JP4176633B2 - N−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、N−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体、これを含む医薬組成物、ならびにこれらのN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体の治療における使用に関する。
N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド誘導体(ここで、ベンズアミドフェニル部分は、3個までの置換基、例えばハロゲンまたはメトキシ基で置換されている)が、米国特許第3,975,443号(ハーパー・アンド・ハンベリーズ社(Harper & Hanburys Ltd.))において経口鎮痛剤として開示された。さらには、シクロヘキシル基の4位に追加置換基を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド化合物が、米国特許第4,346,101号において高い鎮痛効能と低い程度の鎮静活性とを有する化合物として開示された。これらの初期の開発以来、神経伝達の機械論的側面の知識は大幅に広がった。グリシンは、脊椎動物の脊髄および脳幹における主要な抑制性神経伝達物質の1つである(Aprisonら、J.Gen.Phys.1967、50、1093−1094)。グリシンの阻害作用は、脊髄および脳幹全体に分布しているリガンド依存性塩化物チャンネルであるストリキニーネ感受性グリシン受容体(ssGlyR)によって媒介される(Beckerら、Eur.J.Biochem.1990、194、1−8)。グリシンはまた、後シナプスN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体に対して必須の共コアゴニストとして作用するグルタメートの作用を増強することも知られている(JohnsonおよびAscher、Nature、1987、325、529−531)。グリシンのシナプスレベルは、高親和性グリシン輸送体によって制御されていると考えられている。これらの輸送体は、ナトリウム/塩化物依存性輸送体の大きなファミリーのメンバーであり、これらは、12個の疎水性膜貫通領域を含む単一オリゴマータンパク質から構成されている。分子クローニングは、1型(GlyT−1)と2型(GlyT−2)と呼ばれている、グリシン輸送体亜型の2つの主要な種類の存在を明らかにした(Aragonら、Neurosci.Lett.1998 242、25−28)。これらはさらに、GlyT−1の3つの亜型(a、bおよびc)およびGlyT−2の2つのスプライス変異型バージョン(aおよびb)に分割された。最近の免疫細胞化学研究は次のことを明らかにした。すなわち、GlyT−1輸送体はCNS全体に広い分布を有するが、一方で、GlyT−2は、ssGlyRと同様な分布を有し、脊髄と脳幹のみに限定されているということである。
グリシンのシナプスレベルを調節することによって、GlyT−1およびGlyT−2輸送体は、それぞれNMDAおよびssGlyR受容体のところで選択的に活性に影響を与えると予測される。グリシン媒介阻害が筋肉弛緩を生じ、この阻害の遮断が痙攣を生じるという証拠がある(Becker C.M.Handb.Exp.Pharmacol.1992、102、539−575)。したがって、GlyT−2輸送体の阻害によるグリシンの内生レベルの増加は、骨格筋弛緩を引起こすに違いないから、筋肉収縮の増加と関連する疾患または状態、例えば筋肉の痙縮(Truongら、「運動障害(Movement Disorders)」、1988、3、77−89)、および癲癇の治療に有用である。グリシンはまた、侵害受容経路の調節において重要な役割を有する(Goodmanら、Neurochem.Res.1996、21、1221−1226)。GlyT−2輸送体の阻害剤は、グリシンの内生レベルを増加させ、したがってssGlyRを発現する抑制性ニューロンの活性を向上させるために用いることができ、このようにして、この受容体によって媒介されることが明らかにされている疼痛関連(すなわち侵害受容)シグナルの伝達を減少させる(Yaksh、「疼痛(Pain)」、1989、37、111−123)。したがって脊髄におけるGlyT−2輸送体の選択的阻害による内生グリシンのシナプスレベルの増加は、鎮痛剤の開発の可能性、特に神経障害性疼痛の治療への可能性を与える。これらは、現在のμ−オピオイド鎮痛剤の特徴であるCNS副作用がない。
神経障害性疼痛症候群は治療が難しい。いくつかの種類の薬剤が限定された有効性を有するが、完全な疼痛制御はめったに得られない。したがって高い鎮痛効能を有し、かつ最小のCNS関連副作用を有する化合物へのニーズが依然として存在する。
一般式I:
Figure 0004176633
(式中、
nは0、1、2、または3であり;
およびRは独立して、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜4)アルキルオキシであり;
は、(C3〜8)アルキル、(C4〜7)シクロアルキル、(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキル、(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキル(ここで、アリール部分は、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される1個から3個の置換基で置換されてもよい)、または(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルである)
を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体、または医薬適合性のその塩が、GlyT−2輸送体に対して選択的なグリシン再取り込み阻害剤であり、したがってこれらは、グリシン作動性(glycinergic)系に関連する疾患または状態、例えば筋肉痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療に用いうることが、今や発見された。
式Iの定義において用いられている(C1〜4)アルキルという用語は、1個から4個の炭素原子、例えばブチル、イソブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを有する分枝鎖、または非分枝鎖アルキル基を意味する。好ましい(C1〜4)アルキル基はメチルである。(C1〜4)アルキルオキシという用語において、(C1〜4)アルキルは、上記のような意味を有する。好ましい(C1〜4)アルキルオキシ基は、メチルオキシである。
