CS245091A3

CS245091A3 - Oxime carbamates and oxime carbonates

Info

Publication number: CS245091A3
Application number: CS912450A
Authority: CS
Inventors: Louis John Lombardo
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1992-03-18
Also published as: FI913738A0; AU8162391A; EP0470805A1; CY2057B1; EP0470805B1; CN1058771A; CN1029613C; NO174805C; HUT61273A; KR920004335A; HU912634D0; IL99081A; HU215159B; DK0470805T3; RU2051145C1; HUT58694A; JP2651292B2; NO913065D0; DE69103846T2; IL99081A0

Description

Oxímkarbamáty a oximkarbonáty

Oblast techniky

Vynález se týká nových oximkarbamátů a oximkarbonátů sbronchodilatačním a protizánětlivým účinekrn, které je možnoužít při léčbě asthmatu.

Dosavadní stav techniky

Asthma je onemocnění, při němž dochází k nedostatečnostidýchacích cest v důsledku jejich zúžení. Toto zúžení je způ-sobeno 1) akutním smrštěním hladkých svalů v průduškách a2) chronickými zánětlivými pochodyv plicích. Látky, kteréuvolňují křeče průdušek a brání zánětu plicní tkáně je mož-no použít k léčbě příznaků asthmatu.

Jedním z přístupů pro odstranění křeče průdušek a takézánětu je zvýšení množství intracelulárního cyklického 3',5’--adenosinmonofosfátu (cAMP) v hladkých svalech dýchacích cesta v zánětlivých buňkách. Látky, které zvyšují koncentracitéto látky v hladkých svalech vyvolávají rychlé uvolněníkřeče průdušek a působí inhibici uvolnění mediátorů, působí-cích zzánat z aktivovaných leukocytů, jak bylo popsáno vpublikaci Hardman, Smooth Muscle, An Assessment of CurrentKnowledge, Univ. of Texas Press, 1931, a ílielson a další,American Review of Respirátory Oisease, 137, 25, 1988.Vzhledem k dvojímu mechanismu účinku jsou takové látky vy-soce účinné proti asthmatu.

Koncentrace cyklického AMP v živých buňkách jsou určo-vány jak rychlostí syntézy adenylátcyklásy, tak rychlostírozkladu této látky působením fosfodiesterázy (PDE). To zna-mená, že účinku je možno dosáhnout buď stimulací prvního en-zymu nebo inhibici druhého v plicní tkáni. Vynález se týká sloučenin, které působí inhibici specifické PDE, často ozna-čované PDE IV, která specificky metabolizuje ČAMP a není ci'tlivá na modulační účinky cyklického 3' 5 '-guanosinmonofosfá-tu cGMP a vápníku. Tento enzym je možno nalézt jak v hladkýchsvalech dýchacích cest, tak v zánětlivých buňkách a bylo pro-kázáno, že jde o hlavní regulátořicAMP v těchto tkáních, jakbylo popsáno v Torphy a Cieslinski, Molecular Pharmacology, 37, 206, 1990 a Dent a další, ••Brit ish Journal of Pharmacology,90, 163P, 1990. Oe tedy zřejmé, že sloučeniny podle vynálezumají účinek protizánětlivý a rozšiřují průdušky a jsou účin-né na živočišném modelu alergického i nealergického athrna-tu.Vzhledem k tomu, že tyto látky působí inhibici pouze uvedenéspecifické formy PDE a nikoliv jiných forem, jsou považoványza selektivnější a bezpečnější látky ve srovnání s neselektiv-ními inhibitory PDE, které se běžně užívají k léčbě asthma-tu, například s theofylinem.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tedy nové oximkarbamáty a oxim-karbonáty obecného vzorce I 0

II

kde - 3 - R znamená alkyl ο 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupiny

a znamená celé číslo 1 až 3, b znamená celé číslo 1 až 3, c znamená celé číslo 0 až 2, X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě chemickou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NU- za předpokladu, žev případě, že jeden ze symbolů X nebo Y znamená atomkyslíku, nebo skupinu -NH-, musí druhý z těchto symbolůznamenat chemickou vazbu, o R znamená aminoskupiny, nižší alkylaminoskupinu, aryl- - 4 - aminoskupiny, nižší alkoxyskupinu nebo arýloxyskupinu,znamená atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu,nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší alkanyol-oxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu, R m a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, . znamená celé číslo 0 až 4, n znamená celé číslo 1 až 4 a 0 znamená celé číslo 1 až 4.

Pod pojmem "nižší alkyl", "nižší alkoxyskupina" a"nižší alkanoyl" se rozumí zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku.Pod pojmem "aryl" se rozumí aromatické skupiny o 6 až 10atomech uhlíku. Pod pojmem "atom halogenu" se rozumí atomfluoru, chloru nebo bromu.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obec-ného vzorce I 0 "2 N»u-C-Rz

kde R znamená alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupiny 5 - nebo

αχ

(CH2)p znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo skupinu R2

znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo aryloxy-skupinu, znamená atom vodíku,.atom halogenu, hydroxyskupinu,acetoxyskupinu, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu,znamená celé číslo 1 až 4 a znamená celé číslo 2 až 4.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty látky obecného vzorce I,2 v němž R znamená aminoskupinu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle zá-kladního schématu, v jehož počátečním stupni.se uvede do reak-ce isovanilin s derivátem, obsahujícím vhodnou skupinu R zavzniku isovanilinu s příslušně substituovanou hydroxyskupinou: ?ííííE^®S?^^^

nebo

CHO ROH, diethylazo-rdikarboxylát trifenylfosfin/tetrahydrofuran

Tato látka se pak uvede do reakce s R1 Li nebo s přísluš-ným Grignardovým činidlem s následnou oxidací působením pyri-diniumdichromátdt nebo oxidem manganičitým za vzniku přísluš-ného ketonového derivátu 'ů<>x;^uv>ÍV?z^tóa^u^i5i*3?ái; 5AKí;i‘í>/ť?ý,’^VSVH5.'i7í"u<,-‘',A;^/i/wwXk^i:-j/.n,'-'.'ui;/’/'»í'w»> mm·;.

OH

Ketonza získání se pak uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridemodpovídajícího ketonoxinu

HH2OH.HC1

pyridin

J'Ví^/k\<^?Á\?;Vís}íf?i\?/;>;V<s*^':;j?;A>íó.<;.í,;í;;-,'pj·^ - 8 -

Tento ketonoxim se pak uvede do reakce s příslušnýmireakčními činidly za vzniku požadovaného výsledného produktu. V případě, že má být připraven N-nesubstituovaný oximkarbamát,je možno uvést do reakce ketonoxim jako meziprodukt 1) s chlor-sulíonylisokyanátem v bezvodém tetrahydrofuranu, nebo 2) s tri-chloracetylisokyanátem v bezvodém tetrahydrofuranu s následnoureakcí s amoniakem, nebo 3) s kyanátem sodným a kyselinou trifluoroctovou v methylencnloridu nebo 4) s kyanátem sodným,kyselinou octovou a vodou.

0

Obdobným způsobem je možno připravit také H-substituova-né karbamáty při použití příslušně substituovaného alkylisoky-anátu nebo arylisokyanátu v bezvodém tetrahydrofuranu:

f alkyl; neboL aryl

'.Ui/J -9 -

Konečně oximkarbonáty je možno připravit reakcí keton-oximu jako meziproduktu s příslušným alkyl- nebo arylchlormra-venčanem v pyridinu a methylenchloridu:

N-OH " 1C-n alkylary 1 nebo o-e-ci methylenchlorid pyridin

alkyl nebo aryl

Je ovšem možné užít ještě další způsoby výroby, kterébudou zřejmé každému odborníkovi. Výchozí látky jsou běžně dostupné nebo je možno je vy-robit postupy, popsanými;v literatuře.

