JP2000500481A - 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体 - Google Patents

新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の化合物(ここで、Q1、Q2、Q3およびQ4は、本明細書で示したいずれかの意味を有する)、それらのN-オキシドおよびそれらの薬学的に受容可能な塩は、Substance PおよびNKAに対する非ペプチドアンタゴニストであり、喘息などの治療に有用である。薬学的組成物も開示され、そして式(Ｉ)の化合物およびその中間体を調製する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての3-(4-置換-ピペリジニル-1)-1-(3,4 -ジクロロフェニル)プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体 発明の分野 本発明は、特に、ニューロキニン１(NK1)レセプタおよびニューロキニン２(NK 2)レセプタにて、ニューロキニン類として公知の内生ニューロペプチドタキキニ ンの薬理作用を拮抗させる新規ピペリジン誘導体に関する。この新規ピペリジン 誘導体は、このような拮抗が望ましい場合にはいつでも、有用である。それゆえ 、このような化合物は、このNK1およびNK2レセプタが関与する疾患の治療(例え ば、喘息およびそれに関連した疾病の治療)において、有益であり得る。本発明 はまた、このような治療に使用する新規ピペリジン誘導体を含有する薬学的組成 物、それらの使用方法、およびこの新規ピペリジン誘導体の製造用の中間体を提 供する。 発明の背景 哺乳類のニューロキニンは、末梢神経系および中枢神経系で見られる１種のポ プチド神経伝達物質を含有する。３種の主要なニューロキニンには、SP(SP)、ニ ューロキニンA(NKA)およびニューロキニンB(NKB)がある。また、少なくともNKA のN-末端伸長形態も存在する。これらの３種の主要なニューロキニンには、少な くとも３種のレセプタ型が知られている。これらのニューロキニンアゴニストSP 、NKAおよびNKBを好むそれらの相対的な選択性を基準にして、これらのレセプタ は、それぞれ、ニューロキニン１(NK1)レセプタ、ニューロキニン２(NK2)レセプ タおよびニューロキニン３(NK3)レセプタに分類される。末梢では、SPおよびNKA は、C-求心知覚ニューロンに局在しており、このニューロンは、C-繊維として知 られている無鞘神経末端により特徴付けられ、これらのニューロンの選択的な脱 分極またはこのC-繊維の選択的な刺激により、放出される。C-繊維は、気道上皮 に局在しており、そのタキキニンは、喘息患者で認められる多くの症状と並行し た強い影響を起こすことが、知られている。哺乳類の気道におけるタキキニンの 放出 または導入の効果には、気管支収縮、微小血管の浸透性増大、血管拡張、粘液分 泌の増大およびマスト細胞の活性化が挙げられる。それゆえ、このタキキニンは 、喘息患者に認められる病態生理および気道応答性の亢進に関係しており、放出 されたタキキニンの作用の遮断は、喘息およびそれに関連した疾病の治療に有用 であり得る。NK1およびNK2の両方に選択的なシクロペプチドアンタゴニスト(FK- 224)は、喘息および慢性気管支炎に罹った患者に対して、臨床的に効果的である ことが証明されている(M．Ichinoseら、Lancet，1992、340、1248)。非ペプチド タキキニンアンタゴニストは、例えば、ヨーロッパ特許出願の公報番号 (EPA)428434,EPA 474561,EPA 512901,EPA 512902,EPA 515240およびEPA 559538 ，ならびに WO 94/10146,EPA 0625509,EPA 0630887,EPA 680962,WO 95/05377,W O 95/12577,WO 95/15961,およびWO 95/16682 で報告されている。本発明者は、このNK1レセプタおよびNK2レセプタの一連の非 ペプチドアンタゴニストを発見し、これは、本発明の基礎をなす。 本発明に従って、式Ｉ(ローマ数字で示した他の式と共に、実施例の後に示し た式)の化合物である本発明化合物を提供し、ここで、 Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基 の群から選択した基であり、ここで、 式Ｉaの基については、Zaは、窒素またはCRad基であり、ここで、Radは、水素 であるか、またはRadは、Rac、および炭素結合に存在している炭素と共に、二重 結合を形成する；Raaは、ArまたはHetである；Rabは、水素であり、そしてRacは 、水素またはヒドロキシであるか、またはRacは、Rad、および炭素結合に存在し ている炭素と共に、二重結合を形成するか、またはRacおよびRadは、共に、二端 基-(CH2)j-を形成し、ここで、ｊは、１〜５の整数である；またはRabおよびRac は、共に、二端基-(CH2)k-を形成し、ここで、ｋは、２〜６の整数であるか、ま たはRabおよびRacは、共に、オキソまたは式＝N-O-(CH2)q-NRaeRafのジアルキル アミノアルキロキシイミノであり、ここで、ｑは、２または３の整数であり、そ してRaeおよびRafは、独立して、水素または(1-4C)アルキルであるか、または該 NRaeRaf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ である； 式Ｉbの基については、Zbは、置換イミノ基RbaNまたはRbaCH2Nであり、ここで 、Rbaは、(3-7C)シクロアルキル（cycloakyl）、ArまたはHetである；あるいはZb は、二置換メチレン基Rbb(CH2)p-C-Rbcであり、ここで、Rbbは、ArまたはHetで ある；ｐは、０または１の整数である；そしてRbcは、水素、ヒドロキシ、(1-4C )アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、COORbd(ここで、Rbdは、水素または( 1-3C)アルキルである)、シアノ、NRbeRbfまたはSRbgであり、ここで、Rbeおよび Rbfは、独立して、水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)ヒドロキシアルキルまたは(1- 4C)アルカノイルであるか、またはNRbeRbf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノである；そしてRbgは、水素または(1-4C)アルキルである；またはRbc は、該ピペリジン環において、それが結合している炭素原子および隣接炭素原子 と共に、二重結合を形成する； 式Ｉcの基については、Rcaは、ArまたはHetである；そしてZcは、オキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式-NRcb-のイミノであり、ここで、Rcb は、(1-3C)アルキルまたはRccRcdN-(CH2)q-であり、ここで、ｑは、２または３ の整数であり、ここで、RccおよびRcdは、独立して、水素または(1-3C)アルキル であり、または該RccRcdN基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであ る； 式Ｉdの基については、Rdaは、１、２または３である； 式Ｉeの基については、Jeは、酸素、イオウまたはNReaであり、ここで、Reaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Rebは、水素、(1-6C)アルキル(これは、ヒ ドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し得る)、(3-6C) アルケニル(ここで、ビニル炭素は、窒素には結合していない)、2-ヒドロキシエ チル、(3-7C)シクロアルキル、ArまたはHetである；Recは、水素、(1-6C)アルキ ル(これは、ヒドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し 得る)、(3-6C)シクロアルキル、(1-5C)アルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、(3-6C )シクロアルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、または０個〜７個の炭素原子を含有 する式NRedReeのアミノ基であり、ここで、各RedおよびReeは、独立して、水素 、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRe d Ree基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS -オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニル基は、その４位置にて、(1-3C) アルキル置換基を有し得る)である； 式Ｉfの基については、Jfは、酸素、イオウまたはNRfaであり、ここで、Rfaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Lfは、二価炭化水素基であり、ここで、そ の１位置は、該Jf基を有する炭素に結合しており、該二価基Lfは、トリメチレン 、cis-プロペニレン、テトラメチレン、cis-ブテニレン、cis-ブト-3-エニレン 、cis,cis-ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis-ペンテニレンから選択さ れ、該二価基Lfそれ自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る； 式Igの基については、Zgは、(1-8C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキルであ り、これらは、ハロ、(3-6C)シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1 -4C)アルコキシ、(1-5C)アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキ ソ、イミノ(このヒドロキシイミノは、(1-6C)アルキル置換基、(3-6C)シクロア ルキル置換基、(1-5C)アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有し得る)、 ヒドロキシイミノ(これは、その酸素上に、(1-4C)アルキルまたはフェニル置換 基を有し得る)、式NRgaRgbのアミノ基、式NRgcRgdのアミノ基、式C(＝NRgg)NRge Rgfのアミジノ基、および式CON(ORgh)Rgiのカルバモイル基からなる群から選択 した１個またはそれ以上の置換基を有し得るが、これらには、ヒドロキシ置換基 およびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成するいずれかの基が除外 され、ここで、式NRgaRgbのアミノ基は、０個〜７個の炭素原子を含有し、各Rga およびRgbは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルで あり、または該NRgaRgb基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４ 位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；ここで、Rgcは、水素また は(1-3C)アルキルであり、そしてRgdは、(1-5C)アルカノイル、アロイルまたは ヘテロアロイルである；またはRgdは、式C(＝Jg)NRgeRgfの基であり、ここで、Jg は、酸素、イオウ、NRggまたはCHRgjである；ここで、該アミノ基NRgeRgfは、 ０個〜７個の炭素原子を含有し、各RgeおよびRgfは、独立して、水素、(1-5C)ア ルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであり、または該NRgeRgf基は、 ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド) またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換 基を有し得る)であるか、またはRgeは、水素または(1-4C)アルキルであり、そし てRgfは、Rggと一緒になって、エチレン基またはトリメチレン基を形成する；Rg g は、水素、(1-4C)アルキルであるか、またはRgfと一緒になって、エチレン基ま たはトリメチレン基を形成する；Rgjは、シアノ、ニトロまたはSO2Rgkであり、Rgk は、(1-4C)アルキルまたはフェニルである；RghおよびRgiは、独立して、(1-3 C)アルキルである；ここで、Zg上の置換基であるかZg上への置換により形成され る環状基は、さらに別の置換基として、炭素上に、１個またはそれ以上の(1-3C) アルキル基を有し得る；ここで、該Zg基の一部であるいずれかのアリール基また はヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、(1-4C)アルキル置換 基、(1-4C)アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基または ニトロ置換基を有し得る； 式Ｉhの基については、Ghは、単結合、二重結合または二価炭化水素基を示す ；Jhは、Ghが二重結合を示すなら、単結合により該環に結合した基を示し、そう でないなら、二重結合により結合した基を示す；Mhは、ヘテロ原子、置換ヘテロ 原子または単結合を示す；そしてLhは、その１位置がMhに結合した炭化水素基を 示す；ここで、Gh、Jh、MhおよびLhの値は、以下から選択される： (a) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、オキ シ、チオまたはNRhaである；そしてLhは、Lhaである； (b) Ghは、単結合である；Jhは、NRhbである；Mhは、NRhaである；そしてLh は、Lhaである； (c) Ghは、二重結合である；Jhは、ORha、SRhaまたはNRhcRhdである；Mhは、 窒素である；そしてLhは、Lhaである； (d) Ghは、メチレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を有し 得る；Jhは、オキシ、チオキソまたはNRheである；Mhは、オキソ、チオ、スルフ ィニル、スルホニルまたはNRhaである；そしてLhは、Lhbである； (e) Ghは、単結合である；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは 、窒素である；そしてLhは、Lhcである； (f) Ghは、メチンであり、これは、(1-3C)アルキル置換基を有し得る；Jhは 、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そしてLhは、Lhdで ある； (g) Ghは、cis-ビニレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を 有し得る；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そし てLhは、Lheである；そして (h) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、単結 合である；そしてLhは、Lhfである； ここで、 Rhaは、水素または(1-3C)アルキルである；Rhbは、水素、(1-3C)アルキル、シ アノ、(1-3C)アルキルスルホニルまたはニトロである；RhcおよびRhdは、独立し て、水素または(1-3C)アルキルであるか、または該NRhcRhd基は、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラ ジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る) である；Rheは、水素または(1-3C)アルキルである；Lhaは、エチレン、cis-ビニ レン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、該Lha基自体は、１個または ２個のメチル置換基を有し得る；Lhbは、エチレンまたはトリメチレンであり、 該Lhb基自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る；Lhcは、プロプ-2- エン-1-イリデン-3-イルであり、該Lhc基自体は、１個または２個のメチル置換 基を有し得る；Lhdは、cis-ビニレンであり、該Lhd基自体は、１個または２個の メチル置換基を有し得る；Lheは、メチンであり、該Lhe基自体は、(1-3C)アルキ ル置換基を有し得る；そしてLhfは、4-オキサブタン-1,4-ジイルである； 式Ｉjの基については、Xjは、(1-6C)アルキル、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O )Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORj e )、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjgまたは-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc である； Bjは、直接結合であり、そしてLjは、炭化水素鎖であり、ここで、その１位置 は、Bjに結合しており、Ljは、トリメチレン、テトラメチレン、cis-1-ブテ ニレンおよびcis,cis-ブタジエニレンから選択される；またはBjは、N(Rjh)であ り、そしてLjは、エチレン、トリメチレンおよびcis-ビニレンから選択した炭化 水素鎖である；またはBjは、Nであり、そしてLjは、その１位置がBjに結合した 炭化水素鎖であり、そしてLjは、cis,cis-プロプ-2-エン-1-イリデン-3-イルで ある；JjおよびJjaは、独立して、酸素またはイオウである；Rja、RjfおよびRjh は、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；RjbおよびRjcは、独立して、 水素または(1-6C)アルキルである；または該NRjbRjc基は、ピロリジノ、ピペリ ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル (該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である ；RjdおよびRjeは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、またはエチレンおよび トリメチレンから選択した二価炭化水素鎖である；Rjgは、(1-6C)アルキルであ る； 式Ｉkの基については、Zkは、式IIの窒素結合基であり、ここで、E1、E2、E3 およびE4は、二価４員環鎖(-E1＝E2-E3＝E4-)を形成し、ここで、各E1、E2、E3 およびE4は、メチンである；またはE1、E2、E3およびE4の１個または２個は、窒 素であり、残りのE1、E2、E3およびE4は、メチンである；さらに、ここで、メチ ンであるE1、E2、E3およびE4の１個またはそれ以上は、ハロ置換基、(1-3C)アル キル置換基、ヒドロキシ置換基、(1-3C)アルコキシ置換基、(1-3C)アルキルチオ 置換基、(1-3C)アルキルスルフィニル置換基または(1-3C)アルキルスルホニル置 換基を有し得る；そして、ここで、Fk、GkおよびIk(Xk)基は、以下から選択され る： (a) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式＝C(Zk)-を有する基であり、そし てFkは、-CH＝および-N＝から選択した基である； (b) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そし てFkは、-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-および-CH＝N-から選択 した基である； (c) Gkは、式-CH2-を有する基であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基で あり、そしてFkは、-CH2-および-N(Rkf)-から選択される；そして (d) Gkは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-および-N＝CH-から選択され、Ik(X k )は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そしてFkは、直接結合である；ここで、 Jkは、酸素またはイオウである；Zkは、-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C( ＝Jka)NRkbRkcまたは-c(Rka)(ORkd)(ORke)である；Jkaは、酸素またはイオウで ある；RkaおよびRkfは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；Rkbおよ びRkcは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；または該NRkbRkc基は、 ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド) またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換 基を有し得る)である；RkdおよびRkeは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、 またはRkdおよびRkeは、一緒になって、エチレンおよびトリメチレンを形成する ；またはZkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、 および3-オキサ-、3-チア-および3-アザグルタルイミドから選択したイミド基で あり、ここで、該イミド基は、１個またはそれ以上の(1-3C)アルキル置換基を有 し得、さらに、該フタルイミドの芳香族部分は、１個またはそれ以上のハロ置換 基、ヒドロキシ置換基または(1-3C)アルコキシ置換基を有し得る；そして 式Ｉmの基については、RmaおよびRmbは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、( 3-6C)シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選 択される；そしてRmcは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置 にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；またはRmcは、-NRmdRmeであり 、ここで、RmdおよびRmeは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、フェニル、ベン ジルおよびフェネチルから選択される；そして、ここで、 Q1基については、Arは、フェニル基、または９個または10個の環原子を有するオルト 縮合二環式炭素環基であり、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であ り、該Ar基は、置換されていないか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル 、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、-S(O)nRxa、(1-5C)アルカノイル、(1-5C)アルカノイルオキシ、ニトロ、N RxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxcおよびCOORxjから選択した１個 またはそれ以上の置換基を有し得、ここで、ｎは、０、１または２の整数 である；Rxaは、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルまたはフェニル(該フェ ニルは、ハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、(1-3C)アルキル置換基または (1-3C)アルコキシ置換基を有し得る)である；該NRxbRxc基は、０個〜７個の炭素 を含有し、そして各RxbおよびRxcは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3 -6C)シクロアルキルであるか、または該NRxbRxc基は、ピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノ、チオモルホリン(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該 ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である； ここで、Rxdは、水素または(1-4C)アルキルであり、Rxeは、(1-5C)アルカノイル 、ベンゾイル、または式C(＝Jx)NRxgRxhの基であり、ここで、Jxは、酸素、イオ ウ、NRxfまたはCHRxiである；Rxfは、水素、(1-5C)アルキルまたはRxgと一緒に なって、エチレンまたはトリメチレン二端基を形成し、該NRxgRxh基は、０個〜 ７個の炭素を含有し、そして各RxgおよびRxhは、独立して、水素、(1-5C)アルキ ルまたは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRxgRxh基は、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラ ジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る) である；またはRxgは、Rxfと一緒になって、エチレンまたはトリメチレン二端基 を形成し、そしてRxhは、水素または(1-5C)アルキルである；Rxiは、シアノ、ニ トロ、(1-5C)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである；そしてRxj は、水素、(1-5C)アルキルまたはベンジルである；そしてHetは、炭素、ならび に酸素、イオウおよび窒素から選択した１個〜４個のヘテロ原子からなる５個ま たは６個の環原子を含有する一環式芳香環の環炭素を介して結合した基(または それらの安定なN-オキシド)、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチ レンまたはベンズ-二価遊離基を縮合することによりそれから誘導したオルト縮 合二環式複素環であり、該Het基は、置換されていないか、または炭素上で、Ar について上で定義した１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく 、そして窒素上で、(1-3C)アルキルにより置換されていてもよい； Q2は、B基またはCH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハロ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよ びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る； またはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルで あり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリル である；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベ ンジル置換基を有し得る； Q3は、水素または(1-4C)アルキルである；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5、-SC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)R15および-OC(＝O)R16から選択した基であり 、ここで、 R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキルま たは式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基ま たは式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、 (1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11 R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の置 換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピ ル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じ て、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝ NOR13から選択した基で置換されていてもよい； R3およびR4は、独立して、水素、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アル キルおよび式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロ アリール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C) アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12 、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個ま たは３個の置換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、ア リールプロピル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基は 、必要に応じて、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オ キソおよび＝NOR13から選択した基で置換されていてもよい； -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロ オロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8 、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミド メチルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を 有し得る； R15およびR16は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキル または式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基 または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ 、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2 NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の 置換基を有し得、 Eは、-O-、-S-、-N(R14)-、-S(＝O)-および-S(O)2-から選択される； ｍは、１、２または３である；そして R6〜R14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； または、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシドである本発明化合物を提供する； または、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する； または、それらの四級アンモニウム塩を提供し、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである；但し、式Ｉの化合物は、N-フェニル-1-(2,4-ジクロロフェニル )-3-ピペリジノプロピルカーバメート、N-フェニル-1-(4-メチルフェニル)-3-ピ ペリジノプロピルカーバメート、N-(1-イソプロピル-1-ナフチル-3-ピペリジノ プロピル)エチルカーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピペリジノプロピル カーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピロリジノ（pyrrolidino）プロピル カーバメート、N-エチル-1-フェニル-3-ピペリジノプロピルカーバメートま たはN-フェニル-1-(4-プロポキシフェニル)-3-ピペリジノプロピルカーバメート ではない。 本発明の好ましいサブセットの化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで： Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、ＩjおよびＩkの基から選 択される；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5および-SC(＝O)NR3R4から選択した基である； R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキ ルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、ト リフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、 -NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオ キシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得、さらに、こ こで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピル基、ヘテロアリールエチ ル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じて、該アリールまたはヘテ ロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝NOR13から選択した基で置換 されていてもよい；そして ｍは、１または２である； または、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシドである； または、それらの薬学的に受容可能な塩である； または、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中の該ピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである。 本発明の他の好ましいサブセットの化合物は式Ｉの化合物であり、ここで： Q1は、4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスルフィニルフェ ニル)ピペリジノ、4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノまたは4-(2-オキソパーヒ ドロピリミジン-1-イル)ピペリジノである； Q2は、B基または-CH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハ ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよ びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る； またはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルで あり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリル である；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベ ンジル置換基を有し得る； Q3は、水素である；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5および-SC(＝O)NR3R4から選択した基であり、ここで、 R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキ ルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、ト リフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、 -NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオ キシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得る； R3およびR4は、独立して、水素、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アル キルおよび式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロ アリール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C) アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12 、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個ま たは３個の置換基を有し得る； -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロオロ メチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C( ＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミドメチ ルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し 得る； Eは、-O-である； ｍは、１または２である；そして R6〜R12およびR14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシドである； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩である； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、該Q1中のピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1 -4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能 なアニオンである。 式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不整置換炭素原子を含有でき、このよ うな化合物は、光学活性のラセミ形態および/またはジアステレオマー形態で単 離できることが、理解される。この化合物は、多形現象を示し得る。本発明は、 いずれかの光学活性のジアステレオマー形態、多形形態または立体異性形態ある いはその混合物を包含することが理解でき、これらの形態は、NK1およびNK2拮抗 特性を有し、(例えば、そのラセミ形態の分割により、または光学活性出発物質 からの合成により)光学活性形態をいかにして調製するか、および当該技術分野 で公知の標準方法またはこの後で記述の方法により、そのNK1およびNK2拮抗特性 をいかにして決定するかは、当該技術分野で周知である。例えば、少なくとも95 ％、98％または99％鏡像異性体過剰の形態(これは、式Ｉの*で示す中心にて、(S )-立体配置である)を含有するように特徴付けられる形態で、式Ｉの化合物を使 用するのが好ましくあり得る。 本明細書では、R1、R2などは、一般的な基を表わし、それ以外に重要なことは ない。「(1-3C)アルキル」および「(1-6C)アルキル」という一般的な用語は、直 鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を包含するが、個々のアルキル基(例えば、 「プロピル」)に対する引用は、その直鎖(「ノルマル」)基のみを含み、その分 枝鎖異性体(例えば、「イソプロピル」)は、具体的にそのように述べている。類 似の規定は、他の一般的な基(例えば、アルコキシ、アルカノイルなど)に適用さ れる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリールは、フ ェニル基、または９個または10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基で あり、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。ヘテロアリールは、炭素 ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択した１個〜４個のヘテロ原子からなる ５個の環原子または炭素および１個または２個の窒素からなる６個の環原子を含 有する一環式芳香環の環炭素を介して結合した基だけでなく、それらから誘導し た約８個〜10個の原子を有するオルト縮合二環式複素環基(特に、ベンズ誘導体 、またはプロペニレン、テトラメチレン二端基のトリメチレンの縮合により誘導 したもの)、およびそれらの安定なN-オキシドを包含する。 基、置換基および範囲について以下で挙げる特定の値は、例示のためのものに 過ぎず、これらの基または置換基について定義した範囲内において、他の定義し た値または他の値を除外するものではない。 Arに対する特定の値は、フェニルであって、これは、置換されていないか、ま たはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメ チルスルフィニル置換基を有し得るものがある。Hetに対する特定の値は、フリ ル、チエニル、2-イミダゾリル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、ピリジルま たはピリミジニルであり、これらの環は、置換されていないか、またはクロロ置 換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル 置換基、メトキシカルボニル置換基またはエトキシカルボニル置換基を有し得る 。アリールに対する特定の値は、フェニルである。ヘテロアリールに対する特定 の値は、フリル、ピリジル、イミダゾリル、インドリルまたはピリミジニルであ る。ハロに対する特定の値は、クロロまたはブロモである。(1-3C)アルキルに対 する特定の値は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、(1-4C) アルキルに対する特定の値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチルまたはt-ブチルであり、(1-5C)アルキルに対する特定の値は、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペン チルまたはイソペンチルであり、(1-6C)アルキルに対する特定の値は、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、 イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり、そして(1-8C)アルキルに対 する特定の値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、1- エチルプ ロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1-プロピルブチルまたはオクチルである。(3 -6C)シクロアルキルの特定の値は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク ロヘキシルであり、(3-7C)シクロアルキルの特定の値は、シクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、そして(3-8C)シクロ アルキルの特定の値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチルまたはシクロオクチルである。(3-6C)アルケニルに対する特定の値 は、アリル、2-ブテニルまたは3-メチル-2-ブテニルである。(1-4C)アルカノイ ルに対する特定の値は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイ ソブチリルであり、そして(1-5C)アルカノイルに対する特定の値は、ホルミル、 アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルま たはピバロイルである。 Arに対するさらに特定の値は、フェニルであって、これは、置換されていない か、またはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基 を有し得る。Hetに対するさらに特定の値は、ピリジルまたはピリミジニルであ り、これらの環は、置換されていないか、またはメトキシ置換基、ヒドロキシ置 換基またはメチルスルフィニル置換基を有し得る。ヘテロアリールに対するさら に特定の値は、ピリジルであり、ハロは、クロロである。(1-3C)アルキルに対す るさらに特定の値は、メチルであり、(1-4C)アルキルに対するさらに特定の値は 、メチルまたはエチルであり、(1-5C)アルキルに対するさらに特定の値は、メチ ル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、(1-6C)アルキルに対するさら に特定の値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル またはt-ブチルであり、(1-8C)アルキルに対するさらに特定の値は、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、1-エチルプロピルまたは1-プロピルブチルであ る。(3-6C)シクロアルキルに対するさらに特定の値は、シクロプロピルまたはシ クロペンチルであり、(3-7C)シクロアルキルに対するさらに特定の値は、シクロ プロピルまたはシクロペンチルであり、そして(3-8C)シクロアルキルに対するさ らに特定の値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク ロヘプチルである。(3-6C)アルケニルに対するさらに特定の値は、アリルである 。(1-4C)アルカノイルに対するさらに特定の値は、ホルミルまたはアセチルであ り、(1 -5C)アルカノイルに対するさらに特定の値は、ホルミル、アセチル、プロピオニ ル、ブチリルまたはイソブチリルである。 Q1に対する特定の値は、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ、4-アセトアミ ド-4-フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ、4-( 2-オキソピペリジノ)-ピペリジノまたは4-(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イ ル)ピペリジノであり、Q2に対する特定の値は、3,4-ジクロロフェニルまたは3,4 -メチレンジオキシフェニルであり、Q3に対する特定の値は、水素であり、そし てQ4に対する特定の値は、N-ベンジルカルバモイルオキシ、N-[(S)-α-メチルベ ンジル]カルバモイルオキシ、3-メチル-3-(2-メトキシベンジル)ウレイド、フェ ネチルカルボニルオキシ、3-インダン-1-イルウレイド、2-メトキシフェネチル カルボニルアミノおよび2-メトキシベンジルオキシ-カルボニルアミノである。 Q1に対するさらに特定の値は、4-アセトアミド-4-フェニル-ピペリジノである 。 Q4に対するさらに特定の値は、N-ベンジルカルバモイルオキシ、N-[(S)-α-メ チルベンジル]カルバモイルオキシおよび3-メチル-3-(2-メトキシベンジル)ウレ イドである。 Q2に対する特定の値は、3,4-ジクロロフェニルまたは3,4-メチレンジオキシフ ェニルである。 Eに対する特定の値は、-O-である。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh 、Ｉj、ＩkおよびＩmの基から選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉa、Ｉc、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj 、ＩkおよびＩmの基から選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh 、ＩjおよびＩkの基から選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、Ｉkおよび Ｉmの基から選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、ＩjおよびＩk の基から選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉaの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉbの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉcの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉdの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉeの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉfの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉgの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉhの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉjの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉkの基である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q1が、式Ｉmの基である化合物がある。 特定の群の化合物には、式Ｉの化合物であって、Q1が、式Ｉbの基であり、こ こで、Zbが、二置換メチレン基Rbb(CH2)p-C-Rbcであるものがある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-OC(＝O)NR3R4である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)OR2である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)NR3R4である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)SR5である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-SC(＝O)NR3R4である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)R15である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、Q4が-OC(＝O)R16である化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、R2、R3、R4およびR5が、独立して、(1-6C)アル キルおよび(3-7C)シクロアルキルから選択した化合物がある。 式Ｉの化合物の特定の群には、R2、R3、R4およびR5が、独立して、アリール、 ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキル から選択した化合物があり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリー ル基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)ア ルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12お よびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を 有し得る。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q1が、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、Ｉk およびＩmの基から選択した式IIIの化合物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q1が、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉjおよ びＩkの基から選択した式IIIの化合物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-OC(＝O)NR3R4である式IIIの化合物 がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)OR2である式IIIの化合 物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)NR3R4である式IIIの化 合物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)SR5である式IIIの化合 物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-SC(＝O)NR3R4である式IIIの化合物 がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-N(R6)C(＝O)R15である式IIIの化合 物がある。 式Ｉの化合物のさらに特定の群には、Q4が-OC(＝O)R16である式IIIの化合物が ある。 式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩には、生理学的に受容可能なアニオンを 与える無機または有機強酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸ま たはパラトルエンスルホン酸)で製造したものが挙げられる。 式Ｉの化合物は、構造的に類似の複素環化合物を製造するのに化学分野で公知 の方法を含む方法により、製造できる。上で定義した式Ｉの化合物のこのような 製造方法は、本発明のさらに他の特徴として提供され、以下の操作により例示さ れるが、ここで、一般的な基の意味は、他に指示がなければ、上で定義したもの と同じである： (a) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR3R4である式Ｉの化合物については、標準条件 下にて、式VIIのアルコールと、式OCNR3R4の適切なイソシアネートとを反応 させること。この反応は、好都合には、例えば、実施例１に記述のものと類似の 条件を用いて、行うことができる。 (b) 還元アルキル化により、式Q1Hのアミンを、式XIVのアルデヒドでアルキ ル化すること。このアルキル化は、好都合には、インサイチュでの酸触媒化イミ ニウム塩形成に続いて、アルコール溶媒中での適切な還元剤(例えば、シアノホ ウ水素化ナトリウム)を用いた還元により、行うことができる。 (c) 式Ｉの化合物の酸付加塩については、遊離塩基形態の式Ｉの対応する化 合物を、酸で処理すること。この塩は、好都合には、適切な溶媒(例えば、ジエ チルエーテル、ベンゼンまたはトルエン)中で形成できる。 (d) Q1中のピペラジノ窒素のN-オキシドについては、通常の操作を用いて(例 えば、メタノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタ ン)中の3-クロロパーオキシ安息香酸またはアセトン中のジオキシランを用いて) 、式Ｉの対応する化合物のピペリジノ窒素を酸化すること。 (e) Q1中のピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩については、式Ｉの対応す る化合物中のピペリジノ窒素を、式R1Zのアルキル化剤(ここで、Zは、脱離基(例 えば、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、トシル基、ブロシル基、メシル基または トリフイル基である))でアルキル化すること。 (f) スルフィニル基を有する式Ｉの化合物については、通常の方法を用いて 、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物のイオウを酸化すること。 (g) スルホニル基を有する式Ｉの化合物については、通常の方法を用いて、 式Ｉの対応する化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を酸化すること。 (h) 芳香族性アルコキシ基を有する式Ｉの化合物については、通常の方法を 用いて、芳香族性水酸基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂するこ と。 (i) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR16である式Ｉの化合物については、標準条件 下にて、式VIIのアルコールと、式ClC(＝O)R16の適切な酸クロライドまたはそれ らと等価な活性化酸誘導体とを反応させること。この反応は、好都合には、例え ば、実施例41に記述のものと類似の条件下にて、行うことができる。 (j) Q4が酸素結合基-NC(＝O)NR15である式Ｉの化合物については、標準条件 下にて、式IXのアミンと、式ClC(＝O)R15の適切な酸クロライドまたはそれらと 等価な活性化酸誘導体とを反応させること。 上記工程の全部または一部の間に、必要に応じて、保護基を使用するのが望ま しい場合がある。この保護基は、次いで、その最終化合物が形成されるとき、除 去できる。 上記工程のいずれかの後、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要なとき 、それは、式Ｉの化合物と、生理学的に受容可能な対イオンを与える酸とを反応 させることにより、またはいずれかの通常の手順により、得ることができる。 本発明の化合物において、種々の任意の置換基の特定のものは、上記工程前ま たはその直後のいずれかにおいて、標準的な芳香族置換反応により導入できるか 、または通常の官能基変性により生成でき、それ自体、本発明の方法の局面に含 まれることもまた、理解される。このような手順の試薬および反応条件は、化学 分野で周知である。 上記方法に必要な出発物質は、市販されていなければ、有機化学の標準方法か ら選択した手順により製造でき、これらの手順は、公知の構造的に類似した化合 物の合成と類似しており、上記手順または実施例で記述の手順と類似している。 当業者に明らかなように、これらの出発物質を調製するために、種々の順序が利 用可能であり、本発明の出発物質および生成物を生じるこれらの順序は、これら の合成方法および存在する基に関する適切な要件に従うなら、変えることができ る。これらの調製のための出発物質、中間体および手順は、本発明の別の局面で ある。式VII、IXまたはXIVの中間体(ここで、Q1、Q2、Q3、Q4などの基は、上記 で列挙した値、特定の値またはさらに特定の値のいずれかを有する)は、本発明 の化合物を調製するのに、特に有用である。 式VIIのアルコールは、スキームＩで示すような式Q1H・HClの塩酸塩から調製 できる。ホルムアルデヒド水溶液に続く無水酢酸での処理により、式IVのトラン ジェントな（transient）ヘミ-アミナール中間体が得られ、これを、式Ｖのケト ンで直接処理して、式VIのケトンを得ることができる。例えば、ホウ水素化ナト リウムを用いた、このケトン（keytone）VIの還元により、所望のアルコールが 得られる。 式IXのアミンは、スキームIIで示すような式VIのケトンから調製できる。この ケトンの式VIIIのイミドへの転化に続いて、標準的な条件を用いたこのイミドの 還元(例えば、ジイミドでの還元)により、式IXの所望のアミンが得られる。スキ ームIIで示すように、式IXのアミンはまた、例えば、トリフェニルホスフィンお よびジエチルアゾジカルボキシレート（azodicarboxlate）での処理により、標 準的な条件を用いて、式VIIのアルコールから直接調製できる。式IXのアミンは また、スキームIIで示すように、式Ｘのフタルイミド化合物を経由して、式VII のアルコールから調製できる。このアルコール官能基の適切な脱離基への転化に 続いて、フタルイミド求核試薬での置換により、式Ｘの化合物が得られ、これは 、標準的な条件を用いて、式IXのアミンに転化できる。 式XIVのアルデヒド(ここで、Q4は、窒素結合基である)は、スキームIIIで概説 したように調製できる。式XIの酸は、標準的な条件下にて、例えば、100℃での トルエン中のジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンでの処理によ り、式XIIのイソシアネートに転化できる。このイソシアネートは、標準的な条 件を用いて、式-OR2、-SR5または-NH(R3)(R4)の求核試薬（Ｙ）で処理すること により、式XIIIのアルケンに転化できる。このアルケンの酸化開裂により、式XI Vのアルデヒド(ここで、Q4は、窒素結合基である)が得られる。この酸化開裂は 、好都合には、標準的な条件下にて、例えば、テトラヒドロフランおよび水中で の過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムでの処理により、行うことがで きる。 本発明の化合物またはそれらの製薬的な適切な塩(以下、集合的に、「化合物 」と呼ぶ)の用途は、標準試験および臨床研究により立証でき、これらには、上 述の文献に開示のものおよび以下で記述のものが含まれる。SP レセプタ結合アッセイ(試験A) 本発明の化合物がNK1レセプタでのSPの結合を拮抗させる能力は、マウス赤白 血病(MEL)細胞に発現するヒトNK1レセプタを用いたアッセイを使用して、証明で きる。ヒトNK1レセプタを、以下に記述のようにして、単離し特徴付けた：B．Ho pkinsら、「Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA」 Biochem ．Biophys．Res．Comm.、1991、180、1110-1117。そしてNK1レ セプタは、以下の試験Bで記述の手順と類似の手順を用いて、マウス赤白血病(ME L)細胞で発現させた。ニューロキニンA(NKA)レセプタ結合アッセイ(試験B) 本発明の化合物がNK2レセプタでのNKAの結合を拮抗させる能力は、マウス赤白 血病(MEL)細胞で発現したヒトNK2レセプタを用いたアッセイを使用して、以下に 記述のようにして、証明できる：Aharony，D.ら、「Isolation and Pharmacolog ical Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA」 Molecul ar Pharmacology 、1994、45、9-19。このアッセイの最初の使用では、標準化合 物L-659,877に対して測定したIC50は、MEL膜に結合する3H-NKAに対して、30 nM であることが分かった。 このNK1レセプタおよびNK2レセプタでの結合に対するこの化合物の選択性は、 標準的なアッセイ(例えば、NK3レセプタに選択的な組織調製でのNKBのトリチウ ム化誘導体を用いたアッセイ)を使用して、他のレセプタでのその結合を測定す ることにより、明らかにできる。一般に、試験した本発明の化合物は、試験Aお よび試験Bにて、統計的に有意な結合活性を示し、典型的には、１ mM以下のKiま たはそれよりずっと少ないものが測定された。例えば、実施例１の化合物は、試 験Aでは、163ナノモルのKiを示し、そして試験Bでは、6.81ナノモルのKiを示し た。ウサギ肺動脈：NK1のインビトロ機能アッセイ(試験C) 肺組織にて、本発明の化合物がアゴニストAc-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]Substa nce P(6-11)(ASMSP)の作用を拮抗させる能力は、以下のようにして、立証できる 。 オスのニュージランド白ウサギを、その耳静脈にネンブタール60 mg/kg(50 mg /ml)を静脈注射することによって、安楽死させる。このネンブタールの静脈注射 の前に、抗凝固剤の目的で、ヘパリン0.0025 ml/kg(1000単位/ml)を注射する。 その肋骨ケージのトップから胸骨まで胸腔を開き、そして心臓、肺および気管の 一部を除去する。これらの組織の残りから、肺動脈を単離し、半分に切って、対 として供する(serve)。いずれの内皮も除去しないように、これらのセグメント を、ステンレス鋼あぶみに吊るし、以下の組成(mM)の生理食塩水を含む水ジャケ ット付き(37.0℃)組織浴に入れ、引き続いて、95％ O2−５％ CO2でガス化する ：NaCl、118.0；KCl、4.7；CaCl2、1.8；MgCl2、0.54；NaH2PO4、1.0；NaHCO3、 25.0；グルコース、11.0；インドメタシン(シクロオキシゲナーゼを阻害するた め)、0.005；およびdl-プロプラノロール(βレセプタを阻害するため)、0.001。 応答は、Grass FT-03トランスジューサを介して、Grassポリグラフで測定する。 各組織に置いた初期張力は、２グラムであり、これを、1.0時間の平衡期間に わたって、維持する。組織を、この生理食塩水で、15分間隔で洗浄する。30分お よび45分の洗浄時点で、以下の処理を加える：１×10-6MのThiorphan(E.C.3.4.2 4.11をブロックするため)、３×10-8Mの(S)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[4 -(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ]ブチル]-N-メチルベンズ アミド(NK2レセプタをブロックするため)、および一定濃度の試験された化合物 。1.0時間の平衡期間の終わりに、1.0時間にわたって、３×10-6Mのフェニレフ ニン(Phenylephrine)塩酸塩を添加する。この1.0時間の終わりに、ASMSPの用量 緩和曲線を描く。各組織を個々に処理し、２個の連続用量に対して、さらなる緩 和がなかったときに、終了したとみなす。組織が完全であれば、最大緩和のため に、１×10-3Mのパパベリン(Papaverine)を添加する。 試験化合物が、全緩和を統計的に有意(p＜0.05)な程度に低減したときの阻害 パーセント(これは、パパベリン(Paraverine)の全緩和を100％として、算出する )を測定する。この化合物の効力は、試験した各濃度に対して、以下の標準等式 を用いて、見掛けの解離定数(ＫB)を算出することにより、決定する： KB＝[アンタゴニスト]/(用量比−１) ここで、用量比＝antilog[(アゴニスト-log モル EC50(この化合物なし))−(-lo g モル EC50(この化合物あり))]。このKB値は、負対数に変換でき、-log モル KB (すなわち、pKB)で表わされる。この評価について、対にした肺動脈リング を用いて、試験した化合物の非存在下および存在下で得たアゴニストについて、 完全な濃度−応答曲線を完成する。このアゴニストの効力は、各曲線において、 その最大緩和の50％で決定する。このEC50値は、負対数に変換し、-log モル EC50 で表わす。NK2 のインビトロ機能アッセイ(試験D) 肺組織にて、本発明の化合物がアゴニスト[β-ala8]NKA(4-10)(BANK)の作用を 拮抗させる能力は、以下のようにして、立証できる。 オスのニュージランド白ウサギを、その耳静脈にネンブタール60 mg/kg(50 mg /ml)を静脈注射することによって、安楽死させる。このネンブタールの静脈注射 の前に、抗凝固剤の目的で、ヘパリン0.0025 ml/kg(1000単位/ml)を注射する。 その肋骨ケージのトップから胸骨まで胸腔を開き、その左右肺動脈をポリエチレ ン管(それぞれ、PE260およびPE190)でカニューレ挿入できるように、その心臓に 小切開を行う。これらの組織の残りから、肺動脈を単離し、次いで、内膜表面を 擦ってその内皮を取り出し、そして半分に切って、対として供する。これらのセ グメントを、ステンレス鋼あぶみに吊るし、以下の組成(mM)の生理食塩水を含む 水ジャケット付き(37.0℃)組織浴に入れ、引き続いて、95％ O2-５％ CO2でガス 化する：NaCl，118.0；KCl、4.7；CaCl2、1.8；MgCl2、0.54；NaH2PO4、1.0；Na HCO3、25.0；グルコース、11.0；およびインドメタシン(シクロオキシゲナーゼ を阻害するため)、0.005。応答は、Grass FT-03トランスジューサを介して、Gra ssポリグラフで測定する。 各組織に置いた初期張力は、２グラムであり、これを、45分間の平衡期間にわ たって、維持する。組織を、生理食塩水で、15分間隔で洗浄する。45分の平衡期 間の後、３×10-2MのKClを60分間にわたって加えて、これらの組織の生存度を試 験する。次いで、これらの組織を、30分間にわたって、さらに洗浄する。次いで 、一定濃度の試験化合物を、30分間にわたって添加する。この30分間の終わりに 、BANKに対する積算用量応答曲線を描く。各組織を個々に処理し、２個の連続用 量に対して、さらに収縮できなかったときに、終了とみなす。組織が完全である 場合、最大収縮のために、３×10-2MのBaCl2を添加する。 試験化合物が、全収縮を統計的に有意(p＜0.05)な程度に低減したときの阻害 パーセント(これは、このBaCl2の全収縮を100％として、算出する)を測定する。 この化合物の効力は、試験した各濃度に対して、以下の標準等式を用いて、見掛 けの解離定数（KB）を算出することにより、決定する： KB＝[アンタゴニスト]/(用量比−１) ここで、用量比＝真数(antilog)[(アゴニスト-log モルEC50(この化合物なし)) −(-log モルEC50(この化合物あり))]。このKB値は、負対数に変換でき、-log モル KB(すなわち、pKB)で表わされる。この評価について、対にした肺動脈リン グを用いて、試験した化合物の非存在下および存在下で得たアゴニストについて 、完全な濃度−応答を完成する。このアゴニストの効力は、各曲線において、そ の最大緩和の50％で決定する。このEC50値は、負対数に変換し、-log モル EC50 で表わす。NK1 およびNK2のインビボ機能アッセイ(試験E) NK1および/またはNK2レセプタのアンタゴニストとしての化合物の活性はまた 、以下で記述のようにして、実験室動物にて、インビボで立証できる：Buckner ら「Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indire ct-Acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the An esthetized Guinea Pig」 J ．Pharm．Exp．Ther.、1993、Vol 267(3)、pp1168-1 175。このアッセイは、以下のようにして行う。 インドメタシン(10 mg/kg、20分間)、プロプラノロール(0.5 mg/kg、15分間) およびチオルファン(10 mg/kg、10分間)を静脈注射して前処理し麻酔したモルモ ットで、化合物を試験する。アゴニストの濃度を上げる30分前および120分前に 、アンタゴニストまたはビヒクルを、それぞれ、静脈投与および経口投与する。 これらの研究で使用したアゴニストは、ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP( 6-11))およびBANK(β-ala-8 NKA4-10)である。静脈投与したASMSPは、NKlレセプ タに選択的であり、そしてBANKは、NK2レセプタに選択的である。最大応答は、 ゼロコンダクタンス(GL、1/Rp)として定義する。ED50値(ベースラインの50％ま でのGLの低減を生じるアゴニストの用量)を算出し、負対数(-logED50)に変換す る。データは、平均±SEMとして表わし、統計的な相違は、ANOVA/Tukey-Kramer and Student's-testを用いて測定し、p＜0.05を統計的に有意であるとみなした 。臨床研究 本発明の化合物の効能を立証する臨床研究は、標準的な方法を用いて、行うこ とができる。例えば、化合物が、喘息または喘息様の状態の症状を予防または処 置する能力は、吸入冷却空気もしくはアレルゲンのチャレンジ、および統計分析 の標準方法で分析する標準的な肺測定方法(例えば、FEV1(１秒努力呼気肺活量) およびFVC(努力肺活量))による評価を用いて、立証できる。 上記試験におけるこの化合物の活性の意味は、喘息に限定されず、むしろ、こ れらの試験は、SPおよびNKAの両方に対する一般的な拮抗作用の証拠を提供する ことが理解される。 SPおよびNKAは、以下を含めた多くの疾病の病理と関係づけられている：慢性 関節リウマチ、アルツハイマー病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸過剰 運動(gastrointestinal-hypermotility)、不安、嘔吐、ハンチントン病、精神病 (Psycoses)、高血圧、片頭痛、膀胱過剰運動およびじんましん(uticarla)。従っ て、本発明の１つの特徴は、SPまたはNKAが関係した疾病であってその拮抗作用 が望まれる疾病の処置が必要なヒトまたは他の哺乳類のその疾病の処置に、式Ｉ の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用することにある。 喘息は、慢性的な炎症および気道の応答性亢進の両方に特徴がある。このNK1 レセプタは、気道において、炎症および粘液過剰分泌を媒介することが知られて おり、NK2レセプタは、気管支平滑筋の緊張の制御に関与している。それゆえ、 このNK1およびNK2レセプタにおけるSPおよびNKAの作用を拮抗できる試剤は、そ れぞれ、喘息の症状である慢性的な炎症および気道の応答性亢進を低減できる。 NK1およびNK2に対して混合親和性を有するアンタゴニストは、レセプタ選択性の アンタゴニストよりも、治療上優れていることが示唆されている。C.M．Maggi「 Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology」EUR ．Respir．J.、1993、6 、735-742 at 739。また、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニストを同時 に適用することにより、気管支収縮に対する相乗効果が得られることが示唆され ている。D.M．Foulonら、「NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and R esiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs」American Review of R espiratory Disease 、1993、148、915-921)。従って、本発明の他の特徴は、喘 息の処置が必要なヒトまたは他の哺乳類において、喘息の処置に、式Ｉの化合物 またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用することにある。 SPおよびNKAの作用に起因する効果の範囲のために、それらの作用をブロック できる化合物もまた、このタキキニン族にて、他の神経伝達物質の生体作用をさ らに評価する道具として、有用であり得る。結果として、SPまたはNKAが関係し た疾病の処置用およびそれらの診断アッセイ用の新規治療剤を開発する際に使用 する、新規な疾病モデルまたはアッセイの開発および標準化のために、薬理学的 標準として、式Ｉの化合物またはそれらの塩を使用することにより、本発明の他 の特徴は、提供される。 本発明の化合物は、疾病の処置に使用するとき、一般に、適切な薬学的組成物 として投与され、この薬学的組成物は、この上で定義した式Ｉの化合物またはそ れらの薬学的的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリ アを含有し、この組成物は、選択した特定の投与経路に適用される。このような 組成物は、本発明のさらに他の特徴として、提供される。それは、通常の手順お よび賦形剤および結合剤を使用して得られ、種々の投薬形態の１つであり得る。 このような形態には、例えば、経口投与用には、錠剤、カプセル、溶液または懸 濁液；直腸投与用には、坐剤；静脈内または筋肉内の注入または注射による投与 用には、無菌溶液または懸濁液；吸入による投与用には、エアロゾルまたは噴霧 器用の溶液または懸濁液；またはガス注入による投与用には、薬学的に受容可能 な固体希釈剤(例えば、ラクトース)を伴う粉末が挙げられる。 経口投与には、好都合には、250 mgまでの式Ｉの化合物(典型的には、５〜100 mg)を含有する錠剤またはカプセルが使用できる。吸入による投与には、式Ｉの 化合物は、例えば、５〜100 mgの１日用量範囲にて、単一用量または２〜４回に 分割した１日用量で、ヒトに投与される。同様に、静脈内または筋肉内の注入ま たは注射による投与用には、好都合には、10％ w/wまで(典型的には、0.05〜５ ％ w/w)の式Ｉの化合物を含有する無菌溶液または懸濁液が使用できる。 投与される式Ｉの化合物の用量は、投与経路および症状の重症度、および処置 する患者の体格および年齢を考慮して、当該技術分野で周知の原理に従って、必 然的に変えられる。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物は、例えば、0.01〜25 mg/kg(そして通常、0.1〜５ mg/kg)の範囲の用量が得られるように、温血動物( 例えば、ヒト)に投与される。一般に、等価量の式Ｉの化合物の薬学的に受容可 能な塩が使用できることが、理解される。 本発明を、以下の非限定的な実施例により例示するが、他に指示がなければ： (i) 温度は、摂氏(℃)で示す；操作は、室温、すなわち、18〜25℃の範囲の 温度で行った； (ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒のエバポレートは 、減圧下(600〜4000パスカル、4.5〜30 mmHg)下にて、60℃までの浴温で、ロー タリーエバポレーターを用いて行った； (iii) クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行っ た； (iv) 一般に、この反応過程は、TLCで追跡し、反応時間は、例示のためにの み、提示する； (v) 融点は修正しておらず、(dec)は、分解点を示す；ここで示した融点は、 以下で記述のようにして調製した物質について得たものである；多形現象(polym orphism)により、ある種の調製物にて、異なる融点を有する物質の単離がもたら され得る； (vi) 最終生成物は、適切な核磁気共鳴スペクトル(NMR)を有していた； (vii) 収量は、例示のためにのみ示されており、苦心したプロセス開発によ り得られるものでは、必ずしもない；より多くの物質が必要な場合は、調製を繰 り返した； (viii) NMRデータは、それを提示するとき、主要な特徴プロトンのデルタ値 の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(pp m)で示し、溶媒として、重水素化クロロホルム(CDCl3)を用いて300 MHzで測定す る；信号形態に対する通常の略語を使用する；ABスペクトルについては、直接観 察したシフトを報告する；カップリング定数(J)は、Hzで示す；Arは、このよう な指定がなされるとき、芳香族性プロトンを意味する； (ix) 化学記号は、通常の意味を有する；SI単位および記号を使用する； (x) 減圧は、パスカル(Pa)での絶対圧として示す；加圧は、バールでのゲー ジ圧として示す； (xi) 溶媒比は、容量：容量(v/v)の用語で示す；そして (xii) 質量スペクトル(MS)は、大気圧化学イオン化を使った自動化系(APCI) を用いて、操作した。そのプローブには、メタノール移動相が入り、ここで、空 気圧でエアロゾルに転化され、急速に加熱されて、そのプローブ先端にて、気相 になる。このプローブからの加熱気体は、典型的には３ kVに維持したコロナ放 電ピンを含む加熱容量源に入る。メタノール分子は、このコロナ放電に由来のイ オンと急速に反応して、安定な試薬イオンを生成する。この移動相に導入した分 析物分子は、大気圧にて、この試薬イオンと反応し、典型的には、プロトン化( 正イオンに対して)または脱プロトン化(負イオンに対して)される。指示してい る場合には、以下の別のイオン化法を使用した：a)メタン試薬気体および直接暴 露プローブを用いた脱離化学イオン化(CI)；b)電子衝撃(EI)；またはc)高速原子 衝撃(FAB)。一般に、ペアレント(parent)質量が観察されるスペクトルだけを報 告する。実施例１ N-ベンジル-3-(4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ)-1-(3,4-ジク ロロフェニル)プロピルカーバメート。 テトラヒドロフラン(1.0 mL)中にて、以下のｂで得たアルコール（75mg）に、 ベンジルイソシアネート(25uL)を添加した。２時間後、迫加のベンジルイソシア ネート(５マイクロリットル)を添加し、この混合物を１時間撹拌した。溶媒をエ バポレートし、その残留物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン(５：9 5)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物(63 mg)として、 表題化合物を得た；MS(APCI)m+H+554。C30H33N3O3Cl2・0.25H2Oに対する分析：計 算値：C、64.46；H、6.04；N、7.52；実測値：C、64.24；H、5.99；N、7.52。 この中間体であるアルコールは、以下のようにした調製した。 ａ．3-(4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プ ロパノン塩酸塩。塩酸(1.32 mL、6.25 N)を、4-アセトアミド-4-フェニル-ピペ リジン(1.73ｇ)に添加した。ホルマリン(0.525 mL)を添加し、得られた溶液を一 晩撹拌した。無水酢酸(3.4 mL)を添加し、この溶液を、75分間にわたって、還流 状態まで加熱した。3,4-ジクロロアセトフェノンを添加し、この混合物を一晩還 流した。溶媒をエバポレートし、その残留固形物をアセトンに懸濁し、濾過によ り集め、アセトンですすぎ、そして真空中にて乾燥させて、ケトンを塩酸塩とし て得た(2.52ｇ)。この物質は、さらに精製することなく、以下のサブパートｂで 直接使用した。 ｂ．3-(4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1 -プロパノール。サブパートａで得たケトン(530 mg)を、エタノール(４ mL)に懸 濁した。等容量のテトラヒドロフランを添加し、続いて、ホウ水素化ナトリウム (100 mg)を添加した。４時間後、水を添加し、この溶媒をエバポレートした。そ の残留物を、ジエチルエーテルと水の間で分割した。そのエーテル相を洗浄し( 飽和ブライン)、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、そしてエバポレートし て、オイルを得た。溶離液としてジクロロメタン：メタノール(20：1)を用いた クロマトグラフィーにより、白色の泡状物(0.31g)として、このアルコールを得 た。実施例２ N-((S)-a-メチルベンジル)-3-(4-アセトアミド-4-フェニルピペリジ ノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピルカーバメート。 実施例１で使用したベンジルイソシアネートを(S)-(-)-a-メチルベンジルイソ シアネートで置き換えたこと以外は、実施例１に記述の方法と類似の方法を用い て、表題化合物を調製した；MS(APCI)m＋H＝568。実施例３ N-(2-メトキシベンジル)-N-メチル-N'-[1-(S)-(3,4-ジクロロフェニ ル)-3-(4-(2-(S)-メチルスルフィニルフェニル)-ピペリジノ)プロピル]尿素。 以下のサブパートｂで得たアルデヒド(0.250ｇ)を、テトラヒドロフラン(１ m L)に溶解した。4-(2-(S)-メチル-スルフィニルフェニル)ピペリジン(0.169ｇ)を 添加し、続いて、酢酸(0.055ｇ)を添加した。メタノール(８ mL)を添加し、続い て、シアノホウ水素化ナトリウム(0.051ｇ)を添加した。４時間後、この混合物 を濃縮し、その残留物を、酢酸エチル(50 mL)と飽和NaHCO3水溶液(20 mL)との間 で分割した。その有機相を分離し、ブライン(20 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4) 、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物を、溶離液としてジクロロメタ ン：メタノール(95：５)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色の固 形物(0.175ｇ)とし、表題化合物を得た；MS(APCI)m＋H＝602。；C31H37Cl2N3O3S・ 0.5H2Oに対する分析：計算値：C、60.88；H、6.26；N、6.87；実測値：C、61.0 5；H、6.27；N、7.14。 この中間体であるN-(2-メトキシベンジル)-N-メチル-N'-[1-(S)-(3,4-ジクロ ロフェニル)-3-オキソプロピル]尿素は、以下のように調製した。 ａ．N-(2-メトキシベンジル)-N-メチル-N'-[1-(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-3 -ブテニル]尿素 2-(S)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-ペンテン酸(1.22ｇ)を、窒素下にて、トルエ ン(60 mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.51ｇ)を添加し、続いて、ジフェニ ルホスホリルアジド(1.38ｇ)を添加した。この混合物を100℃で16時間加熱し、 室温まで冷却し、そしてN-メチル-2-メトキシベンジルアミン(1.00ｇ)を添加し た。２時間後、この反応系をHCl(50 mL、１N)および酢酸エチル(50 mL)で希釈し た。有機相を分離し、そして飽和NaHCO3水溶液(25 mL)およびブライン(25 mL)で 抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残 留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル(４：１)を用いたクロマトグラフィ ーにより精製して、黄色のオイル(1.40g)として、尿素を得た。MS(APCI)：ｍ＋H ＝393。 ｂ．N-(2-メトキシベンジル)-N-メチル-N'-[1-(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-3 -オキシプロピル]尿素。上記サブパートａで得た物質(1.39ｇ)を、テトラヒドロ フラン(30 mL)および水(10 mL)に溶解した。四酸化オスミウム(0.01ｇ)を添加し た。10分間にわたって、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム(1.63g)を徐々に添加 した。３時間後、この反応系を水(20 mL)および飽和NaHCO3水溶液(20 mL)で希釈 し、そしてエチルエーテル（３×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラ イン(50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。残 留物を、フロリシルプラグ(florisil plug)を通した濾過により精製して、無色 のオイル(0.75ｇ)として、このアルデヒドを得た。MS(APCI)：ｍ＋H＝395。 この中間体である4-(2-(S)-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンは、国際 特許出願の公報番号 WO 95/16682、実施例68、サブパートａおよびｂに記述のよ うにして、調製した。このスルホキシド中心の絶対立体配置は、(S)である。 実施例４〜５ 実施例３で使用した4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを必要なピ ペリジンで置き換えたこと以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用いて 、以下の式Ｉの化合物(ここで、Q2は、3,4-ジクロロフェニルであり、Q3は、水 素であり、Q4は、3-(2-メトキシベンジル)-3-メチルウレイドであり、そしてQ1 は、以下で示した基(value)である)を調製した。実施例４および５の化合物は、 式Ｉの*で示す中心での(S)-鏡像異性体として調製した。実施例４ Q1＝4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝597 。C32H38Cl2N4O3・0.4H2Oに対する分析：計算値：C、63.55；H、6.47；N、9.26； 実測値：C、63.64；H、6.47；N、9.22。実施例５ Q1＝4-(2-(オキソパーヒドロピリミジニル)-ピペリジノ；MS(APCI)： ｍ＋H＝562。C28H37Cl2N5O3・0.4H2Oに対する分析：計算値：C、59.03；H、6.69 ；N、12.29；実測値：C、59.01；H、6.61；N、12.26。 実施例６〜12 実施例３で使用した4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを必要なピ ペリジンで置き換えたこと以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用いて 、以下の式Ｉの化合物(ここで、Q2は、3,4-ジクロロフェニルであり、Q3は、水 素であり、Q4は、3-インダン-1-イルウレイドであり、そしてQ1は、以下で示し た値である)を調製した。これらの化合物は、式Ｉの*で示す中心での(S)-鏡像異 性体として調製した。実施例６ Q1＝4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝538。実施例７ Q1＝4-カルバモイル-4-ピペリジノピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝57 2。実施例８ Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)-4-(N-メチルカルバモイル)ピペリジノ ；MS(APCI)：ｍ＋H＝600。実施例９ Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝543。実施例10 Q1＝4-(2-(S)-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)： ｍ＋H＝584。実施例11 Q1＝4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジ ノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝578。実施例12 Q1＝4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝579 。実施例13 Q1＝4-(4-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋ H＝584。 実施例６〜13の化合物を調製するのに使用した中間体である(S)-3-(3,4-ジク ロロフェニル)-3-(3-インダン-1-イルウイレド)プロパナールは、実施例３のサ ブパートａのN-メチル-2-メトキシベンジルアミンを1-アミノインダンで置き換 えることにより、実施例３のサブパートａおよびｂに記述の順序と類似の順序を 用いて、調製した。 実施例14〜20 実施例３で使用した4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを必要なピ ペリジンで置き換えたこと以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用いて 、以下の式Ｉの化合物(ここで、Q2は、3,4-ジクロロフェニルであり、Q3は、水 素であり、Q4は、3-(2-メトキシベンジル)-3-メチルウレイドであり、そしてQ1 は、以下で示した基である)を調製した。これらの化合物は、式Ｉの*で示す中心 での(S)-鏡像異性体として調製した。実施例14 Q1＝4-カルバモイル-4-(ジメチルアミノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ ＋H＝550。実施例15 Q1＝4-カルバモイル-4-ピペリジノピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝59 0。実施例16 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)-4-(N-メチルカルバモイル)ピペリジノ ；MS(APCI)：ｍ＋H＝618。実施例17 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝561。実施例18 Q1＝4-(4-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋ H＝602。実施例19 Q1＝4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジ ノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝596。実施例20 Q1＝4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝556。 実施例21〜30 実施例３で使用した4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを必要なピ ペリジンで置き換えたこと以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用いて 、以下の式Ｉの化合物(ここで、Q2は、3,4-ジクロロフェニルであり、Q3は、水 素であり、Q4は、2-メトキシフェネチルカルボニルアミノであり、そしてQ1は、 以下で示した基である)を調製した。これらの化合物は、式Ｉの*で示す中心での (S)-鏡像異性体として調製した。実施例21 Q1＝4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝541。実施例22 Q1＝4-カルバモイル-4-(ジメチルアミノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ ＋H＝535。実施例23 Q1＝4-カルバモイル-4-ピペリジノピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝57 5。実施例24 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)-4-(N-メチルカルバモイル)ピペリジノ ；MS(APCI)：ｍ＋H＝603。実施例25 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝546。実施例26 Q1＝4-(4-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋ H＝587。実施例27 Q1＝4-(2-(S)-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)： ｍ＋H＝587。実施例28 Q1＝4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジ ノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝581。実施例29 Q1＝4-(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ；MS(APCI )：ｍ＋H＝547。実施例30 Q1＝4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝582 。 実施例21〜30の化合物を調製するのに使用した中間体である(S)-3-(3,4-ジク ロロフェニル)-3-(2-メトキシフェネチルカルボニル-アミノ)プロパナールは、 以下のようにして調製した。 ａ．(S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)-1- ブテン。(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ペンテン酸(5.00ｇ)を、窒素下にて 、2-メチル-2-プロパノール(75 mL)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(5 .61ｇ)を添加し、続いて、トリエチルアミン(2.06ｇ)を添加した。この反応混合 物を60℃で１時間、そして80℃で48時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し 、水(150 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×150 mL)で抽出した。その有機相 を合わせ、HCl水溶液(100 mL、１N)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)および ブライン(100 mL)で洗浄した。この有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエ バポレートして、無色のオイル(4.12ｇ)として、この第三級ブチルカーバメート を得た。MS(APCI)：(ｍ＋H＝316)。 ｂ．(S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシフェネチルカルボニルアミ ノ)-1-ブテン。上記サブパートａで得た物質をジクロロメタン(25 mL)に溶解し 、０℃まで冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(20 mL)を滴下した。30分後、この 混合物をエバポレートした。得られた赤色オイルをジクロロメタン(５ mL)に溶 解し、そして窒素下にて、０℃で、3-(2-メトキシフェニル)プロピオニルクロラ イドのジクロロメタン(50 mL)溶液に添加し、そしてトリエチルアミン(3.00ｇ) を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、エーテル(150 mL)で希釈し、 そしてHCl水溶液(100 mL、１N)、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)およびブライン(100 mL)で抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートし た。その残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル(４：１)を用いたクロマ トグラフィーにより精製して、アミド(3.26ｇ)を得た。MS(APCI)：ｍ＋H＝378。 ｃ．(S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシフェネチルカルボニルアミ ノ)プロパナール。上記サブパートｂで得た物質(3.00ｇ)をテトラヒドロフラン( 75 mL)および水(10 mL)に溶解した。四酸化オスミウム(0.02ｇ)を添加した。20 分間にわたって、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム(3.54ｇ)を徐々に添加した。 ３時間後、この反応系を水(100 mL)で希釈し、そしてエチルエーテル(３×150 m L)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し(NaHCO3水溶液、ブライン)、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物を、溶離液としてヘキ サン：酢酸エチル(２：１)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、アルデ ヒド(2.10ｇ)を得た。MS(APCI)：ｍ＋H＝380。 実施例31〜40 実施例３で使用した4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジンを必要なピ ペリジンで置き換えたこと以外は、実施例３に記述の手順と類似の手順を用いて 、以下の式Ｉの化合物(ここで、Q2は、3,4-ジクロロフェニルであり、Q3は、水 素であり、Q4は、2-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノであり、そしてQ1 は、以下で示した基である)を調製した。これらの化合物は、式Ｉの*で示す中心 での(S)-鏡像異性体として調製した。実施例31 Q1＝4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝543。実施例32 Q1＝4-カルバモイル-4-(ジメチルアミノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ ＋H＝537。実施例33 Q1＝4-カルバモイル-4-ピペリジノピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝57 7。実施例34 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)-4-(N-メチルカルバモイル)ピペリジノ ；MS(APCI)：ｍ＋H＝605。実施例35 Q1＝4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝548。実施例36 Q1＝4-(4-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋ H＝589。実施例37 Q1＝4-(2-(S)-メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ；MS(APCI) ：ｍ＋H＝589。実施例38 Q1＝4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジ ノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝583。実施例39 Q1＝4-(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ；MS(APCI )：ｍ＋H＝549。実施例40 Q1＝4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ；MS(APCI)：ｍ＋H＝584 。 実施例31〜40の化合物を調製するのに使用した中間体である(S)-3-(3,4-ジク ロロフェニル)-3-(2-メトキシベンジルオキシカルボニル-アミノ)プロパナール は、以下のようにして調製した。 ａ．(S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシベンジルオキシカルボニル アミノ)-1-ブテン。2-(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ペンテン酸(1.22ｇ)を、 窒素下にて、トルエン(100 mL)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(5.61 ｇ)を添加し、続いて、トリエチルアミン(2.06ｇ)を添加した。この混合物を室 温で30分間保持し、60℃で１時間加熱し、そして80℃で２時間加熱した。この混 合物を室温まで冷却し、2-メトキシベンジルアルコール(5.63ｇ)を添加し、この 混合物を80℃で72時間加熱した。この混合物を冷却し、そして水(100 mL)および 酢酸エチル(100 mL)で希釈した。その有機相を分離し、その水相を、追加の酢酸 エチル(２×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、HCl水溶液(100 mL、１ N)、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄した。この有機相 を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物を、エーテル −ヘキサンからの結晶化により精製して、白色の固形物(6.15ｇ)として、カーバ メートを得た。MS(APCI)：ｍ＋H＝380。 ｂ．(S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-メトキシベンジルオキシカルボニル アミノ)プロパナール。上記サブパートａで得た物質(6.05ｇ)をテトラヒドロフ ラン(75 mL)および水(25 mL)に溶解した。四酸化オスミウム(0.04ｇ)を添加した 。20分間にわたって、分割して、過ヨウ素酸ナトリウム(7.15ｇ)を徐々に添加し た。３時間後、この反応系を水(100 mL)で希釈し、そしてエーテル(３×150 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(150 mL)およびブライン(1 50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残留 物を、フロリシルプラグを通した濾過により精製して、泡状の固形物(5.22ｇ)と して、アルデヒドを得た。MS(APCI)：ｍ＋H＝382。実施例41 3-(4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ)-1-(3,4-ジクロロフェニ ル)プロピル-3-フェニルプロピオネート。 実施例１のサブパートｂで得たアルコール(50 mg)に、窒素下にて、ジクロロ メタン(３ mL)中で、3-フェニルプロピオニルクロライド(21 mg)およびトリエチ ルアミン(13 mg)を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして飽和NaH CO3水溶液(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)で希釈した。その有機相を分離し、 ブライン(５ mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした 。ジクロロメタン溶液(５ mL)を、室温で10分間にわたって、無水塩酸(エーテル 中にて、0.2 mL×１N)で処理することにより、得られた黄色のオイルをその塩酸 塩に転化した。エバポレートにより固形物を得、これを、エーテルを用いた粉末 化により精製して、白色の固形物(40 mg)として、この表題化合物を得た；MS(AP CI)：ｍ＋H＝553。 スキームＩ スキームII スキームIII
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９９年６月２５日（１９９９．６．２５） 【補正内容】6-1 . 明細書を以下の通り訂正します。6-1-1 . 明細書第７頁第４行〜第５行の「cis,cis-プロプ-2-エン-1-イリデン-3 -イル」を、「cis,cis-プロプ-2-エン-1-イリジン-3-イル」に訂正します。6-1-2 . 明細書第10頁第29行「置換されていてもよい；」の後に、「あるいは」 を挿入します。6-2 . 請求の範囲を別紙のとおり訂正します。 請求の範囲 １．式Ｉの化合物： ここで、 Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd，Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基 の群から選択した基であり、 ここで、 式Ｉaの基については、Zaは、窒素またはCRad基であり、ここで、Radは、水素 であるか、またはRadは、Racおよび存在する炭素-炭素結合と共に、二重結合を 形成する；Raaは、ArまたはHetである；Rabは、水素であり、そしてRacは、水素 またはヒドロキシであるか、またはRacは、Radおよび存在する炭素-炭素結合と 共に、二重結合を形成するか、またはRacおよびRadは、共に、二端基（diradica l）-(CH2)j-を形成し、ここで、ｊは、１〜５の整数である；またはRabおよびRa c は、共に、二端基-(CH2)k-を形成し、ここで、ｋは、２〜６の整数であるか、 またはRabおよびRacは、共に、オキソまたは式＝N-O-(CH2)q-NRaeRafの ジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり、ここで、ｑは、２または３の整 数であり、そしてRaeおよびRafは、独立して、水素または(1-4C)アルキルである か、または該NRaeRaf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである； 式Ｉbの基については、Zbは、置換イミノ基RbaNまたはRbaCH2Nであり、ここで 、Rbaは、(3-7C)シクロアルキル（cycloakyl）、ArまたはHetである；またはZb は、二置換メチレン基Rbb(CH2)p-C-Rbcであり、ここで、Rbbは、ArまたはHetで ある；ｐは、０または１の整数である；そしてRbcは、水素、ヒドロキシ、(1-4C )アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、COORbd(ここで、Rbdは、水素または( 1-3C)アルキルである)、シアノ、NRbeRbfまたはSRbgであり、ここで、Rbeおよび Rbfは、独立して、水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)ヒドロキシアルキルまたは(1- 4C)アルカノイルであるか、またはNRbeRbf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノである；そしてRbgは、水素または(1-4C)アルキルである；またはRbc は、それが結合している炭素原子および該ピペリジン環における隣接炭素原子と 共に、二重結合を形成する； 式Ｉcの基については、Rcaは、ArまたはHetである；そしてZcは、オキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式-NRcb-のイミノであり、ここで、Rcb は、(1-3C)アルキルまたはRccRcdN-(CH2)q-であり、ここで、ｑは、２または３ の整数であり、ここで、RccおよびRcdは、独立して、水素または(1-3C)アルキル であり、または該RccRcdN基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであ る； 式Ｉdの基については、Rdaは、１、２または３である； 式Ｉeの基については、Jeは、酸素、イオウまたはNReaであり、ここで、Reaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Rebは、水素、(1-6C)アルキル(これは、ヒ ドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し得る)、(3-6C) アルケニル(ここで、ビニル炭素は、窒素には結合していない)、2-ヒドロキシエ チル、(3-7C)シクロアルキル、ArまたはHetである；Recは、水素、(1-6C)アルキ ル(これは、ヒドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し 得る)、(3-6C)シクロアルキル、(1-5C)アルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、 (3-6C)シクロアルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、または０個〜７個の炭素原子を 含有する式NRedReeのアミノ基であり、ここで、各RedおよびReeは、独立して、 水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRedRee 基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オ キシド)またはピペラジニル(該ピペラジニル基は、その４位置にて、(1-3C)アル キル置換基を有し得る)である； 式Ｉfの基については、Jfは、酸素、イオウまたはNRfaであり、ここで、Rfaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Lfは、二価炭化水素基であり、ここで、そ の１位置は、該Jf基を有する炭素に結合しており、該二価基Lfは、トリメチレン 、cis-プロペニレン、テトラメチレン、cis-ブテニレン、cis-ブト-3-エニレン 、cis,cis-ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis-ペンテニレンから選択さ れ、該二価基Lfそれ自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る； 式Igの基については、Zgは、(1-8C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキルであ り、これらは、ハロ、(3-6C)シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1 -4C)アルコキシ、(1-5C)アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキ ソ、イミノ(これは、(1-6C)アルキル置換基、(3-6C)シクロアルキル置換基、(1- 5C)アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有し得る)、ヒドロキシイミノ( このヒドロキシイミノは、その酸素上に、(1-4C)アルキル置換基またはフェニル 置換基を有し得る)、式NRgaRgbのアミノ基、式NRgcRgdのアミノ基、式C(＝NRgg) NRgeRgfのアミジノ基、および式CON(ORgh)Rgiのカルバモイル基からなる群から 選択した１個またはそれ以上の置換基を有し得るが、これらには、ヒドロキシ置 換基およびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成するいずれかの基が 除外され、ここで、式NRgaRgbのアミノ基は、０個〜７個の炭素原子を含有し、 各RgaおよびRgbは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキ ルであり、または該NRgaRgb基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、そ の４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；ここで、Rgcは、水素 または(1-3C)アルキルであり、そしてRgdは、(1-5C)アルカノイル、アロイルま たはヘテロアロイルである；またはRgdは、式C(＝Jg)NRgeRgfの基 であり、ここで、Jgは、酸素、イオウ、NRggまたはCHRgjである；ここで、該ア ミノ基NRgeRgfは、０個〜７個の炭素原子を含有し、各RgeおよびRgfは、独立し て、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであり、または該NRgeRg f 基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オ キシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキ ル置換基を有し得る)であるか、またはRgeは、水素または(1-4C)アルキルであり 、そしてRgfは、Rggと一緒になって、エチレン基またはトリメチレン基を形成す る；Rggは、水素、(1-4C)アルキルであるか、またはRgfと一緒になって、エチレ ン基またはトリメチレン基を形成する；Rgjは、シアノ、ニトロまたはSO2Rgkで あり、Rgkは、(1-4C)アルキルまたはフェニルである；RghおよびRgiは、独立し て、(1-3C)アルキルである；ここで、Zg上の置換基であるかZg上への置換により 形成される環状基は、さらに別の置換基として、炭素上に、１個またはそれ以上 の(1-3C)アルキル基を有し得る；ここで、該Zg基の一部であるいずれかのアリー ル基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、(1-4C)アル キル置換基、(1-4C)アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換 基またはニトロ置換基を有し得る； 式Ｉhの基については、Ghは、単結合、二重結合または二価炭化水素基を示す ；Jhは、Ghが二重結合を示すなら、単結合により該環に結合した基を示し、そう でないなら、二重結合により結合した基を示す；Mhは、ヘテロ原子、置換ヘテロ 原子または単結合を示す；そしてLhは、その１位置がMhに結合した炭化水素基を 示す；ここで、Gh、Jh、MhおよぴLhの値は、以下から選択される： (a) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、オキ シ、チオまたはNRhaである；そしてLhは、Lhaである； (b) Ghは、単結合である；Jhは、NRhbである；Mhは、NRhaである；そしてLh は、Lhaである； (c) Ghは、二重結合である；Jhは、ORha、SRhaまたはNRhcRhdである；Mhは、 窒素である；そしてLhは、Lhaである； (d) Ghは、メチレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を有し 得る；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、オキシ、チオ、スル フィニル、スルホニルまたはNRhaである；そしてLhは、Lhbである； (e) Ghは、単結合である；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは 、窒素である；そしてLhは、Lhcである； (f) Ghは、メチンであり、これは、(1-3C)アルキル置換基を有し得る；Jhは 、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そしてLhは、Lhdで ある； (g) Ghは、cis-ビニレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を 有し得る；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そし てLhは、Lheである；そして (h) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、単結 合である；そしてLhは、Lhfである； ここで、 Rhaは、水素または(1-3C)アルキルである；Rhbは、水素、(1-3C)アルキル、シ アノ、(1-3C)アルキルスルホニルまたはニトロである；RhcおよびRhdは、独立し て、水素または(1-3C)アルキルであるか、または該NRhcRhd基は、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラ ジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る) である；Rheは、水素または(1-3C)アルキルである；Lhaは、エチレン、cis-ビニ レン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、該Lha基自体は、１個または ２個のメチル置換基を有し得る；Lhbは、エチレンまたはトリメチレンであり、 該Lhb基自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る；Lhcは、プロプ-2- エン-1-イリデン-3-イルであり、該Lhc基自体は、１個または２個のメチル置換 基を有し得る；Lhdは、cis-ビニレンであり、該Lhd基自体は、１個または２個の メチル置換基を有し得る；Lheは、メチンであり、該Lhe基自体は、(1-3C)アルキ ル置換基を有し得る；そしてLhfは、4-オキサブタン-1,4-ジイルである； 式Ｉjの基については、Xjは、(1-6C)アルキル、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O )Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORj e )、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjgまたは-CH2N(Rja)C (＝Jja)NRjbRjcである； Bjは、直接結合であり、そしてLjは、炭化水素鎖であり、ここで、その１位置 は、Bjに結合しており、Ljは、トリメチレン、テトラメチレン、cis-1-ブテニレ ンおよびcis,cis-ブタジエニレンから選択される；またはBjは、N(Rjh)であり、 そしてLjは、エチレン、トリメチレンおよびcis-ビニレンから選択した炭化水素 鎖である；またはBjは、Nであり、そしてLjは、その１位置がBjに結合した炭化 水素鎖であり、そしてLjは、cis,cis-プロプ-2-エン-1-イリジン-3-イルである ；JjおよびJjaは、独立して、酸素またはイオウである；Rja、RjfおよびRjhは、 独立して、水素または(1-6C)アルキルである；RjbおよびRjcは、独立して、水素 または(1-6C)アルキルである；または該NRjbRjc基は、ピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該 ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；Rjd およびRjeは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、またはエチレンおよびト リメチレンから選択した二価炭化水素鎖を共に形成する；Rjgは、(1-6C)アルキ ルである； 式Ｉkの基については、Zkは、式IIの窒素結合基であり、 ここで、E1、E2、E3およびE4は、二価４員環鎖(-E1＝E2-E3＝E4-)を形成し、こ こで、各E1、E2、E3およびE4は、メチンである；またはE1、E2、E3およびE4の１ 個または２個は、窒素であり、残りのE1、E2、E3およびE4は、メチンである；さ らに、ここで、メチンであるE1、E2、E3およびE4の１個またはそれ以上は、ハロ 置換基、(1-3C)アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、(1-3C)アルコキシ置換基、 (1-3C)アルキルチオ置換基、(1-3C)アルキルスルフィニル置換基または(1-3C)ア ルキルスルホニル置換基を有し得る；そして、ここで、Fk、GkおよびI k (Xk)基は、以下から選択される： (a) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式＝C(Zk)-を有する基であり、そし てFkは、-CH＝および-N＝から選択した基である； (b) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そし てFkは、-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-および-CH＝N-から選択 した基である； (c) Gkは、式-CH2-を有する基であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基で あり、そしてFkは、-CH2-および-N(Rkf)-から選択される；そして (d) Gkは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-および-N＝CH-から選択され、Ik(Xk) は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そしてFkは、直接結合である；ここで、 Jkは、酸素またはイオウである；Zkは、-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C( ＝Jka)NRkbRkcまたは-C(Rka)(ORkd)(ORke)である；Jkaは、酸素またはイオウで ある；RkaおよびRkfは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；Rkbおよ びRkcは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；または該NRkbRkc基は、 ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド) またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換 基を有し得る)である；RkdおよびRkeは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、 またはRkdおよびRkeは、一緒になって、エチレンおよびトリメチレンを形成する ；またはZkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、 および3-オキサ-、3-チア-および3-アザグルタルイミドから選択したイミド基で あり、ここで、該イミド基は、１個またはそれ以上の(1-3C)アルキル置換基を有 し得、さらに、該フタルイミドの芳香族部分は、１個またはそれ以上のハロ置換 基、ヒドロキシ置換基または(1-3C)アルコキシ置換基を有し得る；そして 式Ｉmの基については、RmaおよびRmbは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、( 3-6C)シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選 択される；そしてRmcは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置 にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；またはRmcは、-NRmdRmeであ り、ここで、RmdおよびRmeは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、フェニル、ベ ンジルおよびフェネチルから選択される；そして、ここで、 Q1基については、Arは、フェニル基、または９個または10個の環原子を有するオルト 縮合二環式炭素環基であり、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であ り、該Ar基は、未置換であり得るか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル 、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、-S(O)nRxa、(1-5C)アルカノイル、(1-5C)アルカノイルオキシ、ニトロ、N RxbRxc、NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxcおよびCOORxjから選択される１ つまたはそれ以上の置換基を有し得、ここで、ｎは、０、１または２の整数であ る；Rxaは、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルまたはフェニル(該フェニル は、ハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、(1-3C)アルキル置換基または(1-3 C)アルコキシ置換基を有し得る)である；該NRxbRxc基は、０個〜７個の炭素を含 有し、そして各RxbおよびRxcは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C) シクロアルキルであるか、または該NRxbRxc基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリン(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペ ラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；ここ で、Rxdは、水素または(1-4C)アルキルであり、Rxeは、(1-5C)アルカノイル、ベ ンゾイル、または式C(＝Jx)NRxgRxhの基であり、ここで、Jxは、酸素、イオウ、 NRxfまたはCHRxiである；Rxfは、水素、(1-5C)アルキルまたはRxgと一緒になっ て、エチレンまたはトリメチレン二端基を形成し、該NRxgRxh基は、０個〜７個 の炭素を含有し、そして各RxgおよびRxhは、独立して、水素、(1-5C)アルキルま たは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRxgRxh基は、ピロリジノ、ピペ リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニ ル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)であ る；またはRxgは、Rxfと一緒になって、エチレンまたはトリメチレン二端基を形 成し、そしてRxhは、水素または(1-5C)アルキルである；Rxiは、シアノ、ニトロ 、(1-5C)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである；そしてRxjは、 水素、(1-5C)アルキルまたはベンジルである；そしてHetは、酸素、イオウおよ び窒素から選択した１個〜４個のヘテロ原子および炭素か らなる５個または６個の環原子を含有する一環式芳香環の環炭素を介して結合し た基(またはそれらの安定なN-オキシド)、またはプロペニレン、トリメチレン、 テトラメチレンまたはベンズ-二端基を縮合することによりそれから誘導したオ ルト縮合二環式複素環であり、該Het基は、未置換であり得るか、または炭素上 で、Arについて上で定義した１個またはそれ以上の置換基により置換されていて もよく、そして窒素上で、(1-3C)アルキルにより置換されていてもよい； Q2は、B基またはCH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハロ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよび メチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る；ま たはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルであ り、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリルで ある；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベン ジル置換基を有し得る； Q3は、水素または(1-4C)アルキルである；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)SR5 、-SC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)R15および-OC(＝O)R16から選択した基であり、 ここで、 R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキルま たは式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基ま たは式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、 (1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11 R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の置 換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピ ル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じ て、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝ NOR13から選択した基で置換されていてもよい； R3およびR4は、独立して、水素、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)ア ルキルおよび式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテ ロアリール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3 C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12 、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個 または３個の置換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、 アリールプロピル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基 は、必要に応じて、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、 オキソおよび＝NOR13から選択した基で置換されていてもよい；あるいは -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロ オロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8 、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミド メチルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を 有し得る； R15およびR16は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキル または式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基 または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ 、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2 NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の 置換基を有し得、 Eは、-O-、-S-、-N(R14)-、-S(＝O)-および-S(O)2-から選択される； ｍは、１、２または３である；そして R6〜R14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、 (1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可 能なアニオンである；但し、式Ｉの化合物は、N-フェニル-1-(2,4-ジクロロフェ ニル)-3-ピペリジノプロピルカーバメート、N-フェニル-1-(4-メチルフェニル)- 3-ピペリジノプロピルカーバメート、N-(1-イソプロピル-1-ナフチル-3-ピペリ ジノプロピル)エチルカーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピペリジノプロ ピルカーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピロリジノ（pyrrolidino）プロ ピルカーバメート、N-エチル-1-フェニル-3-ピペリジノプロピルカーバメートま たはN-フェニル-1-(4-プロポキシフェニル)-3-ピペリジノプロピルカーバメート ではない。 ２．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc 、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、ＩjおよびＩkの基から選択される；そしてQ4は、- OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)SR5および- SC(＝O)NR3R4から選択した基である； R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキ ルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、ト リフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、 -NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオ キシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得、さらに、こ こで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピル基、ヘテロアリールエチ ル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じて、該アリール基またはヘ テロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝NOR13から選択した基で置 換されていてもよい；そして ｍは、１または２である； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中の該ピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、 (1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可 能なアニオンである。 ３．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、4-アセトアミド-4 -フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ、4-(2-オ キソピペリジノ)ピペリジノまたは4-(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピ ペリジノである； Q2は、B基または-CH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハ ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよ びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る； またはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルで あり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリル である；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベ ンジル置換基を有し得る； Q3は、水素である；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5および-SC(＝O)NR3R4から選択した基であり、ここで、 R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキ ルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、ト リフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、 -NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオ キシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得る； R3およびR4は、独立して、水素、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アル キルおよび式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロ アリール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C) アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12 、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、 ２個または３個の置換基を有し得る；あるいは -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロオロ メチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C( ＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミドメチ ルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し 得る； Eは、-O-である； ｍは、１または２である；そして R6〜R12およびR14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、該Q1中のピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1 -4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能 なアニオンである。 ４．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Arは、フェニルであって 、これは、未置換であり得るか、またはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ 置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有し得る；Hetは 、フリル、チエニル、2-イミダゾリル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、ピリ ジルまたはピリミジニルであり、これらの環は、未置換であり得るか、またはク ロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフ ィニル置換基、メトキシカルボニル置換基またはエトキシカルボニル置換基を有 し得る；アリールは、フェニルである；ヘテロアリールは、フリル、ピリジル、 イミダゾリル、インドリルまたはピリミジニルである；ハロは、クロロまたはブ ロモである；(1-3C)アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル で ある；(1-4C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチルまたはt-ブチルである：(1-5C)アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチルまたはイソペンチ ルである；(1-6C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキ シルである；(1-8C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ ソペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1-プロピルブチルま たはオクチルである；(3-6C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチ ルまたはシクロヘキシルである；(3-7C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シ クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；(3-8C)シクロアル キルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルま たはシクロオクチルである；(3-6C)アルケニルは、アリル、2-ブテニルまたは3- メチル-2-ブテニルである；(1-4C)アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロ ピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである；そして(1-5C)アルカノイルは、 ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ バレリルまたはピバロイルである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである。 ５．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Arは、フェニルであって 、これは、未置換であり得るか、またはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基また はメチルスルフィニル置換基を有し得る；Hetは、ピリジルまたはピリミジニル であり、これらの環は、未置換であり得るか、またはメトキシ置換基、ヒドロキ シ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有し得る；ヘテロアリールは、ピリ ジルである；ハロは、クロロである；(1-3C)アルキルは、メチルである；(1-4C) ア ルキルは、メチルまたはエチルである；(1-5C)アルキルは、メチル、エチル、プ ロピルまたはイソプロピルである；(1-6C)アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはt-ブチルである；(1-8C)アルキル は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-エチルプロピルまたは1-プロ ピルブチルである；(3-6C)シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロペン チルである；(3-7C)シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロペンチルで ある；(3-8C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ シルまたはシクロヘプチルである；(3-6C)アルケニルは、アリルである；(1-4C) アルカノイルは、ホルミルまたはアセチルである；そして(1-5C)アルカノイルは 、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジノ、4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスル フィニルフェニル)ピペリジノ、4-(2-オキソピペリジノ)-ピペリジノまたは4-(2 -オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノである；Q2は、3,4-ジクロロ フェニルまたは3,4-メチレンジオキシフェニルである；Q3は、水素である；そし てQ4は、N-ベンジルカルバモイルオキシ、N-[(S)-α-メチルベンジル]カルバモ イルオキシ、3-メチル-3-(2-メトキシベンジル)ウレイド、フェネチルカルボニ ルオキシ、3-インダン-1-イルウレイド、2-メトキシフェネチルカルボニルアミ ノまたは2-メトキシベンジルオキシ-カルボニルアミノである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1 -4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能 なアニオンである。 ７．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで、Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc 、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基から選択される。 ８．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで、該化合物は、式IIIの化 合物である： ここで： Q1は、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基から選択される； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 ９．式Ｉの化合物であって； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩を含有する薬学的組成物および薬学的 に受容可能な希釈剤またはキャリアであり、ここで、請求項１で定義するように 、Q1中のピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素 上の第四基R1は、(1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは 、薬学的に受容可能なアニオンである。 １０．式Ｉの化合物；または、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド；または、そ れらの薬学的に受容可能な塩；または、それらの四級アンモニウム塩を製造する 方法であって、ここで、請求項１〜８のいずれかで定義するように、Q1中のピペ リジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1 は、(1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受 容可能なアニオンであり、該方法は、以下を特徴とする： (a) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR3R4である式Ｉの化合物については、式VIIの アルコールと、 式OCNR3R4の適切なイソシアネートとを反応させること； (b) 還元アルキル化により、式Q1Hのアミンを、式XIVのアルデヒドでアルキ ル化すること： (c) 式Ｉの化合物の酸付加塩については、遊離塩基形態の式Ｉの対応する化 合物を、酸で処理すること； (d) Q1中のピペラジノ窒素のN-オキシドについては、式Ｉの対応する化合物 のピペリジノ窒素を酸化すること； (e) Q1中のピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩については、式Ｉの対応す る化合物中のピペリジノ窒素を、式R1Zのアルキル化剤でアルキル化することで あって、ここで、Zは、脱離基である； (f) スルフィニル基を有する式Ｉの化合物については、スルフィド基を有す る式Ｉの対応する化合物のイオウを酸化すること； (g) スルホニル基を有する式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物 のスルフィド基またはスルフィニル基を酸化すること； (h) 芳香族性水酸基を有する式Ｉの化合物については、芳香族性アルコキシ 基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂すること； (i) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR16である式Ｉの化合物については、式VIIのア ルコールと、 式CIC(＝O)R16の適切な酸クロライドまたはそれらと等価な活性化酸誘導体とを 反応させること；あるいは (j) Q4が酸素結合基-NC(＝O)R15である式Ｉの化合物については、式IXのアミ ンと、 式CIC(＝O)R15の適切な酸クロライドまたはそれらと等価な活性化酸誘導体とを 反応させること。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/45 Ａ６１Ｋ 31/445 ６０６ 31/451 ６０７ 31/4523 ６１０ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/52 211/52 211/58 211/58 211/62 211/62 211/66 211/66 211/76 211/76 401/04 ２３５ 401/04 ２３５ ２３９ ２３９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デボフスキ，ブルース トーマス アメリカ合衆国 デラウエア 19850− 5437，ウィルミントン，ピー．オー．ボッ クス 15437，コンコード パイク 1800, リーガル アンド インテレクチュアル プロパティ デパートメント，ゼネカ イ ンコーポレイテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： ここで、 Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基 の群から選択した基であり、 ここで、 式Ｉaの基については、Zaは、窒素またはCRad基であり、ここで、Radは、水素 であるか、またはRadは、Racおよび存在する炭素-炭素結合と共に、二重結合を 形成する；Raaは、ArまたはHetである；Rabは、水素であり、そしてRacは、水素 またはヒドロキシであるか、またはRacは、Radおよび存在する炭素-炭素結合と 共に、二重結合を形成するか、またはRacおよびRadは、共に、二端基（diradica l）-(CH2)j-を形成し、ここで、ｊは、１〜５の整数である；またはRabおよびRa c は、共に、二端基-(CH2)k-を形成し、ここで、ｋは、２〜６の整数であるか、 またはRabおよびRacは、共に、オキソまたは式＝N-O-(CH2)q-NRaeRafの ジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり、ここで、ｑは、２または３の整 数であり、そしてRaeおよびRafは、独立して、水素または(1-4C)アルキルである か、または該NRaeRaf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである； 式Ｉbの基については、Zbは、置換イミノ基RbaNまたはRbaCH2Nであり、ここで 、Rbaは、(3-7C)シクロアルキル（cycloakyl）、ArまたはHetである；またはZb は、二置換メチレン基Rbb(CH2)p-C-Rbcであり、ここで、Rbbは、ArまたはHetで ある；ｐは、０または１の整数である；そしてRbcは、水素、ヒドロキシ、(1-4C )アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、COORbd(ここで、Rbdは、水素または( 1-3C)アルキルである)、シアノ、NRbcRbfまたはSRbgであり、ここで、Rbeおよび Rbfは、独立して、水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)ヒドロキシアルキルまたは(1- 4C)アルカノイルであるか、またはNRbeRbf基は、ピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノである；そしてRbgは、水素または(1-4C)アルキルである；またはRbc は、それが結合している炭素原子および該ピペリジン環における隣接炭素原子と 共に、二重結合を形成する； 式Ｉcの基については、Rcaは、ArまたはHetである；そしてZcは、オキソ、チ オ、スルフィニル、スルホニル、または式-NRcb-のイミノであり、ここで、Rcb は、(1-3C)アルキルまたはRccRcdN-(CH2)q-であり、ここで、ｑは、２または３ の整数であり、ここで、RccおよびRcdは、独立して、水素または(1-3C)アルキル であり、または該RccRcdN基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであ る； 式Ｉdの基については、Rdaは、１、２または３である； 式Ｉeの基については、Jeは、酸素、イオウまたはNReaであり、ここで、Reaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Rebは、水素、(1-6C)アルキル(これは、ヒ ドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し得る)、(3-6C) アルケニル(ここで、ビニル炭素は、窒素には結合していない)、2-ヒドロキシエ チル、(3-7C)シクロアルキル、ArまたはHetである；Recは、水素、(1-6C)アルキ ル(これは、ヒドロキシ置換基および/または１個〜３個のフルオロ置換基を有し 得る)、(3-6C)シクロアルキル、(1-5C)アルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、 (3-6C)シクロアルコキシ(Jeが酸素のときのみ)、または０個〜７個の炭素原子を 含有する式NRedReeのアミノ基であり、ここで、各RedおよびReeは、独立して、 水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRedRee 基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オ キシド)またはピペラジニル(該ピペラジニル基は、その４位置にて、(1-3C)アル キル置換基を有し得る)である； 式Ｉfの基については、Jfは、酸素、イオウまたはNRfaであり、ここで、Rfaは 、水素または(1-3C)アルキルである；Lfは、二価炭化水素基であり、ここで、そ の１位置は、該Jf基を有する炭素に結合しており、該二価基Lfは、トリメチレン 、cis-プロペニレン、テトラメチレン、cis-ブテニレン、cis-ブト-3-エニレン 、cis,cis-ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびcis-ペンテニレンから選択さ れ、該二価基Lfそれ自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る； 式Igの基については、Zgは、(1-8C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキルであ り、これらは、ハロ、(3-6C)シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1 -4C)アルコキシ、(1-5C)アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキ ソ、イミノ(これは、(1-6C)アルキル置換基、(3-6C)シクロアルキル置換基、(1- 5C)アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有し得る)、ヒドロキシイミノ( このヒドロキシイミノは、その酸素上に、(1-4C)アルキル置換基またはフェニル 置換基を有し得る)、式NRgaRgbのアミノ基、式NRgcRgdのアミノ基、式C(＝NRgg) NRgeRgfのアミジノ基、および式CON(ORgh)Rgiのカルバモイル基からなる群から 選択した１個またはそれ以上の置換基を有し得るが、これらには、ヒドロキシ置 換基およびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成するいずれかの基が 除外され、ここで、式NRgaRgbのアミノ基は、０個〜７個の炭素原子を含有し、 各RgaおよびRgbは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキ ルであり、または該NRgaRgb基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、そ の４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；ここで、Rgcは、水素 または(1-3C)アルキルであり、そしてRgdは、(1-5C)アルカノイル、アロイルま たはヘテロアロイルである；またはRgdは、式C(＝Jg)NRgeRgfの基 であり、ここで、Jgは、酸素、イオウ、NRggまたはCHRgjである；ここで、該ア ミノ基NRgeRgfは、０個〜７個の炭素原子を含有し、各RgeおよびRgfは、独立し て、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C)シクロアルキルであり、または該NRgeRg f 基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オ キシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキ ル置換基を有し得る)であるか、またはRgeは、水素または(1-4C)アルキルであり 、そしてRefは、Rggと一緒になって、エチレン基またはトリメチレン基を形成す る；Rggは、水素、(1-4C)アルキルであるか、またはRgfと一緒になって、エチレ ン基またはトリメチレン基を形成する；Rgjは、シアノ、ニトロまたはSO2Rgkで あり、Rgkは、(1-4C)アルキルまたはフェニルである；RghおよびRgiは、独立し て、(1-3C)アルキルである；ここで、Zg上の置換基であるかZg上への置換により 形成される環状基は、さらに別の置換基として、炭素上に、１個またはそれ以上 の(1-3C)アルキル基を有し得る；ここで、該Zg基の一部であるいずれかのアリー ル基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、(1-4C)アル キル置換基、(1-4C)アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換 基またはニトロ置換基を有し得る； 式Ｉhの基については、Ghは、単結合、二重結合または二価炭化水素基を示す ；Jhは、Ghが二重結合を示すなら、単結合により該環に結合した基を示し、そう でないなら、二重結合により結合した基を示す；Mhは、ヘテロ原子、置換ヘテロ 原子または単結合を示す；そしてLhは、その１位置がMhに結合した炭化水素基を 示す；ここで、Gh、Jh、MhおよびLhの値は、以下から選択される： (a) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、オキ シ、チオまたはNRhaである；そしてLhは、Lhaである； (b) Ghは、単結合である；Jhは、NRhbである；Mhは、NRhaである；そしてLh は、Lhaである； (c) Ghは、二重結合である；Jhは、ORha、SRhaまたはNRhcRhdである；Mhは、 窒素である；そしてLhは、Lhaである； (d) Ghは、メチレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を有し 得る；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mh、オキシ、チオ、スル フィニル、スルホニルまたはNRhaである；そしてLhは、Lhbである； (e) Ghは、単結合である；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは 、窒素である；そしてLhは、Lhcである； (f) Ghは、メチンであり、これは、(1-3C)アルキル置換基を有し得る；Jhは 、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そしてLhは、Lhdで ある； (g) Ghは、cis-ビニレンであり、これは、１個または２個のメチル置換基を 有し得る；Jhは、オキソ、チオキソまたはNRheである；Mhは、窒素である；そし てLhは、Lheである；そして (h) Ghは、単結合である；Jhは、オキソまたはチオキソである；Mhは、単結 合である；そしてLhは、Lhfである； ここで、 Rhaは、水素または(1-3C)アルキルである；Rhbは、水素、(1-3C)アルキル、シ アノ、(1-3C)アルキルスルホニルまたはニトロである；RhcおよびRhdは、独立し て、水素または(1-3C)アルキルであるか、または該NRhcRhd基は、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラ ジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る) である；Rheは、水素または(1-3C)アルキルである；Lhaは、エチレン、cis-ビニ レン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、該Lha基自体は、１個または ２個のメチル置換基を有し得る；Lhbは、エチレンまたはトリメチレンであり、 該Lhb基自体は、１個または２個のメチル置換基を有し得る；Lhcは、プロプ-2- エン-1-イリデン-3-イルであり、該Lhc基自体は、１個または２個のメチル置換 基を有し得る；Lhdは、cis-ビニレンであり、該Lhd基自体は、１個または２個の メチル置換基を有し得る；Lheは、メチンであり、該Lhe基自体は、(1-3C)アルキ ル置換基を有し得る；そしてLhfは、4-オキサブタン-1,4-ジイルである； 式Ｉjの基については、Xjは、(1-6C)アルキル、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O )Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORj e )、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjgまたは-CH2N(Rja)C (＝Jja)NRjbRjcである； Bjは、直接結合であり、そしてLjは、炭化水素鎖であり、ここで、その１位置 は、Bj結合しており、Ljは、トリメチレン、テトラメチレン、cis-1-ブテニレン およびcis,cis-ブタジエニレンから選択される；またはBjは、N(Rjh)であり、そ してLjは、エチレン、トリメチレンおよびcis-ビニレンから選択した炭化水素鎖 である；またはBjは、Nであり、そしてLjは、その１位置がBjに結合した炭化水 素鎖であり、そしてLjは、cis,cis-プロプ-2-エン-1-イリデン-3-イルである；Jj およびJjaは、独立して、酸素またはイオウである；Rja、RjfおよびRjhは、独 立して、水素または(1-6C)アルキルである；RjbおよびRjcは、独立して、水素ま たは(1-6C)アルキルである；または該NRjbRjc基は、ピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピ ペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；Rjd およびRieは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、または工チレンおよびトリ メチレンから選択した二価炭化水素鎖を共に形成する；Rjgは、(1-6C)アルキル である； 式Ｉkの基については、Zkは、式IIの窒素結合基であり、 ここで、E1、E2、E3およびE4は、二価４員環鎖(-E1＝E2-E3＝E4-)を形成し、こ こで、各E1、E2、E3およびE4は、メチンである；またはE1、E2、E3およびE4の１ 個または２個は、窒素であり、残りのE1、E2、E3およびE4は、メチンである；さ らに、ここで、メチンであるE1、E2、E3およびE4の１個またはそれ以上は、ハロ 置換基、(1-3C)アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、(1-3C)アルコキシ置換基、 (1-3C)アルキルチオ置換基、(1-3C)アルキルスルフィニル置換基または(1-3C)ア ルキルスルホニル置換基を有し得る；そして、ここで、Fk、GkおよびI k (Xk)基は、以下から選択される： (a) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式＝C(Zk)-を有する基であり、そし てFkは、-CH＝および-N＝から選択した基である； (b) Gkは、直接結合であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そし てFkは、-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-および-CH＝N-から選択 した基である； (c) Gkは、式-CH2-を有する基であり、Ik(Xk)は、式-C(＝Jk)-を有する基で あり、そしてFkは、-CH2-および-N(Rkf)-から選択される；そして (d) Gkは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-および-N＝CH-から選択され、Ik(Xk) は、式-C(＝Jk)-を有する基であり、そしてFkは、直接結合である；ここで、 Jkは、酸素またはイオウである；Zkは、-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C( ＝Jka)NRkbRkcまたは-C(Rka)(ORkd)(ORke)である；Jkaは、酸素またはイオウで ある；RkaおよびRkfは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；Rkbおよ びRkcは、独立して、水素または(1-6C)アルキルである；または該NRkbRkc基は、 ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド) またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換 基を有し得る)である；RkdおよびRkeは、独立して、(1-3C)アルキルであるか、 またはRkdおよびRkeは、一緒になって、エチレンおよびトリメチレンを形成する ；またはZkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、 および3-オキサ-、3-チア-および3-アザグルタルイミドから選択したイミド基で あり、ここで、該イミド基は、１個またはそれ以上の(1-3C)アルキル置換基を有 し得、さらに、該フタルイミドの芳香族部分は、１個またはそれ以上のハロ置換 基、ヒドロキシ置換基または(1-3C)アルコキシ置換基を有し得る；そして 式Ｉmの基については、RmaおよびRmbは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、( 3-6C)シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選 択される；そしてRmcは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ ノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペラジニルは、その４位置 にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；またはRmcは、-NRmdRmeであ り、ここで、RmdおよびRmeは、独立して、水素、(1-3C)アルキル、フェニル、ベ ンジルおよびフェネチルから選択される；そして、ここで、 Q1基については、Arは、フェニル基、または９個または10個の環原子を有するオルト 縮合二環式炭素環基であり、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であ り、該Ar基は、未置換であり得るか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル 、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、-S(O)nRxa、(1-5C)アルカノイル、(1-5C)アルカノイルオキシ、ニトロ、N RxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxcおよびCOORxjから選択される１ つまたはそれ以上の置換基を有し得、ここで、ｎは、０、１または２の整数であ る；Rxaは、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルまたはフェニル(該フェニル は、ハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、(1-3C)アルキル置換基または(1-3 C)アルコキシ置換基を有し得る)である；該NRxbRxc基は、０個〜７個の炭素を含 有し、そして各RxbおよびRxcは、独立して、水素、(1-5C)アルキルまたは(3-6C) シクロアルキルであるか、または該NRxbRxc基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリン(またはそのS-オキシド)またはピペラジニル(該ピペ ラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)である；ここ で、Rxdは、水素または(1-4C)アルキルであり、Rxeは、(1-5C)アルカノイル、ベ ンゾイル、または式C(＝Jx)NRxgRxhの基であり、ここで、Jxは、酸素、イオウ、 NRxfまたはCHRxiである；Rxfは、水素、(1-5C)アルキルまたはRxgと一緒になっ て、エチレンまたはトリメチレン二端基を形成し、該NRxgRxh基は、０個〜７個 の炭素を含有し、そして各RxgおよびRxhは、独立して、水素、(1-5C)アルキルま たは(3-6C)シクロアルキルであるか、または該NRxgRxh基は、ピロリジノ、ピペ リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(またはそのS-オキシド)またはピペラジニ ル(該ピペラジニルは、その４位置にて、(1-3C)アルキル置換基を有し得る)であ る；またはRxgは、Rxfと一緒になって、エチレンまたはトリメチレン二端基を形 成し、そしてRxhは、水素または(1-5C)アルキルである；Rxiは、シアノ、ニトロ 、(1-5C)アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルである；そしてRxjは、 水素、(1-5C)アルキルまたはベンジルである；そしてHetは、酸素、イオウおよ び窒素から選択した１個〜４個のヘテロ原子および炭素か らなる５個または６個の環原子を含有する一環式芳香環の環炭素を介して結合し た基(またはそれらの安定なN-オキシド)、またはプロペニレン、トリメチレン、 テトラメチレンまたはベンズ-二端基を縮合することによりそれから誘導したオ ルト縮合二環式複素環であり、該Het基は、未置換であり得るか、または炭素上 で、Arについて上で定義した１個またはそれ以上の置換基により置換されていて もよく、そして窒素上で、(1-3C)アルキルにより置換されていてもよい； Q2は、B基またはCH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハロ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよび メチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る；ま たはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルであ り、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリルで ある；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベン ジル置換基を有し得る： Q3は、水素または(1-4C)アルキルである；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5、-SC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)R15および-OC(＝O)R16から選択した基であり 、ここで、 R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキルま たは式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基ま たは式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、 (1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11 R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の置 換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピ ル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じ て、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝ NOR13から選択した基で置換されていてもよい； R3およびR4は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキル および式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリ ール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アル コキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S (＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または ３個の置換基を有し得、さらに、ここで、いずれかのアリールエチル基、アリー ルプロピル基、ヘテロアリールエチル基またはヘテロアリールプロピル基は、必 要に応じて、該アリール基またはヘテロアリール基に対してａ位置にて、オキソ および＝NOR13から選択した基で置換されていてもよい； -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロ オロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8 、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミド メチルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を 有し得る； R15およびR16は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アルキル または式XVの基であり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基 または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ 、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9Rl0、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2 NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、２個または３個の 置換基を有し得、 Eは、-O-、-S-、-N(R14)-、-S(＝O)-および-S(O)2-から選択される； ｍは、１、２または３である；そして R6〜R14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、 (1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可 能なアニオンである；但し、式Ｉの化合物は、N-フェニル-1-(2,4-ジクロロフェ ニル)-3-ピペリジノプロピルカーバメート、N-フェニル-1-(4-メチルフェニル)- 3-ピペリジノプロピルカーバメート、N-(1-イソプロピル-1-ナフチル-3-ピペリ ジノプロピル)エチルカーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピペリジノプロ ピルカーバメート、N-フェニル-1-フェニル-3-ピロリジノ（pyrrolidino）プロ ピルカーバメート、N-エチル-1-フェニル-3-ピペリジノプロピルカーバメートま たはN-フェニル-1-(4-プロポキシフェニル)-3-ピペリジノプロピルカーバメート ではない。 ２．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc 、Ｉd、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、ＩjおよびＩkの基から選択される；そしてQ4は、- OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)SR5および- SC(＝O)NR3R4から選択した基である； R2およびR5は、独立して、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アルキ ルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、ト リフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、 -NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオ キシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得、さらに、こ こで、いずれかのアリールエチル基、アリールプロピル基、ヘテロアリールエチ ル基またはヘテロアリールプロピル基は、必要に応じて、該アリール基またはヘ テロアリール基に対してａ位置にて、オキソおよび＝NOR13から選択した基で置 換されていてもよい；そして ｍは、１または２である； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中の該ピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、 (1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可 能なアニオンである。 ３．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、4-アセトアミド-4 -フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ、4-(2-オ キソピペリジノ)ピペリジノまたは4-(2-オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピ ペリジノである； Q2は、B基または-CH2B基であり、ここで、Bは、フェニルであり、これは、ハ ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキルおよ びメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し得る； またはBは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニルまたはナフチルで あり、これらのいずれかは、ハロ置換基を有し得る；またはBは、ビフェニリル である；またはBは、炭素結合インドリルであり、これは、その１位置にて、ベ ンジル置換基を有し得る； Q3は、水素である；そして Q4は、-OC(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)OR2、-N(R6)C(＝O)NR3R4、-N(R6)C(＝O)S R5および-SC(＝O)NR3R4から選択した基であり、ここで、 R2およびR5は、独立して、 (1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール(1-3C)アル キルであり、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロアリール基は、ハロ、 トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ 、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジ オキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基を有し得る； R3およびR4は、独立して、水素、(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、アリール(1-3C)アルキル、ヘテロアリール(1-3C)アル キルおよび式XVの基から選択され、ここで、いずれかのアリール基またはヘテロ アリール基または式XVの基は、ハロ、トリフロオロメチル、ヒドロキシ、(1-3C) アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12 、-S(＝O)2NR11R12およびメチレンジオキシから独立して選択した１個、 ２個または３個の置換基を有し得る；あるいは -NR3R4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、1,2,3,6-テトラヒドロ -ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ルから選択した環状アミノ基を表わし、該環状アミノ基は、ハロ、トリフロオロ メチル、ヒドロキシ、(1-3C)アルコキシ、(1-3C)アルキル、シアノ、-NR7R8、C( ＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12、フェニル、アセトアミドメチ ルおよびメチレンジオキシから独立して選択した１個または２個の置換基を有し 得る； Eは、-O-である； ｍは、１または２である；そして R6〜R12およびR14は、独立して、水素および(1-3C)アルキルから選択される； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、該Q1中のピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1 -4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能 なアニオンである。 ４．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Arは、フェニルであって 、これは、未置換であり得るか、またはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ 置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有し得る；Hetは 、フリル、チエニル、2-イミダゾリル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、ピリ ジルまたはピリミジニルであり、これらの環は、未置換であり得るか、またはク ロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフ ィニル置換基、メトキシカルボニル置換基またはエトキシカルボニル置換基を有 し得る；アリールは、フェニルである；ヘテロアリールは、フリル、ピリジル、 イミダゾリル、インドリルまたはピリミジニルである；ハロは、クロロまたはブ ロモである；(1-3C)アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル で ある；(1-4C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチルまたはt-ブチルである；(1-5C)アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチルまたはイソペンチ ルである；(1-6C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキ シルである；(1-8C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ ソペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1-プロピルブチルま たはオクチルである；(3-6C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチ ルまたはシクロヘキシルである；(3-7C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シ クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；(3-8C)シクロアル キルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルま たはシクロオクチルである；(3-6C)アルケニルは、アリル、2-ブテニルまたは3- メチル-2-ブテニルである；(1-4C)アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロ ピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである；そして(1-5C)アルカノイルは、 ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ バレリルまたはピバロイルである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである。 ５．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Arは、フェニルであって 、これは、未置換であり得るか、またはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基また はメチルスルフィニル置換基を有し得る；Hetは、ピリジルまたはピリミジニル であり、これらの環は、未置換であり得るか、またはメトキシ置換基、ヒドロキ シ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有し得る；ヘテロアリールは、ピリ ジルである；ハロは、クロロである；(1-3C)アルキルは、メチルである；(1-4C) ア ルキルは、メチルまたはエチルである；(1-5C)アルキルは、メチル、エチル、プ ロピルまたはイソプロピルである；(1-6C)アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはt-ブチルである；(1-8C)アルキル は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-エチルプロピルまたは1-プロ ピルブチルである；(3-6C)シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロペン チルである；(3-7C)シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロペンチルで ある；(3-8C)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ シルまたはシクロヘプチルである；(3-6C)アルケニルは、アリルである；(1-4C) アルカノイルは、ホルミルまたはアセチルである；そして(1-5C)アルカノイルは 、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ窒 素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1-4 C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能な アニオンである。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで：Q1は、4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジノ、4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスル フィニルフェニル)ピペリジノ、4-(2-オキソピペリジノ)-ピペリジノまたは4-(2 -オキソパーヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノである；Q2は、3,4-ジクロロ フェニルまたは3,4-メチレンジオキシフェニルである；Q3は、水素である；そし てQ4は、N-ベンジルカルバモイルオキシ、N-[(S)-α-メチルベンジル]カルバモ イルオキシ、3-メチル-3-(2-メトキシベンジル)ウレイド、フェネチルカルボニ ルオキシ、3-インダン-1-イルウレイド、2-メトキシフェネチルカルボニルアミ ノまたは2-メトキシベンジルオキシ-カルボニルアミノである； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩であり、ここで、Q1中のピペリジノ 窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1は、(1 -4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受容可能 なアニオンである。 ７．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで、Q1は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc 、Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基から選択される。 ８．請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、ここで、該化合物は、式IIIの化 合物である： ここで： Q1は、式Ｉe、Ｉf、Ｉg、Ｉh、Ｉj、ＩkおよびＩmの基から選択される； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 ９．式Ｉの化合物であって； あるいは、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド； あるいは、それらの薬学的に受容可能な塩； あるいは、それらの四級アンモニウム塩を含有する薬学的組成物および薬学的 に受容可能な希釈剤またはキャリアであり、ここで、請求項１で定義するように 、Q1中のピペリジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素 上の第四基R1は、(1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは 、薬学的に受容可能なアニオンである。 １０．式Ｉの化合物；または、Q1中のピペリジノ窒素のN-オキシド；または、そ れらの薬学的に受容可能な塩；または、それらの四級アンモニウム塩を製造する 方法であって、ここで、請求項１〜８のいずれかで定義するように、Q1中のピペ リジノ窒素は、四共有価アンモニウム窒素であり、ここで、該窒素上の第四基R1 は、(1-4C)アルキルまたはベンジルであり、その会合対イオンAは、薬学的に受 容可能なアニオンであり、該方法は、以下を特徴とする： (a) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR3R4である式Ｉの化合物については、式VIIの アルコールと、 式OCNR3R4の適切なイソシアネートとを反応させること； (b) 還元アルキル化により、式Q1Hのアミンを、式XIVのアルデヒドでアルキ ル化すること： (c) 式Ｉの化合物の酸付加塩については、遊離塩基形態の式Ｉの対応する化 合物を、酸で処理すること； (d) Q1中のピペラジノ窒素のN-オキシドについては、式Ｉの対応する化合物 のピペリジノ窒素を酸化すること； (e) Q1中のピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩については、式Ｉの対応す る化合物中のピペリジノ窒素を、式R1Zのアルキル化剤でアルキル化することで あって、ここで、Zは、脱離基である； (f) スルフィニル基を有する式Ｉの化合物については、スルフィド基を有す る式Ｉの対応する化合物のイオウを酸化すること； (g) スルホニル基を有する式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物 のスルフィド基またはスルフィニル基を酸化すること； (h) 芳香族性水酸基を有する式Ｉの化合物については、芳香族性アルコキシ 基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂すること； (i) Q4が酸素結合基-OC(＝O)NR16である式Ｉの化合物については、式VIIのア ルコールと、 式CIC(＝O)R16の適切な酸クロライドまたはそれらと等価な活性化酸誘導体とを 反応させること；あるいは (j) Q4が酸素結合基-NC(＝O)R15である式Ｉの化合物については、式IXのアミ ンと、 式CIC(＝O)R15の適切な酸クロライドまたはそれらと等価な活性化酸誘導体とを 反応させること。
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