(C3〜8)アルキルという用語は、3個から8個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基、例えばプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを意味する。好ましくは、n−ブチル、イソブチルおよびペンチルである。
(C4〜7)シクロアルキルという用語は、4個から7個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキルという用語は、(C4〜7)シクロアルキル基で置換されている(C1〜3)アルキル基を意味する。どちらの基も、上記の意味を有する。これらの例は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、1−(シクロヘキシル)エチル等である。
(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキルという用語は、(C6〜12)アリール基で置換されている(C1〜3)アルキル基を意味する。(C6〜12)アリールという用語は、6個から12個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、またはビフェニルを意味する。(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキルの例は、ベンジル基である。
(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルという用語は、(C4〜9)ヘテロアリール基で置換されている(C1〜3)アルキルを意味する。(C4〜9)ヘテロアリールという用語は、4個から9個の炭素原子を有するヘテロ芳香族基、およびO、SおよびNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子、例えばチエニル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル等を意味する。好ましい(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキル基は、(チエン−3−イル)メチルおよび(フラン−3−イル)メチルである。
ハロゲンという用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。ハロゲンがアルキル基における置換基である時、Fが好ましい。好ましいハロゲン置換アルキル基はトリフルオロメチルである。好ましくは、式I(式中、nは0または1である)のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体、すなわちN−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド誘導体およびN−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド誘導体である。
より好ましくは、式I(式中、RおよびRは独立してメチルまたはメチルオキシである)の化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は次のものである:
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(1−フェニル)エトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;および
4−(4−クロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド。
本発明のN−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド誘導体は、米国特許第3,975,443号(ハーパー・アンド・ハンベリーズ社)からの既知の鎮痛化合物とは、ベンズアミド基の3位に嵩張ったO−置換基を有するという点で、構造的に異なる。
本発明の化合物は、一般に有機化学分野で知られている方法によって調製することができる。より特定すれば、このような化合物は、Harperら(J.Med.Chem.1974、17、1188−1193)によって概要が示されている手順を用いて、またはこれらの経路の修正例を用いて調製することができる。
式IのN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体は例えば、活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)等でのカルボン酸基のインサイチュー活性化後、式III(式中、R、RおよびRは、既に規定されているものと同じ意味を有する)の置換安息香酸誘導体による式II(式中、nは0、1、2、または3である)の1−ジメチルアミノ−1−アミノメチル−シクロアルカンのアシル化から、あるいは、カルボン酸誘導体IIIの対応カルボン酸塩化物への最初の転換、ついで式II:
Figure 0004176633
の化合物のアシル化によって、調製することができる。
式IIの化合物は、例えばAlHを用いた、適切な式IVのアミノニトリルの還元によって調製することができる。式IVの化合物自体は、適切な式Vのケトンおよびジメチルアミンが関わっているシュトレッカー合成によって調製することができる。
Figure 0004176633
式IIIの安息香酸誘導体は、商品として入手可能であるか、または当分野で知られている方法を用いて調製することができる。
医薬適合性の塩は、式Iの化合物の遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等で処理することによって得ることができる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態において、ならびに医薬適合性の溶媒、例えば水、エタノール等での溶媒和形態において存在してもよい。一般にこれらの溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と同等であると考えられる。
本発明はさらに、一般式Iを有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩を、医薬適合性の助剤および場合によりほかの治療薬と混合して含む医薬組成物も提供する。「許容しうる」という用語は、この組成物のその他の成分と適合しうるが、これらの受容者に対して有害でないことを意味する。組成物は例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所、または直腸投与等に適した組成物を包含し、すべて、投与のための単位投薬量形態にある。
