DE60014343T2 - N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamide als neurokinin-1 rezeptorantagonisten - Google Patents

N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamide als neurokinin-1 rezeptorantagonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund
  • Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB bevorzugenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C-Fasern befinden sich im Atemwegepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptomen gleichen. Zu den Wirkungen der Freisetzung oder Einbringung von Tachykininen in Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation, erhöhte Schleimsekretion und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. In WO 94/29309 und EP-A-O 428 434 werden Neurokinin-A-Antagonisten beschrieben.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Naphthalincarbonsäureamidverbindungen, die durch eine Aminobutylgruppe N-substituiert sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen antagonisieren die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropepsid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor). Diese Verbindungen sind überall dort von Nutzen, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen Substanz P beteiligt ist, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma, Angst, Depression, Emesis und verwandten Beschwerden.
  • Die erfindungsgemäßen N-substituierten Naphthalincarbonsäureamidverbindungen zeigen einen hohen Grad an antagonistischer Wirkung am NK1-Rezeptor.
  • Nähere Beschreibung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel (I): R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4 (I)worin:
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Arylcarbonyl steht, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind;
    R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder R1 und R2 unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten Morpholinorings miteinander verbunden sind;
    Ar1 für ein- oder zweifach durch Halogen substituiertes Phenyl steht;
    R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R4 für gegebenenfalls substituiertes Naphth-1-yl steht;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Wenn R1 für gegebenenfalls substituiertes C2-6-Alkyl (beispielsweise Ethyl oder Propyl), C2-6-Alkenyl (beispielsweise Propenyl), C1-6-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) und C1-6-Alkanoyl (beispielsweise Acetyl oder Propionyl) steht, eignen sich als Substituenten u.a. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor; Nitro; Cyano; Hydroxy; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy; Amino; C1-6-Alkylamino, beispielsweise Methylamino oder Ethylamino; Di-C1-6-Alkylamino, beispielsweise Dimethylamino; Trifluormethyl; Carboxy; Carbamoyl (NH2CO-); C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl; Di-C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl; Mercapto; C1-6-Alkylthio, beispielsweise Methylthio oder Ethylthio; C1-6-Alkylsulfinyl, beispielsweise Methylsulfinyl oder Ethylsulfinyl; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; Sulfamoyl; C1-6-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; C3-8-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclobutyl, Aryl oder Heteroaryl.
  • Wenn R1 für substituiertes Methyl steht, eignen sich als Substituenten C3_8-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Aryl oder Heteroaryl.
  • Wenn R1 für substituiertes Aryl oder Arylcarbonyl steht (oder wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Morpholinorings miteinander verbunden sind), eignen sich als Substituenten u.a. die (für andere Werte von R1) oben aufgeführten Substituenten sowie C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, C2_6-Alkenyl, beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder C2_6-Alkynyl, beispielsweise Ethynyl.
  • In den Begriffen "Aryl" und "Arylcarbonyl" bedeutet "Aryl" Phenyl und Naphthyl.
  • Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Phenyl oder Benzoyl.
  • Insbesondere steht R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Propen-2-yl, Phenyl oder Benzoyl.
  • Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff oder Methyl.
  • Nach einer besonderen Ausgestaltung steht R1 für Methyl oder Ethyl und R2 für Wasserstoff oder Methyl, beispielsweise steht R1R2N- für Methylamino.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausgestaltung bilden R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinoring.
  • Vorteilhafterweise steht Ar1 für zweifach chlorsubstituiertes Phenyl, beispielsweise steht Ar1 für 3,4-Dichlorphenyl.
  • R3 steht für Wasserstoff C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl oder n-Propyl. Vorzugsweise steht R3 für Methyl.
  • R4 steht für gegebenenfalls substituiertes Naphth-1-yl. Geeignete fakultative Substituenten für die Naphth-1-yl Gruppe sind u.a. Hydroxy; Cyano; Nitro; Trifluormethoxy; Trifluormethyl; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl; Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Iod; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; Methylendioxy (-OCH2O-), C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; C2-6-Alkenyl, beispielsweise Ethenyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl; C2_6-Alkynyl, beispielsweise Ethynyl; Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl; Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl; Di-C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl oder Propionyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino oder Propionylamino; Aminosulfonyl und C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, das durch einen beliebigen der obigen Substituenten substituiert ist.
  • Vorteilhafterweise ist die Naphthyl-1-yl Gruppe unsubstituiert oder durch bis zu drei Substituenten substituiert. Bevorzugte Substituenten für die Naphth-1-yl Gruppe sind u.a. Cyano; Nitro; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl; Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Iod; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy; Methylendioxy (-OCH2O-); C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; C2_6-Alkenyl, beispielsweise Prop-2-enyl; C2_6-Alkynyl, beispielsweise Ethynyl; Carboxy, Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl; Di-C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino; Aminosulfonyl und Cyano-C1-6-Alkyl, beispielsweise Cyanomethyl.
  • Besonders bevorzugte Substituenten für die Naphth-1-yl Gruppe sind Cyano, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Fluor, Brom, Chlor, Iod, Nitro, Cyanomethyl, Carboxy, Carbamoyl, Ethynyl, Methyl, Ethyl, Dimethylcarbamoyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Prop-2-enyl, Acetyl und Acetylamino.
  • Insbesondere kann die Naphth-1-yl Gruppe durch bis zu zwei unter Cyano, Methoxy, Ethyl, Fluor und Nitro ausgewählte Substituenten substituiert sein. Ein besonders bevorzugtes Substitutionsmuster für die Naphth-1-yl Gruppe ist 3-Cyano. Ein weiteres besonders bevorzugtes Substitutionsmuster ist 3-Cyano, 2-Methoxy. Noch ein anderes besonders bevorzugtes Substitutionsmuster ist 2,3-Dimethoxy. Ein anderes besonders bevorzugtes Substitutionsmuster ist 3-Cyano, 2-Ethyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein chirales Zentrum an -CHAr1- und möglicherweise in den fakultativen Substituenten. Die vorliegende Erfindung deckt alle Isomere, Diastereoisomere und Gemische davon, die NK1-Rezeptoren antagonisieren, ab.
  • Die bevorzugte Konfiguration an -CHAr1- ist nachstehend in Formel (Ia) gezeigt:
  • Figure 00060001
  • Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist somit diejenige der Formel (Ia), worin R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; R3 für Methyl steht; Ar1 für 3,4-Dichlorphenyl steht und R4 für gegebenenfalls durch bis zu zwei unter Cyano, Methoxy, Ethyl, Fluor und Nitro ausgewählte Substituenten substituiertes Naphth-1-yl steht.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Beispiele.
  • Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindung der Formel (I) gehören diejenigen, die mit anorganischen oder organischen Säuren, die ein physiologisch annehmbares Anion liefern, hergestellt werden, wie beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfamidsäure, para-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Salicylsäure und Chinasäure.
  • Zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands von Säugetieren einschließlich Menschen wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einer anderen Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, topische, parenterale, bukkale, nasale, vaginale oder rektale Verabreichung oder durch Inhalation oder Insufflation. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Gele, Nasensprays, Suppositorien, feinteilige Pulver oder Aerosole oder Vernebelungen zur Inhalation und zur parenteralen Anwendung (einschließlich intravenöser oder intramuskulärer Anwendung oder Anwendung durch Infusion) als sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen oder sterile Emulsionen formuliert werden.
  • Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem auch noch ein oder mehrere pharmakologische Mittel, die bei der Behandlung einer oder mehrerer der hier erwähnten Krankheitszustände von Nutzen sind, enthalten oder damit zusammen verabreicht werden (gleichzeitig oder nacheinander).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Menschen normalerweise so verabreicht, daß man beispielsweise auf eine Tagesdosis von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht) kommt. Diese Tagesdosis kann gegebenenfalls in Teildosen verabreicht werden, wobei die genaue Menge der verabreichten Verbindung und der Verabreichungsweg gemäß an sich gut bekannten Prinzipien von Gewicht, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem jeweiligen behandelten Krankheitszustand abhängt.
  • Typische Einzeldosisformen enthalten etwa 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Beispielsweise kann eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung zweckmäßigerweise bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Bei einem anderen Beispiel kann man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verabreichung durch Inhalation in einem Tagesdosisbereich von 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt verabreichen. Bei einem weiteren Beispiel kann man für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwenden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher nach einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Krankheitszustand, bei dem ein Antagonismus des NK1-Rezeptors vorteilhaft ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können nach den hier beschriebenen und an Beispielen belegten Verfahren, in Anlehnung daran oder nach im Stand der chemischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Falls Edukte für diese Verfahren nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Verfahrensweisen aus dem Stand der chemischen Technik in Anlehnung an die Synthese bekannter Verbindungen hergestellt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man:
    • a) eine Verbindung der Formel (III): OHC-CH2-CHAr1-CH2-NR3-COR4 (III) worin Ar1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel R1R2NH umsetzt; oder
    • b) eine Verbindung der Formel (IV): R1R2N-CH2-CH2-CHAr1-CH2-NHR3 (IV)worin, R1, R2, R3 und Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel L-CO-R4, worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt;
    wobei man etwaige funktionelle Gruppen gegebenenfalls schützt und
    • i) etwaige Schutzgruppen entfernt;
    • ii) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
    • iii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen aus allen in der Literatur beschriebenen oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt werden und nach herkömmlichen Methoden eingeführt und abgespalten werden; siehe beispielsweise Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Die Abspaltungsmethoden werden so gewählt, daß die Schutzgruppe unter minimaler Störung von anderen Gruppen im Molekül abgespalten wird.
  • Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten in den Verbindungen der Formel (I) entweder vor oder unmittelbar nach dem obigen Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können auf herkömmliche Art und Weise aus der entsprechenden Säure hergestellt werden. Nicht pharmazeutisch annehmbare Salze können zur Verwendung als Zwischenprodukte geeignet sein und bilden als solche eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung.
  • In der Technik ist gut bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie NK1-agonistische Eigenschaften nach den an sich bekannten und den im folgenden beschriebenen Standardtests zu bestimmen sind.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und R1R2NH werden unter Bedingungen zur reduktiven Aminierung miteinander umgesetzt. Die Umsetzung wird in der Regel bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise 0–100°C, zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur, in einem weitgehend inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan oder Methanol, durchgeführt. Typische Reduktionsmittel sind u.a. Borhydride, wie Natriumcyanoborhydrid. Die Verbindungen der Formel R1R2NH sind bekannt oder auf herkömmliche Art und Weise zugänglich. Die Verbindungen der Formel (III) können aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, der wiederum durch N-Acylierung des entsprechenden substituierten Hydroxybutylamins hergestellt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) und LCOR4 werden unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen umgesetzt, wobei LCOR4 eine Säure oder ein aktiviertes Säurederivat, wie ein Säurechlorid, ist. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel(IV) kann man eine Verbindung der Formel (V): OHC-CH2-CHAr1-CH2NHR3 (V)worin Ar1 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter Bedingungen zur reduktiven Aminierung mit R1R2NH umsetzen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt werden. So kann man beispielsweise bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) in dem Fall, daß R3 für Wasserstoff steht, die -NHR3-Funktion der Verbindung der Formel (V) als Phthalimidogruppe schützen, die auf herkömmliche Weise abgespalten wird, wie z.B. durch Hydrazinolyse. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können auf herkömmliche Art und Weise beispielsweise aus dem entsprechenden substituierten Hydroxybutylamin hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden; so kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), in der R' für Wasserstoff steht, auf herkömmliche Art und Weise acylieren, was die entsprechende Verbindung, in der R1 für Arylcarbonyl oder Alkanoylcarbonyl steht, ergibt.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden biologischen Testmethoden, Daten und Beispiele erläutert und näher beschrieben.
  • Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich an Hand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den nachstehend beschriebenen Veröffentlichungen nachweisen.
  • SP-Rezeptorbindungstest (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA", Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110–1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Anlehnung an die in Aharony, D. et al., "Isolation and Pharmacological characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA", Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9–19, beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
  • Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in-vitro (Test C)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac[Arg6, Sar9, Met(O2)11] Substanz P(6-11), der als ASMSP bezeichnet wird, in Lungengewebe kann nach veröffentlichten Methoden nachgewiesen werden; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 1168; Buckner CK, Liberati N, Dea D, Lengel D, Stinson-Fisher C, Campbell J, Miller S, Shenvi A, Krell RD.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg Nembutal (50 mg/ml) in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal werden für Antikoagulationszwecke 0,0025 ml/kg Heparin (1000 Einheiten/ml) in die Ohrvene injiziert. Nach Öffnung der Brusthöhle vom oberen Ende des Brustkorbs bis zum Sternum werden Herz, Lungen und ein Teil der Trachea entnommen. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und zwecks paarweiser Verwendung halbiert.
  • Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt, wobei darauf geachtet wird, daß kein Endothel entfernt wird, und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2/5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Kochsalzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,8 ; MgCl2 0,54; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase) sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Blockierung von (3-Rezeptoren). Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmesswandler vom Typ Grass FT-03 gemessen und die elektrischen Signale (Daten) mit einem Mit-Software/Hardware-System zur späteren Umwandlung in Relaxationsmeßwerte erfaßt.
  • Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird über den Äquilibrierungszeitraum von 1,0 Stunde beibehalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Nach den Waschvorgängen nach 30 und 45 Minuten werden die folgenden Behandlungen durchgeführt: 1×10–6M Thiorphan (zur Blockierung von E.C.3.4.24.11), 3×10–8M (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (zur Blockierung von NK2-Rezeptoren), wonach die gegebene Konzentration der Verbindung getestet wird. Nach Ablauf des Äquilibrierungszeitraums von 1,0 Stunde wird für 1,0 Stunde 1×10–6M L-Phenylephrin-Hydrochlorid zugesetzt. Nach Ablauf der 1,0 Stunde wird eine Dosis-Relaxations-Kurve für ASMSP aufgenommen. Jedes Gewebe wird individuell behandelt, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe sich nach 2 aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter entspannt. Nach Abschluß dieses Abschnitts der Vorschrift werden zur maximalen Relaxation 1×10–3M Papaverin zugegeben.
  • Für nicht kompetitive Antagonisten wird die prozentuale Inhibierung der Relaxation bei einer gegebenen Konzentration des Antagonisten bestimmt. Wenn eine getestete Verbindung eine statistisch signifikante (p<0,05) Verringerung der Gesamtrelaxation zeigt, die unter Verwendung der Gesamtrelaxation als Prozentanteil des Kontrollwerts berechnet wird, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit kompetitiver Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB=[Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = Antilog [(-Log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung)-(-Log des molaren EC50-Werts mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -Log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten mit und ohne die Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -Log des molaren EC50-Werts ausgedrückt.
  • Funktioneller-NK1-Test in-vivo (Test E) Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK1-Rezeptoren läßt sich auch in-vivo an Labortieren nachweisen, wie in Buckner et al. "Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Rezeptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig". J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Band 267(3), S. 1168–1175, beschrieben.
  • Die Ergebnisse der Prüfung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen nach den obigen Methoden sind in Tabelle 1 aufgeführt:
  • Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Klinische Studien
  • Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können an Hand von Standardmethoden durchgeführt werden.
  • Die Tests belegen einen generellen Antagonismus von SP. SP ist mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u.a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Schizophrenie, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Reflux-Asthma, gastroösophagealem Rückfluß, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen einschließlich Depression, Hypertonie, Migräne und Urticaria.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung einer Krankheit bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
  • Möglicherweise können Substanz-P-Antagonisten bei der Behandlung von Depression Anwendung finden. Ein anderes Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung von Depression bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf.
  • Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Krankheiten, an denen SP beteiligt ist, oder für Tests zu deren Diagnose.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C, durchgeführt wurden;
    • (ii) Organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
    • (iii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind;
    • (iv) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR-Spektren) aufwiesen;
    • (v) Massenspektren (MS) auf einem automatisierten System mit APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) gefahren wurden. Im allgemeinen sind nur Spektren angegeben, wo Molekülmassen beobachtet wurden.
  • Abkürzungen: CO: Kohlenmonoxid; DCM: Methylenchlorid; DMF: N,N-Dimethylformamid; DMSO: Dimethylsulfoxid; Et2O: Diethylether; EtOAc: Essigsäureethylester; h: Stunde(n); Min: Minuten; NMR: kernmagnetische Resonanz; psi: Pounds pro Quadratzoll; THF: Tetrahydrofuran.
  • Standardmäßige Acylierung bezieht sich auf die typische Vorgehensweise, bei der man ein Säurechlorid (1–1,2 Äquivalente) zu einer gerührten Lösung eines Amins (1–1,2 Äquivalente) und Triethylamin (2 Äquivalente) in DCM gibt. Nach 1–16 h wird der Ansatz gegebenenfalls auf konzentriert, in DCM gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Standardmäßige reduktive Aminierung bezieht sich auf die typische Vorgehensweise, bei der man eine Lösung eines Amins (1–1,2 Äquivalente), eines Aldehyds (1–1,2 Äquivalente) und Essigsäure (2 Äquivalente) in Methanol 5–60 Minuten rührt und dann mit NaBH3CN (1,7 Äquivalente) versetzt. Nach 1–16 h wird der Ansatz gegebenenfalls auf konzentriert, in DCM gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Endverbindungen wurden in das Citratsalz umgewandelt. Dabei wurde die freie Base in Methanol mit Citronensäure (1,0 Äquivalente) vereinigt, unter vermindertem Druck auf konzentriert und unter Vakuum getrocknet (25–50°C).
  • Beispiel 1
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(phenylamino)butyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid wurde unter Bedingungen zur standardmäßigen reduktiven Aminierung δ mit Anilin zur Titelverbindung umgesetzt, die in das Citratsalz umgewandelt wurde. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64–8,61 (m), 8,07–7,98 (m), 7,79–7,55 (m), 7,51–7,47 (m), 7,37–7,32 (t), 7,08–7,00 (m), 6,53–6,49 (m), 6,31–6,28 (d), 4,60–4,50 (t), 4,07–3,96 (m), 3,92 (s), 3,90–3,78 (m), 3,86 (s), 3,45–3,11 (m), 3,00–2,88 (m), 2,79 (s), 2,73 (s), 2,68 (s), 2,56–2,44 (m), 2,03–1,88 (m), MS APCI, m/z = 532 (M+).
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • (a) 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure.
  • Eine Mischung von NaOH (2,12 g) in Methanol (100 ml) wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Nach Zugabe von Natriumiodid (3,98 g) und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (5,00 g) wurde 30 Min. rühren gelassen. Die erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer 5,25 (w/v) wäßrigen Lösung von Natriumhypochlorit versetzt, wonach noch 1 h gerührt wurde. Dann wurde gesättigtes Natriumthiosulfat (25 ml) zugegeben und die Lösung nach 5 Min. durch Zugabe von 6N HCl auf pH 2 angesäuert, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte, der filtriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in einen Rundkolben überführt, in Methanol (70 ml) und Toluol (100 ml) gelöst, auf konzentriert, wieder in Methanol (70 ml) gelöst, auf konzentriert, wieder in Methanol (70 ml) und Toluol (100 ml) gelöst und auf konzentriert, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (6,26 g) ergab. MS m/z 313 (M–1). 1H-NMR(DMSO-d6): δ 12,41 (breit, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
  • (b) 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure (8,0 g), Dimethylsulfat (8,03 g), Kaliumcarbonatpulver (8,80 g) und trockenem Aceton (150 ml) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde Triethylamin (15 ml) zugegeben und noch 30 Min. gerührt. Die Lösung wurde über eine Schicht Celite filtriert und mit trockenem Aceton (50 ml) gewaschen. Dann wurde das Filtrat zu einem gelben Öl auf konzentriert, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1N HCl (100 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines gelben Öls (5,53 g) ergab. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
  • (c) 1-Iod-2-methoxy-3-cyanonaphthalin
  • Auf der Basis der Vorschrift von Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979), wurde 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester (5,0 g) in Xylolgemisch (100 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylaluminiumamidlösung (ungefähr 37 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1N HCl auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc (3×100 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und chromatographisch gereinigt (1:1 EtOAc:DCM, dann 10–20% EtOAc in DCM), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (3,29 g) ergab. 1H-NMR(DMSO-d6) : δ 8,69 (s, 1H), 8,24–8,04 (m, 2H), 7,91–7,81 (m, 1H), 7,76–7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H); MS m/z 311 (M+H).
  • (d) 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester
  • Durch eine Suspension von 1-Iod-2-methoxy-3-cyanonaphthalin (0,250 g), Pd(OAc)2 (0,018 g), Triethylamin (0,081 g) und Methanol (20 ml) wurde 25 Min. Kohlenmonoxid geleitet und dann unter Kohlenmonoxid (1 atm) 18 h bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, mit Methanol (20 ml) und DCM (20 ml) gewaschen, auf konzentriert, auf Kieselgel (1 g) vorabsorbiert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,113 g) ergab. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 8,78 (s, 1 H), 8,12–8,09 (m, 1H), 7,84–7,78 (m, 2H), 7,70–7,63 (m, 1H), 4,02–4,01 (m, 6 H); IR (cm–1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
  • (e) 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester (0,113 g), LiOH·H2O (0,0196 g), THF (3 ml), Wasser (1 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 1N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und auf konzentriert, was einen weißen Feststoff ergab. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 14,06 (breit, 1 H), 8,08–8,02 (m, 1H), 7,83–7,76 (m, 2H), 7,69–7,63 (m, 1H) , 4, 02 (s, 3H); MS m/z: 226 (M-1).
  • (f) 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoylchlorid
  • Die Carbonsäure wurde durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in DCM mit einer katalytisch wirksamen Menge DMF in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Nach Einengen der Reaktionsmischung bis zur Trockne wurde das Säurechlorid ohne Reinigung verwendet.
  • (g) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid.
  • Eine Lösung von N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (Miller, SC; WO 9512577) in DCM wurde mit 10% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid in DCM versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die organische Phase auf konzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt, was N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid ergab. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70–9,64 (m), 8,67–8,57 (m), 8,07–7,97 (m), 7,80 (s), 7,72–7,55 (m), 7,52–7,48 (m), 7,40–7,33 (m), 7,12–7,10 (d), 7,04–7,02 (d), 6,87–6,83 (m), 6,37–6,29 (d), 4,53–4,44 (t), 4,11–4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91–3,73 (m), 3,71 (s), 3,45–3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97–2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCI, m/z = 455 (M+). Diese Verbindung wurde als Gemisch von Atropisomeren charakterisiert.
  • (h) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid.
  • Der Alkohol aus (g) wurde unter Swern-Standardbedingungen unter Verwendung von Oxalylchlorid und DMSO zum Aldehyd oxidiert. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70–9,64 (m), 8,67–8,57 (m), 8,07–7,97 (m), 7,80 (s), 7,72–7,55 (m), 7,52–7,48 (m), 7,40–7,33 (m), 7,12–7,10 (d), 7,04–7,02 (d), 6,87–6,83 (m), 6,37–6,29 (d), 4,53–4,44 (t), 4,11–4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91–3, 73 (m), 3,71 (s), 3,45–3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97–2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCI, m/z = 455 (M+). Diese Verbindung wurde als Gemisch von Atropisomeren charakterisiert.
  • Beispiele 2–6
  • Für die Beispiele 2, 3, 4 und 6 wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid unter Bedingungen zur standardmäßigen reduktiven Aminierung mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. Beispiel 5 wurde analog hergestellt, jedoch mit der Abwandlung, daß N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid durch N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid ersetzt wurde. Alle Verbindungen wurden in die entsprechenden Citratsalze umgewandelt.
  • Beispiel 2
    Figure 00230001
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65–8,63 (m), 8,12–7,98 (m), 7,77–7,55 (m), 7,51–7,46 (t), 7,39–7,34 (t), 7,07–7,02 (m), 6,89–6,80 (m), 6,32–6,29 (d), 5,87–5,76 (m), 5,39–5,21 (m), 4,55–4,47 (t), 3,94 (s), 3,93–3,77 (m), 3,70 (s), 3,64–3,17 (m), 3,11–2,74 (m), 2,67–2,47 (m), 2,38–2,14 (m), 2,00 (bs), 1,35–1,07 (m); MS APCI, m/z = 510 (M+).
  • Beispiel 3
    Figure 00230002
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65–8,63 (m), 8,08–7,97 (m), 7,71–7,69 (m), 7,67–7,49 (m), 7,40–7,37 (m), 7,31–7,22 (m), 7,03–7,00 (d), 6,89–6,85 (d), 6,77–6,74 (d), 6,31–6,29 (d), 4,53–4,46 (t), 4,01–3,96 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,88–3, 76 (m), 3,68 (s), 3,47–3,16 (m), 3,10 (s), 3,01 (s), 2,70–2,45 (m), 2,34 (bs), 2,06–1,96 (m); MS APCI, m/z = 560 (M+).
  • Beispiel 4
    Figure 00240001
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, 373 K) δ 8,6-8,7 (m), 7,9-8,1 (m), 7,3–7,8 (m), 6,8–7,1 (m), 6,3 (d), 4,5 (t), 3,0–4,0 (m), 2,6–2,7 (m), 1,8–2,4 (m); MS APCI, m/z = 526 (M+) ; Analyse berechnet für C28H29Cl2N3O3, 1,0 Citronensäure, 1,0 Wasser: C 55,44, H 5,34, N 5,70, gefunden: C 55,57, H 5,12, N 5,65.
  • Beispiel 5
    Figure 00240002
  • Das Amin ist Morpholin, jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid N-[2-(S)-(3,4- Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid verwendet wurde. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, 373 K) δ 8,4 (s), 8,0 (d), 7,2–7,7 (m), 3,8 (s), 3,5 (m), 3,2 (s), 2,6–2,8 (m), 2,2–2,4 (m), 1,6–2,0 (m); MS APCI, m/z = 496 (M+); Analyse berechnet für C27H27Cl2N3O2, 1,0 Citronensäure, 1,0 Wasser: C 56,10, H 5,28, N 5,95, gefunden: C 56,40, H 5,07, N 5,95.
  • Beispiel 6
    Figure 00250001
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d), 8,04 (m), 7,79–7,56 (m), 7,49 (d), 7,40–7,32 (m), 7,08 (m), 6,84 (m), 6,32 (d), 4,50 (t), 3,95 (m), 3,89–3,75 (m), 3,71 (s), 3,49 (m), 3,32 (m), 3,14 (m), 3,07 (s), 2,95 (m) , 2,64 (s), 2,58 (s), 2,54 (s), 2,50 (s), 2,45 (m), 2,38 (m), 2,18 (m), 2,08–1,98 (m); MS APCI, m/z = 484 (M+).
  • Für Beispiel 5 wurde das Zwischenprodukt N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid folgendermaßen hergestellt:
  • (i) 3-Cyano-1-naphthoylchlorid
  • Nach der Vorschrift von Rule, HG und Thompson, SB; J. Chem. Soc. 1764–1767 (1937), wurde 1,8-Naphthalinsäureanhydrid bromiert und in 3-Brom-1-naphthoesäure umgewandelt. Diese wurde folgendermaßen zu 3-Brom-1-naphthoesäuremethylester verestert. 3-Brom-1-naphtheosäure (103,0 g, 410 mmol) wurde in DCM (1250 ml) gelöst, wonach die Lösung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Oxalylchlorid (67,5 g, 532 mmol) in einer Portion gefolgt von einer katalytisch wirksamen Menge DMF (1,5 ml) wurde die erhaltene Lösung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 4 Stunden gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde ein zweites Mal aus Toluol auf konzentriert. Das erhaltene Säurechlorid wurde in Methanol (1250 ml) gelöst und 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: DCM: Hexangemisch 1:3), was 3-Brom-1-naphthoesäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs (106,9 g, 98%) ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 4,01 (s, 3H, CO2CH3); 7,50–7,69 (m, 2H, aromatisch); 7,78–7,87 (d, 1H, aromatisch); 8,18 (s, 1H, aromatisch); 8,25 (s, 1H, aromatisch); 8,80–8,94 (d, 1H, aromatisch). Nach der Vorschrift von Dewar, JS und Grisdale, PJ; J. Amer. Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962) wurde 3-Brom-1-naphthoesäuremethylester in 3-Cyano-1-naphthoesäuremethylester umgewandelt und dann verseift (LiOH), was 3-Cyano-1-naphthoesäure ergab. 3-Cyano-1-naphthoesäure (15,9 g, 80,6 mmmol ) wurde in DCM (450 ml) suspendiert. Die gerührte Mischung wurde in einer Portion mit Oxalylchlorid (12,8 g, 100 mmol) gefolgt von einer katalytisch wirksamen Menge (5 Tropfen) DMF versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was eine klare Lösung ergab. Dann wurde die Mischung im Vakuum auf konzentriert, wonach der Rückstand zweimal aus Toluol auf konzentriert wurde, was das rohe Säurechlorid in Form eines hellgelben Feststoffs (17,4 g, quantitativ) ergab. 1H-NMR (300 MHz, d6-Aceton) δ 7,86–7,91 (t, 1H, aromatisch); 7,98–8,04 (t, 1H, aromatisch); 8,28–8,32 (d, 1H, aromatisch); 8,66–8,72 (d, 1H, aromatisch); 8,80 (s, 1H, aromatisch); 8,93 (s, 1H, aromatisch).
  • (ii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid
  • (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (20,8 g, 83,8 mmol) wurde in DCM (700 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde mit 10% wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (300 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 3-Cyano-1-naphthoylchlorid (17,4 g, 80,6 mmol) in DCM (300 ml) zugetropft. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 20 h gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase mit DCM (300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen weißen Schaum ergab. Durch chromatographische Reinigung (Kieselgel; 0-25% Acetonitril in DCM) wurde das gewünschte Produkt in Form eines weißen Schaums (27,0 g, 78%) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,46–1,60 (m, 1H, CH); 1,77–1,91 (m, 3H, CH); 4,38–4,41 (t, 1H, CH); 4,54–4,57 (t, 2H, CH); 6,43 (breit, 1H, OH); 6,84–7,26 (m, 2H, aromatisch); 7,44–7,54 (m, 3H, aromatisch); 7,57–7,80 (m, 7H, aromatisch); 8,04–8,33 (m, 2H, aromatisch); 8,61 (s, 1H, aromatisch).
  • (iii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (15,9 g, 125,4 mmol) in DCM (350 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten DMSO (19,6 g, 251 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter –70°C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung 30 Min. bei –78°C gerührt. Eine Lösung von N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-1-naphthamid (26,8 g, 62,7 mmol) wurde in DCM (350 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 30 Min. zugetropft, wobei die Temperatur der Mischung unter –70°C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung 1 h bei –78°C rühren gelassen und dann auf –50°C kommen gelassen und noch 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 Min. tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (25,4 g, 251 mmol) in DCM (70 ml) versetzt. Danach wurde die Mischung allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 20 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit 0,5 N Salzsäure (2×250 ml), Wasser (250 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel; 0–20% Et2O in DCM), was das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Schaums (26,0 g, 97%) ergab. MS: 425 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2, 63 (bs, 3H, NCH3) ; 2,99–3,93 (m, 5H, CH); 6,91–7,15 (m, 1H, aromatisch); 7,33–7,81 (m, 6H, aromatisch); 8,62 (s, 1H, aromatisch); 9,45 und 9,73 (Singulets, insgesamt 1H, CHO).
  • Beispiel 7
  • Die Allylgruppe aus dem Produkt aus Beispiel 2 wurde mittels Pd(dba)2 (d.h. bis(Dibenzylidenaceton)palladium) in Gegenwart von 2-Mercaptobenzoesäure nach der Vorschrift gemäß Lemaire-Andoire et al., Tetr. Lett. 1995, 36, 1267, abgespalten, was das entsprechende Methylamin ergab.
  • Figure 00280001
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66–8,64 (m), 8,08–7,96 (m), 7,80–7,56 (m), 7,51–7,47 (m), 7,40–7,35 (m), 7,07–7,05 (m), 6,85–6,79 (m), 6,35–6,32 (d), 4,54–4,45 (t), 3,95 (s), 3,92 (s), 3,90–3,70 (m), 3,72 (s), 3,50–3,10 (m), 2,86–2,50 (m), 2,44–1,69 (m); MS APCI, m/z = 470 (M+).
  • Beispiel 8
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 7 in DCM wurde mit einer 10%igen Lösung von Natriumcarbonat gerührt. Diese Mischung wurde mit einer Lösung von Benzoylchlorid versetzt. Nach zwei Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen und mittels Flashchromatographie gereinigt.
  • Figure 00290001
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (br s), 8,63 (d), 8,04 (m), 7,81–7,22 (m), 6,83 (m), 6,32 (m), 5,18 (m), 4,45 (m), 3,93 (s), 3,70 (m), 3,33 (br s), 3,14–2,97 (m), 2,84 (m), 2,05 (br m); MS APCI, m/z = 574 (M+).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I): R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4 (I)worin: R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Arylcarbonyl steht, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind; R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder R1 und R2 unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten Morpholinorings miteinander verbunden sind; Ar1 für ein- oder zweifach durch Halogen substituiertes Phenyl steht; R3 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R4 für gegebenenfalls substituiertes Naphth-1-yl steht; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff, C2-6-Alkenyl, Phenyl, Benzoyl oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Propen-2-yl, Phenyl oder Benzoyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  5. Verbindung anch Anspruch 1, worin: R1 für Methyl oder Ethyl steht und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinoring bilden.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, worin R4 für gegebenenfalls durch bis zu drei unter Cyano; Nitro; C1-6-Alkylsulfonyl; Halogen; C1-6-Alkoxy; Methylendioxy (-OCH2O-); C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkylcarbamoyl; Di-C1-6-alkylcarbamoyl; C1-6-Alkanoyl; C1-6-Alkanoylamino; Aminosulfonyl und Cyano-C1-6-alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Naphthyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 für gegebenenfalls durch bis zu drei unter Cyano, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Fluor, Brom, Chlor, Iod, Nitro, Cyanomethyl, Carboxy, Carbamoyl, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Dimethylcarbamoyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Prop-2-enyl, Acetyl und Acetylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Naphthyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 für gegebenenfalls durch bis zu zwei unter Cyano, Methoxy, Ethyl, Fluor und Nitro ausgewählte Substituenten substituiertes Naphthyl steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R4 für 3-Cyanonaphth-1-yl, 3-Cyano-2-methoxynaphth-1-yl, 2,3-Dimethoxynaphth-1-yl oder 3-Cyano-2-ethylnapth-1-yl steht.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines unter rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Schizophrenie, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Reflux-Asthma, gastroösophagealem Rückfluß, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen einschließlich Depression, Hypertonie, Migräne und Urticaria ausgewählten Krankheitszustands.
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