CS245091A3 - Oxime carbamates and oxime carbonates - Google Patents
Oxime carbamates and oxime carbonates Download PDFInfo
- Publication number
- CS245091A3 CS245091A3 CS912450A CS245091A CS245091A3 CS 245091 A3 CS245091 A3 CS 245091A3 CS 912450 A CS912450 A CS 912450A CS 245091 A CS245091 A CS 245091A CS 245091 A3 CS245091 A3 CS 245091A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxime
- mmol
- methoxyphenyl
- cyclopentyloxy
- ethanone
- Prior art date
Links
- -1 Oxime carbamates Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- HCUKYIRGHQRKMX-GORDUTHDSA-N [(E)-ethylideneamino] carbamate Chemical compound NC(=O)O\N=C\C HCUKYIRGHQRKMX-GORDUTHDSA-N 0.000 claims description 3
- ZWOZSAMZVNWWQU-PTGBLXJZSA-N [(e)-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethylidene]amino] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(\CC=2C=CC=CC=2)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 ZWOZSAMZVNWWQU-PTGBLXJZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- DSQKSRRBROSJAB-GZTJUZNOSA-N [(e)-1-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)ethylideneamino] n-methylcarbamate Chemical compound CCCCOC1=CC(C(\C)=N\OC(=O)NC)=CC=C1OC DSQKSRRBROSJAB-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 2
- HMDJBMPIIVFEGX-GZTJUZNOSA-N [(e)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethylideneamino] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)O\N=C(/C)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 HMDJBMPIIVFEGX-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 2
- VMYYZWAHSZFBMJ-WOJGMQOQSA-N [(e)-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethylideneamino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(/C)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VMYYZWAHSZFBMJ-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCLVAXSAYPDJRR-RCCKNPSSSA-N [(e)-1-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)ethylideneamino] phenyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCC)=CC(C(\C)=N\OC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WCLVAXSAYPDJRR-RCCKNPSSSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 19
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 abstract description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STUPRJVKLDILNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 STUPRJVKLDILNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGEWVZNNUJDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)CC(C)C)C=C1OC1CCCC1 HAMGEWVZNNUJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTIPUJGCXGZIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)C(C)C)C=C1OC1CCCC1 FTTIPUJGCXGZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQYBNXJQBXNSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-one Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 BFQYBNXJQBXNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKLSPSUHPACCOS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)O)C=C1OC1CCCC1 JKLSPSUHPACCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSSRHTDXZIBTMI-UHFFFAOYSA-N 3-butoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC CSSRHTDXZIBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDTVMCUQTXRULU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 YDTVMCUQTXRULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQTYQMYDIHMKQB-DSYKOEDSSA-N (1r,3r,4s)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@@H]2[C@H](O)C[C@H]1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N (ne)-n-(1-phenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C(/C)C1=CC=CC=C1 JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- XXOHMWCSTKXDLH-JXMROGBWSA-N (ne)-n-[1-(4-methoxyphenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\O)C=C1 XXOHMWCSTKXDLH-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZESNUYBKRAPFX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)CC=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 ZZESNUYBKRAPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUHFHRYPQVFIN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)CCC=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HNUHFHRYPQVFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 1
- QQWFEXZXSDELSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyloxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1C(C2)CCC2C1 QQWFEXZXSDELSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZFHCGWAPQINU-VXLYETTFSA-N [(e)-1-[3-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyloxy)-4-methoxyphenyl]ethylideneamino] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1C(C2)CCC2C1 RCZFHCGWAPQINU-VXLYETTFSA-N 0.000 description 1
- BLDLWZYRIROALM-KGENOOAVSA-N [(e)-1-[4-methoxy-3-(3-phenoxypropoxy)phenyl]ethylideneamino] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 BLDLWZYRIROALM-KGENOOAVSA-N 0.000 description 1
- GEBIVYLIHURFPC-HMMYKYKNSA-N [(e)-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ylidene]amino] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C\C(=N/OC(N)=O)C(C)C)C=C1OC1CCCC1 GEBIVYLIHURFPC-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- UNOPRETZORKUFM-HKOYGPOVSA-N [(e)-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-ylidene]amino] carbamate Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1C\C(=N\OC(N)=O)CC1=CC=CC=C1 UNOPRETZORKUFM-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- ODWLUSCZWBDTNK-HWKANZROSA-N [(e)-ethylideneamino] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)O\N=C\C ODWLUSCZWBDTNK-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC(C)[CH2-] YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- JJJGROIGPJBFRR-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CC=CC=2)=NO)C=C1OC1CCCC1 JJJGROIGPJBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWKIBVDLOHLBT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CC(=NO)C(C)C)C=C1OC1CCCC1 DUWKIBVDLOHLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYYZLUXDUEHCC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1CC(=NO)CC1=CC=CC=C1 MQYYZLUXDUEHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/62—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oxímkarbamáty a oximkarbonáty
Oblast techniky
Vynález se týká nových oximkarbamátů a oximkarbonátů sbronchodilatačním a protizánětlivým účinekrn, které je možnoužít při léčbě asthmatu.
Dosavadní stav techniky
Asthma je onemocnění, při němž dochází k nedostatečnostidýchacích cest v důsledku jejich zúžení. Toto zúžení je způ-sobeno 1) akutním smrštěním hladkých svalů v průduškách a2) chronickými zánětlivými pochodyv plicích. Látky, kteréuvolňují křeče průdušek a brání zánětu plicní tkáně je mož-no použít k léčbě příznaků asthmatu.
Jedním z přístupů pro odstranění křeče průdušek a takézánětu je zvýšení množství intracelulárního cyklického 3',5’--adenosinmonofosfátu (cAMP) v hladkých svalech dýchacích cesta v zánětlivých buňkách. Látky, které zvyšují koncentracitéto látky v hladkých svalech vyvolávají rychlé uvolněníkřeče průdušek a působí inhibici uvolnění mediátorů, působí-cích zzánat z aktivovaných leukocytů, jak bylo popsáno vpublikaci Hardman, Smooth Muscle, An Assessment of CurrentKnowledge, Univ. of Texas Press, 1931, a ílielson a další,American Review of Respirátory Oisease, 137, 25, 1988.Vzhledem k dvojímu mechanismu účinku jsou takové látky vy-soce účinné proti asthmatu.
Koncentrace cyklického AMP v živých buňkách jsou určo-vány jak rychlostí syntézy adenylátcyklásy, tak rychlostírozkladu této látky působením fosfodiesterázy (PDE). To zna-mená, že účinku je možno dosáhnout buď stimulací prvního en-zymu nebo inhibici druhého v plicní tkáni. Vynález se týká sloučenin, které působí inhibici specifické PDE, často ozna-čované PDE IV, která specificky metabolizuje ČAMP a není ci'tlivá na modulační účinky cyklického 3' 5 '-guanosinmonofosfá-tu cGMP a vápníku. Tento enzym je možno nalézt jak v hladkýchsvalech dýchacích cest, tak v zánětlivých buňkách a bylo pro-kázáno, že jde o hlavní regulátořicAMP v těchto tkáních, jakbylo popsáno v Torphy a Cieslinski, Molecular Pharmacology, 37, 206, 1990 a Dent a další, ••Brit ish Journal of Pharmacology,90, 163P, 1990. Oe tedy zřejmé, že sloučeniny podle vynálezumají účinek protizánětlivý a rozšiřují průdušky a jsou účin-né na živočišném modelu alergického i nealergického athrna-tu.Vzhledem k tomu, že tyto látky působí inhibici pouze uvedenéspecifické formy PDE a nikoliv jiných forem, jsou považoványza selektivnější a bezpečnější látky ve srovnání s neselektiv-ními inhibitory PDE, které se běžně užívají k léčbě asthma-tu, například s theofylinem.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou tedy nové oximkarbamáty a oxim-karbonáty obecného vzorce I 0
II
kde - 3 - R znamená alkyl ο 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupiny
a znamená celé číslo 1 až 3, b znamená celé číslo 1 až 3, c znamená celé číslo 0 až 2, X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě chemickou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NU- za předpokladu, žev případě, že jeden ze symbolů X nebo Y znamená atomkyslíku, nebo skupinu -NH-, musí druhý z těchto symbolůznamenat chemickou vazbu, o R znamená aminoskupiny, nižší alkylaminoskupinu, aryl- - 4 - aminoskupiny, nižší alkoxyskupinu nebo arýloxyskupinu,znamená atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu,nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší alkanyol-oxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu, R m a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, . znamená celé číslo 0 až 4, n znamená celé číslo 1 až 4 a 0 znamená celé číslo 1 až 4.
