JPH08509731A - 気管支拡張剤および抗炎症剤としてのｎ−アシル置換フェニルピペリジン - Google Patents

気管支拡張剤および抗炎症剤としてのｎ−アシル置換フェニルピペリジン

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JPH08509731A JP6524428A JP52442894A JPH08509731A JP H08509731 A JPH08509731 A JP H08509731A JP 6524428 A JP6524428 A JP 6524428A JP 52442894 A JP52442894 A JP 52442894A JP H08509731 A JPH08509731 A JP H08509731A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する新規なＰＤＥ-ＩＶ阻害剤またはその医薬上許容される塩に関する。ここで、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル；Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＹがＣＨのときＣ4-Ｃ8シクロアルキリデン；Ｒ3＝（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）；Ｒ4Ｈ、ＯＲ5、ＮＨＲ5、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2または（ｅ）；Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは（ｆ）；Ｗ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ；Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ；Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ；ｎ＝０、１、２、３または４；Ｍ＝Ｏ、ＮＯＨまたはＨ2；Ｚ＝Ｈまたはハロゲンである。これらの化合物は、優先的にＰＤＥ-ＩＶを選択的に阻害し、それゆえ安全な抗喘息薬であると期待される。

Description

【発明の詳細な説明】 気管支拡張剤および抗炎症剤としてのＮ-アシル置換フェニルピペリジン 本発明は、同時係属中の出願番号第08/055,646号（1993年4月30日付で出願） の一部継続出願である。 本発明は、気管支拡張薬活性および抗炎症活性を有し、喘息の治療に有用な新 規なフェニルピラゾリジノンに関する。 喘息は、気道狭窄の結果として呼吸器系の窮迫を生じる疾患である。この狭窄 は、主として１）気道を取り囲む呼吸器平滑筋の急性収縮および２）肺内部の慢 性炎症によって引き起こされる。それゆえ、気管支痙攣の好転および肺の炎症の 防止が、喘息症状の軽減への重要なアプローチである。 気管支痙攣を好転させると共に炎症を阻害する一つのアプローチは、それぞれ 呼吸器平滑筋および炎症細胞における細胞内アデノシンサイクリック３'，５'- モノホスフェート（ｃＡＭＰ）を増加させることである。この化合物アデノシン サイクリック３'，５'-モノホスフェートは、「第１メッセンジャー」であるホ ルモンがもたらす様々な効果を媒介するので、「第２メッセンジャー」として定 義される。より重要な役割の一つは、気管支拡張を媒介することである［サザー ランド（Sutherland）ら，サーキュレーション（Circulation），37巻，279頁（ 1968年）を参照］。サイクリックＡＭＰの不活性化に関する酵素機構は、しばら くの間知られており［ブッチャー（Butcher）ら，ファーマコロジスト（Pharmac ologist ），１巻，63頁（1959年）を参照］、この不活性化の原因となる酵素は 、マグネシウム依存ホスホジエステラーゼと定義された。後者は、サイクリック ＡＭＰをアデノシンモノホスフェートに加水分解することができる。その後の研 究によって、キサンチンをベースとするテオフィリンおよびアミノフィリンなど の気管支拡張薬がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害に よる気管支拡張活性を媒介することが確立されている［ランセット（Lancet）19 70年，1119頁を参照］。平滑筋ｃＡＭＰ濃度を上昇させる薬剤は、急速な気管支 拡張を誘発し、活性化された白血球からの炎症媒介物質の放出を阻害する［ハー ドマン （Hardman），スムース・マスル（Smooth Muscle）中のアン・アセスメント・オ ブ・カレント・ナレッジ（An Assessment of Current Knowledge），テキサス大 学出版局，（1981年）；およびニールセン（Nielson）ら，アメリカン・レビュ ー・オブ・レスピラトリー・ディシーズ（American Review of Respiratory Dis ease ），137巻，25頁（1988年）を参照］。このような化合物は、それらの二重 の作用機構によって、非常に有効な抗喘息薬として機能することができる。 生きた細胞内におけるサイクリックＡＭＰ濃度は、アデニレートシクラーゼに よる合成速度と、ホスホジエステラーゼによる分解速度とによって決定される。 それゆえ、肺の組織においてアデニレートシクラーゼを刺激したり、ＰＤＥを阻 害したりすることは、抗喘息活性をもたらすことができる。最も有効な抗喘息薬 は、ｃＡＭＰを選択的に代謝し、かつ、グアノシンサイクリック３'，５'-モノ ホスフェート（ｃＧＭＰ）およびカルシウムの変調効果に不感受性である特定の ＰＤＥで、しばしばＰＤＥ ＩＶと呼ばれるＰＤＥを阻害する能力を示すもので ある。このＰＤＥは、呼吸器平滑筋および炎症細胞のいずれにも見い出され、こ れら細胞におけるｃＡＭＰの主要な調節物質であることが示されている［トルフ ィー（Torphy）およびチェスリンスキー（Cieslinski），モレキュラー・ファー マコロジー（Molecular Pharmacology），37巻，206頁（1990年），およびデン ト（Dent）ら，ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Britis h Journal of Pharmacology ），90巻，163頁（1990年）を参照］。さらに、様々 なホスホジエステラーゼアイソザイムが気管支平滑筋から単離されており［シル バー（Silver）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur ．J．Pharmacol. ），150巻，85頁（1988年）を参照］、また、それらの速度論が 様々な阻害物質を用いて研究されている。その結果、本発明で命名された化合物 は、気管支拡張性かつ抗炎症性であり、アレルギー性および非アレルギー性の喘 息の動物モデルにおいて有効である。しかし、本発明で命名された化合物は、Ｐ ＤＥ-ＩＶアイソザイムを優先的に阻害するので、それらは、喘息の治療に現在 用いられているテオフィリンなどの非選択的なＰＤＥ阻害剤に比べて、より選択 的でかつ安全な喘息薬であると期待される。 発明の概要 本発明は、一般式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＹがＣＨのとき 、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝Ｈ、ＯＲ5、ＮＨＲ5、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2または Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは Ｗ=ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、２、３または４； Ｍ＝Ｏ、ＮＯＨまたはＨ2； Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ で示される新規なＰＤＥ-IV阻害化合物およびその医薬上許容される塩に関する 。 用語「Ｃ1-Ｃ6アルキル」および「Ｃ3-Ｃ7アルキル」には、アルキル基が３個 またはそれ以上の炭素を含有する直鎖および分枝鎖の炭化水素が含まれる。用語 「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分を意味する。用語「 置換アリール」は、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アミノ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｏ- （Ｃ1-Ｃ6アルキル）、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、またはＣＮから選択される１〜３個 の置換基を有するような、すでに定義したアリール基を意味する。用語「アラル キル」は、炭素数１〜６のアルキレン基に結合した炭素数６〜１０のアリール基 、すなわちＣ6-Ｃ10アリール-Ｃ1-Ｃ6アルキレン-を意味する。用語「置換アラ ルキル」は、アリール部分が用語「置換アリール」の下ですでに定義したように 置換されていてもよいような、すでに定義したアラルキル基を意味する。用語ハ ロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語Ｃ4-Ｃ8シクロア ルキリデンは、エキソ環式の二重結合を有するＣ4-Ｃ8シクロアルキル基を意味 する。 用語「医薬上許容される塩」は、形成可能な酸付加塩および形成可能な塩基性 塩を意味する。酸付加塩は、本発明化合物が塩基性窒素を有する場合に医薬上許 容される無機酸および有機酸から形成することができる。これら無機酸および有 機酸には、塩酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸 、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸が含まれるが、これに限定されな い。塩基性塩は、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合にアルカリ金属およ びアルカリ土類水酸化物およびアンモニアおよびアルキルアミンから形成するこ とができる。固体の化合物またはその塩は、残存量の溶媒または水和の水を含有 する固形物として単離すればよく、これらが非溶媒和または非水和の形態と等価 であるとみなされることは、当業者の認識するところである。 本発明の好ましい例は、一般式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ4-Ｃ6アルキル、Ｃ5-Ｃ6シクロアルキルまたはＹがＣＨのとき 、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝ＯＲ5、ＮＨＲ5、またはＮＨＯＨ； Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アラルキルまたは Ｗ=ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2またはＯ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、または２；および Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ によって示しうる。 本発明の最も好ましい具体例は、以下の通りである： ［式中、Ｒ1＝ＣＨ3； またはＹがＣＨのとき、Ｒ2は、 Ｒ4＝ＯＲ5、ＮＨＲ5またはＮＨＯＨ； Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキルまたは Ｗ＝ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2またはＯ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、またはＯおよび Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］。 これらの化合物は、酵素３'，５'-サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ の阻害剤である。この活性によって、これらの化合物は、抗原感作された後、引 き続いて抗原刺激された実験室動物の肺および肺腔への白血球の流入を防止する だけでなく、気管支拡張薬としても作用する。それゆえ、これらの化合物は、急 性および慢性の気管支喘息およびその関連病状の治療に有用である。 本発明はまた、式Ｉ ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは上記と同意義］を有する化合物またはそ の医薬上許容される塩の製造方法をも提供する。この方法では、式II を有する化合物またはその塩［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同意義］は 、Ｒ3を導入する化合物またはその前駆体と、ピペリジン窒素原子の所で反応さ せ、適当な場合には、該前駆体をＲ3に変換し、要すれば、式Ｉを有する化合物 をその塩に変換する。 式II有する化合物は、それ自体公知であり、それ自体公知の方法によって製造 することができる。Ｒ3またはその前駆体をピペリジン窒素原子の所に導入する 方法、および適当な場合には、前駆体のＲ3への変換は、例えば、以下に例示す るような公知の方法によって実施することができる。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は中間体の４-（置換フェニル）ピペリジンから製造されるが 、この中間体は以下の反応経路に従って製造すればよい。 Ｒ3が である化合物は、以下の反応スキームＩ〜Ｖに従って上記の中間体から製造され る。 ＹがＣＨ2の場合、原料ベンズアルデヒドは、以下の反応スキーム［ここで、 Ｒ2はＣ4-Ｃ8シクロアルキル］に従って製造すればよい。 ＹがＯ、原料ベンズアルデヒドは、以下の反応スキームに従って適当なフェノ ール前駆体のアルキル化によって製造すればよい。 ＹがＣＨ、Ｒ2がＣ4-Ｃ8シクロアルキリデンの場合、原料アルデヒドは、以下 ［ここで、ｐは０、１、２、３または４］のようにして製造すればよい。 用いる合成手順において、すべての物質は、市販されているか、あるいは、文 献の手順によって製造することができる。もちろん、本発明の中間体および化合 物を製造するのに、当業者に公知の他の製造方法を用いてもよい。 以下の手順は、上で概説した手順を用いた中間体４-フェニルピペリジンの製 造を例示する。 ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシベンズアルデヒド． 室温の乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中におけるイソバニリン（５５７ｍｍｏｌ、 ８５.０ｇ）の磁気的に攪拌した溶液に、Ｋ2ＣＯ3粉末（５５８ｍｍｏｌ、７７. １ｇ）を一度に添加した後、臭化シクロペンチル（６１４ｍｍｏｌ、９１.５ｇ ；６５.９ｍＬ）をそのまま滴下した。得られた懸濁液を６０℃に加温し、反応 が完結するまでＴＬＣでモニターした。完結すれば、反応混合物を室温に冷却し 、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配させ、水 相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄した。有機物を（Ｎａ2 ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、アルキル化物（３１７ｍｍｏｌ、７０.１ ｇ；５７％）を粘稠な油状物として得た。これは、次の変換にそのまま用いるの に充分な純度を有していた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９.８３（ｓ，１Ｈ），７.５ ２（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.８４（ｍ，１Ｈ），３.８３（s ，３Ｈ），１.７０（ｍ，８Ｈ）。 α-３-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジカル ボエトキシ-β-５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン ． デ（De）およびゴース（Ghose），ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカ ル・ソサイエティ（J．Indian．Chem．Soc.），1976年，53巻，1122頁の手順に 従って、３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシベンズアルデヒド（４０ｍｍｏ ｌ、８.８０ｇ）、アセト酢酸エチル（８０ｍｍｏｌ、１０.４ｇ）、ピペリジン （１ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の反応によって、表題化合物を白色 の固形物、融点＝１４５°-１４７℃（１５.２ｇ、８２％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ）；６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ，２Ｈｚ）；４.８３（ｓ，１Ｈ）；４.７１（ｍ，１Ｈ）；３.８５（ｍ，６Ｈ ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）：２.９０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；１.８４（ｍ， ２Ｈ）；１.６８（ｍ，４Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；１.２３（ｓ，３Ｈ）； ０.９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０.８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ３-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)グルタル酸． デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、ＮａＯＨ（５０重 量％、１００ｍＬ）および９０％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中におけるα-３-(３- シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジカルボエトキシ- β-５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン（２１.６ｍｍｏｌ、１０.０ ｇ）の反応によって、二酸を白色の固形物、融点＝１７３°-１７４℃（５.９１ ｇ、８５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１２.０２（ｓ，２Ｈ）；６. ８２（ｍ，２Ｈ）；６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７５（ｍ ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.３５（ｍ，１Ｈ）；２.６０（ｄｄ，２Ｈ ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ）；２.