RU2051145C1 - Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты - Google Patents

Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты Download PDF

Info

Publication number
RU2051145C1
RU2051145C1 SU915001278A SU5001278A RU2051145C1 RU 2051145 C1 RU2051145 C1 RU 2051145C1 SU 915001278 A SU915001278 A SU 915001278A SU 5001278 A SU5001278 A SU 5001278A RU 2051145 C1 RU2051145 C1 RU 2051145C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
methylene chloride
oxime
pde
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
SU915001278A
Other languages
English (en)
Inventor
Лоуис Джон Ломбардо
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Application granted granted Critical
Publication of RU2051145C1 publication Critical patent/RU2051145C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/62—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт оксимкарбаматы и оксимкарбонаты общей ф-лы I:
Figure 00000001
Y-C(R1)N-O-C(O)-R2 R- (C3-C5)-алкил: (C3-C7)-циклоалкил: бициклогептил, группа R1 C6H4-O-CH2-(CH2)n-низший алкил или группа; C6H4-(CH2)O R2-амино-, фениламино-, низший алкиламино-, низший алкокси-, фенилоксигруппа: n=1-4; q=1-4. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым оксимкарбаматам и оксимкарбонатам, обладающим бронхолитическим (бронхорасширяющим) и противовоспалительным действием и используемым для лечения астмы.
Астма представляет собой болезнь, при которой респираторный дистресс-синдром является результатом сужения дыхательных путей. Это сужение вызывается главным образом: 1) острым сокращением гладких респираторных мышц, окружающих дыхательные пути; 2) хроническим воспалительным процессом в легких. Средства, которые снимают бронхоспазм и предотвращают воспаление легких, являются эффективными для успокоения симптомов астмы.
Одним из подходов к снятию бронхоспазма и ингибирования воспаления является увеличение внутриклеточной концентрации аденозин-циклического 3':5'-монофосфата (цАМФ) в клетках гладких респираторных мышц и в клетках воспаления соответственно. Средства, повышающие концентрацию цАМФ в гладких мышцах, вызывают быстрый бронхолитический эффект и ингибируют выделение воспалительных медиаторов из активированных лейкоцитов (см; Хардман, в "Гладкая мускулатура; Оценка современных знаний", Издание Техасского университета (1981); Ньельсон и дp. American Review of Respiratory Diease, 1988, 137, 25). Благодаря двойственному механизму своего действия эти соединения должны быть высокоэффективными противоастматическими лекарствами.
Концентрация цАМФ в живой клетке определяется, с одной стороны, скоростью его синтеза под действием аденилатциклазы, и, с другой стороны, скоростью его разложения фосфодиэстеразами (ФДЭ-ферменты). Таким образом, или стимулиpуя активность аденилатциклазы, или ингибируя ФДЭ-ферменты в легочных тканях, можно добиться противоастматической активности. Изобретение относится к соединениям, ингибирующим специфический ФДЭ, часто именуемый ФДЭ IV, который селективно метаболизирует цАМФ и является нечувствительным к модуляторным воздействиям гуанозинциклического 3':5'-монофосфата (цГМФ) и кальция. Этот ФДЭ найден и в клетках гладких респираторных мышц, и в клетках воспаления, и показано, что он является главным регулятором цАМФ в этих тканях (см. Торфи и Цезлински Molecular Pharmacology, 1990, 37,206; Дент и др. British Journal of Pharmacology, 1990, 90, 183R). Следовательно, предлагаемые соединения являются бронхолитическими и противовоспалительными средствами, и проявляют активность в лечении аллергической и неаллергической астмы у модельных животных. Поскольку не было обнаружено, что предлагаемые соединения ингибируют другие формы ФДЭ, можно ожидать, что они являются более селективными и безопасными противоастматическими средствами, чем неселективные ингибиторы ФДЭ, в настоящее время используемые для лечения астмы, такие, как теофиллин.
Изобретение относится к карбаматам и карбонатам оксимов 1-[3-(заместитель)окси-4-метоксифенил]алканонов (низших), обладающим бронхолитической и противовоспалительной активностью формулы
Figure 00000003
где R С3-С5-алкил, С3-С7-циклоалкил, бициклогептил или заместитель формулы
Figure 00000004

R1 низший алкил или заместитель формулы
Figure 00000005
(CH2)q-
R2 амино-, фениламино- или низшая алкиламиногруппа, низшая алкокси- или фенилоксигруппа;
n принимает значения 1-4;
q принимает значения 1-4.
Термины "низший алкил", "низший алкокси", или "низший алканоил" относятся к фрагментам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в углеродной цепи. Термин "арил" относится к ароматическим фрагментам, содержащим 6-10 атомов углерода. Термин "галоген" означает фтор, хлор и бром.
При испытаниях на крысах в течение 6 мес. в дозах 100 мг/кг/день соединение в соответствии с изобретением с названием (Е)-О-(аминокарбонил)оксим 1-[3-(циклопентилокси-4-метоксифенил] этанона не проявило ни макро-, ни микротоксического действия. При этой дозе не наблюдалось летального эффекта. Так как для этого соединения бронхолитическая ЕД50 для крыс равняется приблизительно 1 мг/кг (орально), то терапевтический индекс может быть проэкстраполирован и составляет >100:1.
Предлагаемые соединения могут быть получены в результате основной последовательности реакций, в которой на начальной стадии изованилин реагирует с производными, содержащими необходимый заместитель R, давая изованилиновый интермедиат, содержащий необходимым образом замещенную гидроксигруппу
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011

Затем проводят реакцию полученного производного с соединением R1или с соответствующим реактивом Гриньяра, с последующим окислением бихроматом пиридина или двуокисью марганца с получением соответствующего кетона
Figure 00000012
Figure 00000013

Figure 00000014
Figure 00000015

Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018

Затем проводят реакцию этого кетона с солянокислым гидроксиламидом, получая соответствующий оксим
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021

Затем проводят реакцию этого кетона с соответствующими реагентами, получая требуемый конечный продукт оксимкарбамат или оксимкарбонат. Так, для того чтобы получить N-незамещенный оксимкарбамат, можно провести реакцию промежуточного оксима с:
1) хлорсульфонилизоцианатом в среде сухого тетрагидрофурана, или:
2) трихлорацетилизоцианатом в сухом тетрагидрофуране с последующей реакцией с аммиаком, или:
3) цианатом натрия и трифторуксусной кислотой в среде хлористого метилена, или:
4) цианатом натрия, уксусной кислотой и водой
Figure 00000022

Аналогичным путем можно получить N-замещенные карбаматы, используя соответствующим образом замещенный алкил- или арилизоцианат в среде сухого тетрагидрофурана:
Figure 00000023
Figure 00000024

Наконец, оксимкарбонаты можно получить реакцией промежуточного оксима с соответствующим алкил- или арилхлорформиатом в среде пиридина и хлористого метилена
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027

