JPS59212483A - １，４−ジ置換ピペラジン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする循環器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な】、４−ジ置換ピペラジン誘導体、その
製造法及びそれな有効成分とする循環器系疾患治療剤に
関する。更に詳細には、血圧降下作用、平滑筋弛緩作用
、血流増加作用等の優れた薬理作用を有し２、循環器系
疾患治療薬として有用な新規化合物１，４−ジ置換ピペ
ラジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする循
環器系疾患治療剤に関する。

従来技術 １．４−ジ置換ピペラジン系化合物の中には有用な生卵
作用を示すものが多く、医薬品とし′（の使用が期待さ
れていることは周知のことで力）る。

例えば、Ｉｆｆｆ換基Ｊ・、　して、２級アルコール側
鎖及び置換もしくは非置換のフェニル基を有する＋、４
−ジ置換ピペラジン系化合物として、β、を圧印用を有
するω−ピペラジニル−α−ヒドロ；１−シフルキルフ
ルキレンジオキシベンービン類が知られている（特開昭
５７−１５４１８２号公報参照）。置換基として、オキ
ソ基を有する側鎖、及び置換もしくは非置換のフェニル
基を有するω−ピペラジニルアルカノイルフルキレンジ
オキシベンゼン類も知られている（特開昭５７−１５４
１８３号公報）。

また、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　３，１８０．１１６４　Ｋ！！、
ＷａＸとして、２級アルコール側鎖、及び置換もしくハ
非置換のベンジルあるいはフェネチル基を有する１、４
−ジ置換ビベンジン系化合物嚇壮工、例えば、２−〔４
−ベンジル−ピペラジニル〕−１−フェニルエタノール
カ気管支拡張作用を有することが報告されている。

発明の目的 本発明者らは、１，４−ジ置換ピペラジン系化合物とし
て、３級酸素残基の（ｌｌＩＩＩ鎖を有する新規な１．
４−ジ置換ピペラジン誘導体を合成し、かかる化合物の
生理作用について鋭意検討を市ねた語間、かＮる新規］
、４−ン置換ピペラジン誘導体は、驚くべきこと（τば
、血圧降下作用、血流増加作用、カルシウム拮抗作用等
の優れた薬理作用を有し、循環器系疾患治療剤として有
用であることを見いだし本発明に到達した。

しかして本発明の目的は、血圧降下作用。

平滑筋弛緩作用、血流増加作用等の優れた薬理作用を有
する新規化合物１，４−ジ置換ビベラジン訪導体、その
製造法及びそれを有効成分とする循環器系疾患治療剤を
提供することにある。

発明の構成及び効果 本発明で提供される１、４−ジ置換ピペラジン誘導体は
上記式Ｂ） ・・・・・・・・・（Ｉ） で表わされる。

上記式ＣＩ）において、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｆ！、　、
　Ｒ６゜Ｒ７は同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、Ｉｆ換
もしくは非置換の低級アルコキシ基又は置換もしくは非
置換の低級アシル基を表わす。ここでハロゲン原子とし
ては弗素原子。

塩素原子、臭素原子などが挙げられ、非置換の低級フル
キル基としては、例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

５−ブチル、ベン千ル、ヘギシル基なとのＣ１〜Ｃ６の
低級アルキル基が好ましく例示される。

低級フルキル基の置換基としては、例えば塩素原子、臭
素原子、弗素原子などのハロゲン原子；メトギシ、エト
キシ、プロポキシ基などのアルコキシ基：アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ基などの７シロキ
シ基；ヒドロキシ塙；ニトリル基；カルボギシル基など
が例示される。

非１ｆ１４％の低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシ、エトキシ、ブｐボキシ、インプロポギシ、ズトギ
シ、ペントキシ基などが好ましく例示され、かかる低級
アルコキシ基の置換基２しては、上述した低級アルキル
基の置換基と同様のものが例示される。

ノド置換の低級アシル基としては、例えば、アセ千ル、
プａピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル基など
が好ましく例示され、かかる低級アシル基の置換基とし
ては上述した低級アルキル基の置換基と同様のものが例
示される。

上記式（１）においてＲ４は水素原子、置換もしくは非
置換の低級アシル基又は置換もしくは非置換の低級アル
キル基を表わす。ここで置換もしくは非置換の低級アシ
ル基、あるいは置換もしくは非置換の低級アルキル基と
しては、Ｒ＋　、Ｒｔ　ｌＲｓ　、Ｒｓ　、　Ｒ，、Ｒ
７で例示したと同様のものが例示される。

Ｒ４としては、水木原子、置換もしくは非置換の低級ア
シル基が好ましい。

上記式（１）において、Ｒｓ、Ｒ，は同一もしくは異な
りアルキル基又は−緒になってＣ，−Ｃ。

の脂環式基を表わす。ここでアルキル基としては、例え
ばメチル、工壬ル、プロピル、イソプロピル、フチル、
ｔ−−ｊチル、ペンチル。

ヘキシル、ヘプチル、オクチル１ノニル・デシル基など
を好ましく例示することができる。

Ｃｓ−Ｃ，の脂環式基としては、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。Ｒｓ
　、　Ｒａは、アルキル基が特に好ましい。