Pod pojmem "nižší alkyl", "nižší alkoxyskupina" a"nižší alkanoyl" se rozumí zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku.Pod pojmem "aryl" se rozumí aromatické skupiny o 6 až 10atomech uhlíku. Pod pojmem "atom halogenu" se rozumí atomfluoru, chloru nebo bromu.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obec-ného vzorce I 0 "2 N»u-C-Rz
kde R znamená alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupiny 5 - nebo
αχ
(CH2)p znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo skupinu R2
znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo aryloxy-skupinu, znamená atom vodíku,.atom halogenu, hydroxyskupinu,acetoxyskupinu, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu,znamená celé číslo 1 až 4 a znamená celé číslo 2 až 4.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty látky obecného vzorce I,2 v němž R znamená aminoskupinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle zá-kladního schématu, v jehož počátečním stupni.se uvede do reak-ce isovanilin s derivátem, obsahujícím vhodnou skupinu R zavzniku isovanilinu s příslušně substituovanou hydroxyskupinou: ?ííííE^®S?^^^
nebo
CHO ROH, diethylazo-rdikarboxylát trifenylfosfin/tetrahydrofuran
Tato látka se pak uvede do reakce s R1 Li nebo s přísluš-ným Grignardovým činidlem s následnou oxidací působením pyri-diniumdichromátdt nebo oxidem manganičitým za vzniku přísluš-ného ketonového derivátu 'ů<>x;^uv>ÍV?z^tóa^u^i5i*3?ái; 5AKí;i‘í>/ť?ý,’^VSVH5.'i7í"u<,-‘',A;^/i/wwXk^i:-j/.n,'-'.'ui;/’/'»í'w»> mm·;.
OH
Ketonza získání se pak uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridemodpovídajícího ketonoxinu
HH2OH.HC1
pyridin
J'Ví^/k\<^?Á\?;Vís}íf?i\?/;>;V<s*^':;j?;A>íó.<;.í,;í;;-,'pj·^ - 8 -
Tento ketonoxim se pak uvede do reakce s příslušnýmireakčními činidly za vzniku požadovaného výsledného produktu. V případě, že má být připraven N-nesubstituovaný oximkarbamát,je možno uvést do reakce ketonoxim jako meziprodukt 1) s chlor-sulíonylisokyanátem v bezvodém tetrahydrofuranu, nebo 2) s tri-chloracetylisokyanátem v bezvodém tetrahydrofuranu s následnoureakcí s amoniakem, nebo 3) s kyanátem sodným a kyselinou trifluoroctovou v methylencnloridu nebo 4) s kyanátem sodným,kyselinou octovou a vodou.
0
Obdobným způsobem je možno připravit také H-substituova-né karbamáty při použití příslušně substituovaného alkylisoky-anátu nebo arylisokyanátu v bezvodém tetrahydrofuranu:
f alkyl; neboL aryl
'.Ui/J -9 -
Konečně oximkarbonáty je možno připravit reakcí keton-oximu jako meziproduktu s příslušným alkyl- nebo arylchlormra-venčanem v pyridinu a methylenchloridu:
N-OH " 1C-n alkylary 1 nebo o-e-ci methylenchlorid pyridin
alkyl nebo aryl
Je ovšem možné užít ještě další způsoby výroby, kterébudou zřejmé každému odborníkovi. Výchozí látky jsou běžně dostupné nebo je možno je vy-robit postupy, popsanými;v literatuře.
Vzhledem k přítomnosti dvojné vazby se sloučeniny, podlevynálezu vyskytují ve formě isomerů cis a trans. Vynález zahr-nuje jak směs geometrických isomerů., tak jednotlivé·' formy.Isomery jsou označovány podle systému E/Z.
Sloučeniny podle vynálezu vzhledem ke své schopnostizpůsobit inhibici POE IV jsou bronchodilatační a protizánět-livé látky a je možno je užít při léčbě akutního i chronic-kého bronchi-álního asthmatu a souvisejících onemocnění:
Sloučeniny podle vynálezu je možno pro léčbu akutníhonebo chronického asthmatu zpracovat na lékové formy pro per-orální podání, jako tablety, kapsle, a podobně. Sloučeniny jemožno podávat jako takové nebo ve směsi s běžnými nosiči, na-příklad uhličitanem nebo stearanem hořečnatým, mastkem, cukrem,laktosou, pektinem, dextrinem, škrobem, želatinou, tragakantho- - 10 - vou pryží, dále je možno užít methylcelulosu, sodnou sůlkarboxymethylcelulosy, vosk s nízkou teplotou tání, kakaovémáslo a podobně. Rovněž je možno užít ředidla, cbuíové lát-ky, pomocmá rozpouštědla, kluzné látky, látky, napomáhajícívzniku suspenze, pojivá, látky, umožňující rozpad tablet apodobně. Sloučeniny je možno také podávat parenterálně veformě roztoků s obsahem dalších rozpuštěných látek, napří-klad s chloridem sodným nebo glukosou k získání isotonické-ho roztoku. Pro inhalaci je možno látku zpracovat na vodnýnebo částečně vodný roztok a užít jako aerosol. Dávky, cesta podání a další okolnosti závisí na závaž-nosti příznaků a dalších okolnostech. Léčení se obvykle za-hájí malými dávkami, které jsou nižší než dávky optimální.Pak se dávky zvyšují až do dosažení optimálního účinku zadaných okolností. Obvykle se užije s výhodou koncentrace,při níž je možno dosáhnout požadovaného účinku bez škodli-vých vedlejších účinků, a to buď v jednotlivé dávce neborozděleně v několika dílčích dávkách ve vhodných interva-lech v průběhu dne.
Innibiční účinky sloučenin podle vynálezu na PDE IVmohou být prokázány standardními farmakologickými postupy,které budou dále podrobněji popsány v příkladové částipřihlášky.
Tyto postupy prokazují schopnost sloučenin podle vyná-lezu způsobit inhibici PDE IV, která byla izolována z prů-dušnice psů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následují-cími příklady. •o/.iť.řj?.·«. síOm/ií*·.. t; - 11 - Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 1-/3-(cyklopentaloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Q-(amino-karbonyl)oxim A) 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd K magneticky míchanému roztoku 0,557 mol, 35,0 g iso-vanilinu v 500 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotěmístnosti přidá najednou 0,558 mol, 77,1 g uhličitanu drasel-ného a pak se po kapkách přidá ještě 0,614 mol, 91,5 g, 69,5 ml čistého cyklopentylbromidu. Výsledná suspenze sezahřeje na teplotu 60°C a reakce se sleduje do ukončeníchromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení se reakční směszchladí na teplotu místnosti a dimethylformamid se odstraníve vakuu. Odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fá-ze se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí apromyjí se vodou. Pak se vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se ve výtěžku 57 % získá 0,317 mrnol, 70,1 gviskozního oleje, jehož čistota je dostatečná pro použitív následujícím stupni. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): 9,83 (s, 1H), 7,52 <Jdd, 3 = 8,5, 2,0Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Η, 1H), 7,16 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,70 (m, 8H). 8) alfa-methyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkohol K magneticky míchanému roztoku 59,0'mmol, 13,0 g 3--cyklopentýloxy-4-methoxybenzaldehydu v 500 ml bezvodéhotetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v průběhu 30 minutpo kapkách přidá 100 mrnol, 90,0 ml methyllithia ve formě
íříSE :?«ž ^£\^χΆ<Α'κ^ί/.\\\·/μλΫ ΧΓί'^γ/'νΤί^ί^ί'ί ftS.7V»č'<'' ‘.'^•‘Ρή'ί'^ϊ^ί^νΐ.'ΤΓ^.^^ϊΐΓί^Λ ^«AÍHKfúífetíS.ÝÍÍKíi^Í&íí&tía&Oa^iiííňiHKiiSeAivřLÍViSiiS^.iííftVM.Íícríjí-iřwšk -.12 - 1,4 M roztoku v ethyletheru. Výsledný roztok se 30 minut mí-n ’ chá při teplotě -78 C a pak se reakce zastaví při téže tep-lotě rychlým přidáním 140 ml nasyceného vodného roztoku chlo-ridu amonného. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá vodak rozpuštění pevného podílu a tetrahydrofuran se odstraní vevakuu. Odparek se dělí mezi 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu,vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, organické fázese spojí a promyjí se 500 ml vody. Pak se organická fáze vy-suší síranem sodným a odparí-ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 s«získá 58,3 mmol, 13,7 g výsledné látky ve formě světle žluté-ho oleje. Podle chromatografie na tenké vrstvě a podle Ni-iR--spektra má tento materiál doastatečnou čistotu:pro použitív následujícím stupni. r NMR (DMS0-d6, 300 MHz): d 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,00Cd, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,27 Cd, 3H). C) 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenon K magneticky míchanému roztoku 58,3 mmol, 13,7 g alfa--methyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkoholu ve 400 mlbezvodého methylenchloridu se při teplotě místnosti najednoupřidá 87,3 mmol, 32,8 g pyridiniumdichromátu. Výsledný hetero-genní roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, po té-to době prokáže chromatografie na tenké vrstvě úplnou přeměnuna rychleji se pohybující skvrnu, prokazatelnou ultrafialovýmsvětlem. Pak se reakční směs zředí stejným objemem ethylethe-ru a ještě 1 hodinu se míchá. Pak se směs zfiltruje přes vrst-vu cellitu a filtrační koláč se promyje 300 ml etheru a 300 mlethylacetátu. Hnědý filtrát se odpaří ve vakuu a čistí přesvrstvu silikagelu při použití methylenchloridu jako elučníhočinidla. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku100 % získá 50,3 mmol, 13,6 g pevného světle žlutého produktu. NMR (0MS0-dó, 300 MHz), i 7,59 (dd, 0 = 0,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,40 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,80 (s,3H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (m, 3H). - 13 - ,'Λν· ν.·..ΐ4’.3:>χϊί»^»·«ν·ν>»ι«.\'.:ιΑ'»ηΛ»ι>ΛΛ.υ;··Λ»·*ζρ «*· lam.·.· 0) 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetoíenonoxim Κ magneticky míchanému roztoku 58,3 mmol, 13,6 g 3--cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonu ve 300 ml bezvodého pyri-dinů se při teplotě místnosti přidá najednou 64,0 mmol, 4,45 ghydroxylaminhydrochloridu. Výsledná suspenze se pomalu stáváhomogenní a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.Pyridin se odastraní ve vakuu a odparek se dělí mezi 500 mlethylacetátu a 500 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 400 mlvody. Organický podíl se vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 56,5 mmol, 14,1 g špi-navě bílého produktu. Podle chromatografie na tenké vrstvěa NMR-spektra je tento produkt dostatečně čistý pro reakciv následjícím stupni. NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 11,0 (s, 1H), 7,24 9d, 0 = 2,0 Hz,1H), 7,13 (dd, 3 =8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H),4,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,30 (m, 8H). E) l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(amino-karbonyl)oxim K pomalu míchané suspenzi 160 mmol, 10,4 g NaOCH ve 30 mlmethylenchloridu se po kapkách v průběhu 10 minut při teplotěmístnosti přidá 30,0 mmol, 9,12 g, 6,16 ml bezvodé kyselinytriíluoroctové a reakční nádoba se volně uzavře zátkou z plas-tické hmoty. Suspenze pomalu houstne na želatinovitou hmotu,která se občas opatrně ručně promíchá. Po 2 hodinách stání přiteplotě místnosti se najednou přidá 20,0 mmol, 4,98 g roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonoximu v 5 ml methylenchlo-ridu a reakční nádoba se znovu volně uzavře. Reakční směs sepak 30 minut občas ručně promíchá, načež se-vlije do 250 mlnasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pakse extrahuje 2 x 200 ml methylenchloridu. Organická fáze sepromyje 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu - 14 - na bezbarvý olej, který se čistí rychlou chromatografií naoxidu křemičitém, sloupec se vymývá nejprve 2,5¾ ethylacetátemv methylenchloridu a pak 5¾ ethylacetátem v methylenchloridu.Produkt se rozetře se směsí ethyletheru a hexanu a suší vevakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá ve výtěžku 58 % celkem 11,5 mmol, 3,37 g analyticky čistého bílého pevného výslednéhoproduktu. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): í 7,39 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (široký s, 2H), 6,85 (d, 3 = 2,0 Hz,1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,7L (m, 8H). IR (KBr) cm"1: 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265,1225, 1143, 993, 978.
