JPH04253945A - 気管支拡張剤および抗−炎症剤としてのオキシム−カルバメートおよびオキシム−カルボネート - Google Patents

気管支拡張剤および抗−炎症剤としてのオキシム−カルバメートおよびオキシム−カルボネート

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JPH04253945A
JPH04253945A JP3195183A JP19518391A JPH04253945A JP H04253945 A JPH04253945 A JP H04253945A JP 3195183 A JP3195183 A JP 3195183A JP 19518391 A JP19518391 A JP 19518391A JP H04253945 A JPH04253945 A JP H04253945A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、気管支拡張および抗炎
症活性を有しており、かつ喘息の治療に有用である新規
なアリールオキシム−カルバメートおよびカルボネート
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】喘息
は、気道狭窄の結果として呼吸困難を生じる疾病である
。この狭窄は、大体、１）気道を囲んでいる呼吸平滑筋
の急性収縮および２）肺内の慢性炎症によって生じる。 気管支痙攣を逆行させ、かつ肺炎を予防する薬物は、喘
息の症状の免荷に有用である。
【０００３】気管支痙攣を逆行させるためおよび炎症を
抑制するための１つの研究は、各々、呼吸平滑筋および
炎症細胞中の細胞内アデノシンサイクリック３’：５’
−一リン酸（ｃＡＭＰ）を上昇させることである。平滑
筋ｃＡＭＰ濃度を上昇させる薬物は、急速な気管支拡張
を誘発し、かつ活性化された白血球からの炎症媒介物質
の放出を抑制する［ハードマン（Ｈａｒｄｍａｎ）、ス
ムース・マッスル・アン・アセスメント・オブ・カーレ
ント・ノリッジ（Ｓｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃｌｅ，　Ａｎ
　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｋｎ
ｏｗｌｅｄｇｅ）、ユニバーシティ・オブ・テキサス・
プレス（Ｕｎｉｖ．　ｏｆ　Ｔｅｘａｓ　Ｐｒｅｓｓ）
、（１９８１）；およびニールソン（Ｎｉｅｌｓｏｎ）
ら、アメリカン・リビュー・オブ・レスピレトリー・デ
ィジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｒ
ｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ）、１３７、２５
（１９８８）参照］。これらの作用の二重メカニズムに
よって、これらの化合物は抗喘息薬として非常に効果的
であると思われる。
【０００４】生きている細胞内のサイクリックＡＭＰ濃
度は、アデニレートシクラーゼによるその合成速度およ
びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）によるその分解速
度の両者によって決定される。すなわち、肺組織におけ
るアデニレートシクラーゼの刺激またはＰＤＥｓの抑制
のいずれも、抗喘息活性を生じ得る。本発明は、ｃＡＭ
Ｐを選択的に代謝し、グアノシンサイクリック３’：５
’一リン酸（ｃＧＭＰ）およびカルシウムの調節効果に
不感性であるしばしばＰＤＥ　ＩＶと称される特定のＰ
ＤＥを抑制する化合物に関する。このＰＤＥは、呼吸平
滑筋および炎症細胞の両方においてみられ、これらの組
織においてｃＡＭＰの主要な調節因子であることが示さ
れた［トーフィー（Ｔｏｒｐｈｙ）およびシースリンス
キー（Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ）、モレキュラー・ファー
マコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ）、３７、２０６（１９９０）およびデント（Ｄ
ｅｎｔ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９０、１６３Ｐ（１９
９０）参照］。その結果、本発明の化合物は、気管支拡
張性および抗炎症性であり、アレルギー性および非アレ
ルギー性喘息の動物モデルにおいて活性を呈する。しか
しながら、本発明化合物が他の形態のＰＤＥを抑制する
ことが分からなかったので、それらは、テオフィリンの
ような、近年、喘息の治療に使用されている非選択性Ｐ
ＤＥ抑制剤よりも選択的かつ安全な抗喘息剤であると思
われる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化６】 ［式中、Ｒは、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、
【化７】
【化８】
【化９】 であり；Ｒ１は、水素原子、低級アルキルまたは
【化１
０】 であり；ａは、１〜３であり；ｂは、１〜３であり；ｃ
は、０〜２であり；Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、
結合、Ｏ、ＳまたはＮＨを表すが、ただし、ＸまたはＹ
の一方がＯ、ＳまたはＮＨである場合、他方は結合を表
さなければならず；Ｒ２は、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、低級アルコキシまたはアリールオ
キシであり；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノ
イルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールア
ミノまたは低級アルカノイルアミノであり；Ｒ４および
Ｒ５は、各々独立して、水素原子または低級アルキルで
あり；ｍは、０〜４であり；ｎは、１〜４であり；ｏは
、１〜４である］で示される新規化合物を提供するもの
である。
【０００６】“低級アルキル”、“低級アルコキシ”お
よび“低級アルカノイル”という用語は、炭素鎖中に１
〜６個の炭素原子を有する部分を表す。“アリール”と
いう用語は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分
を表す。“ハロゲン原子”という用語は、窒素原子、塩
素原子および臭素原子を表す。
【０００７】特に好ましい化合物は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒは、（Ｃ３−７）アルキル、（Ｃ３−７）シ
クロアルキル、
【化１２】 であり；Ｒ１は、水素原子、低級アルキルまたは
【化１
３】 であり；Ｒ２は、アミノ、低級アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、低級アルコキシまたはアリールオキシであり
；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アセ
トキシ、アミノまたはアセトアミドであり；ｏは、１〜
４であり；ｐは、２〜４である］で示される化合物であ
る。
【０００８】最も好ましい化合物は、Ｒ２がアミノであ
る化合物である。
【０００９】本発明の化合物は、基本的な反応式によっ
て製造される。これにおいて、第１工程においてイソバ
ニリンが好適なＲ基を含有している誘導体と反応して、
適当に置換されたヒドロキシ基を有するイソバニリン中
間体が得られる。
【００１０】
【化１４】 または
【化１５】
【００１１】次いで、後者をＲ１リチウム誘導体または
適当なグリニャール試薬と反応させ、次いで、二クロム
酸ピリジニウムまたはＭｎＯ２で酸化して、適当なケト
ン誘導体を得る。
【００１２】
【化１６】
【化１７】
【００１３】次いで、ケトンをヒドロキシルアミン・塩
酸塩と反応させ、対応するケトンオキシムを得る。
【００１４】
【化１８】
【００１５】次いで、このケトンオキシムを適当な反応
物と反応させ、所望の最終生成物オキシムカルバメート
またはオキシムカルボネートを得る。したがって、Ｎ−
非置換オキシムカルバメートを製造するために、中間体
ケトンオキシムを、１）乾燥テトラヒドロフラン中でイ
ソシアン酸クロロスルホニルと反応させるか、または２
）乾燥テトラヒドロフラン中でイソシアン酸トリクロロ
アセチルと反応させ、次いでアンモニアと反応させるか
、または３）塩化メチレン中でシアン化ナトリウムおよ
びトリフルオロ酢酸と反応させるか、あるいは４）シア
ン化ナトリウムおよび酢酸および水と反応させることが
できる。
【００１６】
【化１９】
【００１７】同様の方法で、乾燥テトラヒドロフラン中
で適当に置換されたイソシアン酸アルキルまたはアリー
ルを用いることによってＮ−置換カルバメートを製造す
ることができる。
【００１８】
【化２０】
【００１９】最後に、ピリジンおよび塩化メチレン中で
中間体ケトンオキシムと適当なクロロギ酸アルキルまた
はアリールとを反応させることによって、オキシムカル
ボネートを製造することができる。
【００２０】
【化２１】
【００２１】もちろん、当業者に考えられる他の製造方
法もまた、本発明の化合物の製造に使用し得る。
【００２２】上記製造経路において用いられた出発物質
は、商業的に入手可能であるか、または化学文献におい
て教示された製造方法に従って製造することができる。
【００２３】二重結合を有することによって、本発明の
化合物は、シス−トランス異性体を有しており、故に、
本発明化合物は、幾何学的異性体混合物だけではなく個
々の異性体も含む。該異性体は、順位則を用いるＥ／Ｚ
−系に従って設計される。
【００２４】本発明化合物は、そのＰＤＥ　ＩＶを抑制
する能力によって、気管支拡張性および抗炎症性であり
、急性および慢性気管支喘息の治療およびその関連病理
学において有用である。
【００２５】本発明化合物が急性または慢性気管支喘息
の治療に使用される場合、錠剤、カプセルおよびそれに
類するもののような経口投与形態に製剤化され得る。該
化合物は、単独で、またはそれらと、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース
、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、低融点ワックス、ココアバターおよび
それに類するもののような慣用の担体とを配合すること
によって投与することができる。希釈剤、香味剤、可溶
化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびそ
れに類するものを使用し得る。該化合物は、非経口的に
注射してもよく、その場合、それらは、他の溶質、例え
ば等張溶液を調製するのに充分な食塩またはグルコース
を含有している無菌溶液の形態で使用される。吸入また
はガス注入による投与に関して、該化合物は、水溶液ま
たは部分的な水溶液に製剤化されてよく、次いで、これ
をエーロゾルの形態で使用することができる。
【００２６】投与必要量は、使用される個々の化合物、
投与経路、存在する症状の重篤度、および治療される個
々の対象によって変化する。治療は、一般に、該化合物
の最適投与量以下の少量の投与量で開始されるであろう
。その後、該投与量は、該環境下での最適効果が達成さ
れるまで増加される。一般に、本発明化合物は、危険な
または有害な副作用を生じずに効果的な結果を一般的に
もたらすと思われる濃度で最も望ましく投与され、単回
投与として投与されてもよいか、または所望により該投
与が１日にわたり適当な回数投与される好都合なサブユ
ニットに分割されていてもよい。
【００２７】本発明の化合物のＰＤＥ　ＩＶ抑制効果は
、以下の実施例においてより充分に記載する標準的な薬
学的方法によって示される。
【００２８】これらの方法は、イヌの気管から単離した
ＰＤＥ　ＩＶを抑制する本発明化合物の能力を示す。
【００２９】以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物
の調製および薬学的試験を示す。
【００３０】
