ES2321217T3 - Inhibidores del transporte de glicina. - Google Patents

Inhibidores del transporte de glicina. Download PDF

Info

Publication number
ES2321217T3
ES2321217T3 ES05820721T ES05820721T ES2321217T3 ES 2321217 T3 ES2321217 T3 ES 2321217T3 ES 05820721 T ES05820721 T ES 05820721T ES 05820721 T ES05820721 T ES 05820721T ES 2321217 T3 ES2321217 T3 ES 2321217T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dimethylamino
phenylpropyl
benzamide
chiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05820721T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Marcus GlaxoSmithKline BRADLEY
Clive Leslie GlaxoSmithKline BRANCH
Wai Ngor GlaxoSmithKline CHAN
Steven GlaxoSmithKline COULTON
Martin Leonard GlaxoSmithKline GILPIN
Andrew Jonathan GlaxoSmithKline HARRIS
Justine Yeun Quai GlaxoSmithKline LAI
Howard Robert GlaxoSmithKline MARSHALL
Jacqueline A. Biofocus Discovery Ltd. MACRITCHIE
David John GlaxoSmithKline NASH
Roderick Alan GlaxoSmithKline PORTER
Simone GlaxoSmithKline SpA SPADA
Kevin Michael GlaxoSmithKline THEWLIS
Simon Edward GlaxoSmithKline WARD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0428231A external-priority patent/GB0428231D0/en
Priority claimed from GB0509204A external-priority patent/GB0509204D0/en
Priority claimed from GB0524322A external-priority patent/GB0524322D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2321217T3 publication Critical patent/ES2321217T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: ** ver fórmula** en el que Z 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, fenilo, halofenilo, alquilsulfoxi C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cloro, bromo o yodo; Z 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, fenilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C 1-4, halofenilo, alcoxi C 1-4-alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3-6; Z 3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, alquiltio C 1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-6; Z 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, haloalcoxi C1-4, halofenilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; Z 5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, alquiltio C1-4, fenilo, haloalcoxi C1-4, halofenilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;

Description

Inhibidores del transporte de glicina.
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben a los agentes transportadores de la glicina, a su uso en la fabricación de medicamentos para tratar trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, en particular las psicosis, la demencia o el trastorno de déficit de atención. La invención comprende además procesos para fabricar estos compuestos y sus formulaciones farmacéuticas.
La clonación molecular ha revelado la existencia en cerebros de mamíferos de dos clases de agentes transportadores de glicina, denominados GlyT1 y GlyT2. Se halló GlyT1 predominantemente en el cerebro anterior y su distribución corresponde a la de las vías glutamatérgicas y los receptores de NMDA (Smith, et al, Neuron, 8, 1992: 927-935). La clonación molecular ha revelado además la existencia de tres variantes de GlyT1, denominadas GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c (Kim et al, Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617), cada una de las cuales muestra una distribución única en los tejidos del cerebro y periféricos. Las variantes aparecen por división diferencial y uso de exones y difieren en sus regiones N-terminales. GlyT2, por el contrario, se halla predominantemente en el tronco del encéfalo y en la médula espinal, y su distribución corresponde estrechamente a la de los receptores de glicina sensibles a estricnina (Liu et al, J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808; Jursky y Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033). Otra característica distintiva del transporte de glicina mediado por GlyT2 es que no está inhibida por la sarcosina como es el caso del transporte de glicina mediado por GlyT1. Estos datos son consistentes con el punto de vista de que, al regular los niveles sinápticos de glicina, GlyT1 y GlyT2 influyen selectivamente en la actividad de los receptores de NMDA y los receptores de la glicina sensibles a la estricnina, respectivamente.
Los receptores de NMDA están implicados de forma crítica en la memoria y el aprendizaje (Rison y Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev, 19 533-552 (1995); Danysz et al, Behavioral Pharmaco, 6, 455-474 (1995)); y, además, la función disminuida de la neurotransmisión mediada por NMDA parece subyacer o contribuir a los síntomas de esquizofrenia (Olney y Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996). De esta manera, los agentes que inhiben GlyT1 y de este modo incrementan la activación por la glicina de los receptores de NMDA pueden usarse como nuevos agentes antipsicóticos y antidemencia, y para tratar otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos de déficit de atención y los síndromes cerebrales orgánicos. Por el contrario, la hiperactivación de los receptores de NMDA se ha implicado en varios estados patológicos, en particular la muerte neuronal asociada con apoplejía y posiblemente enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia multiinfarto, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica u otras enfermedades en las que se produce la muerte celular neuronal, tales como la apoplejía o un traumatismo en la cabeza. Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton y Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). De esta manera, los agentes farmacológicos que aumentan la actividad de GlyT1 darán como resultado una reducida activación por glicina de receptores de NMDA cuya actividad puede usarse para tratar estos estados y estados patológicos relacionados. De manera similar, los fármacos que bloquean directamente el sitio de la glicina de los receptores de NMDA se pueden usar para tratar estos estados y estados patológicos relacionados.
Los inhibidores del transporte de glicina ya se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en la publicación de la solicitud internacional de patente WO03/055478 (SmithKline Beecham).
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de identificar más compuestos que puedan inhibir a los agentes transportadores GlyT1, incluyendo a los que inhiban selectivamente a los agentes transportadores GlyT1 respecto a los agentes transportadores GlyT2.
Ahora se ha descubierto que una nueva clase de compuestos inhiben los transportadores de GlyT1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia.
Por lo tanto, en un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:
1
en la que
\quad
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, halofenilo, alquilsulfoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cloro, bromo o yodo;
\quad
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, fenilo, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, fenilo, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas isoméricas. Los ejemplos de alquilo C_{1-4} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado, cíclico, no aromático. Los ejemplos de cicloalquilo C_{3-6} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfoxi" se refiere al grupo -S(O)-alquilo en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}-alquilo en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, los términos "halógeno" y su abreviatura "hal" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con cualquier número de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, incluyendo con mezclas de esos átomos. Un grupo haloalquilo puede contener, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de halógeno. Por ejemplo, un grupo haloalquilo puede tener todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Como se usa en la presente memoria, el término sal se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Evidentemente, tales sales tienen que tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo,
in vitro.
Como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente usado es agua.
En una realización de la invención,
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en yodo, bromo, cloro, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, fenilo y halofenilo;
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, yodo, bromo, cloro, flúor, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, fenilo y halofenilo;
Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, yodo, bromo, cloro, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalcoxi C_{1-4};
Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, yodo, bromo, cloro, flúor, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y fenilo; y
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, yodo, bromo, cloro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, fenilo y halofenilo;
donde no más de tres de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son hidrógeno; donde, cuando Z^{3} es alquilo C_{1-4}, al menos uno de Z^{1} y Z^{5} no es hidrógeno; y donde, cuando Z^{5} es alcoxi C_{1-4}, Z^{1} no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización,
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, haloalquilo C_{1-4}, fenilo y halofenilo y Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más,
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y alquilo C_{1-4};
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4};
Z^{3} es hidrógeno;
Z^{4} es hidrógeno; y
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
donde no más de tres de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-2}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alquilsulfoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, yodo, bromo y cloro.
En una realización, Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquilsulfoxi C_{1-4}, cloro y bromo. Por ejemplo, Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}, particularmente entre el grupo que consiste en metilo, metiltio y trifluorometilo.
En una realización, Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{2} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{2} puede ser hidrógeno
En una realización, Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{3} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{3} es hidrógeno, cloro o trifluorometilo.
