JPH0459754A - アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式 （式中、Ｒｒ、Ｒｚ及びＲ１は、水素原子、）１０ゲン
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ
アルキル基又はアシルオキシアルキル基、Ｒ４は、水素
原子又は低級アルキル基であり、Ａは−Ｃ−で表される
基、環状アルキレＲ＆ ン基、含素複素環基、環状アルキルアミノ基又は−Ｎ−
で表される基である。（Ｒ，及びＲ７は水素原子又は低
級アルキル基である）。Ｒ４又はＲ１は　Ｒ４とメチレ
ン鎖で結合して環を形成してもよく、Ｒ３は、置換又は
無置換の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、
Ｂは、置換又は無置換のメチレン鎖である。Ｑは１〜２
、！はＯ〜３、ｍは０〜８であり、Ｐは０〜２である。

）で表されるアミド誘導体に関する。

また本発明の前記−殺伐（Ｉ）で表されるアミド誘導体
は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有するため、抗ア
レルギー剤として有用である。

（従来の技術） アレルギー反応による疾患には気管支喘息、鼻炎、季節
性結膜炎、じんましん等がある。これら疾患は、ヒスタ
ミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、トロ
ンボキサン（ＴＸ）類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）等
の化学伝達物質が係っていることが知られ、これら各種
化学伝達物質に個々に作用する抗アレルギー剤が種々開
発されて来た。しかし、複雑に化学伝達物質が関係しあ
った結果もたらされる症状を治癒するには前記抗アレル
ギー剤ではしばしば困難であった。そのため複数の化学
伝達物質を同時に阻害する化合物を見出すべく種々研究
がなされ、いくつかのアミド化合物が見い出されるに至
った（特公昭６３−５５５０８号、６３−５５５１０号
参照）。

（発明が解決しようとする問題点） これらアミド化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害作用に
よるロイコトリエン類の産生を抑制する作用及びヒスタ
ミン拮抗作用を有するものである。

しかしながら、ヒスタミン拮抗作用を有する薬剤は、い
ずれもねむけ、口の渇き、排尿障害等の副作用を有する
ことが知られている。

そこでヒスタミン拮抗作用を除き、且つ複数の化学伝達
物質へ作用する新たな抗アレルギー剤が望まれている。

（問題点を解決するための手段） 本発明者等は、前記問題点を解決するため種々研究を行
い、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、さらにＴＸ
Ａ２合成酵素阻害作用（ＴχＡ２拮抗作用）及びヒスタ
ミンを遊離する肥満細胞の膜安定化作用の複数の作用を
持つ前記−殺伐（Ｉ）で表されるアミド誘導体を見い出
し本発明を完成した。

前記−殺伐（１）で表されるアミド誘導体は、−殺伐 （式中、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３およびＱは前記−殺伐（
１）と同じである。）で表されるカルボン酸誘導体と、
−殺伐 （式中、ｌ、ｍ、Ｐ、Ａ、Ｒ４及びＲ３は、前記−殺伐
（Ｉ）と同じである。）で表されるアミン誘導体とを反
応させることにより製造することができる。

前記−殺伐（ＩＦ）で表されるカルボン酸誘導体は、市
販のカルボン酸よりハロゲン化反応、アルキル化反応、
アシル化反応等を組み合わせた反応により常法により製
造することができる（以下参考側参照）。この製造の際
、必要に応じカルボキシル基を保護して反応を行うこと
もできる。

前記−殺伐（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体におい
て、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ３は、水素原子、フッ素、塩素、
臭素及びヨウ素であるノλロゲン原子、水酸基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロ
キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基又はアシル
オキシアルキル基である。低級アルキル基としては、炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。

このアルキル基として具体的にはメチル基、エチル基、
プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基等を挙げることができる。低級アルコキシ基
としては炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、２−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。ア
シルオキシ基としては炭素数２〜６のアシルオキシ基で
あり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基等を挙げることができる。

ヒドロキシアルキル基としては炭素数１〜６のヒドロキ
シアルキル基であり、具体的にはヒドロキシメチル基、
ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキ
シブチル基等を挙げることができる。低級アルコキシア
ルキル基としては、炭素数２〜８の低級アルコキシアル
キル基であり具体的にはメトキシメチル基、メトキシエ
チル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキ
シプロピル基、プロポキシメチル基、メトキシブチル基
等を挙げることができる。アシルオキシアルキル基とし
ては炭素数３〜８のアシルオキシアルキル基であり具体
的には、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プ
ロポキシメチル基、プロポキシエチル基等を挙げること
ができる。

前記−殺伐（ｎ）で表されるカルボン酸誘導体をより具
体的に例示すると、３．４−ジアセトキシケイ皮酸、３
−アセトキシケイ皮酸、４−アセトキシ−３−メトキシ
ケイ皮酸、４−アセトキシケイ皮酸、３−アセトキシ−
４−メトキシケイ皮酸、３．５−ジアセトキシケイ皮酸
、３，４．６−　）ジアセトキシケイ皮酸、３−メトキ
シケイ皮酸、３．４−ジメトキシケイ皮酸、４−アセト
キシ−３，５−ジメトキシケイ皮酸、３−プロピオニル
オキシケイ皮酸、４−プロピオニルオキシケイ皮酸、３
．４−ジブロピオニルオキシケイ皮酸、４−アセトキシ
−３−エトキシケイ皮酸、３−アセトキシ−４−エトキ
シケイ皮酸、５−（４−アセトキシ−３−メトキシフェ
ニル）−２，４−ペンタジェン酸、５−（３−アセトキ
シフェニル）　−２，４−ペンタジェン酸、５−（４−
アセトキシフェニル）　−２，４−ペンタジェン酸、５
−（３−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−２，４
−ペンタジェン酸、５−（３，５−ジアセトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェン酸、５−　（３，４，６−
トリアセトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸、
５−（３−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸、５−（３゜４−ジメトキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェン酸、５−（４−アセトキシ−３，５−ジメト
キシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸、５−（３−
プロピオニルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸、５−（４−プロピオニルオキシフェニル）−２，４
−ペンタジェン酸、５−（３，４−ジプロピオニルオキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸、５−（４−ア
セトキシ−３−エトキシエチル基−２，４−ペンタジェ
ン酸、５−（３−アセトキシ−４−エトキシフェニル”
）−２，４−ペンタジェン酸等を挙げることができる。