４５（ｍ，２Ｈ）；１.８５（ｍ，２Ｈ）；１. ６８（ｍ，４Ｈ）；１.５７（ｍ，２Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-２,６-ピペリジンジオ ン ． ナッキ（Nacci）ら，ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ（Far maco，Ed．Sci. ），1973年，328巻，399頁の手順に従って、３-(３-シクロペン チルオキシ-４-メトキシフェニル)グルタル酸（２３.１ｍｍｏｌ、７.５ｇ）お よび尿素（６９.５ｍｍｏｌ、４.１７ｇ）を１６５℃で１時間溶融することによ って、ＣＨ2Ｃｌ2と共にすり砕いた後、表題化合物を、次の変換に充分な純度を 有する黄褐色の固形物（４.１８ｇ、６０％）として得た。 分析試料は、粗製物をＳｉＯ2プラグ（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2溶出液 ） に通して濾過し、表題化合物を白色の固形物、融点＝１５２°-１５３℃として 得ることによって製造できた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１０.７９（ｓ，１Ｈ）；６. ８７（ｍ，２Ｈ）；６.７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７６（ｍ ，１Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.３３（ｍ，１Ｈ）；２.７７（ｄｄ，２Ｈ ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１１Ｈｚ）；２.６１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，４Ｈｚ） ；１.８７（ｍ，２Ｈ）；１.６８（ｍ，４Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン． ナッキ（Nacci）ら（前出）の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中に おける４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-２,６-ピペリジン ジオン（１２ｍｍｏｌ、３.６５ｇ）および水素化リチウムアルミニウム（１２ ０ｍｍｏｌ、４.５６ｇ）の反応によって、表題化合物を、次の変換に充分な純 度を有する淡黄色のワックス状固形物（２.７１ｇ、８２％）として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をＥｔ2Ｏおよびアセトンから結晶化させることによって製 造できた。このマレイン酸塩は、融点１４２°-１４３℃を有する白色の固形物 であった。 マレイン酸塩のスペクトルデータ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ８.３５（ｍ，２Ｈ）；６.８ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）：６.７１（ｄ ｄ，１Ｈ），Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.０２（ｓ，２Ｈ）；４.７６（ｍ，１Ｈ ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.３７（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ３Ｈｚ，１３Ｈｚ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；１.９５-１.５（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２０，２９６０，１５６５，１５１５，１３７５ ，１２５０，１２３５，１１５０，１１３５，１０３０，９９０，８６５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２７６（１００，Ｍ＋）；２０８（７７）；１９ ２（１５）；１６４（１０）。 元素分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ6としての計算値：Ｃ，６４.４３；Ｈ，７.４６；Ｎ ， ３.５７。 実測値：Ｃ，６４.３６；Ｈ，７.３４；Ｎ，３.２４。 １-シクロペンチリデンメチル-２-メトキシベンゼン． 乾燥ＤＭＳＯ（３Ｌ）中における水素化ナトリウム（６０８ｍｍｏｌ、２４. ３ｇ；油中の６０％分散液）の懸濁液を６０℃に１時間加熱し、内部温度４２℃ に冷却した。シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６０８ｍｍｏ ｌ、２５０ｇ）を一度に添加し、得られた赤色の溶液に、２-メトキシベンズア ルデヒド（６６９ｍｍｏｌ、９１.０ｇ；８０.７ｍＬ）を数分間にわたって滴下 した。暗色の反応混合物を６０℃に１８時間加熱し、室温に冷却した。反応物を 水（４Ｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３Ｌ）で抽出し、減圧下で濃縮した。残 渣を１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１.３Ｌ）と水（１.６Ｌ）との間で分配さ せ、有機物を水（３×６００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧 下で濃縮した。濃縮すると、トリフェニルホスフィンオキシドが溶液から結晶化 した。この懸濁液をヘキサンで希釈し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減 圧下で濃縮し、暗色の油状物を得た。この物質を真空蒸留し、表題化合物を淡黄 色の油状物（７６.７ｇ、６７％）として得た。所望の物質は、９０°-９７℃／ ０.０５ｍｍＨｇで留出するが、次の変換にそのまま用いる。 １-シクロペンチルメチル-２-メトキシベンゼン． 無水ＥｔＯＨ（７６７ｍＬ）中における１-シクロペンチリデンメチル-２-メ トキシベンゼン（４０８ｍｍｏｌ、７６.７ｇ）および炭素上の１０％Ｐｄ（７. ６７ｇ、１０重量％）の混合物を、５４ｐｓｉｇの水素圧力下、室温で２.５時 間震盪した。必要に応じて、さらにＨ2を容器に添加し、最初の圧力を維持した 。揮発分を減圧下で除去し、残渣を真空蒸留し、表題化合物を無色の油状物（７ ２.７ｇ、９４％）として得た。所望の画分は８５°-９５°／２.０-２.５ｍｍ Ｈｇで留出するが、次の変換にはそのまま用いる。 ３-シクロペンチルメチル-４-メトキシベンズアルデヒド． トリフルオロ酢酸（３.８３ｍｏｌ、４３５ｇ；２９４ｍＬ）中における１-シ クロペンチルメチル-２-メトキシベンゼン（３８３ｍｍｏｌ、７２.７ｇ）の攪 拌混合物に、室温でヘキサミン（７６６ｍｍｏｌ、１０７ｇ）を一度に添加した ところ、発熱反応が起こった。発熱が収まった後、反応混合物を１００℃に１８ 時間加熱し、室温に冷却した。不均一な混合物をＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）で希 釈し、得られた均一な溶液を０℃に冷却し、２.５Ｎ ＮａＯＨ（約１Ｌ）を滴下 することによってｐＨ７に中和した。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１×６０ ０ｍＬ）で抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘稠な油状物 を得た。ＳｉＯ2プラグ（勾配溶出：１）ヘキサン、２）３６：１ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ、３）１８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４）１２：１ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ、５）８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を通して濾過することによって精製し 、表題化合物を淡黄色の油状物（４６.６ｇ、５６％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９.８２（ｓ，１Ｈ）；７.７ ５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ）；７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ ）；７.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；２.６０（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２.１０（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｍ，６Ｈ）；１.１５ （ｍ，２Ｈ）。 α-３-(３−シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジカ ルボエトキシ-β-５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン デ（De）およびゴース（Ghose），ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカ ル・ソサイエティ（J．Indian．Chem．Soc.），1976年，53巻，1122頁の手順に 従って、３-シクロペンチルメチル-４-メトキシベンズアルデヒド（４５.８ｍｍ ｏｌ、１０.０ｇ）、アセト酢酸エチル（９２.０ｍｍｏｌ、１２.０ｇ）、ピペ リジン（１１ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の反応によって、表題化合 物を白色の固形物（１３.９ｇ、６６％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７.０５（ｍ，２Ｈ）；６.８０ （ｍ，１Ｈ）；４.８５（ｍ，１Ｈ）；３.８０（ｍ，９Ｈ）；３.２８（ｍ，４ Ｈ）；２.９３（ｄ，１Ｈ）；２.４８（ｍ，２Ｈ）；２.３１（ｄ，１Ｈ）；２. ０５（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｍ，５Ｈ）；１.２５-０.８０（ｍ，９Ｈ）。 ３-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)グルタル酸． デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、ＮａＯＨ（５０重 量 ％、１５１ｍＬ）および９０％ＥｔＯＨ（１５１ｍＬ）中におけるα-３-(３-シ クロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジカルボエトキシ-β- ５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン（３０.２ｍｍｏｌ、１３.９ｇ） の反応によって、二酸を白色の固形物、融点＝１２３°-１２５℃（９.２ｇ、９ ５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１２.０２（ｓ，２Ｈ）；７.０ ０（ｍ，２Ｈ）；６.８０（ｍ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.３３（ｍ， １Ｈ）；２.６４-２.４０（ｍ，６Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.６４-１.１ ０（ｍ，８Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)-２,６-ピペリジンジオ ン ： ナッキ（Nacci）ら，ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ（Far maco，Ed．Sci. ），1973年，328巻，399頁の手順に従って、３-(３-シクロペン チルメチル-４-メトキシフェニル)グルタル酸（２８.６ｍｍｏｌ、９.１６ｇ） および尿素（８５.８ｍｍｏｌ、５.１５ｇ）を１６５℃で１時間溶融することに よって、ＣＨ2Ｃｌ2と共にすり砕いた後、ＳｉＯ2プラグ（４０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン溶出液）に通して濾過し、表題化合物を、次の変換に充分な純度を有す る白色の固形物、融点＝１３３.５°-１３４.５℃（６.３３ｇ、７３％）として 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０.８０（ｓ，１Ｈ）；７.０ ６（ｍ，２Ｈ）；６.８８（ｍ，１Ｈ）；３.７４（ｓ，３Ｈ）；３.３０（ｍ， １Ｈ）；２.８０-２.４８（ｍ，６Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ）；１.６４-１.４ ０（ｍ，６Ｈ）；１.１５（ｍ，２Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル）ピペリジン． ナッキ（Nacci）ら（前出）の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に おける４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)-２,６-ピペリジン ジオン（２０.０ｍｍｏｌ、６.０ｇ）および水素化リチウムアルミニウム（２０ ９ｍｍｏｌ、７.９４ｇ）の反応によって、表題化合物を、次の変換に充分な純 度を有する白色のワックス状固形物（４.８５ｇ、８９％）として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をＥｔ2Ｏおよびアセトンから結晶化させることによって製 造できた。このマレイン酸塩は、融点１６８°-１６９℃を有する白色の固形物 である。 マレイン酸塩のスペクトルデータ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.３５（ｍ，２Ｈ）；６.９９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６. ８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.０１（ｓ，２Ｈ）；３.７３（ｓ，３Ｈ）； ３.３７（ｍ，２Ｈ）；３.３７（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｔｄ；２Ｈ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，３Ｈｚ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ， １Ｈ）；１.８８（ｍ，２Ｈ）；１.７２（ｍ，２Ｈ）；１.５８（ｍ，４Ｈ）； １.４６（ｍ，２Ｈ）；１.１６（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４１０（ｂｒ），３０００，２９４０，２８６０， ２８２０，１６４０，１５６０，１４９５，１４６０，１４４５，１３７０，１ ２４０，１１１０，１０３０，８６０，８１０，７５５。 ＭＳ（（＋）-ＰＢＣＩ，ｍ／ｅ（％））２７４（１００，［Ｍ＋Ｈ］+，遊離 塩基）。 元素分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，８.０２；Ｎ ，３.６０。 実測値：Ｃ，６７.９６；Ｈ，７.９６；Ｎ，３.５９。 ４-ブロモ-２-シクロペンチリデンメチルアニソール １リットルのひと口丸底フラスコを炎で乾燥させ、冷却し、シクロペンチルト リフェニルホスホニウムブロミド（５５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を入れた。このブ ロミドを高真空（約０.２ｍｍＨｇ）下で１５分間脱気した。ＴＨＦ（４００ｍ ｌ、乾燥）を添加し、得られた懸濁液を冷却し、窒素下、０℃で攪拌した。ｎ- ブチルリチウム（５１.１６ｍｌ、１２７.９ｍｍｏｌ）を急速に添加すると、赤 味がかった茶色の溶液が得られた*。 *塩基（５ｍｌ）を最初に添加したときは、イリド生成（色変化）を示さなか っ たが、最終的には、持続的な反応による色変化を起こす添加量に等しい容量（こ の場合、５ｍｌ）の塩基を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌した。圧力平 衡化漏斗（pressure equalizing funnel）に、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中における ５-ブロモ-ｏ-アニスアルデヒド（２５ｇ、１１６.３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた 。このアルデヒドは、反応温度を５０℃程度に上昇させながら急速に添加した。 添加漏斗をＴＨＦ（５０ｍｌ）ですすいだ。少量の固形アルデヒド（６００ｍｇ 、２.７９ｍｍｏｌ）を用いて、完結するまで反応物を滴定した。飽和ＮＨ4Ｃｌ を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を濃縮乾固した。生成物を酢酸エ チル／ヘキサン（１：４、３×５００ｍｌ）と共にすり砕き、濃縮乾固した後、 蒸留し（沸点＝１４０°-１４４℃、０.１５ｍｍＨｇ）、表題化合物を透明な油 状物（２８.４ｇ、１０６.３ｍｍｏｌ）として収率８９％で得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ），７.３２（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，２.４９Ｈｚ），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９３ Ｈｚ），６.４１（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），２.４２（ｍ，４Ｈ）， １.６６（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）：２９６０（ｓ），１４８０（s），１２４５（s） 。 ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+，ｍ／ｚ＝２６７，２６９（１ Ｂｒ存在）。 元素分析、Ｃ13Ｈ15ＯＢｒとしての計算値、Ｃ，５８,４４；Ｈ，５.６６ 実測値：Ｃ，５８.３１；Ｈ，５.５８。 ３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシベンズアルデヒド ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における４-ブロモ-２-シクロペンチリデンメチルアニ ソール（７３８ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌しながら−７８℃に冷却 した。ｎ-ブチルリチウム（１ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ、２.５ｍｍｏｌ）を １分間にわたって滴下した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）を急速 に添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温に加温した。反応物を酢酸エチル（ １００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。 有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマ トグラーで精製した。表題化合物（４４０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）の収率は７２ ％であった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９.８７（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ .５Ｈｚ，２.０７Ｈｚ），７.１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），６.４９（ｍ ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），２.４５（ｍ，４Ｈ），１.６３（ｍ，４Ｈ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９７０（ｓ），１６９５（ｓ），１６００（ｓ） ，１２６０（ｓ）。 ＭＳ（ＰＢＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ）+ 元素分析、Ｃ14Ｈ16Ｏ2としての計算値：Ｃ，７７.７５；Ｈ，７.４６。 実測値：Ｃ，７７.７；Ｈ，７.６７。 α-３-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジ カルボエトキシ-β-５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン ３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-ベンズアルデヒド（２２.７ｍｍ ｏｌ、４.９ｇ）、アセト酢酸エチル（４５.３ｍｍｏｌ、５.９ｇ）、ピペリジ ン（５６０μＬ）および９５％エタノール（１.５ｍＬ）の反応によって、白色 の固形物（１４.７ｍｍｏｌ、６.７４ｇ、６５％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００Ｈｚ）δ７.２４（ｄ，１Ｈ）；７.０５ （ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８２（ｄ，１Ｈ）；６.４１（ｍ， １Ｈ）；３.８２（ｍ，６Ｈ）；３.７１（ｓ，３Ｈ）；３.２６（ｄ，１Ｈ）； ２.９４（ｄ，１Ｈ）；２.４２（ｍ，４Ｈ）；２.３１（ｄ，１Ｈ）；１６５（ ｍ，４Ｈ）；１.２３（ｓ，４Ｈ）;０.９７（ｔ，３Ｈ）；０.８７（ｔ，３Ｈ） 。 ４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)グルタル酸 デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、ＮａＯＨ（５０重 量％、８７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９０％、８７ｍＬ）中におけるエステル（１ ７.４ｍｍｏｌ、８.０ｇ）の反応によって、二酸を黄色の固形物（１６.４ｍｍ ｏｌ、５.２１g，９４％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１１.９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）； ７.０３（ｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.７ ０ （ｄ，１Ｈ）；６.３１（ｍ，１Ｈ）；３.６０（ｓ，３Ｈ）；３.２２（ｍ，１ Ｈ）；２.４７（ｄ，４Ｈ）；２.３２（ｍ，６Ｈ）；１.５１（ｍ，４Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシフェニル)-２,６-ピペリジン ジオン デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、二酸（１６.４ｍｍ ｏｌ、５.２ｇ）および尿素（４９.２ｍｍｏｌ、２.９５ｇ）を１６５℃で１時 間溶融することによって、ＣＨ2Ｃｌ2と共にすり砕いた後、黄褐色の固形物（１ ２.３ｍｍｏｌ、３.６８ｇ、７５％）を得た。 分析試料は、粗製物をＳｉＯ2ブラグ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通し て濾過し、表題化合物を白色の固形物（９.７ｍｍｏｌ、２.９ｇ、５９％）とし て得ることによって製造できた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０.８０（ｓ，１Ｈ）；７.２ １（ｄ，１Ｈ）；７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.９０（ｄ ，１Ｈ）；６.４６（ｍ，１Ｈ）；３.７３（ｓ，３Ｈ）；３.３８（ｍ，１Ｈ） ；２.７（ｍ，４Ｈ）；２.４１（ｍ，４Ｈ）；１.６４（ｍ，４Ｈ）。 ４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジン ナッキ（Nacci）ら，ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ（Far maco，Ed．Sci. ），328巻，1973年，399頁の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（７０ｍ Ｌ）中におけるイミド（９.７ｍｍｏｌ、２.９ｇ）および水素化リチウムアルミ ニウム（９７ｍｍｏｌ、３.７ｇ）の反応によって、表題化合物を、次の変換に 充分な純度を有する油状物（８.５ｍｍｏｌ、２.３ｇ，８７％）として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をアセトンおよびＥｔ2Ｏから結晶化させることによって製 造することができた。このマレイン酸塩は白色の固形物であった。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；７ .１５（ｄ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.９０ （ｄ，１Ｈ）；６.４８（ｍ，１Ｈ）；６.０２（ｓ，２Ｈ）；３.７４（ｓ，３ Ｈ）；３.３８（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｍ，２Ｈ）；２.７６（ｍ，１Ｈ）；２. ４３（ｍ，４ Ｈ）；１.９０（ｍ，２Ｈ）；１.６８（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ（ｃｍ-1））３４２０（ｂｒ），２９５０，１５６０，１４８５ ，１３６５，１２３５，１１１０，１０２５，８６０，８１０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２７１（２０，Ｍ+），２４０（５），２２９（ ５），２１５（５），１７１（５），１４７（１０），１１５（１２），９１（ １０），８４（１５），８３（４０），８２（１５），６８（１０），５８（２ ０），５７（１００），５６（６８），４３（３９）。 元素分析、Ｃ22Ｈ29ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６８.２０；Ｈ，７.５４；Ｎ ，３.６１。 実測値：Ｃ，６７.６３；Ｈ，７.５８；Ｎ，３.５８。 ４-ブロモ-２-シクロヘプチリデンメチルアニソール この物質は、４-ブロモ-２-シクロペンチリデンメチルアニソールに対する手 順（前出）に従って製造し、表題化合物を収率９７％で得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７.３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，２.２８Ｈ ｚ），７.２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝０.４２Ｈｚ，２.０８Ｈｚ），６.９２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ），６.１８（ｓ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），２.３３ （ｍ，４Ｈ），１.５９（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）：２９１０（ｓ），２８４０（ｍ），１４７５（ｓ ），１２４０（ｓ）。 ＭＳ（ＰＢＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）+，ｍ／ｚ＝２９４，２９６（１Ｂ ｒ存在）。 元素分析、Ｃ15Ｈ19ＯＢｒとしての計算値：Ｃ，６１.０３；Ｈ，６.４９。 実測値：Ｃ，６１.６０；Ｈ，６.４２。 ３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシベンズアルデヒド ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における４-ブロモ-２-シクロヘプチリデンメチルアニ ソール（７３８ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌しながら−７８℃に冷却 した。ｎ-ブチルリチウム（１ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ、２.５ｍｍｏｌ）を １分間にわたって滴下した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）を急速 に添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温に加温した。反応物を酢酸エチル（ １００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。 有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィーで精製し、４４０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）の表題化合物（７２％ ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９.８６（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ .５１Ｈｚ，２.０７Ｈｚ），７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２８Ｈｚ），７.１８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ），６.２５（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ） ，２.３５（ｍ，４Ｈ），１.６１（ｍ，４Ｈ），１.５２（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９１０（ｓ），２８４０（ｓ），１６８０（ｓ） ，１５８５（ｓ），１２５０（ｓ）。 ＭＳ（ＰＢＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ）+ 元素分析、Ｃ16Ｈ20Ｏ2としての計算値：Ｃ，７８.６５；Ｈ，８.２５。 実測値：Ｃ，７６.８９；Ｈ，７.３３。 α-３-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシフェニル)-β,β-２,４-ジ カルボエトキシ-β-５-ヒドロキシ-α-５-メチルシクロヘキサノン アルデヒド（２４.１ｍｍｏｌ、５.９ｇ）、アセト酢酸エチル（４８.２ｍｍ ｏｌ、６.１ｍＬ）、ピペリジン（５９５μＬ）および９５％エタノール（１.６ ｍＬ）の反応によって、白色の固形物（１４.０ｍｍｏｌ、６.８３ｇ、５８％） を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００Ｈｚ）δ７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２. ０Ｈｚ，１Ｈ）；７.０６（ｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄ，１Ｈ）；６.１９（ｓ， １Ｈ）；３.８２（ｍ，６Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.２４（ｄ，１Ｈ）； ２.９３（ｄ，１Ｈ）；２.３２（ｍ，６Ｈ）；１.５５（ｍ，７Ｈ）；１.２２（ ｓ，４Ｈ）；０.９６（ｔ，３Ｈ）；０.８７（ｔ，３Ｈ）。 ４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)グルタル酸 デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、ＮａＯＨ（５０重 量％、７０ｍＬ）およびエタノール（９０％、７０ｍＬ）中におけるエステル（ １ ４.０ｍｍｏｌ、６.８３ｇ）の反応によって、二酸を黄色の固形物（１１.９ｍ ｍｏｌ、４.１２ｇ，８５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１２.０１（ｓ，２Ｈ）；７.０ ５（ｍ，２Ｈ）；６.８３（ｄ，１Ｈ）；６.２１（ｓ，１Ｈ）；３.７０（ｓ， ３Ｈ）；３.３６（ｍ，１Ｈ）；２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１６.８；６.０Ｈｚ，２Ｈ ）；２.４４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６；８.４Ｈｚ，２Ｈ）；２.３３（ｍ，４Ｈ）； １.５６（ｍ，８Ｈ）。 ４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-２,６-ピペリジン ジオン デ（De）およびゴース（Ghose）（前出）の手順に従って、二酸（１１.９ｍｍ ｏｌ、４.１ｇ）およびおよび尿素（３５.７ｍｍｏｌ、２.１４ｇ）を１６５℃ で１.５時間溶融することによって、ＣＨ2Ｃｌ2と共にすり砕いた後、黄褐色の 固形物を得た。この固形物は、さらにＳｉＯ2プラグ（１７５ｇ、４０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９.５ｍｍｏｌ、３.１ｇ、８０％）を 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０.８０（ｓ，１Ｈ）；７.１ ０（ｍ，２Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.２１（ｓ，１Ｈ）；３.７２（ｓ， ３Ｈ）；３.３７（ｍ，１Ｈ）；２.７６（ｄｄ，Ｊ＝１８.０；１０.８Ｈｚ，２ Ｈ）；２.６３（ｄｄ，Ｊ＝１６.８；４.８Ｈｚ，２Ｈ）；２.３５（ｍ，４Ｈ） ；１.５５（ｍ，８Ｈ）。 ４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジンマレイ ン酸塩（１：１）： ナッキ（Nacci）ら，ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ（Far maco，Ed．Sci. ），328巻，1973年，399頁の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（７０ｍ Ｌ）中におけるイミド（９.５ｍｍｏｌ、３.１ｇ）および水素化リチウムアルミ ニウム（９５.０ｍｍｏｌ、３.６１ｇ）の反応によって、表題化合物を、透明な 油状物（６.８ｍｍｏｌ、２.０４ｇ，７２％）として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をアセトン／Ｅｔ2Ｏ中ですり砕き、このマレイン酸塩を白 色の固形物として得ることによって製造できた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.１０（ｄｄ，Ｊ＝２４.０； ６.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.９６（ｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄ，１Ｈ）；６.２４（ｓ ，１Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；２.９８（ｄ，２Ｈ）；２.５０（ｍ，４Ｈ） ；２.３２（ｍ，４Ｈ）；１.５２（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３４２０（ｂｒ），２９３０，１６４０，１５６ ５，１４９０，１３７０，１２４０，１１２０，１０３０，８６０，８１０。 ＭＳ（ＤＥＩ，ｍ／ｅ（％））２９９（１００，Ｍ+），１４７（２６），１ ０５（２２），９１（３４），８３（７０），５７（８２）。 元素分析、Ｃ24Ｈ33ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６９.３７；Ｈ，８.００；Ｎ ，３,３７。 実測値：Ｃ，６９.１１；Ｈ，７.８７；Ｎ，３.３２。 本発明の新規化合物は、以下に例示する手順に従って製造される。 実施例１ ４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-カルボン 酸アミド ． ０℃の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルオキシ-４- メトキシフェニル)ピペリジン（３.６３ｍｍｏｌ、１.００ｇ）の攪拌溶液に、 トリクロロアセチルイソシアネート（４.７２ｍｍｏｌ、０.８８９ｍｇ；５６３ μＬ）を５分間にわたって滴下した。得られた溶液を０℃で１時間、室温で３０ 分間攪拌した。反応物をＮＨ3で飽和したＣＨ3ＣＮ溶液（４０ｍＬ）で希釈し、 週末にわたって室温で攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（ １００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１× １００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎ ａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（ＳｉＯ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点＝ １４９°-１５０℃（０.８００ｇ、７０％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ ｚ）；６.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈｚ）；５.８８（ｓ，２Ｈ）；４.７７（ｍ，１Ｈ）；４.０３（ｍ，２Ｈ） ；３.６８（ｓ，３Ｈ）；２.６８（ｍ，２Ｈ）；２.５５（ｍ，１Ｈ）；１.８４ （ｍ，２Ｈ）；１.６７（ｍ，６Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；１.