ｆ　閉式ＣＩ）［おいてｎ、ｍは同一もしくは異なり１
〜６の整ａを表わす。

上記式ＣＩ）の１．４−ジ置換ピペラジン誘導体は酸付
加塩であってもよく、好ましい酸付加塩としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸。

臭化水素酸、硝酸などの無機酸の塩；酒石酸。

クエン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸の壌
などが番げられる。

更に上記式ＣＤの１，４−ジ置換ピペラジン誘導体は、
米油活性体（すなわち、α一体。

ｉ一体）およびラセミ体を包含する。

１．４−ジ置換ピペラジン誘導体の好ましいれ体側を挙
げれば次のとおりで）、る。

ｒ−（３−（４−メトキシフェニル）−３−イソプロピ
ル−３−ヒドロキシ〕ブｒ１ピル−４−（２−（３−メ
トキシフェニル）〕エメチルビペラジン １−（３−（４−メトキシフェニル）−３−イソプロピ
ル−３−アセトへ′ン〕プロピル−４−（２−（３−メ
トキシフェニル）　）　ニー＝−ルヒヘラシン、５−（
３−（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−
３−ヒドロ千シ〕プロピル−４−（２−（ａ−メトキシ
フェニル）〕エチルピペラジン、］−（４−（４−メト
キシフェニル）−４−イソプロピル−４−ヒドロキシ〕
プキルー４−（２−（３−メトキシフェニル）〕工エチ
ルピペラジン １−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソ
プロピル−３−ヒドロキシ〕プロピル−４−４２−（３
−メトキシフェニル）〕エチルピペラジン、１−（３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−
３−１セトギシ〕プロピル−４−（２−（３−メトキシ
フェニル）〕エチルピペラジン、１−（３−（４−メト
キシフェニル）〜３−イソプロピルー３−ヒドロキシ１
プロピル−４−（３−メトキシフェニル）メチルビペラ
ジン、 １−［３−（４−メトキシフェニル）−３−イソプロピ
ル−３−ヒドロキシ］プロピル−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチルピペラジン。

本発明の１．４−ジ置換ピペラジン誘導体は下記式〔■
■〕 ４３ ・・・・・・・・［，１１） で表わされる！−ベンゾイルアルキルｆｆ１ｌピペラジ
ン誘導体と下記式（＋ｆｆ） で表わされる有機マグネシウム化合物とを、グリニヤー
ル反応亡しめ、次いで必要に応じてエステル化、エーテ
ル化、塩生成反応に付−イーることによって得られる。

原料化合物でふる上記式［旧の１−ベンゾイルアルキル
置換ピペラジン誘導体は、例えば次のようにして製造す
ることができる。

３　０ 一方の原料である式［ｎＩ）の有機マグネシウム化合物
は、通常用いられるグＩＪ　ニヤール試薬の製法によっ
て得ることができる。

両者をグリニヤール反応せしめる際に用いられる溶媒と
しては例えば、ン工千ルエーテル、テトラヒドロフラノ
などのエーテル系溶媒が好適なものとしてよく用いられ
ろ。

１−ベンゾイルアルキル置換ピペラジン誘導体と有機マ
グネシウム化合物の使用量は、Ｉ−ベンゾイルアルキル
置換ピペラジン誘導体に対し、有機マグネシウム化合物
が（〉、５〜２０倍モル、好ましくは１〜１０倍モル便
用される。

反応温度は、使用される解媒の沸点により制限されるが
一般的には１５０℃以下、好ましくは１００℃以下が適
当である。

反応時間は、使用される溶媒１反応源度により異なるが
反応の進行状況なＴＬＣでチェックし原石の消失する時
点を反応終了時間とするのが漬ましい。

反応後、生成物を岸離精製するＫは、反応溶媒を留去し
、洗浄、抽出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、シリカゲル薄１１クロマトグラフィー、７０リジル
クロマトク５フイー　、再結晶等の手段によって行われ
る。

反応生成物は必要に応じて、エステル化反応、エーテル
化反応、塩生成反応に付すことがでとる。これらの反応
は、それ自体公知の反応であり、例えばエステル化反応
を行なうＫは、酸ハロゲン化物もしくは酸無水物をピリ
ジン、トリエチルアミン等の塩基存在Ｆで反応させれば
よい。

エーテル化反応を行うには、ハロゲン化アルキルを塩基
の存在下に反応させればよい。

塩生成反応を行うには、塩酸、臭化水素酸。

酒石酸などの酸を反応させればよい。

かくして本発明の１，４−ジ置換ピペラジン誘導体又は
その酸付加塩が得られる。

本発舅の１．４−ジ置換どペラジン誘導体又はその酸付
加塩は、優れた適圧降下作用、平滑筋弛緩作用、血流増
加作用等を有し狭心症。

虚血姓心戒患、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症。

脳動脈硬化症等の循環器系疾患の治療薬として有用であ
る。それ放水発明によれば上記式ＣＩ）で表わされる１
、４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその酸付加塩を有効
成分とする循環器系疾患治療剤が同様に提供される。