一方、前記−殺伐（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体に
おいて、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基である。低
級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分校
鎖状のアルキル基を表わすことができ具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。

Ａは、−ＣＨ−で表される基、環状アルキレンｈ 基、含窒素複素環基、環状アルキルアミノ基及び−Ｎ−
で表される基（Ｒ＆及びＲ１は、水素原Ｒ？ 子又は低級アルキル基）である。Ｒ６及びＲ？における
低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキル基を表すことができ、具体的には、メチル基
、エチル基、プロピル基、２−プロビル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また
、Ｒ４又はＲ？は、Ｒ４といっしょになりメチレン鎖を
介して結合して環を形成することができる。環状アルキ
レン基としては、具体的にはシクロプロピレン基、シク
ロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン
基等を挙げることができる。含窒素複素環基としては、
具体的には ｌ−λ イミダプリジン−１，３−ジイル基（−１１Ｎ−）＼、
／ 等を挙げることができる。

環状アルキルアミノ基としては、具体的にはがＲ４とメ
チレン鎖を介して形成した環の具体例としては、ピペラ
ジン−１，４−ジイル基る。

Ｒ３は、置換又は無置換の芳香族炭化水素基又は芳香族
複素環基を表す。ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族
複素環基として、具体的には、フェニル基、ナフチル基
、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサシリル基
、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基等を挙げ
ることができる。また芳香族炭化水素基又は芳香族複素
環基の置換基として具体的には、フ・ノ素、塩素、臭素
又はヨウ素であるハロゲン原子、低級アルキＪし基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アシルオ
キシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、水酸基、アミノ基、イミダゾリル基、イミダゾリル
メチル基等を挙げることができる。低級アルキル基、低
級アルコキシ基、アシルオキシル基、低級アルコキシア
ルキル基として具体的には、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、２−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の低級ア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２
−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の
低級アルコキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基等のアシルオキシ基、メトキシメ
チル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキ
シプロピル基、プロポキシメチル基等の低級アルコキシ
アルキル基を挙げることができる。また低級アルコキシ
カルボニル基として具体的には、メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブ
トキシカルボニル基等を挙げることができる。

Ｂは、置換又は無置換のメチレン鎖であり、こここで置
換基としてはＲ５と同じ置換又は無置換の芳香族炭化水
素基又は芳香族複素環基を表し、メチレン鎖としては、
炭素数１〜８のメチレン基を表しより具体的にはメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基
、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレ
ン基、オクタメチレン基、メチルエチレン基、エチルエ
チレン基等を挙げることができる。