経口投与のためには、活性成分は離散単位、例えばタブレット、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液等として提供されてもよい。非経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中の例えば所定の量における注射液体で提供されてもよく、同様に使用前に、例えば水などの滅菌液体キャリヤーの添加しか必要としないフリーズ乾燥(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
例えば標準文献Gennaro,A.R.ら、Remington、「製薬学の科学および実施(The Science and Practice of Pharmacy)」(第20版、Lippincott Williams & Wilkins,2000、特に第5部、製薬(Pharmaceutical Manufacturing)参照)に記載されているように、このような医薬適合性の助剤と混合され、活性剤は、固体投薬量単位、例えば丸薬、タブレットに圧縮されるか、またはカプセルまたは座薬に加工処理されてもよい。医薬適合性の液体を用いて、活性剤は、液体組成物として、例えば注射製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、またはスプレー、例えばスプレー式点鼻薬として使用することができる。
固体投薬量単位を製造するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色料、ポリマーバインダー等の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬適合性の添加剤を用いることができる。本発明の活性剤が、固体組成物としてともに投与されうる適切なキャリヤーには、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物が含まれ、これらは適量で用いられる。非経口投与のためには、医薬適合性の分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液および滅菌注射液が用いられてもよい。
本発明はさらに、前記組成物に適した包装材料であって、上記のような用途のための組成物の使用についての説明書を含んでいる包装材料と組合わせた、上記のような医薬組成物も包含する。
本発明のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体は、ヒト輸送体GlyT−2またはヒト輸送体GlyT−1のどちらかで安定的にトランスフェクションされたCHO細胞を使用して測定することができるGlyT−1輸送体と比較した場合、GlyT−2輸送体の選択的阻害剤である。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドによって例示されるような本発明の化合物は、神経障害のチャン(Chung)の生体内モデルにおいて観察された機械的異痛症を減少させる。
したがってこれらの化合物は、GlyT−2輸送体の阻害に応答する障害または状態、例えば筋肉痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、体重1kgあたり0.001mgから50mgの投薬量で、好ましくは体重1kgあたり0.1mgから20mgの投薬量でヒトに投与されてもよい。
本発明は次の実施例によって図示される。
一般的な化学手順
すべての試薬は、通常の商業的供給源から購入するか、または商業的供給源を用いて参考文献にしたがって合成するかのどちらかであった。プロトンNMR(H NMR)は、ブルカー(Bruker)DPX400分光計で得られ、これは内部TMSを参照する。マススペクトルは、シマヅ(Shimadzu)LC−8A(HPLC)PE Sciex API 150EX LCMSで記録した。分析的逆相LCMS分析は、ルナ(LUNA)C18カラム(5μ;30×4.6mm)で勾配条件下(90%水/0.1%蟻酸から90%アセトニトリル/0.1%蟻酸まで)、4mL/分の流量で実施した。
4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
Figure 0004176633
(a):1−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−カルボニトリル(II)
水(50mL)中のシアン化カリウム(8.3g、0.1モル)の溶液を、0℃で10分間にわたって、シクロヘキサノン(10g、0.1モル)中の塩酸ジメチルアミン(8.3g、0.1モル)の懸濁液に添加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、ついで生成物をエーテル(40mL)中に抽出し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧下蒸発させると、表題化合物IIが無色油(13.3g、98%)として生じた。H NMR(CDCl)δ1.23,(m,1H),1.48(m,4H),1.69(m,1H),1.75(m,2H),2.09(m,2H),2.34(s,6H)。MS m/z 153(MH)。
(b):(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミン(III)
濃硫酸(7.0mL、0.131モル)および無水テトラヒドロフラン(THF;25mL)の溶液を0℃に冷却し、0℃で窒素雰囲気下、無水THF(160mL)中のリチウムアルミニウム水素化物(10.0g、0.263モル)の攪拌懸濁液中に一滴ずつ添加した。この混合物を1時間にわたって室温まで温めておき、ついで室温で一晩放置した。1−ジメチルアミノシクロヘキサン−1−カルボニトリル(II;13.3g、0.88モル)および無水THF(60mL)の溶液を、0℃で窒素雰囲気下、激しく攪拌された反応懸濁液中に一滴ずつ添加した。この反応混合物を、40℃で1時間攪拌した。ついで反応を0℃に冷却し、水(20mL)で急冷した。無機残渣を濾過によって除去し、この濾過物を減圧下に濃縮した。粗物質の真空蒸留によって、純粋アミン4.3g(32%)が無色油として生成された。H NMR(CDCl)δ:1.35,(m,2H),1.46(s,2H),1.58(m,4H),1.73(m,2H),2.23(s,6H),2.65(s,2H)。MS m/z 143.2(MH)。
(c):4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物(V)