Для получения предлагаемых соединений могут быть использованы другие известные методы.
Исходные вещества, используемые в описанных способах, производятся в промышленных масштабах или могут быть приготовлены согласно методикам, описанным в химической литературе.
Поскольку соединения по изобретению содержат двойную связь, они обладают цис-транс-изомерной, и, следовательно, в круг соединений, соответствующих изобретению, входят не только смеси геометрических изомеров, но и индивидуальные изомеры. Изомеры обозначаются в соответствии с системой Е/Z с использованием правила следования.
Вследствие своей способности ингибировать ФДЭ IV, соединения по изобретению являются бронхолитическими и противовоспалительными средствами, и могут быть использованы для лечения острой и хронической бронхиальной астмы и связанной с ней патологии.
При использовании соединений по изобретению для лечения острой или хронической бронхиальной астмы на их основе могут быть приготовлены дозировочные формы для орального применения, такие, как, напримеp, таблетки, капсулы и др. Соединения можно применять одно или в сочетании с известными и часто употребляемыми носителями, такими, как карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и др. Могут быть также использованы разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, дезинтеграторы для таблеток и аналогичные компоненты. Соединения можно также вводить парэнтерально, в этом случае их используют в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные компоненты, например, физиологический раствор или глюкозу, роль которых состоит в том, чтобы сделать раствор изотоническим. Для введения методом ингаляции или инсуффляции на основе настоящих соединений можно приготовить водные или частично водные растворы, которые затем использовать в форме аэрозолей.
Требования к дозировкам варьируются в зависимости от того, какая конкретно композиция применяется, какой путь введения выбран, какова тяжесть наблюдаемых симптомов, а также от индивидуальных особенностей пациента, подлежащего лечению. Обычно лечение начинают с малых дозировок, которые меньше оптимальных для данного соединения. Затем дозировку увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный для данных условий результат. Как правило, наиболее желательно использовать такие концентрации соединений по изобретению, которые дают хорошие результаты без вызывания вредных или нежелательных побочных эффектов. Предлагаемые соединения можно вводить одной дозой или (если это желательно) можно разделить эту дозу на меньшие и вводить их в нужные моменты времени на протяжении всего дня.
Свойственная соединениям по изобретению способность ингибировать ФДЭ IV может быть продемонстрирована с помощью стандартной фармакологических методик, которые более полно описаны в следующих примерах. Эти методики иллюстрируют способность предлагаемых соединений ингибировать ФДЭ IV, выделенный из трахеи собаки.
Примеры иллюстрируют получение и фармакологическое тестирование соединений по изобретению.
П р и м е р 1. 1-[3-(циклопентокси)-4-метоксифенил]этанон-(Е)-О-(аминокарбонил)- оксим
А. 3-циклопентокси-4-метоксибензальдегид.
К перемешиваемому на магнитной мешалке раствору изованилина (0,557 ммоль, 85,0 г) в сухом диметилформамиде (500 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют порошкообразный карбонат калия (0,558 моль, 77,1 г), после чего по каплям добавляют чистый циклопентил-бромид (0,614 моль 91,5 г, 65,9 мл). Полученную суспензию нагревают до 60оС и следят за протеканием реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) до тех пор, пока реакция не пройдет до конца. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и в вакууме удаляют диметилформамид. Полученный остаток разделяют между водой и этилацетатом, водную фазу экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают водой. Затем органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая алкилированный продукт (0,317 ммоль, 70,1 г, 57%) в виде вязкого масла, которое имеет достаточную чистоту для того, чтобы его можно было использовать далее без дополнительной очистки.
ЯМР(ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,83 (с, 1Н), 7,52 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).
Б.α -метил-3-циклопентилокси-4-метоксибензиловый спирт.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентокси-4-метоксибензальдегида (59,0 ммоль, 13,0 г) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) при -78оС по каплям в течение 30 мин добавляют метиллитий (100 ммоль, 90,0 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире). Перемешивают полученный раствор при -78оС в течение 30 мин и гасят реакцию при этой температуре, быстро добавляя насыщенный водный раствор хлористого аммония (140 мл). После нагревания до комнатной температуры добавляют воду для растворения твердых продуктов и в вакууме добавляют тетрагидрофуран. Остаток делят между водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл), водную фазу экстрагируют этилацетатом (500 мл), и объединенные органические слои промывают водой (500 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде легкого масла желтого цвета (58,3 ммоль, 13,7 г, 99%). ТСХ и ЯМР показывают, что чистота продукта достаточна для того, чтобы использовать его без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 6,91 (д, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н), 1,27 (д, 3Н).
В. 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофенон.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору α -метил-3-циклопентилокси-4-метоксибензилового спирта (58,3 ммоль, 13,7 г) в сухом хлористом метилене (400 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют бихромат пиридина (87,3 ммоль, 32,8 г). Полученный гетерогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ТСХ показывает, что произошло полное превращение в вещество, которое дает быстрое движущееся, активное в УФ-области пятно. Реакционную смесь разбавляют таким же количеством эфира и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют через Celite и отфильтрованный осадок промывают этиловым эфиром (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Фильтрат, имеющий коричневую окраску, концентрируют в вакууме и очищают фильтрованием через силикагель (элюент хлористый метилен). Органический растворитель удаляют в вакууме, получив целевое соединение в виде легкого твердого вещества желтого цвета (58,3 ммоль, 13,6 г, 100%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,59 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).
Г. 3-циклопентокси-4-метоксиацетофеноноксим.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентокси-4-метоксиацетофенона (58,3 ммоль, 13,6 г) в сухом пиридине (300 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют солянокислый гидроксиламин (64,0 ммоль, 4,45 г). Полученная суспензия медленно становится гомогенной, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В вакууме удаляют пиридин и остаток делят между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Водную фазу экстрагируют водой (400 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (56,5 ммоль, 14,1 г, 97%). ТСХ и ЯМР показывают, что этот продукт обладает достаточной чистотой для того, чтобы далее использовать его без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 11,0 (с, 1Н), 7,24 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13, (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80 (м, 8Н).
Д. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.
К медленно перемешиваемой суспензии NaOCN (160 ммоль, 10,4 г) в хлористом метилене (30 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 10 мин добавляют трифторуксусную кислоту (80,0 ммоль, 9,12 г, 6,16 мл), и реакционный сосуд неплотно закрывают пластмассовой пробкой. Суспензия медленно густеет с образованием желеобразной массы, которую периодически перемешивают, осторожно встряхивая вручную. Через 2 ч нахождения при комнатной температуре, одной порцией добавляют 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофенон-оксим (20,0 ммоль, 4,98 г) в хлористом метилене (5 мл), и реакционный сосуд снова закрывают. Реакционную смесь периодически перемешивают вручную в течение 30 мин, и затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (250 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2 раза по 200 мл). Органическую фазу промывают водой (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветное масло. Это масло очищают импульсной хроматографией (силикагель; элюент: 1) 1,25% этилацетата в хлористом метилене; 2) 5% этилацетата в хлористом метилене), растирают со смесью этиловый эфир/гексан и сушат в вакууме при 50оС, получая аналитически чистое целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (11,5 ммоль, 3,37 г, 58%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,39 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (шс, 2Н), 6,85 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,71 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.
Масс-спектрометрия(МС)(EI,m/е,) 292/M+,10/, 249 (18), 181(100), 164(20), 124(20).
C15H20N2O4
Вычислено, С 61,63; Н 6,90; N 9,58.
Найдено, С 61,66; Н 7,06; N 9,60.