かかる治療剤は通常便用される光１哀剤、増量刑、結合
剤、伺湿剤、吸眉剤、界面活斗剤。

滑沢剤などの稀釈剤もしくは賦形剤を用い−（製剤化さ
れる。製剤の形態としては各種の形態が治療目的に応じ
て１択され、例えば錠剤。

丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、カプセル剤などが
挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース
、リン酸カリウム、ポリビニルビルリドンｌ、ｘどの結
合剤；ン゛ルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライ
ドなどの崩壊剤；グリセリンなどの保湿剤；カオリン、
　ＩＪ　ｃ＋イド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、
ホウ酸末などの滑沢剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。丸剤、１１を剤、顆粒剤も、同様に
上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって成形するこ
とがでとる。

坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリエチレン
ダリコール、カカオ脂、高級アルコール、ゼラチンなど
を用いて従来公知の方法により成形することができる。

注射剤として調整される場合には、液剤。

乳剤、＠濁剤σ）形態にされ、殺菌１等張化等の処理が
なされる。注射剤を成形するに際しては、例えば水、エ
ナルフルコール、プロピレングリフール、エチキシ化イ
ンステ７リルアルコール、ポリオキシ化インステアリル
フルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルなどを用いて公知の方法により成形される。

カプセル剤は、ゼラチン、グリセリンなどを使用して公
知の方法により成形することができる。

本発明の循環器系疾患治療剤の投与方法は。

とくに制限を受けず、患者の年令、性別等によって適宜
選択される。例えば錠剤、丸剤。

顆粒剤などの場合には経１」投与され、注射剤の場合に
は靜脈内、筋肉内、皮内、あるいは腹腔内投与される。

坐剤の場合釦は直腸内投与される。

本発明の１．４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその酸付
加塩の投与量は、患者の年令、性別、疾患の程度などに
より適宜選択されるのが通常１．０〜２，００　ｏＲ９
／ｋｙ／ｓ、好ましくは１０〜７５０ｍシ／ｇｙ／日で
ある。またかかる投４緻から単位投与形態にある層剤に
含有せしめる１、４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその
酸イボ加塩の歌が決定される。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例−１ ピペラジンＲ，６ｇ　（６５ｍｍｏｌｌ　）を乾燥Ｄ　
Ｍ　Ｆ１２０Ｍに溶解し次いで水素すｈ　ＩＪウム】、
６ｙ（３：（ｍｍｏｌｌ　）を加え約３０分間攪拌した
後約３０　Ｉｎｌの乾燥Ｔ）ＭＦに溶解した２−（３−
メトキシフェニル）エチルプロマイＦ　７，０　＆ｒ　
（３３ｍｍｏｌ　）を氷冷上攪拌しながらゆっくり滴下
した。

滴下後室温にて２時間攪拌を絖１すた。反応路ｒ後約５
００−の氷水にあげ１００Ｍのクロロホルムで３回抽出
し、次いでこのクロロホルム層Ｑ１０ｏｍＪのｊ６和食
塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
すると約５暦の租、１−（３−）トキシフヱニル）エチ
ルヒヘラジンが得られた。

この徂生成物をシＩＩカゲルｓｏｇｂのカラムに充填し
、クロロホルム及びメツスツール／クロロホルムの展開
溶媒で分器をすイ）と２，２ｑ、ｂのｏｉｊ？状の精製
品が得られた。

Ｍａｑｓ　：　Ｍ＋２□０ 実施例−２ ］−（ａ−７トキシフエニル）二手ルビペラ２ン２，２
ｇＬ（ｓ　ｏ　ｍｍｏｌ）乾燥ＤＭＦに溶解し、次いで
水素化ナトリウム０．２４Ｆ　（１０ｍｍｏＡ）を加え
約１０分間攪拌１−た後、］）　Ｍ　Ｆに溶解した２　
−（４−メトキシベンゾイル）コー：ｃ−ルプロライド
１．９９　ｇｂ　（］　ＯｍｍｏＩ２　）を水冷下（’
２０〜２５℃）攪拌［２ながら滴下し１こ。滴下終了後
室温にて約２　ｈｒ攪拌し約！’ｉ　００　ｍｌの氷水
にあけ、１００ｉｌのクロロホルムで３１＋３］抽出し
次いでこのクロ「Ｖホルム層を１００　ｍ、ｌの飽和食
啜水で３回洗浄した。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
、濃縮すると３．８ｇもの粗１−（２−（４−、メトペ
ージベンゾイル）〕〕エチルー４−２−（３−メトキシ
フェニル）〕エエチルピペラジンカフ　１−）　ｈ　７
’、：。

このイ１１成物をシリカゲル５０ｇものカラムに充填し
りｏｏホルムの展開溶媒で分離すると２．７９’の精製
品が得られた。

Ｍａｓｓ　：　Ｍ＋３８２ Ｉ　Ｒ：］　６　ＲＯｃＩｎ（シｃ、、＝０）Ｎ　ｔｖ
Ｔ　Ｒ（ＣＤＣｌｌ５　）　”１ ３．７７　　ｕ　　　（ｓ　　３Ｈ０Ｃｆ（ｓ）３．８
３　　／／　　　（ｓ　　３ｉ（−０伊、）６、”１〜
８．１　ｗ　　（ｍ　　８ＨＡｒｏｍ）実施例−３ 金属マグネシウム片１．９　ｇ４　（７，９ｍｍｏｌｌ
　）　Ｋ乾燥Ｔ　１１　Ｆ　５　ｍｌを加え、室温で攪
拌しながらイソプロピルブロマイド０．９８　ｆｐ−（
７，９ｍｍｏｉ　）を脣下しＭｇが消失するまで攪拌を
続げた。

