MXPA06011836A - Derivados de biaril-metansulfinilo tio-substituido. - Google Patents

Derivados de biaril-metansulfinilo tio-substituido.

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Mohamed Iqbal
Brigitte Lesur
Philippe Louvet
Marie-Edith Gourdel
Greg A Hostetler
Eric Riguet
Dominique Scweizer
Christophe Yue
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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones quimicas, procedimientos para la preparacion de las mismas y usos de la composicion. Particularmente, la presente invencion se refiere a composiciones que incluyen biaril-metansulfinil acetamidas substituidas de la Formula (I): en donde Ar, Y R1, R2, R4, R5, q y x son como se definen aqui, y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia asociado con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir, o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de deficit de atencion; trastorno de hiperactividad de deficit de atencion; de presion; o fatiga asociada con una enfermedad neurologica; asi como la promocion de insomnio.

Description

DERIVADOS DE BIARIL-METANSULFINILO TIO-SUBSTITUIDO Campo de la Invención La presente invención se relaciona a composiciones químicas, procesos para la preparación de las mismas y uso de la composición. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen biaril-metansulfinil acetamidas substituidas de la Fórmula (I): (D en donde Ar, Y, R1 , R2, R4, R5, q y x son como se define en la presente; y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia asociado con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir, o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad neurológica; así como la promoción de mantenerse alerta. Antecedentes de la Invención Los compuestos descritos en la presente se relacionan con los análogos biológicos y químicos de modafinil. Modafinil, C15H15NO2S, también conocido como 2-(benzhidrilsulfinil) acetamida, o 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida, un derivado sintético de acetamida con actividad promotora del estar alerta, ya se ha descrito en la Patente Francesa No. 78 05 510 y en la Patente de EE. UU. No. 4, 177,290 ("la patente "290"). Ha sido aprobada por la Dirección de alimentos y medicamentos de EE. UU. para usarse en el tratamiento de la somnolencia asociada con narcolepsia excesiva durante el día. En la Patente '290 se describen métodos de preparación de modafinil y diversos derivados. El isómero levógiro de modafinil, junto con derivados adicionales de modafinil se describen en la Patente de EE.UU. No. 4,927,855, y se reportan útiles para el tratamiento de hipersomnio, depresión, enfermedad de Alzheimer además de tener actividad contra los síntoma de la demencia y la pérdida de la memoria, especialmente en los adultos mayores. Modafinii también se ha descrito como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Patente de EE. UU. No. 5, 180,745); en la protección del tejido cerebral contra la isquemia (Patente de EE.UU. No. 5,391 ,576); en el tratamiento de incontinencia urinaria y fecal (Patente de EE.UU. No. 5,401 ,776); y en el tratamiento de apneas del sueño y trastornos de origen central (Patente de EE.UU. No. 5,612,379). Además, modafinil se puede usar en el tratamiento de trastornos alimenticios, o para promover el aumento de peso o estimular el apetito en humanos o animales (Patente de EE. UU . No. 6,455,588), o en el tratamiento de trastorno de hiperactividad de déficit de atención (Patente de EE.UU. No. 6,346,548), o fatiga, especialmente fatiga asociada con esclerosis múltiple (Patente de EE. U U. No. 6,488, 1 64), La Patente de EE. U U . No. 4,066,686 describe varios derivados de benzhidrilsulfinil como útiles en la terapia para tratar trastornos en el sistema nervioso central. Diversas solicitudes de patente describen formas derivadas de modafinil y el uso de los derivados del modafinil en el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, publicación de PCT WO 99/25329 describe varios análogos de modafinil fenil substituidos como útiles para el tratamiento de la somnolencia inducida por fármacos, especialmente la somnolencia asociada con la administración de morfina a pacientes que padecen de cáncer. La Patente de EE. UU. número 5,71 9, 1 68 y la publicación de PCT No. 95/01 171 describen derivados de modafinil que son útiles para modificar la conducta alimenticia. La publicación de PCT No. 02/1 0125 describe diversos derivados de modafinil, junto con varias formas polimórficas de modafinil . Publicaciones adicionales que describen derivados de modafinil incluyen la Patente de EE.U U . número 6 ,492,396, y la Publicación de PCT No. WO 02/1 01 25. Terauchi, H, et al. describió derivados de nicotinamida útil como inhibidores de ATP-asa (Terauchi, H , et al, J. Med. Chem. , 1 997, 40, 31 3-321 ). En particular, se describen diversas nicotinamidas N-alquil substituías 2-(Benzhidrilsulfinil). En las Patentes de EE. U U. números 4, 980, 372 y 4,935,240 se describen derivados de ácido benzoilaminofenoxibutanoico. En particular, se describen los sulfuros derivados de modafinil que contienen un enlace fenilo y fenilo substituido entre el sulfuro y el carbonilo, y un arilo substituido en la posición terminal amida. Otros derivados de modafinil se han descrito, en donde los grupos fenilo terminales están restringidos por un grupo de enlace.
Por ejemplo, en la Patente de EE. U U . número 5, 563, 1 69., se reportan ciertos derivados, de xantenilo y thiaxantenilo que tienen un arilo substituido en la posición terminal amida. Otros derivados de xantenilo y thiaxantenilo se describen en Annis, i ; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15th (Fecha de reunión 1 997) 343-344, 1 999 (preparación de un derivado de xantenilo del reactivo de Ellman, útil como reactivo en la síntesis de péptidos); Han , Y. ; Barany, G. J. Org. Chem. , 1 997, 62, 3841 -3848 (preparación de S-derivados de cisteina protegidos con xantenilo, útiles como reactivos en la síntesis de péptidos); y El-Sakka, I . A. , et al. Arch. Pharm. (Weinheim), 1 994, 327, 1 33-1 35 (derivados de tiaxantenol de ácido tioglicólico). De esta manera, existe la necesidad de clases novedosas de compuestos que posean propiedades benéficas. Se ha descubierto que una clase de compuestos descritos en el presente documento; denominados en la presente como biaril-metansulfinil acetamidas substituidas, son útiles como agentes para tratar o evitar diversas enfermedades descritas de igual manera en la presente descripción. Breve Descripción de la Invención La presente invención en un aspecto se dirige a varios compuestos novedosos que tienen la estructura: (I) en donde Ar, Y, R1 , R2, R4, R5, q y x son como se define en la presente; y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde los miembros constituyentes se definen párrafos abajo. Otro objetivo de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente ¡nvención , en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de la presente invención , o una sal aceptable farmacéuticamente o forma de éster del mismo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos de tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción de un estado de alerta, tratamiento de la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apneas del sueño, trastornos alimenticios, estimulación del apetito y para subir de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), mejorar la función en los trastornos asociados con la hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo, sin limitarse a esto, depresión, esquizofrenia, fatiga, en particular, fatiga asociada con trastornos neurológicos, como esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y la mejora de disfunciones cognitivas. Estos y otros objetivos, características y ventajas de benzotioalquilo substituido se describen en la siguiente descripción detallada de la revelación de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad, la presente ¡nvención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I): (D y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo substituido de C6-C10 por 0-5 R3; Cicloalquenilo substituido de C5-C10 por 0-5 R3; o grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; Y es alquileno sustituido de C-?-C6 con 0-3 R20A; Alquileno C1-C4-Z1(alquileno de C1-C )n substituido con 0-3 R20A; o (alquileno C-?-C4 )m-Z2-(alqu¡Ieno C?-C4)n substituido con 0-3 R20A.
Z1 es O, NR10, S, S(=O), o S(=O)2; Z2 es CR21=CR21, C=C, C6-C?0 arileno substituido con 0-3 R20; heteroarileno de 5-10 miembros substituido con 0-3 R20; C3-C6 cicloalquileno substituido con 0-3 R20; o heterocicloalquileno de 3-6 miembros substituido con 0-3 R20; R1 se selecciona entre H, C(=O)NR12R13, C(=N)NR 2R13, OC(=O)NR12R13, NR21C(=O)NR 2R13, NR21S(=O)2NR12R13, -(arilo de C6-C10)-NR12R13 en donde dicho arilo es substituido con 0-3 R20; NR21C(=O)R14, C(=O)R14, C(=O)OR11, OC(=O)R11, y NR21S(=O)2R11; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de C?-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, C(=O)R16, C(=0)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, Alquilo de d-Ce, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C( = O)OR16, OC( = O)R16, C(=O)NR17R1 8, NR1 5C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR 7R18, N R15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y N R1 5S(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi , un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, Alquenilo de C2-C6, y Alquinilo de C2-C6; Alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo espirocíclico de 3-7 miembros; R1 0 se selecciona entre H, Alquilo de C-,-C6 substituido con 0-3 R20; arilo de C6-C10 substituido con 0-3 R20; C(=O)R14, SR14, S(=O)R14, y S(=O)2R14; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6 substituido con 0- 3 R20; y arilo de C6-C1 0 substituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C?-C6 substituido con 0-3 R20; y arilo de C6-C? 0 substituido con 0-3 R20; Alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20; R14 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre Alquilo de C-|-C6 substituido con 0-3 R20; arilo de Ce-C-i o substituido con 0-3 R20; y Arilalquilo de C7-C?0 substituido con 0-3 R20; R15 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de Ci-Ce; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C-?-C6, y arilo de C6-C1 0; R17 y R18 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C-?-C6, y arilo de C6-C10, o Alternativamente, R17 y R1 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es substituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, I , OH , OR22, OR25, N R23R24, N HOH , NO2, CN, CF3, Alquilo de Ct-C6, Alquilo de d-Ce-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7 > heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, =O, C(=O)R22, C(=0)OR22, OC(=O)R22, C( = O)N R23R24, N R21 C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)N R23R24, NR21 C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl , Br, OH , OR22, NHOH , NO2, CN, CF3, Alquilo de d-Ce, Alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Arilalquilo de C7-C?0; R2 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d -C6, Alquilo de C?-C6-OH , y arilo R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-d o, o Alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada ocurrencia es independientemente el residuo de un ácido amino después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F , Cl , Br, Alquilo de d-C6, y alcoxilo de d-C6; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 0, 1 , o 2; siempre que, (i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, y -C(R )(R5)- es -CH (Alquilo de C?-C3)-, entonces Ar está en la en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H, C(=0)OR11 , o C(=O)NR12R13; Ar es fenilo substituido por 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl , Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente pos-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (iii) cuando Ar es imidazopiridina substituido por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (iv) cuando Ar es benzotriazolilo en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazoilo, o 1 ,3-dihidroisoindolilo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo substituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R1 no es H ; (vii) cuando Y es -CH2- y Ar es una purina, imidazopiridina, dihidro- imidazopiridina o benzimidazol , substituido por 0-5 R3, entonces R1 no es H ; (viii) cuando Ar es triazolinonilo substituido por 0-2 R3; entonces R1 no es H ; (ix) cuando q es 0, Y es -CH2-, y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central, entonces ni R12 ni R13 es fenilo; (x) cuando q es 0, R20 es ciano, y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición para con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central, entonces R3 no es piperazinilo; (xi) cuando q es 0, y Ar es imidazolilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H , C(=O)OR1 1 , C(=O)R14, o C(=O)nHCH3; (xii) cuando q es 0 o 1 , Y es butileno y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición para con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , entonces R1 no es H ; (xiü) cuando q es 0 o 1 , Y es -CH2-, -CH2CH2-, o fenileno, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; entonces R1 no es H ; (xiv) cuando q es 0 o 1 , R2 es OH , y Ar es fenilo o cicloalquenilo; entonces R1 no es H o C(=O)OR1 1 ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; (xvi) cuando q es 1 o 2, y Ar es imidazolilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H ; (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es 1 ,2-(metilendioxi)-fenilo, entonces Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; y (xx) cuando q es 0, y Ar es fenilo en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , entonces R1 no es H . En una modalidad que se prefiere, la presente ¡nvención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I): (I) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C10 substituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-5 R3; o grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; Y es alquileno de d-C6 substituido con 0-3 R20A; R1 se selecciona entre H, C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(=O)2NR12R13, -(arilo de C6-C10)-NR12R13, en donde dicho arilo es substituido con 0-3 R20; NR21C(=O)R14, C(=O)R14, C(=O)OR11, OC(=O)R11, y NR21S(=O)2R11; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C( = O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, Alquilo de d-Cß, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C( = O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15(C=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R3 pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, y Alquinilo de C2-C6; Alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo espirocíclico de 3-7 miembros; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6 substituido con 0- 3 R20; y arilo de C6-C1 0 substituido con 0-3 R20; R12 y R1 3 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20 y arilo de C6-do substituido con 0-3 R20; Alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-1 miembros substituido con 0-3 R20; R14 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20; Arilo de C6-C?o substituido con 0-3 R20; y Arilalquilo de C7-C10 substituido con 0-3 R20; R15 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-C10; R17 y R1 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-C 0, o Alternativamente, R17 y R1 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es substituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl , Br, I , OH , OR22, OR25, N R23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-C6, Alquilo de d -C6-OH, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, OH , alcoxilo de d-C4 l CF3, alquilo de d-C4, alquilo de C1-C -OH, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , y cicloalquilo de C3-C5; R21 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de C?-C6; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, Alquilo de d-C6-OH , y arilo de C6-C1 0; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-d 0, o Alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada ocurrencia es independientemente el residuo de un ácido amino después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Cl, Br, Alquilo de d-C6, y alcoxilo de d-C6; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 1 o 2; Siempre que, (i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, y -C(R4)(R5)- es -CH(Alquilo de C?-C3)-, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H , C(=0)OR1 1 , o C(=O)N R12R13; Ar es fenilo substituido por 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl , Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; (iii) cuando Ar es imidazopiridina substituido por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (iv) cuando Ar es benzotriazolilo en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , entonces R1 no es H ; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazoilo, o 1 ,3-dihidroisoindolilo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo substituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R1 no es H; (vii) cuando Y es -CH2- y Ar es una purina, imidazopiridina, dihidro- imidazopiridina o benzimidazol, substituido por 0-5 R3, entonces R1 no es H ; (viii) cuando Ar es triazolinonilo substituido por 0-2 R3; entonces R1 no es H ; (ix) cuando q es 0, Y es -CH2-, y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central, entonces ni R12 ni R13 es fenilo; (x) cuando q es 0, R20 es ciano, y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición para con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central, entonces R3 no es piperazinilo; (xi) cuando q es 0, y Ar es imidazolilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H , C(=O)OR1 \ C(=O)R14, o C(=O)pHCH3; (xii) cuando q es 0 o 1 , Y es butileno y Ar es fenilo, substituido por 0-5 R3, en la posición para con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; (xiii) cuando q es 0 o 1 , Y es -CH2- o -CH2CH2-, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; entonces R1 no es H ; (xiv) cuando q es 0 o 1 , R2 es OH , y Ar es fenilo o cicloalquenilo; entonces R1 no es H o C(=O)OR1 1 ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , entonces R1 no es H ; (xvi) cuando q es 1 o 2, y Ar es imidazolilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H; (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es 1 ,2-(metilendioxi)- fenilo, entonces Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H; y (xx) cuando q es 0, y Ar es fenilo en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H . En una modalidad que se prefiere q es 1 . En una modalidad que se prefiere R1 es H . En una modalidad que se prefiere R1 es C(=O)NR12R13. En una modalidad que se prefiere R12 y R13 cada una se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20. En una modalidad que se prefiere R12 y R1 3 junto con el nitrógeno al que están unidas forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20. En una modalidad que se prefiere Y es -CH2-. En una modalidad que se prefiere Y es -CH2CH2-. En una modalidad que se prefiere R4 y R5 son H . En una modalidad que se prefiere Ar es fenilo substituido por 0-5 R3. En una modalidad que se prefiere Ar es C5-C?0 cicloalquenilo substituido por 0-5 R3. En una modalidad que se prefiere Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O , S o Se. En una modalidad que se prefiere Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O, S o Se; en donde dicho grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros se selecciona entre fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro- isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina. En una modalidad que se prefiere Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central.
En una modalidad que se prefiere Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En una modalidad que se prefiere Ar está en la posición para con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (la): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (Ib): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (le): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (Id): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (le): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C10 substituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C 0 substituido por 0-5 R3; o Grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O, S o Se; R2 se selecciona entre H , F, Cl, Br, I , OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN , CF3, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2- Cß, C( = O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, N HC(=0)R16, N HCO2R16, OC(=O)N R17R18, N HC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H , F, Cl , Br, I , OR16, OCF3, N R17R18, NHOH , NO2, CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C( = O)OR16, OC(=0)R16, C(=O)NR17R1 8, NHC(=O)R d, N HCO2R16, OC(=O)N R17R18, N HC( = S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y N HS(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R3 pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi ; R12 y R1 3 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20 y arilo de C6-C10 substituido con 0-3 R20; Alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-C10; R17 y R 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C?0, o Alternativamente, R17 y R1 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es substituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F , Cl, Br, I , OH , OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-C6, Alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C( = O)N R23R24, NHC( = O)R22, NHCO2R22, OC(=O)N R23R24, N HC(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , alquilo de C1-C , alquilo de CrC4-OH, y arilo de C6-C?0; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , alquilo de C1-C4, y arilo de C6-C1 0, o Alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Cl, Br, alquilo de C -C4, y Alcoxilo de d-C4; y x es 0, 1 , 2, 3, o 4; siempre que, (ii) cuando Ar es fenilo substituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl , Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (iii) cuando Ar es imidazopiridina substituido por 0-5 R , Ar es en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central; y (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al substituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, ¡midazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazoilo, o 1 , 3-dihidroisoindolilo. En otra modalidad que se prefiere R12 y R13 cada una se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20. En otra modalidad que se prefiere R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidas forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20. En otra modalidad que se prefiere Ar es fenilo substituido por 0-5 R3. En otra modalidad que se prefiere Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central . En otra modalidad que se prefiere Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es cicloalquenilo de C5-C-io substituido por 0-5 R3. En otra modalidad que se prefiere Ar es cicloalquenilo de C5-d o substituido por 0-5 R3, en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-5 R3, en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es cicloalquenilo de C5- C 0 substituido por 0-5 R3, en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; en donde dicho grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros se selecciona entre fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro- isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina. En otra modalidad que se prefiere Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere un compuesto de la Fórmula (If): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere a compuesto de la Fórmula (lg): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere a compuesto de la Fórmula (Ih): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (le) en donde Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, y en donde dicho grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I): (I) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C10 substituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-do substituido POR 0-5 R3; o un Grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros substituido por 0-5 R3 , en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O, o S ; en donde dicho grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros se selecciona entre quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2- benzo[1 ,4]dioxina; Y es alquileno de d-C3 substituido con 0-1 R20A; R1 se selecciona entre H , C(=O)NR12R13, y C(=O)OR11 ; R2 se selecciona entre H , F, Cl , Br, alcoxilo de C?-C4, CN , CF3, aqluilo de d-C4; Alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H , F, Cl , Br, OR16, OCF3, NR17R1 8, NHOH , NO2, CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de C-,-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C -C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R1 8, NHC(=O)R16, N HCO2R16, OC(=O)NR17R18, N HC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R3 pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi , un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, y etilo; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6 substituido con 0- 3 R20; y arilo de C6-C? 0 substituido con 0-3 R20; R12 y R1 3 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo de C?-C6 substituido con 0-3 R20; y arilo de C6-d0 substituido con 0-3 R20; Alternativamente, R12 y R1 3, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C?0; R 7 y R 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C? 0, o Alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es substituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, OH , OR22, N R23R24, NHOH , NO2, CN , CF3 l Alquilo de d-C6, Alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C?Q, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, N HC(=O)R22, NHCO2R22, OC(=O)NR23R24, N HC(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, OH , metoxilo, etoxilo, metilo, y etilo; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independíente entre H , Alquilo de C?-C6, Alquilo de d-C6-OH , y Arilo de C6-C?o; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-d o, o Alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Alquilo de d-C6, y Alcoxilo de d-C6; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 1 o 2; siempre que, (i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo substituido por 0-5 R3, y -C(R4)(R5)- es -CH(AIquilo de C?-C3)-, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H , C(=0)OR11 , o C(=O)NR 2R13; Ar es fenilo substituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl , Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al substituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazoilo, o 1 ,3-dihidroisoindolilo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo substituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R1 no es H; (xiii) cuando q es 1 , Y es -CH2- o -CH2CH2-, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; entonces R1 no es H ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; y (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H, R5 es H , y Ar es 1 ,2-(metilendiox¡)- fenilo, entonces Ar es en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; y (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde q es 1 . En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NR12R13. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, -CH (OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NH2. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde: el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; Ar es arilo de C6-C1 0 substituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-5 R3; o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 , 3-dihidro-isoindolilo, o 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es C(=O)NR12R13; y formas de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; y q es 1 . En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente - C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; q es 1 ; y Ar es fenilo substituido por 0- 5 R3. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente - C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Ar es fenilo substituido por 0-5 R3; y Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-. En otra modalidad que se prefiere, la presente ¡nvención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente - C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o - CH2CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; y R3 se selecciona entre F, Cl , y Br. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4XR5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o - CH2CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F, Cl , y Br; y R1 es C(=O)NH2. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; Ar es arilo de C6-C10 substituido por 0-5 R3; cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-5 R3; o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho arilo, cicloalquenilo, y grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, o 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es H o C(=O)N R12R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4XR5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; y R1 es C(=O)NR12R13. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente - C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Ar es fenilo substituido por 0-5 R3; y R1 es C(=O)NR 2R1 3. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Ar es fenilo substituido por 0-5 R3; Y es -CH2-, -CH (OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)N R12R13. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4XR5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o - CH2CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F , Cl, y Br; y R1 es C(=O)NR12R13. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4XR5)- en el anillo fenilo central ; q es 1 ; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o - CH2CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2.