Ниже приведена методика, альтернативная стадии Д: 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофеноноксима (23,4 ммоль, 5,83 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) при 0оС по каплям в течение 5 мин добавляют хлорсульфонилизоцианат (35,1 ммоль, 4,97 г, 3,06 мл). Полученный раствор желтого цвета перемешивают при 0оС в течение 15 мин, тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и полученный остаток делят между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл), и объединенные органические слои промывают водой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая темное масло. Это вещество очищают импульсной хроматографией (силикагель; элюент: 5% этилацетата/хлористый метилен), получая легкое твердое вещество желтого цвета, которое затем растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый материал (13,6 ммоль, 3,97 г, 58%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,39 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (шс, 2Н), 6,85 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,71 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.
МС (EI, m/e,) 292(М+,16), 224(18), 182(78), 180(100), 164(35), 140(20) 124(26).
C15H20N2O4
Вычислено, С 61,63; Н 6,90; N 9,58.
Найдено, С 61,50; Н 6,88; N 9,54.
П р и м е р 2. 1-[3-(бутокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.
А. 3-бутокси-4-метоксибензальдегид
По методике примера 1А из изованилина (0,557 моль, 85,0 г), порошкообразного карбоната калия (0,558 моль, 77,1 г) и н-бутилбромида (0,559 моль, 76,6 г, 60,0 мл) в среде сухого диметилформамида (500 мл) получают алкилированный продукт (0,557 моль, 118 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета с чистотой, достаточной для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,83 (с, 1Н), 7,54 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
Б. α -метил-3-бутокси-4-метоксибензиловый спирт.
По методике примера 1Б из 3-бутокси-4-метоксибензальдегида (24 ммоль, 5,0 г), и метиллития (26,4 ммоль, 18,9 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире) в среде сухого тетрагидрофурана (150 мл) получают спирт (23,0 ммоль, 5,15 г, 96% ); полученный продукт согласно данным ЯМР имеет чистоту 93% Продукт используют далее без дополнительной очистки.
ЯМР (CDCl3, МГц) δ: 6,94 (д, J 2,5 Гц, 1Н), 8,85 (м, 2Н), 4,82 (к, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,82 (р, 2Н), 1,50 (м, 3Н), 0,97 (т, 2Н).
В. 3-бутокси-4-метоксиацетофенон.
По методике примера 1В из α -метил-3-бутокси-4-метоксибензилового спирта (23 ммоль, 5,15 г) и бихромата пиридина (34,4 ммоль, 12,95 г) в сухом хлористом метилене (150 мл) получают кетон (21,6 ммоль, 4,81 г, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета, чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,52 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,05 (к, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,83 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
Г. 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксим.
По методике примера 1Г из 3-бутокси-4-метоксиацетофенона (15 ммоль, 3,33 г) и солянокислого гидроксиламина (16,5 ммоль, 1,15 г) в среде сухого пиридина (100 мл) получают ацетофеноноксим в виде легкого твердого вещества желтого цвета (13,17 ммоль, 3,12 г, 88%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его далее без дополнительной очистки.
ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 11,0 (с, 1Н), 7,24 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 4,03 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 0,96 (т, J 7,0 Гц, 3Н).
Д. 1-[3-(бутокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-аминокарбонил)оксим.
По методике примера 1Д из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксима (8,73 ммоль, 1,94 г) и хлорсульфонилизоцианата (4,63 ммоль, 0,655 г, 0,403 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (40 мл) получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (1,14 ммоль, 0,306 г, 13%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,42 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 6,98 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,53 (т, 3Н).
ИК (КBr) (см-1) 3445, 3250, 2970, 1734, 1517, 1370, 1257, 1156, 1023, 975.
МС (EI,m/e,) 280(14, М+), 237(100), 181(99), 164(65), 150(48), 125(37), 124(94), 79(30).
C14H20N2O4
Вычислено, С 59,99; Н 7,19; N 9,99.
Найдено, С 59,97; Н 7,10; N 9,87.
П р и м е р 3. 1-[4-метокси-3-(3-феноксипропокси)фенил]этанон(Е)-О-аминокарбонилоксим.
А. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)-бензальдегид.
По методике примера 1А из изованилина (20 ммоль, 3,04 г), порошкообразного карбоната калия (22 ммоль, 3,04 г) и 3-феноксипропилбромида (22 ммоль, 4,73 г, 3,47 мл) в среде сухого диметилформамида (100 мл) получают алкилированный продукт (20,0 ммоль, 5,75 г, 100%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,84 (с, 1Н), 7,56 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,18 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 4,20 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,13 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н).
Б. α-метил-4-метокси-3-(3-феноксипропокси)-бензиловый спирт.
По методике примера 1Б из 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)бензальдегида (8,03 ммоль, 2,30 г) и метиллития (12,05 ммоль, 8,61 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире) в среде сухого тетрагидрофурана 100 мл) получили целевое соединение ( 7,57 ммоль, 2,29 г, 94%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,30 (м, 2Н), 6,90 (м, 6Н), 5,02 (д, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,12 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,09 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,15 (р, 2Н), 1,27 (д, 3Н).
В. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофенон.
По методике примера 1В из α-метил-4-метокси-3-(3-феноксипропокси)бензилово-го спирта (7,51 ммоль, 2,27 г) и бихромата пиридина (11,26 ммоль, 4,23 г) в среде сухого хлористого метилена (75 мл) получили целевое соединение (7,06 ммоль, 2,12 г, 94%) в виде легкого твердого вещества желтого цвета, чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его для дальнейшего превращения непосредственно.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,61 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,05 (л, 1Н), 6,93 (м, 3Н), 4,15 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,10 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н).
Г. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофеноноксим.
По методике примера 1Г из 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофенона (7,06 ммоль, 2,12 г) и солянокислого гидроксиламина (7,76 ммоль, 540 мг) в среде сухого пиридина (70 мл) получают целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (6,60 ммоль, 2,08 г, 93%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его в дальнейшем превращении без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) δ: 10,95 (с, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 7,16 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (м, 4Н), 4,12 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 4,09 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н).
Д. 1-[4-метокси-3-(3-феноксипропокси)фенил]этанон(Е)-О-аминокарбонилоксим.
По методике примера 1Д к медленно перемешиваемой суспензии изоцианата натрия (19,02 ммоль, 1,24 г) в сухом хлористом метилене (20 мл) добавляют безводную трифторуксусную кислоту (38,05 ммоль, 4,34 г, 2,93 мл) и раствор 4-метокси-3-3-феноксипропоксиацетофеноноксима (4,76 ммоль, 1,50 г) в хлористом метилене (6 мл), получая масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) 5% этилацетата/хлористый метилен; 2) 8% этилацетата/хлористый метилен; 3) 10% этилацетата/хлористый метилен). Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме, получая аналитически чистое целевое соединение (3,12 ммоль, 1,12 г, 66%).
ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) δ: 7,47 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 4,19 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,12 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (т, 2Н).
ИК (КВr) (см-1) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758.
МС (EI,m/e,) 358 (M+, 0,6), 315(55), 164(23), 107(100), 77(75).
C19H22N2O5
Вычислено, С 63,67; Н 6,19; N 7,82.
Найдено, С 64,01; Н 6,08; N 7,71.
П р и м е р 4. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2- фенилэтанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим
А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтан-1-ол
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору свежеразмолотых молниевых стружек (36,54 ммоль, 0,888 г) в безводном этиловом эфире (20 мл) при комнатной температуре по каплям из капельной воронки добавляют раствор бромистого бензила (36,54 ммоль, 4,35 мл) в безводном этиловом эфире (15 мл). Вначале добавление осуществляют медленно, добавляют лишь 2-3 мл реагента, и реакционную смесь нагревают до тех пор, пока не начнется выделение газа. В этот момент снова начинают по каплям добавлять бромистый бензил, и реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром, предотвращая димеризацию реактива Гриньяра. По окончании добавления бромистого бензила реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при этой же температуре по каплям добавляют раствор 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (30,0 ммоль, 6,61 г) в безводном этиловом эфире (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем выливают в ледяную воду (500 мл), содержащую концентрированную серную кислоту (7 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 300 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (25,97 ммоль, 8,06 г, 86%), чистота которого достаточна для того, чтобы далее использовать его непосредственно.
Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтанон.