En una realización, Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{4} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, particularmente hidrógeno, flúor y bromo. Por ejemplo, Z^{4} puede ser hidrógeno.
En una realización, Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; Z^{5} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}. Por ejemplo, Z^{5} puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo y metoxi.
En una realización, Z^{1} y Z^{5} no son los dos simultáneamente hidrógeno. En una realización más, Z^{1}, Z^{3} y Z^{5} no son todos simultáneamente hidrógeno.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o una sal o solvato del mismo:
2
en la que
\quad
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-_{4}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquilsulfoxi C_{1-4}, cloro y bromo;
\quad
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que las características de una realización de la invención descritas con respecto a un parámetro pueden combinarse con las características de otra realización. Por lo tanto, la descripción de la presente memoria incluye la combinación de las características de cualquier realización con las características de cualquier otra realización descrita. Todas las realizaciones y características de los compuestos de fórmula (I) se aplican a los compuestos de fórmula (Ia).
Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen los Ejemplos 1 a 65 que se muestran más adelante, así como sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma. Esta es una característica conocida como polimorfismo, y se entiende que tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas estereoisoméricas (es decir, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Análogamente, debe apreciarse que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, pueden prepararse enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula (I). En una realización preferida, se desea un enantiómero ópticamente puro. La expresión "enantiómero ópticamente puro" significa que el compuesto contiene más que aproximadamente 90% en peso del isómero deseado, preferiblemente más que aproximadamente 95% en peso del isómero deseado, y más preferiblemente más que aproximadamente 99% en peso del isómero deseado, basado dicho porcentaje en peso en el peso total de o de los isómeros del compuesto. En algunos casos, un enantiómero de una estructura particular puede tener una actividad significativamente mayor que otro enantiómero de la misma estructura. Los compuestos quiralmente puros o quiralmente enriquecidos pueden prepararse por síntesis quiralmente selectiva o por separación de enantiómeros. La separación de enantiómeros puede realizarse sobre el producto final o, como alternativa, sobre un intermedio adecuado. En una realización, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I) preparados a partir de la amina intermedia (II) como se describe más adelante con una estereoquímica que da lugar a la rotación óptica (+) en la amina (II), es decir, (+)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina.
Los compuestos de esta invención pueden fabricarse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado indicado previamente a menos que se indique otra cosa. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se indica en parte por los siguientes esquemas sintéticos. También se reconoce que en todos los esquemas descritos más adelante se entiende bien que los grupos protectores de grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario según los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto, usando métodos que son evidentes para los especialistas en la técnica. La selección de procesos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los especialistas en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye los dos estereoisómeros posibles y no sólo incluye compuestos racémicos sino también enantiómeros individuales. Cuando se indica que la estereoquímica es variable en ciertas posiciones, puede obtenerse una mezcla de estereoisómeros, y esta mezcla tiene que prepararse cuando se indique. Los etereoisómeros pueden separarse por cromatografía de líquidos de alta resolución o por otros medios apropiados. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero individual, éste puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o de cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida, puede realizarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic compuestos, por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Las rutas de reacción típicas para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que se han definido anteriormente en la presente memoria se muestran en los siguientes esquemas. Los materiales de partida y reactivos son conocidos para la persona especialista en la técnica y/o pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por métodos conocidos; por ejemplo, pero sin limitación, por la ruta sintética indicada en el siguiente esquema
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
3
en el que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son como se han definido para el compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (i) se realiza por ejemplo por reacción de acetona con una sal de amina o amina en presencia de cianuro inorgánico, por ejemplo cianuro potásico, en un disolvente tal como agua o por reacción de acetona con una amina y cianuro de trimetilsililo en ausencia de disolvente o en un disolvente tal como ácido acético.
La etapa (ii) puede realizarse por reacción sucesiva con un reactivo organometálico apropiado, por ejemplo fenillitio, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, seguido de reducción con un agente reductor, por ejemplo borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol.
La etapa de acilación (iii) puede realizarse por reacción con un compuesto de fórmula (III):
4
en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son como se han definido en la fórmula (I) y L representa un grupo saliente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes incluyen halógeno, hidroxi, OC(=O)alquilo, OC(=O)O-alquilo y OSO_{2}Me. L puede ser halógeno y la acilación de la etapa (iii) puede realizarse en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina. Cuando L representa hidroxi, preferiblemente la reacción se realiza en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo un reactivo de diimida tal como N,N diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-etilcarbodiimida (EDC), EDC soportado con polímero, DCC soportado con polímero o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU). Por ejemplo, el reactivo de acoplamiento puede seleccionarse entre un reactivo de diimida tal como N,N diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-etilcarbodiimida (EDC), EDC soportado con polímero o DCC soportado con polímero.
Dentro del esquema, está en el alcance convertir un grupo Z^{1} en otro grupo Z^{1} y de forma análoga para grupos Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.
Por consiguiente, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
5
con un compuesto de la fórmula (III):
6
en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son como se han definido en la fórmula (I) y L representa un grupo saliente adecuado;
y después de esto opcionalmente:
separar cualquier grupo protector, y/o
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
\bullet formar una sal o solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos salientes adecuados L incluyen halógeno, hidroxi, OC(=O)alquilo, OC(=O)O-alquilo y OSO_{2}Me.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, y a modo de ilustración en lugar de limitación, las posibles reacciones de conversión incluyen acilación con un agente de acilación apropiado tal como cloruro de acetilo, alquilación usando un reactivo de alquilación apropiado tal como yoduro de metilo y sulfonilación usando un agente de sulfonilación tal como metanosulfónico anhídrido y N-alquilación por aminación reductora usando una cetona o un aldehído en presencia de un agente reductor tal como triacetoxi sódico.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de forma convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención inhiben el transportador GlyT1. Los compuestos pueden inhibir selectivamente el transportador GlyT1 con respecto al transportador GlyT2.
Estos compuestos serían adecuados para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Como se usa en este documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren al alivio y/o cura de síntomas establecidos así como a la profilaxis.
Las afinidades de los compuestos de esta invención para el transportador GlyT1 pueden determinarse mediante el siguiente ensayo.
\quad
Se cultivaron células HEK293 que expresan el transportador de Glicina (Tipo 1) en medio de cultivo de células [mezcla DMEM/NUT F12 que contiene L-Glutamina 2 mM, G418 a 0,8 mg/ml y suero bovino fetal inactivado con calor al 10%] a 37ºC y con 5% de CO_{2}. Se recogieron células desarrolladas hasta una confluencia de 70-80% en matraces T175 y se resuspendieron a 1,32 x 10^{6} células/ml en tampón de ensayo [NaCl 140 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM y alanina 5 mM, pH 7,4]. Los compuestos se diluyeron en serie 2,5 veces en DMSO a partir de una concentración superior de 2,5 mM, dando cada compuesto una curva de dosis-respuesta de 11 puntos de datos. Se añadieron 100 nl de compuesto a cada concentración a la placa de ensayo. Se añadió un volumen igual de perlas Leadseeker^{TM} WGA SPA (12,5 mg/ml suspendidas en tampón de ensayo) a la suspensión celular (1,32 x 10^{6}) y se transfirieron 5 \mul de la suspensión de células/perlas a cada pocillo de una placa de base sólida blanca de 384 pocillos (3300 células/pocillo) que contenía 100 nl de compuestos de ensayo. Se añadió sustrato (5 \mul) a cada pocillo [dilución 1:100 de solución madre de [^{3}H]-glicina en tampón de ensayo que contenía glicina 2,5 \muM). La concentración final de DMSO fue de 1% v/v.
