JP4176633B2 - N−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体 - Google Patents
N−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
nは0、1、2、または3であり;
R1およびR2は独立して、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜4)アルキルオキシであり;
R3は、(C3〜8)アルキル、(C4〜7)シクロアルキル、(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキル、(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキル(ここで、アリール部分は、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される1個から3個の置換基で置換されてもよい)、または(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルである)
を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体、または医薬適合性のその塩が、GlyT−2輸送体に対して選択的なグリシン再取り込み阻害剤であり、したがってこれらは、グリシン作動性(glycinergic)系に関連する疾患または状態、例えば筋肉痙縮、癲癇、および特に急性、慢性および神経障害性疼痛の治療に用いうることが、今や発見された。
(C3〜8)アルキルという用語は、3個から8個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基、例えばプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを意味する。好ましくは、n−ブチル、イソブチルおよびペンチルである。
(C4〜7)シクロアルキルという用語は、4個から7個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキルという用語は、(C4〜7)シクロアルキル基で置換されている(C1〜3)アルキル基を意味する。どちらの基も、上記の意味を有する。これらの例は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、1−(シクロヘキシル)エチル等である。
(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキルという用語は、(C6〜12)アリール基で置換されている(C1〜3)アルキル基を意味する。(C6〜12)アリールという用語は、6個から12個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、またはビフェニルを意味する。(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキルの例は、ベンジル基である。
(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルという用語は、(C4〜9)ヘテロアリール基で置換されている(C1〜3)アルキルを意味する。(C4〜9)ヘテロアリールという用語は、4個から9個の炭素原子を有するヘテロ芳香族基、およびO、SおよびNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子、例えばチエニル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル等を意味する。好ましい(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキル基は、(チエン−3−イル)メチルおよび(フラン−3−イル)メチルである。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(1−フェニル)エトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;および
4−(4−クロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド。
すべての試薬は、通常の商業的供給源から購入するか、または商業的供給源を用いて参考文献にしたがって合成するかのどちらかであった。プロトンNMR(1H NMR)は、ブルカー(Bruker)DPX400分光計で得られ、これは内部TMSを参照する。マススペクトルは、シマヅ(Shimadzu)LC−8A(HPLC)PE Sciex API 150EX LCMSで記録した。分析的逆相LCMS分析は、ルナ(LUNA)C18カラム(5μ;30×4.6mm)で勾配条件下(90%水/0.1%蟻酸から90%アセトニトリル/0.1%蟻酸まで)、4mL/分の流量で実施した。
水(50mL)中のシアン化カリウム(8.3g、0.1モル)の溶液を、0℃で10分間にわたって、シクロヘキサノン(10g、0.1モル)中の塩酸ジメチルアミン(8.3g、0.1モル)の懸濁液に添加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、ついで生成物をエーテル(40mL)中に抽出し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下蒸発させると、表題化合物IIが無色油(13.3g、98%)として生じた。1H NMR(CDCl3)δ1.23,(m,1H),1.48(m,4H),1.69(m,1H),1.75(m,2H),2.09(m,2H),2.34(s,6H)。MS m/z 153(MH+)。
濃硫酸(7.0mL、0.131モル)および無水テトラヒドロフラン(THF;25mL)の溶液を0℃に冷却し、0℃で窒素雰囲気下、無水THF(160mL)中のリチウムアルミニウム水素化物(10.0g、0.263モル)の攪拌懸濁液中に一滴ずつ添加した。この混合物を1時間にわたって室温まで温めておき、ついで室温で一晩放置した。1−ジメチルアミノシクロヘキサン−1−カルボニトリル(II;13.3g、0.88モル)および無水THF(60mL)の溶液を、0℃で窒素雰囲気下、激しく攪拌された反応懸濁液中に一滴ずつ添加した。この反応混合物を、40℃で1時間攪拌した。ついで反応を0℃に冷却し、水(20mL)で急冷した。無機残渣を濾過によって除去し、この濾過物を減圧下に濃縮した。粗物質の真空蒸留によって、純粋アミン4.3g(32%)が無色油として生成された。1H NMR(CDCl3)δ:1.35,(m,2H),1.46(s,2H),1.58(m,4H),1.73(m,2H),2.23(s,6H),2.65(s,2H)。MS m/z 143.2(MH+)。
メチルシリンゲート(10g、0.047モル)および炭酸カリウム(8.5g、0.061モル)を、135℃でアセトフェノン(100mL)中に攪拌した。臭化ブチル(6.6mL、0.061モル)を、1.5時間かけて一滴ずつ添加し、反応物を135℃で18時間にわたって攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、無機固体をアセトン(20mL)で洗浄した。組合わされた濾過物を、高真空下に濃縮すると赤い油が生じ、これをエーテル(50mL)中に再溶解し、2N水性NaOH(2×10mL)および水(3×10mL)で洗浄した。有機層を、無水NaSO4を用いて乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をメタノール(250mL)中に再溶解し、ついで水性水酸化カリウム(44%、20mL)を添加した。還流で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷ましておき、18時間にわたって放置した。ついでこの溶媒を、減圧下濃縮させ、残渣を水(100mL)中に再構成し、その結果生じた水性溶液を、エーテル(3×30mL)で洗浄した。水層を、5N HClでpH=1に酸性化し、沈殿した生成物を濾過によって収集した。粗生成物をメタノールから再結晶化すると、無色固体として4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ安息香酸6.1g、51%収率を生じた。1H NMR(CDCl3)δ:0.98(t,J=5.1Hz,3H),1.49(m,2H),1.74(m,2H),(3.91(s,6H),4.06(t,J=5Hz,2H),7.37(s,2H)。MS m/z 255.4(MH+)。
無水THF(10mL)中の酸塩化物V(4.4g、0.016モル)の溶液を、0℃でTHF(20mL)中のアミンIII(2.5g、0.016モル)とトリエチルアミン(2.5mL、0.017モル)との溶液中に15分間にわたって一滴ずつ添加した。反応物を室温まで温めておき、48時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を5%水性Na2CO3溶液(40mL)と酢酸エチル(40mL)とに分割した。有機層を新鮮な5%水性Na2CO3溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾燥に至るまで蒸発させた。残渣をメタノール塩化水素(20mL)中に再溶解し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を高温メタノールから再結晶化すると、4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド(4.96g、79%収率)が無色固体として得られた。
実施例1において用いられた方法によって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミン1(1.7g、0.02モル)と4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物6(3.71g、0.012モル)とから調製した。塩酸塩をメタノール/エーテル混合物(4/1)から再結晶化すると、生成物(1.95g;32%)が無色固体として得られた。1H NMR(MeOD)δ:1.88(m,6H),2.05(m,2H),2.97(s,6H),3.76(s,2H),3.88(s,6H),5.03(s,2H),7.24(s,2H),7.30(m,3H),7.44(m,2H).LCMS m/z 413.3(MH+;98.7%)。HRMS(FAB)計算値413.2434,実測値413.2447。分析(C24ClH33N2O4・0.125H2O)C,H,N,Cl。
1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミン(実施例1(b))と実施例1(d)に記載されている4−ブチルオキシ−3−メトキシベンゾイル塩化物4とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H,J=4Hz),1.17(m,1H),1.48(m,2H),1.65(m,3H),1.82(m,6H),2.01(d,2H,J=3Hz),2.79(s,6H),3.98(s,3H),4.05(m,4H),6.92(d,1H,J=4Hz),7.78(s,1H),7.85(d,1H,J=4Hz),8.57(m,1H),11.80(s,1H).LCMS m/z 363.2(MH+;95.5%).HRMS(FAB)計算値363.2639,実測値363.2653。
実施例1に記載されている手順にしたがって、[1−(エチルメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミンと4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物Vとから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=4Hz),1.15(m,1H),1.48(m,3H),1.58(t,3H,J=4Hz),1.65(m,3H),1.73(m,3H),1.81(m,3H),2.09(d,2H,J=4Hz),2.77(d,2H,J=2Hz),2.82(m,1H),3.54(m,1H),3.96(s,6H),4.01(t,2H,J=4Hz),4.06(m,1H),4.20(dd,1H,J=3Hz),7.57(s,2H),9.05(m,1H),11.62(s,1H)。LCMS m/z 407.4(MH+;98.8%)。HRMS(FAB)計算値407.2898,実測値407.2910。
