— 2— (1 — pirrolidintl)propil]— 4,6— bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1- pirrolidinil)propil]-4,6-bis(tnfluorometil)benzamida-1 ,5-napadisilato o uno de sus solvatos. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es 2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato o uno de sus solvatos. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es R-(-)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1-fenil-2-(1 -p¡rrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato o uno de sus solvatos. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es S-(+)-2-(metiloxi)-A/-[2-metil-1 -fenil-2-(1 -pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1 ,5-heminapadisilato o uno de sus solvatos. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, caracterizado además porque está en forma cristalina. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, en donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X comprende dos ángulos theta en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 10.6±0.1 , 1 1 .1 ±0.1 y 21 .3±0.1 grados. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, en donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X comprende señales que corresponden a ángulos XRPD a 8.0, 8.8, 10.6, 1 1 .1 , 1 1 .2, 12.5, 1 3.2, 14.0, 14.4, 15.9, 16.1 , 16.6, 17.2, 17.4, 1 7.6, 17.9, 18.4, 18.6, 18.8, 19.7, 20.3, 21 .3, 22.3, 22.6, 22.9, 23.2, 23.9, 24.6, 25.2, 25.5 y 26.5 (2T / °). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, en donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X comprende señales que orresponden a ángulos XRPD a 8.0, 8.9, 9.3, 9.7, 1 1 .3, 1 1 .6, 1 1 .9, 14.4, 14.6, 14.9, 15.3, 15.8, 16.0, 16.6, 17.2, 17.9, 18.2, 19.4, 19.9, 20.8, 21 .1 , 21 .4, 21 .7, 22.2, 22.6, 23.2, 24.1 , 24.5, 24.9, 25.3, 26.3 y 29.4 (2T / °). 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, para el uso en terapia. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 útil en el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1 . 16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 útil en el tratamiento de psicosis. 1 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque es útil en el tratamiento de esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención. 18. - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1 . 19. - El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de psicosis. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde la psicosis es esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención. 21. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque también comprende uno o varios agentes terapéuticos, seleccionados de agentes antidepresivos (seleccionados de antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1 , inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1 A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1 , agonistas de M1 ); agentes anticonvulsivantes; fármacos antipsicóticos atípicos y potenciadores cognitivos.