По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтан-1-ола (10,0 ммоль, 3,12 г) и бихромата пиридина (15,0 ммоль, 5,64 г) в среде сухого хлористого метилена (100 мл) получают кетон в виде легкого твердого вещества желтоватого цвета (9,05 ммоль, 2,81 г, 90% чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,63 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 5Н), 6,86 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (м,1H), 4,22 (c, 2H), 3,89 (c, 3H), 1,80 (м, 8H).
В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтаноноксим.
По методике примера 1Г из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэта-нона (5,0 ммоль, 1,55 г) и солянокислого гидроксиламина (5,50 ммоль, 0,382 г) в среде сухого пиридина (25 мл) получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (4,61 ммоль, 1,50 г, 93%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его далее без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 11,27 (с, 1Н), 7,20 (м, 7Н), 6,89 (м, 8Н), 4,70 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,65 (м, 8Н).
Г. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 1-3-циклопентилокси-4-метоксифенил-2-фенилэтаноноксима (4,51 ммоль, 1,48 г ) в сухом тетрагидрофуране (45 мл) при 0оС по каплям в течение 2 мин добавляют трихлорацетилизоцианат (5,00 ммоль, 0,943 мг, 0,596 мл), и полученный раствор перемешивают, в то время как температура в течение ночи медленно поднимается от 0оС до комнатной. Затем реакционную смесь охлаждают до 0оС и по каплям добавляют к ней насыщенный раствор аммиака в ацетонитриле (25 мл; получен пробулькиванием газообразного аммиака через ацетонитрил при комнатной температуре в течение 1 ч). Раствор перемешивают, в то время как он медленно нагревается от 0оС до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и остаток делят между хлористым метиленом (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл) и соединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая смесь продукта и оксима (примерно 1:1). Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) 2% этилацетата/хлористый метилен; 2) 5% этилацетата/хлористый метилен; 3)7% этилацетата/хлористый метилен), получая твердое вещество белого цвета, которое растирают со смесью эфир/гексан и сушат в вакууме при 50оС, получая аналитически чистое целевое соединение (1,22 ммоль, 0,450 г, 27%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,38 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (м, 5Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 1,65 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1588, 1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 898.
МС (FAB, m/e,) 391(22,М+Na+), 368 (21,М+), 310 (100), 30 (866), 91 (85).
C21H24N2O4
Вычислено, С 68,46, Н 6,57; N 7,60.
Найдено, C 68,42; Н 6,71; N 7,48.
П р и м е р 5. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим. А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропан-1-ол.
По методике примера 4А из магниевыных стружек (32,42 ммоль, 0,788 г), 2-бромэтилбензола (32,42 ммоль, 6,0 г), 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (32,42 ммоль, 7,14 г), полученного в примере 1А, и безводного этилового эфира (300 мл) получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,4 ммоль, 9,60 г, 91%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 СГц) δ 7,21 (м, 5Н), 6,89 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд,J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,58 (м, 2Н), 2,73 (м, 10Н).
Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон.
По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпро-пан-1-ола (29,41 ммоль, 9,60 г) и бихромата пиридина (44,12 ммоль, 16,59 г) в среде сухого хлористого метилена (120 мл) получают кетон в виде легкого твердого вещества желтого цвета, которое, как показывает ТСХ-анализ, содержит небольшое количество 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида. Полученное вещество разделяют между насыщенным водным раствором гидросульфита натрия (500 мл) и этилацетатом (500 мл) для удаления следов альдегида, оставшихся после проведения реакции Гриньяра. Водную фазу промывают этилацетатом (500 мл), органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (23,74 ммоль, 7,70 г, 89%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ7,64 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,30 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 1,70 (м, 8Н).
В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноноксим.
По методике примера 1Г, из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпро-панона (9,25 ммоль, 3,00 г) и солянокислого гидроксиламина (10,17 ммоль, 0,707 г) в среде безводного пиридина (90 мл) получают оксим в виде легкого твердого вещества желтого цвета (8,54 ммоль, 2,90 г, 92%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 11,07 (с,1Н), 7,22 (м, 7Н), 6,94 (д, J8,5 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 1,70 (м, 8Н).
Г. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим.
По методике, альтернативной методике примера 1Д, из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноноксима (8,54 ммоль, 2,90 г) и хлорсульфонилизоцианата (12,82 моль, 1,81 г, 1,12 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (80 мл) получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен; 4)10% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (2,53 ммоль, 0,969 г, 30%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,26 (м, 7Н), 7,07 (с, 2Н), 6,99 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 1,7 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 3480, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515, 1357, 1266, 1218, 1125, 1015, 975, 695.
МС (EI,m/e) 382 (0,5 М+), 339(24), 254(60), 213(22), 150(100), 149(31), 105(20), 91(50).
С22Н26N2О4
Вычислено, С 69,09; Н 6,85; N 7,33.
Найдено, C 68,81; Н 6,82; N 7,04.
П р и м е р 6. 1-[3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим.
А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-ол.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (25,0 ммоль, 5,50 г), полученного в примере 1А, в безводном этиловом эфире (250 мл) при 0оС по каплям в течение 20 мин добавляют изобутилмагнийхлорид (30 ммоль, 15 мл 2,0 М раствора в этиловом эфире). Реакционную смесь перемешивают, в то время как она медленно нагревается до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем выливают смесь в 1 н.HCl (250 мл) и разделяют ее между раствором кислоты и этиловым эфиром (200 мл). Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (200 мл), соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (21,5 ммоль, 5,98 г, 86%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 6,82 (м, 3Н), 4,93 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 1,60 (м, 8Н), 1,30 (м, 2Н), 0,85 (д, 6Н).
Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутанон.
По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-ола (21,5 ммоль, 5,98 г) и бихромата пиридина (33,0 ммоль, 12,4 г) в среде сухого хлористого метилена (125 мл) получают кетон в виде легкого масла желтого цвета (21,0 ммоль, 5,80 г, 98%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,56 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,79 (д, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,80 (м, 8Н), 1,00 (д, 6Н).
В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутаноноксим.
По методике примера 1Г из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбута-нона (10,0 ммоль, 2,76 г) и солянокислого гидроксиламина (11,0 ммоль, 0,765 г) в среде сухого пиридина (50 мл) получают целевое соединение в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии (9,51 ммоль, 2,77 г, 95%). Степень чистоты полученного продукта позволяет использовать его для последующего превращения без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 10,92 (с, 1Н), 7,20 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,60 (д, 2Н), 1,70 (м, 8Н), 0,84 (д, 6Н).
Г. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил] -3-метилбутанон(Е)-О-(аминокарбонил)-о ксим.
Следуя методике примера 1Д, к медленно перемешиваемой суспензии изоцианата натрия (32,0 ммоль, 2,08 г) в сухом хлористом метилене (30 мл) добавляют безводную трифторуксусную кислоту (16,0 ммоль, 1,82 г, 1,12 мл) и раствор 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутаноноксима (4,0 ммоль, 1,16 г) в хлористом метилене (10 мл); получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 1% этилацетата/хлористый метилен; 3) 3% этилацетата/хлористый метилен; 4) 6% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают со смесью этиловый эфир/гексан и сушат в вакууме при 50оС, получая аналитически чистое целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,40 ммоль, 0,802 г, 60%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,35 (м, 2Н), 7,05 (с, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 4,90, (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,74 (д, 2Н), 1,72 (м, 9Н), 0,86 (д, 6Н).
ИК (КВr) (см-1) 3440, 3310, 3200, 2956, 2874, 1722, 1618, 1515, 1360, 1260, 990.
МС (EI, m/e,) 334(М+,4), 291(11), 223(13), 206(100), 165(52), 150(65), 149(66).
С18Н26N2O4
Вычислено, С 64,64; Н 7,84; N 8,38.
Найдено, С 64,97; Н 7,85; N 8,36.
П р и м е р 7. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-[(метиламино)карбонил]окси м.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофеноноксима (2,0 ммоль, 0,5 г), полученного в примере 1Г, в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0оС по каплям в течение 1 мин добавляют метилизоцианат (2,20 ммоль, 0,126 г, 0,130 мл), и затем каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП). Реакционную смесь перемешивают, в то время как она в течение 4 ч медленно нагревается от 0оС до комнатной температуры; в течение этого времени за протеканием реакции следят с помощью ТСХ-анализа. Спустя 4 ч добавляют еще один эквивалент метилизоцианата (0,13 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и остаток разделяют между хлористым метиленом (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (100 мл), соединенные органические фазы промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен) и растирают с гексаном, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета, которое сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (1,58 ммоль, 0,493 г, 80%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,39 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, J 2,0 Гц; 1Н), 6,99 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,70 (д, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 3575, 3408, 2960, 1714, 1500, 1427, 1280, 1253, 1233, 1150, 958.
МС (EI, m/e,) 306(20,М+), 249(9), 216(19), 185(19), 181(100), 164(20), 86(43), 84(65).
C16H22N2O4
Вычислено, С 62,73; Н 7,24; N 9,14.
Найдено, С 62,60; Н 7,28; N 9,15.
П р и м е р 8. 1-(3-бутокси-4-метоксифенил)этанон(Е)-О-[(метиламино)карбонил]оксим.
По методике примера 7 из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноксима (2,10 ммоль, 0,498 г), полученного в примере 2Г, и метилизоцианата (3,46 ммоль, 0,198 г, 0,204 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (20 мл), содержащего каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен). Растирание с гексаном и собирание отсасыванием дает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета, которое сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (1,46 ммоль, 0,430 г, 70%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,40 (м, 3Н), 6,99 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,70 (д, J 3,5 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК (КВr) (см-1) 3355, 2970, 2950, 2883, 1717, 1520, 1464, 1332, 1266, 1234, 1152, 1033, 960.
МС (EI, m/e,) 294(31,М+), 150(56), 149(30), 148(23), 237(100), 181(79), 180(30), 165(40), 164(48), 140(42), 135(29), 125(30), 124(56), 79(34).
С15Н22N2O4
Вычислено, С 61,21; Н 7,53; N 9,52.
Найдено, С 60,58; Н 7,56; NB 9,41.
П р и м е р 9. 1-(3-бутокси-4-метоксифенил)этанон(Е)-О-[(фениламино)карбонил]оксим.
По методике примера 7 из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксима (1,50 ммоль, 0,356 г), полученного в примере 2Г, и фенилизоцианата (1,65 ммоль, 0,196 г, 0,179 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (15 мл), содержащего каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен/гексан 2:1; 2) хлористый метилен). Растирание с гексаном дает твердое вещество белого цвета, которое собирают отсасыванием и сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистое целевое соединение (0,97 ммоль, 0,347 г, 65%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,78 (с, 1Н), 7,53 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 7,04 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК (КВr) (см-1) 3270, 3140, 3080, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552, 1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165, 1015, 765.
МС (F AB, m/e, ) 356 (20, М+), 328(7), 312(21), 222(52), 220(100), 164(5), 123(8).
C20H24N2O4
Вычислено, С 67,40; Н 6,79; N 7,86.
Найдено, С 67,53; Н 6,59; N 7,96.
П р и м е р 10. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(метоксикарбонил)оксим.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофеноноксима (190 ммоль, 0,474 г), полученного в примере 1Г, в сухом хлористом метилене (20 мл) при 0оС добавляют пиридин (3,42 ммоль, 0,271 г, 0,277 мл), и затем по каплям метилхлорформиат (2,28 ммоль, 0,215 г, 0,176 мл). Полученный раствор желтого цвета перемешивают, в то время как он в течение 5 ч медленно нагревается до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и делят между органическим растворителем и водой (100 мл). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (100 мл) и соединенные органические слои промывают водой (100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, которое далее растирают с минимумом смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Твердое вещество сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (1,19 ммоль, 0,365 г, 62,5%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,30 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).
ИК (КВr) (см-1) 2970, 1790, 1580, 1510, 1540, 1525, 1248, 1150, 1020, 988, 844, 778.
МС (EI m/e,) 307 (27, М+), 239(54), 165(35), 164(81), 148(100), 123(32), 122(55).
C16H21NO5
Вычислено, С 62,52; Н 6,89; N 4,56
Найдено, С 62,49; Н 6,72; N 4,49.
П р и м е р 11. 1-(3-бутокси-4-метоксифенил)этанон(Е)-О-(метоксикарбонил)ок- сим.
По методике примера 10 из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксима (1,80 ммоль, 0,427 г), полученного в примере 2Г, пиридина (2,0 ммоль, 0,158 г, 0,162 мл) и метилхлорформиата (2,0 ммоль, 0,189 г, 0,154 мл) в среде сухого хлористого метилена (20 мл) получают твердое вещество беловатой окраски, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен/гексан 2: 1; 2) хлористый метилен/гексан 4:1; 3) хлористый метилен). Полученное вещество сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистое целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,59 ммоль, 0,470 г, 88%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,30 (дд, J 8,5: 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,93 (м, 3Н).
ИК (КВr) (cм-1) 3400, 2970, 2950, 1785, 1520, 1442, 1430, 1317, 1245, 1152, 1020, 938, 878, 783.
МС (EI, m/e,) 295(51,М+), 220(26), 164(64), 149(33), 148(100), 134(34), 123(37), 122(54), 79(34).
C15H21NО5
Вычислено, С 61,00, Н 7,17; N 4,74.
Найдено, С 60,99; Н 7,23; N 4,76.
П р и м е р 12. 1-(3-бутокси-4-метоксифенил)этанон(E)-О-(феноксикарбонил)оксим.
По методике примера 10 из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксима (1,50 ммоль, 0,356 г), полученного в примере 2Г, пиридина (1,65 ммоль, 0,130 г, 0,133 мл) и фенилхлорформиата (1,65 ммоль, 0,258 г, 0,207 мл) в среде сухого хлористого метилена (15 мл) получили масло желтого цвета, которое очистили импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен/гексан 1:1; 2) хлористый метилен/гексан 2: 1). Последующее растирание с минимумом смеси этиловый эфир/гексан дает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета, которое сушат в вакууме при 50оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (0,42 ммоль, 0,150 г, 28%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,47 (м, 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,05 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК (КВr)(см-1) 3440, 2960, 2930, 2850, 1790, 1600, 1523, 1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1020.
МС (EI, m/е, ) 357 (9,1, М+), 221(24), 220(100), 165(19), 150(17), 123(18), 94(19).
C20H23NO5
Вычислено, С 67,21; Н 6,49; N 3,92
Найдено, С 65,35; Н 6,54; N 3,77.
П р и м е р 13. 1-[3- (бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил] этанон(Е)-О-(аминокарбонил)окси м.
А. 3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид.
К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору изованилина (10 ммоль, 1,52 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -10оС добавляют сначала эндонорборнеол (10 ммоль, 1,12 г), а затем трифенилфосфин (14 ммоль, 3,67 г). Спустя 5 мин при -10оС по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (14 ммоль, 2,44 г, 2,22 мл) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), и полученному раствору дают нагреваться до комнатной температуры в течение 20 ч. В вакууме удаляют растворитель, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт. Этот продукт очищают импульсной хроматографией (силикагель: 20% этилацетата/гексан), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (4,07 ммоль, 1,00 г, 41%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,82 (с, 1Н), 55 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,30 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,38 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,48 (м, 4Н), 1,16 (м, 3Н).
Б.α -метил-3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксибензиловый спирт.
По методике примера 1Б из 3-(бицикло- [2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксибензальде-гида (8,53 ммоль, 2,10 г) и метиллития (25,58 ммоль, 18,28 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире) в среде сухого тетрагидрофурана (80 мл) получают неочищенный спирт. Этот продукт очищают хроматографически (силикагель; хлористый метилен), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (4,15 ммоль, 1,09 г, 49%).
ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 6,85 (м, 3Н), 4,81 (к, 1Н), 4,20 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,50 (д, J 5,0 Гц, 1H), 1,75 (м, 3Н), 1,55 (м, 3Н), 1,46 (д, 3Н), 1,15 (м, 3Н).
В. 3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксиацетофенон.
По методике примера 1В из α -метил-3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксибензилового спирта (4,15 ммоль, 1,09 г) и бихромата пиридина (6,23 ммоль, 2,34 г) в среде сухого хлористого метилена (50 мл) получают кетон (3,42 ммоль, 0,890 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета, который имеет достаточную чистоту для того, чтобы использовать его далее без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,60 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,25 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,35 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,45 (м, 4Н), 1,13 (м, 3Н).
Г. 3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксиацетофеноноксим.
По методике примера 1Г из 3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксиацетофе-нона (3,42 ммоль, 0,890 г) и солянокислого гидроксиламина (3,76 ммоль, 0,261 г) в среде сухого пиридина (40 мл) получают ацетофеноноксим в виде легкого твердого вещества желтого цвета (3,01 ммоль, 0,830 г, 88%), чистота которого достаточна для его дальнейшего использования без дополнительной очистки.
ЯМР (ДМСO-d6, 300 МГц) δ 11,0 (с, 1Н), 7,20 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,20 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,35 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,71 (м, 1Н), 1,50 (м, 4Н), 1,15 (м, 3Н).
Д. 1-[3-(бицикло[2.2.1] гепт-2-илокси)-4-метоксифенил] этанон(Е)-О-(аминокарбонил )оксим.
Следуя методике примера 1Д, к медленно перемешиваемой суспензии (16,56 ммоль, 1,08 г) в сухом хлористом метилене (20 мл) добавляют безводную трифторуксусную кислоту (33,05 ммоль, 3,78 г, 2,55 мл) и раствор 3-(бицикло[2.2.1] -гепт-2-илокси)-4-метоксиацетофеноноксима (4,14 ммоль, 1,14 г) в хлористом метилене (20 мл), получая масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) 5% этилацетата/хлористый метилен; 2) 8% этилацетата/хлористый метилен; 3) 10% этилацетата/хлористый метилен). Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме, получая аналитически чистое целевое соединение (0,99 ммоль, 0,316 г, 24%).
ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ: 7,35 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 6,98 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,36 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,32 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,26 (с, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,59 (д, 1Н), 1,43 (м, 3Н), 1,33 (м, 3Н).
ИК (КВr) (см-1) 3480, 3280, 3220, 2950, 1750, 1720, 1515, 1350, 1252,1140, 1000, 975.
МС (EI, m/e,) 318 (М+,10), 277(17), 276(100), 258(99), 181(14).
C17H22N2O4
Вычислено, С 64,13; Н 6,97; N 8,80.
Найдено, С 63,96; Н 6,67; N 8,66.
П р и м е р 14. Анализ для оценки способности предлагаемых соединений ингибировать ФДЭ IV.
Раствор, содержащий ФДЭ IV, готовили из трахеальной мышцы собаки следующим образом.
Анестезированную нембуталом собаку (доза 33 мг/кг) умерщвляют. Трахеальную мышцу удаляют, очищают от соединительной ткани и тщательно измельчают. 3-4 г ткани гомогенизируют в трис-HCl-буферном растворе (рН 7,8), используя Polytron. Затем гомогенизат подвергают центрифугированию при 25000 (4оС) в течение 30 мин. Супернатант декантируют, фильтруют через четыре слоя марли и пропускают через колонку, наполненную ДЭАЭ-sepharose (размер колонки: 40 см х 2 см, адсорбент откондиционирован трис-HCl-буферным раствором, pН 7,8). Затем колонку промывают 240 мл буфера для удаления несвязанных белков. ФДЭ элюируют, используя 450 мл трис-HCl-буферного раствора с линейным градиентом Nа-ацетата от 0,0 до 1,0 М (80 мл/ч); собирают 7,5 мл фракции. Каждую фракцию анализируют на метаболизирующую активность ФДЭ в отношении цАМФ и цГМФ. Фракции, вымывающиеся примерно при 0,6 М Na-ацетата и обладающие метаболизирующей активностью в отношении цАМФ, но не в отношении цГМФ, объединяют и используют в качестве маточного раствора ФДЭ для оценки ингибирующего действия, оказываемого предлагаемыми соединениями на ФДЭ IV.
Активность ФДЭ определяют (см. Томпсоном и др. Advanees Cyclic Nucleotide Research, 1979, 10,69) при 30оС в реакционной смеси, содержащей: 10 мМ трис-HCl (рН 7,8), 5 мМ хлорида магния, 1 мМ β -меркаптоэтанола, 1 мкМ 3Н-цАМФ, 10 мкМ Cl-930, маточный раствор ФДЭ IV и тестируемое соединение в желаемой концентрации. Cl-930 выполняет роль ингибитора чувствительного к цГМФ, селективного в отношении цАМФ ФДЭ (ФДЭ III), который присутствует в маточном растворе ФДЭ IV, когда последний приготовляют описанным способом. Способность тестируемого соединения ингибировать ФДЭ IV определяют, измеряя замедление метаболизма цАМФ, вызываемое тестируемым соединением, и выражая его в процентах от замедления, вызываемого 10 мкМ ролипрама сильного ингибитора ФДЭ IV (см. Беаво, Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research, 1988, 22,1). Значения IC50 вычисляют для каждого тестируемого соединения как концентрацию тестируемого соединения, которая ингибирует ФДЭ IV на 50%
Тестирование предлагаемых соединений дало результаты, приведенные в табл.1.
Испытанные указанным образом соединения проявляют высокую активность в ингибировании ФДЭ IV.
Предлагаемые соединения относятся к соединениям, проявляющим среднюю токсичность. Ниже приводятся тесты биологических испытаний.
Функциональный тест на ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ) III в сравнении с ФДЭ IV в изолированной трахее морской свинки.
Цель.
Функционально достичь селективности ингибирования ФДЭ III в сравнении с ФДЭ IV испытываемым соединением, где ФДЭ III обозначает ФДЭ, ингибируемую ц-ГМФ и селективную к ц-АМФ, а ФДЭ IV обозначает ФДЭ, нечувствительную к ц-ГМФ и селективную к ц-АМФ, которые присутствуют в мягких мышцах трахеи.
Образцы.Используют самцов морской свинки Хартли (350-400 г).
Животные имеют свободный доступ к пище и воде.
Процедура. Морских свинок умерщвляют ударом по голове. Вскрывают шею и вынимают трахею. Трахею содержат в аэрируемом ФСР, очищают от соединительных тканей и жира и разрезают на кольца шириной приблизительно 2 мм (обычно содержащие два хрящевых сегмента на кольцо). Затем через отверстие трахейного кольца пропускают две шелковые шовные нити, которые завязывают вокруг хряща по одной на каждой стороне трахейной мышцы. Затем трахейное кольцо подвешивают на шовных нитях между стеклянным крючком и датчиком силового смещения в ванночке для органов объемом 10 мл для измерения изометрического напряжения.
Ткани содержат при 37оС в аэрируемом (95% СО2/5% СО2) физиологическом солевом растворе (ФСР) следующего состава, мМ: NaCl 118; KH2PO4 1,18; KCl 4,74; CaCl2 2, 5; MgSO4 ˙7H2O 1,19; NaHCO3 25; декстроза (11,1 мМ), и дополнительно содержащим кокаин и гидрокортизон (3 х 10-6 М и 1 х 10-5 М соответственно с целью блокирования механизмов внутривенного и внешненервного поглощения), пропранолол (1х10-6 М, для блокирования β -адреноцепторов), фентоламин (1х10-5 М, для блокирования α -адреноцепторов), индометацин (2,8х10-6 М, для ингибирования спонтанного возникновения напряжения) и кальций динатрий ЭДТК (2,6х10-5 М, в качестве антиоксиданта). К каждому образцу ткани прикладывают стационарное напряжение 2 г и выжидают примерно 30 мин (с частым промыванием и регулировкой стационарного напряжения) до стабилизации состояния ткани. После этого стабилизированные ткани сокращают путем добавления карбахола (1х10-6 М), и образование напряжения измеряют на полиграфе.
По достижении стабильного уровня сокращения (примерно через 30 мин), в ванночку добавляют либо 1х10-5 М ролипрама (Rolipram, ингибитор ФДЭ IV), либо 1х10-5 М имазодана (Imazodan, С1914, ингибитор ФДЭ III), после чего ткани инкубируют до стабильного уровня напряжения (обычно 45 мин). Способность испытываемого соединения стимулировать последующую релаксацию ткани определяют путем его добавления с увеличением концентрации и измерения конечной степени релаксации. После завершения такого определения зависимости концентрация отклик каждый образец ткани промывают ФСР и оставляют для релаксации до базового стационарного напряжения.
Измерения.
Релаксацию, стимулированную исследуемым соединением, выражают в процентах от максимальной стимулируемой релаксации. Здесь максимальная стимулируемая релаксация определяется как разность между напряжением в ткани после ее стабилизации в присутствии либо ролипрама, либо имазодана, и окончательным стационарным напряжением после промывания ткани ФСР. Результаты представляют графически в виде зависимости релаксации (%) от log концентрации испытываемого соединения. Величину EС50 (концентрация испытываемого соединения, приводящая к 50% от максимально возможной релаксации) определяют для каждого образца ткани путем линейного регрессионного анализа точек, расположенных в ряду с концентрацией 50% Для испытания каждого соединения используют по меньшей мере три образца ткани, причем каждый из них берется от различных животных.
Поскольку концентрации ц-АМФ из мягких мышц трахеи регулируются как ФДЭ III, так и ФДЭ IV, и поскольку ц-АМФ является мощным релаксирующим агентом для мягких мышц трахеи, ингибиторы ФДЭ III и ФДЭ IV, каждый сам по себе, стимулируют частичную релаксацию препарата трахейного кольца. Когда трахейные кольца предварительно обработаны имазоданом (10-5 М), ФДЭ III ингибирована, что позволяет изучать ту "часть" напряжения трахеи, которая регулируется ФДЭ IV и является восприимчивой по отношению к ингибиторам ФДЭ IV. Когда кольца обработаны ролипрамом (10-5М), ингибирована ФДЭ IV, и можно изучать ингибиторы ФДЭ III. Путем сравнения активности соединения по отношению к релаксации трахеи в присутствии имазодана с активностью в присутствии ролипрама, можно определить селективность ингибитора ФДЭ для ФДЭ IV по сравнению с ФДЭ III.
Расчеты.
Процент релаксации рассчитывают по следующей формуле:
релаксации
Figure 00000028
100
Для каждого соединения величину ЕС50 определяют в присутствии либо ролипрама, либо имазодана. Величина EC50 определяется как доза соединения, вызывающая релаксацию, эквивалентную 50% от максимально возможной релаксации.
Селективность испытываемого соединения на ингибирование ФДЭ IV по сравнению с ФДЭ III рассчитывают так
Figure 00000029
о
Figure 00000030
и
Figure 00000031
селективности
Figure 00000032

Отношение селективности значительно меньшее, чем единица, интерпретируется как указание о селективности ингибирования ФДЭ III, в то время как отношение значительно большее, чем единица, свидетельствует о селективности ингибирования ФДЭ IV. Отношение, близкое к единице (обычно 0,2-5) может предполагать либо неселективное ингибирование ФДЭ IV и ФДЭ III, либо протекание релаксации трахеи по механизму без участия ФДЭ.
Последующие действия.
Если обнаружено, что соединение является сильнодействующим (ЕС50< 3х10-5) или является селективным по отношению либо к ФДЭ III, либо к ФДЭ IV, его можно испытывать in vivo на активность по отношению к дыхательной или сердечно-сосудистой системам.
Требуемое количество соединения 50-100 мг.
При данных испытаниях для соединений по изобретению получены следующие результаты:
Пример Активность (IC50:M)
1 2,8 х 10-8
2 7,9 х 10-8
3 5,7 х 10-7
4 4,1 х 10-6
5 3,3 х 10-6
6 3,7 х 10-6
7 Не исследовалось
8 1,2 х 10-5
9 1,6 х 10-5
10 Не исследовалось
11 6,1 х 10-6
12 1,1 х 10-5
13 1,3 х 10-7
Примеры результатов с эталонными соединениями приведены в табл. 2.

Claims (1)

  1. ОКСИМКАРБАМАТЫ И ОКСИМКАРБОНАТЫ общей формулы I
    Figure 00000033

    где R С3 С5-алкил, С3 С7-циклоалкил, бициклогептил или группа формулы
    Figure 00000034

    n 1 4;
    R1 низший алкил или групппа формулы
    Figure 00000035

    R2 амино-, фениламино-, низший алкиламино-, низший алкокси-, фенилокси;
    q 1 4.
SU915001278A 1990-08-08 1991-08-07 Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты RU2051145C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/564,263 US5124455A (en) 1990-08-08 1990-08-08 Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US564263 1990-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2051145C1 true RU2051145C1 (ru) 1995-12-27

Family

ID=24253782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001278A RU2051145C1 (ru) 1990-08-08 1991-08-07 Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5124455A (ru)
EP (1) EP0470805B1 (ru)
JP (1) JP2651292B2 (ru)
KR (1) KR920004335A (ru)
CN (1) CN1029613C (ru)
AT (1) ATE111076T1 (ru)
AU (1) AU640251B2 (ru)
CA (1) CA2048518A1 (ru)
CS (1) CS245091A3 (ru)
CY (1) CY2057B1 (ru)
DE (1) DE69103846T2 (ru)
DK (1) DK0470805T3 (ru)
ES (1) ES2060307T3 (ru)
FI (1) FI913738A (ru)
GB (1) GB2246777B (ru)
HK (1) HK1000103A1 (ru)
HU (3) HU215159B (ru)
IE (1) IE66049B1 (ru)
IL (1) IL99081A (ru)
MX (1) MX9100549A (ru)
NO (1) NO174805B (ru)
NZ (1) NZ239279A (ru)
PT (1) PT98596B (ru)
RU (1) RU2051145C1 (ru)
ZA (1) ZA916154B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA017530B1 (ru) * 2007-08-08 2013-01-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстераз

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430176A (en) * 1990-07-06 1995-07-04 The Upjohn Company Intermediate used for the preparation of deferoxamine
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
PL307265A1 (en) * 1992-07-28 1995-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compounds containing a phenyl group bonded with aryl or heteroaryl group through their bonding aliphatic group or that containing heteroatom
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
US6066641A (en) * 1994-12-13 2000-05-23 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
AU711755B2 (en) 1995-07-26 1999-10-21 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
US5981549A (en) * 1997-02-14 1999-11-09 Synapse Pharmaceutical International Method for controlling or alleviating the symptoms of respiratory disease and allergies
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
US6117878A (en) * 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
KR100578425B1 (ko) * 1998-10-16 2007-01-11 씨제이 주식회사 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
KR100747106B1 (ko) * 1999-05-11 2007-08-08 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
JP4291135B2 (ja) * 2001-05-29 2009-07-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
FR2861069B1 (fr) * 2003-10-17 2005-12-09 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
MXPA06011697A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Metodo para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehido.
MXPA06011696A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
AU2014218599C1 (en) 2013-02-25 2018-09-06 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
CN106146350B (zh) * 2016-07-21 2017-10-20 华南理工大学 一种合成氨基甲酸肟酯衍生物的新方法
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3466316A (en) * 1964-09-23 1969-09-09 Union Carbide Corp Alpha-cyano carbamoyloxime compounds
FR1575544A (ru) * 1967-11-09 1969-07-25
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
US3647861A (en) * 1970-08-25 1972-03-07 Du Pont Substituted o-carbamylhydroxamates
DE2111156C3 (de) * 1971-03-09 1975-11-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oximcarbamatverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende insektizide Mittel
FR2201885A1 (en) * 1972-10-10 1974-05-03 Delalande Sa 4-Aryl carbonyl methyl pyrimidine oxime carbamates - prepd. by treatment of the oxime with an isocyanate, used as sedatives, analgesics, vasodilators, diuretics
FR2202689B1 (ru) * 1972-10-17 1975-10-31 Delalande Sa
FR2204406A1 (en) * 1972-10-26 1974-05-24 Delalande Sa 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc.
FR2244499A1 (en) * 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4475945A (en) * 1980-01-14 1984-10-09 Ciba-Geigy Corporation Aminoglyoxyloitrile oximino carboxylic acid esters and thio esters for the protection of crops against injury by herbicides
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
EP0186817B1 (en) * 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
GB8711802D0 (en) * 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Amer. Rev. of Resper. Diease, 1988, 137, 25. *
Патент США N 4282216, кл. A 61K 31/15, 1981. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA017530B1 (ru) * 2007-08-08 2013-01-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстераз

Also Published As

Publication number Publication date
DK0470805T3 (da) 1994-10-17
IL99081A0 (en) 1992-07-15
CN1058771A (zh) 1992-02-19
HU207289B (en) 1993-03-29
HUT58694A (en) 1992-03-30
KR920004335A (ko) 1992-03-27
AU640251B2 (en) 1993-08-19
GB2246777B (en) 1994-08-17
ES2060307T3 (es) 1994-11-16
HU211643A9 (en) 1995-12-28
FI913738A (fi) 1992-02-09
NO913065L (no) 1992-02-10
HK1000103A1 (en) 1997-11-28
NO174805C (ru) 1994-07-13
GB9116950D0 (en) 1991-09-18
EP0470805A1 (en) 1992-02-12
US5124455A (en) 1992-06-23
IE912794A1 (en) 1992-02-12
EP0470805B1 (en) 1994-09-07
HU215159B (hu) 1998-12-28
CN1029613C (zh) 1995-08-30
ZA916154B (en) 1993-04-28
DE69103846D1 (de) 1994-10-13
NO174805B (no) 1994-04-05
PT98596A (pt) 1992-07-31
CY2057B1 (en) 1998-04-30
JPH04253945A (ja) 1992-09-09
NO913065D0 (no) 1991-08-07
DE69103846T2 (de) 1995-01-12
JP2651292B2 (ja) 1997-09-10
HU912634D0 (en) 1992-01-28
IE66049B1 (en) 1995-12-13
NZ239279A (en) 1993-09-27
AU8162391A (en) 1992-02-13
CA2048518A1 (en) 1992-02-09
IL99081A (en) 1995-05-26
ATE111076T1 (de) 1994-09-15
MX9100549A (es) 1992-04-01
PT98596B (pt) 1999-03-31
FI913738A0 (fi) 1991-08-06
GB2246777A (en) 1992-02-12
CS245091A3 (en) 1992-03-18
HUT61273A (en) 1992-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2051145C1 (ru) Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты
CA2158108C (en) Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist
US5696138A (en) Urea derivatives and their use
US6248765B1 (en) Imidazole derivatives as histamine receptor H3 (ANT) agonists
EP0562956B1 (fr) Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH10511695A (ja) Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物
US4248882A (en) Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines
JPS617245A (ja) アドレナリン性化合物
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
EP1119355B1 (en) Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists
CS197318B2 (en) Method of producing new 4-acylaminophenyl-ethanol-amines
CH629809A5 (fr) Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques.
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
RU2120440C1 (ru) Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
DE60014343T2 (de) N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamide als neurokinin-1 rezeptorantagonisten
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
US5594028A (en) Anti-tumor method and compounds
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
JP2793914B2 (ja) 三環式誘導体および薬剤におけるそれらの使用
CZ419291A3 (en) Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
KR960016123B1 (ko) 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류
US3686187A (en) 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
US4657922A (en) Anxiolytic 4,5-dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl urea derivatives
US4472408A (en) Substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines having an anorectic activity
US5310941A (en) Aminoethylthiophene derivatives