【実施例】実施例１ １−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル）オ
キシム
【００３１】Ａ）３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド 室温で乾燥ジメチルホルムアミド（５００ミリリットル
）にイソバニリン（０．５５７モル、８５．０ｇ）を入
れて磁気撹拌した溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５８
モル、７７．１ｇ）を一度に添加し、次いで、純粋な臭
化シクロペンチル（０．６１４モル、９１．５ｇ；６５
．９ミリリットル）を滴下した。得られた懸濁液を６０
℃に温め、完了するまで、ＴＬＣによって該反応をモニ
ターした。完了の後、該反応混合物を室温に冷却し、真
空下、ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を水と酢
酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで水性相を抽出し
、合わせた有機層を水で洗浄した。有機物を乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、粘性油状体のアルキ
ル化生成物（０．３１７ミリモル、７０．１ｇ；５７％
）を得た。これは、そのままで後の変換に使用するのに
充分な純度であった。
【００３２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．
５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７
０（ｍ，８Ｈ）。
【００３３】Ｂ）α−メチル−３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシベンジルアルコール −７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（５００ミリリット
ル）に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド（５９．０ミリモル、１３．０ｇ）を入れて
磁気撹拌した溶液に、メチルリチウム（１００ミリモル
、９０．０ミリリットル；エチルエーテル中１．４Ｍ溶
液）を３０分間にわたって滴下した。得られた溶液を−
７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１４
０ミリリットル）の速い添加によって−７８℃に冷却し
た。室温に温めた後、水を添加して、該固体を溶解し、
テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水（５
００ミリリットル）と酢酸エチル（５００ミリリットル
）との間で分配し、酢酸エチル（５００ミリリットル）
で水性相を抽出し、合わせた有機層を水（５００ミリリ
ットル）で洗浄した。該有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、真空下で濃縮して、淡黄色油状体の標記化合物（
５８．３ミリモル、１３．７ｇ；９９％）を得た。この
物質は、ＴＬＣおよびＮＭＲによると、そのままで後の
変換に使用するのに充分な純度であった。
【００３４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
：δ６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、５
．００（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７０
（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．２７（ｄ，
３Ｈ）。
【００３５】Ｃ）３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシアセトフェノン 室温で乾燥塩化メチレン（４００ミリリットル）にα−
メチル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジルアルコール（５８．３ミリモル、１３．７ｇ）を入
れて磁気撹拌した溶液に、二クロム酸ピリジニウム（８
７．３ミリモル、３２．８ｇ）を一度に添加した。得ら
れた不均質溶液を室温で一晩撹拌し、その後、ＴＬＣに
よって、より敏速に流れるＵＶ−活性スポットに完全に
転換したことが分かった。反応混合物を同量のエチルエ
ーテルで希釈し、１時間撹拌した。該混合物をセライト
（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、濾過ケーキをエチル
エーテル（３００ミリリットル）および酢酸エチル（３
００ミリリットル）で洗浄した。茶色の濾液を真空下で
濃縮し、シリカゲルのプラグを介する濾過によって（塩
化メチレン溶離液）精製した。有機物を真空下で除去し
て、淡黄色固体の標記化合物（５８．３ミリモル、１３
．６ｇ；１００％）を得た。
【００３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ；２．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）
、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．
７０（ｍ，８Ｈ）。
【００３７】Ｄ）３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシアセトフェノンオキシム 室温で乾燥ピリジン（３００ミリリットル）に３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシアセトフェノン（５８
．３ミリモル、１３．６ｇ）を入れて磁気撹拌した溶液
に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６４．０ミリモル、
４．４５ｇ）を一度に添加した。得られた懸濁液はゆっ
くりと均質になり、該溶液を室温で一晩撹拌した。ピリ
ジンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ミリ
リットル）と水（５００ミリリットル）との間で分配し
た。水性相を水（４００ミリリットル）で抽出した。有
機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、
褐色固体の標記化合物（５６．５ミリモル、１４．１ｇ
；９７％）を得た。この物質は、ＴＬＣおよびＮＭＲに
よると、精製せずにそのままで後の変換に用いるのに充
分な純度であった。
【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１０
（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）。
【００３９】Ｅ）１−［３−（シクロペンチルオキシ）
−４−メトキシフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミ
ノカルボニル）オキシム 塩化メチレン（３０ミリリットル）にＮａＯＣＮ（１６
０ミリモル、１０．４ｇ）を入れてゆっくりと撹拌した
懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（８０．０ミリモル、
９．１２ｇ；６．１６ミリリットル）を室温で１０分間
にわたって滴下し、該反応容器にプラスチック栓をゆる
くかぶせた。該懸濁液は、徐々に濃厚になってゼラチン
様の塊となり、これを周期的に手で緩やかに撹拌した。 室温で２時間後、塩化メチレン（５ミリリットル）に入
れた３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアセトフ
ェノンオキシム（２０．０ミリモル、４．９８ｇ）を一
度に添加し、該反応容器に再度栓をした。反応混合物を
周期的に手動で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（２５０ミリリットル）中に注ぎ、塩化メチレン（
２×２００ミリリットル）で抽出した。有機相を水（２
００ミリリットル）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、真空下で濃縮して、無色油状物を得た。該油状物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１）２．５
％酢酸エチル／塩化メチレン、２）５％酢酸エチル／塩
化メチレン）によって精製し、エチルエーテル／ヘキサ
ンでトリチュレートし、５０℃で真空乾燥させて、白色
固体の分析的に純粋な標記化合物（１１．５ミリモル、
３．３７ｇ；５８％）を得た。
【００４０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（
ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂ
ｒ　ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２
．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４６０、３２５０、２９
６０、１７１５、１６００、１５２２、１３７５、１２
６５、１２２５、１１４３、９９３、９７８。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２９２（Ｍ＋，１０）、２
４９（１８）、１８１（１００）、１６４（２０）、１
２４（２０）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６１．６３；Ｈ　６．９０；Ｎ　９．５８
、測定値：Ｃ　６１．６６；Ｈ　７．０６；Ｎ　９．６
０。
【００４１】工程Ｅ）のもう一つの方法は、以下のとお
りである。 １−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル）オ
キシム０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２００ミリリッ
トル）に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアセ
トフェノンオキシム（２３．４ミリモル、５．８３ｇ）
を入れて磁気撹拌した溶液に、イソシアン酸クロロスル
ホニル（３５．１ミリモル、４．９７ｇ；３．０６ミリ
リットル）を５分間にわたって滴下した。得られた黄色
溶液を０℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフランを真
空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ミリリットル
）と水（２００ミリリットル）との間で分配した。水性
相を酢酸エチル（２００ミリリットル）で抽出し、合わ
せた有機層を水（２００ミリリットル）およびＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液（２００ミリリットル）で洗浄した。有
機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、
黒ずんだ油状物を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２：５％酢酸エチル／塩化メチレン
）によって精製して、淡黄色固体を得た。次いで、これ
をヘキサン中最少量のエチルエーテルでトリチュレート
し、吸引によって回収し、白色固体の標記化合物を得た
。該固体を５０℃で一晩真空乾燥させて、分析的に純粋
な物質（１３．６ミリモル、３．９７ｇ；５８％）を得
た。
【００４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（
ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂ
ｒ　ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、
４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２
９（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４６０、３２５０、２９
６０、１７１５、１６００、１５２２、１３７５、１２
６５、１２２５、１１４３、９９３、９７８。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２９２（Ｍ＋，１６）、２
２４（１８）、１８２（７８）、１８０（１００）、１
６４（３５）、１４０（２０）、１２４（２６）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６１．６３；Ｈ　６．９０；Ｎ　９．５８
、測定値：Ｃ　６１．５０；Ｈ　６．８８；Ｎ　９．５
４。
【００４３】実施例２ １−［３−（ブトキシ）−４−メトキシフェニル］エタ
ノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル）オキシム
【００
４４】Ａ）３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド 実施例１Ａの方法に従って、乾燥ジメチルホルムアミド
（５００ミリリットル）に入れたイソバニリン（０．５
５７モル、８５．０ｇ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５８
モル、７７．１ｇ）、および臭化ｎ−ブチル（０．５５
９モル、７６．６ｇ；６０．０ミリリットル）から、そ
のままで使用するのに充分な純度の白色固体としてアル
キル化生成物（０．５５７モル、１１８ｇ；１００％）
を得た。
【００４５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．
５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
４．００（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７
０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ
，３Ｈ）。
【００４６】Ｂ）α−メチル−３−ブトキシ−４−メト
キシベンジルアルコール 実施例１Ｂの方法に従って、乾燥テトラヒドロフラン（
１５０ミリリットル）に入れた３−ブトキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド（２４ミリモル、５．０ｇ）およ
びメチルリチウム（２６．４ミリモル、１８．９ミリリ
ットル；エチルエーテル中１．４Ｍ溶液）から、アルコ
ール（２３．０ミリモル、５．１５ｇ；９６％）を得た
。これはＮＭＲによって純度約９３％であることが分か
った。この物質は、さらに精製せずにそのままで後の変
換に使用される。
【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６
．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，
２Ｈ）、４．８２（ｑ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）
、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｐ，２Ｈ）、１．
５０（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，２Ｈ）。
【００４８】Ｃ）３−ブトキシ−４−メトキシアセトフ
ェノン 実施例１Ｃの方法に従って、乾燥塩化メチレン（１５０
ミリリットル）に入れたα−メチル−３−ブトキシ−４
−メトキシベンジルアルコール（２３ミリモル、５．１
５ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（３４．４ミリモ
ル、１２．９５ｇ）から、さらに精製せずにそのままで
使用するのに充分な純度の黄色固体のケトン（２１．６
ミリモル、４．８１ｇ：９４％）を得た。
【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７
．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、３
．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８３
（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，
３Ｈ）。
【００５０】Ｄ）３−ブトキシ−４−メトキシアセトフ
ェノンオキシム 実施例１Ｄの方法に従って、乾燥ピリジン（１００ミリ
リットル）に入れた３−ブトキシ−４−メトキシアセト
フェノン（１５ミリモル、３．３３ｇ）およびヒドロキ
シルアミン・塩酸塩（１６．５ミリモル、１．１５ｇ）
から、さらに精製せずに使用するのに充分な純度の淡黄
色固体としてアセトフェノンオキシム（１３．１７ミリ
モル、３．１２ｇ；８８％）を得た。
【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１
１．０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１
Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８
６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ
，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５２】Ｅ）１−［３−（ブトキシ）−４−メトキ
シフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル
）オキシム 実施例１Ｅの方法に従って、乾燥テトラヒドロフラン（
４０ミリリットル）に入れた３−ブトキシ−４−メトキ
シアセトフェノンオキシム（８．７３ミリモル、１．９
４ｇ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（４．６３
ミリモル、０．６５５ｇ；０．４０３ミリリットル）か
ら黄色油状体を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２：１）塩化メチレン、２）２％酢酸エチル
／塩化メチレン、３）５％酢酸エチル／塩化メチレン）
によって精製した。残留物をヘキサン中最少量のエチル
エーテルでトリチュレートし、吸引によって回収して、
白色固体の標記化合物を得た。該固体を５０℃で一晩真
空乾燥させて、分析的に純粋な物質（１．１４ミリモル
、０．３０６ｇ；１３％）を得た。
【００５３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（
ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ
，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２９
（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，
２Ｈ）、０．５３（ｔ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４４５、３２５０、２９
７０、１７３４、１６０５、１５１７、１３７０、１２
５７、１１５６、１０２３、９７５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２８０（１４，Ｍ＋）、２
３７（１００）、１８１（９９）、１６４（６５）、１
５０（４８）、１２５（３７）、１２４（９４）、７９
（３０）。 元素分析（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　５９．９９；Ｈ　７．１９；Ｎ　９．９９
、測定値：Ｃ　５９．９７；Ｈ　７．１０；Ｎ　９．８
７。
【００５４】実施例３ １−［４−メトキシ−３−（３−フェノキシプロポキシ
）フェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル
）オキシム
【００５５】Ａ）４−メトキシ−３−（３−フェノキシ
プロポキシ）−ベンズアルデヒド 実施例１Ａの方法に従って、乾燥ジメチルホルムアミド
（１００ミリリットル）に入れたイソバニリン（２０ミ
リモル、３．０４ｇ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（２２ミリモル
、３．０４ｇ）、および臭化３−フェノキシプロピル（
２２ミリモル、４．７３ｇ；３．４７ミリリットル）か
ら、そのままで使用するのに充分な純度の黄褐色固体と
してアルキル化生成物（２０．０ミリモル、５．７５ｇ
；１００％）を得た。
【００５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
：δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．
５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、ｄ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．
２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２
０（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】Ｂ）α−メチル−４−メトキシ−３−（３
−フェノキシプロポキシ）−ベンジルアルコール実施例
１Ｂの方法に従って、乾燥テトラヒドロフラン（１００
ミリリットル）に入れた４−メトキシ−３−（３−フェ
ノキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（８．０３ミリモ
ル、２．３０ｇ）およびメチルリチウム（１２．０５ミ
リモル；８．６１ミリリットル；エチルエーテル中１．
４Ｍ溶液）から、黄褐色固体の標記化合物（７．５７ミ
リモル、２．２９ｇ；９４％）を得た。
【００５８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，６Ｈ）、５．
０２（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｐ
，２Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【００５９】Ｃ）４−メトキシ−３−（３−フェノキシ
プロポキシ）アセトフェノン 実施例１Ｃの方法に従って、乾燥塩化メチレン（７５ミ
リリットル）に入れたα−メチル−４−メトキシ−３−
（３−フェノキシプロポキシ）ベンジルアルコール（７
．５１ミリモル、２．２７ｇ）および二クロム酸ピリジ
ニウム（１１．２６ミリモル、４．２３ｇ）から、その
ままで後の変換に使用するのに充分な純度の淡黄色固体
の標記化合物（７．０６ミリモル、２．１２ｇ；９４％
）を得た。
【００６０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ；１Ｈ）、
７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ
，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ
）、４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）
、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【００６１】Ｄ）４−メトキシ−３−（３−フェノキシ
