JP2878361B2 - アルコキシ―４（１ｈ）―ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

アルコキシ―４（１ｈ）―ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物

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    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Description

【発明の詳細な説明】 説 明 この発明は、新規アルコキシ−４（1H）−ピリドン誘
導体、それらを製造する方法およびそれらを含有する医
薬組成物に関する。
この発明による新規アルコキシ−４（1H）−ピリドン
誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、およ
びそれらの薬理学的に許容し得る塩である。
ここで、R1は22個までの炭素原子を有する、直鎖もし
くは分岐の、飽和もしくは不飽和アルキルまたはアダマ
ンチルアルキル基、 R2は５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の
飽和もしくは不飽和アルキル基、シクロアルキル環に５
ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル
基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個まで
の炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子を有
するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノもしくはベンジロキシで置換された、フェニル
または直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原
子を有するフェニルアルキル、または下記一般式（II）
で表わされるアミノアルキル基であって、R4およびR5は
同じであっても異なっていてもよく、水素原子または１
ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、ｍは２ない
し５の整数、ｎは１ないし５の整数であるアミノアルキ
ル基、および、 R3は、下記ａ）ないしｄ）のいずれかである。
ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノもしくはカル
ボキシアミド基、またはアルキル部分に１ないし５個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、または下記
一般式（III）で表わされるアミノ基であって、R6およ
びR7は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水
素原子、５個までの炭素原子を有するアルキルもしくは
ω−ヒドロキシアルキル基、あるいは非置換もしくはハ
ロゲン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するア
ルキル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個
までの炭素原子を有するジアルキルアミノまたはベンジ
ロキシで置換された、フェニルまたは直鎖もしくは分岐
アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアル
キル基を表わすアミノ基、 ｂ）下記一般式（IV）で表わされるアミノ基であって、
R8は水素原子もしくは５個までの炭素原子を有するアル
キル基、R9およびR10は同じであっても異なっていても
よく、水素原子、５個までの炭素原子を有するアルキル
基、あるいは非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、
５個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素
原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有する
ジアルキルアミノもしくはベンジロキシで置換された、
フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個まで
の炭素原子を有するフェニルアルキル基であり、および
ｋが２ないし５の整数であるアミノ基、または、 ｃ）下記一般式（Ｖ）で表わされる複素環であって、R
11およびR12が同じであっても異なっていてもよく、水
素原子、３個までの炭素原子を有するアルキル基、ある
いはフェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個
までの炭素原子を有するフェニルアルキル基であり、Ｘ
が酸素原子、下記一般式（VI）で表わされるアミノ基で
あり、ｐおよびｑは同じであっても異なっていてもよ
く、それぞれ２もしくは３を表わす複素環、 ここで、R13は水素原子、またはフェニルもしくは直鎖
もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有する
フェニルアルキルもしくはジフェニルアルキル基であ
り、このフェニル環において３個までのCH基が窒素、ま
たは下記一般式（VII）で表わされる基で置換されてい
てもよく、 ここで、R14は水素原子または非置換もしくはハロゲ
ン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキ
ル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個まで
の炭素原子を有するジアルキルアミノもしくはベンジロ
キシで置換されたフェニル基、およびR15は水素原子、
ヒドロキシルもしくはシアノ基またはヒドロキシメチ
ル、アミノメチル、カルボキシアミド、エトキシもしく
はメトキシカルボニル基である、 または、 ｄ）下記一般式（VIII）で表わされる基であって、R9お
よびR10は上述の定義と同様であり、ｒは２ないし５の
整数である基。
この発明の好ましい化合物は、R1が10ないし22個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽
和アルキル基もしくはアダマンチルエチル基であり、R2
がメチル、エチル、プロピルもしくはシクロヘキシルメ
チル基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、メチ
ル、ベンジロキシ、メトキシもしくはジメチルアミノで
一置換されたフェニル、ベンジルもしくはフェニルエチ
ル基、またはR4およびR5がメチル基であり、ｍが２ない
し４である一般式（II）のアミノアルキル基であり、ｎ
が１ないし３の整数であり、およびR3が、 ａ）ｎが１である場合、R6およびR7が同じであっても異
なっていてもよく、それぞれ水素原子またはメチル、ω
−ヒドロキシプロピルもしくはベンジル基である一般式
（III）の基であるか、 ｂ）R8が水素原子もしくはメチル基、R9およびR10が同
じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子ま
たはメチル、ベンジルもしくはフェニルエチル基であ
り、ｋが２、３もしくは４である一般式（IV）のアミノ
基であるか、または、 ｃ）R11およびR12が同じであっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子もしくはメチル基であり、Ｘが、
R13が水素原子またはフェニル、ベンジル、ピリミジニ
ル、ジフェニルメチル、もしくはフェニルエチル基であ
る一般式（VI）のアミノ基、またはＸが、R14がフェニ
ル基、R15がシアノもしくはアミノメチル基である一般
式（VII）の基であり、およびｐおよびｑが２である一
般式（Ｖ）の複素環、 である化合物である。
特に好ましい化合物は、R3が以下に示す複素環構造の
１つである一般式（Ｉ）の化合物である。
（ここで、Vcにおけるｇは０、１または２である） ｎが１である場合に、R3が、R9およびR10がメチル基
でありｒが２もしくは３である一般式（VIII）の化合
物、またはｎが２もしくは３である場合に、R3がアミ
ノ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシカルボニルもしく
はカルボキシアミド基である一般式（Ｉ）の化合物もま
た好ましい。
この発明は、一般式（Ｉ）で表わされる新規アルコキ
シ−４（1H）−ピリドン誘導体の製造方法をも提供す
る。この製造方法は、 ａ）下記一般式（IX）で表わされる化合物と、下記一般
式（Ｘ）、（XI）もしくは（XII）で表わされるアミノ
化合物とを公知の方法で反応させるか、または、 （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、ｎは１
であり、Ａは脱離可能な求核基である） （ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、ｋ、ｐ、
ｑおよびＸは上記と同じ意味を有する） ｂ）下記一般式（XIII）で表わされる化合物と下記一般
式（XIV）で表わされる化合物とを、適切な溶媒中にお
いて、塩基条件下で反応させるか、または、 （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、ｎは１
である） （ここで、R9、R10およびｒは上記の意味を有し、Ｙは
脱離可能な基である） ｃ）ｎが２もしくは３であり、R3がアミノ、ヒドロキシ
ル、シアノ、メトキシカルボニルもしくはカルボキシア
ミドである場合、下記一般式（IX a）で表わされる２−
ハロ−メチルピリドンとシアノ酢酸エステルとを公知の
方法で反応させ、ケン化および脱炭酸を行ない、このよ
うにして得られた一般式（I a）で表わされるシアノ化
合物から、文献より公知の方法に従って一般式（Ｉ）で
表わされるエステル、アミノ、ヒドロキシルまたはアミ
ド化合物を調製する。
（ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、Halは
ハロゲン原子である） （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有する） 以下に示す反応式は、後の方法を説明するものであ
る。
処理ａ）による反応は、不活性溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはプロパン−２−
オール、好ましくはエタノールもしくはプロパン−２−
オールの存在下で、20ないし90℃、好ましくは60ないし
80℃の温度で行なわれる。脱離可能なＡ基は、好ましく
はハロゲン原子、特に臭素原子である。
（IX）における残基Ａの、一般式（Ｘ）、（XI）およ
び（XII）のアミノ化合物による求核置換の有利な態様
の場合には、酸結合剤としての塩基の存在下で反応が行
なわれ、好ましくはトリエチルアミンもしくは炭酸カリ
ウムが用いられる。過剰のアミノ誘導体の使用は、それ
が同時に酸結合剤として作用するので、恐らく有利なも
のである。反応時間は１ないし８時間、通常２ないし３
時間である。得られた生成物の精製は、常法、例えば、
溶媒からの再結晶、酸付加塩への変換もしくはカラムク
ロマトグラフィーによって行なわれる。
一般式（Ｉ）におけるR3が下記一般式（V a）で表わ
される複素環である場合には、まず一般式（IX）で表わ
される化合物を４−シアノ−４−フェニルピペリジン
（XII a）と反応させ、その後ラネ−ニッケルおよび水
素を用いてシアノ基をアミノメチル基に還元する。
この反応は、オートクレーブ中で、アンモニア飽和メタ
ノールを用い、40ないし100℃、好ましくは約60℃の温
度で、40ないし120バール、好ましくは約60バールの圧
力において有利に行なわれる。
一般式（Ｉ）におけるR3が下記一般式（V b）で表わ
される複素環である場合には、一般式（IX）で表わされ
る化合物を下記一般式（XII b）で表わされるピペラジ
ン誘導体と反応させる。
ここで、R16は保護基、例えばエトキシ、メトキシ、ｔ
−ブトキシもしくはベンジロキシカルボニル基、好まし
くはメトキシカルボニル基であり、保護基はその後脱離
する。保護基の脱離は、酸性条件下で通常の方法によっ
て行なわれる。保護基R16の脱離は、好ましくは、密閉
容器内で氷酢酸中において、常圧および５ないし25℃、
好ましくは約20℃の温度で行なわれる。
変形処理ｂ）の場合には、反応は、好ましくは極性非
プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシド中において、適切な塩基、好まし
くは水素化ナトリウムの存在下において行なわれる（欧
州特許明細書0 171 814号と比較）。この反応は、20な
いし100℃、好ましくは50ないし60℃の温度で行なわれ
る。得られた生成物の精製は、溶媒からの再結晶、酸付
加塩への変換もしくはカラムクロマトグラフィーによっ
て行なわれる。
一般式（XIV）で表わされる出発化合物の脱離可能基
Ｙは、ハロゲン原子であってもよく、好ましくは塩素も
しくは臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子であ
る。さらに、脱離可能基として、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸もしくはメタンスルホン酸基のような芳香族お
よび脂肪族スルホン酸残基を使用することも可能であ
る。
変形処理ｃ）の場合には、一般式（I a）で表わされ
る化合物は、一般式（IX a）で表わされる２−ブロモメ
チルピリドン誘導体（R1およびR2は上記と同じ意味を有
する）をｔ−ブチルシアノアセテートと反応させること
により調製する。この反応は、不活性極性非プロトン性
溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中において、塩
基、好ましくはカリウムｔ−ブチラートの存在下で、20
ないし100℃、好ましくは50ないし60℃の温度で有利に
行なわれる。このようにして得られた中間生成物を、酸
性もしくは塩基性加水分解する。好ましくは、例えば、
周囲温度で水酸化ナトリウムもしくはカリウム水溶液お
よびメタノール中における塩基性加水分解が用いられ
る。得られた化合物におけるカルボン酸基は、公知の方
法、例えば高沸点溶媒中における溶融もしくは加熱によ
って脱離させる。
一般式（I a）で表わされる化合物におけるシアノ基
の触媒を用いた水素化により、一般式（I b）で表わさ
れる化合物が調製される。この反応は、オートクレーブ
内において、アンモニアのメタノール溶液（methanolic
ammonia）および触媒としてのラネーニッケルを用い
て、40ないし100℃、好ましくは約60℃、および40ない
し120バール、好ましくは約60バールで有利に行なわれ
る。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、R3がメト
キシカルボニル基であり、かつｎが２である場合には、
対応する一般式（I a）で表わされるシアノ化合物を塩
化水素のメタノール溶液と反応させることができる。こ
の反応は、好ましくは、密閉容器内において常圧および
周囲温度で行なわれ、続いて加水分解が行なわれる。一
般式（I a）で表わされる化合物を、沸騰プロパン−２
−オール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、続い
て水酸化ナトリウム溶液で処理することにより、一般式
（I d）および（I e）で表わされるアルコキシ−４（1
H）−ピリドン誘導体が得られる（R.A.Egli、Helv.Chi
m.Acta、53、47/1970と比較）。
一般式（I a）ないし（I e）で表わされる化合物は、
例えば、カラムクロマトグラフィー、酸への変換および
／または溶媒からの再結晶によって精製することができ
る。所望であれば、アルカリ金属水酸化物の水溶液もし
くはアルコール溶液、例えば水酸化カリウムもしくは水
酸化ナトリウムを用いて、周囲温度で加水分解すること
により、公知の方法で、一般式（I a）で表わされる化
合物を一般式（I e）で表わされる化合物に変換するこ
とができる。
所望であれば、カルボン酸エステル基を還元すること
により、一般式（I b）で表わされる化合物を一般式（I
d）で表わされる化合物に変換することができる。この
還元は、一般に知られた方法、例えば、ｔ−ブタノール
／メタノールにおいて水素化ホウ素ナトリウムのような
複合金属水素化物を用いることにより行なうことができ
る。
下記の反応式で示されるように、一般式（IX）および
中間生成物として用いられる（XIII）で表わされる４
（1H）−ピリドン誘導体（R1およびR2が上記と同じ意味
を有し、ｎは１およびＡは臭素原子である）が、刊行物
より公知の方法によってコウジ酸より調製される。
これにより、コウジ酸（XVIII）を、刊行物（例え
ば、米国特許4,644,071号、欧州特許明細書0 171 814
号、A.F.ThomasおよびA.Marxer、Helv.Chim.Acta、43、
469/1960、および欧州特許明細書0 209 751号）に記載
の通常の方法によって、適切なアルキル臭化物（XIX）
と反応させる。この反応は、好ましくは、塩基として炭
酸カリウムを、および溶媒としてジメチルホルムアミド
を用いて行なわれる。
一般式（XIII a）で表わされる２−ヒドロキシメチル
−４（1H）−ピリドン誘導体は、公知の方法（例えば、
Counsellら、J.Med.Chem.、17（１）、１−5/1974;J.H.
LookerおよびM.D.Cliffton、J.Heterocyclic Chem.、2
3、5/1986;Tsutomu Teitei、Austr.J.Chem.、36、2307
−2315/1983;カナダ国特許出願978,958号;S.Hunigおよ
びG.Kobrich、Liebigs Ann.Chem.、609、181/1958;K.Im
afukuら、Bull.Chem.Soc.Japan、52、107/1979を比較）
において、一般式（XX）で表わされるピラノン誘導体を
一般式（XXI）で表わされるアミンと、80ないし120℃、
好ましく約100℃の温度で反応させることにより調製す
る。アミンの沸点が低い場合には、この反応は、エタノ
ールのような不活性極性溶媒の存在下で、オートクレー
ブ中において行なわれる。生成物は、カラムクロマトグ
ラフィーまたは結晶化によって精製する。
一般式（XIII）で表わされる化合物におけるヒドロキ
シメチル基のブロモエチル基への変換のためには、臭素
およびトリフェニルホスフィンから調製されるトリフェ
ニルホスフィンジブロマイド（FieserおよびFieser、有
機合成のための試薬、Wiley−Intercsience出版、197
5、第５巻、729頁を比較）を使用することが特に好まし
い。この反応は、その場で調製したトリフェニルホスフ
ィンジブロマイドの溶液もしくは懸濁液を、適切な無水
溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくはトルエン中に
おいて、一般式（XIII）で表わされる当該２−ヒドロキ
シメチル−４（1H）−ピリドン化合物と反応させること
により行なう。この際の温度は、30ないし100℃、好ま
しくは、溶媒としてジクロロメタンを用いる場合には約
50℃であり、溶媒としてトルエンを用いる場合には70℃
である。反応の後、一般式（IX a）で表わされる２−ブ
ロモメチル化合物を臭化水素酸塩として単離して結晶化
により精製するか、もしくは精製することなくさらに反
応させる。
この発明による一般式（Ｉ）で表わされる化合物がキ
ラル中心を有する限りにおいて、それらはラセミ混合物
もしくはエナンシオマーの形態のいずれかで存在するこ
とができる。ラセミ混合物は、通常の方法を用いて、エ
ナンチオマーに分離することができる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が塩基中心を有して
いるので、精製のために、および／または自然療法的理
由のために、無機もしくは有機酸の助けを借りて、それ
らを薬理学的に許容し得る結晶性の塩に変換することが
できる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フマル酸、シ
ュウ酸もしくは琥珀酸を使用することができる。酸付加
塩は、通常、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール
もしくはプロパン−２−オールのような低級アルコー
ル、またはアセトンもしくはブタン−２−オンのような
低級ケトン、またはジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのよ
うなエーテル中において、遊離塩基もしくはそれらの溶
液を適切な酸もしくはそれらの溶液と混合することによ
り公知の方法で得ることができる。
この発明による、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
は、興味深い薬理学的特性を示す。特に、それらはプロ
テインキナーゼＣを阻害する。このプロテインキナーゼ
Ｃは、カルシウム−およびリン脂質依存性鍵酵素であっ
て、細胞内シグナル鎖導入における決定部分を担ってお
り（Y.Nishizuka、Science、233、305−312/1986）、か
つ収縮、分泌および増殖プロセスの調節に密接に関連す
るものである。
これらの特性に基づいて、この発明による化合物は、
血栓症、動脈硬化および高血圧のような心血管疾患、炎
症プロセス、アレルギー、ガンおよび特定の中枢神経系
の変性損傷の予防および／または治療に用いることがで
きる。
したがって、この発明は、一般式（Ｉ）で表わされる
アルコキシ−４（1H）−ピリドン誘導体の心血管疾患、
炎症プロセス、アレルギー、ガンおよび中枢神経系の疾
患の治療への使用にも関する。
驚いたことに、一般式（Ｉ）で表わされるこの発明に
よる化合物は、さらに内皮依存性平滑筋弛緩を誘発する
ことが見出された。
この発明によると、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
は、液状もしくは固型状形態で、経口もしくは非経口的
に投与することができる。注射用媒体としては、安定化
剤、溶解剤もしくは緩衝剤のような、注射液の場合に常
用される添加物を含有する水が好ましく用いられる。
そのような添加物には、例えば、粘度調節のための高
分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイ
ド）の他に、酒石酸およびクエン酸緩衝剤、エタノー
ル、錯体形成剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸およ
びこれらの非毒性塩）が含まれる。固型担体物質には、
例えば、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロ
ース、タクル、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例え
ば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、
並びに固型高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレング
リコール）が含まれる。経口投与に適した化合物は、所
望であれば、さらに調味料および／または甘味料を含有
することができる。
腸内に、もしくは非経口的に投与される個々の投与量
は、0.5ないし1000mgの範囲であり、好ましくは１ない
し100mgである。
この発明を説明するため、以下に例を記述する。
例 １ ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−ピ
ラノン コウジ酸56.8g（0.4モル）、炭酸カルシウム55.3g
（0.4モル）、１−オクタデジルブロマイド133.3g（0.4
モル）、ヨウ化カリウム1gおよび無水ジメチルホルムア
ミド450mlの混合物を90℃で10分間撹拌した。冷却した
後、この混合物を水1.5lと混合し、形成された沈殿をろ
過別した。これを酢酸エチルを用いて一旦よく撹拌して
ろ別し、活性チャーコールを添加してプロパン−２−オ
ールから再結晶した。無色の生成物が得られた。融点71
−73℃。
例１に記載した方法と類似の方法により、以下の化合
物を得た。
例 ２ ２−ヒドロキシメチル−５−テトラデシロキシ−４−ピ
ラノン； 融点65−68℃、プロパン−２−オールからの再結晶。
例 ３ ５−エイコサニロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピ
ラノン； 融点81−84℃、プロパン−２−オールからの再結晶。
例 ４（参考例） ５−ブチロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピラノン コウジ酸50g（0.352モル）、炭酸カリウム48.7g（0.3
52モル）、ヨウ化カリウム1gおよび無水ジメチルホルム
アミド420mlの混合物に、１−ブチルブロマイド48.3g
（0.352モル）を周囲温度で激しく撹拌しながら添加し
た。その後、この反応混合物を90℃で３時間撹拌した。
冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水と混合してジ
クロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離して乾燥
させ、溶媒を蒸発させて残渣を酢酸エチルから再結晶さ
せた。無色の固型生成物が得られた。融点68−73℃。
例４に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 ５ ５−デシロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピラノ
ン； 融点46−50℃、酢酸エチルから再結晶。
例 ６ ２−ヒドロキシメチル−５−（９−シス−オクタデセニ
ロキシ）−４−ピラノン コウジ酸14.2g（0.1モル）、炭酸カリウム13.8g（0.1
モル）、ヨウ化カリウム1g、１−ブロモ−９−シス−オ
クタデセン33.14g（0.1モル）および無水ジメチルホル
ムアミド120mlの混合物を90℃で３時間撹拌した。冷却
後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水と混合してジクロ
ロメタンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥およ
び蒸発を行なった。ジクロロメタン：メタノール（100:
1V/V）を用い、シリカゲルに対するカラムクロマトグラ
フィーによって残渣を精製し、黄色油を得た。
1H−NMR（90MHz;CDCl3）（ppm）:0.85（ｔ、3H）、1.
30（ｓ、22H）、1.7−2.2（ｍ、6H）、3.8（ｔ、2H）、
4.2（ｔ、1H）、4.4（ｄ、2H）、5.3（ｔ、2H）、6.5
（ｓ、1H）、7.55（ｓ、1H） 例６に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 ７ ２−ヒドロキシメチル−５−（２−オクチルデシロキ
シ）−４−ピラノン； 黄色油、IR（KBr）:1640（Ｃ＝Ｏ）。
例 ８ ５−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−２−ヒド
ロキシメチル−４−ピラノン； 融点155−157℃（２−プロパノール／水）。
例 ９ １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシ
ロキシ−４（1H）−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−
ピラノン50.0g（0.127モル）およびベンジルアミン70ml
の混合物を、100−110℃で２時間撹拌した。約50℃まで
冷却した後、黒みがかった溶液を水400mlと混合して撹
拌した。このようにして形成された沈殿をろ別し、洗浄
し、乾燥して、さらに活性チャコールを添加してプロパ
ン−２−オールから再結晶した。これにより、無色の結
晶が得られた。融点120−121℃。
例９に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 10（参考例） １−ベンジル−５−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−
４（1H）−ピリドン； 融点123−124℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 11 １−ベンジル−５−デシロキシ−２−ヒドロキシメチル
−４（1H）−ピリドン； 融点128−129℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 12 １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−テトラデシ
ロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点121−123℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 13 １−ベンジル−５−エイコサニロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−４（1H）−ピリドン； 融点120−122℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 14 １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−（９−シス
−オクタデセニロキシ）−４（1H）−ピリドン； 融点92−93℃、エタノールからの再結晶。
例 15 ２−ヒドロキシメチル−１−（４−メチルベンジル）−
５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点122−125℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 16 １−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−
５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点125−127℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 17 ２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）
−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点120−122℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 18 ２−ヒドロキシメチル−１−（２−メトキシベンジル）
−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点107−110℃、ジイソプロピルエーテル／プロパン
−２−オールからの再結晶。
例 19 １−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシメチル−５
−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点126−128℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 20 １−（４−ジメチルアミノベンジル）−２−ヒドロキシ
メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点109−114℃、エタノールからの再結晶。
例 21 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−ヒドロキシ
メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点87−90℃、酢酸エチルからの再結晶。
例 22 １−（４−ベンジロキシベンジル）−２−ヒドロキシメ
チル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点116−120℃、エーテルで撹拌。
例 23 １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−（２−オク
チルデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 黄色油、IR（KBr）:1630（Ｃ＝Ｏ） 例 24 ５−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシメチル−４（1H）−ピリドン； 融点246−248℃、エーテルで撹拌。
例 25 （±）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ
−１−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−
ピラノン8.0g（0.02モル）、（±）−１−フェニルエチ
ルアミン4.8g（0.04モル）、Na2CO31.5g、水10mlおよび
エタノール100mlの混合物を還流下で72時間沸騰させ
た。冷却後、溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去
し、残渣を水と混合してジクロロメタンで抽出した。有
機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた樹脂を、
１−２％エタノールを含有するジクロロメタンを用い
て、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、ワックス様の硬度に変化する黄色油を得
た。IR（KBr）:1630（Ｃ＝Ｏ）、MS（m/l）497（M+）。
例25に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 26 （−）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ
−１−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン； ワックス様、IR（KBr）:1630（Ｃ＝Ｏ）、［α］Ｄ＝
−15.9゜（Ｃ＝2.42メタノール） 例 27 （＋）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ
−１−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン； ワックス様、IR（KBr）:1630（Ｃ＝Ｏ）、［α］Ｄ＝
＋16.5゜（Ｃ＝2.10メタノール）。
例 28 ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−プ
ロピル−４（1H）−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−
ピラノン20.0g（51ミリモル）およびプロピルアミンの4
0％エタノール溶液30mlの混合物を、オートクレーブに
おいて、100−110℃で５時間加熱した。冷却後、形成さ
れた結晶化物（crystallisate）を水に取り、撹拌して
ろ別した。これを乾燥し、酢酸エチルから再結晶して無
色結晶を得た。融点120−121℃。
例28に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 29 ２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−オクタデシロ
キシ−４（1H）−ピリドン 融点96−99℃、プロパン−２−オールからの再結晶。
例 30 ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−フ
ェニル−４（1H）−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−
ピラノン5.0g（12ミリモル）を水90mlおよび濃塩酸2ml
に懸濁し、アニリン4.0g（43ミリモル）と混合した。こ
の混合物を還流下で24時間加熱し、冷却して形成された
沈殿を水溶液から分離した。これを酢酸エチルから再結
晶してほとんど無色の生成物を得た。融点67−72℃。
例30に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 31 １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ヒドロキシメ
チル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点68−70℃、さらに粗い形態にした。
例 32 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキ
シ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン26.5g（0.1モル）を無水トル
エン600mlに溶解した溶液に、臭素5.1ml（0.1モル）を
周囲温度で撹拌しながら滴下することにより添加した。
これにより白色の結晶沈殿物が形成された。さらに周囲
温度で20分間撹拌した後、１−ベンジル−２−ヒドロキ
シメチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン
48.17g（0.1モル）を分割して添加した。その後、この
反応混合物を70℃で２時間撹拌し、冷却して沈殿生成物
をろ別した。これをトルエンで洗浄して乾燥させ、プロ
パン−２−オールから再結晶させて淡いベージュの結晶
を得た。融点92−95℃。
例32に記載の方法に類似する方法により、以下の化合
物を得た。
例 33（参考例） １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−ブトキシ−４
（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； シロップ状、さらに粗い形態にした。
例 34 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−デシロキシ−４
（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； シロップ状、さらに粗い形態にした。
例 35 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−テトラデシロキ
シ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点135−137℃、アセトンを用いて撹拌した。
例 36 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−エイコサニロキ
シ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点97−100℃、アセトンを用いて撹拌した。
例 37 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−（９−シス−オ
クタデセニロキシ）−４（1H）−ピリドン臭化水素酸
塩； 例 38 ２−ブロモメチル−１−（４−メチルベンジル）５−オ
クタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点106−110℃、トルエンからの再結晶。
例 39 ２−ブロモメチル−１−（４−クロロベンジル）−５−
オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点138−148℃、トルエンを用いて撹拌した。
例 40 ２−ブロモメチル−１−（４−メトキシベンジル）−５
−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸
塩； 融点94−97℃、トルエンからの再結晶。
例 41 ２−ブロモメチル−１−（２−メトキシベンジル）−５
−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸
塩； さらに粗い形態にした。
例 42 ２−ブロモメチル−１−シクロヘキシルメチル−５−オ
クタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； さらに粗い形態にした。
例 43 ２−ブロモメチル−１−（４−ジメチルアミノベンジ
ル）−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化
水素酸塩； さらに粗い形態にした。
例 44 ２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−プロピ
ル−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点85−87℃、アセトンからの再結晶。
例 45 ２−ブロモメチル−１−メチル−５−オクタデシロキシ
−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点147−148℃、アセトンからの再結晶。
例 46 ２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−フェニ
ル−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩； 融点136−140℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 47 １−（４−ベンジロキシベンジル）−２−ブロモメチル
−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素
酸塩； 粗生成物として使用。
例 48 １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブロモメチル
−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素
酸塩； 粗生成物として使用。
例 49 １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−（２−オクチル
デシロキシ）−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩 ジクロロメタン10mlにトリフェニルホスフィン1.3g
（５ミリモル）を溶解した溶液に、周囲温度で撹拌しな
がら、ジクロロメタン2.5mlに臭素0.25ml（５ミリモ
ル）を溶解した溶液を滴下することにより添加した。20
分間撹拌を続けた後、ジクロロメタン10mlに２−ヒドロ
キシメチル−５−（２−オクチルデシロキシ）−４−ピ
ラノン2.4g（５ミリモル）を溶解した溶液を滴下するこ
とにより添加した。この混合物を、還流下において４時
間沸騰させた。冷却後、溶媒を留去し、残渣をエーテル
と混合した。得られた結晶化物をろ別して乾燥し、さら
に精製することなく使用した。
例49に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 50 ５−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−１−ベン
ジル−２−ブロモメチル−４（1H）−ピリドン臭化水素
酸塩； 融点200−203℃（２−プロパノール）。
例 51 （±）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１
−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン臭化水
素酸塩； 粗生成物として使用。
例 52 （−）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１
−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン臭化水
素酸塩； 粗生成物として使用。
例 53 （＋）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１
−（１−フェニルエチル）−４（1H）−ピリドン臭化水
素酸塩； 粗生成物として使用。
例 54 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン・ジオキザレート プロパン−２−オール30mlに３−ジメチルアミノ−１
−プロピルアミン2.5g（25ミリモル）を溶解した溶液
に、周囲温度で撹拌しながら、１−ベンジル−２−ブロ
モメチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン
臭化水素酸塩3.1g（５ミリモル）を分割して添加した。
得られた混合物を60℃で1.5時間撹拌し、冷却して減圧
下で蒸発させた。残渣を水と混合し、ジクロロメタンを
用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させて油状固
型物質を得た。これを、ジクロロメタン／アンモニア飽
和メタノール（9:1V/V）を用いて、シリカゲルに対する
カラムクロマトグラフィーによって精製し、その後メタ
ノールに溶解した。この溶液をシュウ酸のメタノール溶
液と混合し、沈殿した塩を吸引しながらろ別してメタノ
ール／水（2.5:1V/V）から再結晶した。無色結晶が得ら
れた。融点161−164℃。
例54に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 55 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
−アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（1H）−
ピリドン； 融点89−91℃、ジイソプロピルエーテル／プロパン−
２−オールから再結晶。
例 56 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン三塩酸塩・1/2水和物； 融点230℃（分解）、エタノールからの再結晶。
例 57 １−ベンジル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−オクタデシロキ
シ−４（1H）−ピリドン三塩酸塩； 融点172−174℃、プロパン−２−オールからの再結
晶。
例 58 ２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノメチ
ル］−１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−
ピリドン； 融点79−82℃、ジエチルエーテルで分解。
例 59 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−５−オクタデシロキシ−１−プロピル−４（1
H）−ピリドン・ジオキザレート； 融点171−172℃、メタノールから再結晶。
例 60（参考例） ２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−アミノメチル］−
１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリド
ン三塩酸塩； 融点212−215℃、エタノールから再結晶。
例 61 ２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−アミノメチル］−
１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリ
ドン三塩酸塩； 融点180−183℃、エタノールから再結晶。
例 62 ２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−アミノメチル］−
１−プロピル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリ
ドン三塩酸塩； 融点204−205℃、プロパン−２−オール／メタノール
から再結晶。
例 63 １−ベンジル−５−ブチロキシ−２−［Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−アミノメチル］−４（1H）−ピ
リドン・ジオキザレート・3/4水和物； 融点179−180℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 64 １−ベンジル−５−デシロキシ−２−［Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−アミノメチル］−４（1H）−ピ
リドン・ジオキザレート・1/2水和物； 融点166−167℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 65 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−アミノメチル］−５−テトラデシロキシ−４（1
H）−ピリドン・ジオキザレート・１水和物； 融点163−167℃、メタノール／水から再結晶。
例 66 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−アミノメチル］−５−エイコサニロキシ−４（1
H）−ピリドン・ジオキザレート・１水和物； 融点165℃、プロパン−２−オール／水から再結晶 例 67 ２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノメチル］−１
−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリド
ン・1/4水和物； 融点87−89℃、ジイソプロピルエーテルから再結晶 例 68 １−シクロヘキシルメチル−２−［Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデシロ
キシ−４（1H）−ピリドン・ジフマレート； 融点142−145℃、エタノールから再結晶。
例 69 １−（４−クロロベンジル）−２−［Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデシ
ロキシ−４（1H）−ピリドン・ジフマレート・1.25水和
物； 融点121−123℃、エタノールから再結晶。
例 70 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−５−オクタデシロキシ−１−フェニル−４（1
H）−ピリドン； ジイソプロピルエーテル 例 71 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデ
シロキシ−４（1H）−ピリドン・ジフマレート； 融点140−142℃、エタノールから再結晶。
例 72 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−（４−メトキシベンジル）−５−オクタデ
シロキシ−４（1H）−ピリドン三塩酸塩・１水和物； 融点140−145℃、ブタン−２−オン／プロパン−２−
オールから再結晶。
例 73 １−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−５−オクタ
デシロキシ−４（1H）−ピリドン・オキザレート・1/2
水和物； 融点138−139℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 74 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−（２−メトキシベンジル）−５−オクタデ
シロキシ−４（1H）−ピリドン・ジフマレート； 融点108−112℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 75 １−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリド
ン； 融点59−61℃、リグロインから再結晶。
例 76 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−（４−メチルベンジル）−５−オクタデシ
ロキシ−４（1H）−ピリドン三塩酸塩・1/2水和物； 融点141−148℃、酢酸エチル／プロパン−２−オール
から再結晶。
例 77 ２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−アミノメチル］−１
−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリド
ン三塩酸塩； 融点179−183℃、ジエチルエーテル／酢酸エチルから
再結晶。
例 78 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−アミノメチル］−５−（９−シス−オクタデセニ
ロキシ）−４（1H）−ピリドン三塩酸塩・1/2水和物； 融点181−185℃（酢酸エチル）。
例 79 １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−［Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オク
タデシロキシ−４（1H）−ピリドン； 融点43−47℃。
例 80 １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−［Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オク
タデシロキシ−４（1H）−ピリドン・ジフマレート・2.
5水和物； 融点103−109℃（２−プロパノール／酢酸エチル）。
例 81 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−アミノメチル］−５−（２−オクチルデシロキシ
−４（1H）−ピリドン三塩酸塩・3/4水和物； 融点168−172℃（メチルエチルケトン/2−プロパノー
ル）。
例 82 ５−（２−アダマンチルエトキシ）−１−ベンジル−２
−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチ
ル］−４（1H）−ピリドン； 黄色油、MS（m/l）477M+。
例 83 （±）−１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−２−
｛Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−アミノプロピ
ル］−アミノメチル｝４−（1H）−ピリドン三塩酸塩； 融点125−127℃、トルエンと混合した。
例 84 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−（４−ヒドロキシベンジル）−５−オクタ
デシロキシ−４（1H）−ピリドン二塩酸塩・２水和物 無水エタノール30mlに１−（４−ベンジロキシベンジ
ル）−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ア
ミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリ
ドン1.0g（1.5ミリモル）を溶解した溶液に、パラジウ
ム0.25gを有するチャコール（10％ig、酸化物型）を添
加し、この混合物を周囲温度および常圧で水素添加し
た。触媒をろ過した後、溶媒を留去し、残渣を、気体NH
3で飽和された３−６％メタノールを含有するジクロロ
メタンを用いて、シリカゲルに対するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。得られた反応生成物（シリ
カゲル、ジクロロメタン/NH3で飽和されたメタノール4:
1においてRf＝0.55のワックス様化合物）を、気体HClで
飽和したメタノールと混合して塩形態を得た。溶媒を留
去して残渣を２−プロパノール／酢酸エチルから再結晶
した。融点153−156℃の無色結晶が得られた。
例84に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 85 ２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメ
チル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オクタ
デシロキシ−４（1H）−ピリドン三塩酸塩・0.5水和
物； 融点236−237℃（メタノール）。
例 86 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−シアノ−
４−フェニルピペリジン二塩酸塩 エタノール40mlに４−シアノ−４−フェニル−ピペリ
ジン塩酸塩2.0g（９ミリモル）を溶解した溶液をトリエ
チルアミン4.8ml（35ミリモル）と混合した。この混合
物に、１−ベンジル−２−ブロモメチル−５−オクタデ
シロキシ−４（1H）−ピリドン臭化水素酸塩5.0g（８ミ
リモル）を、周囲温度で撹拌しながら、分割して添加し
た。この反応混合物を60℃で３時間撹拌し、溶媒を減圧
下で除去した。得られた残渣を水およびジクロロメタン
に混合して撹拌し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メ
タノール（97:3V/V）を用いて、シリカゲルに対するク
ロマトグラフィーによって精製した。これにより、油状
生成物が得られた。この物質1.0g（1.5ミリモル）を酢
酸エチル30mlに溶解し、気体塩化水素で飽和したジエチ
ルエーテルと混合して塩を形成した。沈殿した塩を、酢
酸エチル／プロパノール−２−オール（6:1V/V）から再
結晶し、無色結晶を得た（数点106−112℃）。この固型
物質は、１モル当り約3/4モルの水を含有する。
例86に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物
を得た。
例 87 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−メトキシ
カルボニル−２−メチル−ピペラジン二塩酸3/4水和
物； 融点111−117℃、酢酸エチル／プロパン−２−オール
から再結晶。
例 88 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジル
ピペラジン； 融点78−80℃、ジイソプロピルエーテルから再結晶。
例 89 １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−オクタデシロキ
シ−４（1H）−ピリドン三塩酸塩； 融点186−189℃、プロパン−２−オール／エタノール
から再結晶。
例 90 １−［（１−ベンジル−５−デシロキシ−４（1H）−ピ
リドン−２−イル）−メチル］−４−ジフェニルメチル
ピペラジン・セスキオキザレート・１水和物； 融点124−129℃、酢酸エチルから再結晶。
例 91 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−フェニル
ピペラジン二塩酸塩・１水和物； 融点80℃（焼結）（酢酸エチル／メタノール）。
例 92 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン； 融点96−97℃（ジイソプロピルエーテル/2−プロパノ
ール）。
例 93 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジル
ピペラジン・ジオキザレート・1/2水和物； 融点133−136℃（エタノール）。
例 94 １−［（１−エンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−（２−フ
ェニルエチル）ピペラジン・三塩酸塩・1/2水和物； 融点161−164℃（酢酸エチル/2−プロパノール）。
例 95 １−［（１−ベンジル−５−デシロキシ−４（1H）−ピ
リドン−２−イル）−メチル］−４−（２−フェニルエ
チル）ピペラジン二塩酸塩； 融点161−164℃（酢酸エチル/2−プロパノール）。
例 96 １−［（１−ベンジル−５−ベンジロキシ−４（1H）−
ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジルピペラ
ジン三塩酸塩； 融点189−191℃（酢酸エチル/2−プロパノール）。
例 97 （±）−１−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ
−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−
（１−フェニルエチル）ピペラジン三塩酸塩・3/4水和
物； 融点167−170℃（アセトニトリル/2−プロパノー
ル）。
例 98 （±）−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（１−フ
ェニルエチル）−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メ
チル］−４−ベンジルピペラジン； 融点76−78℃（ジイソプロピルエーテル）。
例 99 （−）−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（１−フ
ェニルエチル）−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メ
チル］−４−ベンジルピペラジン； 融点60−61℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］Ｄ
＝−2.3゜（Ｃ＝2.06メタノール）。
例 100 （＋）−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（１−フ
ェニルエチル）−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メ
チル］−４−ベンジルピペラジン； 融点60−61℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］Ｄ
＝＋2.4゜（Ｃ＝2.01メタノール）。
例 101 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−アミノメ
チル−４−フェニルピペリジン三塩酸塩 １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４
（1H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−シアノ
−４−フェニルピペラジン2.7g（4.1ミリモル）を、気
体アンモニアで飽和したメタノール60mlおよびラネーニ
ッケル1gと混合し、オートクレーブ中において、60℃お
よび60バールの圧力で水素添加した。６時間後、反応を
終了した。触媒を吸引しながらろ別した後、得られた淡
黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタ
ン／アンモニアで飽和されたメタノール（97:3V/V）を
用いて、シリカゲルカラムに対するクロマトグラフィー
にかけた。このようにして得られた反応生成物（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／アンモニアで飽和されたメタノ
ール（97:3V/V）においてRf＝0.5の油状物質）を酢酸エ
チルに溶解し、気体塩化水素で飽和したジエチルエーテ
ルと混合して、塩を形成させた。沈殿した塩をブタン−
２−オン／プロパ−２−オール（10:1V/V）から再結晶
し、無色の結晶を得た。融点192−197℃。この固型物質
は、１モル当り約1.25モルの水を含有する。
例 102 （±）−１−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ
−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−２−メ
チルピペラジン・フマレート （±）−１−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキ
シ−４（1H）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−
メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン2g（3.2ミ
リモル）、33％臭化水素酸塩／酢酸5mlおよび酢酸5mlの
混合液を密閉容器内で２時間撹拌した。減圧下で溶媒の
大部分をストリッピングした後、残渣を水と混合し、2N
水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしてジク
ロロメタンで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して蒸発させた。得られた樹脂を、ジクロ
ロメタン／気体アンモニアで飽和したメタノール（97:3
V/V）を用いて、シリカゲルカラムに対するクロマトグ
ラフィーにより精製した。これにより得られた反応生成
物（シリカゲル、ジクロロメタン／気体アンモニアで飽
和したメタノール（9:1V/V）においてRf＝0.2の油状物
質）をプロパン−２−オールに溶解し、フマル酸のプロ
パン−２−オール溶液と混合した。24時間静置した後、
透明溶液を蒸発させ、塩をブタン−２−オールから再結
晶して無色の結晶を得た。融点151−155℃。この固型物
質は、１モル当り約１モルの水を含有する。
例 103 １−ベンジル−２−（３−ジメチルアミノプロポキシメ
チル）−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン二
塩酸塩 １−ベンジル−２−ヒドロキシメトキシ−５−オクタ
デシロキシ−４（1H）−ピリドン7.2g（15ミリモル）を
70℃で無水ジメチルホルムアミド110mlに溶解し、分割
して0.6g（20ミリモル）の水素化ナトリウム（パラフィ
ン油中に80％）と混合した。続いて、70ないし80℃で1.
5時間撹拌した後、無水ジメチルホルムアミド20mlに３
−ジメチルアミノプロピル塩化物3.3g（27.15ミリモ
ル）を溶解した溶液を滴下して添加した。次いで、この
反応混合物を70℃で２時間撹拌した。その後、この溶液
を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を水およびジクロロ
メタンと混合した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／気
体アンモニアで飽和したメタノール（97:3V/V）を用い
るシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、油状
物質を得た。この物質1.8g（3.3ミリモル）を、酢酸エ
チル30mlおよびプロパン−２−オール3.5mlの混合物に
溶解し、気体塩化水素で飽和したジエチルエーテルと混
合して塩を形成させた。沈殿した塩を酢酸エチル／プロ
パン−２−オール（3:1V/V）から再結晶し、無色の結晶
を得た。融点155−159℃。この固体物質は、１モル当り
約1/4モルの水を含有する。
例103に記載の方法と類似の方法により、以下の化合
物を得た。
例 104 ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−メ
チル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン二塩
酸塩； 融点210−216℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 105 ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−５−オ
クタデシロキシ−１−プロピル−４（1H）−ピリドン二
塩酸塩・3/4水和物； 融点127−128℃、酢酸エチル／プロパン−２−オール
から再結晶。
例 106 ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−
（４−メチルベンジル）−５−オクタデシロキシ−４
（1H）−ピリドン二塩化物・1.5水和物。
融点87−84℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールか
らの再結晶。
例 107 ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−
（４−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４
−（1H）−ピリドン二塩酸塩・1/4水和物； 融点144−147℃、プロパン−２−オールから再結晶。
例 108 １−シクロヘキシルメチル−２−（３−ジメチルアミノ
プロポキシメチル）−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン・オキザレート； 融点81−84℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールか
ら再結晶。
例 109 １−（４−クロロベンジル）−２−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシメチル）−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン二塩酸塩・2.5水和物； 融点70−74℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールか
ら再結晶。
例 110 ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−
（２−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４
（1H）−ピリドン・1.5水和物； 融点89−91℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールか
ら再結晶。
例 111 ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン−２−イル］−プロピオン酸ニトリル塩酸塩 A.t−ブチル ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロ
キシ−４（1H）−ピリドン−２−イル］−２−シアオプ
ロピオネート 無水ジメチルホルムアミド60mlにｔ−酪酸カリウム1
7.0g（0.15モル）を溶解した溶液に、周囲温度で撹拌し
ながら、無水ジメチルホルムアミド15mlにｔ−ブチルシ
アノアセテート21.2g（0.15モル）を溶解した溶液を滴
下して添加した。この透明溶液を50℃に加温し、この温
度で、無水ジメチルホルムアミド150mlに１−ベンジル
−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン臭化水素酸塩43.4g（0.07モル）を溶解した
溶液を５分間で添加した。55℃で１時間撹拌した後、こ
の反応混合物を水1.2lに添加して酢酸エチルで抽出し
た。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸
発させた。油状残渣を、ジクロロメタン／メタノール
（9:1V/V）を用いて、シリカゲルカラムに対するクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノー
ル（9:1V/V）においてRf＝0.60）により精製し、黄色の
油状生成物を得た。
B.3−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル］−２−シアノプロピオン酸 ｔ−ブチル ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロ
キシ−４（1H）−ピリドン−３−イル］−２−シアノプ
ロピオネートを、0.5N水酸化カリウム・メタノール溶液
47mlと混合し、周囲温度で３日間撹拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣を水に溶解して2N塩酸を用いて酸性に
した。得られた沈殿を吸引しながらろ別して水およびジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥した。得られた黄色の固
型生成物（融点122−124℃）は、さらに反応させるに十
分な純度であった。
C.3−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル］−プロピオン酸ニトリル塩
酸塩 ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル］−２−シアノプロピオン酸
4.1g（7.4ミリモル）を30分間150℃に加熱した。冷却
後、さらに反応させるに十分な純度の生成物を油として
得た。
この物質0.5g（１ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、
気体塩化水素で飽和したジエチルエーテルと混合して塩
を形成させた。沈殿した塩を吸引しながらろ別して乾燥
させ、ベージュの生成物を得た。融点98−102℃。
例111に記載の方法と類似の方法により、以下の化合
物を得た。
例 112 ３−（１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−
ピリドン−２−イル）プロピオン酸ニトリル； 融点85−87℃、ジエチルエーテルで分解。
例 113 ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン−２−イル］−プロピルアミン二塩酸塩 ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル］−プロピオン酸ニトリル3.7
g（7.3ミリモル）を、気体アンモニアで飽和したメタノ
ール40mlと混合し、オートクレーブ中において、60℃お
よび60バールで水素添加した。触媒をろ別した後、減圧
下で溶液を蒸発させ、油状残渣を、ジクロロメタン／ア
ンモニアで飽和したメタノール（95:5V/V）を用いるシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。これに
より2.2g（理論値の59％）の油状物質（シリカゲル、ジ
クロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール（9:1V
/V）において、Rf＝0.1）が得られた。これをエーテル
性の塩酸を用いて塩酸塩に変換し、次いでブタン−２−
オール／プロパン−２−オール（4:1V/V）から再結晶し
て無色の結晶を得た。融点138−143℃。
例 114 メチル ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−
４（1H）−ピリドン−２−イル］−プロピオネート ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1
H）−ピリドン−２−イル］−プロピオン酸ニトリル
を、気体塩化水素で飽和したメタノール30mlに溶解し、
密閉容器内に周囲温度で３日間静置した。減圧下で溶媒
をストリッピングした後、残渣を水と混合して希釈水酸
化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロ
メタンを用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られたワッ
クスをジイソプロピルエーテルから２回再結晶し、無色
の結晶を得た。融点78−81℃。
例 115および116 ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）
−ピリドン−２−イル］−プロパノールおよび３−［１
−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリド
ン−２−イル］−プロピオン酸アミド プロパン−２−オール30mlに溶解した３−［１−ベン
ジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−ピリドン−２
−イル］−プロピオン酸ニトリル5.0g（10ミリモル）
を、周囲温度で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム
2.5g（6.6ミリモル）と混合し、この反応混合物をさら
に80℃で４日間撹拌した。減圧下で溶媒をストリッピン
グした後、残渣を希釈水酸化ナトリウム水溶液と混合
し、40℃で30分間撹拌した。冷却後、ジクロロメタンで
抽出して有機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残
渣を、ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにかけた。１ないし５％の
メタノールを含有するジクロロメタンを用いて溶出する
ことにより、粗３−［１−ベンジル−５−オクタデシロ
キシ−４（1H）−ピリドン−２−イル］−プロパノール
（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（9:1V/V）
において、Rf＝0.30）が得られた。ジイソプロピルエー
テル／プロパン−２−オール（4:1V/V）からの再結晶の
後、淡いベージュの結晶が得られた。融点87−89℃。
６ないし10％のメタノールを含有するジクロロメタン
を用いてカラムの溶出をさらに行なうことにより、粗３
−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（1H）−
ピリドン−２−イル］−プロピオン酸アミド（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール（9:1V/V）において、
Rf＝0.40）が得られた。ブタン−２−オールからの再結
晶の後、無色の結晶が得られた。融点134−136℃。
プロテインキナーゼＣ活性の阻害 この発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の、カル
シウム−およびリン脂質依存性プロテインキナーゼ（PK
C）に対する阻害作用を明らかにするために、ラット脳
からこの酵素を採取した。刊行物（J.Biol.Chem.、26
0、15718−15722/1985）に記載の２工程からなる精製工
程に関連して、カルシウムの存在下で細胞膜に結合し、
カルシウムキレート剤（EGTA）により再び分離する酵素
の特性を利用した。第１の採集工程においては、ラット
脳の膜へのPKCの結合が行なわれ、第２の工程におい
て、いわゆる赤血球のインサイド／アウト小脳に対して
行なわれる。赤血球膜から分離して再び緩衝した後に
は、PKC調製品が10mMヘペス（HEPES）、1mM DTT、0.1％
PEG 2000、pH7.5中に存在する。これらの条件の下で、7
0℃で数か月、活性を失うことなく保存することが可能
である。
酵素の活性は、PKCによってリン酸化され得るタンパ
ク質ヒストンＨ−１（Sigma、III型）にP32標識リン酸
塩を取り込むことにより、決定した。
したがって、試験には以下の成分、すなわち、40ugの
ヒストンＨ−１および場合によっては被検物質の他に、
50mMヘペス−NaOH（pH7.5）、5mM塩化マグネシウム、1m
M DTT、4uM遊離カルシウムイオン、10uM ATP、1ugホス
ファチジルセリン、0.2ug1,2−ジオレインが含まれる。
このバッチを30℃で４分間プレインキュベートし、次
いでPKC 5nMを添加することにより開始した。30℃で５
分間インキュベートした後、10％TCAを用いて反応を停
止させ、その後試料を分離した。リン酸塩の取り込み
は、シンチレーションカウンターにおけるチェレンコフ
の計数により測定した。各々の場合において、被検物質
が存在しない状態で測定されたキナーゼの活性を100％
とし、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の阻害作用をパ
ーセンテージで表わした。得られた結果を下記第１表に
示す。
内皮依存性平滑筋弛緩 ウサギ大動脈リングを、生理食塩水（Krebs−Hensele
it）で満たした組織浴（organ bath）のＬ型ワイヤーの
間に固定した。この溶液にカーボゲン（carbogen）を供
給した。３×10-7モル/lのノルアドレナリンで収縮が始
まった。張力が安定なプラトーに達したときに、この発
明の化合物を添加した。まず、機能している内皮を用い
て、組織調製品について化合物の効果を調べた。さら
に、弛緩が内皮依存性かどうかを試験するために、損傷
した内皮を有する大静脈リングを用いて化合物の試験を
行なった。内皮由来弛緩因子（EDRF）によって生じる内
皮依存性弛緩には、以下の特性が必要である。すなわ
ち、損傷した内皮を有する調製品には効果がなく、イン
ドメタシンによる弛緩の阻害がなく、かつNDGA（ノルジ
ヒドロ−グアイアレティック酸:nordihydro−guaiareti
c acid）、メチレンブルーおよびゴシポル（gossypol）
によって弛緩が阻害される。これらの基準は、第２表に
上げた化合物によって完全に満足されている。この発明
の化合物は、EDRFの放出により予期できない方法で作用
し、それにより血管平滑筋を弛緩させることを結論づけ
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 413/06 413/06 (72)発明者 シェヒテレ、クリストフ ドイツ連邦共和国、7800 フライブル ク、ダリバルト 16 (72)発明者 ルドルフ、クラウス ドイツ連邦共和国、7801 ホルシュテッ テン、リートマッテンシュトラーセ 11 (72)発明者 オスバルト、ハルトムート ドイツ連邦共和国、7808 バルトキルヒ ２、キーフェルンベック １ (72)発明者 バインハイマー、ギュンター ドイツ連邦共和国、7819 デンツリンゲ ン、ザッハセンシュトラーセ ４ (56)参考文献 Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．52，Ｎｏ．１, ｐ．107−110（1979) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖ ｏｌ．23，Ｎｏ．１，ｐ．５−８ （1986) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/69 C07D 401/00 - 401/06 C07D 413/00 - 413/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるアルコキシ
    −４（1H）−ピリドン誘導体、およびそれらの薬理学的
    に許容し得る塩。 ここで、R1は22個までの炭素原子を有する、直鎖もしく
    は分岐の、飽和もしくは不飽和のアルキルまたはアダマ
    ンチルアルキル基、但しC1〜C6アルキルを除く、 R2は５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽
    和もしくは不飽和のアルキル基、シクロアルキル環に５
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル
    基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個まで
    の炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子を有
    するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアルキ
    ルアミノもしくはベンジロキシで置換された、フェニル
    または直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原
    子を有するフェニルアルキル、または下記一般式（II）
    で表わされるアミノアルキル基であって、R4およびR5は
    同じであっても異なっていてもよく、水素原子または１
    ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、ｍは２ない
    し５の整数、ｎは１ないし５の整数であるアミノアルキ
    ル基、および、 R3は、下記ａ）ないしｄ）のいずれかである。 ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノもしくはカルボキ
    シアミド基、またはアルキル部分に１ないし５個の炭素
    原子を有するアルコキシカルボニル基、または下記一般
    式（III）で表わされるアミノ基であって、R6およびR7
    は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原
    子、５個までの炭素原子を有するアルキルもしくはω−
    ヒドロキシアルキル基、あるいは非置換もしくはハロゲ
    ン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個まで
    の炭素原子を有するジアルキルアミノまたはベンジロキ
    シで置換された、フェニルまたは直鎖もしくは分岐アル
    キル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキル
    基を表わすアミノ基、 ｂ）下記一般式（IV）で表わされるアミノ基であって、
    R8は水素原子もしくは５個までの炭素原子を有するアル
    キル基、R9およびR10は同じであっても異なっていても
    よく、水素原子、５個までの炭素原子を有するアルキル
    基、あるいは非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、
    ５個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素
    原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有する
    ジアルキルアミノもしくはベンジロキシで置換された、
    フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個まで
    の炭素原子を有するフェニルアルキル基であり、および
    ｋが２ないし５の整数であるアミノ基、または、 ｃ）下記一般式（Ｖ）で表わされる複素環であって、R
    11およびR12が同じであっても異なっていてもよく、水
    素原子、３個までの炭素原子を有するアルキル基、ある
    いはフェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個
    までの炭素原子を有するフェニルアルキル基であり、Ｘ
    が酸素原子、下記一般式（VI）で表わされるアミノ基、
    または下記一般式（VII）で表わされる基であり、ｐお
    よびｑは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ
    ２もしくは３を表わす複素環、 ここで、R13は水素原子、またはフェニルもしくは直鎖
    もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有する
    フェニルアルキルもしくはジフェニルアルキル基であ
    り、このフェニル環において３個までのCH基が窒素で置
    換されていてもよく、 ここで、R14は水素原子または非置換もしくはハロゲ
    ン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個まで
    の炭素原子を有するジアルキルアミノもしくはベンジロ
    キシで置換されたフェニル基、およびR15は水素原子、
    ヒドロキシルもしくはシアノ基またはヒドロキシメチ
    ル、アミノメチル、カルボキシアミド、エトキシもしく
    はメトキシカルボニル基であり、 または、 ｄ）下記一般式（VIII）で表わされる基であって、R9お
    よびR10は上述の定義と同様であり、ｒは２ないし５の
    整数である基。
  2. 【請求項２】R1が22個までの炭素原子を有する直鎖もし
    くは分岐の、飽和もしくは不飽和のアルキル基もしくは
    アダマンチルアルキル基、但しC1〜C6アルキルを除く、
    R2が４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アル
    キル基、シクロヘキシルメチル基、非置換もしくはハロ
    ゲン、ヒドロキシル、メチル、ベンジロキシ、メトキシ
    もしくはジメチルアミノで一置換されたフェニルまたは
    直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有
    するフェニルアルキル基、ｎが１ないし３の整数であ
    り、およびR3が、 ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、またはアル
    キル部分に５個までの炭素原子を有するカルボキシアミ
    ド基もしくはアルコキシカルボニル基、またはR6および
    R7が同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素
    原子またはメチル、ω−ヒドロキシプロピルもしくはベ
    ンジル基である一般式（III）で表わされる基である
    か、 ｂ）R8が水素原子もしくはメチル基、R9およびR10が同
    じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子ま
    たはメチル、ベンジルもしくはフェニルエチル基であ
    り、ｋが２、３もしくは４である一般式（IV）のアミノ
    基であるか、または、 ｃ）R11およびR12が同じであっても異なっていてもよ
    く、それぞれ水素原子もしくはメチル基であり、Ｘが、
    R13が水素原子または、直鎖もしくは分岐アルキル鎖に
    ５個までの炭素原子を有し、かつフェニル環の３個まで
    のCH基が窒素で置換されていてもよいフェニル、フェニ
    ルアルキルもしくはジフェニルアルキル基である一般式
    （VI）のアミノ基、またはＸが、R14がフェニル基、R15
    がシアノもしくはアミノメチル基である一般式（VII）
    の基であり、かつｐおよびｑが２である一般式（Ｖ）の
    複素環であるか、または、 ｄ）R9およびR10がメチル基であり、かつｒが２または
    ３である一般式（VIII）の基、 である請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表わされ
    る化合物。
  3. 【請求項３】ｎが１、２もしくは３、R1がデシル、テト
    ラデシル、エイコサニル、オクタデセニル、オクタデシ
    ル、２−オクチルデシルもしくはアダマンチルエチル
    基、R2がプロピル、メチル、フェニル、ベンジル、メチ
    ルベンジル、クロロベンジル、メトキシベンジル、クロ
    ロヘキシルメチル、ジメチルアミノベンジル、ジメチル
    アミノプロピル、ベンジロキシベンジル、ベンジロキシ
    フェニル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジルもしく
    はヒドロキシフェニル基、およびR3が臭素原子、ヒドロ
    キシル、シアノ、アミノもしくはカルボキシアミド基あ
    るいはメトキシカルボニル、ジメチルアミノプロピルア
    ミノ、ジメチルアミノプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ア
    ミノプロピルアミノ、アミノエチルアミノ、アミノブチ
    ルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロポキ
    シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロピルアミノ、
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニル
    メチルピペラジノ、ベンジルピペラジノ、ジフェニルメ
    チルピペラジノ、アミノメチルフェニルピペラジノ、フ
    ェニルピペラジノ、フェニルエチルピペラジノ、ピリミ
    ジニルピペラジノもしくはメチルピペラジノ基である請
    求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合
    物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
    １項に記載の一般式（Ｉ）で表わされるアルコキシ−４
    （1H）−ピリドンの製造方法であって、 下記一般式（IX）で表わされる化合物と、下記一般式
    （Ｘ）、（XI）もしくは（XII）で表わされるアミノ化
    合物とを公知の方法で反応させる方法。 （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、ｎは１
    であり、Ａは脱離可能な求核基である） （ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、ｋ、ｐ、
    ｑおよびＸは上記と同じ意味を有する）
  5. 【請求項５】請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
    １項に記載の一般式（Ｉ）で表わされるアルコキシ−４
    （1H）−ピリドンの製造方法であって、 下記一般式（XIII）で表わされる化合物と下記一般式
    （XIV）で表わされる化合物とを、適切な溶媒中におい
    て、塩基条件下で反応させる方法。 （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、ｎは１
    である） （ここで、R9、R10およびｒは上記の意味を有し、Ｙは
    脱離可能な基である）
  6. 【請求項６】請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
    １項に記載の一般式（Ｉ）で表わされるアルコキシ−４
    （1H）−ピリドンの製造方法であって、 ｎが２もしくは３であり、R3がアミノ、ヒドロキシル、
    シアノ、メトキシカルボニルもしくはカルボキシアミド
    である場合、下記一般式（IX a）で表わされる２−ハロ
    −メチルピリドンとシアノ酢酸エステルとを公知の方法
    で反応させ、ケン化および脱炭酸を行ない、このように
    して得られた一般式（I a）で表わされるシアノ化合物
    から、文献より公知の方法に従って一般式（Ｉ）で表わ
    されるエステル、アミノ、ヒドロキシルまたはアミド化
    合物を製造する方法。 （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、Halは
    ハロゲン原子である） （ここで、R1およびR2は上記と同じ意味を有する）
  7. 【請求項７】通常のアジュバントおよび添加剤の他に、
    請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合
    物の少なくとも１種を含有する、血栓症、動脈硬化およ
    び高血圧、心臓および血管疾患、炎症プロセス、アレル
    ギー、ガンおよび特定の中枢神経系の変性損傷の予防お
    よび／または治療用の医薬組成物。
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