Ｐは、０〜２を表わし、Ｐが０のときはスルフィド誘導
体、Ｐが１のときはスルフィニル誘導体であり、Ｐが２
のときはスルホニル誘導体である。

前記−殺伐（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体として具
体的には、２−（３−フルフリルメチルチオ）エタンア
ミン、２−（３−フルフリルメチルスルフィニル）エタ
ンアミン、２−　（３−フルフリルメチルスルホニル）
エタンアミン、２−（２−フルフリルメチルチオ）エタ
ンアミン、２−（２フルフリルメチルスルフィニル）エ
タンアミン、２−（２−フルフリルメチルスルホニル）
エタンアミン、２−　（２−チエニルメチルチオ）エタ
ンアミン、２−（ベンズヒドリルチオ）エタンアミン、
２−（４−クロロフェニルメチルチオ）エタンアミン、
２−（２−ピリジルメチルチオ）エタンアミン、２−（
ベンズヒドリルスルボニル）エタンアミン、２−（２−
ピリジル−フェニルメチルチオ）エタンアミン、２−　
（４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ
）エタンアミン、５−（２−チエニルメチルチオ）ペン
タンアミン、２−（（４−メトキシフェニル−２−チエ
ニル）メチルチオ）エタンアミン、２−　（４−（１−
イミダゾリル）フェニルメチルチオ）エタンアミン、３
−（２−チエニルメチルチオ）プロパンアミン、３−　
（３−（２−チエニル）プロピルチオ）プロパンアミン
、３−　（２−（２−チエニル）エチルチオ）プロパン
アミン、２−　（２＝（２−チエニル）エチルチオ）エ
タンアミン、４−（３−（２−チエニル）プロピルチオ
）ブタンアミン、４−（２−チエニルメチルチオ）ブタ
ンアミン、８−（’２−チエニルメチルチオ）オクタン
アミン、４−（２−（２−チエニル）エチルチオ）ブタ
ンアミン、２−（２−ピリジルチオ）エタンアミン、２
−（２−ピリミジルチオ）エタンアミン、２−（１−イ
ミダゾール−２−イルチオ）エタンアミン、１−（２−
アミノエチル）−４−（２−（２−チエニル）エチルチ
オ）ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−４−ジフ
ェニルメチルチオピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチル
）−Ｎ’　−（２−（２−チエニルメチルチオ）エチル
）ピペラジン、２−〔Ｎ−メチル−Ｎ’　−（２−（２
−チエニルメチルチオ）エチル）アミノコエタンアミン
、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′（２−（ジフェニル
メチルチオ）エチル）ピペラジン、４−（２−アミノエ
チル）−１−（２−（ジフェニルメチルチオ）エチル）
ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−（２−（
ジフェニルメチルチオ）エチル）ホモピペラジン、Ｎ−
（２−アミノエチル）−Ｎ’　−（２−（４−（１−イ
ミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ）エチル）ピペ
ラジン、４〜（２−アミノエチル）−１＝（２−（４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ）エチ
ル）ピペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−（２
−（４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチルチ
オ）エチル）ホモピペラジン、Ｎ−（２−（ジフェニル
メチルチオ）エチル）ピペラジン、４−　（２−（ジフ
ェニルメチルチオ）エチル）ピペリジン、Ｎ−（２＝（
ジフェニルメチルチオ）エチル）ホモピペリジン、Ｎ−
（２−（４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルメチ
ルチオ）エチル）ピペラジン、４−（２−（４−（１−
イミダゾリルメチル）フェニルメチルチオ）エチル）ピ
ペリジン、Ｎ−（２−（４−（１−イミダゾリルメチル
）フェニルメチルチオ）エチル）ホモピペリジン、Ｎ−
（２−アミノエチル）−Ｎ’　−（２−（６−（１−イ
ミダゾリルメチル）ピリジン−２−イル−メチルチオ）
エチル）ピペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−
（２−（６−（１−イミダゾリルメチル）ピリジン−２
−イル−メチルチオ）エチル）ピペリジン、１−（２−
アミノエチル）−４−（２−（６−（１−イミダゾリル
メチル）ピリジン−２−イル−メチルチオ）エチル）ホ
モピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’　−（
２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エチル）ピ
ペラジン、４−（２−アミノエチル）−１−（２−（２
−ピリジル−フェニルメチルチオ）エチル）ピペリジン
、１−（２−アミノエチル）−４−（２−（２−ピリジ
ル−フェニルメチルチオ）エチル）ホモピペリジン、Ｎ
−（２−（２−ピリジル−フェニルメチルチオ）エチル
）ピペラジン、４−　（２−（２−ピリジル−フェニル
メチルチオ）エチル）ピペリジン、Ｎ−（２−（２−ピ
リジル−フェニルメチルチオ）エチル）ホモピペリジン
、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’　−（２−（４−（
ｌ−イミダゾリル）フェニルメチルチオ）エチル）ピペ
ラジン、４−（２−アミノエチル）−１−（２−（４−
（１−イミダゾリル）フェニルメチルチオ）エチル）ピ
ペリジン、１−（２−アミノエチル）−４−（２−（４
−（１−イミダゾリル）フェニルメチルチオ）エチル）
ホモピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’　−
（２−（３ピリジルフエニルメチルチオ）エチル）ピペ
ラジン、４−（２−アミノエチル）−１−（２−（３ピ
リジルフエニルメチルチオ）エチル）ピペリジン、■−
（２−アミノエチル”）−４−（２−（３ピリジルフエ
ニルメチルチオ）エチル）ホモピペラジン、Ｎ−（２−
アミノエチル）　−Ｎ’　−（２（４−（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチルチオ）エチル）ピペラジン、４
−（２−アミノエチル）−１−（２−（４−（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチルチオ）エチル）ピペリジン
、１−（２−アミノエチル）−４−（２−（４−（４ク
ロロフエニル）フェニルメチルチオ）エチル）ホモピペ
ラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ゛−＜２−　（
ジー（４−クロロフェニル）メチルチオ）エチル）ピペ
ラジン、４−　（２−アミノエチル）−１−（２−（ジ
ー　（４−クロロフェニル）メチルチオ）エチル）ピペ
リジン、４−（２−アミノエチル）−１−（２−（ジー
（４−クロロフェニル）メチルチオ）エチル）ホモピペ
ラジン等を挙げることができる。　前記−殺伐（ＩＩ）
で表されるカルボン酸誘導体と前記−殺伐（ＩＩ［）で
表されるアミン誘導体との反応は、縮合剤の存在下に行
なうことが好ましくペプチド合成で多用されている縮合
剤、例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のカルボ
ジイミド試薬を使用することができる。

前記−殺伐（ｎ）で表されるカルボン酸誘導体に対する
前記−殺伐（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体の使用量
は、一般に一般式（ｎ）で表されるカルボン酸誘導体１
モル当り、−殺伐（Ｉ［［）で表されるアミン誘導体を
等モル程度用いることができる。

反応は溶媒中行なうことが望ましく例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のアミド類等を
単独又は混合して使用することができる。

反応は、０°Ｃ〜１５０°Ｃで進行するが、１０〜１０
０　’Ｃで行なうことが効率よく反応が進行する点で好
ましい。

また、上記反応には、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
等を触媒として使用することもできる。

前記−殺伐（１）で表されるアミド誘導体を製造するに
あたり、前記−殺伐（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘導
体は、例えば活性エステル誘導体、酸クロライド誘導体
等に変換したのち、前記−殺伐（ＩＩＩ）で表わされる
アミン誘導体との反応を不活性溶媒中で製造することも
できる。

活性エステル誘導体は、常法に従い製造することができ
、例えば前記−殺伐（ＩＩ）で表わされるカルボン酸と
アルコール具体的にはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、
Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、２−二トロフェノール
、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール
等とをカルボジイミド試薬の存在下、不活性溶媒中で行
なう方法により製造することができる。

また、酸クロライド誘導体としては、例えばカルボン酸
クロライド、カルボン酸ブロマイド等を挙げることがで
きる。酸クロライドは、常法に従い例えば塩基の存在下
、前記−殺伐（ｎ）で表されるカルボン酸誘導体より不
活性溶媒中塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン等
のハロゲン化剤との反応により製造することができる。

また、本工程を実施するための一方の出発原料である前
記−殺伐（ＩＩ）で表わされるアミン誘導体は、公知の
方法を組合せ、例えば以下に示す式１〜２の方法に従い
製造することができる。

（式中、Ｒｓ、Ｂ、１．ｍ、Ｐ及びｘ、は前記と同Ｕ （０）。

Ｈ２Ｎ−（ＣＨ，）、−Ａ−（ＣＨ２）、−５−Ｂ−Ｒ
５、（Ｉ［）（式中、Ｒ，、Ｂ、　ｊ！、　ｍ及びＰは
前記と同じであり、ｘｌはハロゲン原子である。） υ （０）　Ｐ ＨＪ−（ＣＨｚ）　＊−Ａ−（ＣＨｚ）　−５−Ｂ−Ｒ
ｓ　　（Ｉｎ　）である。） さらに−殺伐（Ｉ［Ｉ）で表されるアミン誘導体におい
て、Ａがメチレン基で表される誘導体番まチオール化合
物より特開昭６３−２９７３７３号に開示された方法に
従い製造することができる。

前記−殺伐（Ｉ）で表されるアミド誘導番よ、具体的に
例示する、前記−殺伐（ＩＩ）で表されるカルボン酸誘
導体と前記−殺伐（Ｉ［）で表されるアミン誘導体を縮
合して得られるアミド誘導体を挙げることができる。

また製造された前記−殺伐（Ｉ）で表されるアミド誘導
体においてＲ１及びＲ８が水酸基で表わされる誘導体は
、原料化合物である前記−殺伐（ｎ）で表されるカルボ
ン酸誘導体におし１てＲ。

及びＲｘがアセトキシ基である誘導体を用Ｊ、ｚ、前記
−殺伐（１）で表されるアミド誘導体を製造した後、加
水分解して製造することもできる。加水分解反応は、常
法に従い、塩基例えば、炭酸力ＩＪウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い不
活性溶媒中で行うことができる。

さらに製造された前記−殺伐（１）で表されるアミド誘
導体のうちアミノ基を有する化合物については、通常の
方法に従い薬学的に許容される酸との反応により対応す
る酸付加塩に変えることもできる。酸としては無機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸プロピオン酸、乳酸、クエン酸等
を使用することができる。

本発明の前記−殺伐（１）で表されるアミド誘導体を抗
アレルギー剤として用いる場合には、経口以外にも静脈
内、皮下、筋肉内または吸入により投与することができ
る。そのため、これらの化合物は、種々の投与形態、例
えば錠剤、カプセル、液体または生薬等の形で使用する
ことができる。

（実施例） 以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。

１考拠土　３．４−ジアセトキシケイ皮酸の合成３．４
−ジヒドロキシケイ皮酸１ｇ（５，６蒙１ｌｏｎ）、無
水酢酸１−４　ｇ　（１３，９ｍｍｏｆ）をピリジン３
０ｍ１に溶解し、室温にて一夜攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル１００Ｉ１１！
に溶かし、飽和硫酸水素カリウム溶液５０−２、飽和食
塩水５０ｍｊ！で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液５％メタノール−ジクロロメタン）で
精製し、１．３ｇの標記化合物を得た（収率８８％）。

（δ、ＣＤ（／！ｓ）　；　２．３１（３Ｈ，ｓ）　２
．３２（３８，ｓ）　６．４０（１８゜ｄ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）　７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　７．３９（
１Ｂ。

ｄ、Ｊ＝　２Ｈｚ）７．４４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈｚ）　７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ） １考１２−二旦　カルボン酸誘導体の合成水酸基を有す
るカルボン酸誘導体を参考例１と同様にアセチル化する
ことによりアセチル体を得た。

結果を表−１に示す。

薬考■ユＮ　−（２−（２−ベンズオキサゾリルチオ）
エチル）フタルイミドの合成 ｍｐ　：　　１３３．５−１３４．２℃１考拠■　２−
　（２−チエニルメチルチオ）エタンアミンの合成 υ Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド４２．０２ｇ　
（０，１６５５ｏｎ）と２−メルカブトペンズオキサソ
゛−ル２５．　Ｏｇ　（０，１６５ｙｐｏｌｌ　）とア
セトニトリＪし７００ｍｌ１に溶解し、無水炭酸カリウ
ム２２．８５　ｇ（０，１６５１ｌｏｉ、　）を加えて
２時間半加熱還流した。

反応後冷却沈殿を炉遇し、溶媒を減圧下除いた。

残渣にベンゼン、水を加え、抽出、ベンゼン層をＩＮ−
水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。エタノール
から再結晶して上記化合物４５．３６　ｇを得た（収率
８５％）。

２−チオフェンメタノール２ｇ（１７，５ｍｍ＋ｏｆン
をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、水冷下、窒
素気流下６０％水素化ナトリウム８００■（２０ｓ＋ｎ
ｏｊりを加え攪拌した。水素の発生が終了した後ＤＭＦ
３０ｍｆに溶かした参考例７で製造したＮ−（２−（２
−ベンズオキサゾリルチオ）エチル）フタルイミド６．
５ｇの溶液を滴下し、水冷下３時間、室温で６０時間攪
拌した。反応終了後氷水にあけ、ベンゼンで抽出、ベン
ゼン層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製しＮ−（２−（２−チエニルメチ
ルチオ）エチルフタルイミドを得た３、２ｇ（収率６０
％）。

次いでフタルイミド化合物２　ｇ　（６，６ｍｍｏｆ　
）をメタノール３０ｍ１にとかし、ヒドラジン水和物６
０８■（８蒙■ｏｆ）を加えて１時間半加熱還流した。

冷却後、生した沈殿を炉遇し、沈殿をエーテルで洗い、
炉液と洗液を合せた。溶媒を留去し残渣にエーテルを加
えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰り返し、上記２−
（２−チエニルメチルチオ）エタンアミンを得た。収率
１．０３ｇ（収率９０％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ！　ｓ）　；　１．９２（２Ｈ，
ｓ）、　２．６３（２１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．８７（２８，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．９４（２
Ｈ，ｓ）、　　６．９０〜６．９４（２Ｈ，ｍ、）、　
　７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２）１ｘ）１１
１例Ｊゴニλ擾−アミン誘導体の合成各アルコール体よ
り参考例８と同様に処理することによりアミン誘導体を
得た。結果を表−２に示す。

寺！２ ミンの合成 （２−ピリジルチオ）エタンア ２−ピリジンチオール９９４ｍｇ（８，５ｍｍｏｌ　）
とＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド１．０２ｇ　
（９，０ｍｍｏｆ）をアセトニトリル２０ｍｆに溶解し
無水炭酸カリウム１．２５　ｇ　（９，Ｏｎ＋ｍｏＩ！
、）を加えて５時間加熱還流した。反応終了後、沈殿を
決過し、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチル、水を
加え抽出した。さらに酢酸エチル層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、
Ｎ−（２−（２−ピリジルチオ）エチル）フタルイミド
２ｇを得た（収率８５％）。

次いで、フタルイミド化合物を実施例８と同様に処理し
、上記２−（２−ピリジルチオ）エタンアミンを得た（
収率５０％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆ！　３）　；　１．６９（２Ｈ，
ｂｒ−ｓ）、２．９５〜３．０２（２８，ｍ）３．２９
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．９６〜７．０Ｏ（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

７．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　７．４４〜７．
５０（ＬＨ，ｍ）。

８．４１（１８，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ） 参考孤ｌ工　２−（２−ピリミジルチオ）−エタンアミ
ンの合成 参考例２６に従い２−ピリミジルチオールより上記２−
（２−ピリミジルチオ）エタンアミンを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ！３）　；　１．８４（ｓ、２Ｈ
）、　３．０５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．２７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　６．９６〜７
．００（ｍ、ＬＨ）７．４４〜７．４８（ｍ　　ＩＨ）
、８．４８〜８．５２（ｍ　　２Ｈ）１考炎１主　２−
　（１−メチルイミダゾール−２イルチオ）エタンアミ
ンの合成 ＣＩ（３ ＣＨ。

参考例２６に従い１−メチルイミダゾール−２−イミダ
ゾールより上記２−（１−メチルイミダゾール−２−イ
ルチオ）エタンアミンを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＩＪ　３）　；　１．８３（ｓ、２Ｈ
）、　２．９８（ｔ、２８．Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．１４（ｔ、２８．Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．６３（ｄ、
３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）６．９２（ｓ、ＩＨ）、　７．０４
（ｓ、ＬＨ）■主炎ｌ豆　１−（２−アミノエチル）−
４（２−（２−チエニル）エチルチオ）ヒペリジンの合
成 ２−　（２−チエニル）エチルチオール（１．３　９　
　ｍｍｏｆ）ジメチルホルムアミドに溶解し、水冷下、
窒素気流下６０％水素下ナトリウム６２■（１．５３．
ｍｍｏｌ２）を加えた。水素の発生が終了した後ジメチ
ルホルムレアミドに溶解したＮ−アセチル−４−メタン
スｌレホニｌレオキシピペリジン２６２■（１．３　９
　ｍｍｏｆｆｉ）の溶液を滴下し、室温にて５時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧上瞼いた。残渣を酢酸エ
チルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、Ｎ−アセチル−４−（２−
（２−チエニル）エチルチオ）ピペリジン２３０■を得
た（収率６０％）。

次いでＮ−アセチル−４−（２−（２−チエニル）エチ
ルチオ）ピペリジン２００■（０，８１ｍｍｏｉりをメ
タノール１０ｍｌに溶解し、水１０ｍｆ！に溶解した水
酸化ナトリウム４０■（１，００ＩＩｌｌＩｌＯＲ）の
溶液を加え、１０時間加熱還流した。反応終了後、溶媒
を減圧上瞼いた。残渣をクロロホルムで抽出、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、４−　（２−（２−チエニル）エチルチオ）ピペ
リジン１８０■を得た（収率９８％）。

さらに４−　（２−（２−チエニル）エチルチオ）ピペ
リジン１８０■（０，８ｍｍｏｌ　、Ｎ　−（２−フロ
モエチル）フタルイミド２６２■（１，４ｍｍｏｆ）を
メチルエチルケトン 無水炭酸カリウム２　２　０ｍｇ　（１．　６　ｍｍｏ
ｆ　）　、ヨウ化ナトリウム２２６■（１．５ｍｍｏｆ
）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減
圧上瞼いた。残渣をクロロホルムで抽出、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、Ｎ−［　２’−［　４−　（２−　（２−チエニル）
エチルチオピペリジン］エチル］フタルイミド２００■
を得た（収率６３％）。

またさらに、得られた上記フタルイミド体を参考例８と
同様にヒドラジン水和物により処理し上記の１−（２−
アミノエチル）　−４−　（２−　（２−チエニル）エ
チルチオ）ピペリジンを得た（収率７２％）。

ＮＭＲ　（δ，ＣＤＣｆ　３）　ｉ　１．５５〜１．７
０（４Ｈ．ｍ）、　１．９２〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、
　２．４０〜２．４２（２８，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、６１〜２．６８（ＩＨ，ｓ＋）、　２．７６〜２．
８６（６Ｈ，＋ｎ）。

３、０７〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、　６．８４〜６．８
５（ＩＨ，ｍ）。

６、９２〜６．９５（ＩＨ，ｍ）、　　７．１５（ＩＩ
，ｄｄ，Ｊ＝６１（ｚ。

３Ｈｚ） １考±主立　１−　（２−アミノエチル）−４−ジフェ
ニルメチルチオピペリジンの合成 参考例２９に従いベンズヒドリルチオールより上記１−
（２−アミノエチル）−４−ジフェニルメチルチオピペ
リジンを得た。

ＮＭＲ　（δ，ＣＤＣｊ！　ａ）　；　１．５７〜１．
７０（４Ｈ，ｍ）、　１．８４〜１．９０（２Ｈ．＋ｓ
）、　１．９５〜２．０２（２１，＋＋）、　２．３４
（２Ｈ。

ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ＞、　２．４４〜２．５１（ＩＨ，ｍ）
、　２．７２〜２、８０（２Ｈ，ｍ）、　５．２２（１
１，ｓ）、　７．１９〜７．３３（６）１ｖ＋）、　７
．４１〜７．４４（４Ｈ，ｍ）会Ａ１しＩ　　Ｎ−（２
−アミノエチル）−Ｎ′（２−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル）ピペラジンの合成 ２−　（２−チエニルメチルチオ）エタノール９　２　
５ｍｇ　（６．３　　ｍｍｏＩｌ）、トリエチルアミン
７６５ｍｇ　（７．　６　ｍｍｏｌ！　）を酢酸エチル
２０ｍｌに溶解し、水冷下、酢酸エチル１０ｍｊ２に溶
解したメタンスルホニルクロリド８００ｍｇ　（７，０
ｍｍｏｆｆ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反
応終了後、不溶物を濾過した。炉液にホルミルピペラジ
ン２．１５（１９，０ｍｍｏｆｆ）を加え、７時間加熱
還流した。

反応終了後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ホ
ルミル−Ｎ’　　（２−（２−チエニルメチルチオ）エ
チル）ピペラジン１．２７　ｇを得た（収率７５％）。

次いでＮ−ホルミル−Ｎ’　−２−（（２−チエニルメ
チルチオ）エチル）ピペラジンＩｇ（３，７ｍｍｏｆ）
をメタノール１０ｍ１に熔解し、水１０ｍ１に溶解した
水酸化ナトリウム１７８■（４，４ｍｍｏｆ）の溶液を
加え、１０時間加熱還流した。

反応終了後、溶媒を減圧上瞼いた。残渣をクロロホルム
で抽出、水飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、Ｎ（２−（２−チエニルメチルチ
オ）エチル）ピペラジン８００■を得た（８９％）。

さらにＮ−（２−（２−チエニルメチルチオ）エチル）
ピペラジンを参考例２９と同様に処理し、上記Ｎ−（２
−アミノエチル）　−Ｎ’　−（２（２−チエニルメチ
ルチオ）エチル）ピペラジンを得た（収率７５％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　３）　；　１．６３（２Ｈ，ｓ
）、　２．４０〜２．６（１４Ｈ，ｍ）。

２．７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．９６（２Ｈ
，ｓ）、　６．９０〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、　７．２
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１考貫主２　２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ′〜（２（２−チエニルメチルチオ）エチル）
アミノコエタンアミンの合成 参考例３１に従い２−（２−チエニルメチルチオ）エタ
ノールより上記２−〔Ｎ−メチル−Ｎ′（２−（２−チ
エニルメチルチオ）エチル）アミノ］エタンアミンを得
た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ２３）　：　１．５４（２Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ）、　　２．２０（３Ｈ，ｓ）２．４１（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．５７〜２．６０（４Ｈ，ｍ
）２．７４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．９５（
２Ｈ，ｓ）、　　６．８７〜６．９３（２Ｈ，１１１）
、　　７．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｉｔ（ｚ）
実詣孤上　Ｎ−（２−（３−フリルメチルチオ）エチル
）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）＝（Ｅ）−２
−プロペンアミドの合成 ３．４−ジメトキシケイ皮酸２２５ｍｇ　（１，１ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、塩化チオニ
ル１９３ｔｒｒｇ　（１，６５ｍｍｏｌ）を加えて１時
間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン
２０ｍ】に溶解し、炭酸ナトリウム３４０ｍｇ　（３，
３ｍｍｏｌ）、水１５＃１１を加えた。この混合液に水
冷下２−（３フリルメチルチオ）エタンアミン１７０ｍ
ｇ　（１１ｍｍｏｌ）を加え１時間室温にて攪拌した。

反応終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化
合物を２３０ｍｇ得た（収率６１％）。

ＩＲ（ｃｍ−’、　ＫＢｒ）　；　　１６６０質量分析
；分子弐　Ｃ＋ｓＨｚ＋０ａＮＳ理論値　３４７．１１
９０ 実測値　３４７．１１８９ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ！　ｚ）　；　２．６７（２１（
、ｔ、、ｂ７Ｈｚ）、３．５４（２）１．ｄｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６０（２）１．ｓ）
、　３．９１（６Ｈ。

ｓ）、　５．９８（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）、６．２６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．４３（ＩＨ，ｓ）、　６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
）１ｚ）、　７．０３ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　７
．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）。

７．３９（２Ｈ，ｓ）、　７．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）災施炎に２２ 参考例で製造したカルボン酸誘導体及びアミン誘導体よ
り実施例１に従いアミド誘導体製造した。

結果を表−３に示す。

ｍ　　Ｎ−（３−（２−チエニルメチルチオ）プロピル
）−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）　−（Ｅ）
−２−プロペンアミドの合成参考例１で合成した３８４
−ジアセトキシケイ皮酸５００■（１，９ｍｍｏｆ）を
ジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、Ｎヒドロキシコハク
酸イミド２１８■（１，９ｍｍｏｆ　）　、ジシクロヘ
キシルカルボンジイミド３９１■（１，９ｗ＋＋＋ｏｊ
２）を加え１時間室温にて攪拌後、ジクロロメタン２０
ｍｆに溶解した３−（２−チエニルメチルチオ）プロパ
ンアミン３５４■（１，９ｍｍｏｆ）を滴下し、さらに
２時間室温で攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣にアセトニトリル２０ｍｊ２を加え済過し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、上記化合物を５０２■得た（収率６３％）。

ＩＲ（ｃｍ−’、　ｆｉｆｍ）　；　　１７９０　　１
６６０質量分析；分子式　Ｃｚ＋ＨｚＪｓＮＳｚ理論値
　　４３３．１０１７ 実測値　　４３３．１６２６ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　り　；　　１．８４（２Ｈ，ｔ
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、７Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、　
２．３１（３８，ｓ）、　２．５７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
）１ｚ）。

３．４５（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、７）１ｚ）、　３
．９４（２Ｈ，ｓ）。

５．７４　（ＬＨ，ｂｒ−ｓ）、　６．２５（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．９０〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、　７．１９〜７．２
５（２Ｂ、ｍ）７．３２〜７．４０（２ｆ（、ｍ）、　
７．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）実施、１土　Ｎ−
（４−（２−チエニルメチルチオ）ブチル）−３−（３
，４−ジアセトキシフェニル）−（Ｅ）−２−プロペン
アミドの合成（２１（、ｍ）、　　７．２６〜７．３６
（２ｔ（、ｍＬ　　７．５１（Ｉｔ（、ｄＪ＝１６）１
２） ｆｆｉ　　Ｎ−（５−（２−チエニルメチルチオ）ペン
チル）−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）−（Ｅ
）−２−プロペンアミドの合成３．４−ジアセトキシケ
イ皮酸５４０■（２，０ｍｍｏｆ）をジクロロメタン２
０ｍｆに溶解し、Ｎヒドロキシこはく酸イミド２３５■
（２，００ｍｍｏ　ｌ　）、ジシクロヘキシルカルボン
ジイミド４２２■（２，００ｍｍｏｆ）を加え実施例２
３と同様に反応を行ない、処理し標記化合物６２３■を
得た（収率７６％）。

ＩＲ（Ｃ１ｌ−’、　　ｆｉｆｍ）；　　　１７８０　
　　　１６６０質量分析；分子式　Ｃ２□ＨｚｓＯｓＮ
ｈ理論値　　４４７．１１７２ 実測値　　４４７．１１７１ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆ　ｉ）　；　１．５０〜１．７０
（４Ｈ，ｓ＋）、２．３０（６８，ｓ）。

２．５１（２８，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，
ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、７Ｈｚ）。

３．９０（２Ｈ，ｓ）、　６．０９（ＩＦＩ、ｂｒ−ｓ
）、　６．２９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　　６．８７〜６．９４（２Ｈ，ｍ）
、　　７．１２〜７．２０３．４−ジアセトキシケイ皮
酸４００■（１，５ｍｍｏ　Ｅ　）をジクロロメタン２
０ｍｆに溶解し、塩化チオニル２７４■（２，３ｍｍｏ
ｊｌりを加えて１時間加熱還流後、溶媒を留去した。残
渣をジクロロメタン２０ｍｆに溶解し、これをトリエチ
ルアミン１５３１ｍｇ（１，５ａ＋ｍｏＩ！、）、５　
　（２−チエニルメチルチオ）ペンタンアミン３２６■
（１，５ｍｍｏｆり、ジクロロメタン２０ｍｆの混合溶
液に滴下し、１時間室温にて攪拌した。反応終了後、ジ
クロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を６８０■
得た（収率８６％）。

ＩＲ（ｃｍ−’、　ｆｉｆｍ）　；　　１７８０　　１
６７０質量分析；分子式　ＣｚｓＨｚｙＯｓＮＳｚ理論
値　　４６１．１３３０ 実測値　　４６１．１３１４ ＮＭＲ（δ、ｃｎｃ　１　ｓ）　；　１．３８〜１．６
７（６Ｈ，ｍ）、２．３０（６Ｂ、ｓ）。

２．５０（２１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．３５（
２８，ｄｔ、　Ｊ＝’ｌＨ１，７１Ｋ）　。

３．９２（２Ｈ，ｓ）、　５．７２（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）
、　６．３０（１０，ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．８８〜６．９３（２Ｈ，ｗ＋）
、　７．１５〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、　７．３１〜７
．３５（２Ｂ、ｍ）、　７．７５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ　） 皇ｌ■ｌエニエ主 参考例で製造したカルボン酸誘導体及びアミン誘導体よ
り実施例２５に従いアミド誘導体（１）を製造した。

結果を表−４に示す。

実＆　　Ｎ　−（２−（ベンズヒドリルスルフィニル）
エチル）　−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）−
（Ｅ）−２−プロペンアミドの合成実施例１４の化合物
１．２５　ｇ　（２，５５ｔ＊ｒａｏｌ）をメタノール
４０ｍ１に溶解し、メタ過ヨウ素酸１、１１　ｇ　（５
，１ｍｍｏｊ２）を水１０ｒｒ＋７！に溶解した溶液を
水冷下漬かし、室温にて５時間攪拌した。

反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
上記化合物を７００に得た（収率５４％）。

融点　　；　１６７−１６８　　”Ｃ ＩＲ（ａｍ−’　　ＫＢｒ）　　　；　　１７８０　　
　１６６０質量分析；分子式　Ｃ２１１Ｈ２７０６ＮＳ
理論値　　５０５．１５５８ 実測値　　５０５．１５６３ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ２３）　ｉ　２．３０（３）１．
ｓ）、２．３１（３）１．ｓ）、２．６５〜２．７５（
ＬＨ，ｍ）、　　２．７７〜２．９５（ＩＨ，ｍ）、　
　３．７４〜３．８７（ＩＨ，ｍ）、　　３．９０〜４
．００（１Ｂ、ｍ）、　　４．９４（ＩＨ，ｓ）、６．
２９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ。

ｂｒ−ｓ）、７．３０〜７．５０（１２８，ｌｌ１）、
７．２０（ＬＨ，ｄＪ＝８Ｈｚ）、７．５３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ）Ｗ土５　　Ｎ−（２−（３−フリルメ
チルチオ）エチルｌ　−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−（Ｅ）−２−プロペンアミドの合成 実施例５の化合物１．０　ｇ　（２，５ｍｍｏｆ　）を
メタノール４０ｍ１に溶解し、無水炭酸カリウム３４６
■（２，５ｍｍｏｒ）を水５ｍｌに溶解した溶液を水冷
下漬かし、室温にて１時間撹拌した。反応終了後溶媒を
留去し、クロロホルムで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を５
０３ｔｔｒｇを得た（収率６３％）。

融点　　；　１２５．５〜１２６℃ ｒＲ（Ｃ１１−’、　ＫＢｒ）　　；　　１６３０質量
分析；分子式　Ｃｌ６ＨＩ？０４ＮＳ理論値　　３１９
．０８７８ 実測値　　３１９．０８７８ ＮＭＩ？　（δ、Ｃ（ｈＧＤ）　　；　２．５９（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４４（２）ｆ、　ｔ＋Ｊ＝７
Ｈｚ）、　３．６Ｈ２Ｌｓ）、　６．３４＜ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１７Ｈｚ）。

６．４３（ＩＮ、ｓ）、　６．７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ＞、　６．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２）１
ｚ）、　７．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

７．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　７．４３゛（
１）１．ｓ）、　７．４６（１）１．ｓ） １　　４６〜７６ 実施例６〜４４で製造したアミド誘導体を実施例４５に
従い、処理し、アミド誘導体を製造した。

結果を表−５に示す。

ＭＪＬｆＬＬ５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用ＲＢＬ
−１細胞（ｒａｔ　ｂａｓｏｐｈｉｌ　１ｅｕｋｅｓ＋
１ａ−１ｃｅｌｌ）を１ｍＭ　ＥＤＴＡ、　０．１℃ｇ
ｅｌａｔｉｎ、　１４　μＭインドメタミンを含む５０
ｍＭ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌ
ｉｎ　（ＰＢＳ。

ｐＨ７，０）で５Ｘ１０’個／　ｍ　Ｉｔに調製し、超
音波処理後、１０．０００Ｘ　ｇ、２０分遠心により得
られた上清を酵素液とした。酵素液４６０μｌに被験薬
物溶液１０μｌを添加し、３７℃５分間反応後さらに７
．４　ＫＢｑ　”Ｃ−アラキドン酸および１００鱈Ｃａ
Ｃｊ！□を添加し３７℃１０分間反応させた。水冷後、
ＩＮ塩酸にてｐＨ３に調整し反応を停止させ、クロロホ
ルム５ｍｌで抽出した。抽出液を窒素ガス下で乾固後ク
ロロホルム：メタノール混液（２：１）に溶解し、Ｊａ
ｋｓｃｈｉｋらの方法（Ｂｉａｃｈｅｎ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏ５ｅｓｅｕｎ、　９５．１０３（１９８
０）参照）に従い薄層クロマトグラフィー　（ＴＬＣＩ
　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０Ｆｇｓａ）で展開した。５
−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＨ）の
放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ａｒｏｋ
ａ、　ＬＳＣ−９００）で測定し、薬物添加群の対照群
に対する５−ＨＥＴＩ！生合成抑制率を求めた後、５−
リポキシゲナーゼ活性５０％阻害濃度（ＩＣｓ。）を求
めた。被験薬は、ＤＭＳＯに溶解、希釈して使用した。

結果を表−６及び表−７に示す。

跋腋Ｌｊ　　膜安定化作用 Ｓｃｈｗａｒｔｚらの方法Ｉ３’　　（Ｉｎｔ、　Ａｒ
ｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　３０゜６７　（１９６６）参
照）で行った。すなわち、ラット腹腔内に１０単位／ｍ
ｊ！のｈｅｐａｒｉｎを含むＨａｎｋ’ｓ液１０ｍｊ！
を投与し、２分間腹部をマツサージ後、腹腔内の細胞浮
遊液を回収した。細胞は０．１％ＢＳＡを含む、　ＰＢ
Ｓで３回洗浄後０．１％ＢＳ＾を含むＰＢＳで４×１０
３個／ｍｌに調製した。この細胞浮遊液５０μｌに被験
薬物溶液５０ｔｔｌｌを加え、３７℃で５分間反応させ
、さらに１：４０の力価に希釈した抗ＨＡラット血清５
０μｌおよびｌＯ■／霧ｌのＨＡ５０１１１１を添加し
、３７℃で１０分間反応させた。水冷により反応を停止
させｎｅｕｔｒａｌｒｅｄにて細胞を染色し、顕微鏡下
で脱顆粒細胞敞を計測し、膜安定化作用を測定した。結
果を表−６に示す。

跋簾ｊｌｌｉ　　Ｔｘ合成阻害作用 丁にＡ２合成酵素活性は、トロンボキサンシンターゼキ
ット（フナコシ：　Ｅｌｄａｎ　Ｔｅｃｈ）を用いて測
定した。すなわち、ヒト血小板ミクロソーム分画０、９
７　ｗ：を５０＋Ｍ　Ｔｒｉｓ−０，Ｉ　Ｍ　ＮａＣ１
緩衡液（ｐＨ７，５）１ｒ＋／！に懸濁、氷冷したもの
０．１　ｍ　ｊ！をサンプルチューブに分注し、被験薬
を添加した。なお実験はｔｒｉｐｌｉｃａｔｅまたはｑ
ｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅにて行った。これを２５℃に
て正確に３分間ブレインキュベーションし、氷冷しであ
る０、０５■／ｍ１ＰＧＨｚ／アセトン溶液２μｌを添
加後、２５℃で正確に３分間インキエベートした。　２
５ｍＭ　ＦｅＣｌ２゜溶液１０μｌを加え反応を停止さ
せた後１５分間室温に放置し、４℃、１０分間、１００
０　ｇにて遠心分離した。上清中のｔｘａｚ量をラジオ
イムノアッセイ（ＲＩＡ）法（トロンボキサンＢ！　［
”Ｈ］ＲＩＡ　Ｋｉｔ：ＮＥＮＲｅｓｅａｃｈ　Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ）にて定量し、被験薬を溶解している溶媒の
みを添加して生成させたＴＸＢｇ量を１００％として被
験薬の阻害率を計真した。

被験薬はＤＭＳＯ又は精製水に溶解し、希釈して使用し
た。結果を表−７に示す。

表−６ 表−７ （発明の効果） 本発明における一般式（Ｉ）で表わされるアミド誘導体
は５−リポキシゲナーゼ阻害作用と同時にｒｘａｚ合成
酸素阻害作用又は膜安定化作用を有し、アレルギー疾患
の治療薬となりうる化合物である。

特許出願人　冨士レビオ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるアミド誘導体（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ
   アルキル基、低級アルコキシアルキル基又はアシルオキ
   シアルキル基、Ｒ＿４は、水素原子又は低級アルキレン
   基であり、 Ａは−Ｃ−で表わされる基、環状アルキレン基、含素複
   素環基、環状アルキルアミノ基又は▲数式、化学式、表
   等があります▼で表される基である。（Ｒ＿６及びＲ＿
   ７は水素原子又は低級アルキル基である）。Ｒ＿６又は
   Ｒ＿７はＲ＿４とメチレン鎖で結合して環を形成しても
   よく、Ｒ＿５は、置換又は無置換の芳香族炭化水素基又
   は芳香族複素環基であり、Ｂは、置換又は無置換のメチ
   レン鎖である。Ｑは１〜２、ｌは０〜３、ｍは０〜８で
   あり、Ｐは０〜２である。）。