４１（ｍ，２ Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，３３３０，３１９０，２９４０，１６４０ ，１５９０，１５１５，１４４０，１２６０，１２３０，１１６０，１１３５， １１００，１０２５，８１０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２１８（２０，Ｍ+）；２７５（１９）；２５０ （４３）；２３３（５９）；１６４（６２）；１５０（６３）；８３（９４）； ６９（１００）。 元素分析、Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，６７.９０；Ｈ，８.２３；Ｎ ，８,８０。 実測値：Ｃ，６７.５５；Ｈ，８.０７；Ｎ，８.７０。 実施例２ ４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-カルボン 酸メチルエステル ． ０℃乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルオキシ-４ -メトキシフェニル)ピペリジン（１.００ｍｍｏｌ、０.２７５ｇ）およびピリジ ン（１.６５ｍｍｏｌ、０.１３０ｇ；１３３μＬ）の攪拌溶液に、クロロギ酸メ チル（１.１０ｍｍｏｌ、０.１０４ｇ；８５μＬ）を５分間にわたって滴下した 。得られた溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍ Ｌ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で抽出した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）で抽 出し、合わせた有機物を水（７０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、 減圧下で濃縮した。粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2： １）ＣＨ2Ｃｌ2、２）５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、表題化合物を無 色の油状物（０.１９０ｇ、５７％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ ｚ）；６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈｚ）；４.７６（ｍ，１Ｈ）；４.０６（ｍ，２Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ） ；３.５９（ｓ，３Ｈ）；２.８２（ｍ，２Ｈ）；２.５９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ，４Ｈｚ）；１.９０-１.４０（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）２９４０，２８６０，１７００，１５１０，１４７ ０，１４４０，１４０５，１２４５，１２１０，１１３０，１１１５，１０１５ ，９８５，７６０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３３３（４１，Ｍ+）；２６５（８６）；２５０ （８７）；２３３（３３）；１１５（１００）。 元素分析、Ｃ19Ｈ27ＮＯ4としての計算値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，８.１６；Ｎ ，４.２０。 実測値：Ｃ，６８.２２；Ｈ，７.９３；Ｎ，４.１７。 実施例３ ４-[３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル]-１-[(Ｅ)-１-オキソ- ３-フェニル-２-プロペニル]ピペリジン ． トランス-桂皮酸（１.２０ｍｍｏｌ、０.１７８ｇ）、１-(３-ジメチルアミノ プロピル)-３-エチルカルボジイミド（ＤＥＣ；１.２０ｍｍｏｌ、０.２３０ｇ ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；１.２０ｍｍｏｌ、０.１６ ２ｇ）の混合物を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１.５時間攪拌 した。この溶液に、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における４-(３-シクロペン チルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン（１.００ｍｍｏｌ、０.２７５ｇ ）を１０分間にわたって滴下し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。揮発分を 減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ） との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有 機物をＨ2Ｏ（１×７０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で 濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点＝９３° -９５℃（０.３８５ｇ、９５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈｚ）；７.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；７.３７（ｍ，３Ｈ）； ７.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６. ７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ） ；４.７７（ｍ，１Ｈ）；４.６３（ｍ，１Ｈ）；４.４１（ｍ，１Ｈ）；３.６８ （ｓ，３Ｈ）；３.１４（ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｍ，２Ｈ）；１.８１（ｍ，４ Ｈ）；１.６７（ｍ，４Ｈ）；１.５４（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２０（ｂｒ），２９３０，１６５０，１６０５， １５１０，１４３０，１２５０，１２００，１１３５，１０２０，９８０，７６ ０。 ＭＳ（（＋）-ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））４０６（１２，ＭＨ+）；３３８（１５ ）；１５０（２５）；１３１（１００）；１０３（４０）；５６（７５）。 元素分析、Ｃ26Ｈ31ＮＯ3としての計算値：Ｃ，７７.０１；Ｈ，７.７１；Ｎ ，３.４５。 実測値：Ｃ，７６.７３；Ｈ，７.６０；Ｎ，３.３８。 実施例４ ４-[３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル]-１-[(Ｅ)-１-オキソ- ３-(３-ピリジニル)-２-プロペニル]ピペリジン ． 実施例３の手順に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中における４-(３-シクロ ペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン（１.００ｍｍｏｌ、０.２７ ５ｇ）、トランス-３-(３−ピリジル)アクリル酸（１.２０ｍｍｏｌ、０.１７９ ｇ）、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド（１.２０ｍ ｍｏｌ、０.２３０ｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１.２０ｍｍｏｌ 、０.１６２ｇ）から、アミドを発泡体として得た。フラッシュクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ2：７５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、表題化合物を白色 の固形物、融点＝９０°-９３℃（０.３２０ｇ、７９％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ ｚ）；８.５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１.５Ｈｚ）；８.１８（ｍ，１Ｈ） ；７. ４７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；７.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，５ Ｈｚ）；６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ；６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７７（ｍ，１Ｈ）；４.６ ２（ｍ，１Ｈ）；４.４２（ｍ，１Ｈ）；３.６７（ｓ，３Ｈ）；３.１４（ｍ， １Ｈ）；２.７０（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｍ，４Ｈ）；１.６７（ｍ，４Ｈ）； １.５３（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２０（ｂｒ），２９４０，２８４０，１６４５， １６００，１５１０，１４３５，１２４５，１１３０，１０２０，９８０，８０ ０，６９０，６２５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））４０６（３４，ＭＨ+）；３３８（８３）；２０ ６（４０）；１３２（１００）；１０４（３６）。 元素分析、Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，７２.８９；Ｈ，７.４９；Ｎ ，６.８０。 実測値：Ｃ，７２.８９；Ｈ，７.５７；Ｎ，６.５２。 実施例５ ４-[３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(２-ピリジニルメ チル)-１-ピペリジンカルボキサミド ． ０℃の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中における１,１'-カルボニルジイミダゾー ル（３.６ｍｍｏｌ、０.５８３ｇ）の磁気的に攪拌した懸濁液に、２-(アミノメ チル)ピリジン（３.６ｍｍｏｌ、０.３７１ｍＬ）を１０分間にわたってそのま ま滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いで１.２５時間加熱 還流した。油状の溶液を室温にゆっくり冷却したが、このときトルエン（５ｍＬ ）中における４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン（ １.８ｍｍｏｌ、０.５００ｇ）の溶液を１５分間にわたって滴下した。得られた 懸濁液を４時間加熱還流し、次いで均一な溶液を室温に冷却した。溶媒を減圧下 で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２ ００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ2ＳＯ4 で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ2： １）ＥｔＯＡｃ；２）５０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；３）ＭｅＯＨ）で精製し、 表題化合物を黄色の固形物、融点＝１０４-１０５℃（０.３ｍｍｏｌ、０.１２ １ｇ、収率１６％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）；７.７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；７.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈｚ）；７.１５（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２Ｈｚ）；６.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７８（ｍ，１Ｈ ）；４.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４.１４（ｍ，２Ｈ）；３.６９（ｓ， ３Ｈ）；２.７７（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｍ，１Ｈ）；１８４（ｍ，２Ｈ）；１ .７１（ｍ，６Ｈ）；１.５２（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４０，２９２０，１６２０，１５４０，１５１０ ，１２５０，１１３０，９８５，７４０。 ＭＳ（ＤＣＩ，ｍ／ｅ（％））４１０（１００，ＭＨ+）；１３５（２４）。 元素分析、Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3としての計算値：Ｃ，７０.３９；Ｈ，７.６３；Ｎ ，１０.２６。 実測値：Ｃ，６９.８５；Ｈ，７.５５；Ｎ，１０.０３。 実施例６ ４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-カルボン 酸アミド ． 酢酸（５ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニ ル)ピペリジン（１.８ｍｍｏｌ、０.５００ｇ）の攪拌溶液に、水（１５ｍＬ） 中におけるシアン酸ナトリウム（１０.８ｍｍｏｌ、０.７０２ｇ）の溶液を室温 で２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後、酢 酸を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）と の間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有 機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点＝１ ６ ８°-１６９℃（０.５ｍｍｏｌ、０.１５４ｇ、２７％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）；５.８８（ｓ，２Ｈ）；４.０５（ｍ，２Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ） ；２.７０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈｚ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２. ５２（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，６Ｈ）；１.４２（ｍ， ４Ｈ）；１.１５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，３３２０，３１９０，２９４０，２８５０ ，１６４０，１５９０，１５００，１４４０，１３９０，１２５５，１２３５， １１００，１０３０，８１０。 ＭＳ（（＋）-ＰＢＣＩ，ｍ／ｅ（％））３１７（２５，（ＭＨ）+）；２７４ （１００）；１９２（５）。 元素分析、Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ2としての計算値：Ｃ，７２.１２；Ｈ，８.９１；Ｎ ，８.８５。 実測値：Ｃ，７２.１５；Ｈ，９.０３；Ｎ，８.７１。 実施例７ ２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-オキソ-酢酸エチルエステル ． ０℃の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルオキ シ-４-メトキシフェニル)ピペリジン（１８.２ｍｍｏｌ、５.０ｇ）の攪拌溶液 に、Ｅｔ3Ｎ（２０.０ｍｍｏｌ、２.８ｍＬ）をそのまま添加した後、エチルオ キサリルクロリド（２０.０ｍｍｏｌ、２.２ｍＬ）を１０分間にわたって滴下し た。この溶液を室温にゆっくり加温し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１ Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５００ｍＬ）で抽出し た。有機物をＨ2Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、 減圧下で濃縮し、橙色のシロップを得た。この油状物をフラッシュクロマトグラ フィー（ＳｉＯ2：１）ＣＨ2Ｃｌ2，２）２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2，３）５ ％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、表題化合物を無色の油状物（１４.１ｍ ｍｏｌ、５.３ｇ、７８％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ ｚ）；６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈｚ）；４.７９（ｍ，１Ｈ）；４.３４（ｍ，１Ｈ）；４.２８（ｍ，２Ｈ） ；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.５７（ｍ，１Ｈ）；３.２３（ｍ，１Ｈ）；２.８４ -２.６９（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｍ，４Ｈ）；１.６７（ｍ，４Ｈ）；１.５１ （ｍ，４Ｈ）；１.２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）２９４０，２８６０，１７３５，１６５５，１５１ ０，１４４５，１２５０，１１８０，１１３０，１１００，１０１５。 ＭＳ（ＤＣＩ，ｍ／ｅ（％））３７６（１６，Ｍ+）；３０８（１００）；２ ３４（５）。 実施例８ ２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-オキソ-酢酸 ． ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中における２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メト キシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ-酢酸エチルエステル（１４.１ｍ ｍｏｌ、５.３ｇ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１.０Ｍ；１７.６ｍ ｍｏｌ、１７.６ｍＬ）を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌 した。沈殿を生じた溶液をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを減圧下で除 去した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化 した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層 を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン と共にすり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点１１２°-１１３℃（１０.８ ｍｍｏｌ、３.７４ｇ、７６％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１４.１３（ｓ，１Ｈ）；６.８ ２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７１（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７８（ｍ，１Ｈ）；４.３４（ｍ，１Ｈ） ；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.６２（ｍ，１Ｈ）；３.２２（ｍ，１Ｈ）；２.７４ （ｍ，２ Ｈ）；１.８０（ｍ，４Ｈ）；１.６８（ｍ，４Ｈ）；１.５０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢＲ，ｃｍ-1）３４３０（ｂｒ），２９４０，２８６０，１７４０， １６５０，１６００，１５１０，１４６０，１４４０，１２５０，１２００，１ １３０，１０１５，９８５，７９５，６５５。 ＭＳ（（＋）-ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３９２（８５，（Ｍ＋２Ｎａ-Ｈ）+） ；３７０（８５，（Ｍ＋Ｎａ）+）；３２６（５０）；２７６（１００）；２３ ６（３５）；２０６（３５）；１８９（２０）；１６３（４５）；１５０（５８ ）；１３７（６５）。 元素分析、Ｃ19Ｈ25ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６５.６９；Ｈ，７.２５；Ｎ ，４.０３。 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，７.４９；Ｎ，４.０１。 実施例９ ２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-オキソ-アセトアミド 室温の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中における２-[４-(３-シクロペンチルオキ シ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ-酢酸（２.５ｍｍｏｌ 、０.８６８ｇ）の磁気的に攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中 の２.０Ｍ溶液；２.７５ｍｍｏｌ、１.３８ｍＬ）を１０分間にわたって滴下し た後、ＤＭＦ（４滴）を滴下した。得られた均一な溶液を室温で３０分間攪拌し 、その後、飽和ＮＨ3／ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した。 白色の固形物が溶液から沈殿し、この不均一な混合物を室温で１時間攪拌した。 この溶液をＨ2Ｏで希釈して白色の沈殿物を溶解し、揮発分を減圧下で除去した 。固形物を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間 で分配させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層 をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し 、表題化合物を白色の発泡体、融点＝６６°-６６.５℃（１.８ｍｍｏｌ、０.６ ４０ｇ、収率７４％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.０２５（ｓ，１Ｈ）；７.６ ５（ｓ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７６（ｍ，１Ｈ） ；４.３８（ｍ，１Ｈ）；３.８１（ｍ，１Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.１２ （ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｍ，２Ｈ）；１.９０-１.４０（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６０（ｂｒ），２９５０，２８５０，１６９０， １６３５，１５１０，１２７０，１２５０，１１３５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３４６（４５，Ｍ+）；２７８（８５）；２３４ （５０）；２０５（１００）。 元素分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，７.５６；Ｎ ，８.０９。 実測値：Ｃ，６５.７２；Ｈ，７.４７；Ｎ，７.９６。 実施例１０ ２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-オキソ-Ｎ-ピリジン-３-イル-アセトアミド ． 実施例９と同様にして、２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ酢酸（２.５ｍｍｏｌ、０.８６８ｇ）、塩 化オキサリル（２.７５ｍｍｏｌ、１.４ｍＬ；ＣＨ2Ｃｌ2中の２.０Ｍ溶液）、 ３-（アミノメチル）ピリジン（２.５ｍｍｏｌ、０.２５ｍＬ）、およびピリジ ン（５.０ｍｍｏｌ、０.４０ｍＬ）から、粗生成物を油状物として得た。精製の ために、粗生成物（７００ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）中におけるマレイン酸（ １.９２ｍｍｏｌ、０.２２３ｍｇ）と反応させ、上記化合物のマレイン酸塩を白 色の固形物（１.５ｍｍｏｌ、０.８２０ｇ、５９％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９.２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）；８.５４（ｓ，１Ｈ）；８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ）；７.７５（ ｍ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ）；６.８４（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.２２（ｓ，２Ｈ）；４.７５（ｍ，１Ｈ）；４.３９（ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.７９（ｍ，１Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.１ ３（ｍ，１Ｈ）；２. ７２（ｍ，２Ｈ）；１.９０-１.４０（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２０（ｂｒ），２９５０，１６４０，１５１０， １４５０，１３６０，１２５０，１１４０，１０２０，９８０，８６０，６８０ 。 ＭＳ（（＋）-ＣＩ，ｍ／ｅ（％））５５４（２０，ＭＨ+（塩））；５１０（ １０）；４３８（５０，ＭＨ+（遊離塩基））；３７０（４３）；２７４（１５ ）；２３４（２０）；２０６（３０）；１５０（３８）；１３５（１００）。 元素分析、Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ8としての計算値：Ｃ，６２.９２；Ｈ，６.３７；Ｎ ，７.５９。 実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，６.３０；Ｎ，６.８８。 実施例１１ ２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド ． メタノール（５５ｍＬ）中における２-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メ トキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ酢酸エチルエステル（５.３ｍ ｍｏｌ、２.０ｇ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１.２mmol、１ .５ｇ）を添加した後、水酸化カリウム／メタノール溶液（５Ｍ；５.３ｍＬ）を 室温で滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌すると、白色の固形物が溶液から沈 殿した。反応混合物をＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ） で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。各有機相をＨ2Ｏ（２ ５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃 縮し、黄褐色の固形物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：１）８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２）ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を 白色の固形物、融点＝１２３.５°-１２４℃（２.５ｍｍｏｌ、０.９２０ｇ、４ ８％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１.２（ｓ，１Ｈ）；９.２９ （ｍ，１Ｈ）；６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ）；６.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７８（ｍ，１Ｈ）； ４.３７（ｍ，１Ｈ）；３.７９（ｍ，１Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.１５（ ｍ，１ Ｈ）；２.７３（ｍ，２Ｈ）；１.９-１.４（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３０，２９３０，１６８０，１６３５，１５１０ ，１４４０，１２６０，１２４５，１２２５，１１３０，１０５５，１０３０， １０１０，９５０，８００。 ＭＳ（（＋）-ＰＢＣＩ，ｍ／ｅ（％））３６３（３，Ｍ+）；３４６（１０） ；３１９（１４）；２９５（３５）；２７９（１００）；２５１（１８）；２３ ６（４５）；２０８（１８）；１８９（４）；１５３（６）。 元素分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5としての計算値：Ｃ，６２.９７；Ｈ，７.２３；Ｎ ，７.７３。 実測値：Ｃ，６２.５８；Ｈ，７.１４；Ｎ，７.６３。 実施例１２ ２-[４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド ． 実施例７と同様にして、２-[４-(３-シクロペンチルメチル)-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ酢酸エチルエステルを乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７ ５ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルメチル)-４-メトキシフェニル)ピペ リジン（７.３ｍｍｏｌ、２.０ｇ）およびエチルオキサリルクロリド（８.０ｍ ｍｏｌ、０.８０８ｇ）から無色の油状物（６.７ｍｍｏｌ、２.５ｇ、９２％） として製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７.００（ｍ，２Ｈ）；６.８０ （ｍ，１Ｈ）；４.２７（ｍ，３Ｈ）；３.７１（ｓ，３Ｈ）；３.５５（ｍ，１ Ｈ）;３１８（ｍ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，２Ｈ）；２.４８（ｍ，２Ｈ）；２.０ ５（ｍ，１Ｈ）；１.７９（ｍ，２Ｈ）；１.６５-１.００（ｍ，１３Ｈ）。 実施例１１と同様にして、[４-(３-シクロペンチルメチル)-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ酢酸エチルエステル（２.２ｍｍｏｌ、０. ８２０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８.８ｍｍｏｌ、０.６１０ｇ）、Ｍｅ ＯＨ（２５ｍＬ）中における水酸化カリウム／メタノール溶液（５Ｍ；２.２ｍ Ｌ）から固形物を得た。この固形物をエーテル／ヘキサンと共にすり砕き、表題 化合 物を白色の固形物、融点＝１３７.５°-１３８.５℃（１.９ｍｍｏｌ、０.６７ ６ｇ、８５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１.２（ｓ，１Ｈ）；９.２（ ｓ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.９６（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ）；６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４.３８（ｍ，１Ｈ）；３. ７９（ｍ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ ，２Ｈｚ）；２.７３（ｍ，２Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ ）；１.７８（ｍ，２Ｈ）；１.５１（ｍ，８Ｈ）；１.１５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２４０（ｂｒ）；２９４０，２８７０，１６８５， １６４５，１５００，１４７０，１４５０，１４４５，１２６０，１２４５，１ ０６０，１０３５，１０１０，９５５，８５０，８１５，７１０。 ＭＳ（（−）-ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３５９（４０（Ｍ−Ｈ）-）。 元素分析、Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，７.８３；Ｎ ，７.７７。 実測値：Ｃ，６５.３３；Ｈ，７.７５；Ｎ，７.５６ 実施例１３ ２-[４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-オキソ-アセトアミド ． 実施例８と同様にして、２-[４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソ酢酸を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における２ -[４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２ -オキソ酢酸エチルエステル（４.９ｍｍｏｌ、１.８２ｇ）および水酸化リチウ ム水溶液（１Ｍ；６.１ｍＬ）から白色の固形物、融点＝９９°-１０１℃（４. ６ｍｍｏｌ、１.６ｇ、９４％）として製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）；７ .００（ｍ，２Ｈ）；６.８０（ｍ，１Ｈ）；４.３４（ｍ，１Ｈ）；３.７１（ｓ ，３Ｈ）；３.６２（ｍ，１Ｈ）；３.２０（ｍ，１Ｈ）；２.７２（ｍ，２Ｈ） ；２.４８（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.７８（ｍ，２Ｈ）；１.６５ -１.３５（ｍ， ８Ｈ）；１.１３（ｍ，２Ｈ）。 実施例９の手順に従って、２-［４-(３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフ ェニル)ピペリジン-1-イル］-２-オキソ酢酸（２.２ｍｍｏｌ、０.７５０ｇ）、 塩化オキサリル（２.４２ｍｍｏｌ、１.２１ｍＬ；ＣＨ2Ｃｌ2中の２Ｍ溶液）、 ＤＭＦ（４滴）、および乾燥トルエン（２２ｍＬ）中における飽和ＮＨ3／ＣＨ3 ＣＮ（２２ｍＬ）から固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色の固 形物、融点＝１１７°-１１８℃（１.１ｍｍｏｌ、０.３８８ｇ、５１％）とし て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.０５（ｓ，１Ｈ）；７.６３ （ｓ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；６.９６（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４.３８（ｍ，１Ｈ）；３ .８２（ｍ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ ｚ，２Ｈｚ）；２.７０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈｚ）；２.５１（ｍ， ２Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｍ，２Ｈ）；１.５２（ｍ，８Ｈ）； １.１５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２０，３１７０，２９４０，２８６０，１６９５ ，１６４０，１５００，１４６０，１４４０，１３８０，１２６０，１２４０， １２１０，１１４５，１１００，１０３５，１０１０，８１５，６３５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３４４（１００，Ｍ+）；３００（３０）；２７ ２（７２）；２１６（２５）；１４７（３２）；５６（８５）。 元素分析、Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，６９.７４；Ｈ，８.１９；Ｎ ，８.１３。 実測値：Ｃ，７０.１０；Ｈ，８.２６；Ｎ，８.２８。 実施例１４ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル ． ０℃の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中における４-(３-シクロペンチルオキ シ-４-メトキシフェニル)ピペリジン（４０.０ｍｍｏｌ、１１.０ｇ）の攪拌溶 液に、Ｅｔ3Ｎ（４４.０ｍｍｏｌ；６.１ｍＬ）をそのまま添加した後、メチル マロニルクロリド（４４.０ｍｍｏｌ；４.７ｍＬ）を１５分間にわたって滴下し た。この溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで３時間にわたって徐々に加 温した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（７０ ０ｍＬ）に注ぎ込み、分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５００ｍＬ）で抽出 し、合わせた有機物をＨ2Ｏ（３×７００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾 燥させ、減圧下で濃縮し、次の変換にそのまま用いるべき純度を有する茶色のシ ロップ（１３.０ｇ、８７％）を得た。 