Vzhledem k přítomnosti dvojné vazby se sloučeniny, podlevynálezu vyskytují ve formě isomerů cis a trans. Vynález zahr-nuje jak směs geometrických isomerů., tak jednotlivé·' formy.Isomery jsou označovány podle systému E/Z.

Sloučeniny podle vynálezu vzhledem ke své schopnostizpůsobit inhibici POE IV jsou bronchodilatační a protizánět-livé látky a je možno je užít při léčbě akutního i chronic-kého bronchi-álního asthmatu a souvisejících onemocnění:

Sloučeniny podle vynálezu je možno pro léčbu akutníhonebo chronického asthmatu zpracovat na lékové formy pro per-orální podání, jako tablety, kapsle, a podobně. Sloučeniny jemožno podávat jako takové nebo ve směsi s běžnými nosiči, na-příklad uhličitanem nebo stearanem hořečnatým, mastkem, cukrem,laktosou, pektinem, dextrinem, škrobem, želatinou, tragakantho- - 10 - vou pryží, dále je možno užít methylcelulosu, sodnou sůlkarboxymethylcelulosy, vosk s nízkou teplotou tání, kakaovémáslo a podobně. Rovněž je možno užít ředidla, cbuíové lát-ky, pomocmá rozpouštědla, kluzné látky, látky, napomáhajícívzniku suspenze, pojivá, látky, umožňující rozpad tablet apodobně. Sloučeniny je možno také podávat parenterálně veformě roztoků s obsahem dalších rozpuštěných látek, napří-klad s chloridem sodným nebo glukosou k získání isotonické-ho roztoku. Pro inhalaci je možno látku zpracovat na vodnýnebo částečně vodný roztok a užít jako aerosol. Dávky, cesta podání a další okolnosti závisí na závaž-nosti příznaků a dalších okolnostech. Léčení se obvykle za-hájí malými dávkami, které jsou nižší než dávky optimální.Pak se dávky zvyšují až do dosažení optimálního účinku zadaných okolností. Obvykle se užije s výhodou koncentrace,při níž je možno dosáhnout požadovaného účinku bez škodli-vých vedlejších účinků, a to buď v jednotlivé dávce neborozděleně v několika dílčích dávkách ve vhodných interva-lech v průběhu dne.

Innibiční účinky sloučenin podle vynálezu na PDE IVmohou být prokázány standardními farmakologickými postupy,které budou dále podrobněji popsány v příkladové částipřihlášky.

Tyto postupy prokazují schopnost sloučenin podle vyná-lezu způsobit inhibici PDE IV, která byla izolována z prů-dušnice psů.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následují-cími příklady. •o/.iť.řj?.·«. síOm/ií*·.. t; - 11 - Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 1-/3-(cyklopentaloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Q-(amino-karbonyl)oxim A) 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd K magneticky míchanému roztoku 0,557 mol, 35,0 g iso-vanilinu v 500 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotěmístnosti přidá najednou 0,558 mol, 77,1 g uhličitanu drasel-ného a pak se po kapkách přidá ještě 0,614 mol, 91,5 g, 69,5 ml čistého cyklopentylbromidu. Výsledná suspenze sezahřeje na teplotu 60°C a reakce se sleduje do ukončeníchromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení se reakční směszchladí na teplotu místnosti a dimethylformamid se odstraníve vakuu. Odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fá-ze se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí apromyjí se vodou. Pak se vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se ve výtěžku 57 % získá 0,317 mrnol, 70,1 gviskozního oleje, jehož čistota je dostatečná pro použitív následujícím stupni. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): 9,83 (s, 1H), 7,52 <Jdd, 3 = 8,5, 2,0Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Η, 1H), 7,16 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,70 (m, 8H). 8) alfa-methyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkohol K magneticky míchanému roztoku 59,0'mmol, 13,0 g 3--cyklopentýloxy-4-methoxybenzaldehydu v 500 ml bezvodéhotetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v průběhu 30 minutpo kapkách přidá 100 mrnol, 90,0 ml methyllithia ve formě

íříSE :?«ž ^£\^χΆ<Α'κ^ί/.\\\·/μλΫ ΧΓί'^γ/'νΤί^ί^ί'ί ftS.7V»č'<'' ‘.'^•‘Ρή'ί'^ϊ^ί^νΐ.'ΤΓ^.^^ϊΐΓί^Λ ^«AÍHKfúífetíS.ÝÍÍKíi^Í&íí&tía&Oa^iiííňiHKiiSeAivřLÍViSiiS^.iííftVM.Íícríjí-iřwšk -.12 - 1,4 M roztoku v ethyletheru. Výsledný roztok se 30 minut mí-n ’ chá při teplotě -78 C a pak se reakce zastaví při téže tep-lotě rychlým přidáním 140 ml nasyceného vodného roztoku chlo-ridu amonného. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá vodak rozpuštění pevného podílu a tetrahydrofuran se odstraní vevakuu. Odparek se dělí mezi 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu,vodná fáze se extrahuje 500 ml ethylacetátu, organické fázese spojí a promyjí se 500 ml vody. Pak se organická fáze vy-suší síranem sodným a odparí-ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 s«získá 58,3 mmol, 13,7 g výsledné látky ve formě světle žluté-ho oleje. Podle chromatografie na tenké vrstvě a podle Ni-iR--spektra má tento materiál doastatečnou čistotu:pro použitív následujícím stupni. r NMR (DMS0-d6, 300 MHz): d 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,00Cd, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,70 (m, 8H), 1,27 Cd, 3H). C) 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenon K magneticky míchanému roztoku 58,3 mmol, 13,7 g alfa--methyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkoholu ve 400 mlbezvodého methylenchloridu se při teplotě místnosti najednoupřidá 87,3 mmol, 32,8 g pyridiniumdichromátu. Výsledný hetero-genní roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, po té-to době prokáže chromatografie na tenké vrstvě úplnou přeměnuna rychleji se pohybující skvrnu, prokazatelnou ultrafialovýmsvětlem. Pak se reakční směs zředí stejným objemem ethylethe-ru a ještě 1 hodinu se míchá. Pak se směs zfiltruje přes vrst-vu cellitu a filtrační koláč se promyje 300 ml etheru a 300 mlethylacetátu. Hnědý filtrát se odpaří ve vakuu a čistí přesvrstvu silikagelu při použití methylenchloridu jako elučníhočinidla. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku100 % získá 50,3 mmol, 13,6 g pevného světle žlutého produktu. NMR (0MS0-dó, 300 MHz), i 7,59 (dd, 0 = 0,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,40 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,80 (s,3H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (m, 3H). - 13 - ,'Λν· ν.·..ΐ4’.3:>χϊί»^»·«ν·ν>»ι«.\'.:ιΑ'»ηΛ»ι>ΛΛ.υ;··Λ»·*ζρ «*· lam.·.· 0) 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetoíenonoxim Κ magneticky míchanému roztoku 58,3 mmol, 13,6 g 3--cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonu ve 300 ml bezvodého pyri-dinů se při teplotě místnosti přidá najednou 64,0 mmol, 4,45 ghydroxylaminhydrochloridu. Výsledná suspenze se pomalu stáváhomogenní a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.Pyridin se odastraní ve vakuu a odparek se dělí mezi 500 mlethylacetátu a 500 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 400 mlvody. Organický podíl se vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 56,5 mmol, 14,1 g špi-navě bílého produktu. Podle chromatografie na tenké vrstvěa NMR-spektra je tento produkt dostatečně čistý pro reakciv následjícím stupni. NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 11,0 (s, 1H), 7,24 9d, 0 = 2,0 Hz,1H), 7,13 (dd, 3 =8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H),4,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,30 (m, 8H). E) l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(amino-karbonyl)oxim K pomalu míchané suspenzi 160 mmol, 10,4 g NaOCH ve 30 mlmethylenchloridu se po kapkách v průběhu 10 minut při teplotěmístnosti přidá 30,0 mmol, 9,12 g, 6,16 ml bezvodé kyselinytriíluoroctové a reakční nádoba se volně uzavře zátkou z plas-tické hmoty. Suspenze pomalu houstne na želatinovitou hmotu,která se občas opatrně ručně promíchá. Po 2 hodinách stání přiteplotě místnosti se najednou přidá 20,0 mmol, 4,98 g roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonoximu v 5 ml methylenchlo-ridu a reakční nádoba se znovu volně uzavře. Reakční směs sepak 30 minut občas ručně promíchá, načež se-vlije do 250 mlnasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pakse extrahuje 2 x 200 ml methylenchloridu. Organická fáze sepromyje 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu - 14 - na bezbarvý olej, který se čistí rychlou chromatografií naoxidu křemičitém, sloupec se vymývá nejprve 2,5¾ ethylacetátemv methylenchloridu a pak 5¾ ethylacetátem v methylenchloridu.Produkt se rozetře se směsí ethyletheru a hexanu a suší vevakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá ve výtěžku 58 % celkem 11,5 mmol, 3,37 g analyticky čistého bílého pevného výslednéhoproduktu. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): í 7,39 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (široký s, 2H), 6,85 (d, 3 = 2,0 Hz,1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,7L (m, 8H). IR (KBr) cm"1: 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265,1225, 1143, 993, 978.