Los datos se recogieron usando un Perkin Elmer Viewlux. Los valores de pCI_{50} se determinaron usando ActivityBase.
También pueden usarse los siguientes ensayos:
Se cultivan células HEK293 que expresan el transportador de Glicina (Tipo 1) en medio de cultivo de células (mezcla DMEM/NUT F12) que contiene L-Glutamina 2 mM, G418 a 0,8 mg/ml y suero bovino fetal inactivado con calor al 10% (Gibco BRL) a 37ºC y con 5% de CO_{2}. Se recogen células desarrolladas hasta una confluencia de 70-80% en matraces T175 y se resuspenden a 4 x 10^{5} células/ml en tampón de ensayo [NaCl (140 mM), KCl (5,4 mM), CaCl_{2} (1,8 mM), MgSO_{4} (0,8 mM), HEPES (20 mM), glucosa (5 mM) y alanina (5 mM), pH 7,4]. A la suspensión celular se le añade un volumen igual de perlas Leadseeker^{TM} SPA (12,5 mg/ml suspendido en tampón de ensayo). Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO. Se realizan diluciones seriadas 2,5 veces de los compuestos en DMSO desde una concentración superior de 2,5 mM. Se añaden 100 nl de compuesto a cada concentración a la placa de ensayo (placa de fondo sólido de 384 pocillos) usando el dispensador Hummingbird. Después se añaden 5 \mul de la mezcla de células/perlas sobre el compuesto usando un dispensador Multidrop. Después se añade sustrato (5 \mul) a cada pocillo (dilución 1:100 de H3-glicina en tampón de ensayo que contiene glicina 2,5 \mul). Los datos se recogen usando un PerkinElmer Viewlux como exposiciones de 5 minutos. Los valores de datos de pCI50 se determinan usando Activity Base.
Los compuestos pueden ensayarse en su forma de base libre o en forma de una sal, por ejemplo la sal hidrocloruro o la sal formiato. Generalmente, se considera que los ensayos descritos anteriormente proporcionan datos que son correctos hasta \pm3 desviaciones típicas = \pm0,5,
Los compuestos que tienen un pCI_{50} en el transportador GlyT1 mayor o igual que 5,0 se consideran activos en el transportador GlyT1. Se descubrió que los compuestos de ejemplos presentados más adelante tenían un valor de pCI_{50} en el transportador GlyT1 mayor o igual a 5,0.
Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "un trastorno mediado por GlyT1" se refiere a un trastorno que se puede tratar por medio de la administración de un medicamento que altera la actividad del transportador GlyT1. Como se describió con anterioridad en la presente memoria, la acción de los transportadores GlyT1 afecta la concentración local de glicina alrededor de los receptores de NMDA. Como se necesita cierta cantidad de glicina para el eficaz funcionamiento de los receptores de NMDA, cualquier cambio de la concentración local puede afectar la neurotransmisión mediada por NMDA. Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, los cambios en la neurotransmisión mediada por NMDA se implicaron en determinados trastornos psiquiátricos tales como demencia, depresión y psicosis, por ejemplo esquizofrenia, y trastornos de aprendizaje y memoria, por ejemplo trastornos de déficit de atención y autismo. Así, se espera que las alteraciones en la actividad del transportador GlyT1 influyan sobre estos trastornos.
Los trastornos mediados por GlyT1 mencionados en la presente memoria incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos, que incluyen psicosis tales como esquizofrenia, demencia y otras formas de cognición alterada de trastornos de déficit de atención y síndromes cerebrales orgánicos. Otros trastornos neuropsiquiátricos incluyen las psicosis inducidas por fármacos (fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína), psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, y psicosis NOS, trastornos de "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos de personalidad esquizoide o esquizotípicos, o enfermedades asociadas con psicosis (tales como depresión principal, trastorno maníaco-depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), y trastornos relacionados con los receptores de NMDA tales como autismo, depresión, olvidos benignos, trastornos de aprendizaje en la infancia y lesión cerrada en la cabeza.
Los compuestos de fórmula (I) son de utilidad como agentes antipsicóticos, por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides y delirantes.
En el contexto de la presente invención, los términos usados en esta memoria están clasificados en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
En particular, los compuestos de fórmula (I) son de utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo el trastorno del estado de ánimo debido a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo mayor, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con síntomas depresivos, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90):
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos de ansiedad incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin historia de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) incluyendo los subtipos de tipo animal, tipo de medio natural, tipo de sangre-inyección-lesión, de tipo situacional y de otro tipo), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una afección médica generalizada (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias incluyendo trastornos del uso de sustancias tales como dependencia de sustancias y adicción a sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de las anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de la fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado emocional inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polifármacos tal como la dependencia de polifármacos (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos del sueño incluyendo trastornos del sueño primarios tales como disomnios, tales como disomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastornos del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnios como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto:
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo atracón/depuración; bulimia nerviosa (307.51), que incluye los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50).
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento del trastorno autista (299.00); trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento disruptivo, tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de aparición en la infancia (321.81), del tipo de aparición en la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento disruptivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23).
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de trastornos de la personalidad incluyendo los subtipos trastorno de la personalidad paranoide (301.0), trastorno de la personalidad esquizoide (301.20), trastorno de la personalidad esquizotípico (301.22), trastorno de la personalidad antisocial (301.7), trastorno de la personalidad borderline (fronterizo) (301.83), trastorno de la personalidad histriónico (301.50), trastorno de la personalidad narcisista (301.81), trastorno de la personalidad evitativo (301.82), trastorno de la personalidad dependiente (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra manera (301.9).
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en la mejora de la cognición incluyendo el tratamiento de alteraciones cognitivas en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con alteraciones cognitivas. En el contexto de la presente invención, la expresión deterioro cognitivo comprende por ejemplo el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas incluyendo trastornos de la atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de la amnesia global transitoria y la alteración de la memoria relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de una apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia tales como demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastorno degenerativos tales como atrofia cerebelar y esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por drogas, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y las discinesias tardías.
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales incluyendo trastornos del deseo sexual tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno de aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual, tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo, tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75); trastorno sexual por dolor, tal como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51); disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual, tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno autista, trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastornos del comportamiento disruptivo, trastornos de tic, trastorno de personalidad, deterioro cognitivo en otras enfermedades, disfunción sexual, enfermedad de Parkinson, trastornos discinéticos, depresión, trastorno bipolar, deterioro cognitivo, obesidad, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, vértigo, demencia y trastornos del ritmo circadiano.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos, abuso de sustancias, deterioro cognitivo, obesidad y trastornos de la motilidad gástrica.
Los compuestos de fórmula (I) también son de utilidad como anticonvulsivantes. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de convulsiones en mamíferos, y particularmente de la epilepsia en seres humanos. "Epilepsia" incluye los siguientes ataques: ataques parciales simples, ataques parciales complejos, ataques generalizados secundarios, ataques generalizados que incluyen ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos, ataques tónicos, ataques clónicos tónicos y ataques atónicos. La invención también puede usarse en un método para tratar convulsiones, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El tratamiento de la epilepsia puede realizarse por medio de la administración de una cantidad eficaz anticonvulsivante no tóxica de un compuesto de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición como se define en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) también encuentran utilidad en el tratamiento del dolor neuropático, por ejemplo en neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia tal como neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
Preferiblemente, el trastorno mediado por GlyT1 a tratar mediante el uso o método como se ha descrito anteriormente en la presente memoria es una psicosis, que incluye la esquizofrenia, la demencia y los trastornos de déficit de atención.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno autista, trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastornos del comportamiento disruptivo, trastornos de tic, trastorno de personalidad, deterioro cognitivo en otras enfermedades, disfunción sexual, enfermedad de Parkinson, trastornos discinéticos, depresión, trastornos bipolar, deterioro cognitivo, obesidad, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, vértigo, demencia y trastornos del ritmo circadiano.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, abuso de sustancias, deterioro cognitivo, obesidad y trastornos de la motilidad gástrica.
