JPH08509731A - 気管支拡張剤および抗炎症剤としてのn−アシル置換フェニルピペリジン - Google Patents

気管支拡張剤および抗炎症剤としてのn−アシル置換フェニルピペリジン

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JPH08509731A JP6524428A JP52442894A JPH08509731A JP H08509731 A JPH08509731 A JP H08509731A JP 6524428 A JP6524428 A JP 6524428A JP 52442894 A JP52442894 A JP 52442894A JP H08509731 A JPH08509731 A JP H08509731A
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アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)を有する新規なPDE-IV阻害剤またはその医薬上許容される塩に関する。ここで、R1=H、C1-C6アルキル;R2=C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキルまたはYがCHのときC4-C8シクロアルキリデン;R3=(a)、(b)、(c)、または(d);R4H、OR5、NHR5、NHOH、NHNH2または(e);R5=H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは(f);W=NまたはCH;X=CH2、O、S、またはNH;Y=CH2、CH、O、S、またはNH;Q=結合またはC=C;n=0、1、2、3または4;M=O、NOHまたはH2;Z=Hまたはハロゲンである。これらの化合物は、優先的にPDE-IVを選択的に阻害し、それゆえ安全な抗喘息薬であると期待される。

Description

【発明の詳細な説明】 気管支拡張剤および抗炎症剤としてのN-アシル置換フェニルピペリジン 本発明は、同時係属中の出願番号第08/055,646号(1993年4月30日付で出願) の一部継続出願である。 本発明は、気管支拡張薬活性および抗炎症活性を有し、喘息の治療に有用な新 規なフェニルピラゾリジノンに関する。 喘息は、気道狭窄の結果として呼吸器系の窮迫を生じる疾患である。この狭窄 は、主として1)気道を取り囲む呼吸器平滑筋の急性収縮および2)肺内部の慢 性炎症によって引き起こされる。それゆえ、気管支痙攣の好転および肺の炎症の 防止が、喘息症状の軽減への重要なアプローチである。 気管支痙攣を好転させると共に炎症を阻害する一つのアプローチは、それぞれ 呼吸器平滑筋および炎症細胞における細胞内アデノシンサイクリック3',5'- モノホスフェート(cAMP)を増加させることである。この化合物アデノシン サイクリック3',5'-モノホスフェートは、「第1メッセンジャー」であるホ ルモンがもたらす様々な効果を媒介するので、「第2メッセンジャー」として定 義される。より重要な役割の一つは、気管支拡張を媒介することである[サザー ランド(Sutherland)ら,サーキュレーション(Circulation),37巻,279頁( 1968年)を参照]。サイクリックAMPの不活性化に関する酵素機構は、しばら くの間知られており[ブッチャー(Butcher)ら,ファーマコロジスト(Pharmac ologist ),巻,63頁(1959年)を参照]、この不活性化の原因となる酵素は 、マグネシウム依存ホスホジエステラーゼと定義された。後者は、サイクリック AMPをアデノシンモノホスフェートに加水分解することができる。その後の研 究によって、キサンチンをベースとするテオフィリンおよびアミノフィリンなど の気管支拡張薬がサイクリックAMPホスホジエステラーゼ(PDE)の阻害に よる気管支拡張活性を媒介することが確立されている[ランセット(Lancet)19 70年,1119頁を参照]。平滑筋cAMP濃度を上昇させる薬剤は、急速な気管支 拡張を誘発し、活性化された白血球からの炎症媒介物質の放出を阻害する[ハー ドマン (Hardman),スムース・マスル(Smooth Muscle)中のアン・アセスメント・オ ブ・カレント・ナレッジ(An Assessment of Current Knowledge),テキサス大 学出版局,(1981年);およびニールセン(Nielson)ら,アメリカン・レビュ ー・オブ・レスピラトリー・ディシーズ(American Review of Respiratory Dis ease ),137巻,25頁(1988年)を参照]。このような化合物は、それらの二重 の作用機構によって、非常に有効な抗喘息薬として機能することができる。 生きた細胞内におけるサイクリックAMP濃度は、アデニレートシクラーゼに よる合成速度と、ホスホジエステラーゼによる分解速度とによって決定される。 それゆえ、肺の組織においてアデニレートシクラーゼを刺激したり、PDEを阻 害したりすることは、抗喘息活性をもたらすことができる。最も有効な抗喘息薬 は、cAMPを選択的に代謝し、かつ、グアノシンサイクリック3',5'-モノ ホスフェート(cGMP)およびカルシウムの変調効果に不感受性である特定の PDEで、しばしばPDE IVと呼ばれるPDEを阻害する能力を示すもので ある。このPDEは、呼吸器平滑筋および炎症細胞のいずれにも見い出され、こ れら細胞におけるcAMPの主要な調節物質であることが示されている[トルフ ィー(Torphy)およびチェスリンスキー(Cieslinski),モレキュラー・ファー マコロジー(Molecular Pharmacology),37巻,206頁(1990年),およびデン ト(Dent)ら,ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Britis h Journal of Pharmacology ),90巻,163頁(1990年)を参照]。さらに、様々 なホスホジエステラーゼアイソザイムが気管支平滑筋から単離されており[シル バー(Silver)ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur .J.Pharmacol. ),150巻,85頁(1988年)を参照]、また、それらの速度論が 様々な阻害物質を用いて研究されている。その結果、本発明で命名された化合物 は、気管支拡張性かつ抗炎症性であり、アレルギー性および非アレルギー性の喘 息の動物モデルにおいて有効である。しかし、本発明で命名された化合物は、P DE-IVアイソザイムを優先的に阻害するので、それらは、喘息の治療に現在 用いられているテオフィリンなどの非選択的なPDE阻害剤に比べて、より選択 的でかつ安全な喘息薬であると期待される。 発明の概要 本発明は、一般式: [式中、R1=H、C1-C6アルキル; R2=C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキルまたはYがCHのとき 、C4-C8シクロアルキリデン; 4=H、OR5、NHR5、NHOH、NHNH2または 5=H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2、O、S、またはNH; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、2、3または4; M=O、NOHまたはH2; Z=Hまたはハロゲン] で示される新規なPDE-IV阻害化合物およびその医薬上許容される塩に関する 。 用語「C1-C6アルキル」および「C3-C7アルキル」には、アルキル基が3個 またはそれ以上の炭素を含有する直鎖および分枝鎖の炭化水素が含まれる。用語 「アリール」は、6〜10個の炭素原子を有する芳香族部分を意味する。用語「 置換アリール」は、ハロゲン、CF3、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキル、-O- (C1-C6アルキル)、C2-C6アルケニル、またはCNから選択される1〜3個 の置換基を有するような、すでに定義したアリール基を意味する。用語「アラル キル」は、炭素数1〜6のアルキレン基に結合した炭素数6〜10のアリール基 、すなわちC6-C10アリール-C1-C6アルキレン-を意味する。用語「置換アラ ルキル」は、アリール部分が用語「置換アリール」の下ですでに定義したように 置換されていてもよいような、すでに定義したアラルキル基を意味する。用語ハ ロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語C4-C8シクロア ルキリデンは、エキソ環式の二重結合を有するC4-C8シクロアルキル基を意味 する。 用語「医薬上許容される塩」は、形成可能な酸付加塩および形成可能な塩基性 塩を意味する。酸付加塩は、本発明化合物が塩基性窒素を有する場合に医薬上許 容される無機酸および有機酸から形成することができる。これら無機酸および有 機酸には、塩酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸 、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸が含まれるが、これに限定されな い。塩基性塩は、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合にアルカリ金属およ びアルカリ土類水酸化物およびアンモニアおよびアルキルアミンから形成するこ とができる。固体の化合物またはその塩は、残存量の溶媒または水和の水を含有 する固形物として単離すればよく、これらが非溶媒和または非水和の形態と等価 であるとみなされることは、当業者の認識するところである。 本発明の好ましい例は、一般式: [式中、R1=H、C1-C3アルキル; R2=C4-C6アルキル、C5-C6シクロアルキルまたはYがCHのとき 、C4-C8シクロアルキリデン; 4=OR5、NHR5、またはNHOH; R5=H、C1-C6アルキル、アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2またはO; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、または2;および Z=Hまたはハロゲン] によって示しうる。 本発明の最も好ましい具体例は、以下の通りである: [式中、R1=CH3 またはYがCHのとき、R2は、 4=OR5、NHR5またはNHOH; R5=H、C1-C3アルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2またはO; Y=CH2、CH、またはOおよび Z=Hまたはハロゲン]。 これらの化合物は、酵素3',5'-サイクリックAMPホスホジエステラーゼ の阻害剤である。この活性によって、これらの化合物は、抗原感作された後、引 き続いて抗原刺激された実験室動物の肺および肺腔への白血球の流入を防止する だけでなく、気管支拡張薬としても作用する。それゆえ、これらの化合物は、急 性および慢性の気管支喘息およびその関連病状の治療に有用である。 本発明はまた、式I [式中、R1、R2、R3、XおよびYは上記と同意義]を有する化合物またはそ の医薬上許容される塩の製造方法をも提供する。この方法では、式II を有する化合物またはその塩[式中、R1、R2、XおよびYは上記と同意義]は 、R3を導入する化合物またはその前駆体と、ピペリジン窒素原子の所で反応さ せ、適当な場合には、該前駆体をR3に変換し、要すれば、式Iを有する化合物 をその塩に変換する。 式II有する化合物は、それ自体公知であり、それ自体公知の方法によって製造 することができる。R3またはその前駆体をピペリジン窒素原子の所に導入する 方法、および適当な場合には、前駆体のR3への変換は、例えば、以下に例示す るような公知の方法によって実施することができる。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は中間体の4-(置換フェニル)ピペリジンから製造されるが 、この中間体は以下の反応経路に従って製造すればよい。 3である化合物は、以下の反応スキームI〜Vに従って上記の中間体から製造され る。 YがCH2の場合、原料ベンズアルデヒドは、以下の反応スキーム[ここで、 R2はC4-C8シクロアルキル]に従って製造すればよい。 YがO、原料ベンズアルデヒドは、以下の反応スキームに従って適当なフェノ ール前駆体のアルキル化によって製造すればよい。 YがCH、R2がC4-C8シクロアルキリデンの場合、原料アルデヒドは、以下 [ここで、pは0、1、2、3または4]のようにして製造すればよい。 用いる合成手順において、すべての物質は、市販されているか、あるいは、文 献の手順によって製造することができる。もちろん、本発明の中間体および化合 物を製造するのに、当業者に公知の他の製造方法を用いてもよい。 以下の手順は、上で概説した手順を用いた中間体4-フェニルピペリジンの製 造を例示する。 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド. 室温の乾燥DMF(500mL)中におけるイソバニリン(557mmol、 85.0g)の磁気的に攪拌した溶液に、K2CO3粉末(558mmol、77. 1g)を一度に添加した後、臭化シクロペンチル(614mmol、91.5g ;65.9mL)をそのまま滴下した。得られた懸濁液を60℃に加温し、反応 が完結するまでTLCでモニターした。完結すれば、反応混合物を室温に冷却し 、DMFを減圧下で除去した。残渣をH2OとEtOAcとの間で分配させ、水 相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をH2Oで洗浄した。有機物を(Na2 SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し、アルキル化物(317mmol、70.1 g;57%)を粘稠な油状物として得た。これは、次の変換にそのまま用いるの に充分な純度を有していた。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.83(s,1H),7.5 2(dd,J=8.5;2.0Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H ),7.16(d,J=8.5Hz,1H),4.84(m,1H),3.83(s ,3H),1.70(m,8H)。 α-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジカル ボエトキシ-β-5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン . デ(De)およびゴース(Ghose),ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカ ル・ソサイエティ(J.Indian.Chem.Soc.),1976年,53巻,1122頁の手順に 従って、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(40mmo l、8.80g)、アセト酢酸エチル(80mmol、10.4g)、ピペリジン (1mL)および95%EtOH(2mL)の反応によって、表題化合物を白色 の固形物、融点=145°-147℃(15.2g、82%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.88(d,1H,J=2 Hz);6.81(d,1H,J=8Hz);6.76(dd,1H,J=8Hz ,2Hz);4.83(s,1H);4.71(m,1H);3.85(m,6H );3.68(s,3H);3.26(d,1H,J=12Hz):2.90(d ,1H,J=14Hz);2.31(d,1H,J=14Hz);1.84(m, 2H);1.68(m,4H);1.55(m,2H);1.23(s,3H); 0.97(t,3H,J=7Hz);0.87(t,3H,J=7Hz)。 