En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (1): (I) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de Ce-Cío substituido por 0-3 R3; cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-3 R3; o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros substituido por 0-1 R3; en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; R1 se selecciona entre H , C(=O)N R12R13, y C(=O)OR1 1 ; R2 se selecciona entre H , Cl, F, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, y propilo; Alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi; R3 se selecciona entre H , F, Cl, Br, CF3, ciano, OCF3, NO2, OH , fenilo , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, CH2=CH2, morfolinilo, OR16, NR17R18, CH2OR16, C(=O)R16, C(=O)OR16, C(=O)N R17R1 8, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; Alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi , un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi ; R4 es H ; R5 es H ; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6 substituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , y Alquilo de C?-C3 substituido con 0-1 R20; en donde dicho alquilo es metilo, etilo, n-propilo o i- propilo; Alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20; en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo , y pirrolidinilo; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R17 y R1 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, y etilo; o Alternativamente, R17 y R 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros seleccionado entre piperidinilo, (4-oxo)-piperidinilo y morfolinilo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, OH , CN, CF3, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2CH2OH , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, y pirrolidinilo, OR22, N R23R24, C(=O)R22, C(=O)OR22, C(=O)N R23R24, y fenilo substituido por 0-1 R26; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, y CH2CH2OH; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, metilo, etilo, propilo, metoxilo, y etoxilo; x es 0, 1 , o 2; y q es 1 o 2; siempre que, (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H , C(=O)OR1 1 , o C(=O)N R12R13; Ar es fenilo substituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl , Br, I , CH3, OCH3, SCH3 ) CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al substituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazoilo, o 1 ,3-dihidroisoindolilo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo substituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H , entonces R1 no es H ; (xiü) cuando q es 1 , Y es -CH2- o -CH2CH2-, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; entonces R1 no es H ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es 1 ,2-(metilendioxi)- fenilo, entonces Ar es en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; y (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H . En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición orto con relación al substltuyente - C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; q es 1 ; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; y R1 es C(=O)NR12R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde: el grupo Ar está en la posición orto con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; q es 1 ; Y es -CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; R1 es C(=O)N R12R13; y R3 se selecciona entre F , Cl, y Br; y formas de sales aceptables farmacéuticamente del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; q es 1 ; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; y R1 es C(=O)N R 2R1 3; y formas de sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al substituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; q es 1 ; Y es -CH2-; Ar es fenilo substituido por 0-3 R3; R1 es C(=O)NR12R13; y R3 se selecciona entre F , Cl, y Br; y formas de sale farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) seleccionados entre los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1 , Ejemplo 2, Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo 5, Ejemplo 6, Ejemplo 7, Ejemplo 8, Ejempl o 9, Ejemplo 10, Ejemplo 11 Ejemplo 12, Ejemplo 13, Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17, Ejemplo 18, Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22, Ejemplo 23, Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27, Ejemplo 28, Ejemplo 29 Ejemplo 30 Ejemplo 31 Ejemplo 32, Ejemplo 33, Ejemplo 34 Ejemplo 35 Ejemplo 36 Ejemplo 37, Ejemplo 38, Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41 Ejemplo 42, Ejemplo 43, Ejemplo 44 Ejemplo 45 Ejemplo 46 Ejemplo 47, Ejemplo 48, Ejemplo 49 Ejemplo 50 Ejemplo 51 Ejemplo 52, Ejemplo 53, Ejemplo 54 Ejemplo 55 Ejemplo 56 Ejemplo 57, Ejemplo 58, Ejemplo 59 Ejemplo 60 Ejemplo 61 Ejemplo 62, Ejemplo 63, Ejemplo 64 Ejemplo 65 Ejemplo 66 Ejemplo 67, Ejemplo 68, Ejemplo 69 Ejemplo 70 Ejemplo 71 Ejemplo 72, Ejemplo 73, Ejemplo 74 Ejemplo 75 Ejemplo 76 Ejemplo 77, Ejemplo 78, Ejemplo 79 Ejemplo 80 Ejemplo 81 Ejemplo 82, Ejemplo 83, Ejemplo 84 Ejemplo 85 Ejemplo 86 Ejemplo 87, Ejemplo 88, Ejemplo 89 Ejemplo 90 Ejemplo 91 Ejemplo 92, Ejemplo 93, Ejemplo 94 Ejemplo 95 Ejemplo 96 Ejemplo 97, Ejemplo 98, Ejemplo 99, Ejemplo 100, Ejemplo 101 Ejemplo 102, Ejemplo 103, Ejemplo 104 Ejemplo 105 Ejemplo 106 Ejemplo 107, Ejemplo 108, Ejemplo 109 Ejemplo 110 Ejemplo 111 Ejemplo 112, Ejemplo 113, Ejemplo 114 Ejemplo 115 Ejemplo 116 Ejemplo 117, Ejemplo 118, Ejemplo 119 Ejemplo 120 Ejemplo 121 Ejemplo 122, Ejemplo 123, Ejemplo 124 Ejemplo 125 Ejemplo 126 Ejemplo 127, Ejemplo 128, Ejemplo 129 Ejemplo 130 Ejemplo 131 Ejemplo 132 Ejemplo 133 Ejemplo 134 Ejemplo 135 Ejemplo 136, Ejemplo 137 Ejemplo 138 Ejemplo 139 Ejemplo 140 Ejemplo 141, Ejemplo 142 Ejemplo 143 Ejemplo 144 Ejemplo 145 Ejemplo 146, Ejemplo 147 Ejemplo 148 Ejemplo 149 Ejemplo 150 Ejemplo 151, Ejemplo 152 Ejemplo 153 Ejemplo 154 Ejemplo 155 Ejemplo 156, Ejemplo 157 Ejemplo 158 Ej e m p I o 159 Ejemplo 160 Ejemplo 161, Ejemplo 162 Ejemplo 163 Ejemplo 164 Ejemplo 165 Ejemplo 166, Ejemplo 167 Ejemplo 168 Ejemplo 169 Ejemplo 170 Ejemplo 171, Ejemplo 172 Ej e m p I o 173 Ejemplo 174 Ejemplo 175 Ejemplo 176, Ejemplo 177 Ejemplo 178 Ejemplo 179 Ejemplo 180 Ejemplo 181, Ejemplo 182 Ejemplo 183 Ejemplo 184 Ejemplo 185 Ejemplo 186, Ejemplo 187 Ejemplo 188 Ejemplo 189 Ejemplo 190 Ejemplo 191, Ejemplo 192 Ejemplo 193 Ejemplo 194 Ejemplo 195 Ejemplo 196, Ejemplo 197 Ejemplo 198 Ejemplo 199 Ejemplo 200 Ejemplo 201, Ejemplo 202 Ejemplo 203 Ejemplo 204 Ejemplo 205 Ejemplo 206, Ejemplo 207 Ejemplo 208 Ejemplo 209 Ejemplo 210 Ejemplo 211, Ejemplo 212 Ejemplo 213 Ejemplo 214 Ejemplo 215 Ejemplo 216, Ejemplo 217 Ejemplo 218 Ejemplo 219 Ejemplo 220 Ejemplo 221, Ejemplo 222 Ejemplo 223 Ejemplo 224 Ejemplo 225 Ejemplo 226, Ejemplo 227 Ejemplo 228 Ejemplo 229 Ejemplo 230 Ejemplo 231, Ejemplo 232 Ejemplo 233 Ejemplo 234 Ejemplo 235 Ejemplo 236, Ejemplo 237 Ejemplo 238 Ejemplo 239 Ejemplo 240 Ejemplo 241, Ejemplo 242 Ejemplo 243 Ejemplo 244 Ejemplo 245 Ejemplo 246, Ejemplo 247 Ejemplo 248 Ejemplo 249 Ejemplo 250 Ejemplo 251, Ejemplo 252 Ejemplo 253 Ejemplo 254 Ejemplo 255 Ejemplo 256, Ejemplo 382, Ejemplo 383, Ejemplo 384, Ejemplo 385, Ejemplo 386 Ejemplo 387, Ejemplo 388, Ejemplo 389, Ejemplo 390, Ejemplo 391 Ejemplo 392, Ejemplo 393, Ejemplo 394, Ejemplo 395, Ejemplo 396 Ejemplo 397, Ejemplo 398, Ejemplo 399 , Ejemplo 400, Ejemplo 401 Ejemplo 402, Ejemplo 403, Ejemplo 404, Ejemplo 405, Ejemplo 406 Ejemplo 407, Ejemplo 408, Ejemplo 409, Ejemplo 41 0, Ejemplo 41 1 Ejemplo 412, Ejemplo 41 3, Ejemplo 414, Ejemplo 41 5, Ejemplo 41 6 Ejemplo 41 7, Ejemplo 41 8, Ejemplo 41 9, Ejemplo 420, Ejemplo 421 Ejemplo 422, Ejemplo 423, Ejemplo 424, Ejemplo 425, Ejemplo 426 Ejemplo 427, Ejemplo 428, Ejemplo 429, Ejemplo 430, Ejemplo 431 Ejemplo 432, Ejemplo 433 y, Ejemplo 434 y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Formula (I) seleccionados entre los siguientes Ejemplos: Ejemplo 436; Ejemplo 437; Ejemplo 438; Ejemplo 439; Ejemplo 440; Ejemplo 441 ; Ejemplo 442; Ejemplo 443; Ejemplo 444; Ejemplo 445; Ejemplo 446; y Ejemplo 447; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I ) seleccionados entre los Ejemplos en donde Ar es arilo substituido o fenilo no substituido.
En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) seleccionados entre los Ejemplos en donde Ar es cicloalquenilo substituido o cicloalquenilo no substituido. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) seleccionados entre los Ejemplos en donde Ar es heteroarilo substituido o heteroarilo no substituido. En otra modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) seleccionados entre los Ejemplos en donde Ar es heteroarilo substituido o heteroarilo no substituido; en donde heteroarilo es uno de quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindoliIo, pirrolilo, o 2-benzo[1 ,4]dioxina. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que comprende la administración a un sujeto que la necesite una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad que se prefiere, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción de un estado de alerta, tratamiento de enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apneas del sueño, trastornos alimenticios, estimulación del apetito y para subir de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad de déficit de atención , mejorar la función en los trastornos asociados con la hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo , sin limitarse a esto, depresión, esquizofrenia, fatiga, en particular, fatiga asociada con trastornos neurológicos, como esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y la mejora de disfunciones cognitivas. En una segunda modalidad preferida de la presente ¡nvención se proporciona un método para tratar la somnolencia asociado con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir, o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson ; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I ). y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es Arilo de C6-C10 substituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 substituido por 0-5 R3; o grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros substituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; Y es alquenilo de d-C6 substituido con 0-3 R20A; Alquenilo de C-?-C4-Z1-(alquileno de C?-C4)n substituido con 0-3 R20A; o (alquileno de C?-C4)m-Z2-(alquileno de C?-C4)n substituido con 0-3 R20A; Z1 es O, NR10, S, S(=O)2, o S(O)2; Z2 es CR 1=CR21, C=C, arileno de C6-C?0 substituido con 0-3 R20; heteroarileno de 5-10 miembros substituido con 0-3 R20; cicloalquileno de C3-C6 substituido con 0-3 R20; o heterocicloalquileno de 3-6 miembros substituido con 0-3 R20; R1 se selecciona entre H, C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(=O)2NR12R13, -(arilo de C6-C?o)-NR12R13 en donde dicho arilo es substituido con 0-3 R20; NR21C(=O)R14, C(=O)R14, C(=O)OR11, OC(=O)R11, y NR21S(=O)2R11; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(O)R16; y S(O)2R16; Alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, N R17R1 8, N HOH , NO2 l CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de d-Cß, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C( = O)OR16, OC( = O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(O)2R16; Alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi ; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, y Alquinilo de C2-C6; Alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo espirocíclico de 3-7 miembros; R10 se selecciona entre H , Alquilo de d-C6 substituido con 0- 3 R20; arilo de C6-C1 0 substituido con 0-3 R20; C(=O)R14, SR14, S(=O)R14, y S(=O)2R14; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6 substituido con 0- 3 R20; y arilo de Ce-Cío substituido con 0-3 R20; R 2 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , alquilo de C?-C6 substituido con 0-3 R20; y arilo de Ce-Cí o substituido con 0-3 R20; Alternativamente, R12 y R1 3, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros substituido con 0-3 R20; R 14 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre Alquilo de C? -C6 substituido con 0-3 R20; arilo de Ce-Cí o substituido con 0-3 R20; y Arilalquilo de C7-C?o substituido con 0- 3 R20; R 1 5 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de C?-C6; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , alquilo de d-C6, y arilo de C6-C?0; R17 y R1 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , alquilo de C?-C6, y arilo de C -C6, o Alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es substituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, I , OH , OR22, OR25, NR23R24, NHOH, NO2, CN , CF3, Alquilo de C?-C6, alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, =O , C(=O)R22, C(=O)OR22, OC( = O)R22, C(=O)N R23R24, N R21 C(O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F , Cl, Br, OH , OR22, NHOH , NO2, CN , CF3, alquilo de C? -C6, alquilo de d-C6-OH, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo substituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, y arilalquilo de C7-C? 0; R21 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y alquilo de d-C6; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , alquilo de d-C6, alquilo de d-C6-OH, y arilo de C6-C o; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , alquilo de d-C6, y arilo de C?-C6, o Alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada ocurrencia es independientemente el residuo de un ácido amino después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Cl, BR, Alquilo de C?-C6, y alcoxilo de d-C6; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 0, I , o 2. En otra segunda modalidad preferida de la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o enfermedad que afecte el sueño en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I ) para promover que esté alerta. En otra segunda modalidad preferida la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I ), en donde dicha enfermedad o trastorno neurológico se selecciona entre enfermedad de Parkinson ; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención ; trastorno de hiperactividad de déficit de atención ; depresión; y fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico. En otra segunda modalidad preferida la presente invención proporciona un método en donde el compuesto se administra para el tratamiento de somnolencia asociado con narcolepsia. En una tercera modalidad , la presente ¡nvención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente o forma de éster del mismo, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En una tercera modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal aceptable farmacéuticamente o forma de éster del mismo, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la Fórmula (I) o sales aceptables farmacéuticamente del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Estos y otros objetivos, características y utilidades de los derivados de las acetamidas biaril-metansulfonilo substituido serán descritos en la siguiente descripción detallada de la revelación de la patente. Definiciones Los siguientes términos y expresiones contenidos en la presente se definen como se indica: Como se usa en la presente, el término "cerca de" se refiere a los límites de valores de ± 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "cerca de 50 mg" incluye + 10% de 50, o de 45 a 55 mg. Como se usa en la presente, un margen de valores en forma de "x-y" o "x a y", o "de x a y", incluye los enteros x, y, y los enteros entre los mismos. Por ejemplo, las frases "1 -6", o "1 a 6" o "de 1 a 6" incluyen los enteros 1 , 2, 3, 4, 5, y 6. Las modalidades preferidas incluyen cada entero individual dentro de los márgenes, así como cualquier sub-combinación de enteros. Por ejemplo, los enteros que se prefieren para "1 -6" pueden incluir 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 1 -2, 1 -3, 1 -4, 1 -5, 2-3, 2-4, 2-5, o 2-6, etc. Como se usa en la presente "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente sólido para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción , y preferiblemente es capaz de someterse a la formulación para convertirse en un agente terapéutico eficaz. La presente invención está dirigida sólo a compuestos estables. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 3- metilpentilo, 2,2-dimetiIbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, hexilo, etc. La porción alquilo de los grupos que contienen alquilo, como grupos alcoxilo, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo, tienen el mismo significado de alquilo, como se indicó en párrafos anteriores. Los grupos alquilo inferiores, los cuales se prefieren , son los grupos alquilo como se definió en párrafos anteriores que contienen de 1 a 4 carbonos, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. Una designación como "alquilo de C1-C " se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un grupo de carbohidratos de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Una designación "Alquenilo de C2-C6" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen , sin limitarse a éstos, eténilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, 2,4-pentadienilo, etc. Los grupos alquenilo que se prefieren incluyen etenilo y propenilo. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a carbohidratos de cadena ramificada, o cadena recta de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono. La designación "Alquinilo de C2-C6" se refiere a radical alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a esto, etinilo, propinilo, isopropinilo, 3, 5-hexadiinilo, etc. Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere a carbohidratos de cadena recta o ramificada, substituida o no substituida de 1 a 6 átomos de carbono, que se forman mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno. La designación "alquileno de C?-C4 " se refiere a un radical alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen , sin limitarse a estos, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), etilideno (-CH(CH3)-), propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), propilideno (-CH(CH2CH3)-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), etc. Como se usa en la presente, el término "cicloalquileno" se refiere a un sistema de anillo alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado, que contienen de 3 a 1 0 átomos de carbono, el cual se forma mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno. La designación de "cicloalquileno de C3-C6" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquileno preferidos incluyen los que contienen 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen grupos tales como ciclopropileno (-C3H4-), cicIobutileno(-C4H6-), ciclopentileno (-C5H8-), ciclopentenileno (-C5H6-), ciclohexileno (-C6H10-), y ciclohexenileno (-C6H8-).
Como se usa en la presente, el término "fenileno" se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional retirado, es decir, una porción con la estructura de (-C6H -). Como se usa en la presente, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo de carbohidrato monocíclico o bicíclico estable, substituido o no substituido que es saturado, parcialmente saturado o insaturado, además contiene de 3 a 1 0 átomos de carbono en el anillo. De esta manera, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no-aromático, e incluye los compuestos cicloalquilo y arilo como se definen en la presente. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo carbocíclico pueden ser sencillos, dobles, triples, o parte de una porción aromática fusionada. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo alquilo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 1 0 átomos de carbono. La designación "Cicloalquilo de C3-C7" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los que contienen 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen los que contienen 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, pinenilo, y adamantanilo. Como se usa en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo alquenilo parcialmente ¡nsaturado mono- o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos de carbono. La designación "cicloalquenilo de C5-C10" se refiere a un radical cicloalquenilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o más enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo que se prefieren incluyen los que contienen 5 o 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen grupos tales como ciclopentenilo, ciciohexenilo, y cicloheptenilo. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de carbohidratos, mono- o bicíclico, substituido o no substituido, que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo no substituidos o substituidos. Se incluye en la definición de "arilo" sistemas de anillos fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático se fusiona a un anillo cicloalquilo. Ejemplos de dichos sistemas de anillos fusionados incluyen, por ejemplo, indano, indeno, y tetrahidronaftaleno. Como se usa en la presente, el término "arileno" se refiere a un grupo arilo con un átomo de hidrógeno adicional retirado, es decir, un grupo arilo enlazado a través de dos átomos de carbono, por ejemplo fenileno. Como se usa en la presente, el término "heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo con un átomo de hidrógeno adicional retirado, es decir, un grupo heteroarilo enlazado a través de dos átomos de carbono, por ejemplo, furan-2,5-diilo; o un grupo heteroarilo enlazado a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrol- 1 ,2-diilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquileno" se refiere a un grupo heterocicloalquilo con un átomo de hidrógeno adicional retirado, es decir, un grupo heterocicloalquilo enlazado a través de dos átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo enlazado a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno.
Como se usa en la presente, los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a un grupo carbocíclico substituido o no substituido en el que la porción de anillo incluye al menos de uno a cuatro heteroátomos, como O, N, o S. Los heteroátomos de azufre y nitrógeno opcionalmente pueden ser oxidados, y el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en anillos no aromáticos. Los heterociclos incluyen grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazoilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, puirinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cimiolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo, así como, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolllo, triazoilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinllo, y tiazinilo, así como, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que uno, dos o tres átomos de carbono en el anillo están reemplazados por un heteroátomo como -O-, -N-, o -S-. Ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 4 átomos de carbono en el anillo en el que uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un heteroátomo como -O-, -N-, -S-, o -Se-. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazoilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, picolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, puirinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. Dentro de la definición de "heteroarilo" están los sistemas de anillos fusionados, que incluyen, por ejemplo, sistema de anillos en los que el anillo aromático está fusionado a un anillo heterocicloalquilo. Ejemplos de dicho sistema de anillos fusionados incluyen , por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftálico, ¡ndolino, isoindolino, tetrahidroisoquinolina, croman , isocromán, cromeno, e isocromeno. Como se usa en la presente, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. La designación "Arilalquilo de C7-C 0" se refiere a un grupo alquilo que está substituido con un grupo arilo con la combinación de los mismos que contiene de 7 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen , pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenopropilo, fenbutilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetilo, etc. Los ejemplos que se prefieren de los grupos arilalquilo incluyen , pero no se limitan a, bencilo y fenetílo. Como se usa en la presente, el término "ácido amino" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino y un grupo carboxilo. Modalidades de ácidos amino incluyen a-amino, ß- amino, y-ácido amino. Los a-ácidos amino tienen una fórmula general HOOC-CH(cadena lateral)-NH2. En algunas modalidades, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un ácido amino después de la remoción de la porción hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de la Fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral). Los ácidos amino pueden estar en las configuraciones D, L o racémicas. Los ácidos amino incluyen porciones que se presentan naturalmente y porciones que se presentan sintéticamente. Los ácidos amino que se presentan naturalmente incluyen los 20 a-ácidos amino estándar que se encuentran en proteínas, como glucina, serina, trosina, prolina, histídina, glutamina, etc. los ácidos amino que se presentan de manera natural también pueden incluir no-a-ácidos amino (como ß-alanina, ?-ácido aminobutírico, homocisteina, etc.), ácidos amino raros (como 4-hídroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3- metilhistidina, etc.) y ácidos amino que no son proteínas (como citrulina, ornitina, canavanina, etc.). Los ácidos amino que se presentan sintéticamente ya son conocidos en la técnica, e incluyen análogos de ácidos amino naturales. Véase Lehninger, A. L. Biochemistry, 2a edición.; Worth Publishers: Nueva York, 1975; 71 -77, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia. Los ácidos amino que se presentan de manera sintética también incluyen a-ácidos amino en donde las cadenas laterales se reemplazan con derivados sintéticos. Las cadenas naturales representativas de los a-ácidos amino que se presentan naturalmente y los que se presentan sintéticamente se muestran a continuación en la Tabla A. Tabla A H CH3 CH(CH3)2- CH2CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 CH2OH CH2SH C?(0?)C?h CH2CH2SCH3 CH2COOH CH2CH2COOH CH2CONB2 CH2CH2CO]S¡H2 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2SH CH2CH2OH CH2CH2SCH3 (CH2)3NH2 (CH2)2CH(OH)CH2NH2 Como se usa en la presente, el término "el residuo de un ácido amíno después de haber retirado el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se retira" se refiere a dicha porción de un grupo ácido amino menos el grupo hidroxilo . Ejemplos del residuo de un ácido amino después de haber retirado el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se retira incluyen , pero no se limitan a, H2N-CH2-C(=O)- de glucina; H2N-CH(CH2OH)-C(=O)- de serina; y H2N-CH(((CH2)4NH2)- C(=O)- de lisina. Como se usa en la presente, el término "sujeto" o "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferiblemente un humano, o un infante humano, que sufre de, o tiene el potencial de sufrir de, una o más enfermedades y condiciones descritas en el presente documento. Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectivo para evitar o tratar los síntomas de un trastorno particular. Tales trastornos pueden ser, pero no se limitan a, aquellos trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, en donde el tratamiento o la prevención incluye la inhibición, inducción, o mejora de la actividad de la misma mediante el contacto del receptor con un compuesto de la presente invención. Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que se encuentran dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuadas para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin ocasionar toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas excesivas relacionadas con un índice de riesgo/beneficio razonable. Como se usa en la presente, el término "unidad de dosificación" se refiere a una dosis única que se puede administrar a un paciente, y que se puede manejar o empacar fácilmente, permaneciendo como una unidad de dosificación físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el compuesto activo o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente más adelante. Todos los otros términos que se usan en la descripción de la presente ¡nvención tienen significados ya conocidos en la técnica. En otro aspecto, la presente invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en párrafos anteriores. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de los compuestos de la presente invención derivadas de la combinación de dichos compuestos con sales de adición acidas o básicas no-tóxicas. Las sales acidas de adición incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metansulfónico, para-toluensulfónico, succínico, y benzoico, y los ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Las sales de adición básicas incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas como amoniaco e hidróxidos de metales alcalinotérreos y alcalinos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, así como sales derivadas de aminas básicas orgánicas como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialcaminas, y similares. Dichas bases son útiles en la preparación de las sales de esta invención de esta manera incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexiloamina, etanolamina y similares. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la presente invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como varios solvatos, como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato etílico y similares. Mezclas de dichos solvatos también se pueden preparar. La fuente de dicho solvato puede ser del solvente de cristalización, inherente en el solvente de la preparación o cristalización, o por oportunidad a dicho solvente. Tales solvatos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye los profármacos aceptables farmacéuticamente de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "profármaco" tiene la intención de incluir cualquier compuesto que se convierta a través de procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto en un agente activo que tiene una fórmula que se encuentra dentro del alcance de la presente invención. Debido a que ya se sabe que los profármacos mejoran diversas cualidades deseables de los elementos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, manufactura, etc.), los compuestos de la presente invención se pueden entregar en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. B. , Ed. ; Marcel Dekker: Nueva York, 1992, incorporada a la presente por referencia por completo. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisoméricas. De tal manera, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos normalmente se preparan como racematos y se pueden usar cómodamente como tales, pero los enantiómeros individuales se pueden aislar o sintetizar mediante técnicas convencionales si así se desea. Dichos racematos y enantiómeros individuales, además de mezclas de los mismos forman parte de la presente invención. Ya se conoce en la técnica la manera de preparar y aislar dichas formas activas ópticamente. Los estereoisómeros específicos se pueden preparar mediante síntesis estereospecífica, usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de los materiales o productos de partida se pueden resolver y recuperar mediante técnicas ya conocidas en la técnica, como resolución de formas racémícas, cromatografía quiral, normal, y de fase inversa, recristalización, resolución enzimática, o recristalización de fracciones de sales de adición formadas mediante reactivos usados para tal propósito. Los métodos útiles para resolver y recuperar los estereoisómeros específicos se describen en Eliel, E. L. ; Wilen, S. H. Estereoquímica de Compuestos Orgánicos; Wiley: Nueva York, 1994, y Jacques, J, et al. Enantiómeros, Racematos, y Resoluciones; Wiley: Nueva York, 1981 , cada uno incorporado por referencia a la presente por completo. Se reconoce adicionalmente que dichos grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los substituyentes de la cadena lateral del ácido amino de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden sustituir con grupos protectores como grupos benziloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar y retirar de manera selectiva de sus funcionalidades, como los grupos hidroxilo y los grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para producir dicha funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción química a la que se expone el compuesto. Cualquiera entre una variedad de grupos protectores se puede usar con la presente ¡nvención. Los grupos protectores que se prefieren incluyen al grupo benziloxicarbonilo (Cbz; Z) y al grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores que se prefieren de conformidad con la presente invención se pueden encontrar en Greene, T. W. Y Wuts, P.G.M. , "Grupos protectores en la síntesis orgánica" 2a. Ed. , Wiley & Sons, 1991.
Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con un número de métodos ya conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, sin limitarse a esto los que se describen a continuación, o a través de modificaciones de estos métodos mediante la aplicación de técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Todos los proceso que se describen en asociación con la presente invención se contemplan para ser practicados en cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial y comercial. Se podrá apreciar que los compuestos de la presente ¡nvención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, y pueden estar aislados en formas ópticamente activas o racémicas. De esta manera, todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están incluidas, a menos que se indique la forma especifica de estereoquímica o isomérica. Ya se sabe en la técnica la manera de preparar dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros se pueden separar a través de técnicas estándar incluyendo, sin limitarse a esto, resolución de formas racémicas, normales, de fase inversa, y cromatografía quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y similares, o mediante síntesis quiral ya sea de materiales de partida activos o a través de la síntesis quiral deliberada de centros objetivo.
Como se comprenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadenas laterales del ácido amino de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden sustituir con grupos protectores como grupos benziloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar y retirar de manera selectiva de las funcionalidades, como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para presentar dicha funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción química a las que se expone el compuesto. Cualquier variedad de grupos protectores se puede emplear con la presente invención. Los grupos protectores que se prefieren incluyen al grupo benziloxicarbonilo (Cbz; Z) y al grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores que se prefieren de conformidad con la presente invención se pueden encontrar en Greene, T. W. Y Wuts, P.G. M. , "Grupos protectores en la síntesis orgánica" 2a Ed. , Wiley & Sons, 1991 . Las rutas generales para preparar los Ejemplos de la presente invención se muestran en los Esquemas y ejemplos que les siguen. Los reactivos y materiales de partida están disponibles comercialmente y/o, usando las técnicas ya conocidas, un experto en la técnica los puede sintetizar fácilmente. Todos los sustituyentes que se muestran en los Esquemas sintéticos, a menos que se indique de otra manera, son como se definió previamente.
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar siguiendo varios esquemas sintéticos genéricos. De esta manera, en una variación, como se muestra en el siguiente Esquema 1 , el compuesto de estructura general 1 .1 en un solvente polar, por ejemplo, agua, se puede tratar con tiourea en presencia de un ácido, por ejemplo, HBr para generar el correspondiente compuesto de tiouronio 1 .2. El Compuesto 1 .2 entonces se puede hidrolizar al ácido carboxílico correspondiente 1.3 en presencia de una base, por ejemplo, NaOH. La amidación del compuesto 1 .3 con una amina en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, 2-(1 H-benzotriazoI-1 -ilo)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), y una base genera el compuesto 1 .4. La oxidación del 1 .4 a través de la elección de un agente oxidante adecuado, por ejemplo, peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético glacial o ácido m-cioroperbenzoico en un solvente orgánico halogenado, produce el compuesto 1.5. El compuesto 1 .5 se puede oxidar adicionalmente a la sulfona correspondiente. Esquema 1 1.1 1.3 1.2 NFTR1' Ar- Ar- O O >x* 1.4 1.5 En una variación alternativa, como se m uestra en el Esquema 2, el compuesto 2.1 (X = Br, I ) se puede convertir en el compuesto 2.2 a través de la ruta de tiouronio, como se describió anteriormente. Siguiendo el mismo protocolo como se describió anteriormente, la amídación del compuesto 2.2 genera el compuesto 2.3 que, en la oxidación , produce el compuesto 2.4. El acoplamiento de Suzuki del compuesto 2.4 con un ácido bórico de arilo sustituido adecuadamente, en presencia de un catalizador, genera el compuesto 2.5. Esquema 2 EJEMPLOS Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y no se crearon para limitarla. Compuestos preparados de conformidad con el Esquema A.
El siguiente Esquema A corresponde a la síntesis de compuestos de la estructura general, en donde R1 es C(=O)NR 2R13. Esquema A K Ejemplo 139 2-(2-Tiofen-2-il-fenilmetansulfinilo)-acetamida Síntesis del compuesto I en donde Ar = orto-tien-2-ilo Compuesto B (orto): (2-iodo-benciIsulfaniIo)-ácido acético A una solución de tiourea (12.16g, 160mmol) en 80 mL de agua a 60°C se agregó 2-iodobenzil bromuro (47.52g, 160mmol) en una porción. La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 1 /2 hora, se enfrió a 60°C y se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio en pellas (25.6g, 640mmol) en 40mL de agua. La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo 5mn, se enfrió y a 60°C se agregó lentamente una solución de cloracetato de sodio (224mmol) en 1 60mL de agua. La mezcla de reacción entonces se calentó a 1 1 0°C durante 1 hora, se enfrió, se diluyó con agua de hielo y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). La mezcla acida resultante se extrajo en éter dietílico (750ml), las capas orgánicas se lavaron con una solución de NaOH, la capa acuosa se acidificó nuevamente (pH~2), se extrajo en éter dietílico (750ml), se secó sobre Na2SO4. En concentración, la solución generó un aceite amarillo que se cristalizó lentamente para dar 48g del compuesto B (Producción = 97%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.85 (d , 1 H), 7.4 (m, 2H), 7 (dd, 1 H), 3.9 (s, 2H), 3.2 (s, 2H). Compuesto J (orto): éster metílico (2-iodo-bencilsulfanilo)-ácido acético Una mezcla del compuesto B (orto) (1 8.48g, 60mmol) en metanol ( 1 50mL) y ácido sulfúrico (2.2mL) se calentó a reflujo durante 4h, se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico (500ml) y se lavó con agua (1 50ml), NaHCO3 acuoso y agua (1 50ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 14.20g del compuesto J como un aceite amarillo (Producción = 73.44%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.90 Compuesto K (orto): 2-(2-iodo-bencilsulfanilo)-acetamida Una mezcla del compuesto J (orto) (14.20g , 44.20mmol) en metanol (163mL) y N H4OH al 28% (1 24mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la concentración , la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x50ml) y se secó al vacío para dar 12.45g del compuesto K (Producción = 83%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9.5/0.5) = 0.40 Compuesto L (orto): 2-(2-iodo-fenilmetansulfinil)-acetamida A una solución del compuesto K (orto) (12.45 g, 40.46mmol) en metanol se agregó por goteo a 0°C una solución de NalO4 (8.77g ; 40.9mmol) en 1 17 ml de agua. Después de media hora de agitación, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó con agua (2x50ml), se secó al vacío para producir el compuesto L (12g; polvo blanco) (Producción = 95%). 1 H-RM N (DMSO) d (ppm): 7.90 (d , 1 H), 7.75 (amplio s, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.12 (m, 1 ), 4.3 (q , 2H), 3.7 (q, 2H). EJEMPLO 139 2-(2-Tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-acetam ¡da En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 3g (9.28mmol) de L (orto) en 35mL de tolueno. Posteriormente, 2.37g (1 8.6mmol) de ácido 2-tienilbórico ya disuelto en 70mL de EtOH se agregó a una porción seguido por 1 .07g (0.923mmol) de Pd(PPh3)4, seguido inmediatamente por la adición por goteo de 7.87g (74.3mmol) de Na2CO3 disuelto previamente en 35ml de agua. Entonces la mezcla se dejó calentar a reflujo durante 12 horas. La solución de color café que se obtuvo se enfrió a 1 0°C y se agregaron 200mL de agua. Se realizó un a extracción con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo que se obtuvo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Eluyente: 95/5 DCM/MeOH). Después de la evaporación de los solventes se obtuvo un precipitado de color café claro. Este precipitado se mezcló con éter de petróleo y se agitó hasta obtener un sólido blanco. Este sólido se filtró, para obtener 1.96g (producción = 76%) del compuesto del título, Ejemplo 139. R.M.N 1H (DMSO dß) d 3.55 (d, 1H, 2J= 13.3 Hz), 3.68 (d, 1H, 2J= 13.3 Hz), 4.20 (d, 1H, 2J= 13.3 Hz), 4.30 (d, 1H, 2J= 13.3 Hz), 7.18 (m,1HAr), 7.28 (d, 1HAr), 7.30 (s, 1HAr), 7.50-739 (m, 4HAr), 7.64 (d, 1HAr), 7.70 (s, 1HAr). EJEMPLO 77 2-(2-Benzo[b]tiofen -3-il -fenil metansulf inil) -acetamida Síntesis del compuesto I, en donde Ar = meta-benzotien-3-ilo Compuesto B (meta): ácido acético (3-iodo-benzilsulfanilo) Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que se describió para la síntesis del compuesto B (orto), excepto que se usó 1-bromometil-3-iodo-benzeno en lugar de 1-Bromometil-2- iodo-benzeno. H-RM N (DMSO) d (ppm): 7.75 (s, 1 H), 7.65 (d , 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 5 (t, 1 H), 3.75 (s, 2H), 3.2 (s, 2H). Compuesto J (meta): éster de ácido acético (3-¡odo-benzilsulfaniD-metilo Una mezcla del compuesto B (meta) (1 8.48g, 60mmol) en metanol (1 50mL) y ácido sulfúrico (2.2mL) se calentó a reflujo durante cuatro horas, se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico (500ml) y se lavó con agua (1 50ml), NaHCO3 acuoso y agua (1 50ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 15.74g del compuesto J como un aceite amarillo (Producción = 81 .4%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.95 Compuesto K (meta): 2-(3-iodo-benzilsulfanil)-acetamida Una mezcla del compuesto J (meta) (1 5.74g , 49mmol) en metanol ( 1 63mL) y N H4OH al 28% (124mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x50ml) y se secó al vacío para dar 1 2g del compuesto K (Producción = 80%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9.5/0.5) = 0.45 Compuesto L (meta): 2-(3-¡odo-fenilmetansulfin¡l)-acetamida A una solución del compuesto K (meta) (12g , 39mmol) en metanol se añadió por goteo a 0°C una solución de NalO4 (8.77g; 40.9mmol) en 1 1 7 ml de agua. Después de 1 /2 hora de agitación , el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó con agua(2x50ml), se secó al vacío para dar el compuesto L (1 1 .6g; polvo blanco) (Producción = 92%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.7 (m, 3H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (t, 1 ), 4.15 (q, 2H), 3.5 (q, 2H). EJEMPLO 77 2-(3-Benzo[b]tiofen-3-il-fenilmetansulf?nil)-acetamida A una suspensión del compuesto L (meta) (1 .93g, dmmol) en tolueno (24mL) se añadió, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.693g, 06mmol), después una solución de ácido 3-benzotiofenbórico (1.6g, 9mmoI) en etanol (42mL) y al final se agregó por goteo una solución de carbonato de sodio (3.8g, 36mmoi) en agua (24mL). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 3h, se enfrió, se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (100ml), se diluyó con agua (50ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para producir un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) para dar 1 .26g del compuesto del título, Ejemplo 77 (polvo de color amarillo pálido; producción = 64%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8.15 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (amplio s, 1 H), 7.65-7.5 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.3 (amplio s, 1 H), 4.25 (q, 2H), 3.65 (q, 2H).
EJEMPLO 1 06 2-(2-Furan-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Síntesis del compuesto I . en donde Ar = orto-fur-2-ilo En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 3g (9.28mmol) de L (orto) en 35mL de tolueno. Después, se agregó 2.08g (1 8.6mmol) de ácido 2-furilbórico ya disuelto en 70mL de EtOH en una porción , seguido por 1 .07g (0.923mmol) de Pd(PPh3)4. seguido inmediatamente después por la adición por goteo de 7.87g (74.3mmol) de Na2CO3 disuelto previamente en 35ml de agua. Entonces, la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución de color café oscuro que se obtuvo se enfrió a 1 0°C y se agregó 200mL de agua. Se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Eluyente: 95/5 DCM/MeOH). Después de la evaporación de los solventes se obtuvo un precipitado de color café claro. Este precipitado se mezcló con DCM y se agitó hasta obtener un sólido blanco. Este sólido se filtró para obtener 1 .48g (producción = 61 %) del compuesto del título del Ejemplo 1 06. R. M. N 1 H (DMSO d6): d 3.55 (d, 1 H, 2J= 1 3.3 Hz), 3.68 (d, 1 H , 2J= 13.3 Hz), 4.20 (d, 1 H, 2J= 13.3 Hz), 4.30 (d, 1 H, 2J= 13.3 Hz), 7.18 (m, 1 HAr), 7.28 (d, 1 HAr), 7.30 (s, 1 HAr), 7.50-739 (m, 4HAr), 7.64 (d, 1 HAr), 7.70 (s, 1 HAr). Compuestos preparados de conformidad con el Esquema B Esquema B EJEMPLO 47 2-(2-Benzo [b] tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Síntesis del compuesto I en donde Ar = orto-benzotien-2-ilo Compuesto F (Ar = 2-benzotienilo; orto) A una suspensión del compuesto B (orto) (1 1 .1 g, 36mmol) en tolueno (142mL) se agregó bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4.16g, 3.6mmol), después una solución de ácido 2-benzotiofenbórico (9.6g, 54mmol) en etanol (250mL) y por último por goteo una solución de carbonato de sodio (22.9g , 21 6mmol) en agua (142mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió, concentró al alto vacío; el residuo se diluyó con acetato etílico (500ml), y se trató con agua (350ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para producir un producto crudo que se purificó mediante titulación en cloruro de metileno para dar 8.1 g del compuesto F como un sólido naranja (Producción = 77%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H) , 7.65 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m, 4H), 4 (s, 2H), 3.25 (s, 2H). Compuesto G (Ar = 2-benzotienilo; orto, R = CHa) Una mezcla del compuesto F (Ar = 2-benzotienilo; orto) (8.1 g , 25.8mmol) en metanol (65mL) y ácido sulfúrico (0.94mL) se calentó a reflujo durante 3h, se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico (300ml) y se lavó con agua (80ml), NaHCO3 acuoso, agua (80ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 7.2g del compuesto G como un aceite naranja (Producción = 85%). H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d , 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m, 6H), 4 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.35 (s, 2H). Rf (CH2CI2) = 0.8 Compuesto H (Ar = 2-benzotienilo: orto; Ejemplo 54) Una mezcla del compuesto G (Ar = 2-benzotienilo; orto, R = CH3) (7.2g , 21 .9mmol) en metanol (73mL) y NH4OH al 28% (55mL) se agitó durante 48h a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con agua (2x40ml) y éter diisopropílico (2x30ml), se secó al vacío para producir el Ejemplo 54 (4.43g , sólido blanco) (Producción = 65%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 8H), 7 (amplio s, 1 H), 4 (s, 2H), 3.1 5 (s, 2H). Síntesis del compuesto del Ejemplo 47 A una solución del Ejemplo 54 (Ar = 2-benzotienilo; orto) (7.2g, 23mmol) en ácido acético glacial (23mL) se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (2.8ml). La mezcla se agitó hasta que no se detectaron los materiales de partida (TLC). Después de 4h de agitación , la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua y acetato etílico (200ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (1 00ml), NaHCO3 acuoso, agua (1 00ml), se secó sobre Na2SO4. A la concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con óxido diisopropílico y se secó para dar 7g del compuesto del título, Ejemplo 47 (Producción = 92%). 1 H-RM N (DMSO) d (ppm): 8 (d , 1 H)3 7.85 (d , 1 H), 7.7 (amplio s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 7H), 7.35 (amplio s, 1 H), 4.4 (q, 2H), 3.6 (q, 2H). Compuestos preparados de conformidad con el Esquema C Esquema C Wl E EJEMPLO 12 1 -Piperazin-1 -il-2-(2-tiofen-3-il-fenilmetansulf¡nil)-etanona Síntesis del compuesto E, en donde Ar = orto-tien-3-ilo: N R 2R13 = N-pioerazinilo Compuesto M (Ar = 3-tienilo: orto: NR12R13 = N-Boc-piperazinilo) A una solución enfriada en un baño de hielo del compuesto F (Ar = 3-tienilo; orto) (4.752g , 1 8mmoI) en CH2CI2 (1 00mL), se agregó sucesivamente N-Boc-piperazina (3.72g , 20mmol), EDCl (3.83g, 20mmol) y HOBT (2.7g, 20mmol). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Entonces se diluyó con CH2CI2 (120ml), se lavó sucesivamente con agua (100ml), NaHCO3 acuoso, agua (100ml) y se secó sobre Na2SO . A la concentración , la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 9.7/0.3) para dar 7.67g del compuesto M (aceite color naranja oscuro; producción ~ 100%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.8 Compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto: NR12R1 3 = N-piperazinilo) A una solución del compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; N R 2R13 = N-Boc- piperazinilo) (7.67g, 1 7.7mmol) en acetato etílico (67mL) se agregó isopropanol clorhídrico 5N (1 7.7mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche y concentrarlo, el residuo se diluyó en agua (200ml), se agregó hidróxido de sodio (pH ~ 1 0), se extrajo en acetato etílico (2 x 1 50ml) y se secó sobre Na2SO . A la concentración la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2Cl2/CH3OH 8.6/1 .4) para dar 4.6g del compuesto M (aceite naranja; producción = 78%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.1 5 Síntesis del Ejemplo 1 2 A una solución del compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13 = N- piperazinilo) ( 1 .25g , 3.76mmoI) en metanol (30mL) se agregó por goteo a 0°C una solución de NalO (0.88g; 4.14mmol) en 1 1 ml de agua. Después de media hora de agitación, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días, se filtró, se lavó con metanol (15ml), y se concentró. El residuo se diluyó con CH2CI2 (50ml), se lavó con agua (2x20ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO . A la concentración, la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 8/2) para dar el compuesto E (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13 = N-piperazinilo (0.595g; espuma blanca) (Producción = 46%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.6 (m , 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 4.25 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.8 (m, 3H), 2.45 (d, 1 H).