Hmotové spektrum MS (El, m/e (¾)) 292 (M+, 10), 249 (18), 181 (100), 164 (20), 124 (20).
Analýza pro ci5H20,J2°4 vypočteno C 61,63, H 6,90, N 9,5B % nalezeno C 61,66, H 7,06, N 9,60 ?s. Dále bude uveden alternativní postup, jímž je možnoprovést stupeň E): 1-/3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(amino-karbonyl)oxim K magneticky mícnanému roztoku 23,4 mmol, 5,83 g 3--cyklcpentyloxy-4-methoxýacetofenonoximu ve 200 ml tetra-hydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 5 minut při tep-lotě 0 °C celkem 35,1 mmol, 4,97 g, 3,06 ml chlorsulfonyl-isokyanátu. Výsledný žlutý roztok se 15 minut míchá přiteplotě 0 °C, pak se odpaří tetrahydcofuran ve vakuu aodparek se dělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody.
Vodná fáze se extrahuje 200 ml ethylacetátu, organické vrst-vy se spojí, promyjí se 200 ml vody a 200 ml nasyceného vod- ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organifcká fáze sevysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu na tmavý olej, kterýse čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při po-užití 5% ethylácetátu v methylenchloridu jako elučního činidla,čímž se získá světležlutá pevná látka, která se rozetře s ma-lým množstvím ethyletheru v hexanu a odfiltruje za odsávání,čímž se získá bílý pevný produkt. Tento produktu se suší přesnoc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 53 % získá 13,6 mmol, 3,97 g analyticky čistého produktu. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): ί~7,39 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (široký s, 2H), 6,85 (d, 0 = 2,0,1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H). IR (K8r) ícm"1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143-, 993, 978. MS (El, m/e (¾)) 292 (M+, 16), 224 (13), 182 (78), 180 (100),164 (35), 140 (20), 124 (26).
Analýza pro ci5H20,J2°4 vypočteno C 61,63, H 6,90, N 9,53 % nalezeno C 61,50, H 6,83, N 9,54 Příklad 2 l-/3-(butoxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)- oxim A) 3-butoxy-4-metnoxybenzaldehyd
Postupuje se obdobným způsobem jako'v příkladu 1A připoužití 0,557 mol, 35,0 g isovanilinu, 0,558 mol, 77,1 gpráškového uhličitanu draselného a 0,559 mol, 76,6 g, 60,0 mln-butylbromidu v 5Ú0 ml bezvodého dimethylformamidu, čímž seve výtěžku 100 % získá 0,557 mol, 118 g alkylovanéno produktujako bílá pevná látka s čistotou, dostatečnou pro použití vnásledujícím stupni: - 16 - NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9,83 (s, 1H), 7,54 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, 3 = 8,5· Hz,1H), 4,00 9t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H),0,92 (t, 3H). B) alf a-me thy l-3-butoxy-4_2.methoxybenzy lalkohol
Postupuje se způsobem podle příkladu 18 při použití 24 mmol,5,0 g 3_butoxy-4-methoxybenzaldehydu a 26,4 mmol, 18,9 mlmethyllithia ve formě 1,4 M roztoku v ethyletheru ve 150 mlbezvodého tetrahydrofuranu, čímž se ve výtěžku 96 % získá23,0 mmol, 5,13 g alkoholu, jehož čistota je podle NMR-spek-tra 93 %. Tento materiál se užije v následujícím stupni bezdalšího čištění. NMR· (CDC13, 300 MHz): < 6,94 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,82 (q, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,82 (p,2H), 1.50 (m, 3H), 0,97 (t, 2H). C) 3-butaxy-4-methoxYacetoienon
Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití33 mmol, 5,15 g alfa-methyl-3-butoxy-4-methoxybenzylalko-holu a 34,4 mmol, 12,95 g pyridiniumdichromátu ve 150 mlmethylencnloridu, čímž se ve výtěžku 94 % získá 21,6 mmol4,81 g ketonu jako žlutá pevná látka, jejíž čistota je do-statečná pro použití v následujícím stupni bez dalšíhočištění. NMR (COClj, 300 MHz): Γ 7,52 (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7.51 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,90 (s, 3Ή), 2,55 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). - 17 - C) 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoxim . £ fc ř
Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití 15 mmol, 3,33 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonu a 16,5 mmol, | 1¾ 1,15 g hydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml bezvodého pyri- t dinu, čímž se ve výtěžku 88 ¾ získá 13,17 mmol, 3,12 g aceto_ - í: fenonoximu jako světle žlutá pevná látka s čistotou, dostateč- ? v nou pro použití bez dalšího čištění. ? NMR (CDC13, 300 MHz): ξ 11,0 (s, 1H), 7,24 (d, 3 = 2,0 Hz, g 1H), 7,13 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3 = 7,0 Hz, 3H). ž E) l-/3-(butoxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Q-(aminokarbonyl)- oxim r
Postupuje se způsobem podle příkladu 1E při použití '< 8,73 mmol, 1,94 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu a 4,63mmol, 0,655 g, 0,403 ml chlorsulfonylisokyanátu ve 40 ml i/ bezvodého tetrahyurofuranu, čímž se získá žlutý olej, kte- i rý se čistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitéhoa jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid, pak i; 2% ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 5¾ ethylacetát | v methylenchloridu. Odparek se rozetře s malým množstvím 5! etheru v hexanu a odfiltruje se za odsávání, čímž se získá £ bílý pevný produkt, který se suší přes noc ve vakuu při tep- Π -í lotě 50 C. Tímto způsobem se ve výtěžku 13 % získá 1,14 mmol, í 0,306 g analyticky čistého produktu. ? - ú- NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 7,42 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, f 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,98 ( d, 3 = 0,5 Hz, 1H), ř 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 0,53 ζ
(t, 3H). I - 18 - IR (KBr) (cm"1) 3445, 3250, 2970, 1734, 1606, 1517, 1370, 1257,1156, 1023, 975. MS (El, m/e (%)) 280 (14, M+), 237 (100), 181 (99), 164 (65),150 (48), 125 (37), 124 (94), 79 (30).