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)グルタル酸. デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、NaOH(50重 量%、100mL)および90%EtOH(100mL)中におけるα-3-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジカルボエトキシ- β-5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン(21.6mmol、10.0 g)の反応によって、二酸を白色の固形物、融点=173°-174℃(5.91 g、85%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.02(s,2H);6. 82(m,2H);6.73(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.75(m ,1H);3.69(s,3H);3.35(m,1H);2.60(dd,2H ,J=16Hz,6Hz);2.45(m,2H);1.85(m,2H);1. 68(m,4H);1.57(m,2H)。 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2,6-ピペリジンジオ . ナッキ(Nacci)ら,ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ(Far maco,Ed.Sci. ),1973年,328巻,399頁の手順に従って、3-(3-シクロペン チルオキシ-4-メトキシフェニル)グルタル酸(23.1mmol、7.5g)お よび尿素(69.5mmol、4.17g)を165℃で1時間溶融することによ って、CH2Cl2と共にすり砕いた後、表題化合物を、次の変換に充分な純度を 有する黄褐色の固形物(4.18g、60%)として得た。 分析試料は、粗製物をSiO2プラグ(10%EtOAc/CH2Cl2溶出液 ) に通して濾過し、表題化合物を白色の固形物、融点=152°-153℃として 得ることによって製造できた。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.79(s,1H);6. 87(m,2H);6.76(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.76(m ,1H);3.70(s,3H);3.33(m,1H);2.77(dd,2H ,J=17Hz,11Hz);2.61(dd,2H,J=17Hz,4Hz) ;1.87(m,2H);1.68(m,4H);1.55(m,2H)。 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン. ナッキ(Nacci)ら(前出)の手順に従って、乾燥THF(240ml)中に おける4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2,6-ピペリジン ジオン(12mmol、3.65g)および水素化リチウムアルミニウム(12 0mmol、4.56g)の反応によって、表題化合物を、次の変換に充分な純 度を有する淡黄色のワックス状固形物(2.71g、82%)として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をEt2Oおよびアセトンから結晶化させることによって製 造できた。このマレイン酸塩は、融点142°-143℃を有する白色の固形物 であった。 マレイン酸塩のスペクトルデータ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.35(m,2H);6.8 8(d,1H,J=8Hz);6.74(d,1H,J=2Hz):6.71(d d,1H),J=8Hz,2Hz);6.02(s,2H);4.76(m,1H );3.70(s,3H);3.37(m,2H);2.97(td,2H,J= 3Hz,13Hz);2.74(m,1H);1.95-1.5(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3420,2960,1565,1515,1375 ,1250,1235,1150,1135,1030,990,865。 MS(EI,m/e(%))276(100,M+);208(77);19 2(15);164(10)。 元素分析、C2129NO6としての計算値:C,64.43;H,7.46;N , 3.57。 実測値:C,64.36;H,7.34;N,3.24。 1-シクロペンチリデンメチル-2-メトキシベンゼン. 乾燥DMSO(3L)中における水素化ナトリウム(608mmol、24. 3g;油中の60%分散液)の懸濁液を60℃に1時間加熱し、内部温度42℃ に冷却した。シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(608mmo l、250g)を一度に添加し、得られた赤色の溶液に、2-メトキシベンズア ルデヒド(669mmol、91.0g;80.7mL)を数分間にわたって滴下 した。暗色の反応混合物を60℃に18時間加熱し、室温に冷却した。反応物を 水(4L)で希釈し、CH2Cl2(2×3L)で抽出し、減圧下で濃縮した。残 渣を15:1ヘキサン/EtOAc(1.3L)と水(1.6L)との間で分配さ せ、有機物を水(3×600mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧 下で濃縮した。濃縮すると、トリフェニルホスフィンオキシドが溶液から結晶化 した。この懸濁液をヘキサンで希釈し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減 圧下で濃縮し、暗色の油状物を得た。この物質を真空蒸留し、表題化合物を淡黄 色の油状物(76.7g、67%)として得た。所望の物質は、90°-97℃/ 0.05mmHgで留出するが、次の変換にそのまま用いる。 1-シクロペンチルメチル-2-メトキシベンゼン. 無水EtOH(767mL)中における1-シクロペンチリデンメチル-2-メ トキシベンゼン(408mmol、76.7g)および炭素上の10%Pd(7. 67g、10重量%)の混合物を、54psigの水素圧力下、室温で2.5時 間震盪した。必要に応じて、さらにH2を容器に添加し、最初の圧力を維持した 。揮発分を減圧下で除去し、残渣を真空蒸留し、表題化合物を無色の油状物(7 2.7g、94%)として得た。所望の画分は85°-95°/2.0-2.5mm Hgで留出するが、次の変換にはそのまま用いる。 3-シクロペンチルメチル-4-メトキシベンズアルデヒド. トリフルオロ酢酸(3.83mol、435g;294mL)中における1-シ クロペンチルメチル-2-メトキシベンゼン(383mmol、72.7g)の攪 拌混合物に、室温でヘキサミン(766mmol、107g)を一度に添加した ところ、発熱反応が起こった。発熱が収まった後、反応混合物を100℃に18 時間加熱し、室温に冷却した。不均一な混合物をCH2Cl2(800mL)で希 釈し、得られた均一な溶液を0℃に冷却し、2.5N NaOH(約1L)を滴下 することによってpH7に中和した。層を分離し、水相をCH2Cl2(1×60 0mL)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘稠な油状物 を得た。SiO2プラグ(勾配溶出:1)ヘキサン、2)36:1ヘキサン/E tOAc、3)18:1ヘキサン/EtOAc、4)12:1ヘキサン/EtO Ac、5)8:1ヘキサン/EtOAc)を通して濾過することによって精製し 、表題化合物を淡黄色の油状物(46.6g、56%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.82(s,1H);7.7 5(dd,1H,J=8.5;2.0Hz);7.65(d,1H,J=2.0Hz );7.15(d,1H,J=8.5Hz);3.85(s,3H);2.60(d ,2H,J=7Hz);2.10(m,1H);1.55(m,6H);1.15 (m,2H)。 α-3-(3−シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジカ ルボエトキシ-β-5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン デ(De)およびゴース(Ghose),ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカ ル・ソサイエティ(J.Indian.Chem.Soc.),1976年,53巻,1122頁の手順に 従って、3-シクロペンチルメチル-4-メトキシベンズアルデヒド(45.8mm ol、10.0g)、アセト酢酸エチル(92.0mmol、12.0g)、ピペ リジン(11mL)および95%EtOH(3mL)の反応によって、表題化合 物を白色の固形物(13.9g、66%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.05(m,2H);6.80 (m,1H);4.85(m,1H);3.80(m,9H);3.28(m,4 H);2.93(d,1H);2.48(m,2H);2.31(d,1H);2. 05(m,1H);1.55(m,5H);1.25-0.80(m,9H)。 3-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)グルタル酸. デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、NaOH(50重 量 %、151mL)および90%EtOH(151mL)中におけるα-3-(3-シ クロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジカルボエトキシ-β- 5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン(30.2mmol、13.9g) の反応によって、二酸を白色の固形物、融点=123°-125℃(9.2g、9 5%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.02(s,2H);7.0 0(m,2H);6.80(m,1H);3.72(s,3H);3.33(m, 1H);2.64-2.40(m,6H);2.05(m,1H);1.64-1.1 0(m,8H)。 4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)-2,6-ピペリジンジオ : ナッキ(Nacci)ら,ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ(Far maco,Ed.Sci. ),1973年,328巻,399頁の手順に従って、3-(3-シクロペン チルメチル-4-メトキシフェニル)グルタル酸(28.6mmol、9.16g) および尿素(85.8mmol、5.15g)を165℃で1時間溶融することに よって、CH2Cl2と共にすり砕いた後、SiO2プラグ(40%EtOAc/ ヘキサン溶出液)に通して濾過し、表題化合物を、次の変換に充分な純度を有す る白色の固形物、融点=133.5°-134.5℃(6.33g、73%)として 得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(s,1H);7.0 6(m,2H);6.88(m,1H);3.74(s,3H);3.30(m, 1H);2.80-2.48(m,6H);2.06(m,1H);1.64-1.4 0(m,6H);1.15(m,2H)。 4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン. ナッキ(Nacci)ら(前出)の手順に従って、乾燥THF(130ml)中に おける4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)-2,6-ピペリジン ジオン(20.0mmol、6.0g)および水素化リチウムアルミニウム(20 9mmol、7.94g)の反応によって、表題化合物を、次の変換に充分な純 度を有する白色のワックス状固形物(4.85g、89%)として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をEt2Oおよびアセトンから結晶化させることによって製 造できた。このマレイン酸塩は、融点168°-169℃を有する白色の固形物 である。 マレイン酸塩のスペクトルデータ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.35(m,2H);6.99 (dd,1H,J=8Hz,2Hz);6.94(d,1H,J=2Hz);6. 87(d,1H,J=8Hz);6.01(s,2H);3.73(s,3H); 3.37(m,2H);3.37(m,2H);2.97(td;2H,J=13 Hz,3Hz);2.74(m,1H);2.53(m,2H);2.06(m, 1H);1.88(m,2H);1.72(m,2H);1.58(m,4H); 1.46(m,2H);1.16(m,2H)。 IR(KBr,cm-1)3410(br),3000,2940,2860, 2820,1640,1560,1495,1460,1445,1370,1 240,1110,1030,860,810,755。 MS((+)-PBCI,m/e(%))274(100,[M+H]+,遊離 塩基)。 元素分析、C2231NO5としての計算値:C,67.84;H,8.02;N ,3.60。 実測値:C,67.96;H,7.96;N,3.59。 4-ブロモ-2-シクロペンチリデンメチルアニソール 1リットルのひと口丸底フラスコを炎で乾燥させ、冷却し、シクロペンチルト リフェニルホスホニウムブロミド(55g、133mmol)を入れた。このブ ロミドを高真空(約0.2mmHg)下で15分間脱気した。THF(400m l、乾燥)を添加し、得られた懸濁液を冷却し、窒素下、0℃で攪拌した。n- ブチルリチウム(51.16ml、127.9mmol)を急速に添加すると、赤 味がかった茶色の溶液が得られた**塩基(5ml)を最初に添加したときは、イリド生成(色変化)を示さなか っ たが、最終的には、持続的な反応による色変化を起こす添加量に等しい容量(こ の場合、5ml)の塩基を添加した。反応物を0℃で15分間攪拌した。圧力平 衡化漏斗(pressure equalizing funnel)に、THF(125ml)中における 5-ブロモ-o-アニスアルデヒド(25g、116.3mmol)の溶液を入れた 。このアルデヒドは、反応温度を50℃程度に上昇させながら急速に添加した。 添加漏斗をTHF(50ml)ですすいだ。少量の固形アルデヒド(600mg 、2.79mmol)を用いて、完結するまで反応物を滴定した。飽和NH4Cl を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を濃縮乾固した。生成物を酢酸エ チル/ヘキサン(1:4、3×500ml)と共にすり砕き、濃縮乾固した後、 蒸留し(沸点=140°-144℃、0.15mmHg)、表題化合物を透明な油 状物(28.4g、106.3mmol)として収率89%で得た。 NMR(DMSO):δ7.37(d,1H,J=2.7Hz),7.32(d d,1H,J=8.72Hz,2.49Hz),6.92(d,1H,J=8.93 Hz),6.41(m,1H),3.76(s,3H),2.42(m,4H), 1.66(m,4H)。 IR(フィルム,cm-1):2960(s),1480(s),1245(s) 。 MS(DCI):m/z=267(M+H)+,m/z=267,269(1 Br存在)。 元素分析、C1315OBrとしての計算値、C,58,44;H,5.66 実測値:C,58.31;H,5.58。 3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシベンズアルデヒド THF(20ml)中における4-ブロモ-2-シクロペンチリデンメチルアニ ソール(738mg、2.5mmol)を窒素下で攪拌しながら−78℃に冷却 した。