次いで５　ｍｌの乾燥Ｔ　１１　Ｆに１−（２−（４−
メトキシベンゾイル）〕〕エチルー４−２−（３−メト
キシフェニル）］］工４−ルビペラジン１２　ｇ４　（
３，１ｍｍｏＩりを１容解し室温で攪拌しながら滴下し
た。滴下後さらに７０℃で３時間攪拌を継続しＴ　ＨＦ
を濃縮した。

この濃縮物に２００　ｍ、ｌの水を加え、１００ｍ／の
クロロホルムで２回抽出し、さらにこのクロロホルム層
を］ｏｏｍｉの胞和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾１・■後濃縮すると１．４４９４−の
粗１−（ａ−（４−メトキシフェニル）−３−イソプロ
ピル−３−ヒＦロキシ〕フロピルー４−（２−（３−メ
）・ギシフェニル）〕エチルピペラジンが得られた。

この組成物をシリカゲル２０１ｉのカラムに充填しクロ
ーホルムの展開溶媒で分離すると０．７６ｇルの精製品
が得られた。

Ｍａｓｇ　：　Ｍ＋４２　Ｆ＋ ＩＲ：３２０Ｑｃ＋ａ　　　（シＯ−Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤ
（Ｊ？、　） Ｃ７〜２．８ｐｐｍ　　（ｍ　　Ｊ　８Ｈ３，８ａ　　
　　（ｓ　　６Ｈ０ＣＨＩ）６．７〜７．４　　ｒｔ　
　（ｍ　　８Ｈｋｒｏｍ　）実施例−４ １−（ａ−（４−メトキシフェニル）−３−インプロピ
ル−３−ヒドロキシ〕プロピル−４−［２−（３−メト
キシフェニル）〕エエチルビシ２フ００．８ 混合溶液に加え、６０’Ｃで４　ｈｒ攪拌した。反応液
を濃縮し１００ｍ１の水を加え次いで１　０　０　ｍｌ
のクロロホルムな加え抽出した。このり奪ゴロホルム抽
出液を１００１ｎ／の水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後姓縮すると０．８ｇルの粗７セチル化物が
イイナられた。

この組成物をシリカゲルｌ０ＩＱのカラムに充填しベン
ゼン／７セトン系の展開溶媒で分離すると０．２２９り
の１　−　（　３　−　（　４−メトキシフェニル）−
３−イソプロピル−３−７セチル１キシプロピル−４−
［２−（３−メトキシフェニル）〕エチルピペラジンが
得られた。

ＩＲ　　：　　＋７２０ｃｍ　　（νＣ＝０　）Ｍａｓ
ｓ　：　Ｍ”　４　６ｇ ＮＭＲ　（　Ｃ１）Ｃｄ．　）　： １ ２、１３−２．９　／／　　（ｍ　　１　７Ｈ６、６〜
７．１　　　（ｍ　　ＲＨ　　Ａｒｏｍ　）このものは
、塩化水素／エーテルを加えて、目的とする２４酸塩を
得た。

実施例−５ ］−（３−−メトキシフェニル）エチルピペラジン２．
０ＦＰ　（　９　ｍｍｏ／）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　ｆＣ　
醪解し、次いで水紫化す）１１ウム０．４　８　９％　
（　９　ｍｍｏｌｌ　）を加え３０分間攪拌後、Ｄ　Ｍ
　Ｆに溶解した２−（　３．４−ジメトキシベンゾイル
）エチルクロライド２．１　９’　（　９　ｍｉｏ／　
）を水冷下撹拌しながら滴下した。滴下終了後室温にて
４　ｈｒ攪拌し２００ｍ１の氷水にあげ１ｎｏｍノのク
ロロボルムで２回抽出し、次いでこのクロロホルム層を
］　Ｏ　Ｑ　ｍｌの飽和＊増水で３回洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると徂１−［２−
（３．４−ジメトキシベンゾイル）〕〕エイールー４−
２−（３−７トキシフエニル）〕〕エチルピペラジン得
られた。この粗製物をシリカゲル５０ｇｃのカラムに充
填しクロロホルムの展り；１溶媒で分離すると２．３ｇ
もの清製品が得られた。

Ｍａｓｓ　　　：　　へ４−ト　イ　１　２ＩＲ　　　
：　　］　６　８　０ｃｍ　　　（　＋／Ｃ＝Ｑ）１ ３、８　　〃（Ｆ　　３Ｈ　　−０９弔）−３．ｑ　　
ｎ　　　　（ｓ　　６８　　−０四，）６、５＝Ｒ．Ｏ
　　ｒｔ　　（ｍ　　７Ｈ　　Ａｒｏｎ＋　　）実施例
−６ 金属マグネシウム片０．３　２　９Ｊ（　１　３．３　
ｍｔｒ．ａｌｌ　）に乾燥’Ｉ”　Ｈ　Ｆ　１　０　０
　ｒｎノを加え、室温で１に拌しながらインプロピルブ
ロマイド１．６　、９　（　１　３．３ｍｍａｌｌ　）
を滴下しＭＩがほとんど消失するまで攪拌を続げた。