メチルシリンゲート(10g、0.047モル)および炭酸カリウム(8.5g、0.061モル)を、135℃でアセトフェノン(100mL)中に攪拌した。臭化ブチル(6.6mL、0.061モル)を、1.5時間かけて一滴ずつ添加し、反応物を135℃で18時間にわたって攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、無機固体をアセトン(20mL)で洗浄した。組合わされた濾過物を、高真空下に濃縮すると赤い油が生じ、これをエーテル(50mL)中に再溶解し、2N水性NaOH(2×10mL)および水(3×10mL)で洗浄した。有機層を、無水NaSOを用いて乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をメタノール(250mL)中に再溶解し、ついで水性水酸化カリウム(44%、20mL)を添加した。還流で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷ましておき、18時間にわたって放置した。ついでこの溶媒を、減圧下濃縮させ、残渣を水(100mL)中に再構成し、その結果生じた水性溶液を、エーテル(3×30mL)で洗浄した。水層を、5N HClでpH=1に酸性化し、沈殿した生成物を濾過によって収集した。粗生成物をメタノールから再結晶化すると、無色固体として4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ安息香酸6.1g、51%収率を生じた。H NMR(CDCl)δ:0.98(t,J=5.1Hz,3H),1.49(m,2H),1.74(m,2H),(3.91(s,6H),4.06(t,J=5Hz,2H),7.37(s,2H)。MS m/z 255.4(MH)。
4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ安息香酸(5.0g、0.0197モル)とトルエン(10mL)中の塩化チオニル(10mL)との混合物を、90℃で18時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。過剰の塩化チオニルを除去するために、残渣をトルエン(3×20mL)中に反復して再溶解し、その結果生じた溶液を、乾燥に至るまで蒸発させると、4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物(5.3g、99%収率)が薄い黄色の油として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.99(t,J=5.0Hz,3H),1.47(m,2H),1.73(m,2H),3.90(s,6H),4.09(t,J=5.1Hz,2H),7.36(s,2H)。
(d):4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
無水THF(10mL)中の酸塩化物V(4.4g、0.016モル)の溶液を、0℃でTHF(20mL)中のアミンIII(2.5g、0.016モル)とトリエチルアミン(2.5mL、0.017モル)との溶液中に15分間にわたって一滴ずつ添加した。反応物を室温まで温めておき、48時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を5%水性NaCO溶液(40mL)と酢酸エチル(40mL)とに分割した。有機層を新鮮な5%水性NaCO溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をメタノール塩化水素(20mL)中に再溶解し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を高温メタノールから再結晶化すると、4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド(4.96g、79%収率)が無色固体として得られた。
H NMR(MeOD)δ:0.98(t,J5.2Hz,3H),1.49(m,8H),1.67(m,4H),1.72(m,2H)2.3(s,6H),3.52(d,J=4.3Hz,2H),3.89(s,6H),3.99(t,J=5.3Hz,2H),6.91(bs,1H),7.0(s,2H)。MS m/z 393.4(MH)。分析(C22ClH37・0.125HO)C,H,N,Cl。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例1において用いられた方法によって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミン(1.7g、0.02モル)と4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物(3.71g、0.012モル)とから調製した。塩酸塩をメタノール/エーテル混合物(4/1)から再結晶化すると、生成物(1.95g;32%)が無色固体として得られた。H NMR(MeOD)δ:1.88(m,6H),2.05(m,2H),2.97(s,6H),3.76(s,2H),3.88(s,6H),5.03(s,2H),7.24(s,2H),7.30(m,3H),7.44(m,2H).LCMS m/z 413.3(MH;98.7%)。HRMS(FAB)計算値413.2434,実測値413.2447。分析(C24ClH3・0.125HO)C,H,N,Cl。
4−n−ブチルオキシ−3−メトキシ−N−[1−[(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミン(実施例1(b))と実施例1(d)に記載されている4−ブチルオキシ−3−メトキシベンゾイル塩化物とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.97(t,3H,J=4Hz),1.17(m,1H),1.48(m,2H),1.65(m,3H),1.82(m,6H),2.01(d,2H,J=3Hz),2.79(s,6H),3.98(s,3H),4.05(m,4H),6.92(d,1H,J=4Hz),7.78(s,1H),7.85(d,1H,J=4Hz),8.57(m,1H),11.80(s,1H).LCMS m/z 363.2(MH;95.5%).HRMS(FAB)計算値363.2639,実測値363.2653。