実施例1に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンIIIと4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物6とから調製し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:1.65(m,2H),1.76(m,3H),1.85(m,3H),1.97(d,2H,J=4Hz),2.83(m,6H),3.88(s,6H),4.06(d,2H,J=3Hz),5.05(s,2H),7.21(s,2H),7.32(m,3H),7.48(d,2H,J=3Hz),8.55(m,1H),11.66(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;94.5%)。HRMS(FAB)計算値427.2588,実測値427.2605。
実施例1(d)の手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンと4−ブチルオキシベンゾイル塩化物とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H,J=4Hz),1.18(m,1H),1.49(m,2H),1.67(m,4H),1.80(m,5H),2.01(d,2H,J=3Hz),2.79(s,6H),4.01(m,4H),6.93(d,2H,J=4Hz),8.18(d,2H,J=4Hz),8.47(m,1H),11.90(s,1H)。LCMS m/z 333.2(MH+;96.5%)。HRMS(FAB)計算値333.2539,実測値333.2536。
実験2に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミン1と4−ブチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物Vとから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=4Hz),1.48(m,2H),1.74(m,2H),1.82(m,2H),1.90(m,2H),1.95(m,2H),1.99(m,2H),2.80(s,6H),3.86(s,2H),3.96(s,6H),4.02(t,2H,J=3Hz),7.51(s,2H),8.74(m,1H),12.37(s,1H)。LCMS m/z 379.4(MH+;98.5%)。HRMS(FAB)計算値379.2594,実測値379.2592。
実施例1(工程d)において用いられた方法によって、(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミン(1.0g、0.007モル)と4−ブチルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイル塩化物(1.9g、0.007モル)とから調製した。生成物を塩酸塩に転換し、ジエチルエーテルの添加によってエタノールから再結晶化した。無色固体1.6g、55%収率。1H NMR(MeOD)δ:1.88(m,4H)1.98(m,2H),2.08(m,2H),2.31(s,6H),2.97(s,6H),3.74(s,2H),4.88(s,2H),7.38(m,3H),7.45(m,2H),7.60(s,2H)。MS381.2(MH+)。HPLC98.7%。LCMS m/z 381.4(MH+;100%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−(フェニル)エチル臭化物と、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.60(d,3H,J〜3Hz),1.85(m,4H),1.95(m,4H),2.84(d,6H,J〜2Hz),3.84(m,8H),5.43(q,1H,J〜3Hz),7.07(s,2H),7.25(m,3H),7.44(d,2H,J〜3Hz),8.34(m,1H),11.28(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;100%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、4−クロロベンジル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、SPEクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H),1.65(m,4H),1.83(m,2H),2.29(s,6H),3.45(d,2H,J〜2Hz),3.8(s,6H),5.02(s,2H),6.98(m,1H),7.0(s,2H),7.3(d,2H,J〜3Hz),7.41(d,2H,J〜3Hz)。LCMS m/z 447.0(MH+;99%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、シクロヘキシルメチル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.05(m,2H),1.25(m,6H),1.58(m,5H),1.85(m,8H),2.83(d,6H,J〜2Hz),3.90(d,2H,J〜3Hz)3.88(s,6H),4.05(d,2H,J〜3Hz),7.21(s,2H),8.50(m,1H),11.65(s,1H)。LCMS m/z 433.4(MH+;100%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、4−トリフルオロメチルベンジル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.85(m,4H),1.98(m,4H),2.86(s,6H),3.85(d,2H,J〜2Hz),3.86(s,6H),5.1(s,2H),7.14(s,2H),7.60(s,4H),8.44(m,1H),11.18(s,1H)。LCMS m/z 481.2(MH+;99%)。
実施例1(d)に記載されている手順にしたがって、(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミンと3,5−ジメトキシ−4−(2−メチルプロポキシ)ベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をLCMSによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.01(d,6H,J〜2Hz),1.85(m,4H),2.04(m,4H),2.79(s,6H),3.76(d,2H,J〜3Hz),3.85(m,3H),3.95(s,6H),7.50(s,2H),8.74(m,1H),12.34(s,1H)。LCMS m/z 379.4(MH+;100%)。
実施例1(a)において用いられた方法によって、シクロヘプタノン(2.0mL、0.017モル)から、1−ジメチルアミノ−1−シクロヘプチルカルボニトリルを透明油として70%収率で調製した。1H NMR(CDCl3)δ:1.71(m,3H),1.98(m,5H),2.33(s,6H),2.51(m,4H)。MS m/z 140.2(M−26(CN)))、これを実施例1(b)において用いられた方法によって還元すると、(1−ジメチルアミノシクロヘプチル)メチルアミンが透明油として48%収率で生じた。MS171.4(MH+)。実施例1(d)において用いられた方法によって、このアミン(0.05g、0.29ミリモル)と4−ブチルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイル塩化物(0.081g、0.29ミリモル)とのその後の組合わせによって、表題化合物を生じた。これをHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として0.026g収率(17%)で単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.62(m,4H),1.70(m,4H),1.93(d,4H,J〜3Hz),2.30(s,6H),2.84(d,6H,J〜3Hz),3.89(d,2H,J〜3Hz),4,82(s,2H),7.38(m,3H),7.48(m,2H),7.59(s,2H),8.15(m,1H),11.05(s,1H)。LCMS m/z 409.2(MH+;100%)。
実施例1(d)に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミンと4−n−プロピルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物5とから合成し、LCMSによって精製すると、生成物がトリフルオロアセテート塩として得られた。1H NMR(CDCl3)δ:0.99(t,3H,J=4Hz),1.16(m,1H),1.60(m,2H),1.71(m,2H),1.76(m,3H),1.82(m,2H),2.09(d,2H,J=4Hz),2.79(m,6H),3.96(s,6H),3.98(m,2H),4.06(d,2H,J=3Hz),7.53(s,2H),8.78(m,1H),11.95(s,1H).LCMS m/z 379.4(MH+;99.9%)。HRMS(FAB)計算値379.2569,実測値379.2594。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、2−フェニルエチル臭化物と3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.85(m,4H),1.98(m,4H),2.87(d,6H,J〜2Hz),3.08(t,2H,J〜3Hz),3.85(s,6H),3.86(m,2H),4.25(t,2H,J〜3Hz),7.11(s,2H),7.21(m,1H),7.26(m,4H),8.34(m,1H,10.95(s,1H)。LCMS m/z 427.2(MH+;86%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−ナフチルメチル臭化物と、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.83(m,4H),1.94(m,4H),2.80(d,6H,J〜2Hz),3.83(s,6H),3.84(m,2H),5.47(s,2H),7.17(s,2H),7.42(t,1H,J〜3Hz),7.49(t,1H,J〜3Hz),7.55(m,2H),7.83(m,2H),8.45(d,1H,J〜3Hz),8.55(m,1H),11.75(s,1H)。LCMS m/z 463.2(MH+;100%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、3−チエニルメチル臭化物と、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミドとから合成した。粗生成物を、SPEクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(CDCl3)δ:1.41(m,2H),1.65(m,4H),1.83(m,2H),2.27(s,6H),2.31(s,6H),3.44(d,2H,J〜2Hz),4.85(s,2H),6.88(s,1H),7.16(m,1H),7.26(m,1H),7.34(m,2H),7.45(s,2H)。LCMS m/z 387.0(MH+;98%)。
実施例10(b)に記載されている手順にしたがって、1−(ジメチルアミノシクロペンチル)メチルアミンと4−シクロペンチルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル塩化物とから合成した。粗生成物をLCMSによって精製し、トリフルオロアセテート塩として単離した。1H NMR(CDCl3)δ:1.56(m,3H),1.66(m,3H),1.88(m,8H),2.02(m,2H),2.79(s,6H),3.85(d,2H,J〜2Hz),3.94(s,6H),4.89(m,1H),7.50(s,2H),8.74(m,1H),12.36(s,1H)。LCMS m/z 391.2(MH+;98.7%)。
実施例1(d)において用いられた方法によって、(1−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルアミン(0.103g、6.59ミリモル)とトリメトキシベンゾイル塩化物(0.152g、6.59ミリモル)とから調製した。粗生成物(0.18g)を、ジクロロメタン/エーテル(勾配;100%DCMから100%エーテルまで)で溶離する、シリカゲル上(1.8g)クロマトグラフィーを行ない、その後メタノール塩化水素を用いて塩酸塩に転換した。この塩酸塩を、メタノール/エーテル混合物(4/1、v/v)から結晶化すると、表題化合物0.11g(43%)が無色固体として得られた。1H NMR(MeOD)δ:1.37(m,1H),1.77(m,7H),1.99(m,2H),2.96(s,6H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),3.93(s,6H),7.30(s,2H)。LCMS m/z 351.4(MH+;96.99%)。HRMS(FAB)計算値351.22783,実測値351.2280.(C19H30N2O4・0.95HCl・0.85H2O)C,H,N,Cl。