Ejemplo 50 2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-1 -piperazin-1 -il- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = orto-benzotien-2-ilo: N R12 R1 3 _ N_ piperazinilo Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo: orto: N R12R13 = N-Boc-piperazinilo) A una solución enfriada (en baño de hielo) del compuesto F (Ar = 2-benzotieniIo; orto) (5.65g, 1 8mmol) en CH2CI2 (1 00mL), se agregó sucesivamente N-Boc-piperazina (3.72g , 20mmol), EDCl (3.83g, 20mmol) y HOBT (2.7g , 20mmol). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Después se diluyó con CH2C12 (1 50ml), se lavó sucesivamente con agua (1 00ml), NaHCO3 acuoso, agua (1 00ml) y se secó sobre Na2SO . A la concentración, la solución generó un producto crudo (aceite viscoso) que se usó directamente en el paso siguiente sin mayor purificación. Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.8 Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo: orto: N R12R13 = N- piperazinilo) A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR 2R13 = N-Boc- piperazinilo) (8.67g, 18mmol) en etilacetato (70mL) se agregó isopropanol clorhídrico 5N (18mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche y concentrar, el residuo se diluyó en agua (200ml), se trató con hidróxido de sodio (pH ~ 10), se extrajo en etilacetato (2x150ml) y se secó sobre Na2SO4. A la concentración la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 8.6/1.4) para dar 5.59g del compuesto M (aceite naranja; Producción= 81 %). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5-7.23 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.15 Síntesis del Ejemplo 50 A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = N- piperazinilo) (1 .09g, 2.85mmol) en ácido acético glacial (5mL) se agregó 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (0.38ml). La mezcla se agitó hasta que ya no se detectó material de partida (TLC). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó en agua, se trató con hidróxido de sodio (pH ~ 10), se extrajo en etilacetato (2x50ml) y se secó sobre Na2SO . A la concentración la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 8/2) para dar 0.638g del compuesto del título, Ejemplo 50 (espuma blanca; Producción- 56%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.9 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.5-7.25 (m, 7H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (q, 2H), 3.2 (amplio m, 4H), 2.45-2.3 (m, 4H). Ejemplo 51 Amida de ácido 4- [2-(2-Benzo [b] tiofen-2-il-fenilmetanesulfinil)- acetil] -piperazina-1 - carboxílico Síntesis del compuesto E en donde Ar = orto-benzotien-2-ilo: NR12R13 = 1 -(4- carboxamida)-piperazinilo. Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto: NR R = (1 -(4-carboxamida)-piperazinilo) A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; N R12R 3 = N_ pjperazinilo) (1.45g, 3.8mmol) en THF (17.5mL) se agregó a temperatura ambiente trimetilsililisocianato (0.52ml, 3.8mmoI). Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró, el precipitado se agitó con una solución de HCl 1 N (25ml), se filtró, se lavó con agua (2x20ml), se secó al vacío para producir el compuesto M (polvo blanco; 0.9g) (Producción= 56%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.5 Síntesis de Ejemplo 51 A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R1 3 = (1 -(4- carboxamida)-piperazinilo) (0.9g , 2.12mmol) en ácido acético glacial (4mL) se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (0.27ml). La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida (TLC). Después de 3 horas de agitación , la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua (25ml) y cloruro de metileno (50ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (25ml), NaHCO3 acuoso, agua (25ml), se secó sobre Na2SO . A la concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con óxido diisopropílico y se secó para dar 0.44g del compuesto del título, Ejemplo 51 (Ar = 2-benzotieniIo; orto; NR12R13 = (1 -(4- carboxamida)-piperazinilo) (Producción= 47%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.95 (d , 1 H), 7.8 (d , 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.45-7.25 (m , 6H), 6 (amplio s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.1 5 (m, 2H). Ejemplo 52 Etilamida de ácido 4-[2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il- fen ilmeta nes ulfinil)-aceti I] -piperazina-1 - carboxílico Síntesis del compuesto E en donde Ar = orto-2-benzotienilo: NR12R13= (1 -(4- etilcarboxamida)-piperaz¡n¡lo Compuesto M, (Ar = 2-benzotienilo: orto: NR12R13 = (1 -(4-etilcarboxamida)- piperazinilo) A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; N Ri 2R?s _ N_ pjperazinüo) (i .45g, 3.8mmol) en THF (17.5mL) se agregó a temperatura ambiente etilisocianato (0.3ml, 3.8mmol). Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se tituló con hexano (50ml) para dar 1.35g del compuesto M como un polvo blanco (Producción = 78.5%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.75 Síntesis de Ejemplo 52 A una solución del compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1 -(4- etilcarboxamida)-piperazinilo) (1 .33g, 2.93mmol) en ácido acético glacial (5mL) se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (0.38ml). La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida (TLC). Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua (50ml) y etilacetato (100ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40ml), NaHCO3 acuoso, agua (2x30ml), se secó sobre Na2SO4. A la concentración, el residuo se tituló con hexano, y generó un sólido blanco que se filtró y se secó para dar 0.923g del compuesto del título, Ejemplo 52 (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1 -(4- etilcarboxamida)-piperazinilo) (Producción = 67%). 1H-RMN (DMSO) d (ppm): 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.65-7.4 (m, 6H), 6.6 (t, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (q, 2H), 1.05 (t, 3H). Compuestos preparados de conformidad con el Esquema D Esquema D Ejemplo 7 1-(4-Hidroxi-piperidin-1-ilo)-2-(2-tiofen-3-il-fenilmetansulfinil)- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = orto-tien-3-ilo: NR12R13 = 4- hidroxipiperidina Compuesto C (orto) A una solución del compuesto B (orto) (3.34g, 10,84mmol) en ácido acético glacial (10mL) se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (1 .43ml). La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida. Después de tres horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se tituló con agua (100ml) para dar un sólido blanco que, después del secado, generó 2.55g del compuesto C (Producción = 73%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.9 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 4.35 (q, 2H), 3.85 (q, 2H). Compuesto D (Ar = 3-tienilo; orto) A una suspensión del compuesto C (orto) (2.55g, 7.87mmol) en tolueno (31 mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.9g, 0.787mmol), después una solución de ácido 3-tiofenbórico (1.51 g, 1 1 .8mmol) en etanol (55mL) y por último, una solución de carbonato de sodio por goteo (5g, 47.2mmol) en agua (31 mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó con etilacetato (125ml), se agregó agua (75ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto D (2.2g). Este compuesto se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. Síntesis de Ejemplo 7 A una solución enfriada en un baño de hielo del compuesto D (Ar = 3-tieniIo; orto) (2.54g, 9mmoI) en CH2CI2 (54mL), se agregó sucesivamente 4-hidroxipiperidina (1.01 g, 10mmol), EDCl (1 .92g, 10mmol) y HOBT (1.35g, 10mmol). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH2CI2 (50ml), se lavó sucesivamente con agua (50ml), NaHCO3 acuoso, agua (30ml) y se secó sobre Na2SO4. A la concentración, la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) para dar 1.053g del compuesto del título del Ejemplo 7 (espuma de color beíge; Producción= 32%). 1H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). Ejemplo 48 1-(4-Acetil-piperazin-1-ilo)-2-(2-benzo[b]tiofen-2-il- fenilmetansulfinil)- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = orto-benzotien-2-ilo: NR12R13 _ N-(4-acetilo)- piperazinilo. Síntesis del compuesto D (Ar = 2-benzotienilo; orto) A una suspensión del compuesto C (orto) (2.47g, 7.6mmol) en tolueno (30mL) se agregó bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.878g , 0.76mmol), después una solución de ácido 2-benzotiofenilbórico (2.03g , 1 1 .4mmol) en etanol (53mL) y por último, una solución de carbonato de sodio por goteo (4.83g, 45.6mmol) en agua (30mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó con etilacetato (125ml), se trató con agua (75ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para dar un producto crudo que se purificó mediante titulación en cloruro de metileno para dar 2.1 3g del compuesto D como un polvo rosa (Producción = 84%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.2 Síntesis de Ejemplo 48 A una suspensión enfriada en un baño de hielo del compuesto D (Ar = 2-benzotienilo; orto) (1 g , 3.03mmol) en CH2CI2 (20mL), se agregó sucesivamente 4-h acetilpiperazina (0.439g, 3.42mmol), EDCl (0.655g, 3.42mmoI) y HOBT (0.461 g, 3.42mmol). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH2CI2 (30ml), se lavó sucesivamente con agua (30ml), NaHCO3 acuoso, agua (30ml) y se secó sobre Na2SO4. A la concentración , la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) para dar 0.877g del compuesto del título, Ejemplo 48 (espuma blanca; Producción = 66%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m, 6H), 4.45-4.3 (m, 2H), 4.1 (q , 2H), 3.5-3.25 (m, 8H). Ejemplo 115 1 -(4-Acetil-piperazin-1 -il)-2-(3-fur-2-il-fenilmetansulfinil)-etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = meta-fur-2il; NR12R13 = N-(4-acetilo)- piperazinilo Compuesto C (meta) A una solución del compuesto B (meta) (77.80g , 250mmol) en MeOH (1 .9L) enfriado a 0°C se agregó por goteo 57.75g (270mmol) de NalO disuelto en 650mL de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El precipitado que se formó se filtró y se lavó con agua. El producto sólido se secó al vacío. 80.66g (Producción = 98%) del compuesto C se obtuvo como un sólido blanco. Compuesto D (Ar = 2-furilo: meta) En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 1 0g (30.85mmol) del compuesto C en 125mL de tolueno. Después, 5.52g (49.36mmol) de ácido 2-furilbórico ya disuelto en 250mL de EtOH se agregó en una porción seguido por 3.56g (3.085mmol) de Pd(PPh3) . seguido inmediatamente por la adición por goteo de 32.70g (308.5mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 125ml de agua. Entonces, la mezcla se dejó calentar a reflujo durante 18 horas. La solución café oscuro que se obtuvo se enfrió a 10°C y 500mL de agua se agregó. Se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Eluyente: 80/20 DCM/MeOH con 1 gota de NH OH). Después de la evaporación de los solventes 7.41g (Producción = 91%) de D como un precipitado de color café claro se obtuvieron. RMN 1H (DMSO d6): d 3.62 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 6.62 (t, 1HAr), 6.95 (d, 1HAr), 7.26 (d, 1HAr), 7.48 (t, 1HAr), 7.70 (m, 2HAr), 7.77 (d, 1HAr). Síntesis de Ejemplo 115 En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 7.19g (27.2mmol) del compuesto D en 150ml de DCM. La mezcla se enfrió a 0°C. Después 5.75g (30mmol) de EDCl, 4.05g (30mmol) de HOBt y 3.85g (30mmol) de acetilpiperazina se agregaron en este orden. La temperatura de 0°C se mantuvo durante 1 hora y se dejó la mezcla que se calentara a 20°C durante 18 horas. Después 50ml de agua se agregaron y una solución de HCl 1M se agregó para obtener una fase acuosa acida. La solución se extrajo con DCM. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Eluyente: 90/10 DCM/MeOH) para dar 9.04g (Producción = 89%) del compuesto del título, Ejemplo 115, como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO d6): d 2.04 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 8H), 4.10- 3.85 (m, 2H), 4.12 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 6.62 (t, 1 HAr), 6.95 (d , 1 HAr), 7.26 (d, 1 HAr), 7.48 (t, 1 HAr), 7.70 (m, 2HAr), 7.75 (s, 1 HAr). Ejemplo 120 2-(3-Furan-2-il-fenilmetansuIfinilo)-1 -[4-(2-metoxilo-fenilo)- piperazin-1 -ilo]- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = meta-fur-2-ilo; N R12R13 = T4-(2- metoxifeniDlpiperazinilo En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 3.0g (1 1 .35 mmol) del compuesto D en 80ml de DCM . La mezcla se enfrió a 0°C. Después 3.26g (17.03 mmol) de EDCl, 2.30g (1 7.03 mmol) de HOBt y 3.27g (1 7.03 mmol) de 4-(2-metoxifenil)piperazina se agregaron en este orden. La temperatura de 0°C se mantuvo durante 1 hora y se permitió que la mezcla se calentara a 20°C durante 1 8 horas. Después 200ml de agua se agregaron y una solución de HCl 1 se agregó para obtener una fase acuosa acida. La solución se extrajo con DCM . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Eluyente: 90/1 0 DCM/MeOH) para dar 4.04g (producción =81 %) del compuesto del título, Ejemplo 120, como un sólido blanco. RMN 1 H (DMSO d6): d 3.90 (m , 4H), 3.62 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.0 (dd, 2H), 4.20 (dd, 2H), 6.55 (t, 1HAr), 6.90 (m, 2HAr), 6.96 (m, 3HAr), 7.25 (d, 1HAr), 7.45 (t, 1HAr), 7.70 (m, 2HAr), 7.75 (d, 1HAr).
Compuestos preparados de conformidad con el Esquema E Esquema E Ejemplo 149 1-(4-Acetil-piperazin-1-ilo)-2-(3-tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = meta tien-2-ilo y NR12R13 _ N~(4- acetilo)piperazinilo Compuesto N (NR12R13 = N-(4-acetilo)piperazinilo; meta) En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 10g (30.85mmol) del compuesto C en 240ml de DCM. La mezcla se enfrió a 0°C. Después 6.52g (34mmoI) de EDCi, 4.6g (30mmol) de HOBt y 4.6g (36mmol) de acetilpiperazina se agregaron en este orden . La temperatura de 0°C se mantuvo durante 1 hora y la mezcla se dejó que elevara su temperatura a 20°C durante 1 8 horas. Después 250ml de agua se agregaron y una solución de HCl 1 M se agregó para obtener una fase acuosa acida. Se formó un precipitado y se filtró . El filtrado se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvieron 8g (60%) de un producto crudo de compuesto N y se usó para la siguiente reacción de acoplamiento. RMN 1 H (DMSO d6): d 2.04 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 8H), 4.06- 3.85 (m, 3H), 4.23 (d, 1 HAr, 2J = 1 5 Hz), 7.20 (t, 1 HAr, 3J = 8 Hz), 7.30 (d , 1 HAr, 3J = 8 Hz), 7.75-7.70 (m, 2HAr). Síntesis de Ejemplo 149 En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 3g (6.9mmol) de N en 30mL de tolueno. Después, se agregó 1 .41 g (1 1 .04mmol) de ácido 2-tienilbórico ya disuelto en 60mL de EtOH en una porción seguido por 0.8g (0.69mmol) de Pd(PPh3) . seguido inmediatamente por la adición por goteo de 7.31 g (69.0mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 30ml de agua. Entonces, la mezcla se dejó calentar a reflujo durante 1 8 horas. La solución café oscuro que se obtuvo se enfrió a 1 0°C y se agregaron 200mL de agua. Se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Eluyente: 90/1 0 DCM/MeOH). Después de la evaporación de los solventes se obtuvo un precipitado de color café claro. Este precipitado se mezcló con éter de petróleo y se agitó hasta que se obtuvo un sólido blanco. Este sólido se filtró, para obtener 1.50g (Producción =55%) del compuesto del título, Ejemplo 149. RMN 1 H (DMSO d6): d 2.04 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 8H), 4.10-3.85 (m, 2H), 4.12 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 HAr), 7.27 (d, 1 HAr), 7.44 (t, 1 HAr), 7.52 (d, 1 HAr). Ejemplo 94 1 -(4-Acetil-piperazin-1 -il)-2-(3-piridin-2-il-fenilmetansulfinil)- etanona Síntesis del compuesto E en donde Ar = meta parid-2-ilo y NR12R13 = N-(4- acetilo)piperazinilo En un matraz de tres cuellos, bajo una atmósfera inerte (N2), se agregó 3g (6.9mmol) de N en 30mL de tolueno. Después, 1.36g (1 1 .04mmol) de ácido 3-piridilbórico ya disuelto en 60mL de EtOH se agregó en una porción seguido por 0.8g (0.69mmol) de Pd(PPh3)4. seguido inmediatamente por la adición por goteo de 7.31 g (69.0mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 30ml de agua. Entonces, la mezcla se dejó calentar a reflujo durante 18 horas. La solución café oscuro que se obtuvo se enfrió a 10°C y se agregaron 200mL de agua. Se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Eluyente: 80/20 DCM/MeOH). Después de la evaporación de los solventes se obtuvo un precipitado de color café claro. Este precipitado se disolvió en AcOEt y se agregó una solución de HCl 6M en iPrOH para obtener un precipitado que se filtró y se lavó con AcOEt. La evaporación del solvente produjo 0.80g (Producción =27%) del compuesto del título, Ejemplo 94. RMN 1 H (DMSO d6): d 2.04 (s, 3H), 3.75-3.32 (m, 8H), 4.25- 4.03 (m, 3H), 4.45 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 HAr), 7.62 (m , 1 HAr), 7.90 (amplio s, 2HAr), 8.90 (m , 1 HAr), 9.28 (s, 1 H). Los siguientes Ejemplos 1 a 1 59 en las Tablas 1 y 2 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en los Esquemas A, B, C, D, y E.
Tabla 1 Tabla 2 La siguiente Tabla 2A demuestra los datos analíticos, a través de cada espectro de masa de los compuestos, para los Ejemplos del 1 al 157 y de conformidad con el proceso sintético con el que se sintetizó cada uno de los compuestos.
Tabla 2A Compuestos preparados de conformidad con el Esquema F Esquema F Ejemplo 161 2- [2-(1 ,3-Dihidro-¡soindol-2-ilo)-fenilmetansulfinilo]-N,N- dimetil -acetamida Síntesis del compuesto E1 (orto-1 .S-Dihidro-isoindol-S-ilo; NR12R13 = NMe, Compuesto O1 (orto-1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo) A una solución enfriada del compuesto PRE3 (orto) (12 g; 97 mmol) en DMF (100 mL) se añadió N,N'-diisopropiletilamina (35 mL; 200 mmol) y dibromo-o- xileno (25.6g; 97 mmol). Entonces, la mezcla de reacción se calentó a 75°C, se mantuvo en el lugar durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (500 mL) y salmuera (500 mL). El precipitado se extrajo con éter (2x500 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera (4x200 mL), solución HCL 1 N (2x300 mL), solución de NaHCO3 (300 mL), se secó (Na2SO ) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con biotage (ciclohexano/etilacetato 1 :9) para obtener el compuesto O1 (Ar = 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo; orto) como un polvo amarillo. Rf = 0.2 (8:2 ciclohexano/etilacetato) (14.6 g; 65 mmol; 67%) Compuesto F1 (orto-1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo) A una mezcla agitada de tiourea (3.25 g; 42.8 mmol), 48%HBr (19 mL) y agua (3.6 mL) a 60°C se agregó el compuesto O1 (Ar = 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo; orto) (8g; 35.5 mmol). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 5 minutos, se enfrió y se filtró. El residuo resultante se lavó con agua y después se introdujo en NaOh acuoso (32%, 14 mL). La mezcla acuosa resultante se agitó y se calentó a 70°C, y después una solución de ácido cloroacético (3.7 g; 39 mmol) en bicarbonato de sodio acuoso (9 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo por una hora, se enfrió, se diluyó con agua (1 00 mL) y se filtró. El polvo resultante se introdujo en agua (1 00 mL), la capa acuosa se acidificó a pH 2 (HCl 4N acuoso) y el precipitado se extrajo en éter (1 50 mL). La fase orgánica seca se evaporó hasta que secara para dar un residuo que se tituló con éter frío para obtener el compuesto F1 (Ar = 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo; orto) como un sólido de color blancuzco. Rf = 0.35 (94:6 cloruro de metileno/metanol), (5.1 g; 1 7 mmol; 48%) Compuesto M 1 (orto-I .3-Dihidro-isoindol-2-ilo: NR12R13 = NMe,) A una solución enfriada del compuesto F1 (Ar = 1 ,3-Dihidro-isoindoI-2-¡Io; orto) (1 g; 3.3 mmol) en THF (1 5 mL) se agregó dimetilamina (0.8 mL; 6.3 mmol), EDCl (1 .8 g; 9.4 mmol) y HOBT (0.8 g; 5.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta no detectar ningún material de partida. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se absorbió en etilacetato (1 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x1 00 mL), solución de amoniaco acuoso ( 1 00 mL) y agua (1 00 mL), se secó (MgSO ) y se concentró al vacío para dar el compuesto M 1 (Ar = 1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ilo; orto; N R12R13 = N Me2) como un aceite. Rf = 0.31 (98 :2 cloruro de metileno/metanol) (1 g; 3 mmol; 91 %) Síntesis de Ejemplo 1 61 A una solución del compuesto M 1 (Ar = 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilo; orto; NR12R13 = NMe2) (0.5 g; 1 .5 mmol) en ácido acético (3 mL) se agregó una solución de peróxido de hidrógeno de 30% en peso (0.1 8 mL; 1 .8 mmol). La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida y después se concentró al alto vacío. EL residuo resultante se absorbió en etilacetato (1 00 mL), las capas orgánicas se lavaron con agua (3x1 00 mL) y se concentró al vacío. La titulación del residuo resultante con Et2O frío, filtración y secado al vacío dio el compuesto del título, Ejemplo 161 (Ar = 1 ,3- Dihidro-isoindol-2-ilo; orto; N R12R13 = NMe2) como un sólido de color blancuzco. (0.32 g; 0.9 mmol ; 60%). 1 H-RMN(DMSO-d6) d: 7.3 (amplio m, 7H), 7.0 (amplio t, 1 H), 4.6 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H) 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.0 (amplio s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). Los siguientes Ejemplos del 1 60 al 1 65 en la Tabla 3 se prepararon usando los materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 3 La siguiente Tabla 3A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa de cada compuesto, para los Ejemplos del 160 al 165 de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 3A Los compuestos preparados de conformidad con una alternativa al Esquema F (Esquema Alt-F) siguiendo los métodos sintéticos del Esquema F conocidos por los expertos en la técnica en donde 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-llo se ha reemplazado por 2-benzofurilo son como se indica a continuación: Ejemplo 166 2-(2-Benzof u ra n-2-il-f en i Imetansu [fin i I o)-1 -piperazin -1-il -etano na Síntesis del compuesto E1 (orto-benzofur-2-ilo; NR12R 3 = piperazinilo) Compuesto O1 (orto-benzofur-2-ilo;). A una mezcla de ácido 2-(benzofuran-2-¡Io)benzoico (22.5 g, 94.5 mmol) (J. Het. Chem. 1990, 605) en THF seco (200 ml), se agregó por goteo 100 ml de Una solución de BH3-THF 1.0 M a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se extinguió mediante salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró para dar 21 g del compuesto O1 como un sólido de color beige. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.36 (1H, s), 4.75 (2H, d), 5.39 (1H, t), 7.3 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.64 (3H, m), 7.84 (1H, d). Compuesto Fl (orto- benzofur-2-ilo) A una mezcla de tiourea (2.8 g, 36.8 mmol) y HBr al 48% (17 ml, 158 mmol) a 70°C se agregó el compuesto O1 (Ar = benzofur-2-ilo; orto) (6.7 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió y se decantó dos veces con agua para dar un sólido oleoso café. A una mezcla de este intermediario en 25 ml de NaOH a 32% a 70°C se agregó una solución de cloracetato de sodio (4 g, 34.3 mmol) en 20 mi de agua. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y después se decantó. El residuo oleoso se disolvió en 100ml CH2CI2 y se lavó sucesivamente con HCl 4N acuoso y agua, se secó sobre Na2SO , se evaporó para producir 5.8 g del compuesto crudo F1, (Ar = benzofur-2-ilo; orto), como un sólido de color café. Este ácido se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación (~ 60% pureza mediante HPLC). Compuesto M1 (orto-benzofur-2-ilo: NR12R13 = l-(4-ter-butoxicarbonilo)-p¡perazinilo). A una mezcla de compuesto crudo F1 (5.8 g, ~ 11.7 mmol), 1-(4-ter- butoxicarbonilo)piperazina (2.9 g, 15.6 mmol), HOBt (2.3 g, 17 mmol) en 200 ml de CH2CI2 se agregó EDCl (3.9 g, 19.8 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo durante 5 h, después se lavó sucesivamente con HCl 1N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar un sólido de color café. La cromatografía de columna (ciclohexano/etilacetato, 1/1) otorgó 3.9 g del compuesto M1 como una goma de color café. 1H-RMN (400 MHz, CHCI3) d 1.5 (9H, s), 3.25 (2H, s), 3.3 (6H, m), 4.15 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.25 (2H, ), 7.35 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.6 (1H, d), 7.75 (1H, dd).
Síntesis de Ejemplo 166 (NR12R13 = piperazinilo) A una solución del compuesto M1 anterior (2.75 g, 5.9 mmol) en 20 ml de CH2CI2, se agregó trifluoroácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se evaporó hasta secar; el residuo se disolvió en 50 ml de CH2CI2, y se neutralizó con NaOH 1N, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar un aceite de color café. A una solución del aceite anterior en ácido acético (40 ml), se agregó H2O2 al 30% -(1.1 ml). La oxidación se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, después se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH, 15/1, saturado por NH4OH al 28%) para dar 1.9 g del compuesto del título Ejemplo 166 como un sólido amarillento. 1H-RMN (400 MHz, CHCI3) d 2.79 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.75 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.53 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.76 (1H, dd). Los siguientes Ejemplos 166- 167 en la Tabla 4 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente.
Tabla 4 La siguiente Tabla 4A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 166- 167 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 4A Compuestos preparados de conformidad con el Esquema G Esquema G F2 M2 Ejemplo 168 1 -(4-Acetil-piperazin-1 -ilo)-2-(2-benzo[1 ,4]diox¡n-2-il- fenilmetansulfinilo)- etanona Síntesis del compuesto E2 (orto-2-benzof1.41dioxina: NR12R13 = -(4-acetilo)-piperazinilo') Compuesto F2 (orto-2-benzoH ,41dioxina) A una solución enfriada con hielo/agua del compuesto G2 (1.5 g, 4.57 mmol) en MeOH (9 mL) se agregó una solución de KOH (85%, 0.6 g, 9.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El residuo se dividió entre agua (60 mL) y EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con Et2O. Esta capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró para dar el compuesto F2 (1.19 g, 83 %). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.41 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.19 (s, 2H). Compuesto M2 (orto) A una solución enfriada con hielo/agua del compuesto F2 (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto) (1.19 g, 3.79 mmol) en CH2CI2 (3 mL)se agregó Acetilpiperazina (572 mg, 4.17 mmol), EDCl. HCl (857 mg, 4.17 mmol) y HOBt (591 mg, 4.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con H2O (20 mL), NaHCO3 saturado (20 mL) y H2O (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró para dar un aceite (1.63 g). La cromatografía instantánea CH2CI2:MeOH 97:3 a 95:5) del producto crudo produjo una espuma (1.30g, 81%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.37 a 3.63 (m , 8H), 3.31 (s, 2H), 2.09 (s, 3H ). Síntesis de Ejemplo 168 A una solución enfriada con hielo/agua de M2 (1 .26, 2.97 mmol) en ácido acético (3.2 mL) se agregó por goteo H2O2 (0.32 mL, 3.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h , después se diluyó con CH2CI2 (70 mL), y se lavó con cuidado con NaHCO3 acuoso y saturado (2 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar una espuma blanca (1 .12 g). La cromatografía instantánea CH2CI2MeOH 95:5 del producto crudo produjo una espuma (0.92 g, 71 %). 1 H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.50 (m, 1 H), 7.38 (m , 3H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.14/6.1 3 (s, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.41 a 3.71 (m, 1 0H), 2.1 0/2.09 (s, 3H). Los siguientes Ejemplos 1 68 - 170 en la Tabla 5 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente.
Tabla 5 La siguiente Tabla 5 A demuestra los datos analíticos, mediante el espectro de masa de cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 168 a 170 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 5A Los compuestos preparados siguiendo un método alternativo al Esquema G (Esquema Alt-G) Siguiendo los métodos sintéticos del Esquema G conocidos por los expertos en la técnica en donde 2-benzo[1 ,4]dioxina se reemplazó por pirrol-1 -ilo son como se indica a continuación: Los siguientes Ejemplos 171 a 176 en la Tabla 6 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente.