次いで、乾燥ＴＨＦに溶解した１−Ｃ２−（　３．４−
ジメトキシベンゾイル）〕エエチル−４−　（　２　−
　（　３−メトキシフェニル）〕エエチルクロライド２
．２　ｇＬ　（　５．３　ｒｎｍｏ／！　）を室温で攪
拌しながらゆっくり滴下した。滴下後７０゛Ｇで３　ｈ
ｒ攪拌した。反応終了後ＴＨＦを濃縮し１００　ｗｒｌ
の水を加え、次℃゛で１００ｍ／の酢酸エチルで２回抽
出した。さらに］　００　ｍｌの飽和食塩水で４回洗浄
し、無水硫酸す）　ｊｌｌラム乾燥後濃縮すると、２．
４ｇしの゛岨生成物が得られた。

この１１１成物をシリカゲル５０ｇＬのカラムに充填し
ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル、ベンゼン／７セトン
の展開溶媒の組合せにより分離すると０．６４ｇＬのｌ
−ｒ’３−（３，４−ジメトキシフコ−ニル）−３−イ
ソプロピル−３−ヒドロキシ］プロピル−４−（２−（
３−メトキシフェール）〕ユ１手ルビペラジンが得られ
た。

Ｍａ　ＩＩｓ　：Ｍ”−４５Ｇ ＩＲ：３２００ｃＩｎ、　　　（シＯ−Ｈ）ＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）ＣＪ、　）　： ２・１〜２・８ｐｐｍ（ｍＩ］８Ｈ Ｌ８ｐｐｍ　　（ａ　、３　ＨＯＣＲ，）３．９ｐｐｍ
　（ｓ　、　３Ｈ０ＣＨｓ　）６．７−７．４ｐｐｍ　
　（ｍ　１７Ｊ（Ａｒｏｍ　）実施例−７ １−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イン
プロピル−３−ヒドロキシ〕プロピル−４−（２−（３
−メトキシフェニル）〕工千ルヒヘラジン０．６４１ｉ
を無水酢酸Ｂｍｌ、ピリジン６　ｎｌの混合液に加え６
０℃でＦｌｈｒ攪拌した。

反応液を濃縮し、実施例−４と同様に後処理、及びカラ
ム分離を行なうと０゜３７との１−〔３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−３−４７７”ロヒルー３−７セト
キシ］フロピルー４−（２−（３−メトキシフェニル）
〕ニー１−　ルビペラジンが得られた。

Ｍａｓｓ　　　：　　　Ｍ−ト　４９８ＩＲ：　　ｌ　
７３０ｃｒｎ、　　　（シ、＝０）ＮＭＲ： ２．２Ｉ）ｐｍ　　　（ｓ　　３ＨＣｆ、、　−Ｃ−０
−）１ ２．３〜３．１　　ｌ’　　　（ｍ　　］　］７Ｈ’−
’　”　　　　　（ｓ　　　３Ｔｉ　　−０ＣＩＮ、　
　）３．８６　　・〆　　　　（ｓ　　　６　Ｈ０ＣＨ
９）６　、６〜７　、　ｆｌ　　　　（ｍ　　　７　Ｈ
Ａｒ６ｍ）実施例−８ ３−（４−−メトキシベンゾイル）プロピルクロライド
’、９Ｆ　（２３，２ｍｍｏ／ｉ　）と、ピペラジン４
、ｏ　ｇｂ　（４６，４ｍｍｏ（：　）を６０ゴ乾燥Ｄ
ＭＦに溶ｉｌｌ　Ｉ−ｌｏ　ｏ℃でｌ　ｈｒ加熱攪拌し
た。反応終了後反応液を５００ｍ１の水中に注ぎ次いで
］　ＯＯｍｌのクロロホルムで２回抽出した。さらにク
ロロポルム層を１００Ｔｎｌの飽和食塩水で２回洗浄後
濃縮すると、５．６僅の粗１−［３−（４−メトキシベ
ンゾイル）〕プロピルピペラジンが得られた。

この組成物をシリカゲル５　（１９ｂのカラムに充填ジ
クロロホルム及びクロロホルム／メタノールの展開溶媒
とより分離すると２．７にの清製品が得られた。

Ｍａｓ！Ｉ：　Ｍ’−２５４ 実施例−９ １−（３−（４−メトキシベンゾイル）〕プロピルビヘ
ア　シフ　２．６　ｇ４（９，９ｍｍｏｌ　）を乾燥Ｄ
　Ｍ　Ｆ　３０　ｍｌに溶解し、次いで２．１９Ｌの２
−（３−メトキシフェニル）エチルブロマイド（９，９
ｍｍｏｌ　）を加え、室温で２４　ｈｒ攪拌後ＤＭＦを
濃縮しブこ。

この濃縮物に３００　Ｍのクロロホルムを加え溶解し、
次いで］’００ゴの飽和食塩水で２回洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮すると５．１９ルの粗、１−〔３
・＝（４−メトキシベンゾイル）〕〕プロピルー４−２
−（３−メトキシ７　エニル）〕工千手ビペランンカ得
１：）　ｈ　タ。