hGlyT−1bまたはhGlyT−2のどちらかで安定的にトランスフェクションされたCHO細胞を用いて、Morrowら(FEBS Lett.1998、439、334−340)によって記載されているように、グリシン取り込みアッセイを実施した。細胞を、96ウエルミクロ滴定プレート(30,000細胞/ウエル)で24時間から48時間成長させ、その後培養培地を除去し、[3H]−グリシン(30μM)を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)を添加し、テスト化合物の濃度を様々に変えた。プレートを37℃で10分間インキュベーションし、氷冷HBSSで3回洗浄することによって取り込みを終了した。過剰液体を除去した後、プレートカウンターでの計数に先立って、シンチレーションカクテルを各ウエルに添加した。グラフパッドプリズム(GraphPad Prism(商標))分析パッケージおよびS字形用量応答曲線付属品オプションを用いてデータを分析すると、IC50(取り込みの50%阻害を生じるテスト化合物の濃度)値を生じた。
アップアンドダウン法を用いて、前足の足底表面に加えられた較正済みフォン・フライ(von Frey)フィラメント(2.6−167mN)を用いて、0日目にこの試験について未経験のラットの足引っ込め(withdrawal)閾値を測定した。各々加えられる間隔は3秒から4秒であった。ついでこれらのラットをガス麻酔下に麻酔し、L5脊髄神経をしっかりと結紮した。3日から5日後、引っ込め閾値を測定した。ついでテスト化合物またはビヒクルを投与し、これらの動物の引っ込め閾値を、薬剤投与の20、40、60、90、120および180分後に測定した。当初調査では、動物の4つのグループ(n≧9/グループ)を用いた。すべての薬剤を、2ml/kgの用量で皮下投与した。公開されているデータに基づいて、薬剤の単一用量を用いた。4つのグループは、ビヒクル(塩水)、4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド(実施例2)(20mg/kg)、および2つの正の対照(positive control)であるモルヒネ硫酸塩(2mg/kg)、およびガバペンチン(50mg/kg)であった。クラスカル−ウオリスの分散の一元分析、非パラメトリック統計テスト、ついで多重比較のためのダンのテスト(Dunn’s test)を用いて、グループ間でデータを分析した。P<0.05であるならば統計的有意性が認められた。
L5脊髄神経のしっかりとした結紮の結果、外科手術前の11.9±0.6gから外科手術後の0.8±0.1g(n=37)への引っ込め閾値の減少を生じた。テストされた薬剤のすべては、薬剤投与前(predrug)の値と比較した場合、結果として引っ込め閾値の有意な増加を生じた。引っ込め閾値は、モルヒネ、ガバペンチン、または4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド(実施例2)の注射の20分後に、4.2±1.5g(n=10)、3.2±1.5g(n=9)および4.7±1.15g(n=9)へ増加した。これに対して、ビヒクル注射の20分後、引っ込め閾値の変化は観察されなかった(0.6±0.2;n=10)。引っ込め閾値のこの増加は、薬剤注射の90分後まで有意であった。
Claims (7)
- 一般式I:
nは0、1、2、または3であり;
R1およびR2は独立して、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜4)アルキルオキシであり;
R3は、(C3〜8)アルキル、(C4〜7)シクロアルキル、(C4〜7)シクロアルキル(C1〜3)アルキル、(C6〜12)アリール(C1〜3)アルキル(ここで、アリール部分は、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルから選択される1個から3個の置換基で置換されてもよい)、または(C4〜9)ヘテロアリール(C1〜3)アルキルである)
を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体;または医薬適合性のその塩。 - nが0または1である、請求項1に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
- R1およびR2が独立してメチルまたはメチルオキシである、請求項1または2に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
- 4−ベンジルオキシ−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロブチル)メチル]ベンズアミド;
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルベンジルオキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド;および
4−(4−クロロベンジルオキシ)−3,5−ジメトキシ−N−[(1−ジメチルアミノシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。 - 請求項1から4のうちのいずれか1項に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩を、医薬適合性の助剤と混合して含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載のN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体。
- 請求項1の一般式を有するN−[(1−ジメチルアミノシクロアルキル)メチル]ベンズアミド誘導体または医薬適合性のその塩の、GlyT−2輸送体の阻害に敏感な障害または状態の治療用薬品の製造における使用。
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