Tabla 6 La siguiente Tabla 6 A demuestra los datos analíticos, para los espectros de masa de cada compuesto, para los Ejemplos 1 71 a 1 76 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 6A Compuestos preparados de conformidad con el Esquema H Esquema H PRE1 PRE2 03 G3 Ejemplo 177 1 -Pirrolidin-1 -il-2-(2-pirrol-1 -il-fenilmetansulfinil)-etanona Síntesis del compuesto E3 en donde (Ar = Pirrol- 1 -ilo: orto: NR12R13 = N - pirrolidinilo). Compuesto PRE2 (Ar = pirrol- 1 -ilo: orto) A una solución agitada de éster de ácido 2-amino benzoico-etilo (20 g ; 121 mmol) en ácido acético (35 mL) se agregó 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (1 9 g; 1 74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a reflujo. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (cloruro de metileno) para dar el compuesto éster de ácido 2-pirrol-1 -il-benzoico-etilo como un aceite amarillo. Rf= 0.63 (cloruro de metileno); (22.2 g; 1 03 mmol ; 85%) Compuesto 03 (Ar = pirrol- 1 -ilo : orto) A una solución agitada de éster de ácido 2-pirrol-1 -il-benzoico-etilo (22.2 g ; 1 03 mmo) en tolueno (140 mL) calentado a 35°C se agregó suavemente hidruro bis(2- etoximetoxi)aluminio de sodio en tolueno (70% en peso; 32 mL; 1 1 5 mmol) mientras que la temperatura se mantuvo bajo 45°C. Después de una hora de agitación a 45°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con cuidado con la adición lenta de una solución de HCl 4N y agua (75 mL). La capa orgánica resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiró al vacío para dar el compuesto O3 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto) como un aceite amarillento. Rf = 0.56 (97:3 cloruro de metileno/metanol); (16.8 g; 97 mmol; 94%). Compuesto G3 (Ar = Pirrol-1 -ilo; orto: R = Me) A una solución del compuesto O3 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto) (14.7 g; 85 mmol) y trietilamina (26 mL; 1 84 mmol) en cloruro de metileno (1 50 mL) se agregó suavemente metansulfonilcloruo (7.35 mL; 95 mmol) mientras que la temperatura se mantuvo bajo 8°C.
Después de una hora de agitación a 5°C, se agregó metiltioglicolato (6 mL; 67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se agregó agua (1 50 mL), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante dos cromatografías de columna sucesivas (ciclohexano/etilacetato 9/1 ; Rf = 0.61 ) y (cloruro de metileno; Rf= 0.54) para obtener el compuesto G3 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto; R = Me) como un aceite. Rf = 0.54 (cloruro de metileno); (6.7 g; 26 mmol ; 31 %). Compuesto M3 (Ar = Pirrol- 1 -ilo: orto: NR12R13 = N-pirrolidinilo) A una solución agitada del compuesto G3 (Ar = Pirrol-1 -ilo; orto; R = Me) (1 g; 3.8 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó pirrolidina (0.45 mL; 5.4 mmol) y una solución 2M de hidruro trimetil aluminio en tolueno (2.7 mL; 5.4 mmol). Después de dos días de agitación a temperatura ambiente, se agregó cloruro de metileno (50 mL) a la mezcla seguido por una solución de HCL 1 N (por goteo; 35 mL). La capa orgánica se recolectó y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna con biotage (cloruro de metileno/metanol 98/2) para dar el compuesto M3 (Ar = Pirrol-1 -ilo; orto; NR12R1 3 = N-pirrolidinilo). Rf = 0.25 (98 :2 cloruro de metileno/metanol) (0.96 g; 3.2 mmol ; 84%). Compuesto Ejemplo 177 A una solución agitada del compuesto M3 (Ar = Pirrol-1 -ilo; orto; N R12R13 = N- pirrolidinilo) (0.96 g; 3.2 mmol) en ácido acético (7 mL) se agregó un asolución de peróxido de hidrógeno de 30% en peso (0.39 mL; 3.4 mmol). Después de una hora de agitación , el solvente se retiró al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna con biotage (cloruro de metileno/metanol 97/3) para dar un aceite que se tituló en éter dietílico para dar el compuesto del título, Ejemplo 1 77, como un polvo. (0.66 g; 2 mmol; 63%). 1 H-RMN(DMSO-d6) d: 7.55 (amplio d, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (amplio d, 1 H), 6.95 (amplio s, 2H), 6.25 (amplio s, 2H ), 4.05 (q, 2H), 3.8 (q, 2H), 3.45 (amplio t, 2H), 3.25 (amplio t, 2H), 1 .8 (m, 4H). Los siguientes Ejemplos 1 77 a 1 83 en la Tabla 7 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 7 La siguiente Tabla 7 A demuestra los datos analíticos, para el espectro de masa de cada compuesto, para los Ejemplos 177 a 183 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 7A Los compuestos preparados siguiendo un método alternativo a Esquema H (Esquema Alt-H) siguiendo los métodos sintéticos del Esquema H conocidos por los expertos en la técnica en donde pirrol-1 -ilo se reemplazó por 2-benzofurilo son como se indica a continuación: Ejemplo 184 2-(2-Benzofuran-2-il-fenilmetansulfinilo)-N,N-dimetil-acetamida Síntesis del compuesto E3 en donde (Ar = benzofuran-2-ilo: orto: N R 2R13 = N(CHJ)J) Compuesto O3 (Ar = benzofuran-2-ilo; orto) A una mezcla de ácido 2-(benzofuran-2-iIo)benzoico (22.5 g , 94.5 mmol) (J Het. Chem . 1 990, 605) en THF seco (200 ml), se agregó por goteo 1 00 ml de una solución de BH3-TH F 1 .0 M a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 min . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 h , después se extinguió mediante salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se concentró para dar 21 g del compuesto O, (2-(benzofuran-2-ilo)-fenilo)- metanol, como un sólido de color beige. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.36 (1 H3 s), 4.75 (2H , d), 5.39 (1 H , t), 7.3 (3H , m), 7.45 (2H , m), 7.64 (3H , m), 7.84 (1 H, d). Compuesto G3 (Ar = benzofuran-2-ilo, orto: R = etilo) A una mezcla del compuesto O3, (2-(benzofuran-2-ilo)-feniIo)-metanol , (5.2 g , 23.2 mmol), se agregó etilo tioglicolato (2.8 g , 23.3 mmol) en 50 ml de CH2CI2, Znl2 (7.5 g, 23.5 mmol) a temperatura ambiente; después la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h . Se agegó agua y las capas orgánicas se lavaron con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea tres veces (ciclohexano/etilacetato 5/1 ) para dar 2.66 g del compuesto G3 como un aceite amarillo. Compuesto M3 (Ar = benzofuran-2-ilo; orto: N R12R13 = N (CHJ>,) A una mezcla del compuesto G3 (1.7 g, 5.2 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0.6 g, 7.36 mmol) en 50 ml de CH2CI2, se agregó una solución 2M de trimetilamonio en tolueno (3.7 mi, 7.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h, después se extinguió mediante agua, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH, 40/1) para dar 0.89 g del compuesto M3 como un aceite. Síntesis del Ejemplo 184 A una solución del compuesto M3 (0.89 g, 2.7 mmol) en 10 ml de ácido acético, se añadió 0.4 ml de 30% H2O2. La oxidación se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas, después se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH, 20/1) seguido por cristalización en etanol para producir 0.8 g del compuesto del título, Ejemplo 184, como un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, CHCl3) d 2.8 (3H, s), 2.9 (1H, s), 3.7 (2H, q), 4.6 (2H, q), 7.05 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.8 (1H, dd). Los siguientes Ejemplos 184 y 185 en la Tabla 8 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente.
Tabla 8 La siguiente Tabla 8 A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 1 84 y 1 85, y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 8A Compuestos preparados de conformidad con el Esquema I Esquema I Ejemplo 186 2-(2-Pirrol-1 -il-fenilmetansulfinilo)-acetamida Síntesis del compuesto 14 en donde pirrol- 1 -ilo es orto Compuesto H4 (orto-pirrol- 1 -ilo) A una solución agitada del compuesto G4 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto; R = Me) (0.8 g; 3.1 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó NH4OH al 28% (30 mL). La mezcla de reacción se agitó durante dos días y después se evaporó el metanol. Etílacetato (100 mL) se introdujo en la mezcla resultante, las capas orgánicas se lavaron con agua (2x50 mL) y se secaron al vacío. La titulación del residuo resultante con Et2O, filtración y secado al vacío generó el compuesto H4 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto) como un polvo blancuzco. Rf = 0.32 (95:5 cloruro de metileno/metanol); (0.47 g; 1 .9 mmol; 61 %) Síntesis de Ejemplo 1 86 A una solución enfriada del compuesto H4 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto) (0.47 g; 1 .9 mmol) en metanol (1 5 mL) se agregó una solución acuosa (6 mL) de NalO4 (0.41 g; 1 .9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después el metanol se retiró al vacío. El residuo resultante se absorbió en etilacetato (100 mL), las capas orgánicas se lavaron con agua (2x50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La titulación del residuo resultante con Et2O frío, filtración y secado al vacío dio el compuesto del título, Ejemplo 186 (Ar = Pirrol- 1 -ilo; orto) como un polvo blancuzco (0.32g; 1 .2 mmol; 63%). H-RMN(DMSOd6) d: 7.70 (amplio s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (amplio s, 2H) 7.0 (amplio s, 2H), 6.25 (amplio s, 2H), 4.1 (d, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 3.45 (d, 1 H). Los siguientes Ejemplos 186 a 188 en la Tabla 9 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 9 La siguiente Tabla 9A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 186 a 188, y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 9A Los compuestos preparados siguiendo un método alternativo a Esquema I (Esquema Alt-I) siguiendo los métodos sintéticos del Esquema I conocidos por los expertos en la técnica en donde pirrol-1 -ilo se reemplazó por 1 ,4-benzodioxano son como se indica a continuación: Esquema Alt-I Ejemplo 190 2-(2-Benzo[1 ,4]d¡oxin-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Síntesis del compuesto 1 5 Síntesis de PRE5 A una solución de 1 ,4-benzodioxane (24.0 g, 1 76.2 mmol) En CCI4 (240 mL) se agregó N BS (75.2 g , 422.9 mmol) y ATBN (80 mg , O.dmmol). La suspensión se sometió a reflujo durante 4 horas usando una lámpara de 60 W después se enfrió. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se solubilizó en Et2O (300 mL) y se agregó por goteo durante 20 min a una suspensión fría de tBuOK (30.0 g , 264.3 mmol) en Et2O (300 mL). La agitación continuó durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. La capa orgánica después se lavó con agua, se secó sobre MgSO y se concentró. La cromatografía instantánea (Éter de petroleo: EtOAc 9: 1 ) del producto crudo produjo un aceite incoloro (21 .0 g, 56 %). Síntesis de PRE6 A una solución desgasificada de 2-bromo- 1 ,4-benzodioxane (9.86 g, 46.3 mmol) en tolueno (500 mL) se agregó Pd[P(Ph)3]4 (5.3 g, 4.6 mmol), una solución desgasificada de ácido 2-formilbórico (10.3g, 69.5 mmol) en EtOH (50 mL), después una solución acuosa desgasificada 2M de Na2CO3 (50 mL, 92.6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas bajo N2 y después se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (200 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía instantánea (Éter de petroleo:EtOAc 97:3 a 92:8) del producto crudo produjo un sólido amarillo (10.41 g, 94 %). Punto de fusión = 70°C. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 10.42 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.11 (s, 1H). Compuesto O5 (Ar = 2-benzof1.41diox¡na: orto) A una suspensión enfriada con hielo de PRE6 (7.0 g, 29.4 mmol) en MeOH (70 mL) se agregó por porciones NaBH4 (0.73 g, 19.1 mmol). La agitación continuó durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua (30 mL) y MeOH se evaporó. El residuo acuoso se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El compuesto crudo (7.0 g, 99 %) se usó directamente para el paso siguiente. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (amplio s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 2.17 (t, 1H). Compuesto G5 (Ar = 2-benzori.41dioxina: orto: R = metilo) A una solución del compuesto O5 (7.0, 29.1 mmol) y Et3N (4.7 mL, 33.5 mmol) en THF (110 mL) a 0°C bajo N2 se agregó por goteo MsCI (2.6 mL, 33.5 mmol). Después de 1 hora de agitación , se añadió Et3N (0.2 mL) y MsCI (0.1 1 mL) adicionales. La agitación bajo 1 0°C continuó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se solubilizó en MeOH (50 mL) y se agregó a una solución enfriada con hielo de metil glicolato (3.2 mL, 35.0 mmol) y tBuOK (4.0 g , 35.0 mmol) en MeOH (1 00 mL). La mezcla de reacción gruesa se diluyó MeOH (1 00 mL), se agitó durante 1 hora, después se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (200 mL) y NH4CI saturado, acuoso (200 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró. La cromatografía instantánea (Éter de petróleo: EtOAc 96:4 a 9: 1 ) del producto crudo produjo un aceite incoloro (8.03 g, 84 %). 1 H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.35 (m , 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.86 (m , 2H), 6.72 (m, 2H), 6.1 7 (s, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.1 8 (s, 2H). Compuesto H5 (Ar = 2-benzoM ,41dioxina; orto): Ejemplo 1 89 Amoniaco acuoso (8 mL) se agregó a una solución de G5 ( 1 .1 6 g , 3.53 mmol) en metanol (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 7 horas y se concentró. El residuo se dividió entre agua y CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron . La cromatografía instantánea (CH2CI2: MeOH 98:2 a 95:5) del producto crudo produjo un sólido blanco (71 6 mg). Este producto se solubilizó en EtOAc y se lavó con NaOH al 1 0% para retirar las trazas de los derivados ácidos (4 %). Sólido blanco de la amida H5 , punto de fusión = 82-83°C. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.67 (Amplio s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.79 (amplio s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.17 (s, 2H). Síntesis de Ejemplo 190: (Ar = 2-benzoí1 ,41dioxina: orto) A una solución enfriada con hielo/agua de 189 (594 mg, 1.90 mmol) en ácido acético (2.2 mL) se agregó por goteo H2O2 (0.2 mL, 2.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h, después se diluyó con CH2CI2, y se lavó con cuidado con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido blanco, Ejemplo 190, (511 mg, 82%) que se tituló en EtOH. Punto de fusión = 130-131°C. H-RMN (CDC ) d (ppm): 7.34 a 7.43 (m, 4H), 7.08 (Amplio s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (Amplio s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.29 (d, 1H). Los siguientes Ejemplos 189 y 190 en la Tabla 10 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 10 La siguiente Tabla 10A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 189 y 190 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 10A Los compuestos preparados siguiendo un método alternativo al Esquema I (Esquema Alt-l l) siguiendo los métodos sintéticos del Esquema I conocidos por los expertos en la técnica en donde pirrol-1 -ilo se reemplazó por 2-benzofuriIo son como se índica a continuación: Ejemplo 191 2-(2-Benzofuran-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Síntesis del compuesto I en donde Ar es 2-benzofurilo Compuesto H (Ar = 2-benzofurilo. orto) El compuesto G (Ar = 2-benzofuriIo, orto; R = etilo) (2.66 g, 8.16 mmol) se agitó en una mezcla de 50 ml etanol y 50 ml de NH4OH al 28% durante 18 horas para dar a suspensión que se filtró, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH, 30/1) para dar 1.3 g del compuesto H como un sólido blanco. Síntesis de Ejemplo 191 ((Ar = 2-benzofurilo. orto) A una solución del compuesto H (1.3 g, 4.3 mmol) en 20 ml de ácido acético, se agregó H2O2 al 30% (0.5 ml). La oxidación se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas, después se evaporó, el residuo se recristalizó en etanol (20 ml) para producir 1.17 g del compuesto 191 como un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.7 (2H, q), 4.34 (1H, d), 4.69 (1H, d), 7.33 (4H, m), 7.5 (3H, m), 7.67 (2H, dd), 7.75 (1H, s), 7.86 (1H, d).
El siguiente Ejemplo 191 en la Tabla 1 1 se preparó de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 11 La siguiente Tabla 1 1 A demuestra los datos analíticos, a través del espectro de masa de cada uno de los compuestos, para el Ejemplo 191 y de conformidad con el proceso sintético con el compuesto se sintetizó. Tabla 11A Los siguientes Ejemplos 192 y 193 en la Tabla 12 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente.
Tabla 12 La siguiente Tabla 12A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 192 y 193 y de conformidad con el proceso sintético con el que cada compuesto se sintetizó. Tabla 12A El siguiente Esquema K general ilustra la síntesis de varios compuestos derivados orto- bifenil, como se describe en la Tabla 1.
Los miembros de las familias meta- y para- también se sintetizaron siguiendo métodos sintéticos similares comenzando con los materiales de partida adecuados.
Esquema K Ejemplo 194 2-(B¡fenil-2-¡lmetansulfinil)-N,N-dimetil-acetamida Compuesto R, ácido (Bifenil-2-ilmetilsulfanil)-acético A una mezcla de tiourea (6 g, 78 mmol) en HBr al 48% (55 mL) a 60°C se agregó el compuesto P (10 g, 54 mmol) en porciones. La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 0.5 horas, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y éter, y se secó al vacío para producir 14.8g del compuesto Q (sólido blanco) que se usó inmediatamente en el paso siguiente sin mayor purificación . Así, a una mezcla del compuesto Q (7.4 g , 23 mmol) y NaOH acuoso al 14% (18 mL) a 70°C se agregó una solución de ácido cloroacético (2.4 g , 25 mmol) en NaOH acuoso al 2% (2.5 mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a 1 1 0°C durante 0.5 horas, se enfrió, se diluyó con agua-hielo, se acidificó (pH ~2) y se extrajo con etilacetato (3 x 1 00 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 1 00 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para producir 5.6g del compuesto R (goma) que se usó directamente en el paso siguiente sin mayor purificación . Compuesto S, 2-(Bifenil-2-ilometilsulfanilo)-N , N-dimetil-acetamida A una solución fría (0°C) del compuesto R (2 g, 8 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) se agregó N-metilmorfolina (2 mL, 1 8 mmol) seguido por 2-( 1 H-benzotriazol-1 -ilo)-1 , 1 ,3, 3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU, 3.2 g, 1 0 mmol) La mezcla se agitó durante 0.5 horas, se trató con clorhidruro de dimetilamina (0.815 g, 10 mmol, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al siguiente día, se diluyó con etilacetato (1 00 mL), se lavó con agua (1 x 50 mL), ácido cítrico acuoso al 2% (2 x 50 mL), NaHCO3 acuoso al 2% (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar 1 .5 g del compuesto S (N R12R13 = NMe2) que se usó directamente en el paso siguiente sin mayor purificación. Compuesto T: Síntesis de Ejemplo 1 94: 2-(Bifenil-2- ilometansulf¡n¡!)-N , N-dimetil-acetamida Una mezcla del compuesto S (N R12R13 = NMe2, 1 .5g, 5.3 mmol), H2O2 acuoso al 50% (0.41 0 mL) y ácido acético glacial (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con etilacetato (1 0 mL), se concentró al alto vacío y se tituló con éter para dar el compuesto del título, Ejemplo 194 (NR12R13 = NMe2, 865 mg) como un sólido blanco. 1 H-RM N DMSOd6 d 7.60 - 7.24 (m, 9H), 4.1 3 (q, 2H), 3.85 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). Los siguientes Ejemplos 1 94 - 222 en la Tabla 1 3 se prepararon usando los materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos de conformidad con el Esquema K. Tabla 13 El siguiente Esquema L ilustra la síntesis de varios compuestos derivados orto-bifenilo como se describe en la Tabla 14, los cuales pueden obtenerse a través de la intermediación del compuesto SS. Los miembros de las familias meta- y para también se sintetizaron siguiendo métodos de para sintetizar similares, iniciando con los materiales de partida adecuados.
Esquema L Ejemplo 223 2-(4"-Acetil-bifenil-2-ilmetansulfinil)-acetamida Compuesto QQ: A una solución de tiourea (21 g, 0.28 mol) en HBr al 48% (102 mL) se agregó el compuesto PP, (2-bromo-fenilo)-metanol (35g, 0.1 87 mol) seguido por agua (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 1 00°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y éter, sucesivamente y se secó bajo vacío para generar 39 g de la sal de tiouronio intermedia correspondiente; 1 H- RMN (DMSOd6): d 9.30 (b, 2H), 9.10 (b, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.60 (d , 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 4.50 (s, 2H). El material anterior después se combinó con material de otro lote y se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. De esta manera, a una mezcla de la sal de tiouronio (62 g) en NaOH 1 0 N (1 06 mL, 1 .06 mol) y agua (50 mL) a 70°C se agregó ácido cloroacético (26.3 g, 0.27 mol) en agua (50 mL). La reacción después se calentó a 1 1 0°C , se mantuvo en el lugar durante 1 h , se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 00 mL), y se lavó con éter (50 mL). La capa básica acuosa después se acidificó (pH ~ 2) y se extrajo en etilacetato (3 x 1 00mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 50 L), se secó (MgSO4), y se concentró para dar 50 g del compuesto QQ que se usó directamente en el paso siguiente sin mayor purificación; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 12.60 (b, 1 H), 7.60 (d , 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.20a (s, 2H). Compuesto RR: A una solución del compuesto QQ (5 0 g, 0.1 92 mol) en benceno (250 mL) a 80°C se agregó cloruro de tionilo (56 mL, 0.766 mol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó por otra hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a un aceite. Se disolvió en cloruro de metileno (200 mL), se enfrió (baño de hielo) y se trató por goteo con hidróxido de amoniaco (50 mL). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante la noche y las capas se separaron . La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar un residuo que a la titulación con éter generó 35.88 g del compuesto RR; 1 H-RM N (DMSO-d6): d 7.60 (d, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.00 (s, 2H). Compuesto SS: A una solución del compuesto RR (25.88 g , 0.099 mol) en ácido acético glacial (1 00 mL) a temperatura ambiente se agregó peróxido de hidrógeno al 50% (7.46 mL, 0.129 mol). La reacción se agitó durante 2 h , se concentró y se tituló con éter para producir 26.6 g del compuesto SS que funcionó como el bloque de construcción clave para los compuestos descritos en la Tabla 14; 1 H-RMN (DMSOde): d 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.20 (m, 4H), 4.50 (d, 1 1-1)5 4.20 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.50 (d , 1 H). Síntesis del compuesto TT: Ejemplo 223 Una mezcla del compuesto SS (2 g , 0.00725 mol), ácido 4-acetilfenílbórico (2.38 g , 0.0145 mol), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0.837 g , 0.000725 mol), una solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 7.3 mL, 0.00145 mol), etanol (1 0 mL) y tolueno (1 0 mL) se calentó a 80°C durante 1 hora.