Hmotové spektrum MS (El, m/e (¾)) 292 (M+, 10), 249 (18), 181 (100), 164 (20), 124 (20).

Analýza pro ci5H20,J2°4 vypočteno C 61,63, H 6,90, N 9,5B % nalezeno C 61,66, H 7,06, N 9,60 ?s. Dále bude uveden alternativní postup, jímž je možnoprovést stupeň E): 1-/3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(amino-karbonyl)oxim K magneticky mícnanému roztoku 23,4 mmol, 5,83 g 3--cyklcpentyloxy-4-methoxýacetofenonoximu ve 200 ml tetra-hydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 5 minut při tep-lotě 0 °C celkem 35,1 mmol, 4,97 g, 3,06 ml chlorsulfonyl-isokyanátu. Výsledný žlutý roztok se 15 minut míchá přiteplotě 0 °C, pak se odpaří tetrahydcofuran ve vakuu aodparek se dělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody.

Vodná fáze se extrahuje 200 ml ethylacetátu, organické vrst-vy se spojí, promyjí se 200 ml vody a 200 ml nasyceného vod- ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organifcká fáze sevysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu na tmavý olej, kterýse čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při po-užití 5% ethylácetátu v methylenchloridu jako elučního činidla,čímž se získá světležlutá pevná látka, která se rozetře s ma-lým množstvím ethyletheru v hexanu a odfiltruje za odsávání,čímž se získá bílý pevný produkt. Tento produktu se suší přesnoc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 53 % získá 13,6 mmol, 3,97 g analyticky čistého produktu. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): ί~7,39 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (široký s, 2H), 6,85 (d, 0 = 2,0,1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H). IR (K8r) ícm"1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143-, 993, 978. MS (El, m/e (¾)) 292 (M+, 16), 224 (13), 182 (78), 180 (100),164 (35), 140 (20), 124 (26).

Analýza pro ci5H20,J2°4 vypočteno C 61,63, H 6,90, N 9,53 % nalezeno C 61,50, H 6,83, N 9,54 Příklad 2 l-/3-(butoxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)- oxim A) 3-butoxy-4-metnoxybenzaldehyd

Postupuje se obdobným způsobem jako'v příkladu 1A připoužití 0,557 mol, 35,0 g isovanilinu, 0,558 mol, 77,1 gpráškového uhličitanu draselného a 0,559 mol, 76,6 g, 60,0 mln-butylbromidu v 5Ú0 ml bezvodého dimethylformamidu, čímž seve výtěžku 100 % získá 0,557 mol, 118 g alkylovanéno produktujako bílá pevná látka s čistotou, dostatečnou pro použití vnásledujícím stupni: - 16 - NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9,83 (s, 1H), 7,54 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, 3 = 8,5· Hz,1H), 4,00 9t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H),0,92 (t, 3H). B) alf a-me thy l-3-butoxy-4_2.methoxybenzy lalkohol

Postupuje se způsobem podle příkladu 18 při použití 24 mmol,5,0 g 3_butoxy-4-methoxybenzaldehydu a 26,4 mmol, 18,9 mlmethyllithia ve formě 1,4 M roztoku v ethyletheru ve 150 mlbezvodého tetrahydrofuranu, čímž se ve výtěžku 96 % získá23,0 mmol, 5,13 g alkoholu, jehož čistota je podle NMR-spek-tra 93 %. Tento materiál se užije v následujícím stupni bezdalšího čištění. NMR· (CDC13, 300 MHz): < 6,94 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,82 (q, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,82 (p,2H), 1.50 (m, 3H), 0,97 (t, 2H). C) 3-butaxy-4-methoxYacetoienon

Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití33 mmol, 5,15 g alfa-methyl-3-butoxy-4-methoxybenzylalko-holu a 34,4 mmol, 12,95 g pyridiniumdichromátu ve 150 mlmethylencnloridu, čímž se ve výtěžku 94 % získá 21,6 mmol4,81 g ketonu jako žlutá pevná látka, jejíž čistota je do-statečná pro použití v následujícím stupni bez dalšíhočištění. NMR (COClj, 300 MHz): Γ 7,52 (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7.51 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,90 (s, 3Ή), 2,55 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). - 17 - C) 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoxim . £ fc ř

Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití 15 mmol, 3,33 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonu a 16,5 mmol, | 1¾ 1,15 g hydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml bezvodého pyri- t dinu, čímž se ve výtěžku 88 ¾ získá 13,17 mmol, 3,12 g aceto_ - í: fenonoximu jako světle žlutá pevná látka s čistotou, dostateč- ? v nou pro použití bez dalšího čištění. ? NMR (CDC13, 300 MHz): ξ 11,0 (s, 1H), 7,24 (d, 3 = 2,0 Hz, g 1H), 7,13 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, 3 = 7,0 Hz, 3H). ž E) l-/3-(butoxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Q-(aminokarbonyl)- oxim r

Postupuje se způsobem podle příkladu 1E při použití '< 8,73 mmol, 1,94 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu a 4,63mmol, 0,655 g, 0,403 ml chlorsulfonylisokyanátu ve 40 ml i/ bezvodého tetrahyurofuranu, čímž se získá žlutý olej, kte- i rý se čistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitéhoa jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid, pak i; 2% ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 5¾ ethylacetát | v methylenchloridu. Odparek se rozetře s malým množstvím 5! etheru v hexanu a odfiltruje se za odsávání, čímž se získá £ bílý pevný produkt, který se suší přes noc ve vakuu při tep- Π -í lotě 50 C. Tímto způsobem se ve výtěžku 13 % získá 1,14 mmol, í 0,306 g analyticky čistého produktu. ? - ú- NMR (DMSO-dg, 300 MHz): £ 7,42 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, f 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,98 ( d, 3 = 0,5 Hz, 1H), ř 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 0,53 ζ

(t, 3H). I - 18 - IR (KBr) (cm"1) 3445, 3250, 2970, 1734, 1606, 1517, 1370, 1257,1156, 1023, 975. MS (El, m/e (%)) 280 (14, M+), 237 (100), 181 (99), 164 (65),150 (48), 125 (37), 124 (94), 79 (30).