Cuando se usa en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada, por ejemplo, por un investigador o médico.
Los compuestos para usar según la invención pueden administrase como materia prima pero los ingredientes activos se proporcionan preferiblemente en la forma de composiciones farmacéuticas.
Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal o solvato del mismo, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden usar en el tratamiento de estados clínicos para los que se indica un agente inhibidor de GlyT1 tales como, por ejemplo, la esquizofrenia. El vehículo tiene que ser farmacéuticamente aceptable para el receptor y tiene que ser compatible con él, es decir, no tener un efecto perjudicial sobre los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un sólido o un líquido y preferiblemente se formula con al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo como una formulación de una dosis única. Si se desea, también pueden incorporarse otros ingredientes fisiológicamente activos en las composiciones farmacéuticas de la invención.
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse, ventajosamente, junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivantes, así como fármacos antipsicóticos típicos y atípicos y potenciadores cognitivos.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivantes apropiados que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los fármacos antipsicóticos atípicos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol y clozapina.
Se comprenderá que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes), separadamente o secuencialmente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos también son adecuados para combinarse con otros antipsicóticos típicos y atípicos para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psicóticos. Las ventajas particulares asociadas con las combinaciones, usos y métodos de tratamiento de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos incluyen una eficacia equivalente o mejorada a dosis de administración que son menores que las usadas comúnmente para los componentes individuales. También pueden observarse tratamientos mejorados de síntomas positivos y/o síntomas negativos y/o síntomas cognitivos del trastorno psicótico. Las combinaciones, usos y métodos de tratamiento de la invención también pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden de manera adecuada o que son resistentes al tratamiento con ciertos agentes neurolépticos.
Las terapias de combinación de la invención preferiblemente se administran de forma coadyuvante. Por administración coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de cada uno de los componentes como composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los especialistas en la técnica y en la presente memoria administración terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración terapéutica aditiva. Dentro del alcance de la presente invención están todos y cada uno de los regímenes de tratamiento en los que un paciente recibe una administración terapéutica separada pero coincidente o solapante de los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y al menos un agente neuroléptico. En una realización de la administración terapéutica coadyuvante como se describe en la presente memoria, un paciente típicamente se estabiliza con una administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro componente. Dentro del alcance de esta invención, se prefiere que los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos se administre como tratamiento terapéutico coadyuvante a pacientes que reciben la administración de al menos un agente neuroléptico, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente neuroléptico a pacientes que reciben la administración de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los componentes individuales se administran juntos, en forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes, administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los componentes individuales separados para la combinación simultánea pueden proporcionarse en forma de un kit de partes.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para uso para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de al menos un agente neuroléptico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. La invención también proporciona al menos un agente neuroléptico para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y al menos un agente neuroléptico en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con al menos un agente neuroléptico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente neuroléptico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona el uso de al menos un agente neuroléptico en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En otros aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y al menos un agente estabilizador del estado de ánimo o antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y al menos un agente estabilizador del estado de ánimo o antimaníaco en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y al menos un agente estabilizador del estado de ánimo o antimaníaco para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos y una o más formas de dosificación adicionales que comprenden, cada una, un agente neuroléptico para administración terapéutica simultánea.
Dentro del contexto de la presente invención, la expresión trastorno psiquiátrico incluye todos los trastornos ya definidos anteriormente, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno autista, trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastorno de comportamiento disruptivo, trastornos de tic, trastornos de personalidad, alteración cognitiva en otras enfermedades, disfunción sexual, depresión, trastorno bipolar y trastornos obsesivos-compulsivos, y todas las diversas formas de los trastornos mencionados en este documento que se consideran parte de la presente invención.
Los ejemplos de fármacos neurolépticos/antipsicóticos que son útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; benzoisoxazoles; dibenzotiacepinas; imidazolidinonas; bencisotiazolil-piperazinas; triazina tal como lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que tienen actividad antipsicótica.
\newpage
En la Tabla A se muestran ejemplos de fármacos neurolépticos que se prefieren para uso en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A Fármacos neurolépticos
8
9
10
Los ejemplos de marcas registradas y proveedores de fármacos neurolépticos seleccionados son los siguientes: clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el nombre comercial ZYPREX®, de Lilly; ziprasidona (disponible con el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de Ortho-McNeilo); clorpromazina (disponible con el nombre comercial THORAZINE®, de SmithKline Beecham (GSK)); flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®; de Pfizer); trifluoperazina (dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de Smith Klein Beckman; perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (disponible con el nombre comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, hiTech, Teva, y Alfarma); molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); Además, pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®)).
Otros fármacos neurolépticos preferidos incluyen promazina (disponible con el nombre comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponible con el nombre comercial VESPRIN®), clorprotixeno (disponible con el nombre comercial TARACTAN®), droperidol (disponible con el nombre comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponible con el nombre comercial TINDAL®;), proclorperazina (disponible con el nombre comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible con el nombre comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponible con el nombre comercial PIPOTRIL®), ziprasidona y hoperidona.
Son agentes neurolépticos particularmente preferidos para uso en la invención olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant.
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse, ventajosamente, junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1, inhibidores de M1 y/o agentes anticonvulsivantes, así como fármacos antipsicóticos típicos y atípicos y potenciadores cognitivos.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivantes apropiados que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los fármacos antipsicóticos atípicos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol y clozapina.
Se comprenderá que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes), separadamente o secuencialmente.
Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.
Las posibles formulaciones incluyen aquellas apropiadas para la administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica e intranasal y en formas apropiadas para ser administradas por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o por la nariz). El medio más adecuado de administración a un paciente particular dependerá de la naturaleza y de la gravedad de las enfermedades que se están tratando y de la naturaleza del compuesto activo, pero, cuando sea posible, se prefiere la administración oral.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos de medicamentos o pastillas para chupar, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede preparar como una formulación con un perfil de liberación controlada. Esto se puede dar en cualquiera de las formas farmacéuticas mencionadas. Por ejemplo, puede ser una formulación en gel en un vehículo oleoso no acuoso, por ejemplo migliol, con un agente gelificante apropiado de ser necesario, por ejemplo metilcelulosa o sílice coloidal hidrófoba.
Las formulaciones apropiadas para la administración sublingual o bucal incluyen pastillas para chupar que comprenden el compuesto activo y, típicamente, una base con saporífero como azúcar y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden generalmente soluciones acuosas estériles que contienen una cantidad predeterminada del compuesto activo; la solución es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor al que está destinado. Aunque dichas disoluciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, también pueden administrarse mediante una inyección subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se proporcionan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria que comprenden el ingrediente activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo, mantequilla de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para dichas formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y sus combinaciones.
Las formulaciones de compuestos de la invención pueden estar compuestas, por ejemplo, de modo de mejorar el perfil de exposición del compuesto de la invención.