4−n−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−(エチルメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例1に記載されている手順にしたがって、[1−(エチルメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミンと4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物Vとから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.94(t,3H,J=4Hz),1.15(m,1H),1.48(m,3H),1.58(t,3H,J=4Hz),1.65(m,3H),1.73(m,3H),1.81(m,3H),2.09(d,2H,J=4Hz),2.77(d,2H,J=2Hz),2.82(m,1H),3.54(m,1H),3.96(s,6H),4.01(t,2H,J=4Hz),4.06(m,1H),4.20(dd,1H,J=3Hz),7.57(s,2H),9.05(m,1H),11.62(s,1H)。LCMS m/z 407.4(MH;98.8%)。HRMS(FAB)計算値407.2898,実測値407.2910。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例1に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンIIIと4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物とから調製し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:1.65(m,2H),1.76(m,3H),1.85(m,3H),1.97(d,2H,J=4Hz),2.83(m,6H),3.88(s,6H),4.06(d,2H,J=3Hz),5.05(s,2H),7.21(s,2H),7.32(m,3H),7.48(d,2H,J=3Hz),8.55(m,1H),11.66(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH;94.5%)。HRMS(FAB)計算値427.2588,実測値427.2605。
4−n−ブチルオキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例1(d)の手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンと4−ブチルオキシベンゾイル塩化物とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.97(t,3H,J=4Hz),1.18(m,1H),1.49(m,2H),1.67(m,4H),1.80(m,5H),2.01(d,2H,J=3Hz),2.79(s,6H),4.01(m,4H),6.93(d,2H,J=4Hz),8.18(d,2H,J=4Hz),8.47(m,1H),11.90(s,1H)。LCMS m/z 333.2(MH;96.5%)。HRMS(FAB)計算値333.2539,実測値333.2536。
4−n−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実験2に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミンと4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物Vとから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.94(t,3H,J=4Hz),1.48(m,2H),1.74(m,2H),1.82(m,2H),1.90(m,2H),1.95(m,2H),1.99(m,2H),2.80(s,6H),3.86(s,2H),3.96(s,6H),4.02(t,2H,J=3Hz),7.51(s,2H),8.74(m,1H),12.37(s,1H)。LCMS m/z 379.4(MH;98.5%)。HRMS(FAB)計算値379.2594,実測値379.2592。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[1−(ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド
(a):実施例1(工程a)において用いられた方法によって、シクロブタノン(2.1mL、0.0285モル)から、1−ジメチルアミノ−1−シクロブチルカルボニトリルを透明油として96%収率で調製した。H NMR(CDCl)δ:1.91(m,1H),2.08(m,1H),2.18(s,6H),2.22(m,2H),2.39(m,2H)。MS 125.1(MH)。実施例1(工程B)において用いられた方法によって、1−ジメチルアミノ−1−シクロブチルカルボニトリル(0.028モル)から、(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチルアミンを透明油として41%収率(1.49g)で調製した。H NMR(CDCl)δ1.66(m,4H),2.06(m,2H),2.24(s,6H),2.45(s,2H),2.85(s,2H)。MS m/z 129.1(MH)。
(b):実施例1(工程d)において用いられた方法によって、(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチルアミン(0.05g、0.39ミリモル)と4−ブチルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイル塩化物(0.107g、0.39ミリモル)とから、表題の化合物を調製した。生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。透明油0.047g、30%収率。H NMR(CDCl)δ:1.98(m,2H),2.14(m,2H),2.30(s,6H),2.48(m,2H),2.81(s,6H),3.98(d,2H,J〜3Hz),δ4.82(s,2H),7.38(m,3H),7.45(m,2H),7.57(s,2H),8.0(m,1H),11.7(s,1H).LCMS m/z 367.0(MH+;100%)。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例1(工程d)において用いられた方法によって、(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミン(1.0g、0.007モル)と4−ブチルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイル塩化物(1.9g、0.007モル)とから調製した。生成物を塩酸塩に転換し、ジエチルエーテルの添加によってエタノールから再結晶化した。無色固体1.6g、55%収率。H NMR(MeOD)δ:1.88(m,4H)1.98(m,2H),2.08(m,2H),2.31(s,6H),2.97(s,6H),3.74(s,2H),4.88(s,2H),7.38(m,3H),7.45(m,2H),7.60(s,2H)。MS381.2(MH+)。HPLC98.7%。LCMS m/z 381.4(MH+;100%)。
3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
(a):エタノール(100mL)中の4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド(10ミリモル)とチャコール上パラジウム(5%、1ミリモル)との懸濁液を、水素雰囲気(1atm)下室温で18時間にわたって攪拌した。懸濁液をセライト上で濾過し、この濾過物を真空下に濃縮すると、粗3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドが得られた。H NMR(CDCl)δ:1.94(m,2H),2.12(m,2H),2.31(s,6H),2.44(m,2H),2.77(s,6H),3.95(d,2H,J〜3Hz)および7.3(s,2H)。MS m/z 276.0(MH+)。
(b):ジメチルホルムアミド(40mL)中の4−メチルベンジル臭化物(1ミリモル)、(a)で得られた生成物(1ミリモル)および炭酸セシウム(5ミリモル)の懸濁液を、80℃で激しい攪拌下18時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾過物を濃縮した。表題化合物の生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.85(m,4H),1.98(m,4H),2.33(s,3H),2.86(d,6H,J〜2Hz),3.84(s,6H),3.85(m,2H),5.02(s,2H),7.10(s,2H),7.15(d,2H,J〜3Hz),7.35(d,2H,J〜3Hz),8.34(m,1H),10.95(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;100%)。
3,5−ジメトキシ−4−(1−フェニル)エトキシ−N−[1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−(フェニル)エチル臭化物と、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.60(d,3H,J〜3Hz),1.85(m,4H),1.95(m,4H),2.84(d,6H,J〜2Hz),3.84(m,8H),5.43(q,1H,J〜3Hz),7.07(s,2H),7.25(m,3H),7.44(d,2H,J〜3Hz),8.34(m,1H),11.28(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;100%)。
4−(4−クロロ)ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、4−クロロベンジル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、SPEクロマトグラフィーによって精製した。H NMR(CDCl)δ:1.45(m,2H),1.65(m,4H),1.83(m,2H),2.29(s,6H),3.45(d,2H,J〜2Hz),3.8(s,6H),5.02(s,2H),6.98(m,1H),7.0(s,2H),7.3(d,2H,J〜3Hz),7.41(d,2H,J〜3Hz)。LCMS m/z 447.0(MH+;99%)。
4−(シクロヘキシルメトキシ)−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、シクロヘキシルメチル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.05(m,2H),1.25(m,6H),1.58(m,5H),1.85(m,8H),2.83(d,6H,J〜2Hz),3.90(d,2H,J〜3Hz)3.88(s,6H),4.05(d,2H,J〜3Hz),7.21(s,2H),8.50(m,1H),11.65(s,1H)。LCMS m/z 433.4(MH+;100%)。
3,5−ジメトキシ−4−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、4−トリフルオロメチルベンジル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.85(m,4H),1.98(m,4H),2.86(s,6H),3.85(d,2H,J〜2Hz),3.86(s,6H),5.1(s,2H),7.14(s,2H),7.60(s,4H),8.44(m,1H),11.18(s,1H)。LCMS m/z 481.2(MH+;99%)。
3,5−ジメトキシ−4−(2−メチルプロポキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例1(d)に記載されている手順にしたがって、(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミンと3,5−ジメトキシ−4−(2−メチルプロポキシ)ベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をLCMSによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.01(d,6H,J〜2Hz),1.85(m,4H),2.04(m,4H),2.79(s,6H),3.76(d,2H,J〜3Hz),3.85(m,3H),3.95(s,6H),7.50(s,2H),8.74(m,1H),12.34(s,1H)。LCMS m/z 379.4(MH+;100%)。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘプチル)メチル]ベンズアミド
実施例1(a)において用いられた方法によって、シクロヘプタノン(2.0mL、0.017モル)から、1−ジメチルアミノ−1−シクロヘプチルカルボニトリルを透明油として70%収率で調製した。H NMR(CDCl)δ:1.71(m,3H),1.98(m,5H),2.33(s,6H),2.51(m,4H)。MS m/z 140.2(M−26(CN)))、これを実施例1(b)において用いられた方法によって還元すると、(1−ジメチルアミノシクロヘプチル)メチルアミンが透明油として48%収率で生じた。MS171.4(MH)。実施例1(d)において用いられた方法によって、このアミン(0.05g、0.29ミリモル)と4−ブチルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイル塩化物(0.081g、0.29ミリモル)とのその後の組合わせによって、表題化合物を生じた。これをHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として0.026g収率(17%)で単離した。H NMR(CDCl)δ:1.62(m,4H),1.70(m,4H),1.93(d,4H,J〜3Hz),2.30(s,6H),2.84(d,6H,J〜3Hz),3.89(d,2H,J〜3Hz),4,82(s,2H),7.38(m,3H),7.48(m,2H),7.59(s,2H),8.15(m,1H),11.05(s,1H)。LCMS m/z 409.2(MH+;100%)。
4−n−プロピルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例1(d)に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンと4−n−プロピルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。H NMR(CDCl)δ:0.99(t,3H,J=4Hz),1.16(m,1H),1.60(m,2H),1.71(m,2H),1.76(m,3H),1.82(m,2H),2.09(d,2H,J=4Hz),2.79(m,6H),3.96(s,6H),3.98(m,2H),4.06(d,2H,J=3Hz),7.53(s,2H),8.78(m,1H),11.95(s,1H).LCMS m/z 379.4(MH;99.9%)。HRMS(FAB)計算値379.2569,実測値379.2594。
3,5−ジメトキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、2−フェニルエチル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.85(m,4H),1.98(m,4H),2.87(d,6H,J〜2Hz),3.08(t,2H,J〜3Hz),3.85(s,6H),3.86(m,2H),4.25(t,2H,J〜3Hz),7.11(s,2H),7.21(m,1H),7.26(m,4H),8.34(m,1H,10.95(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;86%)。
3,5−ジメトキシ−4−(1−ナフチル)メトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−ナフチルメチル臭化物と、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.83(m,4H),1.94(m,4H),2.80(d,6H,J〜2Hz),3.83(s,6H),3.84(m,2H),5.47(s,2H),7.17(s,2H),7.42(t,1H,J〜3Hz),7.49(t,1H,J〜3Hz),7.55(m,2H),7.83(m,2H),8.45(d,1H,J〜3Hz),8.55(m,1H),11.75(s,1H)。LCMS m/z 463.2(MH+;100%)。
3,5−ジメチル−4−(3−チエニル)メトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、3−チエニルメチル臭化物と、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、SPEクロマトグラフィーによって精製した。H NMR(CDCl)δ:1.41(m,2H),1.65(m,4H),1.83(m,2H),2.27(s,6H),2.31(s,6H),3.44(d,2H,J〜2Hz),4.85(s,2H),6.88(s,1H),7.16(m,1H),7.26(m,1H),7.34(m,2H),7.45(s,2H)。LCMS m/z 387.0(MH+;98%)。
4−シクロペンチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミンと4−シクロペンチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をLCMSによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。H NMR(CDCl)δ:1.56(m,3H),1.66(m,3H),1.88(m,8H),2.02(m,2H),2.79(s,6H),3.85(d,2H,J〜2Hz),3.94(s,6H),4.89(m,1H),7.50(s,2H),8.74(m,1H),12.36(s,1H)。LCMS m/z 391.2(MH+;98.7%)。
3,4,5−トリメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド
実施例1(d)において用いられた方法によって、(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミン(0.103g、6.59ミリモル)とトリメトキシベンゾイル塩化物(0.152g、6.59ミリモル)とから調製した。粗生成物(0.18g)を、ジクロロメタン/エーテル(勾配;100%DCMから100%エーテルまで)で溶離する、シリカゲル上(1.8g)クロマトグラフィーを行ない、その後メタノール塩化水素を用いて塩酸塩に転換した。この塩酸塩を、メタノール/エーテル混合物(4/1、v/v)から結晶化すると、表題化合物0.11g(43%)が無色固体として得られた。H NMR(MeOD)δ:1.37(m,1H),1.77(m,7H),1.99(m,2H),2.96(s,6H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),3.93(s,6H),7.30(s,2H)。LCMS m/z 351.4(MH;96.99%)。HRMS(FAB)計算値351.22783,実測値351.2280.(C1930・0.95HCl・0.85HO)C,H,N,Cl。
グリシン取り込みアッセイ
hGlyT−1bまたはhGlyT−2のどちらかで安定的にトランスフェクションされたCHO細胞を用いて、Morrowら(FEBS Lett.1998、439、334−340)によって記載されているように、グリシン取り込みアッセイを実施した。細胞を、96ウエルミクロ滴定プレート(30,000細胞/ウエル)で24時間から48時間成長させ、その後培養培地を除去し、[H]−グリシン(30μM)を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)を添加し、テスト化合物の濃度を様々に変えた。プレートを37℃で10分間インキュベーションし、氷冷HBSSで3回洗浄することによって取り込みを終了した。過剰液体を除去した後、プレートカウンターでの計数に先立って、シンチレーションカクテルを各ウエルに添加した。グラフパッドプリズム(GraphPad Prism(商標))分析パッケージおよびS字形用量応答曲線付属品オプションを用いてデータを分析すると、IC50(取り込みの50%阻害を生じるテスト化合物の濃度)値を生じた。
Figure 0004176633
すべての化合物はまた、GlyT−1アッセイにおいてこれらの選択性についてもテストされ、10μM濃度で不活性であることが分かった。
神経障害のチャンモデル
アップアンドダウン法を用いて、前足の足底表面に加えられた較正済みフォン・フライ(von Frey)フィラメント(2.6−167mN)を用いて、0日目にこの試験について未経験のラットの足引っ込め(withdrawal)閾値を測定した。各々加えられる間隔は3秒から4秒であった。ついでこれらのラットをガス麻酔下に麻酔し、L5脊髄神経をしっかりと結紮した。3日から5日後、引っ込め閾値を測定した。ついでテスト化合物またはビヒクルを投与し、これらの動物の引っ込め閾値を、薬剤投与の20、40、60、90、120および180分後に測定した。当初調査では、動物の4つのグループ(n≧9/グループ)を用いた。すべての薬剤を、2ml/kgの用量で皮下投与した。公開されているデータに基づいて、薬剤の単一用量を用いた。4つのグループは、ビヒクル(塩水)、4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド(実施例2)(20mg/kg)、および2つの正の対照(positive control)であるモルヒネ硫酸塩(2mg/kg)、およびガバペンチン(50mg/kg)であった。クラスカル−ウオリスの分散の一元分析、非パラメトリック統計テスト、ついで多重比較のためのダンのテスト(Dunn’s test)を用いて、グループ間でデータを分析した。P<0.05であるならば統計的有意性が認められた。
生体内結果(神経障害のチャンモデル)
L5脊髄神経のしっかりとした結紮の結果、外科手術前の11.9±0.6gから外科手術後の0.8±0.1g(n=37)への引っ込め閾値の減少を生じた。テストされた薬剤のすべては、薬剤投与前(predrug)の値と比較した場合、結果として引っ込め閾値の有意な増加を生じた。引っ込め閾値は、モルヒネ、ガバペンチン、または4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド(実施例2)の注射の20分後に、4.2±1.5g(n=10)、3.2±1.5g(n=9)および4.7±1.15g(n=9)へ増加した。これに対して、ビヒクル注射の20分後、引っ込め閾値の変化は観察されなかった(0.6±0.2;n=10)。引っ込め閾値のこの増加は、薬剤注射の90分後まで有意であった。
Figure 0004176633

Claims (7)

  1. 一般式I:
    Figure 0004176633
    (式中、
    nは0、1、2、または3であり;
    およびRは独立して、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜4)アルキルオキシであり;
    は、(C3〜8)アルキル、(C4〜7)シクロアルキル、(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキル、(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキル(ここで、アリール部分は、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される1個から3個の置換基で置換されてもよい)、または(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルである)
    を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体;または医薬適合性のその塩。
  2. nが0または1である、請求項1に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
  3. およびRが独立してメチルまたはメチルオキシである、請求項1または2に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
  4. 4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
    4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド;
    4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
    3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
    3,5−ジメトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;および
    4−(4−クロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
    から選択される、請求項1に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
  5. 請求項1から4のうちのいずれか1項に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩を、医薬適合性の助剤と混合して含む医薬組成物。
  6. 治療に使用するための、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
  7. 請求項1の一般式を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩の、GlyT−2輸送体の阻害に敏感な障害または状態の治療用薬品の製造における使用。
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