DE69631784T2

DE69631784T2 - 3-(4-subst.-piperidinyl-1)-1-(3,4-dichlorophenyl)propylcarbamate und -harnstoffe und andere derivative als neue neurokinin-antagonisten

Info

Publication number: DE69631784T2
Application number: DE69631784T
Authority: DE
Inventors: Robert Peter BERNSTEIN; Thomas Bruce DEMBOFSKY
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2016-11-16
Also published as: US6090824A; AU7581996A; DE69631784D1; EP0865430B1; NO982222L; ZA969621B; NZ322147A; NO982222D0; ATE260897T1; JP2000500481A; MX9803726A; CN1202153A; JP3377096B2; GB9523526D0; KR19990067627A; WO1997019060A1; CA2234240A1; EP0865430A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, die die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor) und Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor), antagonisieren. Die neuen Piperidinderivate eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen der NK1- und/oder der NK2-Rezeptor beteiligt sind, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen Piperidinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Piperidinderivate.
Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind SP (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C-Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen.
Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation, erhöhte Schleimsekretion und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen.
Für einen sowohl für NK1- als auch für NK2-Rezeptoren selektiven Cyclopeptid-Antagonisten (FK-224) wurde die klinische Wirksamkeit bei menschlichen Patienten, die an Asthma und chronischer Bronchitis leiden, nachgewiesen. M. Ichinose et al., Lancet, 1992, 340, 1248. Über nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten wurde beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, EPA 0625509, EPA 0630887, EPA 680962, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15691 und WO 95/16682 berichtet. Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen Antagonisten des NK1- und NK2-Rezeptors entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I (die Formel ist nachstehend zusammen mit anderen, durch römische Zahlen bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele aufgeführt) handelt, worin:

Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht;
Q^z für eine Gruppe B oder CH₂B, worin:
B Phenyl bedeutet, das einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder
B Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können, bedeutet; oder
B Biphenylyl bedeutet oder B über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, bedeutet;
steht;
Q³ für Wasserstoff steht und
Q⁴ für einen unter -OC (=O) NR³R⁴, -N (R⁶) C (=O) OR², -N (R⁶) C (=O) NR³R⁴, -N (R⁶) C (=O) SR⁵ und -SC (=O) NR³R⁴ ausgewählten Rest steht; wobei
R² und R⁵ unabhängig voneinander für C_1–6-Alkyl, C_3–7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl oder Heteroaryl-C_1–3-alkyl stehen, wobei Aryl für Phenyl steht und Heteroaryl unter Furyl, Pyridyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyrimidinyl ausgewählt ist und jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹² -S(=O)₂NR¹¹R¹² und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl und einem Rest der Formel XV ausgewählt sind, wobei jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gemäß obiger Definition bzw. jeder Rest der Formel XV einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹², -S (=O)₂ NR¹¹R¹² und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder
-NR³R⁴ zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹², -S (=O)₂ NR¹¹R¹² Phenyl, Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht; und
R⁶-R¹² unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C_1–3-Alkyl ausgewählt sind;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C₁_₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.

Eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Verbindungen der Formel I, worin:

Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht;
Q² für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht;
Q³ für Wasserstoff steht und
Q⁴ für N-Benzylcarbamoyloxy, N-[(S)-α-Methylbenzyl]carbamoyloxy, 3-Methyl-3-(2-methoxybenzyl)ureido, Phenethylcarbonyloxy, 3-Indan-1-ylureido, 2-Methoxyphenethylcarbonylamino oder 2-Methoxybenzyloxycarbonylamino steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C₁_₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.

Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann und daß eine derartige Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Polymorphismus aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich alle racemischen, optisch aktiven, diastereomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen mit NK1- oder NK2-antagonistischen Eigenschaften oder Gemische davon, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie die NK1- und NK2-antagonistischen Eigenschaften nach den an sich bekannten Standardtests und den im folgenden beschriebenen Tests zu bestimmen sind. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie die Form, die an dem in Formel I mit * bezeichneten Zentrum (S)-Konfiguration aufweist, in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält.
In der vorliegenden Beschreibung stehen R¹, R² usw. für generische Reste und haben keine andere Bedeutung. Es versteht sich, daß die generischen Begriffe C₁_₃-Alkyl und C₁_₆-Alkyl sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste umfassen, bei Bezügen auf einzelne Alkylreste wie "Propyl" aber nur der geradkettige ("normale") Rest gemeint ist und verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" im einzelnen genannt werden. Ähnliches gilt für andere generische Gruppen, beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl usw. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, gebunden ist, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa acht bis zehn Atomen, insbesondere eines Benz-Derivats oder eines durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikals abgeleiteten Derivats, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
Nachstehend aufgeführte besondere Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich zur Erläuterung und schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb von definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
Ein besonderer Wert für Q¹ ist 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; ein besonderer Wert für Q² ist 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl; ein besonderer Wert für Q³ ist Wasserstoff und ein besonderer Wert für Q⁴ is N-Benzylcarbamoyloxy, N-[(S)α-Methylbenzyl]carbamoyloxy, 3-Methyl-3-(2-methoxybenzyl)ureido, Phenethylcarbonyloxy, 3-Indan-1-yl-ureido, 2-Methoxyphenethylcarbonylamino und 2-Methoxybenzyloxycarbonylamino.