Las composiciones adecuadas para administración por vía transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches. Preferiblemente, la composición estará en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar por cualquier método adecuado, típicamente mezclando de forma uniforme e íntima el compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y luego, si es necesario, conformado de la mezcla resultante en la forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos del principio activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como un aglutinante, lubricante, diluyente inerte o agente tensioactivo dispersante o moldeando una mezcla íntima del principio activo pulverizado y un diluyente líquido inerte.
Las soluciones acuosas para la administración parenteral se preparan típicamente disolviendo el compuesto activo en suficiente cantidad de agua para dar la concentración deseada y luego volviendo estéril e isotónica la solución resultante.
Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y del estado del paciente y de la frecuencia y la vía de administración y dependerá de la última discreción del médico que trata. El compuesto se puede administrar en dosis únicas o divididas y se puede administrar una o varias veces, por ejemplo 1 a 4 veces por día.
Una dosis propuesta del ingrediente activo para usar según la invención para la administración oral, sublingual, parenteral, bucal, rectal, intranasal o tópica a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) para el tratamiento de trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos mediados por un agente inhibidor de GlyT1, incluyendo la esquizofrenia, puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Los compuestos de la invención se pueden usar como ligandos de PET (por ejemplo marcados con carbono-11 o flúor-18) o como ligandos de SPECT (por ejemplo marcados con yodo-123 o tecnecio-99 metaestable) para visualización in vivo y cuantificación del transportador GlyT1. Por ejemplo, se pueden usar reproducción de imágenes PET o SPECT del cerebro. En el contexto de esta patente, PET puede ser: tomografía de emisión de positrones y SPECT (= SPET) puede ser: tomografía de emisión de fotones individuales (computarizada).
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Abreviaturas
THF
tetrahidrofurano
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
EDC
hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)N-etilcarbodiimida
HOAt
3H-(1,2,3)-triazolo(4,5-b)piridina-3-ol
NMP
N-metilpirrolidinona
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
HOBt
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Cromatografía por LC/MS analítica
Método A
Columna:
Waters Atlantis 50 mm x 4,6 mm, tamaño de partículas de 3 \mum
Fase móvil:
A: Ácido fórmico al 0,05% + Agua
\quad
B: Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0,05%
Gradiente:
tiempo de realización 5 min: de 3% de B a 97% de B durante 4 min
Caudal:
3 ml/min
Intervalo de longitud de onda UV:
220-330 nm
Temperatura:
30ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Columna:
Waters Atlantis 20 mm x 4,6 mm, tamaño de partículas de 3 \mum
Fase móvil:
A: Ácido fórmico al 0,1% + Agua
\quad
B: Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0,1%
Gradiente:
tiempo de realización 5,5 min: de 3% de B a 97% de B durante 5,3 min
Caudal:
1 ml/min
Intervalo de longitud de onda UV:
210-350 nm
Temperatura:
Ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de Cromatografía por Sistema de Autopurificación Dirigida a Masas
Columna:
Waters Atlantis 19 mm x 100 mm o 30 mm X 100 mm, tamaño de partículas de 5 \mum
Fase móvil:
A: Ácido fórmico al 0,1% + Agua
\quad
B: Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0,1%
Gradiente:
tiempo de realización de 13,5 min con gradiente de 10 min dependiente del tiempo de retención analítico
Caudal:
20 ó 40 ml/min
\newpage
Descripción 1
2-(Dimetilamino)-2-metilpropanonitrilo
11
A una suspensión enfriada con hielo de hidrocloruro de dimetilamina (8,15 g; 0,1 mol) en acetona (7,54 ml; 0,1 mol) se le añadió gota a gota una solución de cianuro potásico (6,51 g; 0,1 mol) en agua (50 ml) durante 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción en bruto se extrajo dos veces con éter dietílico (250 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir el producto del título en forma de un líquido incoloro (8,7 g, 78%) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (6H, s), 2,3 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2
(\pm)-(2-Amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina
12
A una solución de 2-(dimetilamino)-2-metilpropanonitrilo D1 (8,7 g; 77,7 mmol) en THF anhidro (400 ml) a -70ºC en una atmósfera de argón se le añadió una solución de fenillitio en éter dibutílico (86,3 ml de una solución 1,8 M; 155 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 2 h, se retiró la refrigeración, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió en hielo, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (400 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en metanol (400 ml) y se enfrió en hielo según se añadía en 4 porciones borohidruro sódico (5,2 g, 138 mmol) durante 5 minutos. Después de 0,5 h de agitación con refrigeración con hielo, la refrigeración se retiró y la agitación se continuó durante 1,5 h más. Se añadió cuidadosamente agua (50 ml) con refrigeración con hielo y el producto resultante se concentró hasta alcanzar un volumen de aprox. 70 ml al vacío y después se repartió entre HCl 2 N (100 ml) y acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se extrajo con HCl 2 N (2 x 100 ml) y los extractos ácidos combinados se lavaron con acetato de etilo (200 ml), se basificaron con NaOH al 50% y se extrajeron en DCM (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13 g, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:0,72 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,78 (2H, s a), 2,29 (6H, s), 4,16 (1 H, s), 7,15 - 7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 3
(+)-(2-Amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina
13
Una solución de ácido (R)-(-)-\alpha-metoxifenilacético (10,18 g, 61,25 mmol) en isopropanol (120 ml) se añadió durante 5 minutos en una corriente lenta y constante a una solución agitada de (\pm)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D2 (11,76 g, 61,25 mmol) en isopropanol (236 ml) a 60ºC. Cuando se completó la adición, la solución incolora se dejó enfriar gradualmente con agitación a temperatura ambiente. El sólido incoloro se filtró, se lavó con isopropanol frío y después con éter dietílico y se secó. Las aguas madre se evaporaron al vacío para producir un sólido incoloro. Los sólidos se combinaron y se disolvieron en la cantidad mínima de isopropanol en ebullición (aproximadamente 800 ml). La solución se dejó enfriar durante 1 h y el sólido incoloro resultante se filtró, se lavó con isopropanol a temperatura ambiente y después con éter dietílico y se secó. Una pequeña muestra se convirtió en el producto del título: HPLC quiral al 98,1% de ee. (Cromatografía de Fluidos Supercríticos Chiralcel OD (250 mm x 4,6 mm de d.i.; tamaño de partículas de 10 micrómetros) como fase estacionaria con una fase móvil de Dióxido de Carbono:Metanol (80:20) v/v; mezclado con bomba) a un caudal de 2,35 ml/min; presión 100 bar. La cromatografía se realizó a 38ºC con detección por absorbancia de U.V. a 215 nm. La masa de la sal se repartió entre NaOH 1 N (100 ml) y DCM (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,15 g, 35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,72 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,78 (2H, s a), 2,29 (6H, s), 4,16 (1H. s), 7,15-7,45 (5H, m). [\alpha]_{D} = +25,6º (25ºC, c = 1, CHCl_{3}).
Procedimiento alternativo
Una solución de ácido (R)-(-)-\alpha-metoxifenilacético (0,874 g, 5,263 mmol) en isopropanol (5 ml) se añadió gota a gota, durante 2 minutos, a una solución agitada de (\pm)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D2 (1 g, 5,263 mmol) en isopropanol (10 ml) a 50ºC. Después de 2 minutos, se formaron cristales. Después se retiró el calentamiento, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se dejó en reposo durante 2 horas antes de diluirse con 50 ml de isopropanol enfriado con hielo. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol enfriado con hielo y después con éter dietílico para dar 0,89 g de cristales, de los que se recristalizaron 600 mg en isopropanol, recuperando 480 mg. Después de repartir los cristales entre NaOH 1 N y DCM, separar las fases con un cartucho de separación de fases y retirar por extracción el disolvente, se obtuvo el compuesto del título: Chiral HPLC 99,8% de ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 4
Ácido 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó THF seco (5 ml) en una atmósfera de argón a -80ºC y se trató con sec-butillitio (3,05 ml de una solución 1,4 M en ciclohexano, 4,27 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (640 \mul, 4,27 mmol). Se añadió gota a gota una solución de ácido 2,4-bis(trifluorometil)benzoico (0,50 g, 1,94 mmol) en THF seco (2 ml) durante 30 minutos y se dejó en agitación durante 30 minutos más a -80ºC. Se añadió gota a gota yodometano (483 \mul, 7,76 mmol) durante 5 minutos y la reacción se agitó a -70ºC durante 20 minutos más y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota agua (1 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir un sólido en bruto (416 mg). El análisis por RMN indicó que era una mezcla de ácido 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoico y ácido 2,4-bis(trifluorometil)benzoico recuperado. Se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 4
Ácido 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoico - Método alternativo
Se agitó THF seco (5 ml) en una atmósfera de argón a -80ºC y se trató con sec-butillitio (4,0 ml de una solución 1,4 M en ciclohexano, 5,60 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (640 \mul, 4,27 mmol). Se añadió gota a gota una solución de ácido 2,4-bis(trifluorometil)benzoico (0,50 g, 1,94 mmol) en THF seco (2 ml) durante 30 minutos y se dejó en agitación durante 30 minutos más a -80ºC. Se añadió gota a gota yodometano (483 \mul, 7,76 mmol) durante 5 minutos y la reacción se agitó a -70ºC durante 20 minutos más y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota agua (1 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir un sólido en bruto (420 mg). El análisis por RMN indicó que era una mezcla de ácido 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoico (aprox. 80%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,54 (3H, s), 7,73 (1H, s), 7,81 (1H, s) y ácido 2,4-bis(trifluorometil)benzoico recuperado (aprox. 20%).
\newpage
Descripción 5
Cloruro de 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del método alternativo de ácido 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoico D4 (400 mg, aproximadamente 1,47 mmol) en DCM (5 ml), que contenía DMF (1 gota), se trató con cloruro de oxalilo (166 \mul, 1,91 mmol) y se agitó en una atmósfera de argón durante 1 hora. El disolvente se retiró cuidadosamente a presión reducida y el residuo se evaporó de nuevo en más cantidad de DCM. Después, la mezcla de cloruros de ácido se trató con metanol (3 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual el disolvente se retiró de nuevo cuidadosamente a presión reducida. Los datos de RMN indicaron que era una mezcla de cloruro de 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo y 2,4-bis(trifluorometil)benzoato de metilo. La mezcla se utilizó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (\pm)-4-Cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiltio)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
A PS-EDC (0,068 g; 0,1 mmol; 1,42 mmol/g) se le añadió una solución de HOAt (0,01 mmol en 0,8 ml (THF:DCM, 1:1)) seguido de la adición de ácido 4-cloro-2-metil-6-(metiltio)benzoico (que puede obtenerse como se describe en F.P. Doyle, J.H.C. Nayler, H.R.J. Waddington, J.C. Hanson y G.R. Thomas. J. Chem. Soc. 1963, 497) (0,01 g; 0,05 mmol) en 1:3 de NMP:THF(0,25 ml) y después (\pm)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D2 (0,01 g 0,05 mmol) en DCM (0,25 ml). La reacción se dejó mezclar 60 h. Posteriormente, se añadieron PS-isocianato (0,068 g, 0,1 mmol, 1,5 mmol/g) y PS-CO3 (0,068 g, 0,1 mmol, 1,5 mmol/g) y se dejaron mezclar durante 24 h más. La mezcla de reacción se filtró y se pasó a través de un bloque SCX (500 mg) (humedecido previamente con DCM). El contenido del bloque de Robbins se lavó con más disolvente (DCM:THF, 1:1) y se dejó pasar a través del SCX que después se lavó con DCM (2 ml x 2) y metanol (2 ml x 2). Después, el SCX se eluyó con amoniaco 0,5 M en metanol y el eluyente que contenía el producto se evaporó para producir el producto del título (13,2 mg; 68%). Espectro de masas (LC/MS con electronebulización) Encontrado 391 (MH^{+}); C_{21}H_{27}^{35}ClN_{2}OS requiere 390, Tiempo de
Ret. 2,47 min*.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (\pm)-N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiloxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (\pm)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D2 (0,070 g; 0,36 mmol), ácido 2-metoxi-6-metilbenzoico (0,091 g; 0,55 mmol), HOBt (0,084 g; 0,55 mmol) y PS-DCC (0,600 g de resina con una carga de 1,3 mmol/g) en DCM (6 ml) se agitó durante 22 horas, se filtró y la resina se lavó con DCM (2 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados en DCM se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado (20 ml) y se aplicaron a una columna SCX de 2 g. La columna SCX se lavó con DCM (2 volúmenes), DCM al 50% en metanol (1 volumen) y metanol (2 volúmenes) y el producto se eluyó con amoniaco 1 M en metanol (2 volúmenes). La evaporación produjo el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,110 g; 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,90 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,75-6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79-6,82 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,40 (7H, m). Espectro de masas (Electropulverización LC/MS), ES^{+}: Encontrado 341 (MH^{+}); C_{21}H_{28}N_{2}O_{2} requiere 340, Tiempo de ret. 1,73 min. El compuesto del título se convirtió en su sal hidrocloruro por un proceso convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetil benzamida quiral 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (+)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D3 (0,156 g, 0,813 mmol) y trietilamina (0,226 ml, 1,62 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,6-dimetilbenzoílo (0,164 g, 0,975 mmol) en DCM (2 ml) con refrigeración con un baño de agua fría. La mezcla se agitó durante 2 h. Después, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (30 ml) y la agitación se continuó durante 0,25 h. La capa orgánica se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se aplicó a una columna SCX de 5 g. La columna se lavó con DCM (3 volúmenes de columna), metanol al 50% en DCM (1 volumen de columna) y metanol (3 volúmenes de columna). La elución con amoniaco 1 M en metanol (2 volúmenes de columna) y la evaporación del disolvente produjeron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,25 g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,25,(6H, s), 2,35 (6H, s), 4,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,94 (1H, s a), 7,02-7,04 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,24-7,38 (5H, m). Espectro de masas (LC/MS con electronebulización) Encontrado 325 (MH^{+}); C_{21}H_{28}N_{2}O requiere 324, Tiempo de ret. 1,84 min. El compuesto del título se convirtió en su sal hidrocloruro (280 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 4-Cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetil benzamida quiral 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de (+)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D3 (0,055 g, 0,29 mmol) y ácido 4-cloro-2,6-dimetilbenzoico (0,053 g, 0,29 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HOBt (0,021 g, 0,12 mmol) y EDC (0,061 g, 0,32 mmol) y se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente. La solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se evaporó para dar un producto en bruto que se cromatografió sobre gel de sílice (5 g). La elución con acetato de etilo de 20 a 100% en pentano dio el producto deseado en forma de un sólido incoloro (0,075 g, 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,32 (6H, s), 4,95 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 6,96 (1H, s a), 7,03 (2H, s), 7,26-7,35 (5H, solapamiento de m). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 359 (MH^{+}); C_{21}H_{27}^{35}ClN_{2}O requiere 358. Tiempo de ret. 2,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de (+)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D3 (0,860 g, 4,48 mmol) en DCM (50 ml) en una atmósfera de argón se le añadió trietilamina (0,93 ml, 6,72 mmol). Después, la solución se enfrió en hielo y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoílo (2,06 g; 6,72 mmol) en DCM (10 ml). La refrigeración se retiró, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano (de 0 a 100%) para producir el producto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo (1,77 g; 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,24 (6H, s), 3,95 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 2 Hz), 7,24-7,39 (7H, m), 7,54 (1 H, s). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 463 (MH^{+}); C_{22}H_{24}F_{6}N_{2}O_{2} requiere 462, Tiempo de ret. 2,11 min.