プロポキシ）アセトフェノンオキシム 実施例１Ｄの方法に従って、乾燥ピリジン（７０ミリリ
ットル）に入れた４−メトキシ−３−（３−フェノキシ
プロポキシ）アセトフェノン（７．０６ミリモル、２．
１２ｇ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（７．７６
ミリモル、５４０ｍｇ）から、そのままで後の変換に使
用するのに充分な純度のオフホワイト色固体の標記化合
物（６．６０ミリモル、２．０８ｇ；９３％）を得た。
【００６２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７
．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，
４Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．
０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３
Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】Ｅ）１−［４−メトキシ−３−（３−フェ
ノキシプロポキシ）フェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（
アミノカルボニル）オキシム 実施例１Ｅの方法に従って、乾燥塩化メチレン（２０ミ
リリットル）にイソシアン酸ナトリウム（１９．０２ミ
リモル、１．２４ｇ）を入れてゆっくりと撹拌した懸濁
液に、無水トリフルオロ酢酸（３８．０５ミリモル、４
．３４ｇ；２．９３ミリリットル）および塩化メチレン
（６ミリリットル）に４−メトキシ−３−（３−フェノ
キシプロポキシ）アセトフェノンオキシム（４．７６ミ
リモル、１．５０ｇ）を入れた溶液を添加して、黄色油
状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２：１）５％酢酸エチル／塩化メチレン、２）８％酢
酸エチル／塩化メチレン、３）１０％酢酸エチル／塩化
メチレン）によって精製した。得られた白色固体を真空
乾燥させて、分析的に純粋な標記化合物（３．１２ミリ
モル、１．１２ｇ；６６％）を得た。
【００６４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（
ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ
，２Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ
）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）
、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｔ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４７０、３２５０、２９
４０、１７３０、１６０５、１５９０、１５２０、１３
７０、１２５８、１１５２、９７５、７５８。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３５８（Ｍ＋，０．６）、
３１５（５５）、１６４（２３）、１０７（１００）、
７７（７５）。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５）： 理論値：Ｃ　６３．６７；Ｈ　６．１９；Ｎ　７．８２
、測定値：Ｃ　６４．０１；Ｈ　６．０８；Ｎ　７．７
１。
【００６５】実施例４ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−フェニルエタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカル
ボニル）オキシム
【００６６】Ａ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−フェニルエタン−１−オー
ル 室温で無水エチルエーテル（２０ミリリットル）に新し
く粉砕したマグネシウムの屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（３
６．５４ミリモル、０．８８８ｇ）を入れて磁気撹拌し
た溶液に、無水エチルエーテル（１５ミリリットル）に
臭化ベンジル（３６．５４ミリモル、４．３５ミリリッ
トル）を入れた溶液を添加漏斗を介して滴下した。この
添加は、最初にゆっくりであり；試薬を２〜３ミリリッ
トルだけ添加し、ガス発生が見られるまで該反応混合物
を加熱する。この時点で臭化ベンジルの滴下を開始し、
反応混合物をエチルエーテル（２０ミリリットル）で希
釈して、グリニャール試薬の二量化を防止した。臭化ベ
ンジルの添加が完了すると、該反応を室温で１時間撹拌
し、次いで、無水エチルエーテル（３０ミリリットル）
に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（３０．００ミリモル、６．６１ｇ）を入れた溶
液を室温で滴下した。該反応混合物を室温で３０分間撹
拌し、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（７ミリリットル）を含む
氷水（５００ミリリットル）の溶液中に注いだ。水性混
合物を酢酸エチル（２×３００ミリリットル）で抽出し
、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ミリリッ
トル）で洗浄した。該有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、真空濃縮して、そのままで後の変換に使用するのに
充分な純度の白色固体の標記化合物（２５．９７ミリモ
ル、８．０６ｇ；８６％）を得た。
【００６７】Ｂ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン実施例１
Ｃの方法に従って、乾燥塩化メチレン（１００ミリリッ
トル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−２−フェニルエタン−１−オール
（１０．０ミリモル、３．１２ｇ）および二クロム酸ピ
リジニウム（１５．０ミリモル、５．６４ｇ）から、さ
らに精製せずにそのままで後の変換に使用するのに充分
な純度の淡黄色固体のケトン（９．０５ミリモル、２．
８１ｇ；９０％）を得た。
【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７
．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ
，５Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８９
（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）。
【００６９】Ｃ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンオキシム
実施例１Ｄの方法に従って、乾燥ピリジン（２５ミリリ
ットル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（５．０
ミリモル、１．５５ｇ）およびヒドロキシアミン・塩酸
塩（５．５０ミリモル、０．３８２ｇ）から、そのまま
で後の変換に使用するのに充分な純度の黄色固体の標記
化合物（４．６１ミリモル、１．５０ｇ、９３％）を得
た。
【００７０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，７Ｈ）、６
．８９（ｍ，８Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１２
（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，
８Ｈ）。
【００７１】Ｄ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（Ｅ）−
Ｏ−（アミノカルボニル）オキシム ０℃で乾燥テトラヒドロフラン（４５ミリリットル）に
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−フェニルエタノンオキシム（４．５１ミリモ
ル、１．４８ｇ）を入れて磁気撹拌した溶液に、イソシ
アン酸トリクロロアセチル（５．００ミリモル、０．９
４３ｍｇ；０．５９６ミリリットル）を２分間にわたっ
て滴下し、得られた溶液を、温度を０℃から室温にゆっ
くりと上げながら一晩撹拌した。次いで、該反応混合物
を０℃に冷却し、該反応混合物にＮＨ３／アセトニトリ
ル飽和溶液（２５ミリリットル；室温で１時間、ＣＨ３
ＣＮを通してアンモニアガスを吹込んで調製した）を滴
下した。該溶液を、０℃から室温にゆっくりと温めなが
ら撹拌した。 １．５時間後、テトラヒドロフランを真空除去し、残渣
を塩化メチレン（２００ミリリットル）と水（２００ミ
リリットル）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（
２００ミリリットル）で抽出し、合わせた有機物を水（
２００ミリリットル）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、真空濃縮して、生成物とオキシム（〜１：１）の
混合物を得た。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１
）２％酢酸エチル／塩化メチレン、２）５％酢酸エチル
／塩化メチレン、３）７％酢酸エチル／塩化メチレン）
によって精製して、白色固体を得て、これをエーテル／
ヘキサンでトリチュレートし、５０℃で真空乾燥させて
、分析的に純粋な標記化合物（１．２２ミリモル、０．
４５０ｇ；２７％）を得た。
【００７２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．
１７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、
３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３９２５、３８１５、３２
４０、２９５０、２９２０、１７１０、１５８８、１５
１１、１３５８、１２５２、１２２２、１１３０、９６
０、８９８。 ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３９１（２２，Ｍ＋Ｎａ
＋）、３６８（２１，Ｍ＋）、３１０（１００）、３０
８（６６）、９１（８５）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６８．４６；Ｈ　６．５７；Ｎ　７．６０
、測定値：Ｃ　６８．４２；Ｈ　６．７１；Ｎ　７．４
８。
【００７３】実施例５ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３−フェニルプロパノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカ
ルボニル）オキシム
【００７４】Ａ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オ
ール 実施例４Ａの方法に従って、マグネシウム屑（３２．４
２ミリモル、０．７８８ｇ）、２−ブロモエチルベンゼ
ン（３２．４２ミリモル、６．００ｇ）、実施例１Ａの
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド（３２．４２ミリモル、７．１４ｇ）および無水エ
チルエーテル（３００ミリリットル）から白色固体の標
記化合物（２９．４ミリモル、９．６０ｇ；９１％）を
得た。これは、さらに精製せずにそのままで使用するの
に充分な純度のものであった。
【００７５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５
．１２（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４２