分析試料は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１）ＣＨＣｌ2；２） ７％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2；３）１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した 後、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点＝７８ °-７９℃として得ることによって製造することができた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ ｚ）；６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈｚ）；４.７７（ｍ，１Ｈ）；４.４９（ｍ，１Ｈ）；３.８４（ｍ，１Ｈ） ；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.６３（ｓ，３Ｈ）；３.５７（ｓ，２Ｈ）；３.０９ （ｍ，１Ｈ）；２.７２-２.５７（ｍ，２Ｈ）；１.８８-１.５０（ｍ，１２Ｈ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４３０（ｂｒ），２９４０，２８４０，１７４０， １６５０，１５００，１４３０，１３３０，１３２０，１２９０，１２６０，１ ２４０，１２２５，１２１０，１１５５，１１３０，１１００，１０１０，９９ ０，８７０，８００。 ＭＳ（ＰＢ／（＋）-ＣＩ，ｍ／ｅ（％））３７６（１００ ＭＨ+）；３０８ （２８）。 元素分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６７.１８；Ｈ，７.７８；Ｎ ，３.７３。 実測値：Ｃ，６６.９５；Ｈ，７.６２；Ｎ，３.６９。 実施例１５ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イ ル]-３-オキソ-プロピオン酸 ． 実施例８と同様にして、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中における３-[４-(３-シクロペ ンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-３-オキソプロピオン 酸メチルエステル（６.７ｍｍｏｌ、２.５ｇ）、水酸化リチウム水溶液（１.０ Ｍ；８.４ｍｍｏｌ，８.４ｍＬ）から表題化合物をオフホワイト色の固形物、融 点＝１２２-１２３℃（６.０ｍｍｏｌ、２.１６ｇ、８９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２.６４（ｓ，１Ｈ）；６.８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７６（ｍ，１Ｈ）；４.５０（ｍ，１Ｈ）； ３.８６（ｍ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.４４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１ ６Ｈｚ）；３.０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈｚ）；２.６４（ｍ，２Ｈ ）；１.９-１３４（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２０（ｂｒ），２９４０，２９１０，２７００， ２５３０，１７２５，１５８５，１５１０，１５００，１４５０，１４３５，１ ３７０，１２４０，１２２５，１１３５，１０３０，９９０，９５５，８７０， ８１０，６２０。 ＭＳ（（＋）-ＰＢＣＩ，ｍ／ｅ（％））３６２（４，ＭＨ+）；３１８（１０ ０）；２９４（１０）；２５０（３５）。 元素分析、Ｃ20Ｈ27ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，７.５３；Ｎ ，３.８８。 実測値：Ｃ，６６.３９；Ｈ，７.５０；Ｎ，４.１５。 実施例１６ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-３-オキソ-プロピオンアミド ． 実施例９と同様にして、３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸（０.７０ｍｍｏｌ、０.２ ５ｇ）、塩化オキサリル（０.７７ｍｍｏｌ、０.３８５ｍＬ；ＣＨ2Ｃｌ2中の２ Ｍ溶液）、ＤＭＦ（４滴）および乾燥トルエン（１０ｍＬ）中における飽和ＮＨ3 ／ＣＨ3ＣＮ溶液（１０ｍＬ）から固形物を得た。この固形物をＥｔ2Ｏ／ヘキサ ン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点＝１３２°-１３３℃（０.４ ０ｍｍｏｌ、０.１５０ｇ、６０％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.４２（ｓ，１Ｈ）；６.９７ （ｓ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ）；６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７６（ｍ，１Ｈ）； ４.５０（ｍ，１Ｈ）；３.９３（ｍ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.２７（ ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）３.６０（ｍ，１Ｈ）；２.７２-２.５４（ｍ，２ Ｈ）；１.９０-１.３２（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４０，３１７０，２９２０，２８６０，１６６５ ，１６２０，１５００，１４４５，１３２５，１２４０，１１６０，１１３０， １１００，１０２０，９８５，８７０，８００，７６０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３６０（１０，Ｍ+）；２９２（２９）；２７５ （１５）；２３４（９）；２０６（１００）；１９０（２５）；１５０（３８） ；１０３（２５）。 元素分析、Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，７.８３；Ｎ ，７.７７。 実測値：Ｃ，６６.１３；Ｈ，７.８２；Ｎ，７.４０。 実施例１７ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル ． ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル（５.３ｍｍｏｌ、２.０ｇ）に、室温 でＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１Ｎ、５５ｍＬ）および亜硝酸イソアミル（６.３６ｍｍｏ ｌ、０.８５４ｍＬ）の溶液を添加した。１０分後、反応混合物が均一になり、 さらに３０分後、白色の沈殿物が生成した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を（Ｎａ2ＳＯ4 で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサン中ですり砕き、表 題化合物を白色の固形物、融点＝１５９°-１６０℃（４.７ｍｍｏｌ、１.８９ ｇ、８８％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２.９０（ｓ，１Ｈ）；６.８ ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.９９（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７６（ｍ，１Ｈ）；４.４７（ｍ，１Ｈ） ；３.７８（ｓ，３Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.４３（ｍ，１Ｈ）；３.１５ （ｍ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，２Ｈ）；１.９０-１.４０（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３９０（ｂｒ），３１４０（ｂｒ），２９４０，２ ８５０，１７４５，１５９０，１５１０，１４５０，１４４０，１３７０，１２ ８０，１２６０，１２５０，１２３０，１１３５，１０２５。 ＭＳ（ＤＥＩ，ｍ／ｅ（％））４０４（３０，Ｍ+）；３８８（１７）；３３ ６（２４）；３１９（２７）；２８７（７４）；２６０（４８）；２０６（５０ ）；１８９（１００）；１６３（３５）；１４４（８５）；１３１（３４）。 元素分析、Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６２.３６；Ｈ，６.９８；Ｎ ，６.９３。 実測値：Ｃ，６２.３０；Ｈ，６.９８；Ｎ，６.８７。 実施例１８ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオンアミド ． 実施例１１と同様にして、３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフ ェニル)ピペリジン-１-イル]-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオン酸 メチルエステル（０.６ｍｍｏｌ、０.２５０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ ２.４ｍｍｏｌ、０.１６７ｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における水酸化カリウム ／メタノール溶液（５Ｍ；０.６ｍＬ）から固形物を得た。この固形物は、Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色の固形物、融点＝１１９°- １２１℃（０.３ｍｍｏｌ、０.１３５ｇ、５５％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２.１０（ｓ，１Ｈ）；１１. ０８（ｓ，１Ｈ）；９.１２（ｓ，１Ｈ）；６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）； ６. ７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ） ；４.７７（ｍ，１Ｈ）；４.４６（ｍ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.４９ （ｍ，１Ｈ）；３.１４（ｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，２Ｈ）；１.９-１.３６（ ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００（ｂｒ），２９４０，２８６０，１６６０， １６１０，１５１０，１４４０，１３７０，１２６５，１２５０，１１５０，１ １３０，１０１０，８４５。 ＭＳ（（＋）-ＰＢＣＩ，ｍ／ｅ（％））４０６（２，Ｍ+）；３８８（１０） ；３０６（２０）；２６１（１００）；２３４（２８）；２０８（１３）。 元素分析、Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ6・０.２ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ，５９.２５ ；Ｈ，６.７１；Ｎ，１０.３６。 実測値：Ｃ，５８.９９；Ｈ，６.７６；Ｎ，９.９３。 実施例１９ (Ｅ)-３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１ -イル]-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオンアミド ． 実施例１７と同様にして、３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフ ェニル)ピペリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオンアミド（２.１ｍｍｏｌ、０ .７４０ｇ）、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（３５ｍＬ）、および亜硝酸イソアミル（２.５ ２ｍｍｏｌ、０.３３９ｍＬ）から黄褐色の固形物を得た。この固形物は、Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点＝１０９°-１１ １℃（１.８ｍｍｏｌ、０.７０１ｇ、８６％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２.１２（ｓ，１Ｈ）；７.５ ２（ｓ，１Ｈ）；７.４３（ｓ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６ .７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ） ；４.７４（ｍ，１Ｈ）；４.４５（ｍ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.４１ （ｍ，１Ｈ）；３.１２（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｍ，２Ｈ）；１.９-１.３７（ ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２０（ｂｒ），２９４０，２８５０，１６８０， １６２０，１５１０，１４４０，１３６５，１２７０，１２５０，１２２０，１ １３０，１０００。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３８９（１０，Ｍ+）；３２８（１８）；２８７ （２４）；２６０（１００）；１８６（３８）；１２６（２８）。 元素分析、Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ5としての計算値：Ｃ，６１.６８；Ｈ，６.９９；Ｎ ，１０.７９。 実測値：Ｃ，６１.０８；Ｈ，６.９６；Ｎ，１０.５８。 実施例２０ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル ]-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオン酸 ． 実施例８と同様にして、３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェ ニル)ピペリジン-１-イル]-２-(ヒドロキシイミノ)-３-オキソ-プロピオン酸メ チルエステル（０.８７ｍｍｏｌ、０.３５０ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけ る水性水酸化リチウム（１Ｍ；２.１７ｍｍｏｌ，２.２ｍＬ）から表題化合物を 白色の固形物、融点＝１２１°-１２２℃（０.７ｍｍｏｌ、０.２９１ｇ、８６ ％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３.４５（ｓ，１Ｈ）；１２. ６１（ｓ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２Ｈｚ）；６.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）；４.７５（ｍ，１Ｈ ）；４.４５（ｍ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.４３（ｍ，１Ｈ）；３１ ４（ｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，２Ｈ）；１.９-１.３６（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４０，２９３０，２８５０，１６９０，１５９０ ，１５１０，１４４０，１３７０，１２７０，１２５０，１２２０，１１３０， １００５，９８５。 ＭＳ（（−）-ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３８９（９０，（Ｍ−Ｈ）+）；３７３ （１００）；３４５（９０）；３１８（５０）；２５９（４０）；２０６（２０ ）；１４８（９０）。 元素分析、Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６１.５３；Ｈ，６.７１；Ｎ ，７.１８。 実測値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，６.７１；Ｎ，７.０１。 実施例２１ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イ ル]-４-イソプロポキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン ： 室温の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるピペリジン（１.８ｍｍｏｌ、０.５ ｇ）の攪拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における３,４-ジイソプロポキシ -３-シクロブテン-１,２-ジオン（１.８ｍｍｏｌ、０.３５７ｇ）の溶液を添加 した。この溶液を室温で２４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨ2 Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。水層を１ ００ｍＬのＥｔＯＡｃで再び１回抽出し、合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ せた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）で精製し、白色の固形物（１.０ｍｍｏｌ、０.４２０ｇ、５６％）を得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８２（ｄ，１Ｈ）；６.８１ （ｄ，１Ｈ）；６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.３；２.１Ｈｚ，１Ｈ）；５.２６（ｍ， １Ｈ）；４.４７（ｍ，１Ｈ）；４.５３（ｍ，１Ｈ）；３.９９（ｍ，１Ｈ）； ３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.２５（ｍ，２Ｈ）；２.７２（ｍ，１Ｈ）；１.７０（ ｍ，１２Ｈ）；１.３８（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ（ｃｍ-1））３４４５，２９３０，２８７０，１８００，１７０ ５，１６００，１５１５，１４４０，１２７０，１１３５，１１００。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））４１３（７０，Ｍ+），３４５（１４），３０３ （１００），２４７（４７），２１９（５７）。 元素分析、Ｃ24Ｈ31ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６９.７１；Ｈ，７.５６；Ｎ ，３.３９。 実測値：Ｃ，６９.５９；Ｈ，７.５９；Ｎ，３.２７。 実施例２２ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イ ル]-４-ヒドロキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン ： ＴＨＦ（５ｍＬ）中における３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ- フェニル)-ピペリジン-１-イル]-４-イソプロポキシ-シクロブタ-３-エン-１,２ -ジオン（０.４ｍｍｏｌ、０.１６６ｇ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム溶液（ １.０Ｍ、０.５００ｍＬ）をそのまま一度に添加した。この溶液を室温で２４時 間攪拌し続けた。次いで、反応物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを減圧下 で除去した。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１. ０ ＨＣｌで酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出 し、有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、油状物とした。この油状物をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン中でこすり、黄色の粉末（０.１ｍｍｏｌ、０.０５０ｇ、３４％ ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ６.８２（ｄ，１Ｈ）；６.８１ （ｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.１；１.８７Ｈｚ，１Ｈ）；４.７８（ｍ ，１Ｈ）；４.３４（ｍ，２Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.２２（ｔｄ，Ｊ＝ １２Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）；２.７１（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｍ，１０Ｈ）；１ .５５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ（ｃｍ-1））３４３０，２９４０，１８１０，１６８５，１５９ ０，１５１５，１４９０，１４６０，１２６５，１１４０，９８５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３７１（１０，Ｍ+），３０３（３８），２０７ （１７），６７（１００）。 元素分析、Ｃ21Ｈ25ＮＯ5としての計算値：Ｃ,６７.９０；Ｈ，６.７８；Ｎ， ３.７７。 実測値：Ｃ，６８.０６；Ｈ，７.０３；Ｎ，３.６７。 実施例２３ ３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イ ル]-４-ヒドロキシアンモ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン ： 乾燥ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中における３-[４-(３-シクロペンチルオキシ-４- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-４-イソプロポキシ-シクロブタ-３- エン-１,２-ジオン（６.８ｍｍｏｌ、２.８ｇ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルア ミン・ＨＣｌ（２７.２ｍｍｏｌ、１.９９ｇ）を一度に添加した後、メタノール （５.０Ｍ，６.８ｍＬ）中における水酸化カリウムの溶液を滴下した。この添加 時に、沈殿物が生成し始める。反応物を室温で３時間攪拌し、そのとき、ＴＬＣ 分析は反応が約９５％完結していることを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（２５０ ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（２ ×２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮し 、赤色の固形物とした。この固形物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中ですり砕き、赤色 の固形物（５.４ｍｍｏｌ、２.１ｇ、７９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１０.５７（ｓ，１Ｈ）；９. ７９（ｓ，１Ｈ）；６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.３；１.８７Ｈｚ，２Ｈ）；６.７２ （ｄｄ，Ｊ＝１.８７；２.０８Ｈｚ，１Ｈ）；４.７９（ｍ，１Ｈ）；４.４７（ ｂｒｓ，２Ｈ）；３.６９（ｓ，３Ｈ）；３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.７１（ｍ， １Ｈ）；１.７０（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ（ｃｍ-1））３４００，３１６０，２９３０，２８５０，１７８ ０，１６５５，１５７０，１５００，１２５５，１１３５，９８５。 ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３７１（１７，Ｍ-Ｈ2Ｏ；＋２Ｈ），３０３ （７８），２７６（１００）。 元素分析、Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5としての計算値：Ｃ，６５.２６；Ｈ，６.７８；Ｎ ，７.２４。 実測値：Ｃ，６５.１４；Ｈ，６.８８；Ｎ，７.１６。 実施例２４ ２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル ： ０℃の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中におけるピペリジン（４.６ｍｍｏｌ， １.３ｇ）の攪拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５.１ｍｍｏｌ、７１０μＬ）をそのまま添 加した後、エチルオキサリルクロリド（５.１ｍｍｏｌ、５７０μＬ）を滴下し た。この溶液をゆっくり加温し、室温で１.５時間攪拌した。このとき、ＴＬＣ は原料が残存しないことを示す。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、次いで１Ｎ Ｈ Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。 有機物をＨ2Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧 下で濃縮し、油状物（１.７６ｇ）とした。この油状物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、無色の油状物（４.１ｍｍｏｌ、１ ５３ｇ、９０％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７.１５（ｄ，１Ｈ）；７.０４ （ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，１Ｈ）；６.４６（ｍ， １Ｈ）；４.３８（ｍ，１Ｈ）；４.２９（ｑ，３Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）； ３.５９（ｍ，１Ｈ）；３.２３（ｍ，１Ｈ）；２.８０（ｍ，２Ｈ）；２.４１（ ｍ，４Ｈ）；１.８４（ｄ，２Ｈ）；１.５５（ｍ，４Ｈ）；１.２７（ｔ，３Ｈ ）。 実施例２５ ２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド ： メタノール（５ｍＬ）中における２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル（０.４ ｍｍｏｌ，０.１５０ｇ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１.６ｍ ｍｏｌ、０.１１１ｇ）を添加した後、水酸化カリウム／メタノール溶液（５Ｍ 溶液；０.４ｍＬ）を室温で滴下した。この反応物を３時間攪拌すると、白色の 固形物が溶液から沈殿した。この反応は、ＴＬＣで完結していると判明するまで 行った。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、 ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。各有機相をＨ2Ｏ（１×５０ｍＬ） で洗浄し、合わせた有機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色 の固形物とした。この固形物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン中にすり砕き、純粋な白色の 結晶を得た。これらの結晶を４５℃で一晩乾燥させ、表題化合物、融点１２７- １２８℃（０.３ｍｍｏｌ、０.１０７ｇ、７５％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１.２５（ｓ，１Ｈ）；９.２ ０（ｓ，１Ｈ）；７.１３（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，１Ｈ）；６.４６（ｍ，１Ｈ）；４.３８（ｍ，１Ｈ） ；３.８０（ｍ，１Ｈ）；３.７１（ｓ，３Ｈ）；３.１６（ｍ，１Ｈ）；２.７４ （ｍ，２ Ｈ）；２.４１（ｍ，４Ｈ）；１.８０（ｍ，２Ｈ）；１.５８（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３２４０，２９３０，１６８５，１６３０，１４ ９０，１４４５，１２６０，１２３５，１０２５，１０００，８０５。 ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３５９（９０，［Ｍ＋Ｈ］+），３５８（８ ５，Ｍ+），２９８（３０），２７０（５０），２５３（２５），２２７（２８ ）。 元素分析、Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６７.０２；Ｈ，７.３１；Ｎ ，７.８１。 実測値：Ｃ，６６.６８；Ｈ，７.２６；Ｎ，７.８５。 実施例２６ [４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１- イル]-オキソ-酢酸ナトリウム塩水和物 ： ＴＨＦ（１７ｍＬ）中における２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メ トキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル（１.７ｍ ｍｏｌ，０.６２ｇ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１.０Ｍ、２.１ｍ Ｌ）を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌した。反応混合物を Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相を飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩基性溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し た。次いて、水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を （Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固形物とした。この固形物 をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製 し、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏで結晶化し、淡黄色の固形物を得た。この固形物を４ ５℃で一晩乾燥させ、表題化合物（０.９ｍｍｏｌ、０.３１３ｇ、５１％）を得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７.１１（ｄ，１Ｈ）；７.０１ （ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８６（ｄ，１Ｈ）；６.４７（ｍ， １Ｈ）；４.３８（ｍ，１Ｈ）；４.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３.７１（ｓ，３Ｈ ）；３.０２（ｔ，１Ｈ）；２.６９（ｔ，１Ｈ）；２.５８（ｔ，１Ｈ）；２.４ ０（ｍ，４Ｈ）；１.６５（ｍ，６Ｈ）；１.４２（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３４００，２９３０，２８５５，１６００，１４ ９０，１４５０，１３７０，１２６０，１２４０，１０１０。 ＭＳ（−ＦＡＢ，ｍ／ｅ （％））３４２（８５，［Ｍ−Ｈ］-），２９７（ １００），１９２（１０），１７５（２０），１４８（１００）。 元素分析、Ｃ20Ｈ25ＮＯ4Ｎａとしての計算値：Ｃ，６２.６５；Ｈ，６.８４ ；Ｎ，３.６５。 実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，６.６６；Ｎ，４.２１。 実施例２７ ２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-オキソ-アセトアミド ： 室温の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中における[４-(３-シクロペンチリデンメチ ル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-オキソ-酢酸（１.２ｍｍｏｌ 、０.４０ｇ）の磁気的に攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中に おける２.０Ｍ溶液；１.３ｍｍｏｌ，０.６５ｍＬ）を１０分間にわたって滴下 した後、ＤＭＦ（３滴）を添加し、ガス発生を促進させた。得られた均一な溶液 を室温で４５分間攪拌し、このとき飽和ＮＨ3／ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）を１５分 間にわたって滴下した。この混合物をさらに３／４時間攪拌すると、白色の固形 物が溶液から沈殿した。そのとき、ＴＬＣ分析は反応が完結していることを示し た。この溶液をＨ2Ｏで希釈し、白色の沈殿物を溶解し、次いでＴＨＦを減圧下 で除去した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥ ｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。各有機相をＨ2Ｏ（１×１００ｍＬ） で洗浄し、次いで合わせた有機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、白色の 固形物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物の純粋な白色の固形物を純粋な白色の 固形物、融点１１６-１１７℃（０.７ｍｍｏｌ、０.２３１ｇ、５６％）として 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８.１６（ｓ，１Ｈ）；７.６３ （ｓ，１Ｈ）；７.１４（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ， １Ｈ）；６.８８（ｄ，１Ｈ）；６.４８（ｍ，１Ｈ）；４.３９（ｍ，１Ｈ）； ３.８３ （ｍ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.１５（ｍ，１Ｈ）；２.７２（ｍ，２ Ｈ）；２.４１（ｍ，４Ｈ）；１.７９（ｍ，２Ｈ）；１.５７（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３３１０，３１７０，２９４０，１６９５，１６ ５０，１４９０，１４６０，１３８０，１２６５，１２４５，１２１０，１１１ ５，１０３０，１０１５，８１５，６３５。 ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３４２（１００，［Ｍ］+），２９８（２５ ），２７０（３５）。 元素分析、Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，７０.１５；Ｈ，７.６５；Ｎ ，８.１８。 実測値：Ｃ，６９.８２；Ｈ，７.６６；Ｎ，８.１０。 実施例２８ ２-[４-(３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル ： ０℃の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（６５ｍＬ）中におけるピペリジン（６.３ｍｍｏｌ、 １.９ｇ）の攪拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７.０ｍｍｏｌ、９７４μＬ）をそのまま添 加した後、エチルオキサリルクロリド（７.０ｍｍｏｌ、７８０μＬ）を滴下し た。この溶液をゆっくり加温し、室温で２時間攪拌した。このとき、ＴＬＣは反 応が完結していることを示す。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ 中に注ぎ入れ、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＨ2 ０（１×３００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、黄色の油 状物とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2）で 精製し、無色の油状物（５.５ｍｍｏｌ、２.２ｇ、８７％）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７.１１（ｄｄ，Ｊ＝２２.８； ６.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.０３（ｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄ，１Ｈ）；６.２９（ｓ ，１Ｈ）；４.４３（ｍ，１Ｈ）；４.３２（ｑ，２Ｈ）；３.７６（ｓ，３Ｈ） ；３.６２（ｄ，１Ｈ）；３.３０（ｔ，１Ｈ）；２.８４（ｍ，２Ｈ）；２.３８ （ｍ，４Ｈ）；１.８８（ｄ，２Ｈ）；１６１（ｍ，１０Ｈ）；１.３２（ｔ，３ Ｈ）。 実施例２９ ２-[４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド ： メタノール（５ｍＬ）中のおける２-[４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル（０.６ ｍｍｏｌ、０.２５０ｇ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２.４ｍ ｍｏｌ、０.１６７ｇ）を添加した後、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（５Ｍ、６００μ Ｌ）を室温で滴下した。この反応物を室温で一晩攪拌し続けると、白色の固形物 が溶液から沈殿した。この反応は、ＴＬＣで完結していることが判明するまで行 った。反応混合物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次 いでＥｔ2ＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。各有機相をＨ2Ｏ（１×１００ ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、白色の 固形物とした。この固形物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン中ですり砕き、純粋な表題化合 物、融点１３５-１３６℃（０.３ｍｍｏｌ、０.１２５ｇ、５４％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１.２０（ｓ，１Ｈ）；９.２ ０（ｓ，１Ｈ）；７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.５；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.９８（ｄ ，１Ｈ）；６.８９（ｄ，１Ｈ）；６.２２（ｓ，１Ｈ）；４.３８（ｄ，１Ｈ） ；３.７９（ｄ，１Ｈ）；３.７１（ｓ，３Ｈ）；３.１７（ｔ，１Ｈ）；２.７４ （ｔ，２Ｈ）；２.４３（ｍ，４Ｈ）；１.８０（ｍ，２Ｈ）；１.５５（ｍ，１ ０Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３４３０（ｂｒ），３１８０，２９３０，１６７ ５，１６１５，１４９５，１４４５，１３７０，１２５０，１０３５，８１５。 ＭＳ（−ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３８５（９４，［Ｍ−Ｈ］-），３６９（８ ），２９７（１００），２５６（６），１９２（１５），１７５（２５），１４ ８（１００）。 元素分析、Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６８.３７；Ｈ，７.８２；Ｎ ，７.２５。 実測値：Ｃ，６７.０３；Ｈ，７.６２；Ｎ，７.０２。 実施例３０ ２-[４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- １-イル]-オキソ-酢酸 ： ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のおける２-[４-(３-シクロヘプチリデンメチル-４-メ トキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル（２.８ｍ ｍｏｌ、１.１２ｇ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１.０Ｍ、３.５ｍ Ｌ）を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌した。反応物をＨ2 Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯ Ａｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。各有機層をＨ2Ｏ（１×１００ｍＬ）で洗 浄し、合わせた有機物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、白色の固形物とし た。この固形物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン中ですり砕き、白色の固形物を得た。この 固形物を減圧下、約４５℃で乾燥させた。融点１２１-１２２℃（２.４ｍｍｏｌ ０.８８７ｇ、８５％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１４.１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ；２.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.９８（ｄ，１Ｈ）；６ .８８（ｄ，１Ｈ）；６.２２（ｓ，１Ｈ）；４.３６（ｍ，１Ｈ）；３.７１（ｓ ，３Ｈ）；３.６２（ｍ，１Ｈ）；３.２３（ｍ，１Ｈ）；２.７６（ｍ，２Ｈ） ；２.３４（ｍ，４Ｈ）；１.８２（ｄ，２Ｈ）；１.５２（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，（ｃｍ-1））３５００，２９３０，２８６０，１７４５，１７ １０，１６２５，１４９５，１３８０，１２５０，１０２５，８２０。 ＭＳ（ＤＥＩ，ｍ／ｅ（％））３７１（２０，Ｍ+），３２８（１８），３２ ７（６３），２３３（４０），２３２（１００）。 元素分析、Ｃ22Ｈ29ＮＯ4としての計算値：Ｃ，７１.１３；Ｈ，７.８７；Ｎ ，３.７７。 実測値：Ｃ，６８.８７；Ｈ，７.９３；Ｎ，３.６７。 薬理学 ＰＤＥ ＩＶを含有する溶液を、イヌの気管筋肉から以下のようにして製造す る：イヌを３３ｍｇ／ｋｇネンブタールのＩＶ巨丸剤で麻酔した状態で、過剰用 出し、結合組織を除去し、充分に細かく切り刻む。次いで、３〜４グラムの組織 を、ポリトロン（Polytron）を用いて、トリス-ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.８）中に ホモジネートする。次いで、このホモジネートを２５,０００×ｇ（４℃）で３ ０分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し、ガーゼ４枚の層を通して濾過し、トリス -ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.８）で平衡化した４０ｃｍ×２ｃｍのＤＥＡＥ-セファ ロースカラムにかける。次いで、このカラムをさらに２４０ｍＬの緩衝液で洗浄 し、結合していないタンパクを除去する。０.０〜１.０Ｍ酢酸ナトリウムの直線 勾配（８０ｍＬ／ｈｒ）を有するトリス-ＨＣｌ緩衝液４５０ｍＬを用いて、Ｐ ＤＥを溶出し、７.５ｍＬの画分を採取する。各画分をｃＡＭＰ-およびｃＧＭＰ -代謝するＰＤＥ活性についてアッセイする。約０.６Ｍ酢酸ナトリウムで溶出し 、ｃＡＭＰ代謝活性は有するがｃＧＭＰ活性は有しない画分をプールし、ＰＤＥ ＩＶ阻害活性をアッセイするためのＰＤＥ原液として用いる。 ＰＤＥ ＩＶ活性は、１０ｍＭトリス-ＨＣｌ（ｐＨ７.８）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭ β-メルカプトエタノール、１μＭ 3Ｈ-ｃＡＭＰ、１０μＭ ＣＩ-９ ３０（５-メチル-４-(４-イミダゾール-１-イルフェニル)-４,５-ジヒドロ-３( ２Ｈ)ピリダゾン）、ＰＤＥ ＩＶ原液、および所望濃度の試験化合物を含有する 反応混合物中、３０℃で、以前に報告されたように［トンプソン（Thompson）ら ，アドバンシーズ・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ（Advances i n Cyclic Nucleotide Research），10巻，69頁（1979年）を参照］アッセイする 。ＣＩ-９３０は、上記のように製造した場合のＰＤＥ ＩＶ原液中にも存在する サイクリックＧＭＰ感受性でサイクリックＡＭＰ感受性のＰＤＥ（ＰＤＥIII） の阻害剤として含まれている。ＰＤＥ ＩＶを阻害する試験化合物の能力は、こ の試験化合物によって生じるｃＡＭＰ代謝の減少を測定し、それをＰＤＥ ＩＶ の有効な阻害剤である１０μＭロリプラムによって誘発される減少率（％）とし て表すことによって決定される［ベアヴォー（Beavo），アドバンシーズ・イン ・セカンド・メッセンジャー・アンド・ホスホプロテイン・リサーチ（Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research），22巻，１頁（1988年） を参照］。各試験化合物について、ＰＤＥ ＩＶを５０％阻害する試験化合物の 濃度と してＩＣ50を計算する。実施例１〜３０の化合物のＩＣ50は、約１０ｎＭ〜約６ μＭである。 医薬組成物および投与 本発明の化合物を急性または慢性の気管支喘息の治療に用いる場合、それらは 錠剤、カプセル剤などの経口投与形態に処方することができる。これらの化合物 は、単独で、あるいは、それらを炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガ カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ ックス、カカオバターなどの従来の担体と組み合わせることによって、投与する ことができる。希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩 壊剤などを用いてもよい。上記化合物は、非経口的に注射してもよい。この場合 、それらは他の溶質、例えば、溶液を等張性にするのに充分な食塩水またはグル コースを含有する無菌溶液の形態で用いられる。吸入または吹送によって投与す る場合、上記化合物は水溶液または部分水溶液に処方してもよく、これらの溶液 は次いでエアロゾルの形態で利用することができる。上記化合物は乾燥エアロゾ ル吸入組成物に処方してもよい。 用量に関する要件は、用いる特定の条件、投与の経路、呈する症状の重篤度お よび治療する特定の被験体によって変化する。治療は、一般的には、適量より少 ない用量の化合物から開始する。その後、上記の状況下で最適な効果が得られる まで用量を増加させる。一般的には、本発明の化合物は、有害または有毒な副作 用を起こすことなく有効な結果を一般的に与える濃度で投与するのが最も望まし く、単一の用量として投与することができるが、要すれば、その用量を１日のう ちに適当な回数だけ投与される便利なサブユニットに分割してもよい。期待され る用量は、０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.００１〜５０ｍｇ ／ｋｇ／日である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/22 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/22 211/26 9284−4Ｃ 211/26 401/06 ２１１ 7602−4Ｃ 401/06 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたは、ＹがＣＨのと き、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝Ｈ、ＯＲ5、ＮＨＲ5、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2または ただし、Ｒ3が-ＣＯＲ4のとき、Ｒ4は、 ではなく、 Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは Ｗ＝ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、２、３または４； Ｍ＝Ｏ、ＮＯＨまたはＨ2； Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ4-Ｃ6アルキル、Ｃ5-Ｃ6シクロアルキルまたはＹがＣＨのとき 、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝ＯＲ5、ＮＨＲ5、またはＮＨＯＨ； Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アラルキルまたは Ｗ＝ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2またはＯ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、または２；および Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ を有する請求項１の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．式： ［式中、Ｒ1＝ＣＨ3； またはＹがＣＨのとき、Ｒ2は、 Ｒ4＝ＯＲ5、ＮＨＲ5またはＮＨＯＨ； Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキルまたは Ｗ＝ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2またはＯ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、またはＯおよび Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ を有する請求項１の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１-カ ルボン酸アミド、 ４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１-カルボ ン酸メチルエステル、 ４-［３-（シクロペンチルオキシ）-４-メトキシフェニル］-１-［（Ｅ）-１- オキシ-３-フェニル-２-プロパニル］ピペリジン、 ４-［３-（シクロペンチルオキシ）-４-メトキシフェニル］-１-［（Ｅ）-１- オキシ-３-（３-ピリジニル）-２-プロペニル］ピペリジン、 ４-［３-（シクロペンチルオキシ）-４-メトキシフェニル］-Ｎ-（２-ピリジ ンメチル）-１-ピペリジンカルボキサミド、および ４-（３-シクロペンチルメチル）-４-メトキシフェニル-ピペリジン-１-カル ボン酸アミド から選択される請求項１記載の化合物。 ５．２-［４-（３−シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン -１-イル］-２-オキソ-酢酸エチルエステル、 ２-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-オキソ-酢酸、 ２-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-オキソ-アセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-オキソ-Ｎ-ピリジン-３-イルメチルアセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-オキソ-アセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-オキソ-酢酸エチルエステル、 ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド、 ［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジン- １-イル］-オキソ-酢酸ナトリウム塩水和物、 ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-２-オキソ-アセトアミド、 ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-オキソ酢酸エチルエステル、 ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-Ｎ-ヒドロキシ-２-オキソ-アセトアミド、および ２-［４-（３-シクロペンチリデンメチル-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-オキソ-酢酸、 から選択される請求項１記載の化合物。 ６．３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン- １-イル］-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル、 ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イ ル］-３-オキソ-プロピオン酸、 ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-３-オキソ-プロピオンアミド ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-（ヒドロキシイミノ）-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル、 ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-（ヒドロキシイミノ）-３-オキソ-プロピオンアミド、 （Ｅ）-３-［［４-（３−シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）ピペ リジン-１-イル］-２-（ヒドロキシイミノ）-３-オキソ-プロピオンアミド、お よび ３-［４-（３-シクロペンチルメチル-４-メトキシフェニル）ピペリジン-１- イル］-２-（ヒドロキシイミノ）-３-オキソ-プロピオン酸、 から選択される請求項１記載の化合物。 ７．３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジ ン-１-イル］-４-イソプロポキシ-シクロブタ-３-エン-１，２-ジオン、 ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジン-１ -イル］-４−ヒドロキシ-シクロブタ-３-エン-１，２-ジオン、および ３-［４-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル）-ピペリジン-１ -イル］-４-ヒドロキシアミノ-シクロブタ-３-エン-１，２-ジオン、 から選択される請求項１記載の化合物。 ８．哺乳動物の喘息を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治 療有効量の式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＹがＣＨのとき 、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝Ｈ、ＯＲ5、ＮＨＲ5、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2または Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは Ｗ=ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、２、３または４； Ｍ＝Ｏ、ＮＯＨまたはＨ2； Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方 法。 ９．哺乳動物の喘息を治療するための医薬組成物であって、医薬上許容される 担体および治療有効量の式： ［式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＹがＣＨのとき 、Ｃ4-Ｃ8シクロアルキリデン； Ｒ4＝Ｈ、ＯＲ5、ＮＨＲ5、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2または Ｒ5＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは Ｗ=ＮまたはＣＨ； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｙ＝ＣＨ2、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ； Ｑ＝結合またはＣ＝Ｃ； ｎ＝０、１、２、３または４； Ｍ=Ｏ、ＮＯＨまたはＨ2； Ｚ＝Ｈまたはハロゲン］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
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