El producto se convirtió en su sal hidrocloruro disolviéndolo en metanol (50 ml) y se añadió HCl 1 M/éter dietílico (7,66 ml, 2 equivalentes). La mezcla se evaporó y se secó a presión reducida para dar un sólido amorfo de color blanco (1,71 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Sal hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral - método alternativo
Etapa 1
(\pm)-(2-Amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina (D2)
21
A una solución de 2-(dimetilamino)-2-metilpropanonitrilo D1 (50 g; 446 mmol) en THF seco (1L) en una atmósfera de nitrógeno, enfriado hasta -78ºC, se le añadió gota a gota una solución de fenil-litio en éter dibutílico durante minutos (469 ml de una solución 1,9 M; 892 mmol). Después de 2 h, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó a 0ºC con una solución saturada de NaHCO_{3} (aprox.1 l) y agua (aprox.600 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter (1 l x2). Los extractos orgánicos recogidos se lavaron con 0,5 l de salmuera y 0,5 l de agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para dar un aceite de color amarillo (94 g) que se disolvió en metanol (1 l) a 0ºC y se trató con borohidruro sódico (33,74 g; 892 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua (0,5 l). El metanol se evaporó al vacío y la fase acuosa se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con DCM (800 ml x 3). Los extractos orgánicos recogidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para dar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (85,6 g) usado en la etapa 2 sin purificación adicional.
Etapa 2
Sal del ácido R(-)\alpha metoxi fenil acético de (2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina (D4)
Se disolvió (\pm)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D2 de la etapa 1 (84,5 g; 440 mmol) en IPA, (1,27 l, 15 volúmenes, donde los volúmenes relativos se refieren a la cantidad de (2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina). A esta solución en agitación calentada a 50ºC se le añadió una solución de ácido R(-)\alpha metoxi fenil acético (440 mmol) en isopropanol (422 ml, 5 volúmenes, donde los volúmenes relativos se refieren a la cantidad de (2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina). Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recuperó por filtración. Este sólido (68 g) se suspendió en isopropanol (1,7 l, 25 volúmenes, donde los volúmenes relativos se refieren a la cantidad de sólido obtenido en la etapa de filtración) y se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el sólido (62 g) se recuperó por filtración. Este sólido se suspendió en isopropanol (1,55 l, 25 volúmenes, donde los volúmenes relativos se refieren a la cantidad de sólido obtenido en la etapa de filtración) y se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a 40ºC, el sólido se recuperó por filtración, obteniendo el material del título (52 g) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Cloruro de 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo (D5)
22
A una solución de ácido 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoico (23 g; 79,86 mmol) en DCM seco (400 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo 15,32 ml; 175,69 mmol) seguido de DMF seca (5 gotas). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 3 h, el disolvente se evaporó al vacío para dar el producto del título en forma de una suspensión de color amarillo (26 g) usada sin purificación adicional.
\newpage
Etapa 4
N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral (E5) 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
La sal del ácido R(-)\alpha metoxi fenil acético de (2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D4 de la etapa 2 (26 g; 72,62 mmol) se suspendió en DCM a 0ºC, se trató con NaOH 1 M (108 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió agua (250 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro (11,9 g) que se diluyó con DCM seco (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadieron trietilamina (30,31 ml; 217,86 mmol) y cloruro de 2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo D5 de la etapa 3 (26 g; 72,62 mmol) disuelto en DCM seco (200 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se interrumpió con una solución saturada de NaHCO_{3} (500 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía eluyendo con DCM/metanol de 98/2 a 95/5. La evaporación del disolvente produjo el material del título (20 g) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa 5
Sal hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral (sal hidrocloruro E5)
Se disolvió N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida E5 de la etapa 4 (18,6 g; 40,26 mmol) en éter etílico seco (186 ml, 10 volúmenes, donde los volúmenes relativos se refieren a la cantidad de N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida), enfriada a 0ºC y se trató con una solución 1 M de HCl en éter etílico (42,3 ml; 44,41 mmol). Después de 0,5 h, el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y pentano y se secó a 40ºC durante una noche para dar el material del título (19 g) en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon usando métodos similares a los descritos para los Ejemplos anteriores. Los reactivos de acoplamiento usados variaban: A = cloruro de ácido (usando un método similar al del Ejemplo 3); E = EDC (usando un método similar al del Ejemplo 4); P = DCC soportado en polímero (usando un método similar al del Ejemplo 2); PE = EDC soportado en polímero (usando un método similar al del Ejemplo 1); El tratamiento y la purificación se realizaron usando métodos apropiados similares a los descritos en los ejemplos anteriores.
Los materiales de partida de ácido benzoico se obtuvieron en el mercado con la excepción del ácido 2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico usado para los ejemplos marcados con un símbolo #, que se obtuvo por el método descrito en el documento DE1924766. El ácido 4-cloro-2-metil-6-(metiltio)benzoico se puede obtener como se describe en F.P. Doyle, J.H.C. Nayler, H.R.J. Waddington, J.C. Hanson y G.R. Thomas. J.Chem.Soc. 1963, 497.
En los nombres de los compuestos de los ejemplos, los marcados con (\pm)- proceden de la amina racémica D2 y los que no tienen ese símbolo proceden de la amina quiral D3. Los tiempos de retención de LCMS se midieron en general usando las condiciones de cromatografía analítica LC/MS del método A. Los compuestos marcados con * son compuestos preparados usando el formato en matriz descrito en el Ejemplo 1 y se analizaron usando las condiciones de cromatografía analítica LC/MS del método B.
TABLA 1
24
25
26
27
28
29
30
31
32
Ejemplo 65 N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla (aproximadamente 0,50 mmol) de cloruro de 2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo y 2,4-bis(trifluorometil)benzoato de metilo preparada como se describe en D5 se disolvió en DCM seco (3 ml) y se trató con (+)-(2-amino-1,1-dimetil-2-feniletil)dimetilamina D3 (70 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (140 \mul, 1,00 mmol) y se dejó durante una noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con 0-80% de acetato de etilo en pentano dio el producto del título en forma de una goma (70 mg, aproximadamente 44%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,48 (3H, s), 4,89 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,18 (1H, s a), 7,27-7,37 (5H, m solapante), 7,68 (1H, s), 7,78 (1H, s). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 447 (MH^{+}) C_{22}H_{24} F_{6}N_{2}O requiere 446, Tiempo de ret. 2,16 min.
El producto del título se convirtió en la sal hidrocloruro (81 mg) mediante la adición de un exceso de HCl 1 M en éter a una solución en cloroformo de la amina y la retirada del disolvente a presión reducida.
Los compuestos de los Ejemplos anteriores pudieron convertirse en sus sales hidrocloruro correspondientes disolviendo la base libre parental en DCM o mezclas de DCM/metanol y añadiendo cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación y secado a presión reducida. Los compuestos purificados por autopurificación dirigida a masas se aislaron como la sal formiato que pudo convertirse en la base libre por medio de una columna SCX y en la sal hidrocloruro correspondiente por reacción con cloruro de hidrógeno 1 M en éter como se ha descrito anteriormente.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:
34
en el que
\quad
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1}-_{4}, fenilo, halofenilo, alquilsulfoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cloro, bromo o yodo;
\quad
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, fenilo, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, fenilo, haloalcoxi C_{1-4}, halofenilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (Ia) o una sal o solvato del mismo:
35
en el que
\quad
Z^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquilsulfoxi C_{1-4}, cloro y bromo;
\quad
Z^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
Z^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que es:
(\pm)-4-Cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiltio)benzamida
(\pm)-N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiloxi)benzamida
N-(2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetil benzamida quiral
4-Cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetil benzamida quiral
N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral
(\pm)-N-[2-(Dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil]-2,3-dimetilbenzamida
(\pm)-N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetilbenzamida
(\pm)-N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-5-(trifluorometil)benzamida
3-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metilbenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,3-dimetilbenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,4,6-trimetilbenzamida quiral
2-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-metilbenzamida quiral
3-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metilbenzamida quiral
(\pm)-2-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-metilbenzamida
2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-metilbenzamida quiral
(\pm) -2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-metilbenzamida
4-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metilsulfinil)benzamida quiral
2,4,6-tricloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida quiral
2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-(metiloxi)benzamida quiral
(\pm)-2-Cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-6-(metiloxi)benzamida
(\pm)-2-Bromo-6-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
(\pm)-N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetil-4-(metiloxi)benzamida
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-propilbenzamida quiral
(\pm)-3-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metilbenzamida
(\pm)-2,4,6-tricloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
5-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,3,4-trimetilbenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dietilbenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,3,4-trimetilbenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,5-dimetil-4-(metiloxi)benzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,3-dimetil-4-(metiloxi)benzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(1-metiletil)benzamida quiral
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,4,6-trimetilbenzamida
3-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,6-dimetilbenzamida quiral
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metilbenzamida
(\pm)-2,4-dicloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,5-bis(trifluorometil)benzamida
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiloxi)benzamida quiral
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-3-(trifluorometil)benzamida
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(etiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral
(\pm)-3-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metilbenzamida
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-3-metilbenzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,5-dimetilbenzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida quiral
2,3-dicloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida quiral
2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-4-fluorobenzamida quiral
2,4-dicloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-fluorobenzamida quiral
N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,4-bis(trifluorometil)benzamida quiral
(\pm)-2-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
(\pm)-2-bromo-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-3-fluorobenzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-yodobenzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-(metiltio)benzamida
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-(metiloxi)benzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-4-(metiloxi)benzamida
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-metilbenzamida
2,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-3-(trifluorometil)benzamida quiral
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-5-(trifluorometil)benzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-3-fluoro-2-metilbenzamida
(\pm)-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2,4-dimetilbenzamida
4-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-6-(metiltio)benzamida quiral
(\pm)-2,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]benzamida
(\pm)-2-cloro-N-[2-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-3-(trifluorometil)benzamida
N-[2-(Dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]-2-metil-4,6-bis(trifluorometil)benzamida quiral
o una sal o solvato de las mismas.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para uso en terapia.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde el trastorno es psicosis, incluyendo esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno es psicosis, incluyendo esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que también comprende uno o varios agentes terapéuticos, seleccionados de agentes antidepresivos seleccionados entre antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1, agonistas de M1, agentes anticonvulsivantes; fármacos antipsicóticos atípicos y potenciadores cognitivos.
11. Un método para preparar un compuesto como se ha definido en la fórmula (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
36
con un compuesto de la fórmula (III):
37
en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son como se han definido en la fórmula (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y L representa un grupo saliente adecuado;
y después de esto opcionalmente:
separar cualquier grupo protector, y/o
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
\bullet formar una sal o solvato.
ES05820721T 2004-12-23 2005-12-21 Inhibidores del transporte de glicina. Active ES2321217T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0428231A GB0428231D0 (en) 2004-12-23 2004-12-23 Compounds
GB0428231 2004-12-23
GB0509204A GB0509204D0 (en) 2005-05-05 2005-05-05 Compounds
GB0509204 2005-05-05
GB0524322 2005-11-29
GB0524322A GB0524322D0 (en) 2005-11-29 2005-11-29 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2321217T3 true ES2321217T3 (es) 2009-06-03

Family

ID=36030675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05820721T Active ES2321217T3 (es) 2004-12-23 2005-12-21 Inhibidores del transporte de glicina.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090270510A1 (es)
EP (1) EP1838663B1 (es)
JP (1) JP2008525399A (es)
AR (1) AR055295A1 (es)
AT (1) ATE421499T1 (es)
DE (1) DE602005012550D1 (es)
ES (1) ES2321217T3 (es)
PE (1) PE20061330A1 (es)
TW (1) TW200633956A (es)
WO (1) WO2006067417A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
EP1874721A2 (en) * 2004-12-23 2008-01-09 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0600427D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612437D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612416D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
US8080541B2 (en) * 2009-08-27 2011-12-20 Hoffman-La Roche Inc. Carbocyclic GlyT-1 receptor antagonists
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145209A (en) * 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
JP4176633B2 (ja) * 2001-07-17 2008-11-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
GB0428232D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20061156A1 (es) * 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
EP1874721A2 (en) * 2004-12-23 2008-01-09 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008525399A (ja) 2008-07-17
TW200633956A (en) 2006-10-01
US20090270510A1 (en) 2009-10-29
EP1838663B1 (en) 2009-01-21
PE20061330A1 (es) 2006-12-27
AR055295A1 (es) 2007-08-15
EP1838663A1 (en) 2007-10-03
ATE421499T1 (de) 2009-02-15
WO2006067417A1 (en) 2006-06-29
DE602005012550D1 (de) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2392796T3 (es) Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7
ES2321217T3 (es) Inhibidores del transporte de glicina.
JP4677518B2 (ja) 新規ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
BRPI0616609A2 (pt) compostos que têm atividade no receptor m1, composição farmacêutica contendo tais compostos, processo para preparação dos mesmos, bem como seus usos em medicina
JP2008525400A (ja) グリシン輸送阻害剤
JP2010517964A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
EP1833811B1 (en) Oxygen containing heterocycles as glycine transporter inhibiting compounds
JP2009530247A (ja) Ｎ−フェニル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体およびグリシン輸送体阻害剤としてのそれらの使用
JP2008525398A (ja) グリシン輸送阻害剤
JP2008532969A (ja) グリシントランスポーター阻害薬としてのアシル化ピペリジン
JP2007533715A (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物
ES2333918T3 (es) Derivados de pirrolidina que tiene la actividad en el transportador glyt1.
JP2008525402A (ja) ２−アミノ−１−フェニルエチルカルボキサミド誘導体
JP2010517963A (ja) 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
JP2010517959A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
US20100016374A1 (en) Compounds Which Inhibit the Glycine Transporter and Uses Thereof
JP2010515662A (ja) グリシントランスポーターＧｌｙＴ１に活性を有する化合物およびその使用
JP2010517961A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
JP2010517962A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
WO2007147836A1 (en) Glycine transporter inhibiting compounds and uses in medicine
JP2008532968A (ja) ＧｌｙＴ１阻害薬としてのピペラジン誘導体
ES2357970T3 (es) Compuestos que tienen actividad en el receptor m1 y sus usos en medicina.
JP2007533714A (ja) Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−ｎ−［（１−｛［フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド誘導体および統合失調症などの精神病を治療するためのｇｌｙｔ１輸送阻害剤としての関連化合物
JP2010517960A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用