（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，
２Ｈ）、２．７３（ｍ，１０Ｈ）。
【００７６】Ｂ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノン実施例
１Ｃの方法に従って、乾燥塩化メチレン（１２０ミリリ
ットル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オ
ール（２９．４１ミリモル、９．６０ｇ）および二クロ
ム酸ピリジニウム（４４．１２ミリモル、１６．５９ｇ
）から淡黄色固体のケトンを得た。ＴＬＣによって、こ
れは少量の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒドを含有していることが分かった。この物
質をＮａＨＳＯ３飽和水溶液（５００ミリリットル）と
酢酸エチル（５００ミリリットル）との間で分配して、
グリニャール反応から残存する痕跡量のアルデヒドを除
去した。水性相を酢酸エチル（５００ミリリットル）で
洗浄し、有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、真空濃縮して、さらに精製せずにそのまま使用するの
に充分な純度の白色固体の標記化合物（２３．７４ミリ
モル、７．７０ｇ；８９％）を得た。
【００７７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ；２．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，
１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．
８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）。
【００７８】Ｃ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノンオキシ
ム 実施例１Ｄの方法に従って、無水ピリジン（９０ミリリ
ットル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノン（９．
２５ミリモル、３．００ｇ）およびヒドロキシルアミン
・塩酸塩（１０．１７ミリモル、０．７０７ｇ）から、
さらに精製せずにそのまま使用するのに充分な純度の淡
黄色固体のオキシム（８．５４ミリモル、２．９０ｇ；
９２％）を得た。
【００７９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，７Ｈ）、６
．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，
１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）
、２．７３（ｔ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）。
【００８０】Ｄ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノン（Ｅ）
−Ｏ−（アミノカルボニル）オキシム 実施例１Ｅのもう１つの方法に従って、乾燥テトラヒド
ロフラン（８０ミリリットル）に入れた１−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェ
ニルプロパノンオキシム（８．５４ミリモル、２．９０
ｇ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（１２．８２
ミリモル、１．８１ｇ；１．１２ミリリットル）から、
黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２：１）塩化メチレン、２）２％酢酸エチル／
塩化メチレン、３）５％酢酸エチル／塩化メチレン、４
）１０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製した
。残渣をヘキサン中最少量のエチルエーテルでトリチュ
レートし、吸引によって回収し、白色固体の標記化合物
を得た。該固体を５０℃で一晩真空乾燥させて、分析的
に純粋な物質（２．５３ミリモル、０．９６９ｇ；３０
％）を得た。
【００８１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．２６（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．
９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１
Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、
２．７８（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４８０、３３１０、３２
６０、２９４０、１７１０、１５５０、１５１５、１３
５７、１２６６、１２１８、１１２５、１０１５、９７
５、６９５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ）３８２（０．５，Ｍ＋）、３３９
（２４）、２５４（６０）、２１３（２２）、１５０（
１００）、１４９（３１）、１０５（２０）、９１（５
０）。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６９．０９；Ｈ　６．８５；Ｎ　７．３３
、測定値：Ｃ　６８．８１；Ｈ　６．８２；Ｎ　７．０
４。
【００８２】実施例６ １−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−メチルブタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカ
ルボニル）オキシム
【００８３】Ａ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−メチルブタン−１−オール
０℃で無水エチルエーテル（２５０ミリリットル）に実
施例１Ａの３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド（２５．０ミリモル、５．５０ｇ）を入
れて磁気撹拌した溶液に、塩化イソブチルマグネシウム
（３０ミリモル、１５ミリリットル；エチルエーテル中
２．０Ｍ溶液）を２０分間にわたって滴下した。該反応
混合物を、１時間にわたって室温まで徐々に温めながら
撹拌し、次いで、１Ｎ　ＨＣｌ（２５０ミリリットル）
中に注ぎ、エチルエーテル（２００ミリリットル）との
間で分配した。水性相をエチルエーテル（２００ミリリ
ットル）で抽出し、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３飽和
水溶液（２００ミリリットル）、ＮａＣｌ飽和水溶液（
２００ミリリットル）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。真空濃縮して、黄色油状物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１）塩化メチレン、
２）２％酢酸エチル／塩化メチレン、３）５％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）によって精製して、白色固体の標記
化合物（２１．５ミリモル、５．９８ｇ；８６％）を得
た。
【００８４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、４．
７６（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（
ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．３０（ｍ，２
Ｈ）、０．８５（ｄ，６Ｈ）。
【００８５】Ｂ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−メチルブタノン実施例１Ｃ
の方法に従って、乾燥塩化メチレン（１２５ミリリット
ル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−メチルブタン−１−オール（２
１．５ミリモル、５．９８ｇ）および二クロム酸ピリジ
ニウム（３３．０ミリモル、１２．４ｇ）から、そのま
まで後の変換に使用するのに充分な純度の淡黄色油状体
のケトン（２１．０ミリモル、５．８０ｇ；９８％）を
得た。
【００８６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３
．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，２Ｈ）、２．３０
（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．００（ｄ，
６Ｈ）。
【００８７】Ｃ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−メチルブタノンオキシム実
施例１Ｄの方法に従って、乾燥ピリジン（５０ミリリッ
トル）に入れた１−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−メチルブタノン（１０．０ミ
リモル、２．７６ｇ）およびヒドロキシアミン・塩酸塩
（１１．０ミリモル、０．７６５ｇ）から無色油状体の
標記化合物を得、これを放置して固化した（９．５１ミ
リモル、２．７７ｇ、９５％）。この物質は、そのまま
で後の変換に使用するのに充分な純度のものであった。
【００８８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６
０（ｄ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）、０．８４（ｄ
，６Ｈ）。
【００８９】Ｄ）１−［３−（シクロペンチルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−３−メチルブタノン（Ｅ）
−Ｏ−（アミノカルボニル）オキシム 実施例１Ｅの方法に従って、乾燥塩化メチレン（３０ミ
リリットル）にイソシアン酸ナトリウム（３２．０ミリ
モル、２．０８ｇ）を入れてゆっくりと撹拌した懸濁液
に、無水トリフロロ酢酸（１６．０ミリモル、１．８２
ｇ；１．２３ミリリットル）および塩化メチレン（１０
ミリリットル）に１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−メチルブタノンオキシム（
４．０ミリモル、１．１６ｇ）を入れた溶液を添加して
、黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２：１）塩化メチレン、２）１％酢酸エチル
／塩化メチレン、３）３％酢酸エチル／塩化メチレン、
４）６％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製した
。残渣をエチルエーテル／ヘキサンで一晩トリチュレー
トし、５０℃で真空乾燥させて、分析的に純粋な白色固
体の標記化合物（２．４０ミリモル、０．８０２ｇ；６
０％）を得た。
【００９０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、６．
９８（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（
ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，９
Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４４０、３３１０、３２
００、２９５６、２８７４、１７２２、１６１８、１５
１５、１３６０、１２６０、９９０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３３４（Ｍ＋，４）、２９