Ein speziellerer Wert für Q¹ ist 4-Acetamido-4-phenylpiperidino.
Ein speziellerer Wert für Q⁴ ist N-Benzylcarbamoyloxy, N-[(S)-a-Methylbenzyl]carbamoyloxy und 3-Methyl-3-(2-methoxybenzyl)ureido.
Ein besonderer Wert für Q² ist 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
Ein besonderer Wert für E ist -O-.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin Q⁴ für -OC (=O) NR³R⁴ steht .
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin Q⁴ für -N (R⁶) C (=O) OR² steht .
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin Q⁴ für -N (R⁶) C (=O) NR³R⁴ steht .
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin Q⁴ für -N(R⁶)C(=O)SR⁵ steht.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin Q⁴ für -SC (=O) NR³R⁴ steht .
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter C₁_₆-Alkyl und C_3–7-Cycloalkyl ausgewählt sind.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, worin R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Aryl, Heteroaryl, Aryl-C₁_₃-alkyl oder Heteroaryl-C₁_₃-alkyl ausgewählt sind, wobei jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C₁_₃-Alkoxy, C₁_₃-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹², -S (=O)₂NR¹¹R¹² und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann u.a. nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden Verfahrensweisen erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt:

(a) Umsetzung eines Alkohols der Formel VII unter Standardbedingungen mit einem geeigneten Isocyanat der Formel OCNR³R⁴ zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q⁴ für einen über Sauerstoff verknüpften Rest -OC(=O)NR³R⁴ steht. Die Umsetzung kann beispielsweise zweckmäßigerweise unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt werden.
(b) Alkylierung eines Amins der Formel Q¹H mit einem Aldehyd der Formel XIV durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung kann zweckmäßigerweise durch säurekatalysierte Bildung eines Iminiumsalzes in situ und anschließende Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, in alkoholischem Lösungsmittel durchgeführt werden.
(c) Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, die in Form der freien Base vorliegt, mit einer Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I. Das Salz kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Benzol oder Toluol, gebildet werden.
(d) Oxidation des Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I zur Herstellung eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs in Q¹ nach einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
(e) Alkylierung des Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Z, worin Z für eine Abgangsgruppe, wie eine Chlor-, Brom-, Iod-, Tosyl-, Brosyl-, Mesyl- oder Trifylgruppe, steht, zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q¹.
(f) Oxidation des Schwefels einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
(g) Oxidation einer Sulfid- oder Sulfinylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfonylgruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
(h) Spaltung des Ethers einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Alkoxygruppe zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Hydroxylgruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.

Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise herstellen.
Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren erzeugt werden können, und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Edukte nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardtechniken der organischen Chemie, in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen und in Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Edukte verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Edukten und Produkten der Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können. Die Edukte, Zwischenprodukte und Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung. Zwischenprodukte der Formel VII, IX oder XIV, worin die Reste Q¹, Q², Q³, Q⁴ usw. einen der oben aufgeführten Werte, besonderen Werte oder spezielleren Werte haben, eignen sich besonders gut zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ein Alkohol der Formel VII kann aus einem Hydrochloridsalz der Formel Q¹H·HCl hergestellt werden, wie in Schema I gezeigt. Durch Behandlung mit wäßrigem Formaldehyd gefolgt von Essigsäureanhydrid erhält man ein unbeständiges Hemiacetal-Zwischenprodukt der Formel IV, das durch direkte Behandlung mit einem Keton der Formel V in ein Keton der Formel VI überführt werden kann. Den gewünschten Alkohol erhält man durch Reduktion des Ketons VI, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Ein Amin der Formel IX kann aus einem Keton der Formel VI hergestellt werden, wie in Schema II gezeigt. Durch Umwandlung des Ketons in ein Imid der Formel VIII und anschließende Reduktion des Imids unter Standardbedingungen, wie beispielsweise Reduktion mit Diimid, erhält man das gewünschte Amin der Formel IX. Wie in Schema II gezeigt, kann man ein Amin der Formel IX auch direkt aus einem Alkohol der Formel VII nach Standardbedingungen, wie beispielsweise durch Behandlung mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, herstellen. Ein Amin der Formel IX kann auch aus einem Alkohol der Formel VII über eine Phthalimidoverbindung der Formel X hergestellt werden, wie in Schema II gezeigt. Durch Umwandlung der Alkoholfunktionalität in eine geeignete Abgangsgruppe und anschließende Substitution mit einem Phthalimido-Nucleophil erhält man eine Verbindung der Formel X, die unter Standardbedingungen in ein Amin der Formel IX umgewandelt werden kann.
Ein Aldehyd der Formel XIV, worin Q⁴ für einen über Stickstoff verknüpften Rest steht, kann gemäß Schema III hergestellt werden. Eine Säure der Formel XI kann unter Standardbedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Triethylamin in Toluol bei 100°C, in ein Isocyanat der Formel XII umgewandelt werden. Das Isocyanat kann durch Behandlung mit einem Nucleophil (Y) der Formel -OR², -SR⁵ oder -NH(R³)(R⁴) unter Standardbedingungen in ein Alken der Formel XIII umgewandelt werden. Durch oxidative Spaltung des Alkens erhält man einen Aldehyd der Formel XIV, worin Q⁴ für einen über Stickstoff verknüpften Rest steht. Die oxidative Spaltung kann zweckmäßigerweise unter Standardbedingungen durchgeführt werden, wie beispielsweise durch Behandlung mit Natriumperiodat und Osmiumtetroxid in Tetrahydrofuran und Wasser.
Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich derjenigen gemäß den oben zitierten Veröffentlichungen und den im nachfolgenden beschriebenen nachweisen.
SP-Rezeptor-Bindungstest (Test A)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test B)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC₅₀-Wert von 30 nM bezüglich ³H-NKA-Bindung an MEL.
Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A und Test B statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei in der Regel ein K_i-Wert von 1 μM oder viel weniger gemessen wurde. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 1 bei Test A einen Ki-Wert von 163 Nanomol und bei Test B einen Ki-Wert von 6,81 Nanomol auf.
Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac-[Arg⁶, Sar⁹, Met (O₂)¹¹] SP (6-11) (ASMSP) in Lungengewebe kann folgendermaßen nachgewiesen werden.
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg Nembutal (50 mg/ml) in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal werden für Antikoagulationszwecke 0,0025 ml/kg Heparin (1000 Einheiten/ml) in die Ohrvene injiziert. Nach Öffnung der Brusthöhle vom oberen Ende des Brustkorbs bis zum Sternum werden Herz, Lungen und ein Teil der Trachea entnommen. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Lungengewebes freipräpariert und zwecks paarweiser Verwendung halbiert. Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt, wobei darauf geachtet wird, daß kein Endothel entfernt wird, und in mit einem Wassermantel (37°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O₂/5% CO₂ begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl₂ 1, 8 ; MgCl₂ 0,54 ; NaH₂PO₄ 1,0 ; NaHCO₃ 2 5,0 ; Glucose 11,0 ; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von (3-Rezeptoren). Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird über den Äquilibrierungszeitraum von 1,0 Stunde beibehalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Salzlösung gewaschen. Nach den Waschvorgängen nach 30 und 45 Minuten werden die folgenden Behandlungen durchgeführt: 1 × 10^–6 M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11), 3 × 10^–8 M (S) -N- [2- (3,4-Dichlorphenyl) -4- [4- (2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (zur Inhibierung von NK₂-Rezeptoren), wonach die gegebene Konzentration der Verbindung getestet wird. Nach Ablauf des Äquilibrierungszeitraums von 1,0 Stunde wird für 1,0 Stunde 3 × 10^–6 M Phenylephrin-hydrochlorid zugesetzt. Nach Ablauf der 1,0 Stunde wird eine Dosis-Relaxations-Kurve für ASMSP aufgenommen. Jedes einzelne Gewebe wird individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe sich nach 2 aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter entspannt. Nach Abschluß des Gewebetests werden zur maximalen Relaxation 1 × 10^–3 M Papaverin zugegeben.
Wenn eine getestete Verbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Verringerung der Gesamtrelaxation zeigt, die unter Gleichsetzung der durch Papaverin verursachten Gesamtrelaxation mit 100% berechnet wird, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (K_B) nach der Standardgleichung:
K_B = [Antagonist] / (Dosisverhältnis – 1) worin Dosisverhältnis = antilog[(-log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (-log des molaren EC₅₀-Werts mit Verbindung) ] . Die K_B-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren K_B-Werts (d.h. pK_B) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten mit und ohne die Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt . Die EC₅₀-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC5-Werts ausgedrückt.
Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [β-ala8]-NKA(4-10) (BANK) in Lungengewebe kann folgendermaßen nachgewiesen werden.
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg (50 mg/ml) Nembutal in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal werden für Antikoagulationszwecke 0,0025 ml/kg Heparin (1000 Einheiten/ml) in die Ohrvene injiziert. Nach Öffnung der Brusthöhle vom oberen Ende des Brustkorbs bis zum Sternum wird das Herz mit einem kleinen Einschnitt versehen, so daß die linke und die rechte Pulmonalarterie mit Polyethylenschläuchen (PE260 bzw. PE190) kanüliert werden können. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und dann zur Entfernung des Endothels über eine Intimaoberfläche gerieben und zwecks paarweiser Verwendung halbiert. Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O₂-5% CO₂ begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl₂ 1,8; MgCl₂ 0,54; NaH₂PO₄ 1,0; NaHCO₃ 25,0; Glucose 11,0 und Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase) gegeben. Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird während des Äquilibrierungszeitraum von 45 min aufrechterhalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Salzlösung gewaschen. Nach dem Äquilibrierungszeitraum von 45 Minuten werden zur Prüfung der Lebensfähigkeit der Gewebe für 60 Minuten 3 × 10^–2 M KCl zugegeben. Die Gewebe werden dann 30 min gründlich gewaschen und danach 30 min mit der Konzentration der getesteten Verbindung versetzt. Nach Ablauf der 30 min wird eine kumulative Dosis-Relaxations-Kurve für BANK aufgenommen. Jedes einzelne Gewebe wird individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe sich nach 2 aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter kontrahiert. Nach Abschluß des Gewebetests werden zur maximalen Kontraktion 3 × 10^–2 M BaCl₂ zugegeben.
Wenn eine getestete Verbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Verringerung der Gesamt kontraktion zeigt, die unter Gleichsetzung der durch das BaCl₂ verursachten Gesamtkontraktion mit 100% berechnet wird, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (K_B) nach der Standardgleichung:
K_B = [Antagonist] / (Dosisverhältnis – 1) worin Dosisverhältnis = antilog[(-log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (-log des molaren EC₅₀-Werts mit Verbindung) ] . Die K_B-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren K_B-Werts (d.h. pK_B) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten mit und ohne die Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC₅₀-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC₅₀-Werts ausgedrückt.
Funktioneller NK₁- und NK₂-Test in vivo (Test E)
Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK₁- und/oder NK₂-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, wie in Buckner et al. "Differential Blockade by Tachykinin NK₁ and NK₂ Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Band 267(3), S. 1168-1175, beschrieben. Der Test wird folgendermaßen durchgeführt: Die Verbindungen werden in betäubten Meerschweinchen getestet, die i.v. mit Indomethacin (10 mg/kg, 20 min), Propranolol (0,5 mg/kg, 15 min) und Thiorphan (10 mg/kg, 10 min) vorbehandelt wurden. Antagonisten bzw. Vehikel werden i.v. bzw. oral 30 bzw. 120 min vor zunehmenden Agonistenkonzentrationen verabreicht. Bei den in diesen Studien verwendeten Agonisten handelt es sich um ASMSP (Ac- [Arg⁶, Sar⁹, Met (O₂)¹¹] -SP (6-11)) und BANK (β-ala-8 NKA4-10). Bei intravenöser Verabreichung ist ASMSP für NK₁-Rezeptoren und BANK für NK₂-Rezeptoren selektiv. Die maximale Reaktion ist als Null-Leitfähigkeit (G_L, 1/Rp) definiert. Die ED₅₀-Werte (die Dosis an Agonist, die zu einer 50%igen Reduktion von G_L, bezogen auf die Basislinie, führt) werden berechnet und in den negativen Logarithmus (-logEDso) umgewandelt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt, und statistische Unterschiede wurden mit dem ANOVA/Tukey-Kramer-Test und dem t-Test nach Student bestimmt, wobei p < 0,05 als statistisch signifikant erachtet wurde.
Klinische Studien
Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen, wie beispielsweise FEV₁ (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei den oben beschriebenen Tests nicht auf Asthma beschränken, sondern die Tests vielmehr einen generellen Antagonismus sowohl von SP als auch von NKA belegen.
SP und NKA sind mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u.a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungsschmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität und Urticaria. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung beim Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP oder NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
Asthma ist sowohl durch chronische Entzündung als auch durch Überreaktivität der Luftwege gekennzeichnet. Der NK1-Rezeptor vermittelt bekanntlich Entzündungen und Schleimhypersekretion in Luftwegen, wohingegen der NK2-Rezeptor an der Steuerung des Tonus der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt ist. Somit sind Mittel, die zur Antagonisierung der Wirkungen von SP und NKA am NK1- bzw. NK2-Rezeptor befähigt sind, dazu in der Lage, sowohl die chronische Entzündung als auch die Überreaktivität der Luftwege, die für Asthma symptomatisch sind, zu vermindern. Es wurde bereits nahegelegt, daß ein Antagonist mit Mischaffinität für NK1 und NK2 einem rezeptorselektiven Antagonisten therapeutisch überlegen sein könnte. C.M. Maggi, "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735-742, auf Seite 739. Es wurde außerdem bereits nahegelegt, daß sich aus der gleichzeitigen Anwendung eines NK1-Antagonisten und eines NK2-Antagonisten eine synergistische Wirkung gegen die Bronchokonstriktion ergeben könnte. D.M. Foulon, et al., "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Res iratory Disease, 1993, 148, 915-921. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Asthma beim Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf.
Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP und NKA zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen SP oder NKA beteiligt ist, oder für Tests zu deren Diagnose.
Bei Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, eingesetzt. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören u.a. Tabletten, Kapseln, Lösungen und Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung mittels Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man allgemein äquivalente Mengen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
(iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
(iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschrieben hergestellten Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
(vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
(vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
(viii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (CDCl₃) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
(ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
(x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
(xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen:Volumen) angegeben sind; und
(xii) Massenspektren (MS) auf einem automatisierten System mit APCI (atmospheric pressure chemical ionization) gefahren wurden. Die mobile Phase Methanol tritt in die Sonde ein, wird dort pneumatisch in ein Aerosol umgewandelt und an der Sondenspitze durch schnelles Erhitzen in die Gasphase gebracht. Heißes Gas von der Sonde tritt in das erhitzte Quellenvolumen ein, das den in der Regel bei 3 kV gehaltenen Koronaentladungsstift enthält. Methanolmoleküle reagieren schnell mit Ionen aus der Koronaentladung zu stabilen Reagenzionen. In die mobile Phase eingetragene Analytmoleküle reagieren mit den Reagenzionen bei Normaldruck und werden in der Regel protoniert (für positive Ionen) oder deprotoniert (für negative Ionen). Sofern angegeben, wurden die folgenden alternativen Ionisationsmethoden angewandt: a) Desorption durch chemische Ionisation (CI) unter Verwendung von Methan als Reagenzgas und einer Direktexpositionssonde, b) Elektronenstoß (Electron Impact, EI) oder c) FAB (Fast Atom Bombardment). Im allgemeinen sind nur Spektren angegeben, wo Molekülmassen beobachtet wurden.

Beispiel 1. N-Benzyl-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)propylcarbamat
Der Alkohol aus nachstehendem Unterteil b (75 mg) wurde in Tetrahydrofuran (1,0 mL) mit Benzylisocyanat (25 uL) versetzt. Nach 2 Stunden wurde zusätzliches Benzylisocyanat (5 Mikroliter) zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (5:95) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (63 mg) ergab; MS (APCI) m+H+554. Analyse für CaoHasN₃O₃Cl₂·0,25 H₂O: Berechnet: C, 64,46; H, 6,04; N, 7,52; Gefunden: C, 64,24, H, 5,99, N; 7,52.
Das Alkohol-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)propanon-Hydrochloridsalz. 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (1,73 g) wurde mit Salzsäure (1,32 mL, 6,25 N) versetzt. Nach Zugabe von Formalin (0,525 mL) wurde die erhaltene Lösung über Nacht rühren gelassen. Nach Zugabe von Essigsäureanhydrid (3,4 mL) wurde die Lösung 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde 3,4-Dichloracetophenon zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Aceton suspendiert, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, was das Keton in Form des Hydrochloridsalzes (2,52 g) ergab. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung direkt im Unterteil b verwendet.
b. 3-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)propanol. Das Keton aus Unterteil a (530 mg) wurde in Ethanol (4 mL) gelöst. Nach Zugabe eines gleichen Volumens Tetrahydrofuran wurde mit Natriumborhydrid (100 mg) versetzt. Nach 4 Stunden wurde Wasser zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die Etherphase wurde gewaschen (gesättigte Kochsalzlösung), getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, was ein Öl ergab. Mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (20:1) als Elutionsmittel wurde der Alkohol in Form eines weißen Schaums (0,31 g) erhalten.
Beispiel 2. N-((S)-a-Methylbenzyl)-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)propylcarbamat
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, aber unter Ersatz des dort verwendeten Benzylisocyanats durch (S)-(-)-a-Methylbenzylisocyanat, hergestellt; MS (APCI) m+H=568.
Beispiel 3. N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-N'-[1-(S)(3,4-dichlorphenyl)-3-(4-(2-(S)-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]harnstoff
Der Aldehyd aus nachstehendem Unterteil b (0,250 g) wurde in Tetrahydrofuran (1 mL) gelöst. Dann wurde 4-(2-(S)-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,1698 g) gefolgt von Essigsäure (0,055 g) zugegeben. Dann wurde Methanol (8 mL) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,051 g) zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (50 mL) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (20 mL) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (20 mL) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,175 g) ergab. MS(APCI): m+H=602. Analyse für C₃₁H₃₇Cl₂N₃O₃S·0,5 H₂O: Berechnet : C, 60, 88; H, 6, 26; N, 6,87; Gefunden: C, 61,05; H, 6,27; N, 7,14.
Das Zwischenprodukt N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-N'-[1-(S)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxopropyl]harnstoff wurde folgendermaßen hergestellt.
a. N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-N'-[1-(S)-(3,4-dichlorphenyl) -3-butenyl] harnstoff . 2- (S) – (3, 4-Dichlorphenyl) – 4-pentensäure (1,22 g) wurde unter Stickstoff in Toluol (60 mL) gelöst. Dann wurde Triethylamin (0,51 g) gefolgt von Diphenylphosphorylazid (1,38 g) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N-Methyl-2-methoxybenzylamin (1,00 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz mit HCl (50 mL, 1 N) und Essigsäureethylester (50 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (25 mL) extrahiert und mit Kochsalzlösung (25 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4:1) als Elutionsmittel gereinigt, was den Harnstoff in Form eines gelben Öls (1,40 g) ergab. MS(APCI): m+H=393.
b. N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-N'-[1-(S)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxopropyl]harnstoff. Die Substanz aus obigem Unterteil a (1,39 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 mL) und Wasser (10 mL) gelöst und mit Osmiumtetroxid (0,01 g) versetzt. Dann wurde Natriumperiodat (1,63 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise nach und nach zugegeben. Nach 3 Stunden wurde der Ansatz mit Wasser (20 mL) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) , filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Filtration über eine Florisil-Schicht gereinigt, was den Aldehyd in Form eines farblosen Öls (0,75 g) ergab. MS(APCI): m+H=395.
Das Zwischenprodukt 4-(2-(S)-Methylsulfinyl)piperidin wurde gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 95/16682, Beispiel 68, Unterteile a und b, hergestellt.
Das Sulfoxid-Zentrum hat die absolute Konfiguration (S).
Beispiele 4-5
In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz des dort verwendeten 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidins durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q⁴ für 3-(2-Methoxybenzyl)-3-methylureido steht und Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt. Die Verbindungen gemäß den Beispielen 4 und 5 wurden in Form des (S)-Enantiomers an dem in Formel I mit * markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 4. Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; MS (APCI) : m+H=597. Analyse für C₃₂H₃₈Cl₂N₄O₃·0,4 H₂O Berechnet: C, 63,55; H, 6,47; N, 9,26; Gefunden: C, 63,64; H, 6,47; N, 9,22.
Beispiel 5. Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidinyl)piperidino; MS (APCI) : m+H=562. Analyse für C₂₈H₃₇ClzN₅O₃·0,4 H₂O: Berechnet: C, 59,03; H, 6,69; N, 12,29; Gefunden: C, 59,01; H, 6,61; N, 12,26.
Beispiele 6-12
In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz des dort verwendeten 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidins durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q⁴ für 3-Indan-1-ylureido steht und Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt. Die Verbindungen wurden in Form des (S)-Enantiomers an dem in Formel I mit * markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 6. Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS (APCI): m+H=538.
Beispiel 7. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino; MS(APCI): m+H=572.
Beispiel 8. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)-4-(N-methyl-carbamoyl)piperidino; MS(APCI): m+H=600.
Beispiel 9. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; MS(APCI): m+H=543.
Beispiel 10. Q¹ = 4-(2-(S)-Methylsulfinylphenyl)-piperidino; MS(APCI): m+H=584.
Beispiel 11. Q¹ = 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino; MS(APCI): m+H=578.
Beispiel 12. Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=579.
Beispiel 13. Q¹ = 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino; MS(APCI): m+H=584.
Das zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Beispielen 6-13 verwendete Zwischenprodukt (S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-indan-1-ylureido)propanal wurde in Analogie zu Beispiel 3, Unterteile a und b, durch Ersatz von 1-Aminoindan durch N-Methyl-2-methoxybenzylamin in Unterteil a hergestellt; MS(APCI): m+H=377.
Beispiele 14-20
In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz des dort verwendeten 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidins durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q⁴ für 3-(2-Methoxybenzyl)-3-methylureido steht und Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt. Die Verbindungen wurden in Form des (S)-Enantiomers an dem in Formel I mit * markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 14. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-(dimethylamino)piperidino; MS(APCI): m+H=550.
Beispiel 15. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino; MS(APCI): m+H=590.
Beispiel 16. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)-4-(N-methylcarbamoyl)piperidino; MS(APCI): m+H=618.
Beispiel 17. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; MS(APCI): m+H=561.
Beispiel 18. Q¹ = 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino; MS(APCI): m+H=602.
Beispiel 19. Q¹ = 4-(2-0xo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino; MS(APCI): m+H=596.
Beispiel 20. Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=556.
Beispiele 21-30
In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz des dort verwendeten 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidins durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q⁴ für 2-Methoxyphenethylacarbonylamino steht und Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt. Die Verbindungen wurden in Form des (S)-Enantiomers an dem in Formel I mit * markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 21. Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=541.
Beispiel 22. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-(dimethylamino)piperidino; MS(APCI): m+H=535.
Beispiel 23. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino; MS(APCI): m+H=575.
Beispiel 24. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)-4-(N-methylcarbamoyl)piperidino; MS(APCI): m+H=603.
Beispiel 25. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; MS(APCI): m+H=546.
Beispiel 26. Q¹ = 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino; MS(APCI): m+H=587.
Beispiel 27. Q¹ = 4- (2- (S) -Methylsulfinylphenyl) – piperidino; MS(APCI): m+H=587.
Beispiel 28. Q¹ = 4-(2-0xo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino; MS(APCI): m+H=581.
Beispiel 29. Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; MS(APCI): m+H=547.
Beispiel 30. Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=582.
Das zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Beispielen 21-30 verwendete Zwischenprodukt (S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methoxyphenethylcarbonylamino)propanal wurde folgendermaßen hergestellt.
a. (S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butoxycarbonylamino)-1-buten. (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pentensäure (5,00 g) wurde unter Stickstoff in 2-Methyl-2-propanol (75 mL) gelöst. Dann wurde Diphenylphosphorylazid (5,61 g) gefolgt von Triethylamin (2,06 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 60°C und 48 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (150 mL) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 150 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit wäßriger HCl (100 mL, 1 N), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft, was das tert.-Butylcarbamat in Form eines farblosen Öls (4,12 g) ergab; MS(APCI): (m+H=316).
b. (S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-methoxyphenethylcarbonylamino)-1-buten. Die Substanz aus obigem Unterteil a wurde in Dichlormethan (25 mL) gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Trifluoressigsäure (20 mL) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung eingedampft. Das erhaltene rote Öl wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und unter Stickstoff bei 0°C zu einer Lösung von 3-(2-Methoxyphenyl)propionylchlorid in Dichlormethan (50 mL) gegeben, wonach Triethylamin (3,00 g) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether (150 mL) verdünnt und mit wäßriger HCl (100 mL, 1 N), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4:1) als Elutionsmittel gereinigt, was das Amid (3,26 g) ergab; MS(APCI): m+H= 378.
c. (S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methoxyphenethylcarbonylamino)propanal. Die Substanz aus obigem Unterteil b (3,00 g) wurde in Tetrahydrofuran (75 mL) und Wasser (10 mL) gelöst und mit Osmiumtetroxid (0,02 g) versetzt. Dann wurde Natriumperiodat (3,54 g) über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise nach und nach zugegeben. Nach 3 Stunden wurde der Ansatz mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylether (3 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (wäßriges NaHCO₃, Kochsalzlösung), getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2:1) als Elutionsmittel gereinigt, was den Aldehyd (2,10 g) ergab; MS(APCI): m+H= 380.
Beispiele 31-40
In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz des dort verwendeten 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidins durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q⁴ für 2-Methoxybenzyloxycarbonylamino steht und Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt. Die Verbindungen wurden in Form des (S)-Enantiomers an dem in Formel I mit * markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 31. Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=543.
Beispiel 32. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-(dimethylamino)piperidino; MS(APCI): m+H=537.
Beispiel 33. Q¹ = 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino; MS(APCI): m+H=577.
Beispiel 34. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)-4-(N-methylcarbamoyl)piperidino; MS(APCI): m+H=605.
Beispiel 35. Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; MS(APCI): m+H=548.
Beispiel 36. Q¹ = 4-(4-Methylsulfinylphenyl)piperidino; MS(APCI): m+H=589.
Beispiel 37. Q¹ = 4- (2- (S) -Methylsulfinylphenyl) – piperidino; MS(APCI): m+H=589.
Beispiel 38. Q¹ = 4-(2-0xo-2,3-dihydrobenzimidazol-1yl)piperidino; MS(APCI): m+H=583.
Beispiel 39. Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS(APCI): m+H=549.
Beispiel 40. Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; MS(APCI): m+H=584.
Das zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Beispielen 31-40 verwendete Zwischenprodukt (S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methoxybenzyloxycarbonylamino)propanal wurde folgendermaßen hergestellt.
a. (S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-buten. 2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pentensäure (1,22 g) wurde unter Stickstoff in Toluol (100 mL) gelöst. Dann wurde Diphenylphosphorylazid (5,61 g) gefolgt von Triethylamin (2,06 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und 1 Stunde auf 60°C und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2-Methoxybenzylalkohol (5,63 g) versetzt und 72 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wurde die Mischung mit Wasser (100 mL) und Essigsäureethylester (100 mL) verdünnt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit zusätzlichem Essigsäureethylester (2 x 100 mL) extralniert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßriger HCl (100 mL, 1 N), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kristallisation aus Ether-Hexan gereinigt, was das Carbamat in Form eines weißen Feststoffs (6,15 g) ergab; MS (APCI) : (m+H=380) .
b. (S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methoxybenzyloxycarbonylamino)propanal. Die Substanz aus obigem Unterteil a (6,05 g) wurde in Tetrahydrofuran (75 mL) und Wasser (25 mL) gelöst und mit Osmiumtetroxid (0,04 g) versetzt. Dann wurde Natriumperiodat (7,15 g) über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise nach und nach zugegeben. Nach 3 Stunden wurde der Ansatz mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ether (3 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (150 mL) und Kochsalzlösung (150 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Filtration über eine Florisil-Schicht gereinigt, was den Aldehyd in Form eines schaumigen Feststoffs (5,22 g) ergab; MS (APCI): m+H= 382.
Beispiel 41. 3-Phenylpropionsäure-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)propylester
Der Alkohol (50 mg) aus Beispiel 1 Unterteil b wurde in Dichlormethan (3 mL) unter Stickstoff mit 3-Phenylpropionylchlorid (21 mg) und Triethylamin (13 mg) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (10 mL) und Essigsäureethylester (10 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde durch 10 Minuten Behandeln einer Lösung in Dichlormethan (5 mL) mit trockenem Chlorwasserstoff (0,2 mL x 1 N in Ether) bei Raumtemperatur in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Eindampfen wurde ein Feststoff erhalten, der durch Triturieren mit Ether gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (40 mg) ergab; MS (APCI): m+H=553.

Claims

Verbindung der Formel I
worin: Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q² für eine Gruppe B oder CH₂B, worin: B Phenyl bedeutet, das einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C₁_₃-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder B Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können, bedeutet; oder B Biphenylyl bedeutet oder B über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, bedeutet; steht; Q³ für Wasserstoff steht und Q⁴ für einen unter -OC (=O) NR³R⁴, -N (R⁶) C (=O) OR², -N (R⁶) C (=O) NR³R⁴, -N (R⁶) C (=O) SR⁵ und -SC (=O) NR³R⁴ ausgewählten Rest steht; wobei R² und R⁵ unabhängig voneinander für C_1–6-Alkyl, C_3–7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl oder Heteroaryl-C_1–3-alkyl stehen, wobei Aryl für Phenyl steht und Heteroaryl unter Furyl, Pyridyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyrimidinyl ausgewählt ist und jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹², -S (=O)₂NR¹¹R¹² und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; R³ und R⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_3–7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1–3-alkyl, Heteroaryl-C_1–3-alkyl und einem Rest der Formel XV
ausgewählt sind, wobei jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gemäß obiger Definition bzw. jeder Rest der Formel XV einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰, -S (=O) NR¹¹R¹² -S (=O)₂NR¹¹R¹² und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder -NR³R⁴ zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C₁_₃-Alkoxy, C_1–3-Alkyl, Cyano, -NR⁷R⁸, C (=O) NR⁹R¹⁰ , – S (=O)NR¹¹R¹² – S (=O)₂NR¹¹R¹² Phenyl , Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht; und R⁶-R¹² unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C_1–3-Alkyl ausgewählt sind; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1–4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Verbindung der Formel I
worin: Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q² für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht; Q³ für Wasserstoff steht und Q⁴ für N-Benzylcarbamoyloxy, N-[(S)-a-Methylbenzyl]carbamoyloxy, 3-Methyl-3-(2-methoxybenzyl)ureido, Phenethylcarbonyloxy, 3-Indan-1-ylureido, 2-Methoxyphenethylcarbonylamino oder 2-Methoxybenzyloxycarbonylamino steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C₁_₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C₁_₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1; oder des N-Oxids des Piperidinstickstoffs in Q¹; oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon; oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C₁_₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q⁴ für einen über Sauerstoff verknüpften Rest -OC(=O)NR³R⁴ steht, einen Alkohol der Formel VII
mit einem geeigneten Isocyanat der Formel OCNR³R⁴ umsetzt; (b) ein Amin der Formel Q¹H mit einem Aldehyd der Formel XIV
durch reduktive Alkylierung alkyliert; (c) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel I, die in Form der freien Base vorliegt, mit einer Säure behandelt; (d) zur Herstellung eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (e) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Z, worin Z für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert; (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe den Schwefel einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe oxidiert; (g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfonylgruppe eine Sulfid- oder Sulfinylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Hydroxylgruppe den Ether einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Alkoxygruppe spaltet.