La mezcla de reacción después se enfrió, se concentró y se dividió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: metanol: cloruro de metileno :: 3:97) para dar 1 .66 g del compuesto del título, Ejemplo 223; 1 H-RMN (DMSO-d6): d 8.00 (d, 2H), 7.75-7.25 (m, 8H), 4.50 -3.50 (m, 4H), 2.60 (s, 3H). Los compuestos orto-bifenilo sustituidos, Ejemplos 223 - 352, de la Tabla 14 se prepararon con métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los métodos generales del Esquema K usando el compuesto intermediario SS. Otros miembros se prepararon también de una manera similar usando el compuesto SS y un componente de acoplamiento adecuado. Tabla 14 Los compuestos orto-heteroaril-fenilo u orto-carbocíclico-fenilo sustituidos, Ejemplos 353- 359, de la Tabla 14A se prepararon con métodos conocidos por un experto en la técnica siguiendo los métodos generales de Esquema K usando el compuesto intermediario SS. Otros miembros se prepararon también de una manera similar usando compuesto SS y un componente de acoplamiento adecuado. Tabla 14A El siguiente Esquema M ilustra la síntesis del Ejemplo 360 como se describe en la Tabla 1 5, que se puede obtener a través de la intermediación del compuesto PPP. Otros compuestos derivados de meta bifenilo se prepararon también de una manera similar usando los materiales de partida adecuados y los componentes de acoplamiento adecuados. Esquema M Ejemplo 360 2-(6-Metil-bifenil-3-ilmetansulfinil)-acetamida Compuesto QQQ: (6-Metil-bifenil-3-ilo)-metanol A una mezcla del compuesto PPP, (3-iodo-4-metilo-fenilo)-metanol, (4 g, 16.12 mmol) y ácido fenilbórico (2.06 g, 16.89 mmol) en 1 -propanol (30 mL) se agregó sucesivamente acetato de paladio (II) (0.01276 g, 0.05 mmol), trifenilfosfina (0.042 g, 0.161 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 1 1.44 mL, 22.88 mmol), y agua (6 mL). La mezcla se calentó a 100°C hasta que la reacción se completó (tic), se enfrió, se extinguió con agua (20 mL) y se extrajo en etilacetato (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 2% (2 x 25 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO ) y se concentró para producir 2.82 g de (6-metilo-bifenilo-3-ilo)-metanol, compuesto QQQ, que se tomó directamente para el próximo paso sin mayor purificación; Rt: 10.95 minutos Compuesto RRR: 2-(6-Metilo-b¡fen¡lo-3-¡lometilo)-isot'?ourea A una solución de tiourea (1 .57 g, 20.62 mmol) en HBr al 48% en H2O (15 mL, 133.67 mmol) a 60°C se agregó el compuesto QQQ (2.82 g, 14.22 mmol). La reacción después se calentó a 95°C durante 0.5 horas, se enfrió, y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, sucesivamente y se secó al vacío para generar 2.05 g de 2-(6-metilo-bifeniIo-3-ilometilo)-isotiourea, compuesto RRR, que se tomó directamente para el próximo paso sin mayor purificación ; Rt: 9.30 minutos Compuesto SSS A una mezcla del compuesto RRR (2.04 g , 6.08 mmol) en NaOH acuoso al 50% (1 .28 mL, 24.32 mmol) y agua (3.52 mL) a 70°C se agregó ácido cloroacético (0.632 g, 6.69 mmol) en NaOH al 50% (0.024mL, 0.45mmol) y agua (0.627 mL). La reacción después se calentó a 1 00°C durante 0.5 horas, se enfrió, se extinguió con hielo-agua, se acidificó (pH ~ 2) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar 0.89 g del compuesto SSS; Rt: 1 3.06 minutos Compuesto TTT (en donde N R12R13 = N H?) Una solución del compuesto SSS (0.89 g,3.28 mmol), 2-(1 H-Benzotriazol-1 -ilo)- 1 , 1 ,3, 3-tetra-metiluronio tetrafluoroborato (TBTU , 1 .1 58 g, 3.608 mmol), y NMM (0.829 mL, 8.2 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se trató con HOBt . NH3 complejo (0.748 g, 4.92 mmol) y se agitó por un tiempo adicional de 2.5 h. Después se diluyó con etilacetato (1 00 mL), se lavó sucesivamente con agua (2 x 50 mL), ácido cítrico al 2% (2 x 50 mL), bicarbonato de sodio acuoso al 2% (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO ), y se concentró para dar 0.35 g del compuesto TTT, que se tomó directamente para el próximo paso sin mayor purificación; Rt: 11.23 minutos Síntesis de Ejemplo 360 (compuesto UUU en donde NR12R13 = NH2). A una solución del compuesto TTT (0.34 g, 1.29 mmol) en ácido acético glacial (1.06 mL) a temperatura ambiente se agregó peróxido de hidrógeno al 50% (0.085 mL, 1.68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas, se concentró y se tituló con éter para dar 0.154 g del Ejemplo 360: 1H-RMN (DMSO-d6), d 7.67-7.16 (m, 10H), 4.29-3.98 (dd, 2H), 3.64-3.41 (dd, 2H), 2.24 (s, 3H).. Los compuestos meta-bifenilo sustituidos, Ejemplos 360 - 399, de la Tabla 15 se prepararon con métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los métodos generales del Esquema M. Los Ejemplos de la Tabla 15 se prepararon de manera similar, usando los reactivos adecuados. Tabla 15 Los compuestos meta-heteroarilo-fenilo u orto-carbocíclico-fenilo sustituidos, Ejemplos 400 y 401 , de la Tabla 15A se prepararon con métodos conocidos por un experto en la técnica siguiendo los métodos generales de Esquema M usando los reactivos adecuados. Tabla 15A Los compuestos para-bifenilo sustituidos, Ejemplos 402 - 429, de la Tabla 16 se prepararon con métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los métodos generales descritos en la presente. Tabla 16 El compuesto para-heteroarilo-fenílo sustituido, Ejemplo 430, de la Tabla 16A se preparó mediante los métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los métodos generales descritos en la presente. Tabla 16 A Compuestos preparados de conformidad con el Esquema N El siguiente Esquema N corresponde a la síntesis general de los compuestos de la presente invención en donde R1 es H. Esquema N w Ejemplo 431 2-(2-Metansulfinilmetilo-fenilo)-benzo[b]tiofeno Síntesis del compuesto X en donde Ar = 2-benzotienilo: orto Compuesto U (orto): 2-(2-iodo-bencilo)-isotiourea A una solución de tiourea (3.04g , 40mmol) en agua (20mL) a 60°C se agregó el compuesto A, 2-iodo-benzilbromuro, (1 1 .88g , 40mmol) en una porción . La mezcla de reacción después se calentó suavemente a reflujo durante 0.5 horas, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto U ( 1 3.53 g, sólido blanco). Este compuesto se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. (Producción = 90%). Compuesto V (orto): 1 -iodo-2-metilsulfanilmetilo-benceno. A una mezcla de 2-(2-iodo-bencilo)-isotiourea (1 3.53g , 36.2mmol) del paso anterior y una solución de NaOH (22mL) en agua (1 5mL) se agregó por goteo dimetilsulfato (4.1 mL, 43.4mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (1 05°C) durante 2 horas, se enfrió. El aceite resultante después se extrajo en óxido dietílico, las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4. A la concentración la solución generó un aceite amarillo que se usó directamente en el paso siguiente sin mayor purificación (8.5g, Producción = 89%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.9 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7 (dd, 1 H), 3.75 (s, 2H), 2 (s, 3H). Compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto). A una suspensión de 1 -iodo-2-metilsuIfanilmetilo-benceno (2.64g, 10mmol) en tolueno (39mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 .16g, 1 mmol), después una solución de ácido 2-benzotiofenobórico (2.67g, 15mmol) en etanol (69mL) y por último, una solución de carbonato de sodio por goteo (6.36g, 60mmol) en agua (39mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó con etilacetato (100ml), se agregó agua (50ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto) (aceite de color café naranja). Este compuesto se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. (Producción ~ 100%). Rf (CH2CI2) = 0.95 Síntesis del compuesto X: Ejemplo 431 (Ar = 2-benzotienilo; orto) A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto) (2.7g, 10mmol) en ácido acético glacial (10mL) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (1 .34ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó hasta no detectar ningún material de partida (HPLC). Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó en agua (50ml), se extrajo en etilacetato (1 00ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40ml), NaHCO3 acuoso, agua (2x30ml), se secó sobre Na2SO4. A la concentración la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI/CH3OH 9.6/0.4). El residuo se tituló en óxido diisopropílico para producir el compuesto del título, Ejemplo 431 (Ar = 2-benzotienilo; orto), (0.85g, Producción = 30%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8 (d , 1 H), 7.9 (d , 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m , 6H), 4.25 (q, 2H), 2.5 (s, 3H). Ejemplo 432 3-(2-Metansulfinilmetilo-fenilo)-tiofeno Síntesis del compuesto X en donde Ar = orto-tien-3-ilo Compuesto W (Ar = 3-tienilo: orto) A una suspensión de 1 -iodo-2-metilsuIfanilmetilo-benceno, compuesto V, (2.64g, 1 0mmol) en tolueno (39mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio ( 1 .1 6g , 1 mmol), después una solución de ácido 3- tiofenbórico (1 .92g , 1 5mmol) en etanol (69mL) y por último, una solución de carbonato de sodio por goteo (6.36g, 60mmol) en agua (39mL). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó con etilacetato (100ml), se agregó agua (50ml) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para producir el compuesto W (Ar = 3-tienilo; orto) (aceite café). Este compuesto se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. (Producción ~ 100%). Rf (CH2CI2) = 0.95 Síntesis del compuesto X: Ejemplo 432 (Ar = 3-tienilo; orto) A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto W (Ar = 3-tienilo; orto) (2.2g, 10mmol) en ácido acético glacial (10mL) se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (1 .34ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó hasta no detectar ningún material de partida (HPLC). Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró al alto vacío, el residuo se diluyó en agua (50ml), se extrajo en etilacetato (100ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40ml), NaHCO3 acuoso, agua (2x30ml), se secó sobre Na2SO4. A la concentración la solución generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (CH2CI2/CH3OH 9.8/0.2). Una segunda cromatografía de columna en C-?8 será necesaria (CH3CN/H2O 4/6) para dar 1 .1 g del Ejemplo 432 (Ar = 3-tienilo; orto) (sólido blanco, Producción = 46%). 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 4.15 (q, 2H), 2.5 (s, 3H).
Ejemplo 435 2-Metansulf?nilmetilo-bifenilo Síntesis del compuesto X en donde Ar = orto-fenilo Compuesto W en donde Ar = orto-fenilo Una mezcla de Bifenil-2-il-metantioI (4 g, 20 mmol) en metanol (27 mL) y metóxido de sodio en metanol (0.5 M , 40 mL) se calentó a 60°C durante 0.5 horas, se enfrió, se trató con yoduro de metilo (3.7 mL, 60 mmol) y se volvió a calentar a 60°C durante 0.5 horas. Después se dejó enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con agua-hielo, se acidificó (pH ~ 2) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO ), y se concentró para dar un producto crudo que pasó a través de una cama de sílice (solvente: etilacetato) para dar 3.3 g de 2-metiisulfanilmetilo-bifenilo (aceite amarillo) que se usó directamente en el paso siguiente. Ejemplo 435: 2-Metansulfinilmetil-bifenilo; Compuesto X en donde Ar = orto- fenilo: Partiendo con 2-metilsulfanilmetilo-bifenilo, se preparó 2-metansulfinilometil- bifenilo siguiendo un procedimiento similar al descrito antes para la síntesis del compuesto T (NR12R13 = NMe2) del compuesto S (N R12R13 = N Me2). 1 H- RM N DMSO-de d 7.52 - 7.26 (m, 9H), 4.01 (q, 2H), 2.40 (s, 3H). Los siguientes Ejemplos 431 - 435 en la Tabla 17 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinó un experto en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 17 La siguiente Tabla 1 7A demuestra los datos analíticos, por espectro de masa para cada uno de los compuestos, para los Ejemplos 431 — 435.
Tabla 17A El siguiente Esquema O ¡lustra la síntesis de los compuestos orto heteroarilfenilo sustituidos como se enumeran en la Tabla 18, que se puede obtener a través de la intermediación del compuesto L6. Esquema O Ejemplo 437 2-(2-Benzo [b] tiofen-3-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Compuesto PRE7: (2-Bromo-5-fluoro-fenilo)-metanol A una solución de 2-bromo-5-fluoro-benzaldehido (21 .34g, 105mmoles) en metanol (170mL) se agregó a 0-5°C por porciones NaBH4 (3.99g, 105mmoles). Al final de la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la concentración, ia solución generó un sólido blanco al que se agregó agua, se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto PRE7 (19.23g; polvo blanco) (Producción = 91 %). Rt: 10.64 minutos Compuesto PRE8: (2-Bromo-5-fluoro-benci!o)-isot¡ourea A una solución de tiourea (4.9g, 64.6mmol) en HBr al 48% (32mL) y H2O (5.5mL) a 60°C se agregó el compuesto PRE7 (1 1 g, 53.7mmol). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para generar 17.16g de (2-bromo-5-fluoro-fenilmetilo)-isotiourea, compuesto PRE8, que se tomó directamente para el próximo paso sin mayor purificación.
Rt: 7.33 minutos; (Producción = 93%). Compuesto B6: (2-Bromo-5-fluoro-bencillsulfanilo)-ácido acético A una mezcla del compuesto PRE8 (17.16g, 49.88mmoI) en NaOH al 50% acuoso (24mL) a 70°C se agregó lentamente una solución de cloracetato de sodio (59.2mmol) en 15.5mL de agua. La reacción después se calentó a 100°C durante 1 hora, se enfrió, se extinguió con hielo-agua y acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para generar 13.77g del compuesto B6 (Producción = 91 %; polvo blanco). Rf (CH2CI2/CH3OH 9.5/0.5) = 0.40. Rt: 1 1.74 minutos. Compuesto J6: (2-Bromo-5-fluoro-bencillsulfanilo)-ácido acético éster metílico Una solución del compuesto B6 (17.15g, 61 .4mmol) en metanol (153mL) y ácido sulfúrico (2.1 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico (300mL) y se lavó con agua (100mL), NaHCO3 acuoso, agua (100mL), se secó sobre Na2SO y se concentró para dar 17.71 g del compuesto 36 as un aceite amarillo pálido (Producción = 98%). Rf(CH2CI2) = 0.85 Compuesto K6j 2-(2-B romo-5-f luoro-bencil Isulfan i lo)-acetamida Una mezcla del compuesto 36 (17.71 g, 60.4mmol) en metanol (200mL) y NH OH al 28% (154mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x80mL) y se secó al vacío para dar 13.33g del compuesto K6 (Producción = 79%). Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.45; Rt: 9.88 minutos. Compuesto L6: 2-(2-Bromo-5-fluoro-bencilsulf¡n¡l)-acetam¡da A una solución del compuesto K6 (13.3g, 47.8mmol) en ácido acético glacial (48mL) a temperatura ambiente se agregó 35% peróxido de hidrógeno acuoso (5mL).La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida (TLC). Después de 2 horas de agitación, se precipitó el sulfóxido; el precipitado se filtró, se lavó con agua y óxido diisopropílico sucesivamente, se secó al vacío para producir el compuesto L6 (polvo blanco; 12.6g) (Producción = 90%). Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.5; Rt: 6.69 minutos. Síntesis de Ejemplo 437 (Ar = benzotien-3-ilo) A una suspensión de 2-(2-bromo-5-fluoro-bencilsuIfinil)~ acetamida (compuesto L6) (2.32g, 7.88mmol) en tolueno (10mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.91 g, 0.79mmol), después una solución de ácido 3- benzotiofenbórico (2.8g, 15.76mmol) en etanol (10mL) y al menos por goteo solución de carbonato de sodio acuoso (2M, 8mL, 16mmoI). Entonces, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió, se concentró, se dividió entre etilacetato (100mL) y agua (50mL) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: CH2CI2/CH3OH 9.6/0.4). El residuo se tituló en óxido diisopropílico para producir el compuesto del título Ejemplo 437 (1.78g, Producción = 65%). Rr: 10.75 minutos. 1 H-RMN (DMSO) d (ppm): 8.1 (d, 1 H) 7.8 (s, 1 H), 7.55 (amplio s, 1 H), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.2 (amplio s, 1 H), 4.05 (q, 2H), 3.45 (q, 2H). Los siguientes Ejemplos 437 - 444 en la Tabla 18 se prepararon usando materiales de partida y/o reactivos adecuados, como lo determinan los expertos en la técnica, de conformidad con los procesos sintéticos descritos en la presente. Tabla 18 Esquema P Ejemplo 445 -[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo)-fenilmetansulfinilo]-acetamida Compuesto PRE9: 1 -Cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanil)-benceno A una solución de 4-clorobencenotiol (5.78g; 40mmol) en acetona anhidra (50mL) se agregó carbonato de potasio (5.52g, 40mmol) y por goteo a temperatura ambiente 2-bromo-1 , 1 -dimetox¡-etano (4.7mL, 40mmol). Después de 24 horas de agitación, el precipitado se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se diluyó con agua y éter dietílico (150mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (60mL), NaOH 4N (30mL) y agua (60mL), se secó sobre Na2SO y se concentró para dar 1 -cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfan¡Io)-benceno (compuesto PRE9) (9.12g; aceite naranja) (Producción = 98%). Rf(CH2CI2) = 0.45; Rt: 14.84 minutos. Compuesto PRE10: 5-Cloro-benzorbltiofeno Una mezcla de ácido polifosfórico (1 1.2g) en clorobenceno (290mL) se calentó a reflujo y se agregó, bajo nitrógeno, por goteo en aproximadamente una hora 1 -cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsuIfanil)-benceno (compuesto PRE9; 9.12g, 39.2mmol). La mezcla de reacción después se calentó durante una noche hasta que la reacción se completó, se enfrió, extinguió con agua (150mL) y se extrajo en cloruro de metileno (200mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: éter de petróleo) para dar 2.1 g de 5-cloro- benzo[b]tiofeno (aceite límpido) (Producción = 32%).
Rf (éter de petróleo) = 0.6; Rt: 15.56 minutos. Compuesto PRE1 1 : ácido (5-Cloro-benzorb1tiofen-2-ilo)-bórico A una solución de 5-cloro-benzo[b]tiofeno (compuesto PRE10) (2.1 g, 12.46mmol) en THF anhidro (17mL) se agregó por goteo a -60°C n-BuLi 1 .6M en hexano (8.55mL, 13.69mmol). Después de agitar durante 30 minutos a -60°C, se agregó por goteo borato triisopropílico (3.17mL, 13.69mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0°C y se agregó HCl 1 N (30mL) y etilacetato (30mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2.15g del compuesto dd (polvo blanco; Producción = 81.5%). Rt: 1 1.75 minutos. Síntesis de Ejemplo 445 A una suspensión d 2-(2-¡odo-fenilmetansulfinil)-acetamida (compuesto L) (1.04g, 3.22mmol) en tolueno (13mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.372g, 0.322mmol), después una solución de ácido (5- cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo)-bórico (1.02g, 4.83mmol) (compuesto PRE1 1 ) en etanol (23mL) y al menos por goteo una solución de carbonato de sodio acuoso (2.04g, 19.3mmol) en agua (13mL). Entonces, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas, se enfrió, se concentró, se dividió entre etilacetato (60mL) y agua (30mL) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). Apareció un sólido insoluble entre las dos capas.
Después de la filtración, el residuo sólido se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: CH2Cl2/CH3OH 9.3/0.7). El residuo se tituló en óxido diisopropílico para producir el compuesto del título, Ejemplo 445 (0.65g, Producción = 55%). Rt: 6.93 minutos 1H-RMN (DMSO) d (ppm): 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (amplio s, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (amplio s, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.65 (q, 2H). Fórmula molecular: C?7H?4C1 NO2S2; Espectro de masa: M + H = 364; M + Na = 386. Esquema Q Ejemplo 446 2-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-fenilmetansulfinil)-acetamida Compuesto PRE 1 2: 1 -Bromo-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanil)-benceno A una solución de 4-bromobencentiol (7.56g ; 40mmol) en acetona anhidra (50mL) se agregó carbonato de potasio (5.52g , 40mmol) y por goteo a temperatura ambiente 2-bromo-1 , 1 -dimetoxi-etano (4.7mL, 40mmol). Después de 24 horas de agitación , el precipitado se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se diluyó con agua y éter dietílico (1 50mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (60mL), NaOH 4N (30mL) y agua (60mL), se secó sobre Na2SO y se concentró para dar 1 -bromo-4- (2,2-dimetoxi-etilsulfanil)-benceno (compuesto PRE12) (9.71 g; aceite naranja) (Producción = 87%). Rf(CH2CI2) = 0.45; Rt: 1 5.1 7 minutos Compuesto PRE1 3: 5-Bromo-benzorbltiofeno Una mezcla de ácido polifosfórico (1 0g) en clorobenceno (260mL) se calentó a reflujo y se agregó, bajo nitrógeno, por goteo en una hora 1 -bromo-4-(2,2- dimetoxi-etilsulfanil)-benceno (compuesto PRE12; 9.71 g, 35mmol). La mezcla de reacción después se calentó durante 4 horas hasta que la reacción se completó, se enfrió, extinguió con agua (1 50mL) y se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: éter de petróleo) para dar 3.8g de 5-bromo- benzo[b]tiofeno (sólido blanco) (Producción = 51 %). Rf(éter de petróleo) = 0.6; Rt: 1 6.31 minutos.