n-ブチルリチウム(1ml、ヘキサン中の2.5M、2.5mmol)を 1分間にわたって滴下した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)を急速 に添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温に加温した。反応物を酢酸エチル( 100ml)で希釈し、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。 有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマ トグラーで精製した。表題化合物(440mg、1.8mmol)の収率は72 %であった。 NMR(DMSO):δ9.87(s,1H),7.82(dd,1H,J=8 .5Hz,2.07Hz),7.16(d,1H,J=8.5Hz),6.49(m ,1H),3.88(s,3H),2.45(m,4H),1.63(m,4H) 。 IR(KBr,cm-1):2970(s),1695(s),1600(s) ,1260(s)。 MS(PBEI):m/z=216(M)+ 元素分析、C14162としての計算値:C,77.75;H,7.46。 実測値:C,77.7;H,7.67。 α-3-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジ カルボエトキシ-β-5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン 3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(22.7mm ol、4.9g)、アセト酢酸エチル(45.3mmol、5.9g)、ピペリジ ン(560μL)および95%エタノール(1.5mL)の反応によって、白色 の固形物(14.7mmol、6.74g、65%)を得た。 1H NMR(DMSO−d6,300Hz)δ7.24(d,1H);7.05 (dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.82(d,1H);6.41(m, 1H);3.82(m,6H);3.71(s,3H);3.26(d,1H); 2.94(d,1H);2.42(m,4H);2.31(d,1H);165( m,4H);1.23(s,4H);0.97(t,3H);0.87(t,3H) 。 4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)グルタル酸 デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、NaOH(50重 量%、87mL)およびEtOH(90%、87mL)中におけるエステル(1 7.4mmol、8.0g)の反応によって、二酸を黄色の固形物(16.4mm ol、5.21g,94%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.90(br s,2H); 7.03(d,1H);6.91(dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.7 0 (d,1H);6.31(m,1H);3.60(s,3H);3.22(m,1 H);2.47(d,4H);2.32(m,6H);1.51(m,4H)。 4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシフェニル)-2,6-ピペリジン ジオン デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、二酸(16.4mm ol、5.2g)および尿素(49.2mmol、2.95g)を165℃で1時 間溶融することによって、CH2Cl2と共にすり砕いた後、黄褐色の固形物(1 2.3mmol、3.68g、75%)を得た。 分析試料は、粗製物をSiO2ブラグ(40%EtOAc/ヘキサン)に通し て濾過し、表題化合物を白色の固形物(9.7mmol、2.9g、59%)とし て得ることによって製造できた。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(s,1H);7.2 1(d,1H);7.08(dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.90(d ,1H);6.46(m,1H);3.73(s,3H);3.38(m,1H) ;2.7(m,4H);2.41(m,4H);1.64(m,4H)。 4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン ナッキ(Nacci)ら,ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ(Far maco,Ed.Sci. ),328巻,1973年,399頁の手順に従って、乾燥THF(70m L)中におけるイミド(9.7mmol、2.9g)および水素化リチウムアルミ ニウム(97mmol、3.7g)の反応によって、表題化合物を、次の変換に 充分な純度を有する油状物(8.5mmol、2.3g,87%)として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をアセトンおよびEt2Oから結晶化させることによって製 造することができた。このマレイン酸塩は白色の固形物であった。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.43(br s,2H);7 .15(d,1H);7.01(dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.90 (d,1H);6.48(m,1H);6.02(s,2H);3.74(s,3 H);3.38(m,2H);2.97(m,2H);2.76(m,1H);2. 43(m,4 H);1.90(m,2H);1.68(m,6H)。 IR(KBr(cm-1))3420(br),2950,1560,1485 ,1365,1235,1110,1025,860,810。 MS(EI,m/e(%))271(20,M+),240(5),229( 5),215(5),171(5),147(10),115(12),91( 10),84(15),83(40),82(15),68(10),58(2 0),57(100),56(68),43(39)。 元素分析、C2229NO5としての計算値:C,68.20;H,7.54;N ,3.61。 実測値:C,67.63;H,7.58;N,3.58。 4-ブロモ-2-シクロヘプチリデンメチルアニソール この物質は、4-ブロモ-2-シクロペンチリデンメチルアニソールに対する手 順(前出)に従って製造し、表題化合物を収率97%で得た。 NMR(DMSO):δ7.35(dd,1H,J=8.71Hz,2.28H z),7.23(t,1H,J=0.42Hz,2.08Hz),6.92(d,1 H,J=8.72Hz),6.18(s,1H),3.75(s,3H),2.33 (m,4H),1.59(m,4H),1.50(m,4H)。 IR(フィルム,cm-1):2910(s),2840(m),1475(s ),1240(s)。 MS(PBEI):m/z=294(M)+,m/z=294,296(1B r存在)。 元素分析、C1519OBrとしての計算値:C,61.03;H,6.49。 実測値:C,61.60;H,6.42。 3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシベンズアルデヒド THF(20ml)中における4-ブロモ-2-シクロヘプチリデンメチルアニ ソール(738mg、2.5mmol)を窒素下で攪拌しながら−78℃に冷却 した。n-ブチルリチウム(1ml、ヘキサン中の2.5M、2.5mmol)を 1分間にわたって滴下した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)を急速 に添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温に加温した。反応物を酢酸エチル( 100ml)で希釈し、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。 有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィーで精製し、440mg(1.8mmol)の表題化合物(72% )を得た。 NMR(DMSO):δ9.86(s,1H),7.80(dd,1H,J=8 .51Hz,2.07Hz),7.67(d,1H,J=2.28Hz),7.18 (d,1H,J=8.51Hz),6.25(s,1H),3.87(s,3H) ,2.35(m,4H),1.61(m,4H),1.52(m,4H)。 IR(KBr,cm-1):2910(s),2840(s),1680(s) ,1585(s),1250(s)。 MS(PBEI):m/z=244(M)+ 元素分析、C16202としての計算値:C,78.65;H,8.25。 実測値:C,76.89;H,7.33。 α-3-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシフェニル)-β,β-2,4-ジ カルボエトキシ-β-5-ヒドロキシ-α-5-メチルシクロヘキサノン アルデヒド(24.1mmol、5.9g)、アセト酢酸エチル(48.2mm ol、6.1mL)、ピペリジン(595μL)および95%エタノール(1.6 mL)の反応によって、白色の固形物(14.0mmol、6.83g、58%) を得た。 1H NMR(DMSO-d6,300Hz)δ7.15(dd,J=8.5;2. 0Hz,1H);7.06(d,1H);6.84(d,1H);6.19(s, 1H);3.82(m,6H);3.70(s,3H);3.24(d,1H); 2.93(d,1H);2.32(m,6H);1.55(m,7H);1.22( s,4H);0.96(t,3H);0.87(t,3H)。 4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)グルタル酸 デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、NaOH(50重 量%、70mL)およびエタノール(90%、70mL)中におけるエステル( 1 4.0mmol、6.83g)の反応によって、二酸を黄色の固形物(11.9m mol、4.12g,85%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.01(s,2H);7.0 5(m,2H);6.83(d,1H);6.21(s,1H);3.70(s, 3H);3.36(m,1H);2.61(dd,J=16.8;6.0Hz,2H );2.44(dd,J=15.6;8.4Hz,2H);2.33(m,4H); 1.56(m,8H)。 4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-2,6-ピペリジン ジオン デ(De)およびゴース(Ghose)(前出)の手順に従って、二酸(11.9mm ol、4.1g)およびおよび尿素(35.7mmol、2.14g)を165℃ で1.5時間溶融することによって、CH2Cl2と共にすり砕いた後、黄褐色の 固形物を得た。この固形物は、さらにSiO2プラグ(175g、40%EtO Ac/ヘキサン)で精製し、表題化合物(9.5mmol、3.1g、80%)を 得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(s,1H);7.1 0(m,2H);6.91(d,1H);6.21(s,1H);3.72(s, 3H);3.37(m,1H);2.76(dd,J=18.0;10.8Hz,2 H);2.63(dd,J=16.8;4.8Hz,2H);2.35(m,4H) ;1.55(m,8H)。 4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジンマレイ ン酸塩(1:1): ナッキ(Nacci)ら,ファルマコ・エディチオーネ・サイエンティフィカ(Far maco,Ed.Sci. ),328巻,1973年,399頁の手順に従って、乾燥THF(70m L)中におけるイミド(9.5mmol、3.1g)および水素化リチウムアルミ ニウム(95.0mmol、3.61g)の反応によって、表題化合物を、透明な 油状物(6.8mmol、2.04g,72%)として得た。 分析試料は、アセトン中における等モル量の粗製アミンおよびマレイン酸を反 応させ、得られた塩をアセトン/Et2O中ですり砕き、このマレイン酸塩を白 色の固形物として得ることによって製造できた。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.10(dd,J=24.0; 6.0Hz,1H);6.96(d,1H);6.84(d,1H);6.24(s ,1H);3.70(s,3H);2.98(d,2H);2.50(m,4H) ;2.32(m,4H);1.52(m,12H)。 IR(KBr,(cm-1))3420(br),2930,1640,156 5,1490,1370,1240,1120,1030,860,810。 MS(DEI,m/e(%))299(100,M+),147(26),1 05(22),91(34),83(70),57(82)。 元素分析、C2433NO5としての計算値:C,69.37;H,8.00;N ,3,37。 実測値:C,69.11;H,7.87;N,3.32。 本発明の新規化合物は、以下に例示する手順に従って製造される。 実施例1 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン 酸アミド . 0℃の乾燥THF(40mL)中における4-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル)ピペリジン(3.63mmol、1.00g)の攪拌溶液に、 トリクロロアセチルイソシアネート(4.72mmol、0.889mg;563 μL)を5分間にわたって滴下した。得られた溶液を0℃で1時間、室温で30 分間攪拌した。反応物をNH3で飽和したCH3CN溶液(40mL)で希釈し、 週末にわたって室温で攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc( 100mL)と水(100mL)との間で分配させた。水相をEtOAc(1× 100mL)で抽出し、合わせた有機物を水(1×100mL)で洗浄し、(N a2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィー(SiO2:EtOAc)で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点= 149°-150℃(0.800g、70%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.83(d,1H,J=8H z);6.75(d,1H,J=2Hz);6.69(dd,1H,J=8Hz, 2Hz);5.88(s,2H);4.77(m,1H);4.03(m,2H) ;3.68(s,3H);2.68(m,2H);2.55(m,1H);1.84 (m,2H);1.67(m,6H);1.55(m,2H);1.41(m,2 H)。 IR(KBr,cm-1)3400,3330,3190,2940,1640 ,1590,1515,1440,1260,1230,1160,1135, 1100,1025,810。 MS(EI,m/e(%))218(20,M+);275(19);250 (43);233(59);164(62);150(63);83(94); 69(100)。 元素分析、C182623としての計算値:C,67.90;H,8.23;N ,8,80。 実測値:C,67.55;H,8.07;N,8.70。 実施例2 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン 酸メチルエステル . 