Analýza pro C14H20N2°4 vypočteno C 59,99, H 7,19, N 9,99 % nalezeno C 59,97, H 7,10, N 9,07 %. Příklad 3 l-/4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)fenyl/ethanon-(E)-Q- -(aminokarbonyl)oxim A) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-benzaldehyd

Postupuje se způsobem podle příkladu 1A při použití20 mmol, 3,04 g isovanilinu, 22 mmol, 3,04 g práškovéhouhličitanu draselného a 22 mmol, 4,73 g, 3,47 ml 3-fenoxy-propylbromidu ve 100 ml bezvodého dimetnylformamidu, čímžse ve výtěžku 100 % získá 20,0 mmol, 5,75 g alkylovaného pro-duktu jako špinavěbílá pevná látka s čistotou, dostatečnoupro další použití. HMR (DMS0-d6, 300 MHz): / 9,34 (s, 1H), 7,56 (dd, 0 = 3,5, ' '2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,13(d, 0 = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,20 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H),4,13 (t, 3 = 7,0 Hz, 20), 3,66 (s, 3H), 2,20 (m, 2H). 8) alfa-methyl-4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)benzylalkohol

Postupuje se způsobem podle příkladu 13 při použití8,03 mmol, 2,30 g 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)benzaldehydua 12,05 mmol, 8,61 ml methyllithia ve formě 1,4 M roztoku vethyletheru ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, čímž se - 19 - ve výtěžkúu94 % získá 7,57 mmol, 2,29 g výsledného produktujako špinavě bílá pevná látka. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): £ 7,30 (ra, 2H), 6,90 (m, 6H), 5,02(d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,12 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H), 4,09 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (p, 2H), 1,27 (d, 3H). C) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofenon

Postupuje se způsobem podle příkladu.1C při použití 7,51 mmol, 2,27 g alfa-methyl-4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-benzylalkoholu a 11,26 mmol, 4,23 g pyridiniumdich._romátu v75 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 94 %získá 7,06 mmol, 2,12 g produktu jako světle žlutá pevná látkas čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupni: NMR (DMSO-d6, 300 MHz): é 7,61 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,93(m, 3H), 4,15 (t, 0 = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H),3,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,13 (m, 2H). 0) 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofenonoxim

Postupuje se způsobem podle příkladu ID při použití7,06 mmol, 2,12 g, 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)acetofe_nonu a 7,76 mmol, 540 mg hydroxylaminhydrochloridu v 70 mlbezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 6,60 mmol,2,08 g špinavě bílé pevné látky s čistotou, dostatečnou pronásledující reakci. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): Z 10,95 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,16(d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,12 (t, 3 = 7,5 Hz, 2H),4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,10(s, 3H). MB»» - 20 - •E) l-/4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-fenyl/ethanon-(E)-0--(aminokarbonyl)oxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 1E, tak, že seužije pomalu míchaná suspenze 19,02 mmol, 1,24 g isokyanátusodného ve 20 ml bezvodého methylenchloridu, k níž se přidá30,05 mmol, 4,34 g, 2,93 ml bezvodé kyseliny trifluoroctovéa pak roztok 4,76 mmol,,1,50 g 4-methoxy-3-(3-fenoxypropoxy)-acetofenonoximu v 6 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutýolej, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, ja-ko eluční činidlo se užije nejprve 5¾ ethylacetát v methy-lenchloridu,! .pak 8¾ ethylacetát v methylenchloridu a pak10¾ ethylacetát v methylenchloridu. Výsledná bílá pevná lát-ka se usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 66 ¾ získá 3,12 mmol, 1,12 g analyticky čistého produktu. HMR (DMS0-dó, 300 MHz): í 7,47 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,95 (m, 4H),4,19 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s,3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (t, 2H). IR (K3r) (οπΓ1!) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758. MS (El, m/e (¾)) 353 (M+, 0,6), 315 (55), 164 (23), 107 (100),77 (75).

Analýza pro ci9H22lj2°5 vypočteno 0 63,67, H 6,19, H 7,32 % nalezeno C 64,01, H 6,08, H 7,71 - 21 - Příklad 4 l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-(E)- -0-(aminokarbonyl)oxim A) 1-63-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethan-l-ol K magneticky míchanému roztoku čerstvě drcených hoblinhořčíku v množství 3á,54 mrnol, 0,350 g ve 20 ml bezvodéhoetnyletheru se při teplotě místnosti přidá roztok 36,54 mrnol,4,35 ml benzylbromidu v 15 ml bezvodého ethyletheru po kapkáchpomocí kapací nálevky. Nejprve je přidávání pomalé, přidá sepouze 2 až 3 ml reakční složky a reakční směs se zahřívá takdlouho, až se počne vyvíjet plyn. Pak se přidává benzylbromidpo kapkách a reakční směs se zředí 20 ml ethyletneru, aby ne-došlo k dimerisaci Grignaroova reakčníno'činidla. Po skonče-ném přidávání benzylbromidu se reakční směs ještě 1 hodinumíchá při teplotě místnosti a’ pak se po kapkách při teplotěmístnosti přidá roztok'.30,0 mrnol, 6,61 g 3-cyklopentyloxy-4--methcxybenzaldehytíu ve 30 ml bezvodého ethyletheru. Reakčnísměs se ještě 30 minut mícnáipři teplotě místnosti a pak sevlije do 500 ml směsi vody a ledové drti s obsahem 7 ml kon-centrované kyseliny sírové. Vodná směs se extrahuje 2 x 300 mlethylacetátu, organické vrstvy se spojí a promyjí se 300 minasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Orga-nická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímžse ve výtěžku 36 h získá 25,97 mrnol, 3,06 g výsledného pevné-ho bílého produktu s čistotou, dostatečnou pro použití v ná-sledujícím stupni. S) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyli-2-fenylethanon

Provádí se postup podle příkladu 1C při použití 10,0 mrnol, 3,12 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethan-l-olua 15,0 mrnol, 5,64 g pyridinium dichromátu ve 100 ml bezvodé-ho methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 90 % získá 9,05 mrnol,2,31 g výsledného ketonu jako světle žlutá pevná látka s čis-totou dostatečnou k provedení následujícího stupně: - 22 - NMR (CDClj, 300 MHz): S 7,63 (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,54 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,86 (d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,80 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,80 (m, SH). C) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-2-fenylethanonoxim

Postupuje se způsoben podle příkladu 10 při použití5,0 mmol, 1,55 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-íenyl-ethanonu a 5,50 mmol, 0,382 g hydroxylaminhydrocnloridu ve25 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 4,61 mmol, 1,50 g výsledného produktu jako žlutá pevná látkas čistotou, dostatečnou pro následující stupeň:· NMR (0MS0-d6, 300 MHz): á 11,27 (s, 1H), 7,20 (m, 7H), 6,89(m, 8H), 4,70 (m, 1H), 4,12 (>s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,65(m, 3H). D) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfεnyl)-2-íenylethanon-(E)--0-(aminϋkaΓbonyl)oxim K magneticky míchanému roztoku 4,51 mmol, 1,48 gl-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanonoximuve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °Cv průběhu 2 minut po kapkách přidá 5,00 mmol, 0,943 mg, 0,596 ml trichloracetylisokyanátu a výsledný roztok semíchá, přičemž teplota se nechá pomalu stoupnout přes nocoz 0 DC na teplotu místnosti. Pak se reakční směs znovuzcnladí na 0 °C a po kapkách se přidá 25 ml nasycenéhoroztoku amoniaku v acetonitrilu, který se připraví tak,že se nechá 1 hodinu probublávat při teplotě místnostiplynný amoniak acetonitrilem. Roztok se míchá a současněse necná zteplat z 0 °C na teplotu místnosti. Po 1,5 hodi-nách se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu a odparek se dělímezi 230 ml methylenchloridu a 200 ml vody. Vodná fáze seextrahuje 200 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí,promyjí se 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří vevakuu, čímž se získá směs produktu a oximu přibližně v poměru1 : 1. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemi- - 23 - čitém při použití 2¾ ethylacetátu v methylenchloridu, pak5¾ ethylacetátu v methylenchloridu a nakonec 7¾ ethylacetátuv methylenchloridu, čímž se získá bílá pevná látka, kteráse rozetře se směsí etheru a hexanu a suší ve vakuu přiteplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 27 % získá 1,22 mmol, 0,450 g analyticky čistého produktu. HMR (DMSO-o^, 300 MHz): -i 7,38 . (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17(m, 5H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,65 (m, 8H). IR (KBr) (cm'1): 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1583,1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 893. MS (PAS, m/e (¾)) 391 (22, M+Ma+), 368 (21, M+), 310 (100), 308 (66), 91 (85).