１（１１）、２２３（１３）、２０６（１００）、１６
５（５２）、１５０（６５）、１４９（６６）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６４．６４；Ｈ　７．８４；Ｎ　８．３８
、測定値：Ｃ　６４．９７；Ｈ　７．８５；Ｎ　８．３
６。
【００９１】実施例７ １−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−［（メチルアミノ）カル
ボニル］オキシム ０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０ミリリットル）に
実施例１Ｄの３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
アセトフェノンオキシム（２．０ミリモル、０．５ｇ）
を入れて磁気撹拌した溶液に、イソシアン酸メチル（２
．２０ミリモル、０．１２６ｇ；０．１３０ミリリット
ル）を１分間にわたって滴下し、次いで、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）を添加した。 該反応混合物を、ＴＬＣによってモニターしつつ、０℃
から室温にゆっくりと温めながら４時間撹拌した。４時
間後、室温で、さらに当量のイソシアン酸メチル（０．
１３０ミリリットル）を添加し、該反応を一晩撹拌した
。テトラヒドロフランを真空除去し、残留物を塩化メチ
レン（１００ミリリットル）と水（１００ミリリットル
）との間で分配した。水性相を塩化メチレン（１００ミ
リリットル）で抽出し、合わせた有機物を水（１００ミ
リリットル）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真
空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２：１）塩化メチレン、２）２％酢酸エチル／塩
化メチレン、３）５％酢酸エチル／塩化メチレン）によ
って精製し、ヘキサンでトリチュレートして、白色固体
の標記化合物を得、これを５０℃で一晩真空乾燥させて
、分析的に純粋な物質（１．５８ミリモル、０．４９３
ｇ；８０％）を得た。
【００９２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３
．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，２Ｈ）、２．２９
（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３５７５、３４０８、２９
６０、１７１４、１５００、１４２７、１２８０、１２
５３、１２３３、１１５０、９５８。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３０６（２０，Ｍ＋）、２
４９（９）、２１６（１９）、１８５（１９）、１８１
（１００）、１６４（２０）、８６（４３）、８４（６
５）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６２．７３；Ｈ　７．２４；Ｎ　９．１４
、測定値：Ｃ　６２．６０；Ｈ　７．２８；Ｎ　９．１
５。
【００９３】実施例８ １−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン
（Ｅ）−Ｏ−［（メチルアミノ）カルボニル］オキシム
実施例７の方法に従って、触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを含む乾燥テトラヒドロフラン（２０ミリリッ
トル）に入れた実施例２Ｄの３−ブトキシ−４−メトキ
シアセトフェノンオキシム（２．１０ミリモル、０．４
９８ｇ）およびイソシアン酸メチル（３．４６ミリモル
、０．１９８ｇ；０．２０４ミリリットル）から黄色油
状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２：１）塩化メチレン、２）２％酢酸エチル／塩化
メチレン）によって精製した。ヘキサンによるトリチュ
レートおよび吸引による回収によって、白色固体の標記
化合物を得て、これを５０℃で一晩真空乾燥させ、分析
的に純粋な物質（１．４６ミリモル、０．４３０ｇ；７
０％）を得た。
【００９４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３
Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３
０（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ
，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３３５５、２９７０、２９
５０、２８８３、１７１７、１５２０、１４６４、１３
３２、１２６６、１２３４、１１５２、１０３３、９６
０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２９４（３１，Ｍ＋）、１
５０（５６）、１４９（３０）、１４８（２３）、２３
７（１００）、１８１（７９）、１８０（３０）、１６
５（４０）、１６４（４８）、１４０（４２）、１３５
（２９）、１２５（３０）、１２４（５６）、７９（３
４）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ）： 理論値：Ｃ　６１．２１；Ｈ　７．５３；Ｎ　９．５２
、測定値：Ｃ　６０．５８；Ｈ　７．５６；Ｎ　９．４
１。
【００９５】実施例９ １−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン
（Ｅ）−Ｏ−［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ
ム実施例７の方法に従って、触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンを含む乾燥テトラヒドロフラン（１５ミリリ
ットル）に入れた実施例２Ｄの３−ブトキシ−４−メト
キシアセトフェノンオキシム（１．５０ミリモル、０．
３５６ｇ）およびイソシアン酸フェニル（１．６５ミリ
モル、０．１９６ｇ、０．１７９ミリリットル）から黄
色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２：１）２：１塩化メチレン／ヘキサン、２）
塩化メチレン）によって精製した。ヘキサンでトリチュ
レートして、白色固体を得、これを吸引によって回収し
、５０℃で一晩真空乾燥させて、分析的に純粋な標記化
合物（０．９７ミリモル、０．３４７ｇ；６５％）を得
た。
【００９６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５
；２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．０
４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ
，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ
）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３２７０、３１４０、３０
８０、２９８５、２９６５、１７３４、１６００、１５
５２、１５１７、１４４４、１３２０、１２５０、１２
３０、１２１０、１１６５、１０１５、７６５。 ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３５６（２０，Ｍ＋）、
３２８（７）、３１２（２１）、２２２（５２）、２２
０（１００）、１６４（５）、１２３（８）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６７．４０；Ｈ　６．７９；Ｎ　７．８６
、測定値：Ｃ　６７．５３；Ｈ　６．５９；Ｎ　７．９
６。
【００９７】実施例１０ １−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニル）
オキシム ０℃で乾燥塩化メチレン（２０ミリリットル）に実施例
１Ｄの３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアセト
フェノンオキシム（１．９０ミリモル、０．４７４ｇ）
を入れて磁気撹拌した溶液にピリジン（３．４２ミリモ
ル、０．２７１ｇ；０．２７７ミリリットル）を添加し
、次いで、クロロギ酸メチル（２．２８ミリモル、０．
２１５ｇ；０．１７６ミリリットル）を滴下した。得ら
れた黄色溶液を、５時間にわたって室温までゆっくりと
温めながら撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０
０ミリリットル）で希釈し、水（１００ミリリットル）
との間で分配した。水性相を塩化メチレン（１００ミリ
リットル）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ミリ
リットル）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、真空濃縮して、黄色固体を得、次いで、これをヘ
キサン中最少量のエチルエーテルでトリチュレートし、
吸引によって回収して、白色固体の標記化合物を得た。 該固体を５０℃で一晩真空乾燥して、分析的に純粋な物
質（１．１９ミリモル、０．３６５ｇ：６２．５％）を
得た。
【００９８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３
．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３０
（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）２９７０、１７９０、１５
８０、１５１０、１５４０、１５２５、１２４８、１１
５０、１０２０、９８８、８４４、７７８。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３０７（２７，Ｍ＋）、２
３９（５４）、１６５（３５）、１６４（８１）、１４
８（１００）、１２３（３２）、１２２（５５）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５）： 理論値：Ｃ　６２．５２；Ｈ　６．８９；Ｎ　４．５６
、測定値：Ｃ　６２．４９；Ｈ　６．７２；Ｎ　４．４
９。
【００９９】実施例１１ １−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン
（Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニル）オキシム実施例１
０の方法に従って、乾燥塩化メチレン（２０ミリリット
ル）に入れた実施例２Ｄの３−ブトキシ−４−メトキシ
アセトフェノンオキシム（１．８０ミリモル、０．４２
７ｇ）、ピリジン（２．０ミリモル、０．１５８ｇ；０
．１６２ミリリットル）およびクロロギ酸メチル（２．
０ミリモル、０．１８９ｇ；０．１５４ミリリットル）
からオフホワイト色の固体を得、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２：１）２：１塩化メチレン／
ヘキサン、２）４：１塩化メチレン／ヘキサン、３）塩
化メチレン）によって精製した。得られた物質を５０℃
で真空乾燥させて、白色固体の分析的に純粋な標記化合
物（１．５９ミリモル、０．４７０ｇ；８８％）を得た
。
【０１００】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、３
．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３１
（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，
２Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４００、２９７０、２９
５０、１７８５、１５２０、１４４２、１４３０、１３
１７、１２４５、１１５２、１０２０、９３８、８７８
、７８３。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２９５（５１，Ｍ＋）、２
２０（２６）、１６４（６４）、１４９（３３）、１４
８（１００）、１３４（３４）、１２３（３７）、１２
２（５４）、７９（３４）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５）： 理論値：Ｃ　６１．００；Ｈ　７．１７；Ｎ　４．７４
、測定値：Ｃ　６０．９９；Ｈ　７．２３；Ｎ　４．７
６。
【０１０１】実施例１２ １−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン
（Ｅ）−Ｏ−（フェノキシカルボニル）オキシム実施例
１０の方法に従って、乾燥塩化メチレン（１５ミリリッ
トル）に入れた実施例２Ｄの３−ブトキシ−４−メトキ
シアセトフェノンオキシム（１．５０ミリモル、０．３
５６ｇ）、ピリジン（１．６５ミリモル、０．１３０ｇ
；０．１３３ミリリットル）およびクロロギ酸フェニル
（１．６５ミリモル、０．２５８ｇ；０．２０７ミリリ
ットル）から黄色油状物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２：１）１：１塩化メチレン／ヘ
キサン、２）２：１塩化メチレン／ヘキサン）によって
精製した。 次いで、ヘキサン中最少量のエチルエーテルでトリチュ
レートして、白色固体の標記化合物を得て、これを５０
℃で一晩真空乾燥させて、分析的に純粋な物質（０．４
２ミリモル、０．１５０ｇ；２８％）を得た。
【０１０２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．
０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、
１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９
３（ｔ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４４０、２９６０、２９
３０、２８５０、１７９０、１６００、１５２３、１３
３０、１２６０、１２２０、１１８０、１１４０、１０
２０。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３５７（９．１，Ｍ＋）、
２２１（２４）、２２０（１００）、１６５（１９）、
１５０（１７）、１２３（１８）、９４（１９）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５）： 理論値：Ｃ　６７．２１；Ｈ　６．４９；Ｎ　３．９２
、測定値：Ｃ　６５．３５；Ｈ　６．５４；Ｎ　３．７
７。
【０１０３】実施例１３ １−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ
−（アミノカルボニル）オキシム
【０１０４】Ａ）３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド−
１０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５ミリリットル）
にイソバニリン（１０ミリモル、１．５２ｇ）を入れて
磁気撹拌した溶液に、ｅｎｄｏ−ノルボルネオール（１
０ミリモル、１．１２ｇ）を、次いでトリフェニルホス
フィン（１４ミリモル、３．６７ｇ）を添加した。数分
後、乾燥テトラヒドロフラン（５ミリリットル）にアゾ
ジカルボン酸ジエチル（１４ミリモル、２．４４ｇ；２
．２２ミリリットル）を入れた溶液を−１０℃で滴下し
、得られた溶液を２０時間にわたって室温に温めた。溶
媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配
した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し
て、粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２：２０％酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製して、無色油状体の標記化合物（４．０７ミ
リモル、１．００ｇ；４１％）を得た。
【０１０５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５
，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，
３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
２９（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（
ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０１０６】Ｂ）α−メチル−３−（ビシクロ［２．２
．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンジ
ルアルコール 実施例１Ｂの方法に従って、乾燥テトラヒドロフラン（
８０ミリリットル）に入れた３−（ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズア
ルデヒド（８．５３ミリモル、２．１０ｇ）およびメチ
ルリチウム（２５．５８ミリモル、１８．２８ミリリッ
トル；エチルエーテル中１．４Ｍ溶液）から、粗アルコ
ールを得た。 この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：塩化メチレ
ン）によって精製して、無色油状体の標記化合物（４．
１５ミリモル、１．０９ｇ；４９％）を得た。
【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６
．８５（ｍ，３Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．２０
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）
、２．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（
ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，３
Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１０８】Ｃ）３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシアセトフェノン実施
例１Ｃの方法に従って、乾燥塩化メチレン（５０ミリリ
ットル）に入れたα−メチル−３−（ビシクロ［２．２
．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンジ
ルアルコール（４．１５ミリモル、１．０９ｇ）および
二クロム酸ピリジニウム（６．２３ミリモル、２．３４
ｇ）から、さらに精製せずにそのまま使用するのに充分
な純度の白色固体のケトン（３．４２ミリモル、０．８
９０ｇ；８２％）を得た。
【０１０９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ；２．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５
．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（
ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、
２．２５（ｓ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４
５（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０１１０】Ｄ）３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシアセトフェノンオキ
シム実施例１Ｄの方法に従って、乾燥ピリジン（４０ミ
リリットル）に入れた３−（ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イルオキシ）−４−メトキシアセトフェノン
（３．４２ミリモル、０．８９０ｇ）およびヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩（３．７６ミリモル、０．２６１ｇ）
から、さらに精製せずに使用するのに充分な濃度の淡黄
色固体のアセトフェノンオキシム（３．０１ミリモル、
０．８３０ｇ；８８％）を得た。
【０１１１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，
３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
２５（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７１（
ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，３
Ｈ）。
【０１１２】Ｅ）１−［３−（ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］エ
タノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル）オキシム実施
例１Ｅの方法に従って、乾燥塩化メチレン（２０ミリリ
ットル）にＮａＯＣＮ（１６．５６ミリモル、１．０８
ｇ）を入れてゆっくりと撹拌した懸濁液に、無水トリフ
ルオロ酢酸（３３．０５ミリモル、３．７８ｇ；２．５
５ミリリットル）および塩化メチレン（２０ミリリット
ル）に３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシアセトフェノンオキシム（４．
１４ミリモル、１．１４ｇ）を入れた溶液を添加して、
黄色油状体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２：１）５％酢酸エチル／塩化メチレン、２
）８％酢酸エチル／塩化メチレン、３）１０％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）によって精製した。得られた白色固
体を真空乾燥させて、分析的に純粋な標記化合物（０．
９９ミリモル、０．３１６ｇ；２４％）を得た。
【０１１３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ
，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，
３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
２９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．７４（
ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，３
Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４８０、３２８０、３２
２０、２９５０、１７５０、１７２０、１５１５、１３
５０、１２５２、１１４０、１０００、９７５。 ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））３１８（Ｍ＋，１０）、２
７７（１７）、２７６（１００）、２５８（９９）、１
８１（１４）。 元素分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４）： 理論値：Ｃ　６４．１３；Ｈ　６．９７；Ｎ　８．８０