Analýza pro C14H20N2°4 vypočteno C 59,99, H 7,19, N 9,99 % nalezeno C 59,97, H 7,10, N 9,07 %. Příklad 3 l-/4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)fenyl/ethanon-(E)-Q- -(aminokarbonyl)oxim A) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-benzaldehyd
Postupuje se způsobem podle příkladu 1A při použití20 mmol, 3,04 g isovanilinu, 22 mmol, 3,04 g práškovéhouhličitanu draselného a 22 mmol, 4,73 g, 3,47 ml 3-fenoxy-propylbromidu ve 100 ml bezvodého dimetnylformamidu, čímžse ve výtěžku 100 % získá 20,0 mmol, 5,75 g alkylovaného pro-duktu jako špinavěbílá pevná látka s čistotou, dostatečnoupro další použití. HMR (DMS0-d6, 300 MHz): / 9,34 (s, 1H), 7,56 (dd, 0 = 3,5, ' '2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,13(d, 0 = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,20 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H),4,13 (t, 3 = 7,0 Hz, 20), 3,66 (s, 3H), 2,20 (m, 2H). 8) alfa-methyl-4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)benzylalkohol
Postupuje se způsobem podle příkladu 13 při použití8,03 mmol, 2,30 g 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)benzaldehydua 12,05 mmol, 8,61 ml methyllithia ve formě 1,4 M roztoku vethyletheru ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, čímž se - 19 - ve výtěžkúu94 % získá 7,57 mmol, 2,29 g výsledného produktujako špinavě bílá pevná látka. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): £ 7,30 (ra, 2H), 6,90 (m, 6H), 5,02(d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,12 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H), 4,09 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (p, 2H), 1,27 (d, 3H). C) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofenon
Postupuje se způsobem podle příkladu.1C při použití 7,51 mmol, 2,27 g alfa-methyl-4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-benzylalkoholu a 11,26 mmol, 4,23 g pyridiniumdich._romátu v75 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 94 %získá 7,06 mmol, 2,12 g produktu jako světle žlutá pevná látkas čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupni: NMR (DMSO-d6, 300 MHz): é 7,61 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,93(m, 3H), 4,15 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H),3,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,13 (m, 2H). 0) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofenonoxim
Postupuje se způsobem podle příkladu ID při použití7,06 mmol, 2,12 g, 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofe_nonu a 7,76 mmol, 540 mg hydroxylaminhydrochloridu v 70 mlbezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 6,60 mmol,2,08 g špinavě bílé pevné látky s čistotou, dostatečnou pronásledující reakci. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): Z 10,95 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,16(d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,12 (t, 3 = 7,5 Hz, 2H),4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,10(s, 3H). MB»» - 20 - •E) l-/4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-fenyl/ethanon-(E)-0--(aminokarbonyl)oxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 1E, tak, že seužije pomalu míchaná suspenze 19,02 mmol, 1,24 g isokyanátusodného ve 20 ml bezvodého methylenchloridu, k níž se přidá30,05 mmol, 4,34 g, 2,93 ml bezvodé kyseliny trifluoroctovéa pak roztok 4,76 mmol,,1,50 g 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-acetofenonoximu v 6 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutýolej, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, ja-ko eluční činidlo se užije nejprve 5¾ ethylacetát v methy-lenchloridu,! .pak 8¾ ethylacetát v methylenchloridu a pak10¾ ethylacetát v methylenchloridu. Výsledná bílá pevná lát-ka se usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 66 ¾ získá 3,12 mmol, 1,12 g analyticky čistého produktu. HMR (DMS0-dó, 300 MHz): í 7,47 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,95 (m, 4H),4,19 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s,3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (t, 2H). IR (K3r) (οπΓ1!) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758. MS (El, m/e (¾)) 353 (M+, 0,6), 315 (55), 164 (23), 107 (100),77 (75).
Analýza pro ci9H22lj2°5 vypočteno 0 63,67, H 6,19, H 7,32 % nalezeno C 64,01, H 6,08, H 7,71 - 21 - Příklad 4 l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-(E)- -0-(aminokarbonyl)oxim A) 1-63-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethan-l-ol K magneticky míchanému roztoku čerstvě drcených hoblinhořčíku v množství 3á,54 mrnol, 0,350 g ve 20 ml bezvodéhoetnyletheru se při teplotě místnosti přidá roztok 36,54 mrnol,4,35 ml benzylbromidu v 15 ml bezvodého ethyletheru po kapkáchpomocí kapací nálevky. Nejprve je přidávání pomalé, přidá sepouze 2 až 3 ml reakční složky a reakční směs se zahřívá takdlouho, až se počne vyvíjet plyn. Pak se přidává benzylbromidpo kapkách a reakční směs se zředí 20 ml ethyletneru, aby ne-došlo k dimerisaci Grignaroova reakčníno'činidla. Po skonče-ném přidávání benzylbromidu se reakční směs ještě 1 hodinumíchá při teplotě místnosti a’ pak se po kapkách při teplotěmístnosti přidá roztok'.30,0 mrnol, 6,61 g 3-cyklopentyloxy-4--methcxybenzaldehytíu ve 30 ml bezvodého ethyletheru. Reakčnísměs se ještě 30 minut mícnáipři teplotě místnosti a pak sevlije do 500 ml směsi vody a ledové drti s obsahem 7 ml kon-centrované kyseliny sírové. Vodná směs se extrahuje 2 x 300 mlethylacetátu, organické vrstvy se spojí a promyjí se 300 minasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Orga-nická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímžse ve výtěžku 36 h získá 25,97 mrnol, 3,06 g výsledného pevné-ho bílého produktu s čistotou, dostatečnou pro použití v ná-sledujícím stupni. S) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyli-2-fenylethanon
Provádí se postup podle příkladu 1C při použití 10,0 mrnol, 3,12 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethan-l-olua 15,0 mrnol, 5,64 g pyridinium dichromátu ve 100 ml bezvodé-ho methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 90 % získá 9,05 mrnol,2,31 g výsledného ketonu jako světle žlutá pevná látka s čis-totou dostatečnou k provedení následujícího stupně: - 22 - NMR (CDClj, 300 MHz): S 7,63 (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,54 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,86 (d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,80 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,80 (m, SH). C) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-2-fenylethanonoxim
Postupuje se způsoben podle příkladu 10 při použití5,0 mmol, 1,55 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-íenyl-ethanonu a 5,50 mmol, 0,382 g hydroxylaminhydrocnloridu ve25 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 4,61 mmol, 1,50 g výsledného produktu jako žlutá pevná látkas čistotou, dostatečnou pro následující stupeň:· NMR (0MS0-d6, 300 MHz): á 11,27 (s, 1H), 7,20 (m, 7H), 6,89(m, 8H), 4,70 (m, 1H), 4,12 (>s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,65(m, 3H). D) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfεnyl)-2-íenylethanon-(E)--0-(aminϋkaΓbonyl)oxim K magneticky míchanému roztoku 4,51 mmol, 1,48 gl-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanonoximuve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °Cv průběhu 2 minut po kapkách přidá 5,00 mmol, 0,943 mg, 0,596 ml trichloracetylisokyanátu a výsledný roztok semíchá, přičemž teplota se nechá pomalu stoupnout přes nocoz 0 DC na teplotu místnosti. Pak se reakční směs znovuzcnladí na 0 °C a po kapkách se přidá 25 ml nasycenéhoroztoku amoniaku v acetonitrilu, který se připraví tak,že se nechá 1 hodinu probublávat při teplotě místnostiplynný amoniak acetonitrilem. Roztok se míchá a současněse necná zteplat z 0 °C na teplotu místnosti. Po 1,5 hodi-nách se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu a odparek se dělímezi 230 ml methylenchloridu a 200 ml vody. Vodná fáze seextrahuje 200 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí,promyjí se 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se získá směs produktu a oximu přibližně v poměru1 : 1. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemi- - 23 - čitém při použití 2¾ ethylacetátu v methylenchloridu, pak5¾ ethylacetátu v methylenchloridu a nakonec 7¾ ethylacetátuv methylenchloridu, čímž se získá bílá pevná látka, kteráse rozetře se směsí etheru a hexanu a suší ve vakuu přiteplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 27 % získá 1,22 mmol, 0,450 g analyticky čistého produktu. HMR (DMSO-o^, 300 MHz): -i 7,38 . (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17(m, 5H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,65 (m, 8H). IR (KBr) (cm'1): 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1583,1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 893. MS (PAS, m/e (¾)) 391 (22, M+Ma+), 368 (21, M+), 310 (100), 308 (66), 91 (85).
Analýza pro C21H24IJ2°4 vypočteno C 68,46, H 6,57, ΙΊ 7,60 % nalezeno C 68,42, H 6,71, N 7,43 %. Příklad 5 1- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyřenyl)-3-fenylpropanon-(E)-0--(aminokarbohyl)oxim A) 1-(3-cyklopeníyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropan-l-ol
Postupuje se způsobem podle příkladu 4Λ při použití32,42 mmol, 0,733 g horečnatých hoblin, 32,42 mmol, 6,00 g 2- bromethylbenzenu, 32,42 mmol, 7,14 g 3-cyklopentyloxy--4-methoxybenzaldehydu z příkladu 1A a 300 ml bezvodéhoethyletheru, čímž se ve výtěžku 91 % získá 29,4 mmol, 9,60 gvýsledného produktu ve formě bílé pevné látky, která má do-statečnou čistotu pro použití v následujícím stupni bez dal-šího čistění. NMR (0MS0-d6, 300 MHz): c 7,21 (m, 5H), 6,89 (d, 0 = 2,0 Hz,1H), 6,07 (d, 0 = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, 0 = 8,5, 2,0 Hz, 111), 5,12 (o, 111), 4,76 (m, 1H), 4,42 (m, 111), 3,70 (s, 311), 2,53(m, 2H), 2,73 (m, 10H). ΙΙΙκΙΙβίΙί^^ϊ&ώϊβ^&άϊ&ί^ - 24 - B) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanon
Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití29,41 mmol, 9,60 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3--fenylpropan-l-olu a 44,12 mmol, 16,59 g pyridiniumdichromá-tu ve 120 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá vý-sledný keton, jako světle žlutá pevná látka,která podlechromatografie na tenké vrstvě obsahuje malé množství 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu. Tento materiál sedělí mezi 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičita-nu sodného a 500 ml ethylacetátu k odstranění stop aldehydupo Grignardově reakci. Vodná fáze se promyje 500 ml ethyl-acetátu a organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodnýma odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku Θ9 % získá 23,74 mmol, 7,70 g produktu jako bílá pevná látka s čistotou, dostateč-nou pro použití bez dalšího čištění. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): c 7,64 (dd, 0 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,43 (d, 3 = 2,0 Hz. 1H), 7,23 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,13(m, 1H), 7,04 (d, 3 =8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,30 (s, 3H),3,30 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 1,709m, 3H). C) 1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-3-fenylpropanonoxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití9,25 mmol, 3,00 g 1-(3-cyklopentyloxy-4-nethoxyfenyl)-3--fenylpropanonu a 10,17 mmol, 0,707 g hydroxylaminhydro-chloridu v 90 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku92 '5 získá výsledný oxim jako světležlutá pevná látka sčistotou, dostatečnou pro další použití. MMR (0MS0-d6, 300 MHz): C 11,07 (s, 1H), 7,22 (m, 711), 6,94(o, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,94 (t, 2H),2,73 (t, 2H), 1,70 (m, 8H). - 25 - D) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanon--(E)-0-(aminokarbonyl)oxim
Podle alternativního postupu podle příkladu 1E sepoužije 8,54 mmol, 2,90 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-f enyl )-3-.f enylpropanonoxifnu a 12,82 mmol, 1,81 g, 1,12 mlchlorsulfonylisokyanátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu,čímž se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií naoxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije nejprvemetnylenchlorid, pak 2¾ ethylacetát v methylenchloridu,pak 5% ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 10¾ ethyl-acetát v methylenchloridu. Odparek se rozetře s malýmmnožstvím ethyletheru v hexanu a materiál se odfiltrujeza odsávání, čímž se získá bílá pevná látka, která se sušípřes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku30 % získá 2,53 mmol, 0,969 g analyticky čistého produktu. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): ž 7,26 (m, 7H), 7,07 (s, 2H), 6,99(d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,07 (t,2Η»), 2,73· Ct, 2H), 1,7 (m, 3H). IR (K3r) (cm-1 ): 3430, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515,1357, 1266, 1213, 1125, 1015, 975, 695. MS (El, m/ej 332 (0,5, il+), 339 (24), 254 (60), 213 (22),150 (100), 149 (31), 105 (20), 91 (50).
Analýza pro G22H26N2°4 vypočteno C 69,09, H 6,35, H 7,33 % nalezeno C 68,81, H 6,32, N 7,04 %. ft>K‘ ( i»»K,y<f>*i{} - 26 - Příklad 6 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutanon-(E)- -0-(aminokarbonyl)oxim A) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutan-l-ol K magneticky míchanému roztoku 25,0 mmol, 5,50 g 3--cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu z příkladu 1Λ ve250 ml bezvodéno ethyletheru se přidá po kapkách v průběhu20 minut při teplotě 0 °C celkem 30 mmol, 15 ml isobutyl-magnesiumchloridu ve formě 2,0 M roztoku v ethyletheru.
Pak se reakční směs míchá a současně se v průběhu 1 hodinynechá zteplat na teplotu místnosti, načež se vlije 'do 250 ml1U HC1 a směs se zředí 200 rnl ethyletheru. Vodná fáze; se od-dělí, extranuje se 200 ml ethyletheru, organické extrakty sespojí, promyjí 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 200 ml nasyceného vodného roztoku chlo-ridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Roztok seodpaří ve vakuu na žlutý olej; který se čistí rychlou cnru-matografií na oxidu křemičitém, jako eluční činilo se užijenejprve methylenchlorid, pak 2¾ etnylacstát v methylenchlori-du a nakonec 5¾ ethylacetát v metnylencnloridu, čímž se ve vý-těžku 36 % získá 21,5 mmol, 5,93 g produktu jako bílá pevnálátka. ÍIMR (D!4S0-dó, 300 MHz): o 6,32 (m, 3Π), 4,93 (o, lil), 4,76(m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,60 (m, 311), 1,30 (m,2H), 0,85 (d, 6H). 8) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutanon
Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití 21,5 mmol, 5,93 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3--metnyluutan-l-olu a 33,0 mmol, 12,4 g pyridiniumdichromátuve 125 ml bezvodéno methylenchloridu, čímž se ve výtěžku93 % získá 21,0 mmol, 5,30 g výslednému ketonu jako světležlutý olej s čistotou, dostatečnou pro následující stupeň. ira.
I NMR (DMSO-d6, 300 MHz): J 7,56 (dd, 3 = 0,5, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,07 (d, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,05 (m,1H), 3,93 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 3H),1,00 (d, 6H). C) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-metnylbutanoxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití 10,0mrool, 2,76 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-3-methylbu-tanonu a 11,0 mmol, 0,765 g hydroxylaminhydrochloridu v 50 mlbezvodého pyridinu, čímž se získá ve výtěžku 95 % celkem 9,51mmol ,'2,70 g výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje, kte-rý stáním tuhne. Tento materiál je dostatečně čistý pro použi-tí v následujícím stupni. NMR (DMSO-dó, 300 MHz): f 10,92 (s, 1H), 7,20 (d, 3 = 2,0 Hz,lHi), 7,13 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H),4,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 1,70 (m, 8H), 0,84(d, 6H). 0) l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutanon--(E)-0-(aminokarbony1)oxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 1E tak, že se kpomalu míchané suspenzi 32,0 mmol, 2,08 g isokyanátu sodné-ho ve 30 ml bezvodého methylenchloridu přidá 16,0mmol, 1,32 g 1,23 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové a roztok 4,0 mmol,1,16 g, l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutanon-oximu v 10 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutý olej,který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid, pak1¾ ethylacetát v methylenchloridu, pak 3¾ ethylacetát v me-thylenchloridu a nakonec 6¾ ethylacetát v methylenchloridu.Odparek se rozetře se směsí ethyletheru a hexanu a suší vevakuu při teplotě 50 °0, čímž se ve výtěžku 60 !s získá 2,40mmol, 0,302 g analyticky čistého výsledného produktu ve forměbílé pevná látky. • í </·:' ι ίνΰίί í (Ά'Λ'ί'jí >.^ί.’·,,'1\\\'\'Λ·ν:·''Λ': - 29 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz): <í 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,98(m, 1H), 4,90 (ra, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (d, 2H), 1,72 (m, 9H), 0,86 (d, 6H). IR (KBr)(cm-3·) 3440, 3310, 3200, 2956, 2874, 1722, 1618, 1515, 1360, 1260,:a990. MS (El, m/e (%)) 334 (M+, 4), 291 (11), 223 (13), 206 (100), 165 (52), 150 (65), 149 (66).
Analýza pro cigf'í26N2°4 vypočteno C 64,64, H 7,84, N 8,33 % nalezeno C 64,97 , H 7,35, ÍJ 3,36 %. Příklad 7 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0- -/(methylamino)karbonyl/oxim K magneticky míchanému roztoku 2,0 mmol, 0,5 g 3-cyklo-psntyloxy-4-methoxyacetofenonoximu z příkladu 10 ve 20 mlbezvodéno tetranydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkáchv průběhu. 1 hodiny přidá 2,20 m.mol^ 0,126 g, 0,130 mlmethylisokyanátu a pak katalytické množství 4-dimethylamino-pyridinu 4-DMAP. Reakční směs se míchá a současně nechá ztep-lat v průběhu 4 hodin z teploty Q°0 na teplotu místnosti aprůběh reakce se sleduje chromatografií na tenká vrstvě.
Po 4 hodinách se přidá ještě další ekvivalent 0,130 mlmethylisokyanátu při teplotě místnosti a reakční směs se-míchá přes noc. Tetranydrofuran se odpaří ve vakuu a odpa-rek se dělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Vod-ná fáze se extrahuje 100 ml methylenchloridu, organické extrak-ty se spojí, promyjí 100 ml vody, vysuší síranem sodným aodpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií naoxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije metnýlenchlo-rid, pak 2¾ ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 5¾ etnyl-acetát v methylenchloridu, materiál se rozetře s hexanem,čímž se získá bílá pevná látka, která se suší přes noc ve - 29 - vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 80 % získá1,58 mmol, 0,495 g analyticky čistého produktu. IJMR (DMS0-d6, 300 MHz)ř 7,39 (dd, 3 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,90 (m,1H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,70 (m, 3H). IR (KBrXřcfi)·1) 3575 , 3403, 2960, 1714 , 1500, 1427 , 1280, 1253 ,1233, 1150, 958. MS (El, m/e (¾)) 306 (20, M+), 249 (9), 216 (19), 135 (19), 181 (100), 164 (20), 36 (43), 34 (65).
Analýza pro vypočteno nalezeno C16H22N2°4C 62,73, H 7,24,0 62,60, H 7,23, N 9,14 %H 9,15 Příklad 3 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/(methylamino)- karbonyl/oxim
Postupuje se způlsobem podle příkladu 7, užije se2,10 mmol, 0,493 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenunoximu zpříkladu 20 a 3,46 mmol, 0,198 g, 0,204 ml methylisokyanátuMě'20 .tnl bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem katalytickéhomnožství 4-dimethylaminopyridinu, čímž se získá žlutý olej,který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije najeprve metnýlenchlorid a pak2¾ ethylacetát v methylenchloridu. Produkt se rozetře s hexa-nem a odfiltruje za odsávání, čímž se získá bílá pevná látka,která se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, ve výtěž-ku 70 % se tímto způsobem získá 1,46 mmol, 0,430 g analy-ticky čistého výsledného produktu. ílMR (DíiS0-d6, 300 MHz): / 7,40 (rn, 3H), 6,99 (d, 3 = 3,5 Hz,1H), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, 3 = 3,5 Hz, 2H),2,30 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). - 30 - IR (KBr)Ccm"1) 3355, 2970, 2950, 2383, 1717, 1520, 1464, 1332,1266^.1234, 1152, 1033, 960. MS (El, m/e, (¾)) 294 (31, M+), 150 (56), 149 (30), 148 (23),237 (100), 181 (79), 180 (30), 165 (40), 164 (40), 140 (42),135 (29), 125 (30), 124 (56), 79 (34).
Analýza pro C]/5fi22IJ2C vypočteno nalezeno C 61,21, H 7,53, ÍJ 9,52 % U 9,41 %. C 60,50, H 7, 56, Příklad 9 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/( fenylamino )-karbonyl/oxim
Postupuje ss způsobem podle příkladu 7 při použití1,50 mmol, 0,356 g 3-butoxy-4-methoxyacetoíenonoximu zpříkladu 2D a 1,65 mmol, 0,196 g, 0,179 ml fenylisokyanátuv 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem katalytickéhomnožství 4-dimsthylaminopyridinu, čímž se získá žlutý olej,který sečistí rychlou cnromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije nejprve směs.metnylenchloridua hexanu v poměru 2 : 1 a pak metnýlenchlorid. Rozetřením shexanem se získá bílá pevná látka, která se odfiltruje zaodsávání a suší přes noc ve vakuu při teplotě 53 DC, čímžse ve výtěžku 65 % získá 0,97 mmol, 0,347 g analyticky čis-tého produktu. NMR (0MS0-dó, 300 MHz): cJ 9,73 (s, 1H), 7,53 (dd, 3 = 3,5, 2,0 Hz, 211), 7,34 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,31(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (t,3H). IR (K8r)(cm-1) 3270, 3140, 3030, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552,1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165, 1015, 765. MS (FAB, m/e (¾)) 356 (30, M+), 323 (7), 312 (21), 222 (52), 220 (100), 164 (5), 123 (3). í
Analýza pro C20H24^2°4 vypočteno C 67,40, H 6,79, H 7,86 % nalezeno C 67,53, H 6,59, N 7,96 %. Příklad 10 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/etnanon-(E)-0- -(methoxykarbonyl)oxim K magneticky míchanému roztoku 1,90 mmol, 0,474 g3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonoximu z příkladu IDve 20 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 0'°Cpřidá 3,42 mmol, 0,271 g, 0,277 ml pyridinu a pak se pokapkách přidá ještě 2,23 mmol, 0,215 g, 0,176 ml metnyl-chlormravenčanu. Výsledný žlutý roztok se míchá a současně senechá zteplat v průběhu 5 hodin na teplotu místnosti. Reakčnísměs se zředí 100 ml methylenchloridu a pak se přidá 100 mlvody. Vodná fáze se extrahuje 100 ml methylenchloridu, or-ganické fáze se spojí a promyjí 100 ml vody. Pak se organickáfáze vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získážlutá pevná látka, která se rozetře s malým množstvím etne-ru v hexanu, produkt se odfiltruje za odsávání, čímž se získábílá pevná látka, která se suší přes noc ve vakuu při teplotě50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 62,5 % získá 1,19 mmol,0,365 g analyticky čistého materiálu. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): £ 7,30 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (m,(s, 3H), 1,70 (m, 3H).1540, 1525, 1243, 165 (35), 164 (31), 1H), 3,81 (s, 3il), 3,73 (s, 3H), 2,30 IR (KQr)('cm-1) 2970, 1790, 1530, 1510,1150, 1020, 933, 344, 773. MS (El, m/e %) 307 (27, M+), 239 (54),143 (100), 123 (32), 122 (55).
Analýza pro ^-^^^21^^5 0 62,52, H 6,39, iJ 4,56 % C 62,49, H 6,72, H 4,49 vypočteno nalezenu - 32 - Příklad 11 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(methoxykarbonyl)oxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 10, užije se1,30 mmol, 0,427 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu z pří-kladu 2D, 2,0 mmol, 0,159 g, 0,162 ml pyridinu a 2,0 mmol0,139 g, 0,154 ml methylchlormravenčanu ve 20 ml bezvodéhomethylenchloridu, čímž se získá špinavě bílá pevná látka,která se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije~nejprve směs methylenchloridua hexanu v poměru 2 : 1, pak směs methylenchloridu a hexanuv poměru 4:1a nakonec methylencnlorid. Výsledná látka sesuší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku83 % získá 1,59 mmol, 0,470 g analyticky čisté tíílé pevnévýsledné látky. HMR (QMSO-d^, 300 MHz): š 7,30 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, 0 = 2,0 Hz, lil), 7,02 (d, 0 = 3,5 Hz, Iři), 3,37(t, 2íl), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70(m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). IR (KSr)(cm_1) 3400, 2970, 2950, 1735, 1520, 1442, 1430, 1317, 1245, 1152, 1020, 933, 373, 733. MS (El, m/e %) 295 (51, M+), 220 (26), 164 (64), 149 (33). 143 (100), 134 (34), 123 (37), 122 (54), 79 (34).
Analýzy pro ^5^21^5 vypočteno C 61,00, H 7,17, II 4,74 % nalezeno C 60,99, H 7,23, N 4,76 %. Příklad 12 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-Q-(fenoxykarbonyl)oxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití1,50 mmol, 0,356 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu zpříkladu 20, 1,65 mmol, 0,130 g, 0,133 ml pyridinu a 1,65 mmol V. ..ÍÍ/.^'//.·. Sx.·.?.;.*f ,7iii^2;ř«5i^jyVZtotW/.^’í^A>'lÍ.VM<<4it;\i^V.bWO-Vi'>T-HA-O.V>*.Pií.Wr«..'jaA::ÁvZ.«’ii0-.w..·/ ,..;,· - 33 - 0,258 g, 0,207 ml fenylchlormravenčanu v 15 ml bezvodéhomethylenchloridu, čímž se získá žlutý olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jako elučníčinidlo se užije směs methylenchloridu a hexanu v poměru1:1a pak směs methylenchloridu a hexanu v poměru 2 : 1.Produkt se rozetře s malým množstvím ethyletheru v hexanu,čímž se získá bílá pevná látka, která se suší přes noc vevakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 2S % získá 0,42 mmol, 0,150 g analyticky čistého produktu. NMR (DM S0-d6, 500 MHz):é~7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,05(d, 0 = 8,5 Hz, 1H)Z 3,98 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). IR (KBr)(cm“1) 3440, 2960, 2930, 2850, 1790, 1600, 1523,1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1020. MS (El, m/e, %) 357 (9,1, M+), 221 (24), 220 (100), 165(19), 150 (17), 123 (18), 94 (19),
Analýza pro C2QH23íí05 vypočteno C 67,21, H 6,49, N 3,92 % nalezeno 0 65,35, N 6,54, N 3,77 %. Příklad 13 l-/3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon- -(E)-O-(aminokarbonyDoxim A) 3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd K magneticky míchanému roztoku 10 mmol, 1,52 g isova-nilinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě-10 UC přidá 10 mmol, 1,12 g endonorborneolu a pak ještě14 mmol, 3,67 g trifenylfosfinu. Po několika minutách sepři teplotě -10 °C po kapkách přidá ještě roztok 14 mmol,2,44 g, 2,22 ml dietnylazodikarboxylátu v 5 ml bezvodéhotetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá stát 20 hodinpři teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu aodparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Orgalcká fáze se - 34 - vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá su-rový produkt, který se čistí rychlou chromatografií na oxi-du křemičitém, jako eluční činidlo se užije 20¾ ethylacetátv hexanu, čímž se ve výtěžku 41 % získá 4,07 mmol, 1,00 gproduktu .ve formě bezbarvého oleje. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): <$ 9,82 (s, 1H), 7,55 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, 0 =2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,30 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,33 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,43 (m, 4H), 1,16 (m, 3H). B) alfa-methy1-3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxy- benzylalkohol
Postupuje se způsobem podle příkladu 1B při použití8,53 mmol, 2,10 g 3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxy-benzaldehydu a 25,58 mmol, 13,23 ml methyllithia ve formě 1,4 M roztoku v ethyletheru v 80 ml bezvodého tetrahydrofura-nu, čímž se získá surový alkohol. Tento materiál se čistíchromatografií na oxidu křemičitém při použití methylen-chloridu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 49 %získá 4,15 mmol, 1,09 g výsledného produktu ve formě bez-barvého oleje. NMP (COClj, 300 MHz): J 6,35 (m, 3H), 4,31 (q, 1H), 4,20(d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,50 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,15 (m, 3H). C) 3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenon
Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití4,15 mmol, 1,09 g alfa-methyl-3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yl-oxy)-4-methoxybenzylalkoholu a 6,23 mmol, 2,34 g pyridinium-dicnromátu v 50 ml bezvodého metnýlencnloridu, čímž se vevýtěžku 32 ¾ získá 3,42 mmol, 0,390 g výsledného ketonus čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupnibez dalšího čištění. - 35 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz):Í7,6O (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,27 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (d,3 = 5,0 Ηζ,τΙΗ), 3,80 9s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,13(ra, 3H). D) 3-(bicyklo/2,2'.l/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenonoxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití3,42 mmol, 0,890 g 3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)_4-methoxy-acetofenonu a 3,76 mmol, 0,261 g hydroxylaminhydrochloriduve 40 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 88 % získá3,01 mmol, 0,830 g výsledného acetofenonoximu jako světležlutá pevná látka s čistotou, dostatečnou pro použití bezdalšího čištění. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): £ 11,0 (s, 1H), 7,20 (d, 3 = 2,0 Hz,1H), 7,14 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,93 ( d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,20 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,50(m, 4H), 1,15 (m, 3H). E) l-/3-(bicyklo/2.2.l/hspt-2-yloxy)-4-methOxyfenyl/ethanon--(E)-0-(aminokarbonyl)oxim
Postupuje se způsobem podle příkladu 1E tak, že se kpomalu míchané suspenzi 16,56 mmol, 1,08 g NaOCH ve 20 mlbezvodého methylenchloridu přidá 33,05 mmol, 3,73 g, 2,55 mlbazvodeé kyseliny trifluoroctové a roztok 4,14 mmol, 1,14 g3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenonoximu ve20 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutý olej, který sečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jakoeluční činidlo se užije nejprve 5¾ etnylacetát v methylen-cnloridu, pak 3% etnylacetát v methylenchloridu a nakonec10¾ etnylacetát v methylenchloridu. Výsledná pevná látka sesuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 24 % získá 0,99 mmol, 0,316 g analyticky čistého produktu. - 36 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz): í 7,35 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,98 (d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,36 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 9s, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,33 (m, 3H). IR (ΚΒΓΟζοπΤ1) 3480, 3280, 3220, 2950, 1750, 1720, 1515, 1350, 1252, 1140, 1000, 975. MS (El, m/e, %) 318 (M+, 10), 277 (17), 276 (100), 258(99), 181 (14).
Analýza pro ci7H22IJ2°4 vypočteno C 64,13, H 6,97, N 8,80 % nalezeno C 63,96, H 6,67, N 8,66 %. Příklad 14 K průkazu schopnosti sloučeniny podle vynálezu způsobitinhibici PDE IV bylo užito následující zkoušky.
Roztok s obsahem PDE IV byl připraven ze svalu průdušekpsa následujícím způsobem:
Pes se usmrtí předávkováním anestetického prostředku,v anestesii se podá dávka 33 mg/kg Nembutalu nitrožilně.Průduškové svaly se vyjmou, zbaví pojivové tkáně a důklad-ně umelou. 3 až 4 g tkáně se pak homogenizují v tris-pufrus kyselinou chlorovodíkovou o pH 7,3 na zařízení Polytron.Homogenát se pak odstředí při teplotě 4 °C celkem 30 minutpři 25 000 g. Supernatant se slije a zfiltruje přes čtyřivrstvy gázy a nanese se na sloupec OEAE-Sepharusy s rozměrem40 x 2 cm v rovnovážném stavu v tris-pufru s kyselinou chlo-rovodíkovou o pH 7,3. Sloupec se pak promyje ještě 240 ml pufruk odstranění nenavázaných bílkovin. PDE se vymývá při použití450 ml tris-pufru s HC1 s obsahem lineárního gradientu 0,0až 1,0 M octanu sodného rychlostí 80 ml/h a odebírají sefrakce po 7,5 ml. Každá frakce se zkoumá na účinnost PQE při ι; - 37 - > použití cAMP a cGMP. Frakce, které se vymývají při obsahupřibližně 0,6 M octanu sodného a obsahující metobolickouúčinnost cAMP, avšak nikoliv cGMP se spojí a užijí jakozásobní roztok PDE pro stanovení inhibičního účinku naenzym PDE IV. Účinnost se stanoví podle publikace Thompson a další,Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979) přiteplotě 30 °C v reakční směsi, která obsahuje 10 mM tris-pufru s kyselinou chlorovodíkovou o pH 7,8, 5- mM chloriduhořečnatého, 1 mM beta-metkaptoethanolu, 1/uM ^H-cAMP, 10 /UM CI-930, zásobní roztok PDE IV a požadovanou koncen-traci zkoumané látky. CI-930 se přidává jako inhibitorPOE III, což je enzym, který je selektivní pro cyklickýAMP a je citlivý na cyklický GMP a je rovněž přítomen vzásobním roztoku POE IV v případě, že je tento roztok při-pravován svrchu uvedeným způsoebm. Schopnost zkoumaně látkyzpůsobit inhibici PDE IV se stanoví měřením snížení metabo-lismu cAMP za přítomnosti zkoumané látky, tato inhibice sevyjádří v procentech snížení, které je vyvoláno přidáním10/uM rolipramu, což je účinný inhibitor enzymu PDE IV,který byl popsán v publikaci Beavo,Advances inSecondMessenger and Phosphoprotein Research, 22, 1, 1938.
Hodnoty IC^g se vypočítají pro každou zkoumanou látkujako ta koncentrace zkoumané látky, která způsobí 50¾ in-hibici PDE IV. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC^g projednotlivé sloučeniny podle vynálezu. 3e zřejmá, že zkoumané sloučeniny podle vynálezu majídobrou inhibiční účinnost proti PDE IV.
- 38 -
Tabulka 1 sloučenina IC^g .
z příkladu POE IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
4,8 x 10-89,0 x 10"Q 4.1 x 10 4.7 x 1G~3 2.5 x 10“8 1.3 x 10’7 1.2 x 102,0 x 10 1.5 x 1O“6 1.8 x 10~7 2.4 x IQ-73,0 x 10“76,7 x 10"b JUDr. Zdenka KÓREJZOVÁadvokátka
Claims (1)
- 39 1J¥<> Ρ AT Ε Ν Τ Oximkarbamáty a Ο V É H ÁROKY oximkarbonáty obecného vzorce ' ΑΛ3Γ80VAZaiyNAA OMd avao l 6 ΙΙΙΛ Z 0 USřfl S 0 8 9 Č Ó(I) znamená alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupinyX-C-Y-(CH2)n♦· 40 -a znamená celé číslo 1 až 3, b znamená celé číslo 1 až 3> c znamená celé číslo 0 až 2, X, Y a Z znamenají nezávislekyslíku, atom síry nebo na sobě chemickou vazbu, atomskupinu -MU- za předpokladu, že v případě, že jeden ze symbolů X nebo Y znamená atomkyslíku, nebo skupinu -NH-, musí druhý z těchto symbolůznamenat chemickou vazbu, 2 R znamená aminoskupiny, nižší alkylaminoskupinu, aryl- aminoskupiny, nižší alkoxyskupinu nebo arýioxyskupinu,znamená atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu,·nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší alkanyol-.oxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu, R a R znamenajíalkyl, nezávisle m znamená celé číslo 0 až n znamená celé číslo 1 až 0: znamená celé číslo 1 až a sobě atom vodíku nebo nižší 4, 4 a 4. 41 ·ΜΠ« r.Mtiic.iiwuviiiTtXhAWuuw.it*' 2. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Tškv' -O”(an>inokarbonyl)oxim.4. l-/4-methoxy-3-(3-fenoxyproppoxy)fenyl/ethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 5. l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 6. l-(3-cyklopentyloxy-4-msthoxyfenyl)-3-fenylpropan-(E)-Q-(aminokarbonyl)oxim. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutan- (E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 3. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(£)-0-/(methylamino)karbony1/oxim. 9. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/(methyl-amino)karbony1/oxim. z . 10. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethánon-(E)-Q-/(fenyl-amino)karbony1/oxim. 11. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)--0-(methoxykarbonyl)oxim. 12. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(methoxy-karbonyDoxim. 13. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(fenoxy-karbonyl)oxim. 14. 1-/3-(bicyklo/2.2. l/hept-2-yloxy )-4-methoxyf e-nyi/·- / etnanon-(E)-O-Cartiinokarbonyl) Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/564,263 US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245091A3 true CS245091A3 (en) | 1992-03-18 |
Family
ID=24253782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912450A CS245091A3 (en) | 1990-08-08 | 1991-08-07 | Oxime carbamates and oxime carbonates |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124455A (cs) |
| EP (1) | EP0470805B1 (cs) |
| JP (1) | JP2651292B2 (cs) |
| KR (1) | KR920004335A (cs) |
| CN (1) | CN1029613C (cs) |
| AT (1) | ATE111076T1 (cs) |
| AU (1) | AU640251B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048518A1 (cs) |
| CS (1) | CS245091A3 (cs) |
| CY (1) | CY2057B1 (cs) |
| DE (1) | DE69103846T2 (cs) |
| DK (1) | DK0470805T3 (cs) |
| ES (1) | ES2060307T3 (cs) |
| FI (1) | FI913738A7 (cs) |
| GB (1) | GB2246777B (cs) |
| HU (3) | HU207289B (cs) |
| IE (1) | IE66049B1 (cs) |
| IL (1) | IL99081A (cs) |
| MX (1) | MX9100549A (cs) |
| NO (1) | NO174805B (cs) |
| NZ (1) | NZ239279A (cs) |
| PT (1) | PT98596B (cs) |
| RU (1) | RU2051145C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA916154B (cs) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430176A (en) * | 1990-07-06 | 1995-07-04 | The Upjohn Company | Intermediate used for the preparation of deferoxamine |
| GB9311281D0 (en) * | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel composition of matter |
| US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| GB9204808D0 (en) * | 1992-03-04 | 1992-04-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel compositions of matter |
| GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5679696A (en) * | 1992-07-28 | 1997-10-21 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group |