この４１１成物をシリカゲル９Ｑ％のカラムに充填シヘ
ンゼン及びクロロホルム／メタノールの展開溶媒で分離
すると１７９４の精製品が得られた。

Ｍａｓｓ：Ｍ−ト　３９６ Ｉ　Ｒ：　１６９　（１ｃｍ　　　（’Ｃ＝ｏ）Ｎ　Ｍ
　Ｆｔ　（ＣＤＣ４５）　” ２°ｆ）−３，ｌｐｐｍ　　（ｍ　　１８Ｈ３，７ｇ　
　／／　　　（ＲａＨｏｃＨｓ　）３．８５　　〃（ｓ
　　ａＨ−０ＣＨｓ　）６．７〜Ｂ、、１　ｔｔ　　（
ｍ　　ＲＨＡｒｏｍ　　）実施例−１０ 金属マグ不シウＪ＼片０．１５９４　（６，３ｍｍａｌ
ｌ　）に乾燥ＴＨＦＩＱｍ／を加え、室温で攪拌しなが
らインブロビルプｏ−ｖイド０．７８　ｇＬ（６，３ｍ
ｍａｌｌ　）を滴下しＭｇが消失するまで攪拌を続けた
。

次に少量のＴ　ＨＦに溶解した５−（３−（４−メトキ
シベンノイル）〕フロピノし−４−［２−（３−メトキ
シフェニルピペラジンを゛全γ晶で攪拌しながら滴下し
た。滴下後さらに７０℃で３　ｈｒ攪拌を継続しＴＨＦ
′Ｉｔａ編した。

以降実施例−３と同様に後処理及び分離′Ｍ製すると０
．４２９４のオ昌ｕｓ−［４−（４−メトキシフェニル
）−４−インブｏ　ヒｉｂ　　４−ヒドロキシコブチル
−４−［２−（３−メトキシフェニル）〕エチルピペラ
ジンが得られた。

Ｍａｓｓ　：　Ｍ＋４４０ ＩＲ：３３５０ｍ　　（νＯ−［（） ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ）： １．３〜２．８　　Ｉ／　　　（ｍ　　　２ｏＨ３，８
”　　　（ｓ　　６Ｈ−■凸） ６．７〜７．５ｐｐｍ　　（ｍ　　８　＋Ｉ　　Ａｒｏ
ｍ　　）このものは、常法により容易に塩酸塩を与えた
。

二ＨＣ／塩％、Ｐ：Ｉ９９〜２０】℃ 実施例−１１ Ｎ−（３−メトキシベンシル）ピペラジン３．８１７４
．　（１８，４ｍｍｏｌ　）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　５０　
Ｉｎｌに溶１ゲｒし室温で１に拌しブｒがら、２−（４
−メトキシベンゾイル）エチルクロライド３．７　？　
（１８，４ｍｍａｌｌ　）を滴ｒした。。

簡ド終了後′￥盆で５　ｈｒ攪拌し次いでＤＭＦを濃縮
した。この濃縮物に１００ｍ１の水を加え１１１％Ｋ　
ＯＨ水溶液で中性にしてからＩ　Ｏｏｍｌのクロロホル
トで２回抽出した。

りＬＪロホルム層を１００−の飽和ｉ！を塩水で２回洗
浄し、無水イ訛酸ナトリウムで乾燥後濃縮すると１：Ｃ
２，９の租、Ｉ−（２−（４−メトキシベンゾイル）〕
〕エチルー４−３−メトキシフェニル）メチルピペラジ
ンが得うした。

この組成物をシリカゲル５０膚のカラムに充填し、ベン
ゼン及びベンゼン、／゛ｒｒセト／開溶媒で分離すると
ｌ　、？　ｇｖの４Ｗ′ｌｌｌ！品が得られた。

Ｍａｓｓ　：　Ｍ＋３６　ａ Ｉ　Ｒ：　　１　６７０　ｃｍ″′：１（ν（１’＝＝
０　）２、８３〜３．２０　”　（ｍ　、　４　ＨＣＨ
ｐＣＨｔ　　）””’　　”　　　（ｓ　　２ＨＣＨ２
）３．８０　　ｔｔ　　　（Ｓ　　３Ｈ−０暢）３°８
８　　″（９３■（０ＣＨ３） ６．８〜ｓ、ｏｓ　ｒｔ　、（ｍ　　ｓＨＡｒｏｒｎ　
　）実施例−１２ 金属マグネシウム片０．２５　Ｆ　（１０，２ｍｍｏｌ
）に乾燥Ｔ　ｎ　Ｆ　２０　ｍＪを加え室温で攪拌しな
がらインフロヒルプ口−ンイ　ド１．３　ｇ４（１１Ｊ
、２　ｍｍｏｌ）を滴下しＭｇが消失するまで撹拌を続
げた。

次いで、５ＩＬｌのＴＨＦに溶解し、た１−（２−（４
〜メト；ヤシベンゾイル）〕〕エチルー４＝３−メトキ
シフェニル）メチルビペラジン２．５　ｇ４（６，ｓ　
＋ｎｙｎａｌｌ　）を室温で攪拌しながら滴下ｌ−た。

滴下後３ｈｒｆ！拌を続けさらに４５℃で２ｈｒ攪拌し
た。反応液を２００ｍ／の水に注ぎ、次いで１００ｍ１
の酢酸工牟ルで２回抽出した。酢酸エーイール層を］　
（１０ｖｒｌの飽和食塩水で２同洗浄し、無水硫酸す）
　＋１ウムで乾燥後濃縮すると２．３ｇｂの粗、１−（
３−（４−メトキシフェニル）−３−インプロピル−３
−ヒトａギシ〕プロピル−４−（ａ−メトキシフェニル
）メチルピペラジンが得られた。