Analýza pro C21H24IJ2°4 vypočteno C 68,46, H 6,57, ΙΊ 7,60 % nalezeno C 68,42, H 6,71, N 7,43 %. Příklad 5 1- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyřenyl)-3-fenylpropanon-(E)-0--(aminokarbohyl)oxim A) 1-(3-cyklopeníyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropan-l-ol

Postupuje se způsobem podle příkladu 4Λ při použití32,42 mmol, 0,733 g horečnatých hoblin, 32,42 mmol, 6,00 g 2- bromethylbenzenu, 32,42 mmol, 7,14 g 3-cyklopentyloxy--4-methoxybenzaldehydu z příkladu 1A a 300 ml bezvodéhoethyletheru, čímž se ve výtěžku 91 % získá 29,4 mmol, 9,60 gvýsledného produktu ve formě bílé pevné látky, která má do-statečnou čistotu pro použití v následujícím stupni bez dal-šího čistění. NMR (0MS0-d6, 300 MHz): c 7,21 (m, 5H), 6,89 (d, 0 = 2,0 Hz,1H), 6,07 (d, 0 = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, 0 = 8,5, 2,0 Hz, 111), 5,12 (o, 111), 4,76 (m, 1H), 4,42 (m, 111), 3,70 (s, 311), 2,53(m, 2H), 2,73 (m, 10H). ΙΙΙκΙΙβίΙί^^ϊ&ώϊβ^&άϊ&ί^ - 24 - B) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanon

Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití29,41 mmol, 9,60 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3--fenylpropan-l-olu a 44,12 mmol, 16,59 g pyridiniumdichromá-tu ve 120 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá vý-sledný keton, jako světle žlutá pevná látka,která podlechromatografie na tenké vrstvě obsahuje malé množství 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu. Tento materiál sedělí mezi 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičita-nu sodného a 500 ml ethylacetátu k odstranění stop aldehydupo Grignardově reakci. Vodná fáze se promyje 500 ml ethyl-acetátu a organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodnýma odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku Θ9 % získá 23,74 mmol, 7,70 g produktu jako bílá pevná látka s čistotou, dostateč-nou pro použití bez dalšího čištění. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): c 7,64 (dd, 0 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,43 (d, 3 = 2,0 Hz. 1H), 7,23 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,13(m, 1H), 7,04 (d, 3 =8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,30 (s, 3H),3,30 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (t, 3 = 7,0 Hz, 2H), 1,709m, 3H). C) 1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-3-fenylpropanonoxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití9,25 mmol, 3,00 g 1-(3-cyklopentyloxy-4-nethoxyfenyl)-3--fenylpropanonu a 10,17 mmol, 0,707 g hydroxylaminhydro-chloridu v 90 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku92 '5 získá výsledný oxim jako světležlutá pevná látka sčistotou, dostatečnou pro další použití. MMR (0MS0-d6, 300 MHz): C 11,07 (s, 1H), 7,22 (m, 711), 6,94(o, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,94 (t, 2H),2,73 (t, 2H), 1,70 (m, 8H). - 25 - D) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanon--(E)-0-(aminokarbonyl)oxim

Podle alternativního postupu podle příkladu 1E sepoužije 8,54 mmol, 2,90 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-f enyl )-3-.f enylpropanonoxifnu a 12,82 mmol, 1,81 g, 1,12 mlchlorsulfonylisokyanátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu,čímž se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií naoxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije nejprvemetnylenchlorid, pak 2¾ ethylacetát v methylenchloridu,pak 5% ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 10¾ ethyl-acetát v methylenchloridu. Odparek se rozetře s malýmmnožstvím ethyletheru v hexanu a materiál se odfiltrujeza odsávání, čímž se získá bílá pevná látka, která se sušípřes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku30 % získá 2,53 mmol, 0,969 g analyticky čistého produktu. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): ž 7,26 (m, 7H), 7,07 (s, 2H), 6,99(d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,07 (t,2Η»), 2,73· Ct, 2H), 1,7 (m, 3H). IR (K3r) (cm-1 ): 3430, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515,1357, 1266, 1213, 1125, 1015, 975, 695. MS (El, m/ej 332 (0,5, il+), 339 (24), 254 (60), 213 (22),150 (100), 149 (31), 105 (20), 91 (50).

Analýza pro G22H26N2°4 vypočteno C 69,09, H 6,35, H 7,33 % nalezeno C 68,81, H 6,32, N 7,04 %. ft>K‘ ( i»»K,y<f>*i{} - 26 - Příklad 6 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutanon-(E)- -0-(aminokarbonyl)oxim A) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutan-l-ol K magneticky míchanému roztoku 25,0 mmol, 5,50 g 3--cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu z příkladu 1Λ ve250 ml bezvodéno ethyletheru se přidá po kapkách v průběhu20 minut při teplotě 0 °C celkem 30 mmol, 15 ml isobutyl-magnesiumchloridu ve formě 2,0 M roztoku v ethyletheru.

Pak se reakční směs míchá a současně se v průběhu 1 hodinynechá zteplat na teplotu místnosti, načež se vlije 'do 250 ml1U HC1 a směs se zředí 200 rnl ethyletheru. Vodná fáze; se od-dělí, extranuje se 200 ml ethyletheru, organické extrakty sespojí, promyjí 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 200 ml nasyceného vodného roztoku chlo-ridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Roztok seodpaří ve vakuu na žlutý olej; který se čistí rychlou cnru-matografií na oxidu křemičitém, jako eluční činilo se užijenejprve methylenchlorid, pak 2¾ etnylacstát v methylenchlori-du a nakonec 5¾ ethylacetát v metnylencnloridu, čímž se ve vý-těžku 36 % získá 21,5 mmol, 5,93 g produktu jako bílá pevnálátka. ÍIMR (D!4S0-dó, 300 MHz): o 6,32 (m, 3Π), 4,93 (o, lil), 4,76(m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,60 (m, 311), 1,30 (m,2H), 0,85 (d, 6H). 8) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutanon

Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití 21,5 mmol, 5,93 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3--metnyluutan-l-olu a 33,0 mmol, 12,4 g pyridiniumdichromátuve 125 ml bezvodéno methylenchloridu, čímž se ve výtěžku93 % získá 21,0 mmol, 5,30 g výslednému ketonu jako světležlutý olej s čistotou, dostatečnou pro následující stupeň. ira.