| IL106517A0 (en) * | 1992-07-28 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group |
| GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5622977A (en) * | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| US5502072A (en) * | 1993-11-26 | 1996-03-26 | Pfizer Inc. | Substituted oxindoles |
| JP3806144B2 (ja) * | 1993-12-22 | 2006-08-09 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用 |
| GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
| US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US6448235B1 (en) | 1994-07-11 | 2002-09-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists |
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US5665737B1 (en) * | 1994-10-12 | 1999-02-16 | Euro Celtique Sa | Substituted benzoxazoles |
| WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6268373B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| EP0850215B1 (en) | 1995-07-26 | 2000-10-18 | Pfizer Inc. | N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds |
| GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| CA2258728C (en) | 1996-06-19 | 2011-09-27 | Rhone Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1998028281A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US5981549A (en) * | 1997-02-14 | 1999-11-09 | Synapse Pharmaceutical International | Method for controlling or alleviating the symptoms of respiratory disease and allergies |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| KR100540046B1 (ko) | 1997-11-12 | 2006-01-10 | 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 |
| US6117878A (en) * | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
| KR100479019B1 (ko) * | 1998-05-22 | 2005-08-29 | 씨제이 주식회사 | 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물 |
| KR100578425B1 (ko) * | 1998-10-16 | 2007-01-11 | 씨제이 주식회사 | 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| AU4319000A (en) | 1999-05-11 | 2000-11-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
| US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| SK287231B6 (sk) | 1999-08-21 | 2010-04-07 | Nycomed Gmbh | Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora |
| GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU4215801A (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-24 | Inflazyme Pharm Ltd | Benzylated pde4 inhibitors |
| ATE420077T1 (de) * | 2001-05-29 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| NZ556354A (en) * | 2001-10-01 | 2008-10-31 | Univ Virginia | 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| FR2861069B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2005-12-09 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE |
| WO2005100291A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde |
| WO2005100346A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators |
| NZ585697A (en) * | 2004-08-02 | 2011-12-22 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
| US7576069B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| WO2006023272A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| JP2008539047A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | ファーマインフォーマティックスシステム |
| BRPI0618643A2 (pt) | 2005-11-09 | 2011-09-06 | Combinatorx Inc | composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso |
| US8178509B2 (en) * | 2006-02-10 | 2012-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CA3100941C (en) | 2011-03-01 | 2024-03-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| AU2014274812B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-09-27 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| CN106146350B (zh) * | 2016-07-21 | 2017-10-20 | 华南理工大学 | 一种合成氨基甲酸肟酯衍生物的新方法 |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3466316A (en) * | 1964-09-23 | 1969-09-09 | Union Carbide Corp | Alpha-cyano carbamoyloxime compounds |
| FR1575544A (cs) * | 1967-11-09 | 1969-07-25 | ||
| US3923833A (en) * | 1968-05-01 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates |
| US3647861A (en) * | 1970-08-25 | 1972-03-07 | Du Pont | Substituted o-carbamylhydroxamates |
| DE2111156C3 (de) * | 1971-03-09 | 1975-11-06 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oximcarbamatverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende insektizide Mittel |
| FR2201885A1 (en) * | 1972-10-10 | 1974-05-03 | Delalande Sa | 4-Aryl carbonyl methyl pyrimidine oxime carbamates - prepd. by treatment of the oxime with an isocyanate, used as sedatives, analgesics, vasodilators, diuretics |
| FR2202689B1 (cs) * | 1972-10-17 | 1975-10-31 | Delalande Sa | |
| FR2204406A1 (en) * | 1972-10-26 | 1974-05-24 | Delalande Sa | 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc. |
| FR2244499A1 (en) * | 1973-06-07 | 1975-04-18 | Delalande Sa | Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency |
| DE2655369A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Schering Ag | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung |
| HU179019B (en) * | 1978-11-01 | 1982-08-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives |
| US4475945A (en) * | 1980-01-14 | 1984-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Aminoglyoxyloitrile oximino carboxylic acid esters and thio esters for the protection of crops against injury by herbicides |
| DE3438839A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische praeparate |
| EP0186817B1 (en) * | 1984-12-10 | 1989-08-02 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| WO1987006576A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| GB8711802D0 (en) * | 1987-05-19 | 1987-06-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Dithioacetal compounds |
| HU215441B (hu) * | 1989-11-13 | 1999-04-28 | Pfizer Inc. | Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására |
-
1990
- 1990-08-08 US US07/564,263 patent/US5124455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-05 AU AU81623/91A patent/AU640251B2/en not_active Ceased
- 1991-08-05 ZA ZA916154A patent/ZA916154B/xx unknown
- 1991-08-05 JP JP3195183A patent/JP2651292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-05 IL IL9908191A patent/IL99081A/en unknown
- 1991-08-06 ES ES91307197T patent/ES2060307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-06 EP EP91307197A patent/EP0470805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-06 MX MX9100549A patent/MX9100549A/es unknown
- 1991-08-06 GB GB9116950A patent/GB2246777B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 KR KR1019910013552A patent/KR920004335A/ko not_active Abandoned
- 1991-08-06 FI FI913738A patent/FI913738A7/fi unknown
- 1991-08-06 NZ NZ239279A patent/NZ239279A/xx unknown
- 1991-08-06 AT AT91307197T patent/ATE111076T1/de active
- 1991-08-06 DK DK91307197.3T patent/DK0470805T3/da active
- 1991-08-06 DE DE69103846T patent/DE69103846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 NO NO913065A patent/NO174805B/no unknown
- 1991-08-07 CS CS912450A patent/CS245091A3/cs unknown
- 1991-08-07 HU HU912634A patent/HU207289B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 CN CN91105530A patent/CN1029613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 CA CA002048518A patent/CA2048518A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-07 IE IE279491A patent/IE66049B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 RU SU915001278A patent/RU2051145C1/ru active
- 1991-08-07 HU HU9202417A patent/HU215159B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 PT PT98596A patent/PT98596B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00483P patent/HU211643A9/hu unknown
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802057A patent/CY2057B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS245091A3 (en) | Oxime carbamates and oxime carbonates | |
| JP5324427B2 (ja) | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤 | |
| HUT74183A (en) | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU1917092A (en) | Pyrrolidinones | |
| US9309261B2 (en) | Spirooxindole derivative and process for producing the same | |
| NO155884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater. | |
| EP0089154A2 (en) | Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| CS417691A3 (en) | Substituted di-tert-butylphenols | |
| US7385072B2 (en) | Methods for the preparation of Entacapone | |
| FR2810664A1 (fr) | Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US12297193B2 (en) | PTPN2/PTP1B degrader and therapeutic method thereof | |
| NO171847B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater | |
| JPH04210947A (ja) | エルブスタチン類似体の全合成における改良 | |
| US6921839B2 (en) | Synthesis of N,N-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide a key intermediate of zolpidem | |
| JPH04504405A (ja) | シアノジエン類、ハロピリジン類、中間体及びそれらの製造方法 | |
| US6022968A (en) | Processes for the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydr opyrimidin-2(1H)-one | |
| Hewkin et al. | New Synthesis of Substituted 2‐Carboxyindole Derivatives: Versatile Introduction of a Carbamoylethynyl Moiety at the C‐3 Position | |
| JP2619042B2 (ja) | ビスジオキソピペラジン誘導体 | |
| US4006248A (en) | Alkyl-p-pivaloylbenzylaminomethyl-benzophenones | |
| KR19980065190A (ko) | 디엘-무스콘으로부터 광학적 분리를 통한 엘-무스콘과 디-무스콘의 제조방법 | |
| JPH0571584B2 (cs) | ||
| JPH07113002B2 (ja) | ｐ−オキシ安息香酸誘導体、およびその製造方法ならびにｐ−オキシ安息香酸誘導体を有効成分とする低脂肪血剤 | |
| JPS60149523A (ja) | 消炎，鎮痛剤 | |
| JPH09323951A (ja) | イソバニリンの製造方法 |