この組成物をシーツカゲル６０史のカラムに充Ｊ真しク
ロロホルノ・の展開溶媒で分離すると１．４ｇｌ−の精
製品が得られた。

Ｍａｓｓ　：　Ｍ”　４１２ Ｉ　Ｒ：３３００ｔｙｎ　’　（νｃ：、）Ｎ　ｌ’ｌ
’ＩＲ（ＣＤ０６ｇ　）　”Ｆｌ、７〜７．４　　ｓ　
　（ｍ　　８Ｈ−Ａｒｏｍ　　）実施例−１３ （１）血圧降下作用の測定 体重的２５０　、Ｖの雄性ｗｉｓｔａｒ系ラットに、ウ
レタンとα−クロスロースとｉ、ρ、シて麻酔し、頚動
脈圧およびその脈波より心拍数を測定した。化合物（被
検物質）　０．３　ｍ９／　ｋｇｉ、ｖ一時の降圧活性
を以下に示す。

降圧活性は以下の式で求められた値を示す。

体重的２５０．９の雄性ｗｉ　ｓ　ｔａｒ系ラットを撲
殺し、胸部大動脈を摘出し、う線条用標本を作製、３７
　ＣＫｒｅｂｓ　Ｒｔｎｇｅｒ　Ｒｔｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ溶液（ＫＲＢ溶液）中に懸垂し、９５％かと５％ＣＯ
２の混合ガスを通気した。弛緩期張力を１ｇどし、Ｃａ
２＋添加による収縮を等張性に測定した。

実験時には、栄養液なＣａ２＋除去、ＮｐＬＣＡをすべ
てＫＣＡ’にとりかえたＫＣｌ　−ＫＲＢ溶液に換え、
Ｃａ２−トを累積的に添加し、標本の収縮を測定（、た
。化合物（被検物質）適用群は、化合物（被検物質）添
加後５分より累積的にＣＩＬ２＋を添加した。

結果は、Ｃａ２＋の用量作用曲線を２倍高濃度側に平行
移動させるのに必要１に化合物（被検物質）のモル麟度
の一１ｏｇを示すＰＡ、値で示した。

上に示す様に本発明により提供される化合物は、血圧降
下作用、カルシラノ・拮抗作用を有し、更に、崩流増加
作用等有し循環器治療薬として極めて有用のものである
。

実施例−１４ １錠が次の組成よりなる錠剤を型造した。

活性成分 １−［３−（４−メト痔ソフェニル）−３＝イソプロピ
ル−３−アセチルオキシ−プロピル−４−［２−（３−
メトギシフェニル〕エチルビペラジン二塩酸！５０〜 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
５０　Ｔｎ９ジアガイモデンプン　　　　　　　７０ダ
ボリビニルビロリドン　　　　　　　　　１１ＮＱスフ
−１リン酸マダイ、シウム　　　　　　　　　　　５ｍ
ｇ活性成分、乳糖およびシフガイ−七デンプンを混合１
２、これをポリビニルピロリドンの２０％工〃ノール溶
液で均等に湿潤させ、２．０−メツシュのフルイを通し
、４５℃にて乾燥させ、かつ再び１．５ｉｍのメツシュ
のフｌしイを通した。こうして得た顆粒をステアリン酸
マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

実施例−］］ ５カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分 ２−（４−（４−メトキシフェニル）−４＝イソプロピ
ル−４−ヒドロキシ〕−ノザールー４−（２−（３−メ
トキシフェニル）〕工４〜ルビベラジンニ塩酸塩　　　
　５０ダ微晶セルロース　　　　　　　　】８５ダ無定
形珪酸　　　　　　　　　　　、９細かく粉末化した形
の活性成分、′＠晶セルロース及び未プレスの無定形珪
酸を」−分に混合し、硬質ビラチンカプセルに債め映貢
〜ビラキンカプセルを得た。

手続補正書 昭和５８年６月２７日 特許庁長官殿 １　事件の表示 特願昭　５８−８６５９４　　号 ２、発明の名称 １．４−ジ置換ピペラジン誘導体その製造法及び（れを
有効成分とする循環器弄叛患治療剤：Ｌ　　？ｉｌｉ　
ｊｌ−を−するｒ ’ｌ＋イ９との１２１１に　　ｑ・与１７′ｌ出願人大
阪「１］東１〆南本町１丁目１１番地（３００）・ｉ？
ｉ人株式会社 代表Ｋ　やＬＬ　　末　り］１　人 （１，１明細書の［特許請求の範１７１１　ｊを別紙の
とおり訂正する。

（２）　　明細書の第１１頁第５行目に１α一体」とあ
るのを１α体」と訂正する。

（３）同第１８頁第１８行目〜第１９行目に１適宜選択
されるのが−１とあるのを「適亘選択されるが」と０ｆ
正する。

（４）　　同第１９頁第８行目に１水素す）　ｌ）ラム
」とあるのを１水素化ナト１１ウム」と訂正する。

（５）　　同第２０頁第８行目にＩ−（］　Ｏｍｒｎｏ
／７）　Ｊとあるのをｆ−（１０ｍｎｕＪ　）を」と４
ｆ正する。

（６）　　同第２４頁第２行目〜第５行目に１ｌ−（３
−（４−メトキシフェニル）　−３−インプロビル−３
−フセチルオーＡ′ジプロピル−４−（２−（３−７１
キシフエニル）」エチルピペラジン−１とあるのを（＋
−（３−（４＝メトキシフェニル）　−：（−イソプロ
ピル−３−アセチルオキシ〕プＵピル−４−（２−（３
〜メトキシフエニル）〕工エチルピペラジンと訂正する
。

（７）　　同第２５頁第１５行目Ｋ「粗製物−１とある
のをｌ’　Ｉｔｉ成物」と訂正する、 （８）　　同第２４１　貞第１１イゴｑに（６ｏｍｌｔ
ｆｊ、燥ＤＭ’ＦＪとあるのをｌ’　６０　ｍｌの乾燥
ＤＭＦＪと訂正する。

（９）　　同第３２頁第１行目〜第３行目に［１−［３
−（４−メト−１−ジベンゾイル）〕〕プロピルー４−
（２−（３−、メトキンフｊ−ニルビベラ、ンン１とあ
るのをｊ　１−［：　３−　（４−メトコＹ−ンベンゾ
イル）〕〕プロピルー４−２−（３−−−メトキシフェ
ニル）〕、〕工町−ルビベー７′ンンと訂ｉＥするう 叫　１１１）第３３頁第６行目にＩ−Ｎ−（３−メトキ
シベンシル）ピペラジン−１とあイ）のをｌ−Ｎ　−（
３−メ１−ギンベンジル）ピペラ゛ンンＪトｉ！Ｊ正す
る。

００　同第３８頁下から７行目〜４行目釦［１−（３−
（４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−３−ア
セチルオキシ−プロピル−４−（２−（３−メトキシフ
ェニル］二手ルビベラジンニ塩愼１盆１と）、るθ）を
ｌ”　１−　（３−（４−メトキシフェニル）−３−イ
ソプロピルー“３−７セチルオキン〕プロピ゛ル−４−
（２−（３−メｌキノソエ−ル）〕エイーノトヒ。

ペランンニ塩酸塩１と訂正する。

以　　十 ２、特許請求の範囲 １、　　　　下　れ己　式４　〔１〕 ・・・・−〔１〕 で表わされる１、４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその
重付〃ｌ塩、 λ　上記式（１’ＪｌｃおいてＲ４が水素原子又は１葭
、換もし２くは非置換の低級アシル基である特許請求の
範囲第１項記載の１．４−ジ作換ビベランン誘導体又は
その酸伺加塩。

３　上記式（ＩｌｌにおいてＲ，、Ｒ，がアルキル基で
ある特許請求の範囲第１ｆＡ又ｊ、ｊ、、第２項記載の
１．４一ジ置換ピペラジン訪導体又はその酸付加塩。

・１　下記式〔１Ｎ〕 ・・・〔１１〕 で表わされ４）１−ベンゾイルアルキルｌｌｆ　ｍピペ
ラジン誘導体と下記式（ｌ１１’１ で表わされる有機マグ；子シウム化合物とを、グリニー
１１−ル反応すしぬ、必要に応じてエステル比、ニー゛
ノル化、塩生成反応に何才ろことを特徴とする下記式〔
Ｉ〕 ・・・・〔ｌ〕 で表わさＪｌろ】、４〜ジ置換ピペラジン誘導体又はそ
の酸４＝Ｊ加塩の製造法。

５　下記式〔１〕 ・・・・・・ＣＩ） １式中、Ｒ，、Ｉｌ、、　ＲＲ，ｌ尤、、　Ｒ，、Ｒ，
、Ｉｔ、、　Ｒ，、Ｒ９，１１ｎ、ｍは上記定義（（同
１こ１．ｊ で表わされる１、４−ジｆ換ビペ−・Ｓンン誘導体又は
その酸付加塩を有効成分と一イ４）光等？、￥系疾患治
療剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記式ＣＩ） ＲｓＲ。 ゝ乙 ・・・・・・ＣＩ） で表わされる１゜４−ジ１に換ビペランン誘導体又はそ
   の酸付加塩。 ２　上記＆　ＣＩ）においてＲ４が水素原子又は置換も
   しくは非置換の低級アシル基である特許Ｊ青求の範囲第
   １項記載の１．４−２１置換ピペラジン誘導体又はその
   酸付加塩。 ３　上記式（Ｉ）　において島、Ｒ７がアルキル基であ
   る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の１．４−２置
   換ピペラジン誘導体又はその酸付加塩。 ４、　下記式（［） ％式％（） し定義に同じ。　　　　　　　　　　　　　　Ｊで表わ
   されるｌ−ベンゾイルアルキル置換ピペラジン謁導体と
   下記式［ＩＨ） − で表わされる有機マグネシウム化合物とを、グリニヤー
   ル反応せしめ、必要に応じてエステル化、エーテル化、
   塩生成反応に付することを特徴とする下記式ＣＩ） ・・・・・・・・−ＣＩ） で表わされる１、４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその
   酸付加塩の製造法。 ５　下記式ＣｌＴｌ ・・・・・・・・・ＣＩ） で表わされる】、４−ジ置換ピペラジン誘導体又はその
   酸付加塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤。