JPS59104344A - ロイコトリエン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肺に於けるアレルギー性応に関する研究により、ｌＪホ
キンケナーセの作用によって生成するアラキドン酸誘導
体類か様々な疾病状態に関与していることか証明されて
いる。これらのアラキドン酸代謝産物のあるものは一エ
イコサテトラエン酸類に分類されている（ロイコトリエ
ン類と称される）。

現在では、その内の３物質が従来アナフィラキシ−（過
敏症）の遅延反応物質（ＳＲＩＡ）と呼ばれてきた主要
成分であると考えられている。

ヨーロッパ特許出願第２８０６３号には、５Ｒ５−Ａの
拮抗物質であるという一連のフェノキシアルコキシフェ
ニル誘導体が記載されている。

本発明は一ロイコトリエン類がその原因となるメディエ
ータ−（介在物質）であると考えられている喘息の様な
アレルギー性疾患の治療に用いることのできる、強力な
一選択的ロイコトリエン拮抗物質である化学物質を提供
するものである。

更に詳しくは、本発明は式（■）。

〔式中−１（□は水素、Ｃ１−０６アルキル、Ｃ３（−
ｓシクロアルキルまたはフェニル、Ｒ２は水素−Ｃ１−
Ｃ６アルキルまたはＣ２Ｃ６アルケニル−に３ハ水素、
Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル、フェニル、ｃＪ−Ｃ１ｏアルキ
ル置換フエニル、ビフェニルまたはベンジルフェニル、
Ｒ４は−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９−−ＣＯＮＩ−
１０１−１＝−ＮＲ８Ｒ，−５Ｃ（＝へＩ−］　）　Ｎ
１．１２、ンアであり、 Ｒ７は水系またはＣニー０４アルキル、Ｒ８およびに９
　　は各々独立して水素またはＣ，−Ｃ３アルキルであ
るか、あるいは窒素１京子と一緒になってモルポリンま
たはへ一メチルピペラジン環を形成し、ｋは水素、Ｃ１
−０４アルキルまたは−ＣＩ−１２ＣＯＯｋ７．１）は
０．１または２を表わし− に５およびＩＩ６は各々独立して水素またはＣ，−Ｃ３
アルキル−ｎは０〜１０を表わす〕 て示される化合物群およびそれらの塩類を提供するもの
である。

式（■）で示される化合物の内、１（４がシアンまたは
シアンチオである化合物は、本発明に係るある種の他の
化合物の製造における中間体として有用である。その他
の式ＣＩ）で表わされる化合物は喘息のｌｉｔ’　ｆ、
Ｗ即時型過敏症々状の治療に有用である。

式（］）で表わされる化合物のうち好ましいものは、（
ａ）　ＲＪかＣ１−Ｃ６アルキル、特ニメチルー（ｂ）
　Ｒ２かＣ１−Ｃ６アルキル、特にプロピル−（ｃ）　
Ｒｚが６３−０６アルケニル、特にアリル−（ｄ）　Ｒ
３が水系、 （ｅ）１（５が水素、 （ｆ）　Ｒ６が水系、 （ｇ）　Ｒ４か−ＣＯＯＩＩ　− （ｌｌ）　％か５−テトラゾリル（ｋは水素）、（ｉ）
Ｒ４が５−チオテトラゾリル（Ｒは水系−ＰはＯ）、そ
して （ｊ）ｎが１〜４、特にｎが１または２、である化合物
群である。

式（Ｉ）で表わされる化合物のうち特に好ましいものは
Ｒ１がメチルであって、Ｒ２かプロピルである化合物群
である。またに４が５−テトラゾリル（Ｒは水素）、５
−チオテトラゾリル（ｋは水素、ＰはＯ）または−ＣＯ
ＯＨである化合物群も特に好ましい。

本明細書で使用する語句は下記の意義を有する。

”Ｃ１−Ｃｌ０アルキルパという語句は−炭素原子数１
〜１０の直鎖および分モ鎖状脂肪族基であって、例えは
メチル、エチル−プロピル−イソプロピル、メチル、イ
ソメチル、５ｅｃ−メチル、ｔｅｒｃ−フチルーアミル
−イソアミル、５ｅｃ−アミル、５ｅｃ−イソアミル（
］、］２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−アミル（］、
］、−ジメチルプロピル）−へキシル−イソヘキシル（
４−メチルペンチル’）−５ｅｃ−ヘキシル（１−メチ
ルペンチル）、２−メチルペンチル−３−メチルペンチ
ル、１．１−シメチルフチル、２，２−ンメヂルフチル
、３，３−ジメチルメチル、１，２−ンメチルフチル、
１，３−シメチルフチル、］、、　２．２−１−リメチ
ルプロピル、１．、１，２−トリメチルプロピル、ヘプ
チル、イソヘフチル（５−メチルノニル）−５ｅｃ−ヘ
プチル（］−メチルヘキシル）、２，２−ジメチルペン
チル−３，３−ンメチルペンヂルー４，４−ジメチルペ
ンチル−１，２−ジメチルペンチル−１，３−ジメチル
ペンチル、１．４−ジメチルペンチル−１，，２，３−
）リメチルフヂル、１．１．２−１−リメチルブチル、
１，１．３−トリメヂルフヂルーオクチル、インオクチ
ル（６−メチルヘプチル）−ｓｅｃ−オクチル（１−メ
チルヘプチル）、ｔｅｒｔ−オクチル（１，１，３，３
−テトラメチルメチル）−ノニル、ｌ−２２−１３−１
４−−５−６−１または７−メチルオクチル−１−−２
−１３−１４−１または５−エチルヘプチル、１−１２
−一または３−プロピルヘキシル、テシルー１−１２−
１３−１４−１５−１６−１７−−または８−メチルノ
ニル、ｌ−５２−−３−１４−−５−または６−エチル
オクチル−１−１２−１３−一または４−プロピルヘプ
チルその他同種のものを意味する。”　Ｃｌ−０１０ア
ルキル゛′という用語の定義には、“’　ＣｌＣ５アル
キル′°および“Ｃ−Ｃアルキルリも含マれる。

６ ”　Ｃ３Ｃｓシクロアルキル′°という語句は、炭素数
３〜８の飽和の脂環式化合物、例えはシクロプロピル−
メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロオクチルその他面種類のもの
を意味する。

”　ｃ２−Ｃ６アルケニル”という語句は、炭素数２〜
６の直鎖および分枝鎖状基、例えはエチニル、アリル−
イソプロペニル−ブテニル−インフチニル−３−１−ｆ
−ルー２−フチニル−ｎ−へキセニルその他面種類のも
のを意味し−その定義中にはＣ３−Ｃ６アルケニル°゛
なる語句をも包含している。

本発明に係る一薬学的に許容し得る塩基付加塩には、無
毒性の塩基性有機アミン類−即ち脂肪族および芳香族ア
ミン類−脂肪族ジアミン類、ヒドロキノアルキルアミン
類その他面種類のもので形成される塩と同様に、無機塩
基、即ちアンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属の水酸化物−炭酸塩および」（炭酸塩その他面種
類のもので形成される塩か含まれる。従って、本発明に
おける塩の形成に有用な塩基には、水酸化アンモニラ１
．〜炭酸カリウｌ３、重炭酸ナトリウムー水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミンーエチレンシアミ
ンーンクロへキシルアミン−エタノールアミン、その他
面種類のものか含まれる。カリウムおよびナトリウム塩
か特に好ましい。

また、式（１）の化合物力げミン誘導体（例えはに４か
−Ｎ１マ、８Ｉ（９または一５Ｃ：（＝ＮＩｆ）Ｎｉ１
２を表わす場合）である場合には、これらの化合物群は
対応する酸付加塩として存在してもよい。従って、本発
明に係る薬学的に許容し得る酸付加塩には、脂肪族モノ
およびシカルホン酸類、フェニル置換アルカン酸類−ヒ
ドロキソアルノノン酸およびアルカリ土類、芳香族酸類
、脂肪族および芳香族スルホン酸類等の無毒性有機酸の
塩、および−塩酸、硝酸−リン酸、硫酸、臭化水素酸−
ヨウ化水素酸、亜リン酸−その他面種類のものからなる
無機酸の塩か含まれる。従って薬学的に許容し得る塩に
は、例えは硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩−リン酸塩−一水素リン酸塩、二水
索リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩−ヨウ化水系酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、テカン酸塩、カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプレート、ヘプタン酸
塩−プロピオール酸塩、シーＬつ酸塩、マロン酸塩−ロ
ハク酸塩−スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩−
マレイン酸塩−マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオエ
ート、ヘキシン−１，６−ンオエート、安息香酸塩、ク
ロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩−ジニトロベンソエ
ートーヒドロキシベンゾエートーメトキシベ７　ソ”Ｉ
　−１−、フクル酸塩−テレフタル酸塩−ベンセンスル
ホン酸塩、トルエンスルホンｅ塩−クロルベンゼンスル
ポン酸塩、キシレンスルホン酸塩−フェニル酢酸塩−フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クリコール酸塩、リン
コ酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸塩、プロパンスル
ホン６ｈ。

ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スル
ホン酸塩、その伸開種類の塩が含まわる。

好適なものは無機酸との塩類であり、特に塩酸または９
−化水素酸との塩類が好ましい。

式（Ｉ）で表わされる化合物においてに３が水系てなく
、訃つ／またはｌ（５と１（６か異る場合には様々な立
体異性体の存在することが理解されよう。しかし本発明
はいかなる立体異性体にも限定することなく一式（１）
の化合物かとり得る全ての異性体およびラセミ体の全て
を包含するものである。

本発明に係る化合物は式（Ｉｎ　： （） １１０　　　Ｒ２ （式中−１支□およびＲ２は上で定義した通りのもので
ある）で示されるフェノールと、式（Ｉｌｌ）　：％式
％ （式中、Ｒ３、Ｉ（５−Ｒ６およｉＪｎは」−て定義し
た通りのものであり、Ｘはハロゲンまたはスルホン酸エ
ステル基のような適当な脱離基、ｋよ。は水酸基−−Ｃ
ＯＯ（Ｃ１−６４アルキル）またはベンズヒドリルエス
テルのような保護酸エステル、あるいはシアンまたはチ
オシアノを表わす）で示される化合物とを反応させるこ
とにより製造される。式（１１）の化合物と式（ＩＩＩ
）の化合物との反応は等モル量り外の割合でも完全に行
なうことができるか一通常等モル量て実施される。この
反応はケトン（特にア七トンまたはメチルエナルケトン
）の様な非反応性溶媒中で、塩基−好ましくは水酸化あ
るいは炭酸アルカリ金属、特に炭酸カリウムの存在下に
おいて行なうのが最も良い。特にＸが塩素の場合には、
反応速度を早めるために、ヨウ化カリウムまたはヨウ化
ナトリウムの如き触媒を加えてもよい。

反応はほぼ周囲１ＭＡ度から反応混合物の還流、ｌ都度
の範囲て行うことがてきるが、還流温度で行うことが好
ましい。

ｋｌｏかシアノ基である場合には一生成した式（１）の
化合物の誘導体は、り下の方法により本発明に係る化合
物に転換し得る。即ち、このシアノ誘埠体中間体を加水
分解することによりに４が−ＣＯＯＩＩである式（１）
の化合物を得ることかできる。この反応は、一般にシア
ノ誘導体を水酸化ナトリウムの々１１き瑞Ｊｉ”、の存
在下、水性アルコール中で加熱することにより行ね１＋
る。またーカルボン酸誘導体り式（１）においてＲ４＝
−ＣＯＯｔｌ　］、は対応するエステル誘導体の加水分
解により得ることもてきる。この反応は一１Ｌ記の如く
水性加水分解によることもてきるが、出発物質かジフェ
ニルメチル（ベンズヒドリル）エステルである場合には
、キ酸および・トリエチルシランて処理した後水件条件
後処理するか、酸性で加水分解するか−アニソール中で
トリフルオロ酢酸を作用させるか、または接触水系添加
する等の、当該技術者周知の方法により行なうこともて
きる。出発物質のベンズヒドリルエステルＣ式ｃＩＩＩ
）において”１０−ベンズヒドリルエステル〕は、対応
するカルボン酸化合物〔式（冊において、Ｒ１ｏ＝　−
ＣＯＯＩＩ　〕を塩化メチレン中、ンフェニルシアゾメ
タンで処理するか、あるいは、水を共沸蒸留により除去
しなからベンズヒドロールおよび鉱酸と−トルエンの如
き溶媒中で加熱するという通常の方法で得ることかでき
る。

また式（■）の化合物のうち−■（４か−ＧＯＯＲ７（
Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルである）である化合物群は各
々の酸誘導体を従来法に従ってエステル化するか−また
は後に述べる方法で直接製造することかできる。

塩類は対応する酸化合物（Ｒ４−−ＣＯＯＩＩ　）を適
当な塩基を用いて通常の方法で処理することにより得ら
れる。

アミドｕ４　”ｔ’体（１ζ４−工−Ｃ０ＮＲ８１（９
または−ＣＯＮＩ　１０１１）は、対応するエステルを
直接アミツリシスに付すか、あるいは対比・するカルボ
ン酸を酸クロライドに転換し、次いでこの酸クロライド
を適当なアミンと反応させるか、またはカルボン酸を適
当なアミンの存在下１，１′−力ルホニルジイミダゾー
ルの如き試剤で処理するという一般的な方法により得る
ことかできる。いずれの場合においてもエステルまたは
酸と反応させる適当なアミンは、式〜１）：１１ＮＩ支
８１丸９（Ｖｌ） （式中Ｒ８およびｌ（９は」二で定義した通りのもので
ある）で示さオ′する化合物１１工またはヒドロキシル
アミンである。後者の場合には、ヒドロキサム酸の誘導
体が得られる。

式（１）の化合物の内−１（４か５−テトラゾリル（Ｒ
＝水素）である化合物群は、シアノ中間体化合物を、ナ
ｈリウムアジドの如きアルカリ金属アジド−塩化アンモ
ニウムおよび（所望により）塩化リチウムて−Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの如き非反応性高沸点溶媒中にお
いて、好ましくは６０　’Ｃがら反応混合物の還流温度
の範囲内で処理することにより得られる。式（Ｉ）の化
合物のうち、チオテトラゾール化合物は−チオシアノ中
間体から同様の方法で得ることができる。

また、式（Ｉ）の化合物は一式（ｎ）で示されるフエ／
−塩化合物と式ＱＶ）二 ６ （式中−■（３，１（５、Ｒ６およびｎは上て定義した
通りのものであり、ＸおよびＸ′は、同一であるがマタ
ハ異なって−ハロゲンまたはスルホン酸エステル基であ
る）を反応させることにより製造することもできる。反
応生成物は式（■： （式中−に０、Ｒ２−に３、Ｒ５、ｌ１６−　ｎおよび
ｘは上て定義した通りのものである）で表わされる。

当該技術者にとって自明であるように、式（ＩＶ）の化
合物か置換置Ｒ３−Ｒ５およびに６によって対称的に置
換されたシハロアルノＪン化合物である場合には一式（
ｎ）で示されるフェノール化合物との反応が該アルカン
分子のいずれの°゛端″起こっても生成物質は同一であ
るので、脱離基Ｘおよび父は同一であっても異なってい
てもよい。しかしなから一式α■）のアルカン化合物か
非対称に置換されている場合には、当該技術者にとって
自明であるように、望ましい式（Ｖ）の化合物を得るに
は、Ｘ′ｏりもＸの方が良好な脱課１基であることが必
要である。式（ＩＶ）の化合物に」６いてＸの方か良好
な脱剛、基である場合には、式（ＩＶ）の化合物をまず
最初に式（■１）のような化合物に転換シ、し例えは、
式（ＩＶ）の化合物とアルカリ金属シアニドを反応させ
て１（、ｏが−ＣＮである式（１１０の化合物にする）
−この生成物を前述の如く式（１１）のフェノール化合
物と反応させることができる。

式（■）で示される化合物は以下の方法によって本発明
の他の化合物に転換することができる。式（■）の化合
物をシアン化ナトリウムの如きアルカリ金属シアニドと
共に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような高沸点の
非反応性溶媒の存在下で加熱（５０°Ｃないし溶媒の還
流温度）すると中間体である式（盾のシアン化合物が得
られる。この化合物を前述の如く酸−エステルあるいは
テトラゾール誘導体に転換することかできる。同様に、
本発明に係るヂ詞テトラソール化合物は式（Ｖ）の化合
物をアルカリ金属のカオシアネー１へと一同様の方法で
反応させて式（［ｉのチオシアノ中間体を得、次にこれ
を通常の方法てチオテトラゾールに転換させることによ
り製造することができる。

式（１）の化合物の内、Ｒ４が−ＮＲ８に９て表わされ
る化合物群は、式（■の化合物と式（Ｖ］）の化合物と
の反応で得ることができる。式（■および式（ｖｊの化
合物間の反応は、一般にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の如き非反応性の高沸点溶媒中で、通常は塩基、好まし
くはアルカリ金属の炭酸塩または水酸化物の存在の下、
一般に溶媒の沸点までの高められた温度て行なう。

インチオウレアおよびチオテトラゾール化合物は、中間
体（Ｖ）を−それぞれチオウレアおよび５−メルカプト
テトラソールと反応させることにより得ることができる
。」二記反応はいずれも２種の反応物質を、非反応性溶
媒中で、好ましくは室温から還流温度の間で約２．３日
間攪拌することで実施される。チオウレアを用いた反応
の場合には一エタノールか溶媒として好適であり、生成
物は通常、直接に形成されるインチウロニウムハロケン
化水素酸塩として単離される。また、５−メルカプトテ
トラソールを用いる反応においては、ジメチルホルムア
ミドが好適な溶媒であり、アルカリ金属炭酸塩の如き酸
捕獲剤を反応系に加えることか好ましい。

特に式（］）の化合物において−に５および／またはに
６　が水素てない化合物群は、式（Ｖ：の化合物と式（
Ｖｌｌ）　： ５ １　　。

Ｈ−ｃ　−Ｒｌｏ（Ｖｌｌ） に６ １式中、Ｒ１，−Ｒ２−ｋ３、ｋ５−（６、Ｘ′、およ
び口は前に定義した通りのものであり、’１０はシア／
（−ＣＮ）またはカルボン酸エステルである〕で表わさ
れるアルカン化合物とを反応させて式（１”）ニア／７
′六ノ１ろ−ノヒ今物ヴ；Ｊフ　　り・１７）τ乙の化
合物を店ｉ　；ノーでの方法で転換させることにより得
ることができる。

式（〜つの化合物と式（Ｖｌｌ）の化合物を反応させる
には−まず式（Ｖｌｌ）の化合物に強塩基、例えば液体
アンモニアに溶解した金属ナトリウムに触媒量の塩化第
二鉄を加えたもの、テトラヒドロフランまたはジメチル
ポルムアミドの如き溶媒に入れたジイソプロピルリチウ
ムアミドまたは水素化ナトリウムなとを作用させて式（
Ｖｌｌ）化合物のアニオンを調製する。このアニオンと
中間体（Ｖ’）　＜好ましくはＸ−臭素）を反応させる
と式（］”）の化合物が得られる。

また式（ｉ’）の化合物は、ます式（Ｖｌｌ）で示され
る化合物のアニオンと式（１■） 讃 Ｘ−Ｃ１（−（ＣＩ＋２）ｎ−Ｘ’　　　　　　　（Ｉ
Ｖ’）し式中、ｎ　−Ｒａ、Ｘおよびマは前に定義した
通りのものであり一目、っ、式（ＩＶ’）が非対称であ
るときには、Ｘ′はＸより優第１た脱離基、好ましくは
臭素である］ で示される化合物を反応させて式（Ｉｌｌ’）：に６ て示される中１１１１体を？ｉ＋、　−これを式（ＩＩ
）のフェノール化合物と縮合させた後、常法により転換
させることにより製造することができる。

本発明におけるチオテトラゾール誘導体（ｐ＝０）はメ
タノール中の過酸化水素または水性アルコール中の過ヨ
ウ素酸アルカリ金属の如き緩和な酸化剤で処理すること
により対応するスルホキシド化合物（Ｐ−１）に転換さ
れる。また、これらのチオあるいはスルホキシド化合物
を、酢酸中の過酸化水素またはメタノール中のｍ−クロ
ル過安息香酸の如き強酸化剤で処理することにより対応
するスルホン類（ｐ＝２　）を得ることができる。

１（が水素である場合には、テトラゾールおよびチオテ
トラゾール部分は１．８と２Ｈ互変異性体の平衡状態に
ある。ｋが水素でない化合物については、５−テトラゾ
ールおよび５−チオテトラソール化合物を適当なアルキ
ルハライドまたはアルキルハロアセテートによりアルキ
ル化することにより−５−テトラゾールおよび５−チオ
テトラゾールの１−置換体および２−置換体を得ること
ができる。この生成物はクロマトグラフィーまたは結晶
化等の手段により分離することができる。

１（か−ＣＩ１２ＣＯＯＩＩである化合物は対応するエ
ステルを通常の方法で加水分解することにより得ること
かできる。

すなわち、本発明は式（■）： し式中、Ｉ（］は水素、Ｃｌ−６６アルキル、Ｃ３Ｃｓ
ンタロアルキルまたはフェニル−Ｒ２は水素、Ｃ「０６
アルキルまたはＣ２−０６アルケニルーＲ３は水素−Ｃ
：　ＩＣ］−（，４アルキノペフェニル、ＣＪ−Ｃ１ｏ
アルキルｉｉ″１換フエニル、ヒフェニルまたはベンジ
ルフェニル、ｌ（４は−ｃｏｏｋ＜７−〜Ｃ０ＮＩζ８
１ζ９、−ＣＯＮＩ−１０ｔｌ、Ｒ７は水素またはｃ、
−ｃ；４アルキル−１（８および１（９は各々独立して
水素−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは窒素原子
と一緒になってモルホリンまたはＮ−メチルピペラジン
環を形成し、ｋは水素、ｃ］　Ｃ４７ル＋　ルｉ　タハ
ＣＩ−’２　Ｃ００Ｒ７、Ｐは０，１または２を表わし
、 Ｒ５およびに６は各々独立して水素またはＣ１，Ｃ３ア
ルキル、ｎは０〜ｌＯを表わす〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩
の製造方法であって、 （ａｊ式（川。

ＯＲ２ て表わされる化合物と式（ＩＩ＋）　：に６ 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式（■）の定義と
同意義であり、Ｘは脱離基−に□。はシアノ−シアノチ
オまたは−ＣＯＯｋ７（Ｒ７は式（■）の定義と同意義
である）を表わすＪ て示される化合物を反応させてに４がシア八シアノチオ
または−ＧＯＯＲ７である式（Ｉ）で示される化合物を
得るか−または （Ｉ））式（■）。

し式中、Ｒ１，Ｒ，Ｒ３およびｎは式（Ｉ）の定義と同
意義であり、Ｘ′は脱離基である〕 て表わされる化合物とカルバニオン源である式（ｖｎ）
　：１（５ Ｉｌｌｌｉｌｌ １（６ １式１．＋　−Ｒ５および１ζ６は式（■）の定義と同
意義であり、Ｒ、ｏ’はシアノまたはＣ００Ｒ７（Ｒ７
は式（Ｉ）の定義と同意義である）を表わす〕 で示される化合物を反応させ、Ｒ４かシアンまたは−Ｃ
ＯＯＲ７である式（１）の化合物を得るが、または、（
０式（■）： 〔式中、ＩＣ］−支２、Ｒ３、Ｒ５およびに６は式（■
）の定義と同意義であり、マは脱離基である〕で示され
る化合物を、 （１）アルカリ金属シアニドと反応させ１（４がファン
である式（Ｉ）の化合物を得るか、または、（２）アル
カリ金属チオシアネートと反応させてＩ（４がシアノチ
オである式（Ｉ）の化合物を得るか、または、 （３）　”　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ９（式゛］、Ｒ８およびに９
は式（１）の定義と同意義である）で示されるアミンと
反応させＲ４が−Ｎｋ８に９である式（■）の化合物を
得るか、または、（４）チオウレアと反応させてに４が
−ＳＣ（−ＮＩ−１）Ｎｔ１２である式（Ｉ）の化合物
を得るか、または、（５）５−メルカプトテトラゾール
と反応させてＲ４かテトラゾリルチオである式ＣＩ）の
化合物を得るか、あるいは、 （ｄ）　Ｒ４かシアノである式（Ｉ）の化合物を加水分
解して１（４かｈルポキンルである式（１）の化合物を
得るか−または− （ｅ）　Ｒ４がシアノである式（■）の化合物をアルカ
リ金属アットおよびＪノｌ’ｌｉ化アンモニウムと反応
させてに４か５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物
を得るか−または、 （’Ｉ　ｉｔ４がシアノチオである式（■）の化合物を
アルカリ金属のアジドおよび塩化アンモニウムと反応さ
せ、１・（４かテトラゾリルチオである式（■）の化合
物をｔ’ｒｆるか、または、 （ｇ）式（■）： １式中、１１１−（２、Ｒ３，１（５、Ｒ６およびｎは
式（１）の定義と同意義であり、Ｚは保獲酸エステルま
たは−ＣＯＣ，を表わすＪ て示される化合物を、 （１）水と反応させてに４がノ１ルポキシルである式（
Ｉ）の化合物を得るか、あるいは、 （２）１１ＮＲ８に９（Ｒ８および１り９　　は式（Ｉ
）の定義と同意義である）と、反応させてＲ４か−ＣＯ
ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を得るか−あるいは
、（３）　Ｈ２Ｎ０１］と反応させて１（４か−ＣＯＮ
ＨＯＩ−１である式（Ｉ）の化合物を得るか、または。

（ｈ）　Ｒ４がカルボキシルである式（■）の化合物を
エステル化し１（４が−Ｃ０ＯＲ′７である式（■）の
化合物を得るか、または− （＋）　％か である式（Ｉ）の化合物を （１）緩和な酸化剤と反応させに４か である式（Ｉ）の化合物を得るか−または−（２）強酸
化剤と反応させてＲ４か （） である式（１）の化合物を得るか、または、（３）アル
キルハライドまたはアルキルハロアセテートと反応させ
Ｉ１４か （１工は式（Ｉ）の定義と同意義である）である式（■
）の化合物を得るか、または、 Ｕ）　ｌζ４か である式（１）の化合物を強力な酸化剤と反応させてで
ある式（１）の化合物を１１）るか、または、（ｋ）　
Ｒ４か である式（１）の化合物をアルキル／Ｓライドまたはア
ルキルハロアセテートと反応させてＩＪ４が（ｋは式（
Ｄの定義と同意義である）である式（１）の化合物を得
るか−または、 （１）　Ｒ４が である式（Ｉ）の化合物を加水分解してＲ４かである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは。

（＠式（■）の化合物を塩に変換することを特徴とする
方法を提供するものである。

式（ＩＪ、Ｌ　（冊、（１，Ｖ）、ｍｌ、（ｖｊおヨヒ
〜Ｉｔ）テ表ワサ、ｔ１．　心中間体化合物は市販され
ているか、文献公知の化合物であるか一当該技山名周知
の方法で調製することもてきる。

以下に製造例および実施例をあけて出発物質、申開体お
よび本発明化合物の製造法をさらに詳しく説明する。こ
れらの実施例はいかなる点においても本発明を制約する
ものではない。生成物の特性を表わすのに用いられる’
ｍ／ｅ’”なる表示は一生成物のマススペクトルに表わ
れた質量−イオン電傭比を意味する。一般にこの値は主
ピークの分子量に対応しており、したがって”Ｍ４−　
　の記号で表わした。化合物の構造をＩＲまたはプロト
ンＮ゛Ｍ　Ｒ分析により確認した場合は、化合物にそれ
ぞれ１１（および／またはＮＭＲテータを付した。

実施例］　　５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ペンタンニトリルＡ、４−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）ブチルフロマイトの製造１．４−ンフロモフクン２２
１．９８ｙ（１，０２８モル）−炭酸ノＪリウム３５．
５２ｙ（２５７ミリモル）およびヨウ化カリウム４．５
ｙをアセトン８００ｍｅに入れた還流溶液に、２．４−
ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン５０ｇ（２
５７ミリモル）をアセトン３００　ｍｅに入れた溶ｌ佼
を３時間かけてゆっくり滴下した。反応溶液を約１９時
間還流した後、ｎ］、１時ｒ過しｒ液を減圧下に蒸発さ
せた。

黄色の残留油を０．２５　ｍｍ　ｌＩＰで減圧蒸怪する
と、まず３０°Ｃ付近で過剰のジフロモフクンか回収さ
れた後、１８０　’Ｃて目的物質の４−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）ブチルフ
ロマイト６６．１２Ｐが留出した。

８．５−（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ペンタンニトリルの製造４−（４−アセ
チル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノキ／）ブチ
ルフロマイト３０．０ｙ（９１，１ミリモル）およびシ
アン化ナトリウム４．９１ｙ（１００，２ミリモル）を
ジメチルホルムアミド２２５　ｍｅに入れた溶液を７５
−８５　”Ｃて約１７時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却した後ｒ過し、ｒｌ佼を７５℃で減圧蒸留した
。残留物に０、ＩＮの冷塩酸を加えた後酢酸エチルで抽
出した。

酢酸エチル層を０．ＩＮ塩酸で２回洗浄し一硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後減圧下に蒸発させ−５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノキノ）ペンタ
ンニトリル２１．０２ｐを暗琥珀色の浦として得た。こ
れは冷却時に結晶化した。

元素分析（０１６■２□Ｎ０３） ＣＩ−Ｉ　　　　　　　Ｎ 理論値％：６９，７９　　７．６９　　５．０９実測値
％：６９．４９　　７，４２　　５．２０実施例２−７ す、下に示ず二）　ＩＪル化合物は適当なシフロモアル
カン化合物を用いて実施例１と同様の工程を経て製造し
た。化合物は全て油状物質であり、精製することなく次
の１す、換反応に用いた。収率は臭化物中間体を基準と
し、モル収率（頒で表わした。

実施例２７−（４−アセチル−３−ヒト′ロキンー２−
プロピルフェノキシ）へブタンニトリル収十９８％ 几素分１ｊｉ（Ｃ１８１１２５ＮＯ３）ＣＨＮ 理論値％ニア１．２６　　８．３１　　４．６２実測値
％ニア１．０３　　８．０４　　４．６９実施例３　８
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）オクタンニトリル収率８３％ 元素分析（Ｃ１９Ｈ２□Ｎ０３） ＣＨＮ 理論値％ニア１．８９　　８．５７　　４４１実測値％
ニア２．１６　　８，７１　　４．６９実施例４　９−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）ノナンニトリル収率８６％ 元素分析＜　Ｃ２０１−１２９Ｎ　０３　’）ＣＩ−Ｉ
　　　　　Ｎ 理論値％ニア２．４７　　８，８２　　４．２３実測値
％ニア０．９７　　８，８９　　４．２１Ｘ施例５　１
．　Ｏ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキン 収率約１００％ 元素分Ａノ１（Ｃ２］　１１３□ＮＯ３）ＣＩＩ　　　
　　　　　Ｎ 理論値％ニア３．０］　　　９．０４　　４．０５実測
値ｑ／）ニア２．７５　　８，９９　　４．０１実施例
６１１．−（４−アセチル−３−ヒドロキン−２−プロ
ピルフェノキシ）ウンデカンニトリル　収率約１．　Ｏ
０％ 元素分析（Ｃ２゜１１３３ＮＯ３） ＣＩＴ　　　　　Ｎ 理論値％ニア３，５０　　９，２５　　３．９０実測値
％：６４４８　　９．１９　　２．９７実施例７　１．
３−４４−アセチル−３−ヒドロキソ−２−プロピルフ
ェノキシ）トリデカンニトリル　収・ｔミ９５％ 元素分析（Ｃ２４１１３７ＮＯ３） ＣＩＩ　　　　　Ｎ 理論１１１４”ｏ　：　７４３８　　９．６２　　３．
６１実測イ、ｔｌシ％ニア４．１６　　９，４１　　３
．４１実施例ｓ　　５−１．１４−（４−アセチル−３
−ヒ１゛ロキソー２−プロピルフェノキン）フチル〕−
テトラソール ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタンニトリル２０．７３ｐ（７５ミリモ
ル）、ナトリウムアジド１４．６３ｇ（２２５ミリモル
）および塩化アンモニウム１２０４Ｐ（２２５ミリモル
）をジメチルポルムアミド２００　ｍｅに入れた溶液を
１２５°Ｃて約１７時間加熱した。この時点でナトリウ
ムアジド９．７５ＶＣ１５０ミリモル）および塩化アン
モニウム８．０２ｙ　（１５０ミ’Ｊモル）を加え、更
に６時間加熱した。反応混合物を熱時諏過した後減圧下
に蒸発乾固して粘性暗色面を得た。残留物を希塩酸で処
理した後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下に蒸発させ、冷時結晶化する油
状物質を得た。この結晶を酢酸エチル中で脱色炭と共に
約３０分間煮沸した。溶液を熱時渥過し、Ｆ＋？＆を冷
蔵庫内で冷却して橙−琥珀色の結晶を得た。結晶を減圧
沖過して酢酸エチルで洗浄し、表題の生成物６．４９ｙ
を得た。ｍｐ−約１．１３．５〜１１５°Ｃ 元素分析（Ｃ□６Ｉ］２゜Ｎ４０３） ＣＩＩ　　　　　　Ｎ　　　　　　　Ｏ理論値％：　６
０．３６　６．９７　１７．６０　１５．０８実測値％
：　６０．１４　６．８６　　］　７．７５　１５．１
２実施例９−１．４ リドの実施例におけるテトラソール化合物は一各二トリ
ル中間体から実施例８と同様の工程で得られた。収率は
二１〜リル中間体か法モル（％）で表わした。

実施例９　５−Ｃ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）ヘキシルツーテトラノール
　１ｎｌ）　ニー約８６．５〜９０°Ｃ収率８　％ 元素分析（Ｃ１８１１２６Ｎ４０３） Ｃ）Ｉ　　　　　　Ｎ　　　　　　　Ｏ理論値％：　６
２．４１　７．５７　１６．１７　１３．８５実測値％
：　６２．１７　７．３７　１６．４１　１４．１４実
施例１．０５Ｌ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）ヘプチル［−テトラソール　
ｍｌ）＝約９２〜９３．５°Ｃ−収イ・；３５％ノ 元素分析（０１９Ｈ２８Ｎ４°３） ＣＩ４　　　　　　　　Ｎ 理論値％：６３．３１　　７．８３　　１５．５４実測
値％：６３．５４　　８．０１　　１５．７０実施例１
１５−Ｃ８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）オクチルヨーテトラゾ−／Ｌ、　　
ｍｐ−約８２．５〜８４．５°Ｃ１収率４％ 元素分析（０２０Ｈ３ＯＮ４°３） ＣＩ−（Ｎ　　　　Ｏ 理論値％：　６４．１５　８．０８　１４９６　　１２
．８２実測値％：　６４．１２　７．８２　１５．０６
　１２．９９実施例１２５−Ｃ９−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ノニル〕−テ
トラゾー／Ｌ／　　ｍｐ−約１０７〜１１５℃、収率６
８％ 元素分析（Ｃ２ｔ　Ｉ４３２　Ｎ４°３）ＣＨＮ　　　
　　Ｏ 理論値％：　６４．９２　８．３０　１４．４２　１２
．３５実測値％：　６４．６６　８．４９　１４．１５
　１２．６１実施例１３５ＬＩＯ−（４−アセチル−３
〜ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デシル〕−テ
トラソール　１川）＝約７４．５〜８４．５°Ｃ１収率
１８％ 元素分析（Ｃ２゜１Ｉ３４Ｎ４０３） ＣＩＩ　　　　Ｎ　　　　Ｑ 理論値％：　６５．６４　８．５１　１３．９２　１１
．９２実測値％：６５．５９　８．４７　１４．１１　
１１．６７実施例１４５−し］、　２−　（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ドテシ
ル〕−テ１−ラゾー／ｌｚ　　ｍｐ：＝約８４〜８８°
Ｃ１収率５１％ 元素分析（Ｃ２４１１３８Ｎ４０３） ｃ　　　　　ＩＩ　　　　　Ｎ 理論値％：６６．９５　　８．９０　　１３．０１実測
値９ン：６７．１３　　８．７７　　１３．１３天施例
１．５６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−６−（４−ヘンシルフェニル）ヘキ
サン酸（カプロン酸）７〜．アジピン酸モノメチルエス
テルモノ酸クロライドの製造 塩化メチレン３００　ｍｅにアジピン酸モノメチルエス
テル１００２と塩化チオニル２ｏｏＩＩｌｅを加え、次
いてジメチルホルムアミドｌ　ｍｅを加えた。約１６時
間、還流下に攪拌して反応させた。反応混合物を冷却し
、減圧下で蒸発させた。得られた橙色浦を５　ｍｍ　Ｈ
７で減圧蒸留した。９７〜ｌｏｏ″Ｃ（最多留出温度９
８５°Ｃ）の範囲の留分を集め総計９５７７の薄橙色浦
を得た。これはＮ　Ｍ　Ｒ＋こよりアジピン酸モノメチ
ルエステルモノ酸クロライドであると一同定された。

Ｂ、メチル６−（４−ベンジルフェニル）−６−オキソ
−ヘキサノエートの製造 アジピン酸モノメチルエステルモノ酸クロライド４Ｂ、
８ｙとジフェニルメタン４０．Ｏｙを塩化メチレン１０
００　ｍｅに入れた溶液を外部がらの氷／エタノール浴
で約−１ｏ℃に冷却した。温度を−８〜−１０″Ｃに保
持して塩化アルミニウム６６．５ｙを２時間かけて加え
た。次に反応混合物を塩酸−水混合物（スラッシュ、全
容量４０００　ｍｅ　）に加えた。塩化メチレン層を分
離して減圧下に蒸留すると淡挑色の粘稠な液体を得た。

この物質は冷却すると結晶しはしめた。これを０．５　
、、　Ｈｐ　で減圧蒸留し、約１９０〜２３５℃で留出
するメチル６−（４−ベンジルフェニル）−６−オキソ
−ヘキサノエート３４．７Ｆを得た。

Ｃ，エチル６−（４−ベンジルフェニル）−６＝ヒドロ
キシ−ヘキサノエートの製造 ６−（４−ペンシルフェニル）−６−オキソ−ヘキサノ
エート３４．”７ｇをエタノール３００　ｍｅに入れ、
水素化ホウ素ナトリウム５．１ｙで処理した後、反応混
合物を約１７時間攪拌した。エタノールを減圧下に蒸発
させて除き一残留物を冷希塩酸で処理した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水洗し、硫
酸す）　ＩＪウムて乾燥した後減圧下にＷ発させ、エチ
ル６−（４−ベンジルフェニル）−６−ヒドロキシ−ヘ
キサノエート２６．６９を黄色浦として得た。これは精
製せずに次工程に用いた。

１→、エチル６−（４−ベンジルフェニル）−６−ブロ
モ−ヘキサノエートの製造 エチル６−（４−ベンジルフェニル）−６−ヒドロキシ
−ヘキサノエート２６．６ｐを塩化メチレン４　Ｑ　Ｑ
　ｍｅに入れた溶液を予め一］Ｏ″Ｃに冷却し、この中
へ三臭化リン２５．３２を塩化メチレン１００ｍｅに入
れた落雁を加えた。室温に戻しなから約１６時間攪拌し
て反応させた。反応混合物を６１の氷水に入れ、次いて
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後硫酸す）　
ＩＪウムて乾燥し、減圧下に蒸発サセてエチル６〜（４
−ペンシルフェニル）−６−プロモーヘキサノエート２
６．１７を黄色浦として得た。

Ｅ、エチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−６−（４−ベンジルフェニル）
ヘキサノエートの製造 エチル６−（４−ペンシルフェニル’）−６−プロモー
ヘキサノエート９７５ｇ、２，４−ジヒドロキシ−３−
プロピルアセトフェノン５．０３ｙ、炭酸カリウム３．
５７ｙおよびヨウ化す１〜リウム１．ＯＶをアセトン１
．７５　ｍｅに入れた溶液を約８６時１１（イ加熱還流
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をソリカ
ケル力ラムクロマトグラフイーに入れ、０−２０％酢酸
エチル／ヘキサノてイげ１斜溶出（クラティエンド）シ
て精製した。適当な両分を集めて蒸発させ目的物質２．
５ｙを得た。これを次の加水分解に用いた。該物質のＮ
　１１ｉ４　Ｒはエチル６−（４−−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキン）−６−（４−ヘン
シルフェニル）ヘキサノエートを支持した。

Ｆ、６−（４−アセチル−３−ヒドロキ／−２−フロビ
ルフェノキシ）　−６−（４−ヘンシルフェニル）ヘキ
サン酸の製造 ｊｌ−Ｊ−ル６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−６−（４−ベンジルフェニル
）ヘキサノニー）２．５ｙをＩＮ水酸化すトリウム４０
　＋ｕｌ！とエタノール２Ｑ　ｍｅに入れた溶液を２４
時間攪拌した。反応混合物を水１０　Ｑ　ｍｅで粕釈し
ヘキサノと酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性に
し酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わけて
硫酸ナトＩＪウムて乾燥した後減圧下に蒸発させ表題の
生成物１．８３ｙを得た。

元素分析（Ｃ３ｏＩ−Ｉ３４０．） Ｃ１１ 理論値％：　　７５．９２　　　７．２２実測値％：　
　７５６５　　　７．３１実施例１６　６−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（４−ペンシ
ルフェニル）ヘキサン酸 エチル６−（４−ペンシルフェニル）−６−フロモーヘ
キサノエート３．７５ｙと２．４−ジヒドロキシアセト
フェノン１９４ｇを実施例１５の工程に従って反応させ
、得られた中間化合物のエチルヘキザノエート誘導体を
加水分解することにより表題の生成物０．９５ｙを浦と
して得た。

元素分析（Ｃ２７Ｉ］２８０．） ＣＬ４ 理論値％：　　７４．９８　　　６．５３実測値％：　
　７４．７５　　　６．７２実施例１７６−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−６
−（４−ヒフェニル）ヘキサノ酸 実施例１５　Ｆの工程に従って表題の生成物を浦として
得た。

元素分析（Ｃ２９”’３２θ５） ＣＩ−］ 理論値％：　　７５．６３　　　７．００実測値％：　
　７５．３９　　　７．１７実施例１．８６−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（４−ヒフ
ェニル）ヘキサノ酸 ２．４−ソヒドロキシー３−プロピルアセトフェノンの
代りに２，４−ジヒドロキシアセトフェノンを用いて実
施例１７の工程に従って反応させ一表題の化合物を’ｌ
）だ。ｌ叩−・約６６〜６８゛Ｃ元素分析（６２６■２
６０．） ＣＩ−１ 理論値Φ：　　７４．．６２　　　６．２６実測値％：
　　７４．８２　　　６．２１実施例１．９６−ｆ４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）
−６−フェニルヘキサン酸 ジフェニルメタンの代りにベンゼンを用いて実施例１５
の工程に従い一表題の生成物を浦として得た。

元素分析（Ｃ２３■ｆ２８０５） Ｃｉ−１ 理論値％：　　７１．８５　　　７．３４実測値％ニア
１．５９　　　７．２５ 実施例２０６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノ
キシ）−６−フェニルヘキサン酸２．４−ンヒトロキシ
ー３−プロピルアセトフェノンの代りに２．４−ジヒド
ロキンアセトフェノンを用いて実施例１９の工程に従い
、表題の生成物を得た。ｔｉｌｌ）−ｍ約９１〜９３°
Ｃ元素分析（Ｃ２０Ｈ２２０５） ＣＩ−１ 理論値％：　　７０．１６　　６．４８実測値％：　　
７０．００　　６゜３２実施例２１６−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキサン
ニドす２．４−ジヒドロキソ−３−プロピルアセトフェ
ノン４４４ノ、６−クロロカプロニトリル４２．２７、
炭酸カリウム３３．２ｙおよびヨウ化カリウム４．０ｙ
をメチルエチルケトンＩＩ！に入れ３日間還流させた。

反応混合物を諷過し、ρ液を減圧下に蒸発させた。残留
物をノリカケルクロマトクラフイ＝（０〜３０％酢酸エ
チル／ヘキサン傾斜溶出）により情製し表題の生成物５
３６ｙを浦として得た。

元素分析（Ｃ０７【１２３Ｎ０３） Ｃ）１ 理論値％ニア０．５６　　８，０１　　４．８４実測値
％ニア０．３４　　８，２２　　５．１３実施例２２５
−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキン−２−プロピ
ルフェノキシ）ペンチルジ−テトラソール 実施例８の工程に従い、６−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）へキザ／ニドＩＪル
１９．９５！／を転換さぜ表題の生成物１．２．７ｙを
得た。ｒｎｐ−約９５〜９６°Ｃ元素分析（Ｃｉ　７１
’１２４　Ｎ、１０３）ＣＩ−Ｉ　　　　　　　　Ｎ 理論値％：６１．４３　　７：２８　　１６．８６実測
値％：６１．３４　　７．０８　　１６．７２実施例２
３　５−１：３−（４−アセチル−３−ヒト′ロキシー
２−プロピルフェノキシ）プロピルローテトラソール 表題化合物の二）　ＩＪル中間体は−２，４−ンヒドロ
キンー３−プロピルアセトフェノン５０．０ｙ（２５７
ミリモル）、４−クロロカプロニトリル２９．２７ｇ（
２８２ミリモル）、炭酸カリウム３８．９７ｆ７（２８
２ミリモル）およびヨウ化カリウム４ｇをメチルエチル
ケトン８０　ｏ　ｍｅに入れたものを用いて実施例２１
の工程に従い、はら色の阜結晶性固型物として−その５
７．５８９を得た。

この中間体２０ｇを一般的な方法でテトラソール化合物
に転換させ、表題の化合物６，９ｙを得た。

ｍｐ−約１４３〜１４５°Ｃ 元素分析（Ｃ１ｓ　ｌ−１２ｏ　Ｎ、ｉ　０３）ＣＨＮ 理論値％：５９．２０　　６．６２　　１８．４１実測
値％：５８．９６　　６．４８　　１８．４９実施例２
４　６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ヘキサン酸６−フロモヘキザン酸１４．
６Ｉ／（８０ミリモル）とジフェニルジアゾメタン１７
．０Ｐ（８８ミリモル）を塩化メチレン２０　Ｏｍｅ中
で触媒量の三フッ化ホウ索エーテラートの存在下、系中
て反応させることにより６−フロモヘキサン酸のベンズ
ヒドリルエステルを調製した。塩化メチレンを減圧十に
蒸発させて除き一残留浦をメチルエチルケトン３００　
ｍｅに溶かした。この溶液に２，４−ジヒドロキシ−３
−プロピルアセトフェノン１５．５ｙ（８０ミリモル）
、炭酸カリウム１１．０ｙ（８ｏミリモル）およびヨウ
化カリウム２ｙを加えた。−夜還流して反応さぜた後ｒ
過し一溶媒を減圧下で除去した。残留油を酢酸エチル２
００　ｍｅに溶かし一ヘキサン約５　Ｑ　ｍ（を加えた
。この有機溶液を希炭酸カリウム溶液各２５０　Ｊで３
回′１５し浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した
後ｒ過し一溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物は高圧液
体クロマトクラフィー（シリカゲル−〇−２０％酢酸エ
チル／ヘキサン傾斜溶出）で精製した後、ヘキサン／酢
酸エチルから結晶化させ、ジフェニルメチル６−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）
−ヘキサノエートの結晶２４９りを得た。

このベンズヒドリルエステル２０！／をギ酸１５０ｍｅ
とトリエチルシラン１０　ｍｅ中て２日間攪拌すること
により加水分解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
酢酸エチル／ヘキサンに入れた。次いてこの有機溶液を
希炭酸カリウム溶液２００　ｍｅで抽出し、水溶液を希
塩酸で酸性にした後、酢酸エチル２００　ｍｅて抽出し
た。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して沖過し
た後、蒸発乾固した。

残留物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し一表題の
生成物５．３ｇを得た。ｍｐ−約６３〜６４°Ｃ元素分
析”　１．７Ｈ２４°５） ＣＤ 理論値％：　　６６．２１　　　７．８５実測値％：　
　６５．９５　　　７．６３実施例２４の工程に従って
、適当なフェノール類およびフロモアルカン酸類から、
以下のアルカン酸誘導体を製造した。収率はブロモアル
カン酸を基準とするモル収率て表わされている。

実施例２５６−（４−アセチル−３−ヒドロキンフェノ
キシ）ヘキザン酸ｍｐ＝約ｉ３ｏ〜１３１　’Ｃ１収率
６％ 元素分析（０１４■１８０５） ＣＩ−（ 川（品召的％　：　　　　６３．１５　　　　　　　６
．８１実測値％：　　６３．１３　　　６．９２実施例
２６　６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−アリ
ルフェノキシ）ヘキサン酸　ｍｐ−約８２〜８３°Ｃ−
収率１６％ 元素分析（Ｃ，７ｔｌ。２０．） ＣＩ−１ 理論値％：　　６６．６５　　　７．２４実測値％：　
　６５．７０　　　７．０２実施例２７４．−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酪
酸ｍＰ−約１３２〜１３４℃、収率２１％ 元素分析（Ｃ１，Ｈ２ｏＯ６） ＩＩ 理論値％’６４，２７　　　７．１９ 実測値％：　　６４．０２　　　７．２７実施例２８５
−４４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）ペンタン酸ｍ１〕＝約９９〜１００℃、収率１
％ 元素分析（（：、６１１゜２０．） ＣＩＩ 理論値％：　　６５．２９　　　７．５３実測値％：　
　６５．１６　　　７．３４実施例２９７−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）へブ
タン酸ｍｐ−約５９〜６０°Ｃ１収率１９％ 元素分析（Ｃ□８■−１２６０，） ＣＨ 理論値％：　　６７．０６　　　８．１３実測値％：　
　６７．１９　　　７．９３実施例３０　８−（４−ア
セチル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノキシ）オ
クタン酸町）＝約７７〜７８°Ｃ１収率１９％ 元素分析（Ｃ１，９”、２８０５　） ＣＩ−１ 理論値％：　　６７．８３　　　８．３９実測値％：　
　６８．１３　　　８．４０実施例３１　９−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ノ
ナン酸　ｍ　ｌ）：：約４２〜４３′（２、収・ネ′２
４％元素分析（Ｃ２ｏ■３ｏＯ５） に　　　　　　　０ 理論値％：　　６８．５５　　　８．６３実測値％：　
　６８．６９　　　８．４０実施例３２　１Ｏ−（４−
アセチル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノキシ）
デカン酸ｍｐ　＝約５５〜５６℃、収率２６％ 元素分析（Ｃ２□■１３゜０．） ＣＩＩ 理論値％：　　６９．２０　　　８．８５実測値％：　
　６９．５４　　　８．７３実施例３３１１−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ラ
ンチカン酸ｍｐ＝約５８〜５９°Ｃ１収率１７％ 元素分析（Ｃ２２Ｈ３４０，） ＣＩ−１ 理論値％：　　６９．８１　　　９．０５実測値％：　
　６９．９３　　　８．９４実施例３４６−（４−プロ
ピオニル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
へキザノ酸ｍｐ−約１１．３〜１’１４℃、収率１９％
元素分析（０１８［Ｉ２６０．） ＣＩ−１ 理論値％：　　６７．０６　　　８．１３実測値％：　
　６６．２３　　　８．７３実施例３５Ｎ−Ｃ６−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）ヘキシルＪモルポリン塩酸塩 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ヘキシルブロマイドｌＯ，７９（３０ミリモ
ル）およびモルホリン５．７６！７（６６ミリモル）を
ジメチルボルムアミド１０　Ｑ　ｍＣに入れた溶液を１
６時間１景拌した。溶媒を蒸発させて除去し一残留物を
酢酸エチル２００　Ｊと希塩酸２００　ｍｅに分配させ
た。水層を分離して希炭酸カリウム溶液で塩基性にした
。この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を分離して硫
酸すトリウムて乾燥した後蒸発乾固した。残留物をエー
テル２００ｍｅに溶かした溶ｌ佼に塩化水素ガスを吹込
んだ。生成した沈殿を池数し表題の生成物８．６７を得
た。

ｍＰ＝約１５７〜１５９℃ 元素分析（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４，ｌ−ＩＣ，＋　）Ｃｔ
（Ｎ 理論値％：６３．０２　　８．５７　　３．５０実測値
％：６２．８２　　８．３５　　３．４２実施例３５の
工程に従って適当なアミン類から以下に示す化合物を得
た。

実施例３６　６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ヘキシルアミン塩酸塩　ｍｐ　
＝約１２０〜１２１’Ｃ元素分析（Ｃエフ１（２□Ｎ０
３■−１ＣＩりＣＩ−Ｉ　　　　　Ｎ 理論値％：６１．９０　　８，５６　　４．２５実測値
％：６１．３６　　７．４４　　３．４１実施例３７　
　Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（４−アセチル−３−ヒドロ
キン−２−プロピルフェノキシ）へキシル］ピペラジン
ニ塩酸ｍ　　ｍｐ＝約２１５°Ｃ（分解） 元素分析（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２０３．２　■１ｃ　ｅ　）
ＣＩ−Ｉ　　　　　Ｎ 理論値％：５８．５９　　８，５２　　６．２３実測値
％：５８．９９　　８，７２　　６．１６実施例３３　
　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｃ６−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキン）ヘキシル〕アミン塩
酸塩　ｍｐ＝約１１０〜１１２　°Ｃ 元素分析（Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ３，ＨＣｒ）ＣＩＩ　　　
　　　　Ｎ 理論値％：６３．７６　　９．０１　　３．９１実測値
％：６３．５４　　８．７４　　４．１３実施例３９　
５−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−１，１−ジメチルペンチルＪ−テト
ラゾール アンモニア約２００　ｍｅに触媒量の塩化第二鉄を加え
、次いて金属ナトリウム１．８４ｇ（８０ミリモル）を
加えた。アンモニア溶ｌ没に−イソフチロニトリル３．
６４　ｍＣＣラニーチル　Ｑ　ｍｅに入れた溶液を２分
間で滴士した。７＋Ｚｉ下終了５分後に４−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチ
ルブロマイド３．１６ｙ（４０ミリモル）をエーテル５
０　ｍｅに入れた溶液を２分間で加えた。１６時間攪拌
して反応させる間にアンモニアは蒸発した。生成物を酢
酸エチルと希塩酸に分配した。酢酸エチル層を蒸発させ
て得られる残留物を商１１−敢休クロマトクラフイーで
精製し６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキン）　−１，１−ジメチルへキシルニトリ
ル５６ｆを得た。

元素分析（Ｃ１９ＩＩ２□Ｎ０３） ６１４　　　　　Ｎ 理論値％ニア１．８９　　８，５７　　４．４１実測値
％ニア２．１４　　８，６１　　４．１９この二ｌ−Ｉ
Ｊル中間体（２，５５’）を実施例８と同様の工程に従
ってテトラソール化合物に転換し、表題ノ化合物０．２
　ｙを得た。１ｎｐ＝約１．１２〜１１５℃ 元素分析（０１９Ｈ２８Ｎ４°３） Ｃ）−Ｉ　　　　　Ｎ 理論値％：６３．３１　　７．８３　　１５．５４実測
値％：６３．３３　　８．０８　　１５．７５実施例４
０　６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）へフリン酸実施例１５の工程に従ってエ
チル−６−オキ゛ノーへフリノエートをエチル−６−ブ
ロモヘプタノエートに転換した。エチル−６−プロモヘ
フリノエート４．７４　ｙヲ２．４−ンヒドロキシ〜３
−プロピルアセトフェノン３８８２と反応させ一統いて
常法により加水分解することにより表題の生成物３００
　ｍｙを浦として得た。

元素分析（Ｃ１８１１２６０，） ＣＩ−１ 理論値％：　　６７．０６　　　８．１３実測値％：　
　６６．０３　　　７．７６実施例４１　６−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシフェノキシ）へブタン酸 実施例４０の工程に従い、６−フロ上ヘプタノエート４
．フ４１ト２．４−’；ヒドロキシアセトフェノン３．
０４ｇとを通常の方法で反応させ、その生成物を加水分
解して表題の生成物を得た。ｎ１ｐ−約１１６〜１１８
°Ｃ 元素分析（Ｃ１５Ｈ２００５） ＣＨ 理論値％：　　６４．２７　７．１９ 実測値％：　　６４．１５　７．３８ 実施例４３　５−Ｃ４−（４−ベンゾイル−３＝ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）フチル〕−テ１−ラン
ール ２．４−ジヒドロキシ−３−プロビルベンソフエｙン７
．６８Ｑと５−フロモフレロニトリル４．８６ｇとを実
施例２１の工程に従って反応させて得られた表題生成物
のニトリル中間体８．２ｇを、実施例８の方法によって
テトラゾールに転換させ、表題の化合物１．２９を得た
。ｍｐ−約１１４〜１１５℃元素分析（Ｃ２１１（２４
１’＋　４０３）Ｃ■ 理論値％：　　６６．３０　６．３６ 実測価％：　　６６．１５　６．３６ 実施例４４　メチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジメチルへキ
ザノエート Ａ、メチル６−フロモー２，２−ジメチルヘキサノニー
Ｉ・の製造 （ンえ環ジイソプロピルアミン５．０９を乾燥テトラヒ
ドロフラン６Ｑｍｅに入れ７こ一７０℃の浴〆夜に、貫
１−フチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶ｌ［３２，６
ｍｅを注射器を用いてｒｌ：％ｉ　ｌ・し１こ。−７０
℃で約２０分間攪拌し１−後メチルイソブチラード６．
０９を加え、引き続き一７０’Ｃにおいて約４０分間攪
拌した。次いてこの反応混合物に１，４−シフロモフク
ン１５．７６ｇｋ少腋のテトラヒドロフランに入れ７こ
７６液を加え７こ。反応混合物を、３時間を要してゆっ
くり゛室温に戻し７こ埃メタノール２．５　ｍｌによつ
−Ｃ反応を停山さぜた。塩化メチレン５ｏｍ／！、続い
て０．５Ｎ水酸化ナトリウム・５Ｑｍ（！を加えた。水
層を分離して塩化メチレン５０ｍ１で抽出し、抽出液を
最りＪの塩化メチレン層と合せて１回水洗し、次に塩化
ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下にａ絹して淡黄色の液体１４ｇを得
た。このものはＮＭＩ（およびＩＩ（て６−フロモー２
．２−ジメチルヘキサノエートと同定された。

Ｂ、　　メチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジメチルへキザノ
エート 実施例１５の工程に従い、メチル６−フロモー２．２−
ジメチルヘキサノエート２．５ｇ、炭酸カリウム１４６
ｇ、触媒量のヨウ化カリウムおよび２゜４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフェノン２．１４ｇを反応させ
、表題の生成物２．９６ｇを茶色の浦として得た。ＩＲ
およびＮＭＲ６実施例４５６−（４−アセナル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジメチ
ルへキサフイ楊→−酸 ６−（４アセナル　３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキノ）−２，２−ジメチルへキサ／ニー１−１．１４
７およびヨウ化リチウム２．６９　’；ａｋコリジン５
０ｍ（！に入れたｌ４液を窒素雰囲気（１）ｌａｎｋｅ
ｔ　）下で約４６時間１００℃に加熱した。反応混合物
を水に加え、塩酸で酸性にし１こ後エーテルで抽出した
。エーテル層を１０％炭酸ナトリウムにより３同性０し
た後屈塩酸、水および塩化ナトリウム飽和溶液で顯次洗
ｉ４トＬ　ｙこ。エーテル層を蒸発乾固しＣ表題の生成
物１０３ｇを得た。Ｍ″−３３６＝　Ｍ　Ｉｔ 実施例４６　メチル６−（４−アセチル−３−ヒドロキ
ノフェノキン）　−、２，２−ジメチルへキサ／ニー１
、 実施例４４の二［稈に従い、メチル６−フロモー２．２
−ンメチルヘキザノエート２．５９．炭酸カリウム１４
６ｇ、触媒ｍのヨウ化カリウムおよび２゜４−ジヒドロ
キシアセトフェノン１．６７！Ｖをアセトン１２５ｍ／
ｉ中で反応させ表題の化合物２．３ｇを浦　と　１７　
で　ｔ％ｉ　　）こ。　　へ！−３０８＋Ｎ　　へ１　
ｋ実施例４７６−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェ
ノキン）−２，２−ジメチルヘキザン井岸≠酸 実施例４５の工程に従い、メチル６−（４−アセチル−
３−ヒドロキシフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサ
ンエート１．０ｇを加水分解して表題→ の生成物ｏ、ｓｔ；ｇを得た。へ４　＝２９４　：　Ｎ
ＭＲ実施例４８　６−（４−アセチル−３−ヒトロキ’
ｙ−２−７’ロピルフエノキシ）ノナン海孝堆酸実施例
１５１″、および１５Ｆに従いメチル６−フロモーノナ
ンエート１．１８ｇ、２，４−ジヒドロキシ−３−プロ
ピルアセトフェノン０．９１１ｉ’ヲ炭酸力リウム０６
５ｇの存在下に、アセトン４０ｍ１中で反応させた。生
成したエステル中間体を水性アルコール中で水酸化ナト
リウムにより加水分解し、表題の生成物を得１．。〜ｉ
”＝３５０：へＭＲ実施例４９　６−（４−アセチル−
３−ヒドロキシフェノキシ）ノナン＃ＰＰ：酸 実施例４８の工程に従いメチル６−フロモーノナ／エー
ト１．１３１ｉ＋と２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ン１．３１ｇとをメチルエチルケトン５０ｍｅ中で反応
させ１こ。メチルエステル中間体を加水分解し、表題の
生成物０３ｇを得た。Ｍ−”＝　３０８　：ＮＭＲＩＩ
ζ ５−　（１，１１）　　１Ｌ５−（４−アセチル−３−
ヒドロキン−２−プロピルフェノキシ）ペノーｆ−ル〕
−１−テトラソリルｌ′ｌ目吸および５−　Ｃ２１１）
　−（５−（４−−アセチルー：３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキン）ペンナル〕−２−テトラゾリル酢
酸 ５−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２ブロピ
ルフエノニ「ン）ペンラール〕テトラソール３．：う２
ｑ、炭酸カリウム１３８ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇお
よびエチルフロム酔眼１．６７ｇをメチルエチルケトン
１００ｍｅに入れたＩ谷液を２４時１ｉｉ１　ａ　Ｖｉ
ｉ、　Ｌ　Ｊこ。１谷媒欠蒸発させて除き、残留物を酢
酸エチル２５０ｍｅｌこｌ谷かしこ。このｔ谷液を炭酸
カリウムの飽和１ｅ７’Ｊ夜２　（１０ｍｅで洗浄し、
有機層を蒸発乾固して１￥）られブこ残留物をシ１１カ
ゲルクロマトクラフイーで精製した。初期に溶離した０
、８１１）物質は２−ｉｔ換テトラゾール生成物のエチ
ルエステル、後に溶離し１こ１．Ｏｇの物質は１置換異
性体のエチルエステルの特性を示しｆこ。これらのエス
テル異性体を各別に実施例１５Ｆの工程（こ従って加水
分解し、以下に示す生成物を得た。

５−（Ｌ　Ｈ）　−Ｃ５−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）ペンチル〕−１−テト
ラゾリル酢酸、６００　ｍｇ、ｍｐ＝１４８〜１４９℃ 元素分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４０．） （２１（Ｎ 理論値％：　　５８．４５　６．７１　１４．３５実測
値％：　　５８．２２　７．００　１４１４５　　（２
１１）−Ｃ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）ヘン千ル〕−２−テトラソリル酢
酸、５００　〃Ｉ！／、貫ｎｐ−約９９〜１００℃ 元素分析（Ｃより■］２６Ｎ４０５） Ｃ：　　　　　　　ＨＮ 理論値％：　　５８．４５　６．７１　１４．３５実測
値％　　５８．１８　６．７４　１４．１３実力旧例５
２１−ノナルー５−　（Ｌ　Ｈ）　−Ｃ５−（４−アセ
チル−；３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペ
ンチルＪ−テトラゾール５−Ｃ３−（４−アセナル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）ペンチルシー
テトラソール５ｑ、炭酸カリウム３ｇおよびヨウ化メチ
ル２、４　ｇ；；ｒメチルニーノールケトン２５０　ｍ
ｌに入れたｌ８液を一夜還流しｌコ。反応混合物を希塩
酸で処理してｌ（９，層（こ分離させ、イ］槻層を硫酸
ノＪＩＪウムて乾燥した後蒸発乾固しｌこ。残イア物を
シリカゲルクロマトクラフィー（エタノール２％含イイ
塩化メナレン）に入れ、個当な両分を集め−Ｃ蒸発させ
浦を得た。

これを酢酸ニーＪ−ル／ヘキザンｙＪｚら結晶化させ表
題の生成物１５ｇを＋！、ｉ、　ｙ＝。＋１１１）　＝
−＝約７２〜７５’Ｃ元累分４Ｊ＋（Ｃ；□ｓ　１１２
６１〜４０３）（：　　　　　　　ＩＩ　　　　　　　
　Ｎ理論植％：　　（５２，４１７，５７１６，Ｊ７実
劃側％：　　６２．１４　７．４０　１５．９１実施例
５３　５−（４−アセチル−３−ヒドロキソ−２−プロ
ピルフェノキシ 酸の他の製造方法 表題の化合物は５−（４−アセナル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキン）ペンタンニトリル１５０ｇを
２Ｂ工タノール３００ｍｌおよび２５％水酸化ナトＩＪ
ウム水溶液４　Ｑ　ｍ．ｅの混合物に入れ、６時間還流
させると生成し７−こ。溶液を蒸発乾固し、残留物をシ
エナルエーテルと希水酸化ナトリウムに分配させ７こ。

水層をとり酸性に調整した後、エーテルで抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥した供、蒸発乾固させ、残留
物をヘキサンと共に研和し、濾過して表題の化合物１１
ｇを得１こ。

実施例５４　エチル５−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ペンタノエート ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタン桝フ≠酸１１ｇを無水エタノール２
０ＯＮに溶かした浴液にｍ　ｆｆ　下、硫酸１　ｍｌを
加え、−夜攪拌して反応させ７こ。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を酢酸エチルと炭酸カリウムの部所浴液に
分配させ７′こ。酢酸エチル１に）を分；ｔ＋＋ｌ′ｌ
，て乾燥し、蒸発させ表題の生成物９．９ｇを得７こ。

Ｍ　　＝：３２２ 元素分析（’１８Ｈ２６０５） Ｏ　　　　　　Ｈ 理論値ｆｏ−６７、０６　　８．１３ 実測値％：　　６６、４３　　８．０８実施例５５５−
（４−アセチル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノ
キシ）ペンタンｇ≠酸アミド ５−（４−アセナル　：３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキン）ペンタンニトリル９．　３　ｇヲ塩化メナ
レ７　１　、５　（ｌ　ｍ（に俗解させｆこ後、ジメチ
ル、ｌ＝ルム−ｒミド１０フ両および塩化オキサリル５
．　２　２　ｍ／！を加えることにより」−記の酸クロ
ライドを調製し〕、二。この混合物を室ｌｈＮて１時間
楊．袢いこ仮、溶媒を減圧１〜に蒸発させ、残帽物をペ
ンセン番こ７谷力）し減ＩＦ　Ｆに蒸発させノこ。残端
した酸クロライドを塩化メチ１／ン１　０　０　ｍｌに
，谷かし、その７谷液を２クナし７こ。これら塩化メチ
レン溶液の１／２　（虚実り他ｆ］］５６において用い
たか、残る１／２　の酸クロライド溶液をアンモニアイ
ｄ液２　０　０　ｒｎｌに滴下しｌこ。１夜攪拌恢、溶
媒を蒸発させ、残留物を希塩酸と自乍酸エチルに分配さ
せｆこ。酢酸エチル層を分離して炭酸カリウムのｇ’　
？’．’Ｆ　浴液で１回洗浄し、硫酸すｌ−　ＩＪウム
で乾燥し、沖過後、蒸発乾固し７こ。塩化メチレン／ヘ
キサンから結晶化させ、表題の生成物２８ｇを得た（２
回の合計）。ｎ’ｌｐ−約１　０　８　−１　１．　０
’Ｃ元素分析（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４　） Ｃ　Ｈへ 理論値％：　　６５．５１　　７，９０　　４．７７実
測値％：　　６５．３０　　７，７０　　４．４７実施
例５６　　１％．ｌ，Ｎ−ジメチル−５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−７”ロビ゛ルフエノキソ）ペ
ンタン牟苧幸酸アミド 実施例５５て得た酸クロライドの塩化メチレン溶液の残
り５０ｍｅをジメチルアミン５０ｇを塩イヒメチレンｉ
　ｏ　ｏ　ｍｌに入れたものに加えて実施例５５と同様
の工程て反応させに。塩化メチレン／ヘキサンから結晶
化させ、表題の化合物２１！／を得た。

ｎ１ｐ−約９５−９７°Ｃ 元素分析（Ｃ１８ｒ−４２□Ｎ０４） ＣＨＮ 理論値％：　　６７．２６　８．４７　４．３６実測値
％：　　６７．０３　８．２３　４．１１実施例５７　
５−４４−（４−アセチル−３−ヒドロキソ−２−プロ
ピルフェノキシ）フタンチオ〕−テトラソール ４−（４−アセチル−３−ヒドロ千シー２−プロピルフ
ェノキシ）フナルフロマイド６５８ｇ、炭酸カリウム３
０４ｇおよび５−メルカプトテトラソール２．０２　ｇ
’ｉジメチルホルムアミド５０ｍ１に入れた浴液を室ｌ
晶で２　Ｅ１間攪拌した。反応混合物を減月−下に蒸発
「乱固し残留物を酢酸エチル１．５０ｍ１にｊ谷かしン
こ。希塩酸２００　ｍｌで２回洗浄したで授、該酢酸エ
チル層にへ牛→ノーンを曇りの生じるまで加えて希釈し
、仄いて炭喰すトリウムの希薄１ｇ液１００＋＋＋ｌ！
て抽出しノこ。塩基性の水層を希塩酸で酸性にした供酊
酸エチル２５０　Ｍｅて抽出し、抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾・繰、濾過した後蒸発乾固しｌこ。残留物を塩化
メチレン／ヘキ→ノーンから結晶化させ、表題の生成物
２．６５９を得た。１ｎｐ−約８０〜８１℃ 元素分析（Ｃ１６１（２２Ｎ　４０３Ｓ　）Ｃｔｌ　　
　　　　　Ｎ 理論値％：　　５４．８４　６．３３　１５．９９実測
値％：　　５４，５７　６．１２　１６．０８実施例５
８−５９ 実施例５７の工程に従い、適当な臭化物中間体から以下
の実施例で示す化合物を得た。

実施例５８　５−Ｃ２−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）エタンチオ：１−テトラ
ソール　ｍｐ−約１２１−１２２℃元素分析（Ｃ□４１
−Ｉ□ｓ　Ｎ　４０３Ｓ　）ＣＨＮ 理論値％：　　５２．１６　５．６３　１７．３８実測
値％：　　５２．３４　５．１１　１７．１３実施例５
９　５−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロパンチオジ−テトラソール　
ｍｐ＝１２９〜１３０℃元素分析（Ｃ１５）−１２０Ｎ
　、ｉ　０３Ｓ　）ＣＩ−（Ｎ 理論値％：　　５３５５　５．９９　１６．６５実測値
％：　　５３．９１　５．９６　１６．３９実施例６０
　　Ｓ　−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキン−２
−プロピルフェノキシ）プロピルＪ−インチウロニワム
臭化水素酸塩 ３−（４−−アセナル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキン）プロピルブロマイド３１５ｇおよびチオウ
レア０．８４１／をエタノール１００　ｍｌに入れた浴
液を約３１」間還流させ１為次いでこの溶液を減圧−［
に蒸発させて約５０１＋Ｉｌにし、曇りを生ずるまてン
エナルエーテルを加えｆこ俊、冷凍室に放置した。生じ
たカムをデカントして除き、母液ヲ１１１＋ｘ　ソエチ
ルエーテルで処理し、第２のカムを形成させ）こ。１宋
↓？１りを蒸発乾りし、その残留物と２回分のカムの各
々を塩化メチレンと共に餌料し、得られた残渣を一諸に
合わせてインプロパツール７′エタノールから結晶化さ
せ、表題の生成物０８ｇを衝７コ。Ｉｎｐ−約１１４〜
１１５°Ｃ元素分析（Ｃ０５ｆ−■２２へ２０３５．■
−ＩＩ３ｒ）ＣＨＮ　　　　Ｂ　ｒ 理論１１１ｉ％：　　４６．０４　５．９２　７１６　
２０．４２実測値％：　　４７．９５　５，９１　６．
８５　２０．８０実施例６１　５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンタンヒド
ロキサムーー酸 ５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタン本字す酸４．６９を実施例５５の工
程に従って対応する酸クロライド（こ転煉し／こ。生成
した酸クロライドとヒドロキシルアミン］、、　０５　
’ｊとを塩化メチレン５０ｍ／に溶かし、次いでトリエ
ナルアミン４．１５　ｍｌを塩化メチレン、７５　Ｑ　
ｍｌに入れたものを加えた。−夜室温で攪拌した後塩化
メチレンを蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチルと希
塩酸に分配させた。酢酸エチル層を分離して減圧下に蒸
発させ、残留物をジエチル１−チルに浴かして水酸化ナ
トリウムの希薄溶液で抽出した。塩基性の水層を希塩酸
で酸性にした後酢酸エチルで他出した。酢酸エチル層を
イσ−り酸すトリウムて乾燥し／こ俣、蒸発乾固し、残
留物を塩化メチレン／へキーリーンから結晶化させ、表
題の／−ｉ製戊物　４　０　０　　”９　　をイ■　ノ
こ。

元素分析（（シ１６”２３Ｎ０５　） ＣＨへ 理論値％：　　６２．１２　７，４９　４．５３実測値
％：　　６２．０５　７．４０　４．７０実施例６２　
４−（４−アセチル−３−ヒドロキン−２−プロピルフ
ェノキシ）フタンチオシアオ、−ト ４　（４−アセナル　３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキンラフナルフロマイＦ１０．６５ｇを乾燥ンメづ
ルスルホギント６０　ｍｅに入れ）こものにチオシアン
酸カリウム６、５　ｇ’、ｒ加えた。この浴液を一夜室
〆晶てｈ’４、拌した戊、水中に注き入れた。

この浴７（１’、ｒンクロロメタンで２回仙用し、その
抽出液を合わせて２回水洗し、硫酸マクネンウムで乾ｙ
＄し／こ後、０５過し、減１ト下に蒸発させ）こ。残留
オイルを減目−蒸留し、表題の化合物を黄色の粘性油と
して得た。ｂｐ−約２０５６Ｃ（０，４５ｔｏｒｒ）、
収率９５％ 元素分析（Ｃ□６１（２１１Ｎ０３Ｓ）ＣＨＮＵ　　　
　　　Ｓ 理論値％：　　６２．５］　　６．８９　４．５６　１
５．６１　１０．４３実測値％：　　６２．２９　６．
６１　４．６８　１５．７１　１０．５４実施例６２の
工程に従い、対応する臭化物中間体から以下の実施例に
示すチオンアネート中間体をｌｌ尋ノこ。

実施例６３　３−（４−アセチル−３−ヒドロキソ−２
−１０ピルフエノキシ）プロパンチオシアネート　ｔｉ
ｐ−約２１０’Ｃ（０，２５ＬＯｒｒ）　、収率７６％ 元素分析（Ｃ１５Ｈ１９ｔ＼０３）） ＨＮＯ３ 理論値％：　６１．４１　６．５３　４．７７　１６．
３６　１０．９３実測値％：　６１．２５　６．５０　
４．６９　１６．３３　１０．８６実施例６４　５−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）ペンクンチオシアネートｌ＞　Ｉ）−約２１０　Ｇ
（０，６ｔｏｒｒ）、収率９２％ 元素分析（Ｃ１□［１゜３へ０３５） ＣＩ（Ｎ　　　　ＯＳ 理論値％：　　６３．５２　７，２１　４．３６　１４
．９３　９．９８実測値％：　　６３．４０　７，２９
　４．２８　１４．８９　９．９０実施例６５　６−　
（４−アセナル−３−ヒト゛ロ千ンー２−プロピルフェ
ノキシ）ヘキサンナオシＴネ）　　ｌ）ｐ　−？？Ｊ２
２０’Ｃ（０，４ＬＯｒｒ）　、収率８７％ 元素分析（Ｃ１８１−１２５［Ｎ０３Ｓ）Ｃｌ（Ｎ　　
　ＯＳ 理論値％−６４，４４７，５１４，１８１４，：う１９
５６実測１］α％：　　６４３１　７．７１　４．ｏＯ
１４，２２９，３６実１ｊｆＨｕｌ　６６　７−（４−
アセナル−３−ヒドロキノ−２プロピルフェノキシ）へ
プタンチｊ−シアネート　１）Ｐ−約２２４℃（０，５
ｔｏｒｒ）、収率８１　％ 元素分析（Ｃ１９■１２７Ｎ０３Ｓ） ＣＩ−Ｉ　　　　　Ｎ　　　　　（Ｊ　　　　　Ｓ理櫛
値％：　　６５．２９　７，７９　４．０１　１３．７
３　９．１８実測値％：　　６５．１８　８，０７　３
゜９７　１３，７９　９．９７実施例６７　８−（４−
アセチル−３−ヒドロキン−２−プロピルフェノキシ）
オクタンチオシアネート　１）Ｐ−約２３４°Ｃ（０２
５１Ｏｒｒ）、収率８９％ 元素分析（Ｃ２０Ｉ４２９　Ｎ　０３Ｓ　）ＣＨＮ　　
　ＯＳ 理論値％　：　　６６．０８　８．０４　３．８５　１
３．２０　８．８２実測値％：　　６５．８６　７，８
８　３．６７　１３．２６　８．６３実施例６８　５−
Ｃ３−（４−アセチル−３〜ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）ペンタンチオ〕−テトラソール ５−（４−アセナル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタンチオシアイ、−ト５．８ｇ（１８ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド’７０　ｍｌに入
れたものに、塩化アンモニウム３６ミリモルとナトリウ
ムアジド７２ミリモルを加えた。

この）び／！ｉｉｉ欣を１イタ８０’Ｃに加熱した仮冷
却し、水を加えて反応を止め、反応後の罰、７’Ａ　７
Ｆｉを塩酸て酸ｆＶＰｌこし７こ。このｄぜ合物とクロ
ロホルムで３回抽出し、抽出液を合せて２０％水酸化ナ
トリウム水溶７１１で逆抽出した。塩基性の抽出液をク
ロロポルムで１回６Ｌ浄した仮、塩酸で酸性にした。生
成した沈殿をＰ取してメタノールから結晶化させると表
題の生成物を収＄ｊ　７８％て得／こ。曹ロＰ−約９６
〜８Ｃ ノＬ素分矛斤　（Ｃ：　７．７　Ｆ！　２４Ｎ　４０３
　！５　）し　　　　ＩＩ　　　　　Ｎ　　　　　ＯＳ
理論＋ｌｒｊ％　５６，０２　６．６４　１５．３７　
１３．１７　８．８０実測値％：５５．８８６゜８９　
１５．５５　１３．００　７．９５実施例６８の上程に
従い、対応するチオシアネートから以−１−の実施例に
示す化合物を得た。

実施例６９　５−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
ン−２−ブ狛ビルフェノキシ）プロパンチオ〕−テトラ
ソール　ＩＩＩ　ｐ−約１３１〜１３３０Ｃ１収率７４
％ 元素分析（Ｃ１，１１２ｏＮ４０３Ｓ）ＨＮＯ３ 理論値％：　５３．５５　５．９９　１６．６６　１４
．２７　９．５３実測値％：　５３．３３　５．８５　
１６．３６　１４．４７　９．２３実施例７０　５−Ｃ
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキン）フタンチオ〕−テトラソール　＋１１ｐ＝約
８４〜８６℃、収率７９％ 元素分析（Ｃ□６［Ｉ２２Ｎ４０３Ｓ）ＨＮＯ３ 理論値％：　５４．８４６．３３　１５．９９　１３．
７０　９．１５実測値％：　５４．６：３６．１０　１
５．９６　１３．７８　８．８５実施例７１　５−Ｃ６
−（４−アセチル−３−ヒドロ牛シー２−プロピルフェ
ノキシ）ヘキサンチオ〕−テトランール　ｍｐ−約８５
〜８７℃、収率５４％ 元素分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ０３Ｓ） ＨＮＯ３ 理論値％：　５７．１２　６．９３　１４．８１　１２
．６８　８．４７実測値％：　５６．８９　６．８６　
１４．６４　１２．４３　８．２２実施例７２　５　　
〔７−（４−アセチル−３−ヒトロキシー２−プロピル
フェノキシ）へブタンチオ〕−テトラソール　ｎ１ｐ−
約８４−８６℃、収ど％’−６５％ 元素分析（（−１９１（２ｓ　Ｎ　４０　ａ　Ｓ　）Ｃ
ＨＮ　　　　ＯＳ 理論値％：　５８．１４　７．１９　１４．２８　１２
．２７　８．１７実測値％：　５７．８９　６．９１　
１４．３３　１２．０９　８．０９実施例７３　５−１
ｌ−（４−アセチル−３−ヒドロキン−２−）゛ロビル
フエノキシ）オクタンヂオ〕−テトラソール　Ｉｌｌ　
ｐ−約６６〜６８℃、収率３８％ 元素分Ｕ１（（２ｏＩ−１３ｏＮ４０３Ｓ）Ｃ１１Ｎ　
　　　　　ＯＳ 理論１１ｄ％：　５９．０８　７．４４　１３．７８　
１１．８１−　７．８９実測値％：　５９．：３１　７
．５１　１３．６６　１１．６１　７．６５実施例７４
５　［二５−（４−アセナル−３−ヒトロキン−２−プ
ロピルフェノキシ）ペンタンスルボニル１−テトラソー
ル ５−１５−（４アセナルー：３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）ペンタンチオ〕−テトラソール１．８
ｇを氷酢酸２０ｍ１に入れた溶液に３０％過酸化水素５
ｍ１１’を加えて約５時間、６０℃に加熱しｌコ。冷却
しｌこ溶液を減汁下に蒸発させ、水を加えた後ジクロロ
メタンで抽出した。η極性抽出液を硫酸マクネシウムで
乾燥、沢過した後減圧下ζこ蒸発させ、表題の生成物を
黄色曲として得た。

式（Ｉ）で表わされる化合物（但し、１（４かシアノあ
るいはシアノチオであるものを除く）は、ロイコトリエ
ン類（Ｃ４、Ｄ４あるいは１Ｌ４）の過剰放出で特徴つ
けられるあらゆる状態（臨床状態をも含む）における后
療に有用である。これらの状態には、喘息のような即時
型の過敏性反応か含まれる。

過去数年以上の間に、慢性気管支炎ＣＩ−ｕｒｎｂｔ山
。

〕患者の略辰中にロイコトリエン類の存在することが明
らかにされｌこ。このことはロイコトリエン類の、これ
ら疾患における病理学的な意義を示唆するものである。

また、Ｌｅｗｉｓら〔Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｉｒｎｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　、　４　、
８５　（１９８２）　”Ｊらは、最近、リウー２チ様滑
ｌ汐中に１．、、’ｌ’ｌ）４に対する抗体と抗原の様
に反応する物質を検出しｉこ。このことは、Ｌ　Ｉ’Ｂ
　４と一諸にｔよって患部関節の炎症を進行させるよう
なロイコ［・リエ／透過性因子の存在を証明するもので
あろう。１疋って、本発明の化合物は、そのロイコトＩ
Ｊエノ拮抗作用に基いて、慢性気管支炎、屓Ｈ（飽性、
尿維Ｖｉビおよび、おそらくはリウマチ株間ｈ」炎のい
くつかのり圧伏を軽減するはすである。

さらに、式（１）て表わされる化合物群の−うち、ある
ものはリボキシケナーゼメ古性を有し、これら化合物の
抗炎献剤としての用途が示唆されている。

本発明（こ係る化合物の５Ｒ８−Ａあるいはロイコトリ
エン拮抗作用管以−１・に述べる方法で検討し７こ。

体止２００〜４５０９の１−（ａｒｔｌｅｙ棟のｈｔ性
モルモットを曲頭して殺し、回腸端部を取り、管腔円を
／１′！を浄化し１ご後、該組織を２．５　ｃｍの分節
に切離した。この回揚組ｈ（伐を以「の組成からなるク
レフスー屯炭酸塩（Ｋｒｃｌ）ｓ、−ｔ〕１ｃａｒｂｏ
ｎａｔｅ　）溶液（単位は全−ＣミＩＪモル／ａ、塩化
カリウムＫＣ７４６、塩化カルンウムＣａ　Ｃｇ　２・
２Ｈ２０１，２、リン酸水素二カリウムＫＨ２１’Ｕ４
］、、　２、硫酸？　クネシウムＭｇ　ＳＯ４・２Ｈ２
０１，２、塩化ナトリウムＮａｃ、ｇ　ｌ　１８．２、
重炭酸ナトリウムＮ　′ａＩＪＣ−０３２４８およびデ
キストロース１０．０　）を含む組織浴ＩＱｍｌ中に載
置した。

浴液の温度を１３７℃に保つと共に酸素９５゛％と炭酸
ガス５％の好気条件に維持しノこ。なお、回腸の自発運
動−￥減少するｆこめ、緩衝液にはアトロピンｌＸｌ０
ＩＶを含有させノこ。租５Ｒ５−Ａ　　を使用する実験
では、生物活性を打するロイコトリエン類に随伴するヒ
スタミンの活性を緩和する７こめ（こ”）　ラミｙ　Ｉ
　Ｘ　１０−６Ｍを含有させた。（回腸の収縮）’−、
２　）　Ｇｒａｓｓ　Ｉ”ｒＵ３Ｃのカー変位伝達装置
（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｃｎ目ｒａｎｃｅｄ
ｕｃｅｒ　）で等長測定（ｌｓｏ＋ｎｅｔｒｉｃ　ｍｅ
ｓｕｒｅｒｎｅｎｔｓ）　　ｌ、、Ｇｒａｓｓポリクラ
フ（Ｇｒａｓｓ　ｐｏｌｙｇｒａｐｈ　）上にダラム（
ｇｒａｍｓ　）で表示した力の釦化として記録しノこ。

組織には０．５ｇの受動用（ｐａｓｓｉｖｅｆｏｒｃｅ
　）を加えた。適当な平衝化期間の俊にＳＲＳ　−Ａ　
または精製Ｌ　−１’　ＩＪ４のいずれかに対する単独
の準最大応答（対照）を記録した。回腸を被験化合物（
こ５分間暴露し１こ衾、対照濃度のＳ　ＲＳ−Δ、ある
いは）箔製１−　Ｔ　ＩＪ４を組織浴中に加えた。被験
薬物存在下の５Ｒ８−Ａ　　またはｆ−１’　Ｄ４にメ
」する回腸の反応ケ、薬物不在時（こおけるそれ（対照
）と比較し／こ。

ま１こ、本発明）こ保るいくつ１ｊ）の薬物に関しては
、１・１１ノ４拮抗作用の史に詳細な倹ｔ」を試みノこ
。これらの実験ではモルモットの回腸および気官円の１
・１１）４　に対する＃債７）ｒＫ度一応答曲線を求め
ｆこ。ＬＸいて種々の濃度の波Ｉｉｉ！　’１４物と共
に３０分間インキュベートしノこ。そしてこの拮抗物質
（薬物）の存在１箇こおけるｌ−’１．’＋）４に対す
る濃度応答曲線を求めｌこ。１つの組織には拮抗４′！
１１質の１濃度のみを対応させ１こ。Ｆ　ｕ　ｒ　ｄｒ
　ｇｏ　ｔ　を−豊、さλ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　
ｌ　３９　。

５５３（１９６７１，１の方法に従い、以下の式から’
Ｈ１直を算出し）こ。

式中、投１４　Ｋ比とは、拮抗物質（アンタゴニスト）
の存在１−におりる最大応答を５０％減少させるに必要
なアコニストの濃度（ＥＤ５ｏ）を、拮抗物質不存在時
におけるＥＤ５ｏて徐した値を表わす。

値はコンピューターおよび計数計（ディジタル・プロッ
ター）で算出しノこ。式（Ｉ）で表わされる化合物にＹ
は、モルモットから単離した回腸を用いて分析した結果
、様々な程度の抗ロイコトリエン活性を示しノこ。結果
を表１に示す。

表　　■ ｚで Ｌ’Ｊ’ｌＪ４ま／こは５Ｒ５−Ａ誘発回Ｉ湯化合物の
実　　　　　　化合物濃度 ８　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　　１
３９　　　　７．２９　　　　　　　　１００　　　８
７　　７．１１０　　　　　　　　　９５　　　９２　
　７．１１１　　　　　　　　１００　　　　８９　　
６．５１２　　　　　　　　　９０　　　　７８　　６
．５１３　　　　　　　　　　　　　　　９３　　　　
　　７６　　　　６．５１４　　　　　　　　　４７　
　　　２２１５　　　　　　３７ １６　　　　　　　８６　　　　　　　７０１７＊　　
　　　　４４ つつき 化合物の実　　　　　　化合物調度 １８　　　　　　　　　３４ １９　　　　６４　　　　　：３５ ２０才　　　　　　　　　２０ ２２　　　　　　　　　　８７　　　　　　　　６．５
８２３　　　　　　　　　　　　　　１５２４　　　　
　　　　　　８１　　　　　　　　６．４２５才　　　
　　　　　　１１ ２６　　　　　　　　　２９ ２８Ｊ−６１５，８ ２９８４４３ ３０９４６２ ３１９４５１５，７ ３２９２８５４６ ：３３　　　　９２　　　　７９ ３４　　　　１　　　　５６　　　　　　　　６．１：
３５　　　　８０　　　　４７ ３６　　　　　　　　　　４２　　　　２６３７　　　
　　　７８　　　　　　：３２３８　　　　　　６０　
　　　　３０ ３９　　　　　　　　　　　　　　８９４０　　　　７
９　　　　４５　　　　　　　　５．８４１　　　　　
　　　　　　　　１０ つつき 化合物の実　　　　　　化合物濃度 施例ｉ号　ｌＸｌ０−５Ｍ　　３ＸＩＱ　６Ｍ　ｌＸｌ
０６Ｍ　　ｐＡ２４３　　　　　　　　　５６　　　　
３４４４　　　　　　　　　５５ ４５　　　　９４　　　　７３ ４６　　　　　２３ ４７　　　　　　２２ ４８　　　　　　３４ ４９　　　　　１８ ５０　　　　　　　　　　　　　　６６５１　　　　　
　　　　　　　　　６９５２　　　　　　　　　　　　
　　３８５４　　　　　　　　　５６　　　　４０５５
　　　　　　　　　５９　　　　２８５６　　　　　　
　　　４２　　　　１７５７　　　　　　　　　　　　
　　　８７　　７．０５８　　　　　　　　　　　　　
　　４７　　５．９５５９　　　　　　　　　　　　　
　　９５　　７．５６０　　　　　　　　　　　　　　
５５　　　　　　２８６１　　　　　　　　　　７０　
　　　２８６８　　　１００　　　　　　　　　８２　
　６．８７１　　　１００　　　　　　　　　９５７２
　　　　　　　　　　　　　　１００７３　　　１００
　　　　　　　　　５０　　６．３注）※で表示される
化合物に係る実験は、回腸収縮誘発剤として粗５Ｒ８−
Ａ　を用いた。他の実験は全て精ｉ　Ｌ−１’ｌ）４を
使用し１こ。

本発明に係る化合物あるいはその製剤は、経口および直
腸から、局所的、非経口的（例えは注射および、連続ま
たは非連続的な動脈内注入）に、その剤型として例えは
、錠剤、ロゼンジイリ、舌下錠、→ノーツク（小袋）、
カッニー剤、エリキシル剤、懸濁剤、噴霧ｉす、点眼剤
なとの型で、活性な化合物の１〜１０（重晴）％を過当
な基剤、軟質または硬質ゼラナンカプセル、坐Ａｌｌ、
注射液および生理学的に許答し肖る媒質に（他濁して含
有させ、さらには注射液調製用の担体に吸有させて無菌
包装粉末として使用することかできる。この目的のため
（こは、組成物を用量単位毎に供給することが好都合で
あり、各用量単位中に式（Ｉ）の化合物を、５〜５０　
Ｑ　ＪＨｙ（非経に１ま１こは吸入月番こは５０〜５Ｏ
Ｎ、経口および経直腸用には２５〜５００　Ｉｆｆ／　
）を含有させることか好ましい。活性成分の投与量は１
１−１当り０５〜：３００ノｉｌｙ／　ｋｑ、好ましく
は０．５〜２０　ＭＱ　／　ｋｑであるが、実際に投与
される式（Ｉ）の１種、もしくは２棟以上の化合物の量
は、治療状況、選択された化合物、選択された投与方法
を含めてあらゆる関連条件を考慮し、医師が決断すべき
ものであって、上記の用量域がいかなる点においても本
発明を制約するものでないことは容易に理解されるであ
ろう。

本発明に係る製剤は、通常少くとも１個の式（Ｉ）化合
物（但しに４はシアノま７こはシアノチアでない）を担
体（こ混ぜ、または担体で希釈し、あるいはカプセル、
サック（小袋）、カシュー、紙またはその他の容器の様
な形態を有している消化可能な担体、あるいはアンプル
の如く使い捨て用の容器によって封入し、もしくは被覆
する。担体または治療用活性物質の希釈剤は賦形剤、補
形剤または媒質として用いられるものであり、固体、準
固体あるいは液体物質であってよい。

本発明の薬剤組成物に用いることのできる担体または希
釈剤としては、乳糖、フドウ糖（テキストロース）、シ
ョ糖、ンルヒトール、マニトール、プロピレンクリコー
ル、流動パラフィン、白色軟コウ、ノｙ　オリン、溶融
シリコン、微晶セルロース、ケイ酸カルシウム、ンリカ
、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール、
テンプン、変性テンプノ、アカシアコム、リン酸カルシ
ウム、ココア乳脂、エトキシ化エステル、カカオ脂、落
花生油、アルキネート、トラカカントコム、セラチン、
ソロツブ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソル
ヒタンモノラウレ−１−乳酸エチル、オキシ安、Ｕ、青
酸メチルおよびプロピル、ソルヒタントリオレート、ソ
ルビタンセスキオレエート、オレイルアルコール、史（
こはトリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンの如き噴射剤
、を挙げること力）できる。

錠剤の場合には錠削衷型機のタイスの中まｌこはパンチ
十に粉末状成分か付看し、あるいは結着することを避り
るＩごめに潤滑剤を混合してもよい。

この１」的に個含するものとして匈えはステアリン酸の
アルミニウム、マク不シウムまｆこはカルシウム塩、タ
ルクあるいは鉱物油を挙けることができる。

本発明の剤型として好適なものは、カプセル、錠剤、生
薬、注射用浴数、クリームおよび点眼薬である。特に好
ましいのは、エアーツルのような吸入投与、および経口
摂取に適するイ］］型である。

実施例］−Ｂ　、　ＮＭＲ（＋）ＭＳＯ）δ：　１３．
０（Ｓ　、ｌ１１）　、　７．９（ｄ　　、１ｌ−（）
　　、６．７　（ｄ　　、　ＩＨ）　　、　　４．２（
ｔ　　、２１−局　、　２８（［。

２１＋）　、２．７（Ｓ　、３＋Ｂ　、２．６（ｔ　、
２Ｈ）　、２．２−１．．２（Ｉｎ。

６’ｌ）　、１．０（Ｌ　、３ｌ−１）。

実施例２．へＩｖｌＲ（ＣＬ）ＣＩ　３）δ：　１２．
８（Ｓ　、　ＩＨ）　、　７．６（ｄ　、１１４）　、
６．５（ｄ、１ｌ−１）　、４．１（Ｌ　、２ｌ−ｉ）
　、２．８（Ｌ　。

２Ｈ）　、２．７（Ｓ　、３Ｈ）　、２．５（Ｌ　、２
Ｈ）　、２．１−１．３（ｍ。

１ｕｌｌ）　、１．０（Ｌ　、３Ｈ）。

実施例４　、Ｎｌｖｌｌ（（ＩＪＭｓＵ）δ：１３．Ｏ
（Ｓ　、ＬＨ）　、７．９（ｄ、ＬＨ）、６．７（ｄ、
ＩＨ）、４．１（Ｌ、２Ｈ）、２．８（Ｌ。

２Ｈ）　、２．７（Ｓ　、３Ｈ）　、２．６（ｔ　、２
１→）、２．１−１．２（ｍ。

１４’）、１．０（Ｌ、３０）。

実施例５　、１ＮｉｖｌＫ　（ＣｕＣｌ　３）δ：１２
．６５　（Ｓ　、　１”）　。

７．５０（ｄ　、　１ｉｉ）　、ｆ３．３５（ｄ　、　
ＩＨ）　、３．９３（ｔ　、２）１）　。

２．５２（Ｌ　、２１」）　、２．４５（Ｓ　、３）１
）　、２．２２（Ｌ　、２Ｈ）　。

１．８−１．．１　（…、１６１１）　、　、８５（Ｌ
　、３＋１）。

実施例６．ＩＮ〜ＩＲ（１）ヘ−Ｉ　Ｓ　Ｏ）辷１２．
８５（Ｓ　、１）−１）　、７．８（ｄ、ＩＨ）、６．
６５（ｄ、、ＩＨ）、４．１（Ｌ、２Ｈ）、２．７５（
ｔ　、２Ｈ）　、２．６５（Ｓ　、３ｌ−（）　、２．
５（ｔ　、２Ｈ）　、２．１−１．２（ｍ、］８ｌ−１
）、、９５（、Ｌ　、３Ｈ）。

実施例７．傅１１（（ｌＪｉ可５（Ｊ）δ：１２．９（
Ｓ　、１ｌ−１）　、７．９（ｄ　、ＩＨ）　、６．７
（ｄ　、１ｌ−１）　、４．２（ｔ　、２Ｈ）　、２．
９（ｔ　。

２ｌ−１）、２．７（Ｓ、３Ｈ）、２．５５（Ｌ、２Ｈ
）、２．１−１．２（ｍ。

２２Ｈ）、１．０（Ｌ　、３Ｈ）。

実施例１５ｒ’、ＮＭＲ（Ｃ＋）に１３）Ｏ：１２．９
（Ｓ、ＬＨ）。

１０．６（Ｓ　、１１（）　、７．：Ｈｃｌ　、１ｌ−
１）　、７．２−７．０（ｎｌ、９ｌ−１）。

６．２（ｄ　　、　　ＩＮ）　　、５．１（劃　、ｌＨ
）、３．９（Ｓ、２Ｈ）、２．７（Ｌ　、２Ｈ）　、２
．４（Ｓ　、３＋１）　１２．３（Ｌ　、２Ｍ）　、２
．１−１．２（１１１，８ｌ−１）　、　、９７（Ｌ　
、３１１）。

実施例１５．Ｎｌν眼（（、Ｉ）　シ＋　３）　６　：
　７．４５　（ｄ、”す。

７．３　　７０（ｎｌ、９１１）、６４（ｃｌ、ＩＨ）
、６．２５（（Ｊ、ＩＨ）。

５．２（ｔ　、　１１１）　、３．９（ｓ　、２Ｈ）　
、２．４７（ｓ　、３１（）　、２．３（Ｌ　、２１＋
）、２．１−１．２５（Ｉｌｌ、６）４）。

実施例１７．１ＮｉｖｌＲ（ＣＩＪＣＩ　３）　ｃｈａ
ｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　５ｈｉｆｔｓＡ「 Ａｒ−１−１ｍｅｔａ　　　ｔｏ　　ａｃｅｔｙｌ）　
　、　　１２．８（Ｓ　　、　　ＬＨ、Ａｒ０Ｉ（）。

実施例１９　、　Ｎ　＋ＶＩ　Ｋ　（ＣＩＪ　Ｃ１３）
δ：０．９７（ｔ　、３Ｈ）　。

１．４−］、、７（ｍ、４１１）　、、１．８８（ＩＩ
Ｉ、２Ｈ）　、２．０１（ｍ、２Ｈ）　、２．３２（ｔ
　、２Ｈ）　、２．４４（Ｓ　、３Ｈ）　、２．７２（
ｔ　、２ｌ−１）　、５．２１（Ｌ　、１）１）、６．
１７（ｄ　、ＬＨ）　、７．２−７．４（ｍ。

５Ｈ）、７．３７（ｄ、ＬＨ）、１２．７２（Ｓ、ＩＨ
）。

実施例２１　、ＮＩｖＨＬ（（ＩＪＣＩ　３）δ：０．
９３　（Ｌ　、　３Ｈ）　。

１．５３（ｑｕｉｎＬ、２１（）　、１．７Ｑ（ｍ、４
Ｈ）　、　１．８４（ｔ　、２１−］）　、２．４０（
ｔ　、２Ｈ）　、２．５６（Ｓ　、３Ｈ）　、２６２（
Ｌ　、２Ｈ）　　、４．０５（ｔ　　、２Ｈ）　　、６
．４１（ｄ　　、ＩＨ）　　、７．５８（ｄ　　、１ト
ｌ）、１２．７６（ｓ、ＩＨ）。

実施例３９　、５−　（４−ａｃｅｔｙｌ　−３−ｈｙ
ｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｙｌ　−ｐｈｅｎｏｘｙ　）
−１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ　ｎｉ　ｔｒｉ
ｌｅ　、　ＩＮ＋ｖｌＲ（しＩＪＣＩ３）６：０９６（
【、３日）、１３８（Ｓ、６ｌ−１）。

１．５−１．８（Ｉｎ、（ｉｉ（）　、１．９６（Ｉｎ
、　２Ｈ）　、２．５８（Ｓ　、３Ｈ）　、２．６４（
Ｌ　、２Ｈ）　、４．（Ｊ６（Ｌ　、２Ｈ）　、６．４
２（ｄ　、ｌ１ｌ）　、　７．５９（ｄ　、　１ｉ（）
　、　１２．７４（Ｓ　、　ＬＨ）。

実施例４０，１＼ＮＩ　Ｒ（（ＩＪ　（：Ｉ　３）δ：
　０．８８　（Ｌ　、　３Ｎ）　。

１．２１（ｄ　　、３１１）　　、１．４６（ＩＪ−，
４Ｈ）　　、１．６０（ｍ、４Ｈ）　　。

２．３４（Ｌ　、２Ｈ）、２．５２（Ｓ　、３Ｈ）、２
．５８（ｔ　、２Ｎ）。

４．４８（ＩＩＩ、１ｔ−ｉ）、６．３７（（］　、Ｉ
Ｆ＋）、７．５４（ｄ　、ＬＨ）。

１２．７６（Ｓ、ＩＩＩ）。

実施例４４Ｂ、ｌ＼１〜ＩＲ（Ｗ几１３）δ：１２．７
（Ｓ、ＩＨ）。

７．７（ｄ　、ＩＨ）、６．５（ｄ　、１）−１）、４
．０（Ｌ　、２Ｈ）、３．７（Ｓ　、３Ｎ）　、２．８
−１．６（Ｉｌｌ、１３Ｎ）　、１．１（Ｓ　、６ｊ１
）　、１．０（Ｌ、３ｌ−（）。

実施例４５，１＼１ν１１（（い〕Ｃ１３）δ：１２．
７（５，１１１）　。

７．７５（ｄ　、ＩＨ）　、６．４（ｄ　、１１（）　
、４．０（Ｌ　、２Ｈ）　、２．６（Ｌ、２＋４）、２
．５５（ｓ、３０）、１．４−１．９（ｍ、６１１，１
゜１．１（Ｓ、６１４）　、０．９（ｔ　、３１］）。

実施例４６，１Ｎ１〜ＩＫ（にＩ几１３）δ：］２．７
（Ｓ、ｌｌ−１）。

７．７（ｄ　　、ＩＩＩ）　　、６．５（ｍ、３Ｎ）　
　、４．０（劃　、　２１−１　）　　、　３．７（Ｓ
　　、３１１）、１．３−２．０（Ｉｌｌ、６Ｈ）、１
．１（ｓ　　、６１１）。

実施例４７，１＼１ν１ｋ（（市に　＋　３）辷１２．
７（ｓ、１ｎ）。

７．６（ｄ　、　１１１）　、６．４（ｍ、２Ｎ）　、
４．０（ｔ　、２Ｈ）　、２．５（Ｓ　、３Ｈ）　、１
．９−１．３（Ｉｌｌ、６１（）　、１．１（Ｓ、６Ｉ
−１）。

実施例４８．ＩＮｌ＼限Ｂ：ｕ１３）δ：１２．８（Ｓ
、ＩＨ）。

７．６（ｄ　　、１ｌ−１）　　、６．４５（ｄ　　、
ＩＨ）　　、４．４（ｍ、１）ｉ）　　、２．７（ｃ　
、２Ｈ）、２．６（ｓ　、３Ｈ）、２．３（ｔ　、２Ｈ
）、１．８−１．３（ＩＴＩ、１２１−１）、ｏ、９（
ｍ、６Ｈ）。

実施例４９　、ＮＭＲ（（、：Ｌ）Ｃ１３）δ：１２．
７　（Ｓ　、　ＩＨ）　。

７．６（ｄ　、１ｌｌ）、６．４（ｍ、２Ｈ）、４．３
（ｍ、ＩＨ）、２．５（ｓ　、３Ｈ）、２．：３（ｔ　
、２Ｈ）、１．８−：ｔ、２（ｍ、ｓＨ）、０．９（ｔ
、３１４）。

）Ｆ＊に’島田、１５（ｉ人　イーライ・リリー　アン
ド・カンパニー（−ＵＪｉ人　　　　ブｒ理士　前出　
葭　　外１名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ５１１０４８３１８−４Ｈ ５１１０８８３１８−４Ｈ ５１／０９　　　　　　　　　　　８３１８−４Ｈ５１
／３６７　　　　　　　　　　　８３１８−４　Ｈ５９
／６８　　　　　　　　　　　８３１８−４　Ｈ６７１
００６５５６−４Ｈ ６７／３１　　　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ６９
／７１２　　　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ６９／
７３６　　　　　　　　　　　６５５６−４　Ｈ８３／
１０　　　　　　　　　　　７１１８−４　Ｈ９３／０
６　　　　　　　　　　　６９５６−４　Ｈ９３／１２
　　　　　　　　　　　６９５６−４Ｈ１０２１０４７
３７５−４Ｈ １０２１０６７３７５−４Ｈ １０３／１７８　　　　　　　　　　　７３７５−４　
Ｈ１０３／２６　　　　　　　　　　　７３７５−４　
Ｈ１０３／３２　　　　　　　　　　　７３７５−４　
Ｈ１０３／７６　　　　　　　　　　　７３７５−４　
Ｈ１２０１００７７３１−４Ｈ １２０１０４７７３１−４Ｈ １２１／３８　　　　　　　　　　　７７３１−４Ｈ１
２１／７５７７３１−４Ｈ ０発　明　者　ジョン・ポンフレット・パージイギリス
国イングランド・オッ クスフォードシェア・ヘンリ ーーオンーテムズ・ミドル・ア セントン・チェスナツト・クロ ーズ２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式（■） 〔式中、Ｒ１は水系−ｃｌ−ｃ６アルキルーＣ３−０８
   シクロアルキルまたはフェニル−に２は水素−ＣＩＣ６
   アルキルまたはＣ２Ｃ６アルケニル、１（３は水素、Ｃ
   １−０１ｏアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル
   置換フエニル、ビフェニルまたはベンジルフェニル、Ｒ
   ４は−ＣＯＯＩ支７−−ＣＯＮＲ８Ｒ９−−ＣＯＮｔｌ
   ｏｌ−１、−ＮＲ８Ｒ９−−５Ｃ（＝ＮＨ）Ｎｌ２、シ
   アてあり− Ｒ７は水素またはＣ１−０４アルキル−に８およびに９
   は幼独立して水素またはＣ□−６３アルキルであるか、
   あるいは窒素原子と一緒になってモルホリンまたはＮ−
   メチルピペラジン環を形成し、ｋは水素、Ｃ】−Ｃ４ア
   ルキルまたは−Ｃｌ−Ｉ２　Ｃ００Ｒ７−１）は０゜１
   または２を表し、 １り５およびに６は各々独立して水素またはＣ１−０３
   アルキル、ｎは０〜１０を表わす〕 て示される化合物およびその塩。 ２、Ｒ１かメチルてありに２がプロピルである第１項記
   載の化合物。 ３、ｎが１〜４である第１項または第２項に記載の化合
   物。 ４に４か−Ｃ００Ｒ１５−テトラゾリルまたは５−テト
   ラゾリルチオである第１項、第２項あるいは第３項に記
   載の化合物。 ５．４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
   ルフェノキシ）酪酸−５−（４−アセチル−３−ヒドロ
   キシ−２−プロピルフェノキシ）吉草酸−６−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−フロビルフェノキノ）ノ
   Ｊプロン酸−５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキ
   シ−２−プロピルフェノキン）フチル］−テトラソール
   、５−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルフェノキシ）ペンチルクーテトラゾール、５−Ｃ
   ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
   ェノキシ）ヘキシル〕−テトラソール、５−Ｃ４−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
   ）ブタンチオクーテトラゾールまたは５−［３−４４−
   アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）
   プロパンチオロ−テトラソールの名称を有する化合物群
   から選択される第１項に記載の化合物またはその塩。 ６式： で表わされる化合物。 ７式（［）： 〔式中、１（１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−０
   ８シクロアルキルまたはフェニル−に２は水素、ＣｌＣ
   ６アルキルまたはＣ２Ｃ６アルケニル、Ｉ（３は水素、
   ＣＩ　　’１０アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１ｏアル
   キル置換フェニル−ビフェニルまたはベンジルフェニル
   、Ｒ４は−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９−−ＣＯＮ［
   −１０１−１、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ　Ｃｒ　＝ＮＩ−１
   ）　ＮＨ２、シアであり、 Ｒ７は水素またはＣエーロ４アルキル、Ｒ８およびに９
   　は各々独立して水素またはＣ□−０３アルキルである
   か、あるいは窒素原子と一緒になってモルホリンまたは
   Ｎ−メチルピペラジン環を形成し、ｋは水素、Ｃ１−０
   ４アルキルまたは−Ｃ１１２ＣＯ（月（７、Ｐは０．１
   または２を表わし− に５およびＲ６は各々独立して水素またはｃ、−Ｃ３ア
   ルキル−ｎはＯ〜ｌＯを表わす〕 て示される化合物またはその塩の製造方法であって− （ａ）式１１： ） ％式％ 〔式中−Ｒ１およびＲ２は式（１）の定義と同意義であ
   る〕 て表わされる化合物と式曲）： に６ 〔式中、１（３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式（Ｉ）の定義
   と同意義であり、Ｘは脱離基、Ｒ，。はシアノ−シアノ
   チオまたは−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は式（■）の定義と同意
   義である）を表わす［１ で示される化合物を反応させ、Ｒ４かシアノ−シアノチ
   オまたは−ＣＯＯＲ７である式（Ｉ）の化合物を得るか
   −あるいは− （ｂ）式（Ｖ’）　： １０　Ｒ２ Ｃ式中−Ｒ１−Ｒ２、Ｒ３およびｎは式（Ｉ）の定義と
   同意義であり、Ｘ′は脱離基を表わす〕て示される化合
   物と式（■１） ｋ。 ６ 〔式中、Ｒ５およびに６は式（１）の定義と同意義であ
   り、ｋ１０’はシアンまたはＣＯＯＲ７（Ｒ７Ｈま式（
   ■）の定義と同意義である）を表わす〕 て示されるカルバニオン源である化合物を反応させ、Ｒ
   かシアノまたはＣＯＯＲ７である式（■）の化合物を得
   るか−あるいは、 （Ｃ）式（■）： 〔式中、Ｒｉ　−１１２，１（３、Ｒ５およびに６は式
   （Ｉ）の定義と同意義であり、Ｘ′は脱離基を表わす〕
   で示される化合物と、 （１）アルカリ金ＩＡシアニドを反応させて１（４かシ
   アノである式（１）の化合物を得るか、または−（２）
   アルカリ金属チオンアネートを反応させてＲ４がシアノ
   チオである式（■）の化合物を得るか、または、 （３）式１１ＮＲ８１ζ９（式中−に８およびＩ（９は
   式（１）の定義と同意義である）で示されるアミンを反
   応させてＲ４か−Ｎ１（８Ｉ（９である式（１）の化合
   物を得るか、または− （４）チオウレアを反応させてに４が−Ｓ　Ｃ（＝ＮＩ
   Ｉ　’）　Ｎｉ−１２である式（１）の化合物を得るか
   、または、＋５）５−−メルカプトチＩ−ラゾールを反
   応させてＩ（４かテトラゾリルチオである式（Ｉ）の化
   合物を得るが、あるいは、 （ｄ）ｌ（４かシアノである式（Ｉ）の化合物を加水分
   解してに４かカルボキシルである式（■）の化合物を得
   るが、あるいは、 （ｅ）Ｉζ４がシア／である式（Ｉ）の化合物とアルノ
   １り金属アジドおよび塩化アンモニウムと反応させてに
   ４が５−テトラゾリルである式（１）の化合物を得るが
   、あるいは、 （ｆ）１＜かシアノチオである式（Ｉ）の化合物をアル
   カり金属アジドおよび塩化アンモニウムと反応させてＲ
   ４がテトラゾリルチオである式（Ｉ）の化合物を得るか
   、あるいは、 （ｇ）式（■）： 〔式中−Ｒ，Ｒ，Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式（Ｉ＋
   の定義と同意義であり、Ｚは保護酸エステルまたは−ｃ
   ｏｃｌを表わすＪ で示される化合物と− （１）水を反応させてに４かカルボキシルである式（■
   ）の化合物を得るか、または、 ｉ：２）　ｌｌＮＲ８１ζｃ；、　Ｌ　Ｒｓおよび１（
   ９は式（１）の定義と同意義である」を反応させてＲ４
   がＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ９である式（■）の化合物を得るか
   、または、 ＋３）　０２Ｎ　０１−１を反応させてに４か−ＣＯＮ
   ＨＯＩＩである式ＣＩ）の化合物を得るか、あるいは、
   （ｈ）　Ｒ４かカルボキシルである式（１）の化合物を
   エステル化して１（４か−ＣＯＯＲ，’である式（Ｉ）
   の化合物を得るか、あるいは− である式（■）の化合物を得るか、または、ある式（■
   ）の化合物を得るか、または、（３）アルキルハライド
   またはアルキルノ＼ロアセテ式（Ｉ）の定義と同意義で
   ある］である式（■）のイし合物を得るか、あるいは、 の化合物を得るか、あるいは− キルハライドまたはアルキルノλロアセテ−１・と反義
   と同意義である）である式（■）の化合物をｍるカ）、
   あるいは− である式（■）の化合物を加水分解してに４がある式■
   の化合物を得るか、あるいは、（ｉｎ）式（１）の化合
   物を塩にする、ことを特徴とする式（１）で表わされる
   化合物またはその塩の製造方法。 ８第］項〜第６項のいずれかに記載の式（■）の化合物
   を、薬学的に許容し得る担体と共に含有することを特徴
   とする医薬。