、測定値：Ｃ　６３．９６；Ｈ　６．６７；Ｎ　８．６
６。
【０１１４】実施例１４ ＰＤＥ　ＩＶを抑制する本発明化合物の能力を評価する
ために、以下のアッセイを用いた。
【０１１５】ＰＤＥ　ＩＶを含有する溶液は、以下のと
おり、イヌの気管筋から調製した。ネムブタル（Ｎｅｍ
ｂｕｔａｌ）の３３ｍｇ／ｋｇＩＶボーラスによって誘
発させた麻酔下で、ビューサネイジャ（ｂｅｕｔｈａｎ
ａｓｉａ）の過剰投与によってイヌを安楽死させた。気
管筋を取り出し、結合組織を清浄し、完全に細かく切り
刻んだ。次いで、組織３〜４ｇをポリトロン（Ｐｏｌｙ
ｔｒｏｎ）を用いて、トリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ７．８）中で均質化した。次いで、該ホモジネ
ートを２５，０００×ｇ（４℃）で３０分間遠心分離し
た。上澄み液をデカントし、４層のガーゼを介して濾過
し、トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）で平衡化され
た４０ｃｍ×２ｃｍ　ＤＥＡＥ−セファロースカラムに
充填した。次いで、該カラムをさらなる緩衝液２４０ミ
リリットルで洗浄し、未結合蛋白を除去した。０．０〜
１．０Ｍ酢酸ナトリウム（８０ミリリットル／時）の線
形勾配液を含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液４５０ミリリ
ットルを用いてＰＤＥを溶離し、７．５ミリリットル分
画を回収した。各分画をｃＡＭＰ−およびｃＧＭＰ−代
謝ＰＤＥ活性について検査した。約０．６Ｍ酢酸ナトリ
ウムで溶離し、かつｃＧＭＰではなくｃＡＭＰ代謝活性
を有する分画を集め、ＰＤＥ　ＩＶ抑制活性を検査する
ためのＰＤＥ貯蔵溶液として使用した。
【０１１６】ＰＤＥ　ＩＶ活性は、１０ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．８）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　β
−メルカプトエタノール、１μＭ　３Ｈ−ｃＡＭＰ、１
０μＭ　ＣＩ−９３０、ＰＤＥ　ＩＶ貯蔵溶液および所
望の濃度の試験化合物を含有している反応混合物中、３
０℃で［トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ら、アドバン
シズ・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ（
Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０、６９（１９７９
）に開示されているように］検査した。ＣＩ−９３０は
、上記に従って調製される場合にＰＤＥ　ＩＶ貯蔵溶液
中に存在するサイクリックＧＭＰ−感受性、サイクリッ
クＡＭＰ−選択性ＰＤＥ（ＰＤＥ　ＩＩＩ）の抑制剤と
して挙げられる。ＰＤＥ　ＩＶを抑制する試験化合物の
能力は、試験化合物によって生産されたｃＡＭＰ代謝の
減少を測定し、１０μＭロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ
）、ＰＤＥＩＶの強力な抑制薬によって誘発された減少
の割合としてそれを表すことによって決定された［ビー
ボ（Ｂｅａｖｏ）、アドバンシズ・イン・セカンド・メ
ッセンジャー・アンド・ホスホプロテイン・リサーチ（
Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｍｅｓｓｅｎ
ｇｅｒ　ａｎｄ　Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ）、２２、１（１９８８）参照］。ＩＣ５
０は、ＰＤＥＩＶを５０％抑制する試験化合物の濃度と
して、各試験化合物について算出した。
【０１１７】このアッセイで試験すると、本発明化合物
は、以下の結果を示した。
【０１１８】
【表１】 　　　　　　　　　　　　　化合物の　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＰＤＥ　ＩＶ　
　　　　　　　　　　　　実施例番号　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　のＩＣ５０　　　　
　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４．８×１０−８
　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０×
１０−８　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．１×１０−７　　　　　　　　　　　　　　　　　
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４．７×１０−８　　　　　　　　　　　　　
　　　　５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．５×１０−８　　　　　　　　　
　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．３×１０−７　　　　　
　　　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．２×１０−７　
　　　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０×１
０−７　　　　　　　　　　　　　　　　　９　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５×１０−６　　　　　　　　　　　　　　　１０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．８×１０−７　　　　　　　　　　　　　　　
１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．４×１０−７　　　　　　　　　　　　
　　　１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．８×１０−７　　　　　　　　　
　　　　　　１３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．７×１０−８
【０１１９】このアッセイで試験された化合物は、ＰＤ
Ｅ　ＩＶを抑制するのに充分な活性を呈した。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒは、Ｃ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアル
    キル、【化２】 【化３】 【化４】 であり；Ｒ１は、水素原子、低級アルキルまたは【化５
    】 であり；ａは、１〜３であり；ｂは、１〜３であり；ｃ
    は、０〜２であり；Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、
    結合、Ｏ、ＳまたはＮＨを表すが、ただし、ＸまたはＹ
    の一方がＯ、ＳまたはＮＨである場合、他方は結合を表
    さなければならず；Ｒ２は、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、アリールアミノ、低級アルコキシまたはアリールオ
    キシであり；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノ
    イルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールア
    ミノまたは低級アルカノイルアミノであり；Ｒ４および
    Ｒ５は、各々独立して、水素原子または低級アルキルで
    あり；ｍは、０〜４であり；ｎは、１〜４であり；ｏは
    、１〜４である］で示される化合物。
  2. 【請求項２】　　１−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミ
    ノカルボニル）オキシムである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　１−［３−（ブトキシ）−４−メトキ
    シフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル
    ）オキシムである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　１−［４−メトキシ−３−（３−フェ
    ノキシプロポキシ）フェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（
    アミノカルボニル）オキシムである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】　　１−（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（Ｅ）−
    Ｏ−（アミノカルボニル）オキシムである請求項１記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】　　１−（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノン（Ｅ）
    −Ｏ−（アミノカルボニル）オキシムである請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】　　１−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−３−メチルブタノン（Ｅ）
    −Ｏ−（アミノカルボニル）オキシムである請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】　　１−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−［（メ
    チルアミノ）カルボニル］オキシムである請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】　　１−（３−ブトキシ−４−メトキシフ
    ェニル）エタノン（Ｅ）−Ｏ−［（メチルアミノ）カル
    ボニル］オキシムである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　１−（３−ブトキシ−４−メトキシ
    フェニル）エタノン（Ｅ）−Ｏ−［（フェニルアミノ）
    カルボニル］オキシムである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　１−［３−（シクロペンチルオキシ
    ）−４−メトキシフェニル］エタノン（Ｅ）−Ｏ−（メ
    トキシカルボニル）オキシムである請求項１記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】　　１−（３−ブトキシ−４−メトキシ
    フェニル）エタノン（Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニル
    ）オキシムである請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　１−（３−ブトキシ−４−メトキシ
    フェニル）エタノン（Ｅ）−Ｏ−（フェノキシカルボニ
    ル）オキシムである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　１−［３−（ビシクロ［２．２．１
    ］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］
    エタノン（Ｅ）−Ｏ−（アミノカルボニル）オキシムで
    ある請求項１記載の化合物。
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