Compuesto PRE14: 2-Benzorb1tiofeno-5-il-benzaldehido A una suspensión de 5-Bromo-benzo[b]tiofeno (compuesto PRE13) (3.68g, 17.2mmol) en tolueno (183mL) se agregó, bajo nitrógeno, tetrakis(trifenilfosfina)- paladio (1.99g, 1 .72mmol), después una solución de ácido 2-formiIfenilbórico (3.87g, 25.8mmol) en etanol (20mL) y al menos por goteo solución de carbonato de sodio acuoso (3.64g, 34.4mmol) en agua (20mL). Entonces, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3h, se enfrió, se concentró, se dividió entre etilacetato (120mL) y agua (70mL) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica separada, se secó sobre Na2SO y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, solvente eluyente: (éter de petróleo/AcOEt) 9.2/0.8) para dar 3.31 g del compuesto PRE14 (polvo marillo naranja; Producción = 81 %). Rt: 15.74 minutos. Compuesto O7: (2-Benzofbltiofeno-5-il-fenilo)-metanol A una suspensión de 2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzaldehido (compuesto PRE14) (3.31 g, 13.9mmoles) en metanol (30mL) se agregó a 0-5°C por porciones NaBH (0.528g, 13.9mmoles). Al final de la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se diluyó con agua y éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 3.13g del compuesto 07 como un aceite de color café naranja (Producción = 94%). Rt: 13.75 minutos Compuesto F7: ácido (2-Benzoíbltiofeno-5-il-benzilsufanilo)-acético A una solución de tiourea (1 .1 9g, 1 5.7mmol) en H Br al 48% (7.6mL) y H2O (1 .33mL) a 60°C se agregó (2-Benzo[b]tiofeno-5-il-fenilo)-metanol (compuesto O7) (3.13g, 1 3mmol). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para generar 4.57g de (2-Benzo[b]tiofeno-5-il-bencilo)-isotiourea, que se tomó directamente para el próximo paso sin mayor purificación; Rt: 1 0.66 minutos. A una mezcla de (2-Benzo[b]tiofeno-5-il-bencilo)-isotiourea (4.57g, 1 2mmol) en NaOH al 50% acuoso (16mL) a 70°C se agregó lentamente una solución de cloracetato de sodio (14.4mmoI) en 1 .5mL de agua. La reacción después se calentó a 1 00°C durante 1 hora, se enfrió, extinguió con agua-hielo y acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). La mezcla acida resultante se extrajo en éter dietílico (1 00mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2.1 g del compuesto F7 como un aceite amarillo (Producción = 51 .4%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.50; Rt: 14.34 minutos. Compuesto G7: (2-Benzofbltiofeno-5-il-benz¡lsufanilo)-ácido acético éster metílico Una solución del compuesto F7 (2.1 g, 6.69mmol) en metanol (20mL) y ácido sulfúrico (0.23mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico (80mL) y se lavó con agua (30mL), NaHCO3 acuoso, agua (30mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 1 .94g del compuesto G7 como un aceite amarillo pálido (Producción = 88%). Rf (CH2CI2) = 0.85; Rt: 1 6.9 minutos. Compuesto M7: (2-Benzo[b1tiofeno-5-il-benzilsufanilo)-acetamida Una mezcla del compuesto G7 (1 .94g, 5.9mmol) en metanol (20mL) y N H4OH al 28% (1 5mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A ia concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x30mL) y se secó al vacío para dar 1 g del compuesto M7 (Producción = 54.5%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.45; Rt: 1 3.08 minutos. Síntesis del Ejemplo 446 A una solución de (2-Benzo[b]tiofeno-5-il-benziIsufanilo)-acetamida (compuesto M7) (1 g, 3.22mmol) en ácido acético glacial (5mL) a temperatura ambiente se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (0.35mL). La mezcla se agitó hasta no detectar ningún material de partida (TLC). Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua y etilacetato (50mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (20mL), NaHCO3 acuoso, agua (20mL) y se secó sobre Na2SO4. El residuo se tituló con óxido diisopropílico para producir el compuesto del título Ejemplo 446 (0.94g ; polvo blanco) (Producción = 88%). Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1 ) = 0.5; Rt: 1 0.33 minutos. 1H-RMN (DMSO) d (ppm): 8.05 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.6 (amplio s, 1H), 7.55-7.3 (m, 6H), 7.25 (amplio s, 1H), 4.15 (q, 2H)53.5 (q, 2H). Fórmula molecular: C17H15NO2S2; Espectro de masa: M + Na = 352, 2M + Na = 681. Esquema R P E18 08 G8 Ejemplo 447 2-[2-(3-Cloro-benzofuran-2-ilo)-fenilmetansulfinil]-acetamida Síntesis del compuesto PRE16 Una mezcla del compuesto PRE15 (5g, 21 mmoles), N-clorosuccimida (3.58 g, 26.8 mmoles) en 100 ml de dioxano y 2 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió. Se agregó etilacetato (100 mi), la solución se lavó con agua, se secó sobre Na2SO , se evaporó para dar un sólido que se tituló en metanol para dar a suspensión. El compuesto PRE16 (3.83 g) se obtuvo como un polvo blanco por filtración. 1H RMN (400 MHz, CHCI3) d 5.03 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.5 (1H, d), 7.72 (1H, t), 7.8 (1H, t), 7.9 (1H, d), 7.97 (1H, d). Síntesis del compuesto PRE17: ácido 2-(3-cloro-benzofuran-2-ilo)-benzoico Una mezcla del compuesto PRE16 (17.5g, 64.3 mmoles) y DBU (12 ml, 77.5 mmoles) en 650 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 3 h, y después se enfrió. La mezcla de reacción se lavó por 2x200 ml de HCl 4N, 2x200 ml de agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar el compuesto PRE17 (16.2 g) como un sólido amarillento. H RMN (400 MHz, CHCI3) d 7.35 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.62 (1H, m), 7.68 (1H, t), 7.8 (1H, d), 8.05 (1H, d). Síntesis del compuesto O8: [2-(3-cloro-benzofuran-2-ilo)-fenilol-metanol Una mezcla del compuesto PRE17 (16.2g, 59.6 mmoles), EDCl (15 g, 78 mmoles), 10 ml de metanol y DMAP (1 g) en 250 ml de CH2CI2 se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó mediante 1 00 mi HCl 1 N , 200 ml agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar 1 6.5 g compuesto PRE 1 8 como un aceite que era suficientemente puro para el siguiente paso sin mayor purificación. A una solución del compuesto PRE1 8 (16.5 g, 58 mmoles) en 200 ml TH F, LAH (2.2 g , 58 mmoles) se agregó en una porción pequeña bajo nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agregó lentamente una solución saturada de NH4CI para dar a suspensión que se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se evaporó para dar 1 3.1 g compuesto O8 como un sólido de color café. 1 H RMN (400 MHz, CHCI3) d 7.4 (3H, m), 7.5 (2H, d), 7.67 (2H , m), 7.75 (1 H , d). Síntesis del compuesto G8: ácido [2-(3-Cloro-benzofuran-2-ilo)-benzilsulfanilo1-acético-éster metílico Una solución de tiourea (1 1 g, 145 mmoles) en 80 ml de HBr acuoso al 48% se agregó al compuesto O8 (1 3.1 g, 50.8 mmoles) para dar una solución que se calentó a 1 00°C durante 20 minutos para dar a suspensión . La mezcla se enfrió, se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para dar 1 7 g de un sólido café. A una mezcla del compuesto anterior en NaOH al 35% (31 ml), . se agregó una solución de cloracetato de sodio (6.2 g, 53.2 mmoles) en 50 ml agua a 80°C para dar a suspensión que se calentó a reflujo durante 1 hora, se diluyó con 300 ml de agua, acidificó a un pH2 con HCl concentrado para dar un sólido oleoso. La fase líquida se decantó; el sólido se diluyó en 200 ml CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar 1 3.5 g del ácido sulfanil acético crudo que se esterificó directamente sin mayor purificación. U na mezcla del ácido crudo anterior (1 3.5 g) en 150 ml de metanol y 5 ml de H2SO4 concentrado se calentó a reflujo durante 1 h, y después se evaporó, el residuo se disolvió en 200 ml de CH2CI2, se lavó con agua, se secó Na2SO4, se evaporó para dar 1 3.8 g del compuesto G8 as un aceite de color café que era suficientemente puro para el siguiente paso sin mayor purificación. Síntesis de Ejemplo 447 Una solución del compuesto G8 (9.1 g, 26.3 mmoles) en 200 mi de 7N NH3/metanol se agitó a temperatura ambiente durante 63 h para dar una solución. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometileno/metanol, 20/1 ) para dar 7.2 g de sulfanilacetamida M8, que se disolvió en 250 ml de ácido acético, después se agregó 5 mi de H2O2 al 30%. La mezcla se agitó a 45 °C durante 1 hora, el solvente se evaporó, y el residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título, Ejemplo 447, 5.4 g como un cristal blanco. 1 H RMN (400 M Hz, CHCI3) d 3.2 (1 H , d), 3.53 (1 H , d), 4.38 (2H, dd), 5.65 (1 H, bs), 6.90 (1 H, bs), 7.4 (2H, m), 7.57 (4H, m), 7.64 (1 H, d), 7.8 (1 H, m). Fórmula molecular: C?7Hi4CINO3S Espectro de masa: M+Na = 370, 2M + Na = 71 7.
DATOS BIOLÓGICOS Metodología: Evaluación de la actividad para la promoción del estado de alerta en ratas La metodología usada, para evaluar la actividad para la promoción del estado de alerta de los compuestos de prueba se basa en la descrita por Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, y se incorpora la presente por completo por referencia. Cirugía de los animales. Ratas Wistar adultos, machos (275-320g de laboratorios Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se anestesiaron (Nembutal, 45 mg/kg, ip.) y se prepararon quirúrgicamente con implantes para registrar EEG crónico (encefaiográfico) y EMG (electromiográfico). Los implantes EEG se realizaron con componentes disponibles comercialmente (Plastics One, Roanoke, VA). Las señales EEG se registraron con electrodos de tornillo de acero inoxidable 2 frontales (+3.0 mm AP de bregma, + 2.0 mm ML), y 2 occipitales (-4.0 mm AP de bregma, ±2.0 mm ML). Dos alambres de acero inoxidable revestidos con teflón se colocaron bajo los músculos trapezoidales de la nuca para los registros de EMG. Todos los conductores de los electrodos se insertaron en un pedestal del conector y el pedestal se fijó al cráneo con un acrílico dental. Posterior a la cirugía, ser ministro antibiótico y se aplicó una crema antibiótica a los bordes de la herida para evitar la infección. Transcurrió al menos una semana entre la cirugía y los registros.
En torno de registro. Después de la cirugía, las ratas se alojaron por pares en una sala aislada. Disponían de agua y comida a su libre deseo, la temperatura ambiente era de 21 °C, y la humedad se ubicó a 55%. Al menos 24 horas antes de la grabación, se colocaron en contenedores Nalgene (31 x 31 x 31 cm) con una rejilla de alambre superior y se prohibió la entrada la sala durante el día de registro, excepto para la administración de la dosis. Los contenedores de colocaron en un estante con dos repisas, 4 contenedores por repisa. Se programó una luz superior fluorescente con un ciclo de 24 horas de luz/obscuridad (7:00 AM encendido, 7:00 PM apagado). Los niveles de iluminación dentro de los contenedores fueron de 38 y 25 lux para las repisa superior e inferior, respectivamente. Dentro de la sala se colocó un ruido de fondo (68db dentro de los contenedores) para enmascarar los sonidos ambientales. Adquisición de datos. Las señales EEG y EMG se condujeron a través de cables hacia un conmutador (Plastics One) y después a pre-amplificadores (modelo 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA). Las señales EEG y EMG se amplificaron (10K y 1 K respectivamente) y el ancho de banda se filtró entre 0.3 y 500 Hz para EEG y entre 10 y 500 Hz para EMG. Esta señales se digitalizaron en 128 muestras por segundo usando programas y sistemas de programación para la investigación del sueño ICELUS (M. Opp, U. Texas; véase Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998, e Imeri, Mancia, y Opp, Neuroscience 92:745-749, 1999, incorporados por referencia la presente por completo) se ejecutaron bajo programas y sistemas de programación Labview 5.1 y componentes físicos de computación para la adquisición de datos (PCI-MIO-16E-4; National Instruments, Austin, TX). En el primer día de dosificación, se registraron los datos de 6 a 10 horas, iniciando a las 1 1 de la mañana. Administración de fármacos y diseño del estudio. Los compuestos se evaluaron en grupos de 4 8 ratas y se realizaron en una o dos sesiones de pruebas separadas. A cada animal se hizo una prueba con un compuesto o vehículo diferente por un periodo de hasta 10 semanas, teniendo al menos 7 días entre cada prueba sucesiva. En todo los experimentos se incluyó un grupo vehículo, y cada animal se decidió un vehículo cada cuatro pruebas. Los compuestos de las pruebas se suspendieron en solución estéril de metil celulosa al 0.25% (pH=6.2; Upjohn Co., Kalamazoo, Ml) a 30 mg/mL. aunque los compuestos de poder administrar en dosificaciones mayores a 100 mg/kg y se espera que tengan actividad bajo los criterios de selección de los análisis de los datos, a menos que se note de otra manera, los compuestos administraron en una dosis única de 100 mg/kg. La dosificación se aplicó por la tarde, cuando las ratas predominantemente estaban dormidas. Cada rata se sacó del contenedor, recibió una inyección intraperitoneal en un volumen de 5mL/kg, y se volvió a colocar en su contenedor. La dosificación requirió aproximadamente 30 segundos por rata.
Registro del sueño / estado de alerta. La actividad del sueño y alerta se determinó usando el procedimiento que involucra el registro manual usando los programas y sistemas de programación ICELUS, seguido por la aplicación de un programa de registro automático en Microsoft Excel (Microsoft, Inc. , Redmond, WA) El programa ICELUS muestra los datos de EEG y EMG en bloques de 6 segundos junto con las amplitudes del espectro de frecuencia (FFT) de EEG. El estar despierto se registro como alerta, sueño con movimiento rápido de ojos (REM) o de onda lenta o no-REM, de conformidad con el análisis visual de la frecuencia de EEG y las características de la amplitud, así como la actividad de EMG (Opp y Krueger, 1994; Van Gelder, y otros, 1991 ; Edgar, y otros, 1991 , 1997; Seidel, y otros, 1995, incorporados por referencia a la presente por completo). En esencia, la actividad de alerta consiste en una actividad de EEG con una amplitud relativamente baja con una potencia relativamente inferior en la banda de frecuencia de 0.5 a 6 Hz, acompañado de una actividad de nivel moderado a alto de EMG. En un estado de alerta particular ("estado de alerta teta"), la potencia de EEG se puede enfocar relativamente en el margen (teta) de 6 a 9 Hz, pero la actividad EMG significativa siempre está presente. El sueño no REM se caracteriza por una actividad de EEG de una alta amplitud relativa con una potencia relativamente mayor en ia banda de frecuencia baja de 0.5 - 6 Hz, acompañada por poca o ninguna actividad EMG. El sueño REM se caracteriza por una amplitud constante de EEG que se enfoca en el margen teta (6-9 Hz), similar al estado de alerta teta, pero sin actividad EMG Para convertir los datos sin procesar a registros de etapa de dormir/estado de alerta, normalmente la primera hora de actividad (antes de la dosificación se registra manualmente en los estados dormir, estar alerta o REM . La actividad posterior se evalúa usando un algoritmo de cómputo que toma en cuenta las amplitudes FFT, la actividad de banda teta, y la actividad para cada momento de 6 segundos. Un procedimiento iterativo se usa para ajustar tres umbrales de parámetro diferentes hasta que la primera hora de datos registrados por el algoritmo de cómputo corresponde tan cerca como posible a los valores manuales. Estos valores de parámetro se usan entonces para registrar la actividad remanente. Entonces, los datos se reducen a "estado de alerta" (alerta + actividad teta alerta) o "dormir" (REM + no-REM) para cada momento de 6 segundos. El tiempo despierto se calculó para cada intervalo de 5 a 30 minutos con relación al tiempo específico de dosificación (aproximadamente 12: 00 PM). Análisis y estadísticas de datos. Básicamente se usaron dos medidas de resultados para determinar si un compuesto inducía la actividad para mejorar el estado de alerta. El primero fue el tiempo porcentual en estado de alerta (0-1 00%) para cada periodo de 30 minutos después de la dosificación. El segundo fue la suma en minutos del tiempo en estado de alerta para los primeros seis periodos de media hora después de la dosificación (3 horas AUC; máximo 1 80 minutos). Para propósitos de determinar la actividad del compuesto de prueba, los valores de la actividad en estado de alerta se compararon con los valores vehículo correspondientes. Los valores vehículo fueron de dos tipos. El primer tipo fue el correspondiente al vehículo dentro del experimento, esto es, un valor derivado del grupo vehículo ejecutado de manera concurrente con el compuesto de prueba. Un segundo valor vehículo de referencia también se usó para comparación, el cual consistió en un valor medio AUC de tres horas calculado con 234 animales en 59 experimentos separados desarrollados durante el mismo periodo que las evaluaciones de los compuestos de prueba (media ± SD = 69. 22 + 20.12; 95% en límites de confianza = 66.33 - 71 .81 ). Pruebas t, sin par, de dos colas se realizaron sobre los valores de tiempo de alerta de los fármacos comparado con los animales tratados con vehículo, y los compuestos con p < 0.05 se consideraron significativamente como promotores del estado de alerta. Un compuesto de prueba se consideró activo como un agente para la promoción del estado de alerta si cumplía con uno o más de los siguientes tres criterios: (i) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p = 0.05) que el valor de estado de alerta medio para el grupo vehículo de referencia (N = 234). (ii) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p = 0.05) que el valor correspondiente para el grupo vehículo del experimento. (iii) Uno o más de los valores del tiempo de media hora en estado de alerta de 0.5 2 horas después de la dosificación fueron significativamente mayores (p = 0.05) en el grupo del compuesto de prueba en comparación con el grupo vehículo dentro del experimento. Resultados. Los compuestos de la invención han demostrado o se espera que demuestren utilidad para una actividad promotora del estado de alerta. Referencias. Las siguientes referencias, en cuanto proporcionan procedimientos ejemplares u otros detalles suplementarios a los establecidos en la presente, se incorporan específicamente por completo a la presente por referencia: Touret, y otros, Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995. Van Gelder, R.N. y otros., SIeep 14:48-55, 1991. Edgar, D.M., J. Pharmacol. Exp. Ther.282:420-429, 1997. Edgar y Seidel, J Pharmacol. Exp. Ther., 283:757-69, 1997. Hernant y otros., Psychopharmacology, 103:28-32, 1991. Lin y otros., Brain Research, 591:319-326, 1992. Opp y Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994. Panckeri y otros, SIeep, 19(8):626-631 , 1996. Seidel, W.F., y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263-273, Shelton y otros, SIeep 18(10):817-826, 1995. Welsh, D. K., y otros, Physiol. Behav. 35:533-538, 1985. Aunque la presente invención se ha descrito detalladamente, los expertos en la técnica podrán apreciar que diversos cambios y modificaciones pueden realizarse a las modalidades y a las modalidades que se prefieren de la presente invención, y que dichos cambios y modificaciones pueden hacerse sin separarse del espíritu y alcance de la presente invención. De esta manera, se tiene la intención de que las reivindicaciones anexas cubran todas las variaciones equivalentes que se encuentren dentro del alcance de la presente invención. Utilidad. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar enfermedades y condiciones en un sujeto que las necesita, que comprende la administración ha dicho sujeto de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I). Por ejemplo, el compuestos de la presente invención se usan en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia, promoción de un estado de alerta, tratamiento de enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apneas del sueño, trastornos alimenticios, estimulación del apetito y para subir de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADHD"), mejorar la función en los trastornos asociados con la hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo, sin limitarse a esto, depresión, esquizofrenia, fatiga, en particular, fatiga asociada con trastornos neurológicos, como esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y la mejora de disfunciones cognitivas. Dosificación y formulación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para objetivos terapéuticos mediante cualquier medio que genere el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente dentro de un sujeto. Los compuestos se pueden administrar a través de cualquier medio convencional disponible para usarse en conjunto con elementos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, analgésicos, o en combinación con antidepresivos, incluyendo pero no se limitan a antidepresivos tricíclicos ("TCA"), inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRI"), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina ("SNRI"), inhibidores de la reabsorción de dopamina ("DRI"), inhibidores de la reabsorción de noradrenalina ("NRU"), e inhibidores de la reabsorción de dopamina, serotonina y noradrenalina ("DSNRI") e inhibidores de monoamina oxidasa ("MAOI) que incluye inhibidores reversibles de monoamina oxidasa tipo A (RIMA). Los compuestos de la presente invención preferiblemente se administran en una cantidad efectiva terapéuticamente para el tratamiento de enfermedades y trastornos descritos en la presente. Una cantidad efectiva terapéuticamente puede ser determinada fácilmente por el médico responsable, como un experto en la técnica, a través del uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo diversos factores, incluyendo la farmacodinámica del agente activo, el tipo el grado de avance del enfermedad o trastorno, la edad, peso y estado de salud del paciente en particular, la formulación del agente activo y su modo y frecuencia de administración, y el efecto deseado con un mínimo de efectos colaterales. Comúnmente, los compuestos se administran en niveles de dosificación baja, con un incremento gradual hasta que se logre el efecto deseado. Los límites de dosificación comunes son de aproximadamente 0.01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida de aproximadamente 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria típica para un humano adulto puede variar de aproximadamente 1 a cerca de 1000 mg del agente activo, particularmente de aproximadamente 1 a cerca de 400 mg, y incluyendo dosis de 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg, y dosis equivalentes para un infante humano. Los compuestos se pueden administrar en una o más formas de dosificación por unidad, y se pueden administrar en una dosis diaria única o en dos, tres o cuatro dosis diarias. La unidad de dosificación varía de aproximadamente 1 a cerca de 1000 mg, particularmente de aproximadamente 1 a cerca de 400 mg, y incluyendo dosis de 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg por unidad, y unidades equivalentes de dosificación para un infante humano. En particular, en particular, las dosificaciones por unidad varían de cerca de 1 a cerca de 500 mg administradas de una a cuatro veces por día, preferiblemente de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, dos veces diarias. En un método alternativo que describe una dosis efectiva, una unidad de dosificación oral es aquella en donde es necesario alcanzar un nivel de suero en sangre de aproximadamente 0.05 a 20 µg/ml en un sujeto, y preferiblemente cerca de 1 a 20 µg/ml. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas mediante la mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede estar presente en cerca de 0.5 a 95% en peso de la composición. Los excipientes se seleccionan de conformidad con la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar, como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 20a ed.; Gennaro, A. R. , Ed.; Lippincott Williams & Wiikins: Filadelfia, PA, 2000. Las composiciones se pueden preparar para la administración por medios orales, incluyendo tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares; por medios parenterales, incluyendo medios intravenosos, intramusculares y subcutáneos; medios tópicos o transdérmicos, incluyendo parches, cremas, ungüentos, lociones, pastas, jaleas, soluciones, suspensiones, aerosoles y polvos, y similares; medios transmucosos, incluyendo medios nasales, rectales, sublinguales y bucales; medios oftálmicos o de inhalación.
Preferiblemente, las composiciones se preparan para la administración oral, particularmente en forma de tabletas, cápsulas o jarabes; la administración parenteral, particularmente en formas de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; a la administración intranasal, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o para uso tópico, como parches, cremas, ungüentos y lociones. Para la administración oral las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de lo siguiente: diluyentes ordenadores como almidón o celulosa; aglutinantes como celulosa microcristalina; gelatinas o polivinilpirrolidona; desintegrantes como derivados de celulosa o almidón; lubricantes como talco o estearato de magnesio; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina; y agentes saborizantes como menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los ingredientes mencionados, y también pueden contener un vehículo semisólido o líquido, como un polietilenglicol. Las formas sólidas de dosificación oral pueden tener recubrimientos de azúcar, agentes entéricos o cubiertas. Las preparaciones líquidas pueden ser en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc., o se pueden presentar como un producto seco para ser reconstituido con agua o u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes humectantes, agentes suspensores, agentes emulsificantes, diluyentes, agentes edulcorantes y saborizantes, colorantes y conservadores. Las composiciones también se pueden administrar parenteralmente. Las formas farmacéuticamente aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles o suspensiones. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios para regular el pH y similares. Los solventes no acuoso se incluyen alcoholes y glicoles, como etanol y polietilenglicoles; aceites, como aceites vegetales; ácidos grasos y esteres de ácidos grasos, y similares. Otros componentes se pueden agregar incluyendo agentes humectantes; como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, como cloruro de sodio; rellenadores fluidos y nutrientes; rellenadores de electrolitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, como monoestearato de aluminio, y various co-políimeros; agentes antibacteriales, como clorobutanol, o fenol; reguladores de pH; agentes suspensores; agentes espesantes; y similares. Las preparaciones parenterales pueden estar en ampolletas, jeringas desechables o frascos con varias dosificaciones. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímeros de etilen-vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantable, y liposomas. Otros modos posibles para la administración incluyen formulaciones para la inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter polioxietilen-9-laurilo, glicocolato y deoxicolato, o soluciones oleosas para administrarse en forma de gotas nasales, o como una jalea para aplicación intranasal. Las formulaciones para uso tópico tienen forma de ungüentos, cremas o jaleas. Típicamente estas formas incluyen un vehículo, como petrolato, lanolina, alcohol estearilo, polietilen glicoles, o sus combinaciones, y un agente emulsificante, como lauril sulfato de sodio, o un agente gelificador, como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmicas se pueden presentar como parches discretos, o en un reservorio o sistema de microreservas, sistema adhesivo con difusión controlada o un sistema de matriz de tipo dispersión. Las formulaciones para la administración bucal incluyen, por ejemplo trociscos o pastillas y también pueden incluir una base de sabor, como sacarosa o acacia, y otros excipientes como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal preferiblemente se presentan como supositorios de dosis por unidad, con un vehículo de base sólida, como manteca de cacao y pueden incluir un saliciiato. Las composiciones de la presente invención se pueden formular para controlar y/o retrasar la liberación de los agentes activos. Dichas composiciones con liberación extendida o sostenida o demorada o controlada ya se conocen en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, productos de difusión de matriz o reservorio, así como sistemas de disolución. Algunas composiciones pueden usar, por ejemplo un polímero láctido biocompatible, biodegradable, copolímero láctido/glicólido, o copolímeros polioxietilen-polioxipropileno como excipientes. Como podrán apreciar los expertos en la técnica, diversos cambios y modificaciones se pueden realizar a las modalidades de la presente invención sin separarse del espíritu de la invención. Se tiene la intención de que dichas variaciones se encuentren dentro del alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. A compuesto de la Fórmula (I): 0) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o Grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; Y es alquileno de C^Ce sustituido con 0-3 R20A; R1 se selecciona entre H, C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(=O)2 NR12R13, -(arilo de C6-C?o)-NR12R13 en donde dicho arilo es sustituido con 0-3 R20; NR21C(=O)R14, C(=O)R14, C(=O)OR1\ OC(=O)R11, y NR21S(=O)2R11; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-Ce, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6l C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR 7R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C( = S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R pueden estar combinados para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H , F, Cl , Br, I , OR16, OCF3, OR25, N R17R18, N HOH , NO2, CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de d-Ce, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, N R15C(=O)R16, NR1 5CO2R16, OC(=O)NR17R18, N R15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y N R1 5S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, y Alquinilo de C2-C6; alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo espirocíclico de 3-7 miembros; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-Cß sustituido con 0- 3 R20; y arilo de C6-C?0 sustituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , alquilo de Ce-Cío sustituido con 0-3 R20 y Arilo de C6-C 0 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R14 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre Alquilo de d-C6 sustituido con 0-3 R20; Arilo de Ce-Cí o sustituido con 0-3 R20; y Arilalquilo de C -C10 sustituido con 0-3 R20; R15 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-d0; R17 y R1 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y Arilo de C6-C? 0, o alternativamente, R17 y R1 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl , Br, I , OH , OR22, OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, Alquilo de d-C6, Alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C?0, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(O)R22, C(=O)N R23R24, NR21 C( = O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)N R23R24, NR21 C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl , OH , alcoxilo de C?-C4, CF3, Alquilo de Ci-C4, Alquilo de d-C -OH , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, y cicloalquilo de C3-C5; R21 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, Alquilo de d-C6-OH , y arilo de C6-C? o; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada ocurrencia es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina; R 26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, F, Cl, Br, Alquilo de d-C6, y alcoxilo de Ci-C6; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 1 o 2; siempre que, (i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3, y - C(R4)(R5)- es -CH(Alquilo de C?-C3)-, entonces Ar está en la posición orto o meta hacia el sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H , C(=O)OR1 \ o C(=O)NR12R13; Ar es fenilo sustituido por 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I , CH3 ) OCH3, SCH3 l CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta hacia el sustituyente -C(R)(R5)- en el anillo fenilo central ; (¡ii) cuando Ar es imidazopiridina sustituido por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (iv) cuando Ar es benzotriazolilo en la posición meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al sustituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1 ,3-dihidroisoindoIilo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo sustituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R no es H; (vii) cuando Y es -CH2- y Ar es una purina, imidazopiridina, dihidro-imidazopiridina o benzimidazol , sustituido por 0-5 R3, después R1 no es H; (viii) cuando Ar es triazolinonilo sustituido por 0-2 R3; entonces R1 no es H; (ix) cuando q es 1 , Y es bitileno y Ar es fenilo, sustituido por 0-5 R3, en la posición para con relación al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; (x) cuando q es 1 , Y es -CH2CH2- y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; (xi) cuando q es 1 , R2 es OH y Ar es fenilo o cicloalquenilo; entonces R1 no es H o C(=O)OR1 1 ; (xii) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H; (xiii) cuando q es 1 o 2, y Ar es imidazolilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H; (xiv) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xv) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es 1 ,2-(metilendioxi)-fenilo, entonces Ar está en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , (xvi) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H ; y 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I) en donde R1 es C(=O)NR12R13. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I) en donde Y es -CH2-. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I) en donde Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I) en donde Ar está en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (Ib): (Ib) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (le): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C?0 sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O, S o Se; R2 se selecciona entre H , F, Cl, Br, I , OR16, NR17R18, NHOH , NO2, CN , CF3, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2- C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)N R17R18, N HC(=O)R16, NHCO2R16, OC(=O)NR17R18, N HC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I , OR16, OCF3, NR17R18, NHOH , NO2, CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de d-Ce, Alquenilo de C2-Ce, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7 ) heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C( = O)R16, C( = O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)N R17R18, N HC(=O)R16, NHCO2R16, OC(=O)N R17R18, N HC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi ; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6 sustituido con 0-3 R20 y arilo de C6-C? o sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C?0; R 7 y R 8 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C10, o alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, I , OH , OR22, NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, Alquilo de d-Ce, Alquilo de d-C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C1 0, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NHC(=O)R22, NHCO2R22, OC(=O)NR23R24, NHC(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C1-C4, Alquilo de C?-C -OH , y arilo de C6-C?0; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C1-C , y arilo de C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Cl , Br, Alquilo de C?-C4, y Alcoxilo de d-C4; y x es 0, 1 , 2, 3, o 4; siempre que, (ii) cuando Ar es fenilo sustituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl, Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo feniio central; (iii) cuando Ar es imidazopiridina sustituido por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central ; y (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al sustituyente-C(R4)(R5)- substituent en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1 ,3-dihidroisoindoIilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 en donde Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente - C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. 1 0. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 en donde Ar es Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; en donde dicho grupo Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. 1 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 en donde Ar es un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; en donde dicho grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros se selecciona entre fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dio?o)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro- isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina; en donde dicho grupo Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de la Fórmula (If): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de la Fórmula (Ig): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de la Fórmula (I h): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas. 1 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 de la Fórmula (le) en donde Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo Ar está en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central. 1 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I ): (D y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-d0 sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o a grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N , O, o S; en donde dicho grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros se selecciona entre quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 , 3-dihidro-isoindoliIo, pirrolilo, y 2- benzo[1 ,4]dioxina; Y es alquileno de C?-C3 sustituido con 0-1 R20A; R1 se selecciona entre H , C(=O)NR12R13, y C(=O)OR1 1 ; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, alcoxilo de C1-C4, CN , CF3, alquilo de C?-C4; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi , un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH , NO2, CN , CF3, CH2OR16, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6 ) Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)N R17R18, NHC(=O)R16, N HCO2R16, OC(=O)NR17R18, N HC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, y etilo; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6 sustituido con 0 - 3 R20; y arilo de C6-d0 sustituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6 sustituido con 0-3 R20 y arilo de Ce-Cío sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C10; R17 y R18 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de d-C6, y arilo de C6-C10 arilo, o alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, OH , OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de d-C6, Alquilo de C -C6-OH, alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C?0, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, N HC(=O)R22, NHCO2R22, OC( = O)NR23R24, NHC(=S)R22, SR22; S(O)R22; y S(O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, OH , metoxilo, etoxilo, metilo, y etilo; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, Alquilo de C?-C6, Alquilo de C?-C6-OH, y arilo de C6-d o; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-do, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Alquilo de C?-C6, y alcoxilo de d-C6; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 1 o 2; siempre que, (i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3, y -C(R )(R5)- es -CH(alquilo de C -C2)-, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H, C(=O)OR1 1 , o C(=O)NR12R13; Ar es fenilo sustituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl, Br, I , CH3, OCH3, SCH3, CN , NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al sustituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1 ,3-dihidroisoindoliIo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo sustituido por un nitrógeno, un metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R1 no es H; (xiii) cuando q es 1 , Y es -CH2- o -CH2CH2-, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; entonces R1 no es H ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central , entonces R1 no es H; (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H, R5 es H, y Ar es 1 ,2-(metiIendioxi)- fenilo, entonces Ar es en la posición orto con relación al sustituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central; y (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H. 1 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 1 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-. 1 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NR12R13. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(O)NH2. 21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6 en donde: el grupo Ar está en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; Ar es arilo de C6-C?0 sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o a grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo , 1 ,3-dihidro-isoindolilo, o 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es C(O)N R 2R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3; y Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; y R3 se selecciona entre F, Cl, y Br. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F, Cl , y Br; y R1 es C(=O)NH2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; Ar es arilo de C6-C? 0 sustituido por 0-5 R3; cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho arilo, cicloalquenilo, y grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3- dihidro-isoindolilo, pirrolilo, o 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es H o C(=O)NR12R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y R es C(=O)N R12R13. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3; y R1 es C(=O)NR12R13. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Ar es fenilo sustituido por 0-5 R3; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(O)NR12R13. 31 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NR12R13. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; Y es -CH2-, - CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; R3 se selecciona entre F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (I ): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en donde: Ar es arilo de C6-C?0 sustituido por 0-3 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o a grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-1 R3; en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, ( 1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindoIiIo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; R1 se selecciona entre H , C(=O)N R12R13, y C(=O)OR1 1 ; R2 se selecciona entre H, Cl, F, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, y propilo; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, CF3, ciano, OCF3, NO2, OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, CH2=CH2, morfolinilo, OR16, NR17R18, CH2OR16, C(=O)R16, C(=O)OR16, C(=O)NR17R18, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 es H ; R5 es H ; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de C?-C6 sustituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , y alquilo de C?-C3 sustituido con 0-1 R20; en donde dicho alquilo es metilo, etilo, n-propilo o i- propilo; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R17 y R18 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, y etilo; o alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros seleccionado entre piperidinilo, (4-oxo)-piperidinil y morfolinilo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl , OH , CN , CF3, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2CH2OH , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, y pirrolidinilo, OR22, N R23R24, C(=O)R22, C(=O)OR22, C(=O)N R23R24, y fenilo sustituido por 0-1 R26; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, y CH2CH2OH; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H , metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, metilo, etilo, propilo, metoxilo, y etoxilo; x es 0, 1 , o 2; y q es 1 o 2; siempre que, (ii) cuando Y es -CH2-, R1 es H , C(=O)OR1 1 , o C(O)NR12R13; Ar es fenilo sustituido por 0-2 R3, y R3 es H , F, Cl, Br, l , CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; (v) cuando Ar está en la posición meta con relación al sustituyente-C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central y Ar es un grupo heteroarilo unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1 ,3-dihidroisoindoliIo; (vi) cuando Y es -CH2- y Ar es piridilo sustituido por un nitrógeno, a metilo, a segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, entonces R1 no es H ; (xiii) cuando q es 1 , Y es -CH2- o -CH2CH2-, y Ar es pirrolilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; entonces R1 no es H ; (xv) cuando q es 1 , Y es -CH2-, R4 es H , R5 es H , y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R )(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H; (xvii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; (xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H, R5 es H, y Ar es 1 ,2-(metilendioxi)- fenilo, entonces Ar es en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; y (xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central, entonces R1 no es H. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 en donde: el grupo Ar está en la posición orto con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central; Ar es arilo de C6-d0 sustituido por 0-3 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o a grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-1 R3; en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 , 3-dihidro-isoindolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es C(=O)N R12R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; y R3 se selecciona entre F, Cl , y Br. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 en donde: el grupo Ar está en la posición meta con relación al sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo fenilo central ; Ar es arilo de C6-C10 sustituido por 0-3 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros sustituido por 0-1 R3; en donde dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1 , 1 -dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1 ,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1 ,4]dioxina; R1 es H o C(=O)N R12R13; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 . 41 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 de la Fórmula (I) en donde q es 1 ; y Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 de la Fórmula (I ) en donde q es 1 ; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido por 0-3 R3; y R3 se selecciona entre F, Cl, y Br. 43. Un compuesto seleccionado entre los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1 ; Ejemplo 2; Ejemplo 3; Ejemplo 4; Ejemplo 5; Ejemplo 6; Ejemplo 7; Ejemplo 8; Ejemplo 9; Ejemplo 1 0; Ejemplo 1 1 ; Ejemplo 1 2; Ejemplo 1 3; Ejemplo 14; Ejemplo 1 5; Ejemplo 1 6; Ejemplo 1 7; Ejemplo 1 8; Ejemplo 1 9; Ejemplo 20; Ejemplo 21 ; Ejemplo 22; Ejemplo 23; Ejemplo 24; Ejemplo 25; Ejemplo 26; Ejemplo 27; Ejemplo 28; Ejemplo 29; Ejemplo 30; Ejemplo 31 ; Ejemplo 32; Ejemplo 33; Ejemplo 34; Ejemplo 35; Ejemplo 36; Ejemplo 37; Ejemplo 38; Ejemplo 39; Ejemplo 40; Ejemplo 41 ; Ejemplo 42; Ejemplo 43; Ejemplo 44; Ejemplo 45; Ejemplo 46; Ejemplo 47; Ejemplo 48; Ejemplo 49; Ejemplo 50; Ejemplo 51 ; Ejemplo 52; Ejemplo 53; Ejemplo 54; Ejemplo 55; Ejemplo 56; Ejemplo 57; Ejemplo 58; Ejemplo 59; Ejemplo 60; Ejemplo 61 ; Ejemplo 62; Ejemplo 63; Ejemplo 64; Ejemplo 65; Ejemplo 66; Ejemplo 67; Ejemplo 68; Ejemplo 69; Ejemplo 70; Ejemplo 71 ; Ejemplo 72; Ejemplo 73; Ejemplo 74; Ejemplo 75; Ejemplo 76; Ejemplo 77; Ejemplo 78; Ejemplo 79; Ejemplo 80; Ejemplo 81 ; Ejemplo 82; Ejemplo 83; Ejemplo 84; Ejemplo 85; Ejemplo 86; Ejemplo 87; Ejemplo 88; Ejemplo 89; Ejemplo 90; Ejemplo 91; Ejemplo 92; Ejemplo 93; Ejemplo 94; Ejemplo 95; Ejemplo 96; Ejemplo 97; Ejemplo 98; Ejemplo 99; Ejemplo 100; Ejemplo 101; Ejemplo ' 102; Ejemplo ' I03; Ejemplo ' 104; Ejemplo ' 105; Ejemplo ' 06; Ejemplo ' 107; Ejemplo ' I08; Ejemplo ' I09; Ejemplo ' 110; Ejemplo ' 111; Ejemplo ' 112; Ejemplo ' 113; Ejemplo ' 114; Ejemplo ' 115; Ejemplo ' 116; Ejemplo ' 117; Ejemplo ' 118; Ejemplo ' 119; Ejemplo ' I20; Ejemplo ' 21; Ejemplo ' I22; Ejemplo ' I23; Ejemplo ' I24; Ejemplo ' I25; Ejemplo ' 26; Ejemplo ' I27; Ejemplo ' 128; Ejemplo ' I29; Ejemplo ' 130; Ejemplo ' 131; Ejemplo ' I32; Ejemplo ' I33; Ejemplo ' I 34; Ejemplo ' I35; Ejemplo ' I36; Ejemplo ' I37; Ejemplo ' I38; Ejemplo ' 139; Ejemplo ' 140; Ejemplo ' 141; Ejemplo ' I42; Ejemplo ' 143; Ejemplo ' 144; Ejemplo ' 145; Ejemplo ' I46; Ejemplo ' 147; Ejemplo ' 148; Ejemplo ' I49; Ejemplo ' 150; Ejemplo ' 151; Ejemplo ' 152; Ejemplo ' 153; Ejemplo ' 154; Ejemplo ' 155; Ejemplo ' 156; Ejemplo ' 157; Ejemplo ' 158; Ejemplo ' 159; Ejemplo ' 160; Ejemplo ' 161; Ejemplo ' 162; Ejemplo ' 163; Ejemplo ' 164; Ejemplo ' 165; Ejemplo ' 166; Ejemplo 167; Ejemplo ' 168; Ejemplo ' 169; Ejemplo ' 170; Ejemplo ' 171; Ejemplo 172; Ejemplo ' 173; Ejemplo ' 174; Ejemplo ' 175; Ejemplo ' I76; Ejemplo 177; Ejemplo ' 178; Ejemplo ' 179; Ejemplo ' 180; Ejemplo ' 181; Ejemplo 182; Ejemplo 183; Ejemplo ' 184; Ejemplo 185; Ejemplo ' 186; Ejemplo 187; Ejemplo 188; Ejemplo ' 189; Ejemplo 190; Ejemplo ' 191; Ejemplo 192; Ejemplo 193; Ejemplo 194; Ejemplo 195; Ejemplo ' 196; Ejemplo 197; Ejemplo 198; Ejemplo 199; Ejemplo '< 200; Ejemplo . 201; Ejemplo 202; Ejemplo í 203; Ejemplo í 204; Ejemplo '. 205; Ejemplo . 206; Ejemplo 207; Ejemplo 208; Ejemplo 209; Ejemplo 210; Ejemplo 21 1 ; Ejemplo 212; Ejemplo 213; Ejemplo 214; Ejemplo 215; Ejemplo 216; Ejemplo 217; Ejemplo 218; Ejemplo 219; Ejemplo 220; Ejemplo 221 ; Ejemplo 222; Ejemplo 223; Ejemplo 224; Ejemplo 225; Ejemplo 226; Ejemplo 227; Ejemplo 228; Ejemplo 229; Ejemplo 230; Ejemplo 231 ; Ejemplo 232; Ejemplo 233; Ejemplo 234; Ejemplo 235; Ejemplo 236; Ejemplo 237; Ejemplo 238; Ejemplo 239; Ejemplo 240; Ejemplo 241 ; Ejemplo 242; Ejemplo 243; Ejemplo 244; Ejemplo 245; Ejemplo 246; Ejemplo 247; Ejemplo 248; Ejemplo 249; Ejemplo 250; Ejemplo 251 ; Ejemplo 252; Ejemplo 253; Ejemplo 254; Ejemplo 255; Ejemplo 256; Ejemplo 257; Ejemplo 258; Ejemplo 259; Ejemplo 260; Ejemplo 261 ; Ejemplo 262; Ejemplo 263; Ejemplo 264; Ejemplo 265; Ejemplo 266; Ejemplo 267; Ejemplo 268; Ejemplo 269; Ejemplo 270; Ejemplo 271 ; Ejemplo 272; Ejemplo 273; Ejemplo 274; Ejemplo 275; Ejemplo 276; Ejemplo 277; Ejemplo 278; Ejemplo 279; Ejemplo 280; Ejemplo 281 ; Ejemplo 282; Ejemplo 283; Ejemplo 284; Ejemplo 285; Ejemplo 286; Ejemplo 287; Ejemplo 288; Ejemplo 289; Ejemplo 290; Ejemplo 291 ; Ejemplo 292; Ejemplo 293; Ejemplo 294; Ejemplo 295; Ejemplo 296; Ejemplo 297; Ejemplo 298; Ejemplo 299; Ejemplo 300; Ejemplo 301 ; Ejemplo 302; Ejemplo 303; Ejemplo 304; Ejemplo 305; Ejemplo 306; Ejemplo 307; Ejemplo 308; Ejemplo 309; Ejemplo 310; Ejemplo 31 1 ; Ejemplo 312; Ejemplo 313; Ejemplo 314; Ejemplo 315; Ejemplo 316; Ejemplo 317; Ejemplo 318; Ejemplo 319; Ejemplo 320; Ejemplo 321 ; Ejemplo 322; Ejemplo 323; Ejemplo 324; Ejemplo 325; Ejemplo 326; Ejemplo 327; Ejemplo 328; Ejemplo 329; Ejemplo 330; Ejemplo 331 ; Ejemplo 332; Ejemplo 333; Ejemplo 334; Ejemplo 335; Ejemplo 336; Ejemplo 337; Ejemplo 338; Ejemplo 339; Ejemplo 340; Ejemplo 341; Ejemplo 342; Ejemplo 343; Ejemplo 344; Ejemplo 345; Ejemplo 346; Ejemplo 347; Ejemplo 348; Ejemplo 349; Ejemplo 350; Ejemplo 351; Ejemplo 352; Ejemplo 353; Ejemplo 354; Ejemplo 355; Ejemplo 356; Ejemplo 357; Ejemplo 358; Ejemplo 359; Ejemplo 360; Ejemplo 361; Ejemplo 362; Ejemplo 363; Ejemplo 364; Ejemplo 365; Ejemplo 366; Ejemplo 367; Ejemplo 368; Ejemplo 369; Ejemplo 370; Ejemplo 371; Ejemplo 372; Ejemplo 373; Ejemplo 374; Ejemplo 375; Ejemplo 376; Ejemplo 377; Ejemplo 378; Ejemplo 379; Ejemplo 380; Ejemplo 381; Ejemplo 382; Ejemplo 383; Ejemplo 384; Ejemplo 385; Ejemplo 386; Ejemplo 387; Ejemplo 388; Ejemplo 389; Ejemplo 390; Ejemplo 391; Ejemplo 392; Ejemplo 393; Ejemplo 394; Ejemplo 395; Ejemplo 396; Ejemplo 397; Ejemplo 398; Ejemplo 399; Ejemplo 400; Ejemplo 401; Ejemplo 402; Ejemplo 403; Ejemplo 404; Ejemplo 405; Ejemplo 406; Ejemplo 407; Ejemplo 408; Ejemplo 409; Ejemplo 410; Ejemplo 411; Ejemplo 412; Ejemplo 413; Ejemplo 414; Ejemplo 415; Ejemplo 416; Ejemplo 417; Ejemplo 418; Ejemplo 419; Ejemplo 420; Ejemplo 421; Ejemplo 422; Ejemplo 423; Ejemplo 424; Ejemplo 425; Ejemplo 426; Ejemplo 427; Ejemplo 428; Ejemplo 429; Ejemplo 430; Ejemplo 431; Ejemplo 432; Ejemplo 433; y Ejemplo 434; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 44. Un compuesto seleccionado entre los siguientes Ejemplos: Ejemplo 436; Ejemplo 437; Ejemplo 438; Ejemplo 439; Ejemplo 440; Ejemplo 441 ; Ejemplo 442; Ejemplo 443; Ejemplo 444; Ejemplo 445; Ejemplo 446; y Ejemplo 447; y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 44 y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. 46. El uso de un compuesto de Fórmula (I), una forma estereoisomérica de un compuesto de Fórmula (I), una mezcla de formas estereoisoméricas de un compuesto de Fórmula (I), o una forma de sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de Fórmula (I) para elaborar un medicamento para tratar la somnolencia asociada con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir, o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga: 0) en donde: Ar es arilo de Ce-Cío sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo de C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se; Y es alquileno de C -C6 sustituido con 0-3 R20A; alquilenode d-C4-Z1 -(alquileno de C?-C )n sustituido con 0-3 R20A; o (alquileno de d-C )m-Z2-(alquileno de d-C4)n sustituido con 0-3 R20A; Z1 es O, NR10, S, S(=O), o S(=O)2; Z2 es CR21 = R21, C=C, arileno de C6-C10 sustituido con 0-3 R20; heteroarileno de 5-10 miembros sustituido con 0-3 R20; cicloalquileno de C3-C6 sustituido con 0-3 R20; o heterocicloalquileno de 3-6 miembros sustituido con 0-3 R20; R1 se selecciona entre H, C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, NR2 C(=O)NR12R13, NR21S(=O)2NR12R13, -(arilo de C6-C?o)-NR12R13 en donde dicho arilo es sustituido con 0-3 R20; NR21C(=O)R14, C(=O)R14, C(=O)OR11, OC(=O)R11, y NR21S(=O)2R11; R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo de C?-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR1 5C(=O)R16, NR1 5CO2R16, OC(O)NR17R18, N R15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilidendioxi, un grupo etilendioxi , o un grupo propilendioxi; R4 y R5 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de d-C6, Alquenilo de C2-C6, y Alquinilo de C2-C6; alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo espirocíclico de 3-7 miembros; R10 se selecciona entre H, Alquilo de d-C6 sustituido con 0-3 R20; arilo de C6-C1 0 sustituido con 0-3 R20; C(=O)R14, SR14, S(=O)R14, y S(=O)2R14; R1 1 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H, alquilo de d-C6 sustituido con 0- 3 R20; y arilo de Ce-C o sustituido con 0-3 R20; R12 y R13 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C?-C6 sustituido con 0-3 R20; y arilo de d-Cio sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R14 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre Alquilo de d-C6 sustituido con 0-3 R20; arilo de C6-C? o sustituido con 0-3 R20; y Arilalquilo de C7-C?0 sustituido con 0-3 R20; R15 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R16 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-C10; R17 y R18 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-C?0, o alternativamente, R17 y R1 8, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, I , OH , OR22, OR25, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, Alquilo de C?-C6, Alquilo de C?-C6-OH, Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, Arilalquilo de C7-C? o, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR 1 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R20A en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre F, Cl, Br, OH, OR22, NHOH , NO2, CN , CF3, Alquilo de C?-C6, Alquilo de C? -C6-OH , Alquenilo de C2-C6, Alquinilo de C2-C6, Cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Arilalquilo de C7-C10; R21 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H y Alquilo de d-C6; R22 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , Alquilo de C -C6, Alquilo de C?-C6-OH , y arilo de C6-C?o; R23 y R24 en cada ocurrencia se seleccionan de manera independiente entre H, Alquilo de C?-C6, y arilo de C6-C? 0, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidas, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada ocurrencia es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina; R26 en cada ocurrencia se selecciona de manera independiente entre H , F, Cl, Br, Alquilo de C?-C6, y alcoxilo de d-C6; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; x es 0, 1 , 2, 3, o 4; y q es 0, 1 , o 2. 47. El uso como se describe en la reivindicación 46, para el tratamiento de somnolencia asociada con narcolepsia. 48. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones de la 1 a la 44 para fabricar un medicamento para tratar la somnolencia asociada con la narcolepsia, apnea obstructiva al dormir, o trastorno de cambio de trabajo. 49. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; y fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico.
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