0℃乾燥CH2Cl2(10mL)中における4-(3-シクロペンチルオキシ-4 -メトキシフェニル)ピペリジン(1.00mmol、0.275g)およびピリジ ン(1.65mmol、0.130g;133μL)の攪拌溶液に、クロロギ酸メ チル(1.10mmol、0.104g;85μL)を5分間にわたって滴下した 。得られた溶液を室温に加温し、1時間攪拌した。反応物をCH2Cl2(70m L)で希釈し、水(70mL)で抽出した。水相をCH2Cl2(70mL)で抽 出し、合わせた有機物を水(70mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、 減圧下で濃縮した。粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2: 1)CH2Cl2、2)5%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物を無 色の油状物(0.190g、57%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.83(d,1H,J=8H z);6.77(d,1H,J=2Hz);6.70(dd,1H,J=8Hz, 2Hz);4.76(m,1H);4.06(m,2H);3.68(s,3H) ;3.59(s,3H);2.82(m,2H);2.59(tt,1H,J=1 2Hz,4Hz);1.90-1.40(m,12H)。 IR(フィルム,cm-1)2940,2860,1700,1510,147 0,1440,1405,1245,1210,1130,1115,1015 ,985,760。 MS(EI,m/e(%))333(41,M+);265(86);250 (87);233(33);115(100)。 元素分析、C1927NO4としての計算値:C,68.44;H,8.16;N ,4.20。 実測値:C,68.22;H,7.93;N,4.17。 実施例3 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-[(E)-1-オキソ- 3-フェニル-2-プロペニル]ピペリジン . トランス-桂皮酸(1.20mmol、0.178g)、1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC;1.20mmol、0.230g )およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT;1.20mmol、0.16 2g)の混合物を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶解し、室温で1.5時間攪拌 した。この溶液に、乾燥CH2Cl2(10mL)中における4-(3-シクロペン チルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン(1.00mmol、0.275g )を10分間にわたって滴下し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。揮発分を 減圧下で除去し、残渣をEtOAc(70mL)と1N NaOH(70mL) との間で分配させた。水相をEtOAc(1×70mL)で抽出し、合わせた有 機物をH2O(1×70mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で 濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2:5% EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点=93° -95℃(0.385g、95%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.71(dd,2H,J=8 Hz,2Hz);7.48(d,1H,J=15Hz);7.37(m,3H); 7.30(d,1H,J=15Hz);6.84(d,1H,J=8Hz);6. 79(d,1H,J=2Hz);6.71(dd,1H,J=8Hz,2Hz) ;4.77(m,1H);4.63(m,1H);4.41(m,1H);3.68 (s,3H);3.14(m,1H);2.70(m,2H);1.81(m,4 H);1.67(m,4H);1.54(m,4H)。 IR(KBr,cm-1)3420(br),2930,1650,1605, 1510,1430,1250,1200,1135,1020,980,76 0。 MS((+)-FAB,m/e(%))406(12,MH+);338(15 );150(25);131(100);103(40);56(75)。 元素分析、C2631NO3としての計算値:C,77.01;H,7.71;N ,3.45。 実測値:C,76.73;H,7.60;N,3.38。 実施例4 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-[(E)-1-オキソ- 3-(3-ピリジニル)-2-プロペニル]ピペリジン . 実施例3の手順に従って、CH2Cl2(30mL)中における4-(3-シクロ ペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン(1.00mmol、0.27 5g)、トランス-3-(3−ピリジル)アクリル酸(1.20mmol、0.179 g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(1.20m mol、0.230g)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1.20mmol 、0.162g)から、アミドを発泡体として得た。フラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2:75%EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物を白色 の固形物、融点=90°-93℃(0.320g、79%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.86(d,1H,J=2H z);8.52(dd,1H,J=5Hz,1.5Hz);8.18(m,1H) ;7. 47(ABq,2H,J=15Hz);7.40(dd,1H,J=8Hz,5 Hz);6.83(d,1H,J=8Hz);6.78(d,1H,J=2Hz) ;6.71(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.77(m,1H);4.6 2(m,1H);4.42(m,1H);3.67(s,3H);3.14(m, 1H);2.70(m,2H);1.82(m,4H);1.67(m,4H); 1.53(m,4H)。 IR(KBr,cm-1)3420(br),2940,2840,1645, 1600,1510,1435,1245,1130,1020,980,80 0,690,625。 MS(EI,m/e(%))406(34,MH+);338(83);20 6(40);132(100);104(36)。 元素分析、C253023としての計算値:C,72.89;H,7.49;N ,6.80。 実測値:C,72.89;H,7.57;N,6.52。 実施例5 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-N-(2-ピリジニルメ チル)-1-ピペリジンカルボキサミド . 0℃の乾燥トルエン(20mL)中における1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(3.6mmol、0.583g)の磁気的に攪拌した懸濁液に、2-(アミノメ チル)ピリジン(3.6mmol、0.371mL)を10分間にわたってそのま ま滴下した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌し、次いで1.25時間加熱 還流した。油状の溶液を室温にゆっくり冷却したが、このときトルエン(5mL )中における4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン( 1.8mmol、0.500g)の溶液を15分間にわたって滴下した。得られた 懸濁液を4時間加熱還流し、次いで均一な溶液を室温に冷却した。溶媒を減圧下 で除去し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、1N NaOH(2×2 00mL)およびH2O(4×200mL)で洗浄した。有機層を(Na2SO4 で)乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Si O2: 1)EtOAc;2)50%EtOAc/MeOH;3)MeOH)で精製し、 表題化合物を黄色の固形物、融点=104-105℃(0.3mmol、0.12 1g、収率16%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.47(d,1H,J=6H z);7.74(td,1H,J=8Hz,2Hz);7.27(d,1H,J= 8Hz);7.22(dd,1H,J=7.5Hz,2Hz);7.15(t,1 H,J=3Hz);6.85(d,1H,J=8Hz);6.78(d,1H,J =2Hz);6.72(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.78(m,1H );4.34(d,2H,J=6Hz);4.14(m,2H);3.69(s, 3H);2.77(m,2H);2.62(m,1H);184(m,2H);1 .71(m,6H);1.52(m,4H)。 IR(KBr,cm-1)3340,2920,1620,1540,1510 ,1250,1130,985,740。 MS(DCI,m/e(%))410(100,MH+);135(24)。 元素分析、C243133としての計算値:C,70.39;H,7.63;N ,10.26。 実測値:C,69.85;H,7.55;N,10.03。 実施例6 4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン 酸アミド . 酢酸(5mL)中における4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニ ル)ピペリジン(1.8mmol、0.500g)の攪拌溶液に、水(15mL) 中におけるシアン酸ナトリウム(10.8mmol、0.702g)の溶液を室温 で20分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後、酢 酸を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)と の間で分配させた。水相をEtOAc(1×200mL)で抽出し、合わせた有 機物を(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2;EtOAc)で精製し、表題化合物を白色の固形物、融点=1 6 8°-169℃(0.5mmol、0.154g、27%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.98(dd,1H,J=8 Hz,2Hz);6.94(d,1H,J=2Hz);6.83(d,1H,J= 8Hz);5.88(s,2H);4.05(m,2H);3.72(s,3H) ;2.70(td,2H,J=13Hz,2Hz);2.56(m,1H);2. 52(m,2H);2.05(m,1H);1.6(m,6H);1.42(m, 4H);1.15(m,2H)。 IR(KBr,cm-1)3400,3320,3190,2940,2850 ,1640,1590,1500,1440,1390,1255,1235, 1100,1030,810。 MS((+)-PBCI,m/e(%))317(25,(MH)+);274 (100);192(5)。 元素分析、C192822としての計算値:C,72.12;H,8.91;N ,8.85。 実測値:C,72.15;H,9.03;N,8.71。 実施例7 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-オキソ-酢酸エチルエステル . 0℃の乾燥CH2Cl2(180mL)中における4-(3-シクロペンチルオキ シ-4-メトキシフェニル)ピペリジン(18.2mmol、5.0g)の攪拌溶液 に、Et3N(20.0mmol、2.8mL)をそのまま添加した後、エチルオ キサリルクロリド(20.0mmol、2.2mL)を10分間にわたって滴下し た。この溶液を室温にゆっくり加温し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を1 N HCl(500mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(2×500mL)で抽出し た。有機物をH2O(3×500mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、 減圧下で濃縮し、橙色のシロップを得た。この油状物をフラッシュクロマトグラ フィー(SiO2:1)CH2Cl2,2)2%EtOAc/CH2Cl2,3)5 %EtOAc/CH2Cl2)で精製し、表題化合物を無色の油状物(14.1m mol、5.3g、78%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.85(d,1H,J=8H z);6.79(d,1H,J=2Hz);6.71(dd,1H,J=8Hz, 2Hz);4.79(m,1H);4.34(m,1H);4.28(m,2H) ;3.68(s,3H);3.57(m,1H);3.23(m,1H);2.84 -2.69(m,2H);1.82(m,4H);1.67(m,4H);1.51 (m,4H);1.25(t,3H,J=7Hz)。 IR(フィルム,cm-1)2940,2860,1735,1655,151 0,1445,1250,1180,1130,1100,1015。 MS(DCI,m/e(%))376(16,M+);308(100);2 34(5)。 実施例8 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-オキソ-酢酸 . THF(140mL)中における2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メト キシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-酢酸エチルエステル(14.1m mol、5.3g)の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.0M;17.6m mol、17.6mL)を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌 した。沈殿を生じた溶液をH2O(150mL)で希釈し、THFを減圧下で除 去した。水相を飽和NaHCO3(400mL)で希釈し、2N HClで酸性化 した。次いで、水相をEtOAc(3×400mL)で抽出し、合わせた有機層 を(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をEt2O/ヘキサン と共にすり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点112°-113℃(10.8 mmol、3.74g、76%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ14.13(s,1H);6.8 2(d,1H,J=8Hz);6.78(d,1H,J=2Hz);6.71(d d,1H,J=8Hz,2Hz);4.78(m,1H);4.34(m,1H) ;3.70(s,3H);3.62(m,1H);3.22(m,1H);2.74 (m,2 H);1.80(m,4H);1.68(m,4H);1.50(m,4H)。 IR(KBR,cm-1)3430(br),2940,2860,1740, 1650,1600,1510,1460,1440,1250,1200,1 130,1015,985,795,655。 MS((+)-FAB,m/e(%))392(85,(M+2Na-H)+) ;370(85,(M+Na)+);326(50);276(100);23 6(35);206(35);189(20);163(45);150(58 );137(65)。 元素分析、C1925NO5としての計算値:C,65.69;H,7.25;N ,4.03。 実測値:C,65.36;H,7.49;N,4.01。 実施例9 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-オキソ-アセトアミド 室温の乾燥トルエン(25mL)中における2-[4-(3-シクロペンチルオキ シ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-酢酸(2.5mmol 、0.868g)の磁気的に攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中 の2.0M溶液;2.75mmol、1.38mL)を10分間にわたって滴下し た後、DMF(4滴)を滴下した。得られた均一な溶液を室温で30分間攪拌し 、その後、飽和NH3/CH3CN(25mL)を30分間にわたって滴下した。 白色の固形物が溶液から沈殿し、この不均一な混合物を室温で1時間攪拌した。 この溶液をH2Oで希釈して白色の沈殿物を溶解し、揮発分を減圧下で除去した 。固形物を飽和NaHCO3(150mL)とEtOAc(150mL)との間 で分配させ、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層 をH2O(300mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し 、表題化合物を白色の発泡体、融点=66°-66.5℃(1.8mmol、0.6 40g、収率74%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.025(s,1H);7.6 5(s,1H);6.85(d,1H,J=8Hz);6.76(d,1H,J= 2Hz);6.70(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.76(m,1H) ;4.38(m,1H);3.81(m,1H);3.68(s,3H);3.12 (m,1H);2.70(m,2H);1.90-1.40(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3360(br),2950,2850,1690, 1635,1510,1270,1250,1135。 MS(EI,m/e(%))346(45,M+);278(85);234 (50);205(100)。 元素分析、C192624としての計算値:C,65.87;H,7.56;N ,8.09。 実測値:C,65.72;H,7.47;N,7.96。 実施例10 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-オキソ-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド . 実施例9と同様にして、2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸(2.5mmol、0.868g)、塩 化オキサリル(2.75mmol、1.4mL;CH2Cl2中の2.0M溶液)、 3-(アミノメチル)ピリジン(2.5mmol、0.25mL)、およびピリジ ン(5.0mmol、0.40mL)から、粗生成物を油状物として得た。精製の ために、粗生成物(700mg)をアセトン(5mL)中におけるマレイン酸( 1.92mmol、0.223mg)と反応させ、上記化合物のマレイン酸塩を白 色の固形物(1.5mmol、0.820g、59%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.28(t,1H,J=6H z);8.54(s,1H);8.49(d,1H,J=3.7Hz);7.75( m,1H);7.43(dd,1H,J=8Hz,5Hz);6.84(d,1H ,J=8Hz);6.75(d,1H,J=2Hz);6.70(dd,1H,J =8Hz,2Hz);6.22(s,2H);4.75(m,1H);4.39( d,3H,J=6Hz);3.79(m,1H);3.68(s,3H);3.1 3(m,1H);2. 72(m,2H);1.90-1.40(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3320(br),2950,1640,1510, 1450,1360,1250,1140,1020,980,860,680 。 MS((+)-CI,m/e(%))554(20,MH+(塩));510( 10);438(50,MH+(遊離塩基));370(43);274(15 );234(20);206(30);150(38);135(100)。 元素分析、C293538としての計算値:C,62.92;H,6.37;N ,7.59。 実測値:C,62.84;H,6.30;N,6.88。 実施例11 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド . メタノール(55mL)中における2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メ トキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸エチルエステル(5.3m mol、2.0g)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21.2mmol、1 .5g)を添加した後、水酸化カリウム/メタノール溶液(5M;5.3mL)を 室温で滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌すると、白色の固形物が溶液から沈 殿した。反応混合物をH2O(250mL)で希釈し、1N HCl(60mL) で酸性化し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。各有機相をH2O(2 50mL)で洗浄し、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃 縮し、黄褐色の固形物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 :1)80%EtOAc/ヘキサン,2)EtOAc)で精製し、表題化合物を 白色の固形物、融点=123.5°-124℃(2.5mmol、0.920g、4 8%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.2(s,1H);9.29 (m,1H);6.86(d,1H,J=8Hz);6.77(d,1H,J=2 Hz);6.72(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.78(m,1H); 4.37(m,1H);3.79(m,1H);3.70(s,3H);3.15( m,1 H);2.73(m,2H);1.9-1.4(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3230,2930,1680,1635,1510 ,1440,1260,1245,1225,1130,1055,1030, 1010,950,800。 MS((+)-PBCI,m/e(%))363(3,M+);346(10) ;319(14);295(35);279(100);251(18);23 6(45);208(18);189(4);153(6)。 元素分析、C192625としての計算値:C,62.97;H,7.23;N ,7.73。 実測値:C,62.58;H,7.14;N,7.63。 実施例12 2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド . 実施例7と同様にして、2-[4-(3-シクロペンチルメチル)-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸エチルエステルを乾燥CH2Cl2(7 5mL)中における4-(3-シクロペンチルメチル)-4-メトキシフェニル)ピペ リジン(7.3mmol、2.0g)およびエチルオキサリルクロリド(8.0m mol、0.808g)から無色の油状物(6.7mmol、2.5g、92%) として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.00(m,2H);6.80 (m,1H);4.27(m,3H);3.71(s,3H);3.55(m,1 H);318(m,1H);2.75(m,2H);2.48(m,2H);2.0 5(m,1H);1.79(m,2H);1.65-1.00(m,13H)。 実施例11と同様にして、[4-(3-シクロペンチルメチル)-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸エチルエステル(2.2mmol、0. 820g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.8mmol、0.610g)、Me OH(25mL)中における水酸化カリウム/メタノール溶液(5M;2.2m L)から固形物を得た。この固形物をエーテル/ヘキサンと共にすり砕き、表題 化合 物を白色の固形物、融点=137.5°-138.5℃(1.9mmol、0.67 6g、85%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.2(s,1H);9.2( s,1H);7.0(dd,1H,J=8Hz,2Hz);6.96(d,1H, J=2Hz);6.84(d,1H,J=8Hz);4.38(m,1H);3. 79(m,1H);3.72(s,3H);3.15(td,1H,J=13Hz ,2Hz);2.73(m,2H);2.52(m,2H);2.06(m,1H );1.78(m,2H);1.51(m,8H);1.15(m,2H)。 IR(KBr,cm-1)3240(br);2940,2870,1685, 1645,1500,1470,1450,1445,1260,1245,1 060,1035,1010,955,850,815,710。 MS((−)-FAB,m/e(%))359(40(M−H)-)。 元素分析、C202824としての計算値:C,66.64;H,7.83;N ,7.77。 実測値:C,65.33;H,7.75;N,7.56 実施例13 2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-オキソ-アセトアミド . 実施例8と同様にして、2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸を、THF(50mL)中における2 -[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2 -オキソ酢酸エチルエステル(4.9mmol、1.82g)および水酸化リチウ ム水溶液(1M;6.1mL)から白色の固形物、融点=99°-101℃(4. 6mmol、1.6g、94%)として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.50(br.s,1H);7 .00(m,2H);6.80(m,1H);4.34(m,1H);3.71(s ,3H);3.62(m,1H);3.20(m,1H);2.72(m,2H) ;2.48(m,2H);2.05(m,1H);1.78(m,2H);1.65 -1.35(m, 8H);1.13(m,2H)。 実施例9の手順に従って、2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフ ェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ酢酸(2.2mmol、0.750g)、 塩化オキサリル(2.42mmol、1.21mL;CH2Cl2中の2M溶液)、 DMF(4滴)、および乾燥トルエン(22mL)中における飽和NH3/CH3 CN(22mL)から固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO2:40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色の固 形物、融点=117°-118℃(1.1mmol、0.388g、51%)とし て得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.05(s,1H);7.63 (s,1H);7.0(dd,1H,J=8Hz,2Hz);6.96(d,1H ,J=2Hz);6.84(d,1H,J=8Hz);4.38(m,1H);3 .82(m,1H);3.72(s,3H);3.14(td,1H,J=13H z,2Hz);2.70(td,2H,J=13Hz,2Hz);2.51(m, 2H);2.06(m,1H);1.75(m,2H);1.52(m,8H); 1.15(m,2H)。 IR(KBr,cm-1)3320,3170,2940,2860,1695 ,1640,1500,1460,1440,1380,1260,1240, 1210,1145,1100,1035,1010,815,635。 MS(EI,m/e(%))344(100,M+);300(30);27 2(72);216(25);147(32);56(85)。 元素分析、C202823としての計算値:C,69.74;H,8.19;N ,8.13。 実測値:C,70.10;H,8.26;N,8.28。 実施例14 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル . 0℃の乾燥CH2Cl2(400mL)中における4-(3-シクロペンチルオキ シ-4-メトキシフェニル)ピペリジン(40.0mmol、11.0g)の攪拌溶 液に、Et3N(44.0mmol;6.1mL)をそのまま添加した後、メチル マロニルクロリド(44.0mmol;4.7mL)を15分間にわたって滴下し た。この溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで3時間にわたって徐々に加 温した。反応混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、1N HCl(70 0mL)に注ぎ込み、分配させた。水相をCH2Cl2(3×500mL)で抽出 し、合わせた有機物をH2O(3×700mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾 燥させ、減圧下で濃縮し、次の変換にそのまま用いるべき純度を有する茶色のシ ロップ(13.0g、87%)を得た。 分析試料は、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2:1)CHCl2;2) 7%EtOAc/CH2Cl2;3)10%EtOAc/CH2Cl2)で精製した 後、Et2O/ヘキサン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点=78 °-79℃として得ることによって製造することができた。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.85(d,1H,J=8H z);6.77(d,1H,J=2Hz);6.70(dd,1H,J=8Hz, 2Hz);4.77(m,1H);4.49(m,1H);3.84(m,1H) ;3.69(s,3H);3.63(s,3H);3.57(s,2H);3.09 (m,1H);2.72-2.57(m,2H);1.88-1.50(m,12H) 。 IR(KBr,cm-1)3430(br),2940,2840,1740, 1650,1500,1430,1330,1320,1290,1260,1 240,1225,1210,1155,1130,1100,1010,99 0,870,800。 MS(PB/(+)-CI,m/e(%))376(100 MH+);308 (28)。 元素分析、C2129NO5としての計算値:C,67.18;H,7.78;N ,3.73。 実測値:C,66.95;H,7.62;N,3.69。 実施例15 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イ ル]-3-オキソ-プロピオン酸 . 実施例8と同様にして、THF(70mL)中における3-[4-(3-シクロペ ンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロピオン 酸メチルエステル(6.7mmol、2.5g)、水酸化リチウム水溶液(1.0 M;8.4mmol,8.4mL)から表題化合物をオフホワイト色の固形物、融 点=122-123℃(6.0mmol、2.16g、89%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.64(s,1H);6.8 (d,1H,J=8Hz);6.77(d,1H,J=2Hz);6.70(dd ,1H,J=8Hz,2Hz);4.76(m,1H);4.50(m,1H); 3.86(m,1H);3.69(s,3H);3.44(ABq,2H,J=1 6Hz);3.08(td,1H,J=13Hz,2Hz);2.64(m,2H );1.9-134(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3420(br),2940,2910,2700, 2530,1725,1585,1510,1500,1450,1435,1 370,1240,1225,1135,1030,990,955,870, 810,620。 MS((+)-PBCI,m/e(%))362(4,MH+);318(10 0);294(10);250(35)。 元素分析、C2027NO5としての計算値:C,66.46;H,7.53;N ,3.88。 実測値:C,66.39;H,7.50;N,4.15。 実施例16 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-3-オキソ-プロピオンアミド . 実施例9と同様にして、3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオン酸(0.70mmol、0.2 5g)、塩化オキサリル(0.77mmol、0.385mL;CH2Cl2中の2 M溶液)、DMF(4滴)および乾燥トルエン(10mL)中における飽和NH3 /CH3CN溶液(10mL)から固形物を得た。この固形物をEt2O/ヘキサ ン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点=132°-133℃(0.4 0mmol、0.150g、60%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(s,1H);6.97 (s,1H);6.85(d,1H,J=8Hz);6.77(d,1H,J=2 Hz);6.70(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.76(m,1H); 4.50(m,1H);3.93(m,1H);3.69(s,3H);3.27( ABq,2H,J=15Hz)3.60(m,1H);2.72-2.54(m,2 H);1.90-1.32(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3340,3170,2920,2860,1665 ,1620,1500,1445,1325,1240,1160,1130, 1100,1020,985,870,800,760。 MS(EI,m/e(%))360(10,M+);292(29);275 (15);234(9);206(100);190(25);150(38) ;103(25)。 元素分析、C202824としての計算値:C,66.64;H,7.83;N ,7.77。 実測値:C,66.13;H,7.82;N,7.40。 実施例17 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル . 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(5.3mmol、2.0g)に、室温 でHCl/Et2O(1N、55mL)および亜硝酸イソアミル(6.36mmo l、0.854mL)の溶液を添加した。10分後、反応混合物が均一になり、 さらに30分後、白色の沈殿物が生成した。3時間後、反応混合物をEtOAc で希釈し、H2Oで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機物を(Na2SO4 で)乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O/ヘキサン中ですり砕き、表 題化合物を白色の固形物、融点=159°-160℃(4.7mmol、1.89 g、88%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.90(s,1H);6.8 6(d,1H,J=8Hz);6.75(d,1H,J=2Hz);6.99(d d,1H,J=8Hz,2Hz);4.76(m,1H);4.47(m,1H) ;3.78(s,3H);3.69(s,3H);3.43(m,1H);3.15 (m,1H);2.75(m,2H);1.90-1.40(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3390(br),3140(br),2940,2 850,1745,1590,1510,1450,1440,1370,12 80,1260,1250,1230,1135,1025。 MS(DEI,m/e(%))404(30,M+);388(17);33 6(24);319(27);287(74);260(48);206(50 );189(100);163(35);144(85);131(34)。 元素分析、C212826としての計算値:C,62.36;H,6.98;N ,6.93。 実測値:C,62.30;H,6.98;N,6.87。 実施例18 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-N-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオンアミド . 実施例11と同様にして、3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸 メチルエステル(0.6mmol、0.250g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩( 2.4mmol、0.167g)、MeOH(6mL)中における水酸化カリウム /メタノール溶液(5M;0.6mL)から固形物を得た。この固形物は、Et OAc/ヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色の固形物、融点=119°- 121℃(0.3mmol、0.135g、55%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.10(s,1H);11. 08(s,1H);9.12(s,1H);6.86(d,1H,J=8Hz); 6. 74(d,1H,J=2Hz);6.69(dd,1H,J=8Hz,2Hz) ;4.77(m,1H);4.46(m,1H);3.69(s,3H);3.49 (m,1H);3.14(m,1H);2.74(m,2H);1.9-1.36( m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3200(br),2940,2860,1660, 1610,1510,1440,1370,1265,1250,1150,1 130,1010,845。 MS((+)-PBCI,m/e(%))406(2,M+);388(10) ;306(20);261(100);234(28);208(13)。 元素分析、C202736・0.2EtOAcとしての計算値:C,59.25 ;H,6.71;N,10.36。 実測値:C,58.99;H,6.76;N,9.93。 実施例19 (E)-3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1 -イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオンアミド . 実施例17と同様にして、3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオンアミド(2.1mmol、0 .740g)、HCl/Et2O(35mL)、および亜硝酸イソアミル(2.5 2mmol、0.339mL)から黄褐色の固形物を得た。この固形物は、Et2 O/ヘキサン中ですり砕き、表題化合物を白色の固形物、融点=109°-11 1℃(1.8mmol、0.701g、86%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.12(s,1H);7.5 2(s,1H);7.43(s,1H);6.85(d,1H,J=8Hz);6 .74(d,1H,J=2Hz);6.68(dd,1H,J=8Hz,2Hz) ;4.74(m,1H);4.45(m,1H);3.69(s,3H);3.41 (m,1H);3.12(m,1H);2.73(m,2H);1.9-1.37( m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3320(br),2940,2850,1680, 1620,1510,1440,1365,1270,1250,1220,1 130,1000。 MS(EI,m/e(%))389(10,M+);328(18);287 (24);260(100);186(38);126(28)。 元素分析、C202735としての計算値:C,61.68;H,6.99;N ,10.79。 実測値:C,61.08;H,6.96;N,10.58。 実施例20 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル ]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸 . 実施例8と同様にして、3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ ニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸メ チルエステル(0.87mmol、0.350g)、THF(10mL)中におけ る水性水酸化リチウム(1M;2.17mmol,2.2mL)から表題化合物を 白色の固形物、融点=121°-122℃(0.7mmol、0.291g、86 %)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.45(s,1H);12. 61(s,1H);6.85(d,1H,J=8Hz);6.74(d,1H,J =2Hz);6.68(dd,1H,J=8Hz,2Hz);4.75(m,1H );4.45(m,1H);3.69(s,3H);3.43(m,1H);31 4(m,1H);2.74(m,2H);1.9-1.36(m,12H)。 IR(KBr,cm-1)3340,2930,2850,1690,1590 ,1510,1440,1370,1270,1250,1220,1130, 1005,985。 MS((−)-FAB,m/e(%))389(90,(M−H)+);373 (100);345(90);318(50);259(40);206(20 );148(90)。 元素分析、C202626としての計算値:C,61.53;H,6.71;N ,7.18。 実測値:C,61.57;H,6.71;N,7.01。 実施例21 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ ル]-4-イソプロポキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン : 室温の乾燥THF(10mL)中におけるピペリジン(1.8mmol、0.5 g)の攪拌溶液に、乾燥THF(10mL)中における3,4-ジイソプロポキシ -3-シクロブテン-1,2-ジオン(1.8mmol、0.357g)の溶液を添加 した。この溶液を室温で24時間攪拌した。THFを減圧下で除去し、残渣をH2 O(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配させた。水層を1 00mLのEtOAcで再び1回抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥さ せた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:40%EtOAc/ヘ キサン)で精製し、白色の固形物(1.0mmol、0.420g、56%)を得 た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.82(d,1H);6.81 (d,1H);6.70(dd,J=8.3;2.1Hz,1H);5.26(m, 1H);4.47(m,1H);4.53(m,1H);3.99(m,1H); 3.69(s,3H);3.25(m,2H);2.72(m,1H);1.70( m,12H);1.38(m,6H)。 IR(KBr(cm-1))3445,2930,2870,1800,170 5,1600,1515,1440,1270,1135,1100。 MS(EI,m/e(%))413(70,M+),345(14),303 (100),247(47),219(57)。 元素分析、C2431NO5としての計算値:C,69.71;H,7.56;N ,3.39。 実測値:C,69.59;H,7.59;N,3.27。 実施例22 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ ル]-4-ヒドロキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン : THF(5mL)中における3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ- フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-イソプロポキシ-シクロブタ-3-エン-1,2 -ジオン(0.4mmol、0.166g)の攪拌溶液に、水酸化リチウム溶液( 1.0M、0.500mL)をそのまま一度に添加した。この溶液を室温で24時 間攪拌し続けた。次いで、反応物をH2O(5mL)で希釈し、THFを減圧下 で除去した。水溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、次いで1. 0 HClで酸性化した。この酸性溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出 し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、油状物とした。この油状物をEt2 O/ヘキサン中でこすり、黄色の粉末(0.1mmol、0.050g、34% )を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.82(d,1H);6.81 (d,1H);6.77(dd,J=8.1;1.87Hz,1H);4.78(m ,1H);4.34(m,2H);3.68(s,3H);3.22(td,J= 12Hz,2Hz,2H);2.71(m,1H);1.75(m,10H);1 .55(m,2H)。 IR(KBr(cm-1))3430,2940,1810,1685,159 0,1515,1490,1460,1265,1140,985。 MS(EI,m/e(%))371(10,M+),303(38),207 (17),67(100)。 元素分析、C2125NO5としての計算値:C,67.90;H,6.78;N, 3.77。 実測値:C,68.06;H,7.03;N,3.67。 実施例23 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ ル]-4-ヒドロキシアンモ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン : 乾燥MeOH(70mL)中における3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-イソプロポキシ-シクロブタ-3- エン-1,2-ジオン(6.8mmol、2.8g)の攪拌溶液に、ヒドロキシルア ミン・HCl(27.2mmol、1.99g)を一度に添加した後、メタノール (5.0M,6.8mL)中における水酸化カリウムの溶液を滴下した。この添加 時に、沈殿物が生成し始める。反応物を室温で3時間攪拌し、そのとき、TLC 分析は反応が約95%完結していることを示した。反応混合物をH2O(250 mL)で希釈し、1.0N HClで酸性化した。この酸性溶液をEtOAc(2 ×250mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し 、赤色の固形物とした。この固形物をCH2Cl2/ヘキサン中ですり砕き、赤色 の固形物(5.4mmol、2.1g、79%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.57(s,1H);9. 79(s,1H);6.83(dd,J=8.3;1.87Hz,2H);6.72 (dd,J=1.87;2.08Hz,1H);4.79(m,1H);4.47( brs,2H);3.69(s,3H);3.19(m,2H);2.71(m, 1H);1.70(m,12H)。 IR(KBr(cm-1))3400,3160,2930,2850,178 0,1655,1570,1500,1255,1135,985。 MS(+FAB,m/e(%))371(17,M-H2O;+2H),303 (78),276(100)。 元素分析、C212625としての計算値:C,65.26;H,6.78;N ,7.24。 実測値:C,65.14;H,6.88;N,7.16。 実施例24 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル : 0℃の乾燥CH2Cl2(50mL)中におけるピペリジン(4.6mmol, 1.3g)の攪拌溶液に、Et3N(5.1mmol、710μL)をそのまま添 加した後、エチルオキサリルクロリド(5.1mmol、570μL)を滴下し た。この溶液をゆっくり加温し、室温で1.5時間攪拌した。このとき、TLC は原料が残存しないことを示す。反応物をCH2Cl2で希釈し、次いで1N H Cl(300mL)中に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。 有機物をH2O(2×250mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧 下で濃縮し、油状物(1.76g)とした。この油状物をフラッシュクロマトグ ラフィー(SiO2:CH2Cl2)で精製し、無色の油状物(4.1mmol、1 53g、90%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.15(d,1H);7.04 (dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.87(d,1H);6.46(m, 1H);4.38(m,1H);4.29(q,3H);3.72(s,3H); 3.59(m,1H);3.23(m,1H);2.80(m,2H);2.41( m,4H);1.84(d,2H);1.55(m,4H);1.27(t,3H )。 実施例25 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド : メタノール(5mL)中における2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル(0.4 mmol,0.150g)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン・HCl(1.6m mol、0.111g)を添加した後、水酸化カリウム/メタノール溶液(5M 溶液;0.4mL)を室温で滴下した。この反応物を3時間攪拌すると、白色の 固形物が溶液から沈殿した。この反応は、TLCで完結していると判明するまで 行った。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、1N HClで酸性化し、 EtOAc(3×100mL)で抽出した。各有機相をH2O(1×50mL) で洗浄し、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色 の固形物とした。この固形物をEt2O/ヘキサン中にすり砕き、純粋な白色の 結晶を得た。これらの結晶を45℃で一晩乾燥させ、表題化合物、融点127- 128℃(0.3mmol、0.107g、75%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.25(s,1H);9.2 0(s,1H);7.13(d,1H);7.02(dd,J=8.5;2.0Hz ,1H);6.87(d,1H);6.46(m,1H);4.38(m,1H) ;3.80(m,1H);3.71(s,3H);3.16(m,1H);2.74 (m,2 H);2.41(m,4H);1.80(m,2H);1.58(m,6H)。 IR(KBr,(cm-1))3240,2930,1685,1630,14 90,1445,1260,1235,1025,1000,805。 MS(+FAB,m/e(%))359(90,[M+H]+),358(8 5,M+),298(30),270(50),253(25),227(28 )。 元素分析、C202624としての計算値:C,67.02;H,7.31;N ,7.81。 実測値:C,66.68;H,7.26;N,7.85。 実施例26 [4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1- イル]-オキソ-酢酸ナトリウム塩水和物 : THF(17mL)中における2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メ トキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル(1.7m mol,0.62g)の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.0M、2.1m L)を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌した。反応混合物を H2O(10mL)で希釈し、THFを減圧下で除去した。水相を飽和NaHC O3水溶液(150mL)で希釈し、次いで塩基性溶液を1N HClで酸性化し た。次いて、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層を (Na2SO4で)乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固形物とした。この固形物 をカラムクロマトグラフィー(SiO2:10%MeOH/CH2Cl2)で精製 し、CH2Cl2/Et2Oで結晶化し、淡黄色の固形物を得た。この固形物を4 5℃で一晩乾燥させ、表題化合物(0.9mmol、0.313g、51%)を得 た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.11(d,1H);7.01 (dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.86(d,1H);6.47(m, 1H);4.38(m,1H);4.01(br s,1H);3.71(s,3H );3.02(t,1H);2.69(t,1H);2.58(t,1H);2.4 0(m,4H);1.65(m,6H);1.42(m,2H)。 IR(KBr,(cm-1))3400,2930,2855,1600,14 90,1450,1370,1260,1240,1010。 MS(−FAB,m/e (%))342(85,[M−H]-),297( 100),192(10),175(20),148(100)。 元素分析、C2025NO4Naとしての計算値:C,62.65;H,6.84 ;N,3.65。 実測値:C,62.84;H,6.66;N,4.21。 実施例27 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-オキソ-アセトアミド : 室温の乾燥トルエン(15mL)中における[4-(3-シクロペンチリデンメチ ル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-オキソ-酢酸(1.2mmol 、0.40g)の磁気的に攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中に おける2.0M溶液;1.3mmol,0.65mL)を10分間にわたって滴下 した後、DMF(3滴)を添加し、ガス発生を促進させた。得られた均一な溶液 を室温で45分間攪拌し、このとき飽和NH3/CH3CN(15mL)を15分 間にわたって滴下した。この混合物をさらに3/4時間攪拌すると、白色の固形 物が溶液から沈殿した。そのとき、TLC分析は反応が完結していることを示し た。この溶液をH2Oで希釈し、白色の沈殿物を溶解し、次いでTHFを減圧下 で除去した。水相を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、次いでE tOAc(2×200mL)で抽出した。各有機相をH2O(1×100mL) で洗浄し、次いで合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮し、白色の 固形物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:40%Et OAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物の純粋な白色の固形物を純粋な白色の 固形物、融点116-117℃(0.7mmol、0.231g、56%)として 得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.16(s,1H);7.63 (s,1H);7.14(d,1H);7.02(dd,J=8.5;2.0Hz, 1H);6.88(d,1H);6.48(m,1H);4.39(m,1H); 3.83 (m,1H);3.72(s,3H);3.15(m,1H);2.72(m,2 H);2.41(m,4H);1.79(m,2H);1.57(m,6H)。 IR(KBr,(cm-1))3310,3170,2940,1695,16 50,1490,1460,1380,1265,1245,1210,111 5,1030,1015,815,635。 MS(+FAB,m/e(%))342(100,[M]+),298(25 ),270(35)。 元素分析、C202623としての計算値:C,70.15;H,7.65;N ,8.18。 実測値:C,69.82;H,7.66;N,8.10。 実施例28 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル : 0℃の乾燥CH2Cl2(65mL)中におけるピペリジン(6.3mmol、 1.9g)の攪拌溶液に、Et3N(7.0mmol、974μL)をそのまま添 加した後、エチルオキサリルクロリド(7.0mmol、780μL)を滴下し た。この溶液をゆっくり加温し、室温で2時間攪拌した。このとき、TLCは反 応が完結していることを示す。この混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HCl 中に注ぎ入れ、次いでCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。有機物をH2 0(1×300mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮し、黄色の油 状物とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:CH2Cl2)で 精製し、無色の油状物(5.5mmol、2.2g、87%)として得た。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.11(dd,J=22.8; 6.0Hz,1H);7.03(d,1H);6.92(d,1H);6.29(s ,1H);4.43(m,1H);4.32(q,2H);3.76(s,3H) ;3.62(d,1H);3.30(t,1H);2.84(m,2H);2.38 (m,4H);1.88(d,2H);161(m,10H);1.32(t,3 H)。 実施例29 2-[4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド : メタノール(5mL)中のおける2-[4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4- メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル(0.6 mmol、0.250g)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン・HCl(2.4m mol、0.167g)を添加した後、KOH/MeOH溶液(5M、600μ L)を室温で滴下した。この反応物を室温で一晩攪拌し続けると、白色の固形物 が溶液から沈殿した。この反応は、TLCで完結していることが判明するまで行 った。反応混合物をH2O(150mL)で希釈し、1N HClで酸性化し、次 いでEt2OAc(3×100mL)で抽出した。各有機相をH2O(1×100 mL)で洗浄し、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮し、白色の 固形物とした。この固形物をEt2O/ヘキサン中ですり砕き、純粋な表題化合 物、融点135-136℃(0.3mmol、0.125g、54%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.20(s,1H);9.2 0(s,1H);7.05(dd,J=8.5;2.0Hz,1H);6.98(d ,1H);6.89(d,1H);6.22(s,1H);4.38(d,1H) ;3.79(d,1H);3.71(s,3H);3.17(t,1H);2.74 (t,2H);2.43(m,4H);1.80(m,2H);1.55(m,1 0H)。 IR(KBr,(cm-1))3430(br),3180,2930,167 5,1615,1495,1445,1370,1250,1035,815。 MS(−FAB,m/e(%))385(94,[M−H]-),369(8 ),297(100),256(6),192(15),175(25),14 8(100)。 元素分析、C223024としての計算値:C,68.37;H,7.82;N ,7.25。 実測値:C,67.03;H,7.62;N,7.02。 実施例30 2-[4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-オキソ-酢酸 : THF(30mL)中のおける2-[4-(3-シクロヘプチリデンメチル-4-メ トキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル(2.8m mol、1.12g)の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.0M、3.5m L)を室温で一度に添加し、得られた均一な溶液を一晩攪拌した。反応物をH2 O(30mL)で希釈し、THFを減圧下で除去した。水相を飽和NaHCO3 水溶液(200mL)で希釈し、次いで1N HClで酸性化し、次いでEtO Ac(3×200mL)で抽出した。各有機層をH2O(1×100mL)で洗 浄し、合わせた有機物を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮し、白色の固形物とし た。この固形物をEt2O/ヘキサン中ですり砕き、白色の固形物を得た。この 固形物を減圧下、約45℃で乾燥させた。融点121-122℃(2.4mmol 0.887g、85%)を得た。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ14.10(br s,1H); 7.06(dd,J=8.5Hz;2.0Hz,1H);6.98(d,1H);6 .88(d,1H);6.22(s,1H);4.36(m,1H);3.71(s ,3H);3.62(m,1H);3.23(m,1H);2.76(m,2H) ;2.34(m,4H);1.82(d,2H);1.52(m,10H)。 IR(KBr,(cm-1))3500,2930,2860,1745,17 10,1625,1495,1380,1250,1025,820。 MS(DEI,m/e(%))371(20,M+),328(18),32 7(63),233(40),232(100)。 元素分析、C2229NO4としての計算値:C,71.13;H,7.87;N ,3.77。 実測値:C,68.87;H,7.93;N,3.67。 薬理学 PDE IVを含有する溶液を、イヌの気管筋肉から以下のようにして製造す る:イヌを33mg/kgネンブタールのIV巨丸剤で麻酔した状態で、過剰用 出し、結合組織を除去し、充分に細かく切り刻む。次いで、3〜4グラムの組織 を、ポリトロン(Polytron)を用いて、トリス-HCl緩衝液(pH7.8)中に ホモジネートする。次いで、このホモジネートを25,000×g(4℃)で3 0分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し、ガーゼ4枚の層を通して濾過し、トリス -HCl緩衝液(pH7.8)で平衡化した40cm×2cmのDEAE-セファ ロースカラムにかける。次いで、このカラムをさらに240mLの緩衝液で洗浄 し、結合していないタンパクを除去する。0.0〜1.0酢酸ナトリウムの直線 勾配(80mL/hr)を有するトリス-HCl緩衝液450mLを用いて、P DEを溶出し、7.5mLの画分を採取する。各画分をcAMP-およびcGMP -代謝するPDE活性についてアッセイする。約0.6酢酸ナトリウムで溶出し 、cAMP代謝活性は有するがcGMP活性は有しない画分をプールし、PDE IV阻害活性をアッセイするためのPDE原液として用いる。 PDE IV活性は、10mMトリス-HCl(pH7.8)、5mM MgCl2 、1mM β-メルカプトエタノール、1μM 3H-cAMP、10μM CI-9 30(5-メチル-4-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)-4,5-ジヒドロ-3( 2H)ピリダゾン)、PDE IV原液、および所望濃度の試験化合物を含有する 反応混合物中、30℃で、以前に報告されたように[トンプソン(Thompson)ら ,アドバンシーズ・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ(Advances i n Cyclic Nucleotide Research),10巻,69頁(1979年)を参照]アッセイする 。CI-930は、上記のように製造した場合のPDE IV原液中にも存在する サイクリックGMP感受性でサイクリックAMP感受性のPDE(PDEIII) の阻害剤として含まれている。PDE IVを阻害する試験化合物の能力は、こ の試験化合物によって生じるcAMP代謝の減少を測定し、それをPDE IV の有効な阻害剤である10μMロリプラムによって誘発される減少率(%)とし て表すことによって決定される[ベアヴォー(Beavo),アドバンシーズ・イン ・セカンド・メッセンジャー・アンド・ホスホプロテイン・リサーチ(Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research),22巻,1頁(1988年) を参照]。各試験化合物について、PDE IVを50%阻害する試験化合物の 濃度と してIC50を計算する。実施例1〜30の化合物のIC50は、約10nM〜約6 μMである。 医薬組成物および投与 本発明の化合物を急性または慢性の気管支喘息の治療に用いる場合、それらは 錠剤、カプセル剤などの経口投与形態に処方することができる。これらの化合物 は、単独で、あるいは、それらを炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガ カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ ックス、カカオバターなどの従来の担体と組み合わせることによって、投与する ことができる。希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩 壊剤などを用いてもよい。上記化合物は、非経口的に注射してもよい。この場合 、それらは他の溶質、例えば、溶液を等張性にするのに充分な食塩水またはグル コースを含有する無菌溶液の形態で用いられる。吸入または吹送によって投与す る場合、上記化合物は水溶液または部分水溶液に処方してもよく、これらの溶液 は次いでエアロゾルの形態で利用することができる。上記化合物は乾燥エアロゾ ル吸入組成物に処方してもよい。 用量に関する要件は、用いる特定の条件、投与の経路、呈する症状の重篤度お よび治療する特定の被験体によって変化する。治療は、一般的には、適量より少 ない用量の化合物から開始する。その後、上記の状況下で最適な効果が得られる まで用量を増加させる。一般的には、本発明の化合物は、有害または有毒な副作 用を起こすことなく有効な結果を一般的に与える濃度で投与するのが最も望まし く、単一の用量として投与することができるが、要すれば、その用量を1日のう ちに適当な回数だけ投与される便利なサブユニットに分割してもよい。期待され る用量は、0.001〜100mg/kg/日、好ましくは0.001〜50mg /kg/日である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07D 211/22 9284−4C C07D 211/22 211/26 9284−4C 211/26 401/06 211 7602−4C 401/06 211 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA, CN,CZ,FI,GE,HU,JP,KG,KP,K R,KZ,LK,LV,MD,MG,MN,MW,NO ,NZ,PL,RO,RU,SD,SI,SK,TJ, TT,UA,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式: [式中、R1=H、C1-C6アルキル; R2=C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキルまたは、YがCHのと き、C4-C8シクロアルキリデン; 4=H、OR5、NHR5、NHOH、NHNH2または ただし、R3が-COR4のとき、R4は、 ではなく、 R5=H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2、O、S、またはNH; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、2、3または4; M=O、NOHまたはH2; Z=Hまたはハロゲン] を有する化合物またはその医薬上許容される塩。 2.式: [式中、R1=H、C1-C3アルキル; R2=C4-C6アルキル、C5-C6シクロアルキルまたはYがCHのとき 、C4-C8シクロアルキリデン; 4=OR5、NHR5、またはNHOH; R5=H、C1-C6アルキル、アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2またはO; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、または2;および Z=Hまたはハロゲン] を有する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。 3.式: [式中、R1=CH3 またはYがCHのとき、R2は、 4=OR5、NHR5またはNHOH; R5=H、C1-C3アルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2またはO; Y=CH2、CH、またはOおよび Z=Hまたはハロゲン] を有する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。 4.4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カ ルボン酸アミド、 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボ ン酸メチルエステル、 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-[(E)-1- オキシ-3-フェニル-2-プロパニル]ピペリジン、 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-[(E)-1- オキシ-3-(3-ピリジニル)-2-プロペニル]ピペリジン、 4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-N-(2-ピリジ ンメチル)-1-ピペリジンカルボキサミド、および 4-(3-シクロペンチルメチル)-4-メトキシフェニル-ピペリジン-1-カル ボン酸アミド から選択される請求項1記載の化合物。 5.2-[4-(3−シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン -1-イル]-2-オキソ-酢酸エチルエステル、 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-オキソ-酢酸、 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-オキソ-アセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-オキソ-N-ピリジン-3-イルメチルアセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-オキソ-アセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-オキソ-酢酸エチルエステル、 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド、 [4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン- 1-イル]-オキソ-酢酸ナトリウム塩水和物、 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-2-オキソ-アセトアミド、 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-オキソ酢酸エチルエステル、 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-N-ヒドロキシ-2-オキソ-アセトアミド、および 2-[4-(3-シクロペンチリデンメチル-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-オキソ-酢酸、 から選択される請求項1記載の化合物。 6.3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン- 1-イル]-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル、 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イ ル]-3-オキソ-プロピオン酸、 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-3-オキソ-プロピオンアミド 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル、 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオンアミド、 (E)-3-[[4-(3−シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペ リジン-1-イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオンアミド、お よび 3-[4-(3-シクロペンチルメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1- イル]-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-プロピオン酸、 から選択される請求項1記載の化合物。 7.3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジ ン-1-イル]-4-イソプロポキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1 -イル]-4−ヒドロキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、および 3-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1 -イル]-4-ヒドロキシアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、 から選択される請求項1記載の化合物。 8.哺乳動物の喘息を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治 療有効量の式: [式中、R1=H、C1-C6アルキル; R2=C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキルまたはYがCHのとき 、C4-C8シクロアルキリデン; 4=H、OR5、NHR5、NHOH、NHNH2または 5=H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2、O、S、またはNH; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、2、3または4; M=O、NOHまたはH2; Z=Hまたはハロゲン] で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方 法。 9.哺乳動物の喘息を治療するための医薬組成物であって、医薬上許容される 担体および治療有効量の式: [式中、R1=H、C1-C6アルキル; R2=C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキルまたはYがCHのとき 、C4-C8シクロアルキリデン; 4=H、OR5、NHR5、NHOH、NHNH2または 5=H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、置換 アリール、アラルキル、置換アラルキルまたは W=NまたはCH; X=CH2、O、S、またはNH; Y=CH2、CH、O、S、またはNH; Q=結合またはC=C; n=0、1、2、3または4; M=O、NOHまたはH2; Z=Hまたはハロゲン] で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
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