I NMR (DMSO-d6, 300 MHz): J 7,56 (dd, 3 = 0,5, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,07 (d, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,05 (m,1H), 3,93 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 3H),1,00 (d, 6H). C) l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-metnylbutanoxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití 10,0mrool, 2,76 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-3-methylbu-tanonu a 11,0 mmol, 0,765 g hydroxylaminhydrochloridu v 50 mlbezvodého pyridinu, čímž se získá ve výtěžku 95 % celkem 9,51mmol ,'2,70 g výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje, kte-rý stáním tuhne. Tento materiál je dostatečně čistý pro použi-tí v následujícím stupni. NMR (DMSO-dó, 300 MHz): f 10,92 (s, 1H), 7,20 (d, 3 = 2,0 Hz,lHi), 7,13 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H),4,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 1,70 (m, 8H), 0,84(d, 6H). 0) l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutanon--(E)-0-(aminokarbony1)oxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 1E tak, že se kpomalu míchané suspenzi 32,0 mmol, 2,08 g isokyanátu sodné-ho ve 30 ml bezvodého methylenchloridu přidá 16,0mmol, 1,32 g 1,23 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové a roztok 4,0 mmol,1,16 g, l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-methylbutanon-oximu v 10 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutý olej,který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid, pak1¾ ethylacetát v methylenchloridu, pak 3¾ ethylacetát v me-thylenchloridu a nakonec 6¾ ethylacetát v methylenchloridu.Odparek se rozetře se směsí ethyletheru a hexanu a suší vevakuu při teplotě 50 °0, čímž se ve výtěžku 60 !s získá 2,40mmol, 0,302 g analyticky čistého výsledného produktu ve forměbílé pevná látky. • í </·:' ι ίνΰίί í (Ά'Λ'ί'jí >.^ί.’·,,'1\\\'\'Λ·ν:·''Λ': - 29 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz): <í 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,98(m, 1H), 4,90 (ra, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (d, 2H), 1,72 (m, 9H), 0,86 (d, 6H). IR (KBr)(cm-3·) 3440, 3310, 3200, 2956, 2874, 1722, 1618, 1515, 1360, 1260,:a990. MS (El, m/e (%)) 334 (M+, 4), 291 (11), 223 (13), 206 (100), 165 (52), 150 (65), 149 (66).

Analýza pro cigf'í26N2°4 vypočteno C 64,64, H 7,84, N 8,33 % nalezeno C 64,97 , H 7,35, ÍJ 3,36 %. Příklad 7 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-0- -/(methylamino)karbonyl/oxim K magneticky míchanému roztoku 2,0 mmol, 0,5 g 3-cyklo-psntyloxy-4-methoxyacetofenonoximu z příkladu 10 ve 20 mlbezvodéno tetranydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkáchv průběhu. 1 hodiny přidá 2,20 m.mol^ 0,126 g, 0,130 mlmethylisokyanátu a pak katalytické množství 4-dimethylamino-pyridinu 4-DMAP. Reakční směs se míchá a současně nechá ztep-lat v průběhu 4 hodin z teploty Q°0 na teplotu místnosti aprůběh reakce se sleduje chromatografií na tenká vrstvě.

Po 4 hodinách se přidá ještě další ekvivalent 0,130 mlmethylisokyanátu při teplotě místnosti a reakční směs se-míchá přes noc. Tetranydrofuran se odpaří ve vakuu a odpa-rek se dělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Vod-ná fáze se extrahuje 100 ml methylenchloridu, organické extrak-ty se spojí, promyjí 100 ml vody, vysuší síranem sodným aodpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií naoxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije metnýlenchlo-rid, pak 2¾ ethylacetát v methylenchloridu a nakonec 5¾ etnyl-acetát v methylenchloridu, materiál se rozetře s hexanem,čímž se získá bílá pevná látka, která se suší přes noc ve - 29 - vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 80 % získá1,58 mmol, 0,495 g analyticky čistého produktu. IJMR (DMS0-d6, 300 MHz)ř 7,39 (dd, 3 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,90 (m,1H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,70 (m, 3H). IR (KBrXřcfi)·1) 3575 , 3403, 2960, 1714 , 1500, 1427 , 1280, 1253 ,1233, 1150, 958. MS (El, m/e (¾)) 306 (20, M+), 249 (9), 216 (19), 135 (19), 181 (100), 164 (20), 36 (43), 34 (65).

Analýza pro vypočteno nalezeno C16H22N2°4C 62,73, H 7,24,0 62,60, H 7,23, N 9,14 %H 9,15 Příklad 3 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/(methylamino)- karbonyl/oxim

Postupuje se způlsobem podle příkladu 7, užije se2,10 mmol, 0,493 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenunoximu zpříkladu 20 a 3,46 mmol, 0,198 g, 0,204 ml methylisokyanátuMě'20 .tnl bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem katalytickéhomnožství 4-dimethylaminopyridinu, čímž se získá žlutý olej,který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije najeprve metnýlenchlorid a pak2¾ ethylacetát v methylenchloridu. Produkt se rozetře s hexa-nem a odfiltruje za odsávání, čímž se získá bílá pevná látka,která se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, ve výtěž-ku 70 % se tímto způsobem získá 1,46 mmol, 0,430 g analy-ticky čistého výsledného produktu. ílMR (DíiS0-d6, 300 MHz): / 7,40 (rn, 3H), 6,99 (d, 3 = 3,5 Hz,1H), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, 3 = 3,5 Hz, 2H),2,30 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). - 30 - IR (KBr)Ccm"1) 3355, 2970, 2950, 2383, 1717, 1520, 1464, 1332,1266^.1234, 1152, 1033, 960. MS (El, m/e, (¾)) 294 (31, M+), 150 (56), 149 (30), 148 (23),237 (100), 181 (79), 180 (30), 165 (40), 164 (40), 140 (42),135 (29), 125 (30), 124 (56), 79 (34).

Analýza pro C]/5fi22IJ2C vypočteno nalezeno C 61,21, H 7,53, ÍJ 9,52 % U 9,41 %. C 60,50, H 7, 56, Příklad 9 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/( fenylamino )-karbonyl/oxim

Postupuje ss způsobem podle příkladu 7 při použití1,50 mmol, 0,356 g 3-butoxy-4-methoxyacetoíenonoximu zpříkladu 2D a 1,65 mmol, 0,196 g, 0,179 ml fenylisokyanátuv 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem katalytickéhomnožství 4-dimsthylaminopyridinu, čímž se získá žlutý olej,který sečistí rychlou cnromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije nejprve směs.metnylenchloridua hexanu v poměru 2 : 1 a pak metnýlenchlorid. Rozetřením shexanem se získá bílá pevná látka, která se odfiltruje zaodsávání a suší přes noc ve vakuu při teplotě 53 DC, čímžse ve výtěžku 65 % získá 0,97 mmol, 0,347 g analyticky čis-tého produktu. NMR (0MS0-dó, 300 MHz): cJ 9,73 (s, 1H), 7,53 (dd, 3 = 3,5, 2,0 Hz, 211), 7,34 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,31(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (t,3H). IR (K8r)(cm-1) 3270, 3140, 3030, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552,1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165, 1015, 765. MS (FAB, m/e (¾)) 356 (30, M+), 323 (7), 312 (21), 222 (52), 220 (100), 164 (5), 123 (3). í

Analýza pro C20H24^2°4 vypočteno C 67,40, H 6,79, H 7,86 % nalezeno C 67,53, H 6,59, N 7,96 %. Příklad 10 l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/etnanon-(E)-0- -(methoxykarbonyl)oxim K magneticky míchanému roztoku 1,90 mmol, 0,474 g3-cyklopentyloxy-4-methoxyacetofenonoximu z příkladu IDve 20 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 0'°Cpřidá 3,42 mmol, 0,271 g, 0,277 ml pyridinu a pak se pokapkách přidá ještě 2,23 mmol, 0,215 g, 0,176 ml metnyl-chlormravenčanu. Výsledný žlutý roztok se míchá a současně senechá zteplat v průběhu 5 hodin na teplotu místnosti. Reakčnísměs se zředí 100 ml methylenchloridu a pak se přidá 100 mlvody. Vodná fáze se extrahuje 100 ml methylenchloridu, or-ganické fáze se spojí a promyjí 100 ml vody. Pak se organickáfáze vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získážlutá pevná látka, která se rozetře s malým množstvím etne-ru v hexanu, produkt se odfiltruje za odsávání, čímž se získábílá pevná látka, která se suší přes noc ve vakuu při teplotě50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 62,5 % získá 1,19 mmol,0,365 g analyticky čistého materiálu. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): £ 7,30 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, 0 = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (m,(s, 3H), 1,70 (m, 3H).1540, 1525, 1243, 165 (35), 164 (31), 1H), 3,81 (s, 3il), 3,73 (s, 3H), 2,30 IR (KQr)('cm-1) 2970, 1790, 1530, 1510,1150, 1020, 933, 344, 773. MS (El, m/e %) 307 (27, M+), 239 (54),143 (100), 123 (32), 122 (55).

Analýza pro ^-^^^21^^5 0 62,52, H 6,39, iJ 4,56 % C 62,49, H 6,72, H 4,49 vypočteno nalezenu - 32 - Příklad 11 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(methoxykarbonyl)oxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 10, užije se1,30 mmol, 0,427 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu z pří-kladu 2D, 2,0 mmol, 0,159 g, 0,162 ml pyridinu a 2,0 mmol0,139 g, 0,154 ml methylchlormravenčanu ve 20 ml bezvodéhomethylenchloridu, čímž se získá špinavě bílá pevná látka,která se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém,jako eluční činidlo se užije~nejprve směs methylenchloridua hexanu v poměru 2 : 1, pak směs methylenchloridu a hexanuv poměru 4:1a nakonec methylencnlorid. Výsledná látka sesuší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku83 % získá 1,59 mmol, 0,470 g analyticky čisté tíílé pevnévýsledné látky. HMR (QMSO-d^, 300 MHz): š 7,30 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, 0 = 2,0 Hz, lil), 7,02 (d, 0 = 3,5 Hz, Iři), 3,37(t, 2íl), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70(m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). IR (KSr)(cm_1) 3400, 2970, 2950, 1735, 1520, 1442, 1430, 1317, 1245, 1152, 1020, 933, 373, 733. MS (El, m/e %) 295 (51, M+), 220 (26), 164 (64), 149 (33). 143 (100), 134 (34), 123 (37), 122 (54), 79 (34).

Analýzy pro ^5^21^5 vypočteno C 61,00, H 7,17, II 4,74 % nalezeno C 60,99, H 7,23, N 4,76 %. Příklad 12 l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-Q-(fenoxykarbonyl)oxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití1,50 mmol, 0,356 g 3-butoxy-4-methoxyacetofenonoximu zpříkladu 20, 1,65 mmol, 0,130 g, 0,133 ml pyridinu a 1,65 mmol V. ..ÍÍ/.^'//.·. Sx.·.?.;.*f ,7iii^2;ř«5i^jyVZtotW/.^’í^A>'lÍ.VM<<4it;\i^V.bWO-Vi'>T-HA-O.V>*.Pií.Wr«..'jaA::ÁvZ.«’ii0-.w..·/ ,..;,· - 33 - 0,258 g, 0,207 ml fenylchlormravenčanu v 15 ml bezvodéhomethylenchloridu, čímž se získá žlutý olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jako elučníčinidlo se užije směs methylenchloridu a hexanu v poměru1:1a pak směs methylenchloridu a hexanu v poměru 2 : 1.Produkt se rozetře s malým množstvím ethyletheru v hexanu,čímž se získá bílá pevná látka, která se suší přes noc vevakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 2S % získá 0,42 mmol, 0,150 g analyticky čistého produktu. NMR (DM S0-d6, 500 MHz):é~7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,05(d, 0 = 8,5 Hz, 1H)Z 3,98 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) 1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). IR (KBr)(cm“1) 3440, 2960, 2930, 2850, 1790, 1600, 1523,1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1020. MS (El, m/e, %) 357 (9,1, M+), 221 (24), 220 (100), 165(19), 150 (17), 123 (18), 94 (19),

Analýza pro C2QH23íí05 vypočteno C 67,21, H 6,49, N 3,92 % nalezeno 0 65,35, N 6,54, N 3,77 %. Příklad 13 l-/3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon- -(E)-O-(aminokarbonyDoxim A) 3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd K magneticky míchanému roztoku 10 mmol, 1,52 g isova-nilinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě-10 UC přidá 10 mmol, 1,12 g endonorborneolu a pak ještě14 mmol, 3,67 g trifenylfosfinu. Po několika minutách sepři teplotě -10 °C po kapkách přidá ještě roztok 14 mmol,2,44 g, 2,22 ml dietnylazodikarboxylátu v 5 ml bezvodéhotetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá stát 20 hodinpři teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu aodparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Orgalcká fáze se - 34 - vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá su-rový produkt, který se čistí rychlou chromatografií na oxi-du křemičitém, jako eluční činidlo se užije 20¾ ethylacetátv hexanu, čímž se ve výtěžku 41 % získá 4,07 mmol, 1,00 gproduktu .ve formě bezbarvého oleje. NMR (DMS0-dó, 300 MHz): <$ 9,82 (s, 1H), 7,55 (dd, 0 = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, 0 =2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, 3 = 3,5 Hz, 1H), 4,30 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,33 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,43 (m, 4H), 1,16 (m, 3H). B) alfa-methy1-3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxy- benzylalkohol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1B při použití8,53 mmol, 2,10 g 3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxy-benzaldehydu a 25,58 mmol, 13,23 ml methyllithia ve formě 1,4 M roztoku v ethyletheru v 80 ml bezvodého tetrahydrofura-nu, čímž se získá surový alkohol. Tento materiál se čistíchromatografií na oxidu křemičitém při použití methylen-chloridu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 49 %získá 4,15 mmol, 1,09 g výsledného produktu ve formě bez-barvého oleje. NMP (COClj, 300 MHz): J 6,35 (m, 3H), 4,31 (q, 1H), 4,20(d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,50 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,15 (m, 3H). C) 3-(bicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenon

Postupuje se způsobem podle příkladu 1C při použití4,15 mmol, 1,09 g alfa-methyl-3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yl-oxy)-4-methoxybenzylalkoholu a 6,23 mmol, 2,34 g pyridinium-dicnromátu v 50 ml bezvodého metnýlencnloridu, čímž se vevýtěžku 32 ¾ získá 3,42 mmol, 0,390 g výsledného ketonus čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupnibez dalšího čištění. - 35 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz):Í7,6O (dd, 3 = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H),7,27 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (d,3 = 5,0 Ηζ,τΙΗ), 3,80 9s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,13(ra, 3H). D) 3-(bicyklo/2,2'.l/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenonoxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 10 při použití3,42 mmol, 0,890 g 3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)_4-methoxy-acetofenonu a 3,76 mmol, 0,261 g hydroxylaminhydrochloriduve 40 ml bezvodého pyridinu, čímž se ve výtěžku 88 % získá3,01 mmol, 0,830 g výsledného acetofenonoximu jako světležlutá pevná látka s čistotou, dostatečnou pro použití bezdalšího čištění. NMR (DMS0-d6, 300 MHz): £ 11,0 (s, 1H), 7,20 (d, 3 = 2,0 Hz,1H), 7,14 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,93 ( d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,20 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,50(m, 4H), 1,15 (m, 3H). E) l-/3-(bicyklo/2.2.l/hspt-2-yloxy)-4-methOxyfenyl/ethanon--(E)-0-(aminokarbonyl)oxim

Postupuje se způsobem podle příkladu 1E tak, že se kpomalu míchané suspenzi 16,56 mmol, 1,08 g NaOCH ve 20 mlbezvodého methylenchloridu přidá 33,05 mmol, 3,73 g, 2,55 mlbazvodeé kyseliny trifluoroctové a roztok 4,14 mmol, 1,14 g3-(bicyklo/2.2.l/hept-2-yloxy)-4-methoxyacetofenonoximu ve20 ml methylenchloridu, čímž se získá žlutý olej, který sečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jakoeluční činidlo se užije nejprve 5¾ etnylacetát v methylen-cnloridu, pak 3% etnylacetát v methylenchloridu a nakonec10¾ etnylacetát v methylenchloridu. Výsledná pevná látka sesuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 24 % získá 0,99 mmol, 0,316 g analyticky čistého produktu. - 36 - NMR (DMSO-dg, 300 MHz): í 7,35 (dd, 3 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,98 (d, 3 = 8,5 Hz,1H), 4,36 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 9s, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,33 (m, 3H). IR (ΚΒΓΟζοπΤ1) 3480, 3280, 3220, 2950, 1750, 1720, 1515, 1350, 1252, 1140, 1000, 975. MS (El, m/e, %) 318 (M+, 10), 277 (17), 276 (100), 258(99), 181 (14).

Analýza pro ci7H22IJ2°4 vypočteno C 64,13, H 6,97, N 8,80 % nalezeno C 63,96, H 6,67, N 8,66 %. Příklad 14 K průkazu schopnosti sloučeniny podle vynálezu způsobitinhibici PDE IV bylo užito následující zkoušky.

Roztok s obsahem PDE IV byl připraven ze svalu průdušekpsa následujícím způsobem:

Pes se usmrtí předávkováním anestetického prostředku,v anestesii se podá dávka 33 mg/kg Nembutalu nitrožilně.Průduškové svaly se vyjmou, zbaví pojivové tkáně a důklad-ně umelou. 3 až 4 g tkáně se pak homogenizují v tris-pufrus kyselinou chlorovodíkovou o pH 7,3 na zařízení Polytron.Homogenát se pak odstředí při teplotě 4 °C celkem 30 minutpři 25 000 g. Supernatant se slije a zfiltruje přes čtyřivrstvy gázy a nanese se na sloupec OEAE-Sepharusy s rozměrem40 x 2 cm v rovnovážném stavu v tris-pufru s kyselinou chlo-rovodíkovou o pH 7,3. Sloupec se pak promyje ještě 240 ml pufruk odstranění nenavázaných bílkovin. PDE se vymývá při použití450 ml tris-pufru s HC1 s obsahem lineárního gradientu 0,0až 1,0 M octanu sodného rychlostí 80 ml/h a odebírají sefrakce po 7,5 ml. Každá frakce se zkoumá na účinnost PQE při ι; - 37 - > použití cAMP a cGMP. Frakce, které se vymývají při obsahupřibližně 0,6 M octanu sodného a obsahující metobolickouúčinnost cAMP, avšak nikoliv cGMP se spojí a užijí jakozásobní roztok PDE pro stanovení inhibičního účinku naenzym PDE IV. Účinnost se stanoví podle publikace Thompson a další,Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979) přiteplotě 30 °C v reakční směsi, která obsahuje 10 mM tris-pufru s kyselinou chlorovodíkovou o pH 7,8, 5- mM chloriduhořečnatého, 1 mM beta-metkaptoethanolu, 1/uM ^H-cAMP, 10 /UM CI-930, zásobní roztok PDE IV a požadovanou koncen-traci zkoumané látky. CI-930 se přidává jako inhibitorPOE III, což je enzym, který je selektivní pro cyklickýAMP a je citlivý na cyklický GMP a je rovněž přítomen vzásobním roztoku POE IV v případě, že je tento roztok při-pravován svrchu uvedeným způsoebm. Schopnost zkoumaně látkyzpůsobit inhibici PDE IV se stanoví měřením snížení metabo-lismu cAMP za přítomnosti zkoumané látky, tato inhibice sevyjádří v procentech snížení, které je vyvoláno přidáním10/uM rolipramu, což je účinný inhibitor enzymu PDE IV,který byl popsán v publikaci Beavo,Advances inSecondMessenger and Phosphoprotein Research, 22, 1, 1938.

Hodnoty IC^g se vypočítají pro každou zkoumanou látkujako ta koncentrace zkoumané látky, která způsobí 50¾ in-hibici PDE IV. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC^g projednotlivé sloučeniny podle vynálezu. 3e zřejmá, že zkoumané sloučeniny podle vynálezu majídobrou inhibiční účinnost proti PDE IV.

- 38 -

Tabulka 1 sloučenina IC^g .

z příkladu POE IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

4,8 x 10-89,0 x 10"Q 4.1 x 10 4.7 x 1G~3 2.5 x 10“8 1.3 x 10’7 1.2 x 102,0 x 10 1.5 x 1O“6 1.8 x 10~7 2.4 x IQ-73,0 x 10“76,7 x 10"b JUDr. Zdenka KÓREJZOVÁadvokátka

Claims

39 1J¥<> Ρ AT Ε Ν Τ Oximkarbamáty a Ο V É H ÁROKY oximkarbonáty obecného vzorce ' ΑΛ3Γ80VAZaiyNAA OMd avao l 6 ΙΙΙΛ Z 0 USřfl S 0 8 9 Č Ó

(I) znamená alkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, skupiny

X-C-Y-(CH2)n

♦· 40 -

a znamená celé číslo 1 až 3, b znamená celé číslo 1 až 3> c znamená celé číslo 0 až 2, X, Y a Z znamenají nezávislekyslíku, atom síry nebo na sobě chemickou vazbu, atomskupinu -MU- za předpokladu, že v případě, že jeden ze symbolů X nebo Y znamená atomkyslíku, nebo skupinu -NH-, musí druhý z těchto symbolůznamenat chemickou vazbu, 2 R znamená aminoskupiny, nižší alkylaminoskupinu, aryl- aminoskupiny, nižší alkoxyskupinu nebo arýioxyskupinu,znamená atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu,·nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší alkanyol-.oxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu,arylaminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu, R a R znamenajíalkyl, nezávisle m znamená celé číslo 0 až n znamená celé číslo 1 až 0: znamená celé číslo 1 až a sobě atom vodíku nebo nižší 4, 4 a 4. 41 ·ΜΠ« r.Mtiic.iiwuviiiTtXhAWuuw.it*' 2. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)-Tškv' -O”(an>inokarbonyl)oxim.

4. l-/4-methoxy-3-(3-fenoxyproppoxy)fenyl/ethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 5. l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-(E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 6. l-(3-cyklopentyloxy-4-msthoxyfenyl)-3-fenylpropan-(E)-Q-(aminokarbonyl)oxim. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-3-methylbutan- (E)-0-(aminokarbonyl)oxim. 3. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(£)-0-/(methylamino)karbony1/oxim. 9. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-/(methyl-amino)karbony1/oxim. z . 10. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethánon-(E)-Q-/(fenyl-amino)karbony1/oxim. 11. l-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/ethanon-(E)--0-(methoxykarbonyl)oxim. 12. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(methoxy-karbonyDoxim. 13. l-(3-butoxy-4-methoxyfenyl)ethanon-(E)-0-(fenoxy-karbonyl)oxim. 14. 1-/3-(bicyklo/2.2. l/hept-2-yloxy )-4-methoxyf e-nyi/·- / etnanon-(E)-O-Cartiinokarbonyl) Zastupuje: