CN1037681C - 四唑衍生物与医药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下列通式(Ⅰ)表示的化合物或其药理学上容许的盐
其中，A、B、R1、R2、R8、R9、R10如说明书中所限定，以及它们的制备方法。
本发明中的化合物显示抗变态反应、抗炎症作用，作为支气管哮喘、变态反应性鼻炎等的治疗药是有用的。

Description

四唑衍生物与医药
本发明涉及以下面的通式〔I〕表示的四唑衍生物及其药理学上
Figure C9111120600051
〔其中，A为-(O)m-(CH(R4)n-(R4为氢或烷基，m、n为0或1)；B为氧或-S(O)p-(P为0-2)；R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代烷基或羟基；R2为有取代或无取代的烷基、链烯基或芳烷基；R8为氢、低级烷氧基或卤素；R9为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级酰氧基、卤素、硝基、羟基；R10为氢或低级烷基〕。
本发明的化合物具有抗变态反应、抗炎症作用，作为改善支气管哮喘、荨麻疹、变态反应性鼻炎、特应性皮炎等变态反应性症状，治疗心血管障碍、脑血管障碍、炎症、关节炎等的药物而颇有用。
目前认为，各种化学传递物质从肺及其它组织游离出来，引起支气管、肺血管等的平滑肌收缩，皮肤血管通透性增高等，使机体组织受损，从而产生变态反应性哮喘、特异反应性疾病等。
在这样的化学传递物质中，组织胺和慢反应物质(SRS-A)最受重视。近年来阐明了SRS-A的本质为白三烯肽LTC4、LTD4和LTB4，并对这些白三烯(LT)所具有的丰富多彩的生理作用及其与病理状态的关系作了广泛研究。在起源上，花生四烯酸由脂肪加氧酶催化生成的代谢物SRS-A，作为这样一种物质，即它与以支气管哮喘为首的速发型变态反应性疾病的危象或难治化有关的物质，其作用受到了重视。
从LT4和LTD4使土拨鼠和人等的摘出气管强烈收缩，还在体外促进气道的粘液分泌这样的事实，使人注意到它们特别与支气管哮喘有关。
即使在实际的疾病状态，从支气管炎等患者的痰中，也检出了在生理上可产生影响的浓度的LT。在支气管哮喘的小儿上，也有报告表示LTC4血中水平与症状严重程度非常相关。
此外，还提示除了哮喘之外，LT还与变态反应性鼻炎和皮肤病等，更在心肌梗塞等缺血性疾病、心脏过敏性紫癜、内毒素性休克、牛皮癣等疾病有关。
因此，能抑制SRS-A产生或拮抗SRS-A的药物的开发引起了人们的注意。
例如，已经知道FPL-55712、SKF-104353、WY-45911、ONO-1078等为LT拮抗剂。然而，迄今尚无市售〔Tohn H.Musser etal.，New development concerning Leukotriene Antagonists.Agents and Ac-tions，18(3/4)332(1986)，Drugs of the Future，13(4)317(1988)〕。
特开昭-198652号公报中记载了与本发明化合物近似的一组化合物及其化合物中一部分具有拮抗5α-还原酶作用的化合物。在该专利申请说明书中，若根据权利要求的范围，则也可认为它将表示本发明化合物，然而该说明书无一处具体地揭示具有四唑基的化合物。而且，在该说明书中也无提示本发明化合物以四唑基为特征所具有的药理作用的记述。况且，本发明化合物完全没有5α-还原酶拮抗作用是明确的。
本发明者为了获得具有抑制SRS-A生成或拮抗SRS-A作用，比以往所知的抗变态反应剂、抗炎剂在有效性、安全性、持续上更好的化合物而进行了研究。因而，本发明的目的在于获得具有好的抗变态反应、抗炎症作用的新型化合物。
本发明的要点在于以通式〔I〕表示的化合物的结构。
本发明涉及的化合物为文献未记载的新型化合物，并且显示如下将述的良好药理作用、生物利用度和持续性，同时毒性低，作为医药品是有用的。
下面对以通式〔I〕表示的本发明化合物进行详述。
在通式〔I〕中，以R1表示的卤素可为氯、氟、溴或碘；低级烷基以碳原子数为1-4的直链或支链为佳，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；低级烷氧基以碳原子数为1-4个的直链或支链基为佳，例如可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；卤代烷基以在碳原子数为1-4的直链或支链烷基上有一个以上氟、氯、溴或碘取代的为佳，例如可为三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、2-三氟乙基、3-三氟丙基、4-三氟丁基等。
以R2表示的烷基以碳原子数1-10为佳，在上述的基团上增加，例如可为戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基等；链烯基以直链或支链、碳原子数2-10为佳，例如可为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基等；芳烷基以碳原子数7-12为佳，例如可为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基等；烷基的取代基可为-COOR3[R3为氢或无取代的或以-CON(R6)(R7)(R6、R7相同或不同地，表示氢或低级烷基)取代的碳原子数为1-6的烷基〕、羟基、-CON(R6)R7(R6、R7相同或不同、表示氢或低级烷基。)或杂环，这样的杂环可为例如无取代或卤素取代的喹啉、四唑等。
以R4表示的烷基可为在上述R1中列举的烷基。
以R8表示的低级烷氧基可为在上述R1中列举的烷氧基；卤素可为上述R1中例举的卤素。
以R9表示的低级烷基、低级烷氧基、卤素可分别为上述R1中列举的烷基、烷氧基、卤素；低级酰氧基以碳原子数为2-5的直链或支链基为佳，例如己酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基等。
以R10表示的低级烷基可为上述R1中例举的低级烷基。
作为盐，除钠盐、钙盐等碱金属盐或碱土金属盐之外，可列举有机胺盐、氨基酸盐或铵盐等。
本发明化合物可由例如下面的方法进行制备。
Figure C9111120600081
其中，A、B、R1、R2、R8、R9、R10如前所述。A法
将苯胺衍生物〔II〕与苯甲酸衍生物〔III〕或〔III〕的反应性衍生物进行反应，可制备〔I〕。
此酰基化反应可以其自身公知的方法进行。
例如，可采用将〔III〕的反应性衍生物如苯甲酰卤衍生物(如苯甲酰氯衍生物、苯甲酰溴衍生物等)、低级烷基酯或活性酯(如对硝基苯酯、对硝基苄酯、对氯苯酯等)、咪唑酮或混合酸酐(例如低级烷基碳酸酐、低级烷基磷酸酐)等适宜地进行反应的方法，或用缩合剂将〔II〕与〔III〕直接结合的方法。
当使用苯甲酰卤衍生物时，通常在对反应惰性的溶剂中，在有或无有机碱存在的情况下，在-5℃-120℃温度下，将苯甲酰卤衍生物与〔II〕进行反应。
作为溶剂，可用诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂；或这些溶剂的混合物等。
作为有机碱，可用诸如吡啶、三乙胺、三丁胺、二甲基苯胺等第三级有机碱等。
反应时间因原料和使用的碱、溶剂的种类等而异，通常以30分钟-12小时为宜。
苯甲酰卤衍生物和碱的用量，通常以对应于(mol)〔II〕使用1-3倍mol为宜。
使用缩合剂进行直接结合时，通常在对反应为惰性的溶剂中、缩合剂的存在下，在-20-80℃，使〔II〕和〔III〕反应。作为溶剂可使用以上所述的。
作为缩合剂，可用诸如双环己基碳化二亚胺等碳化二亚胺类、碘化2-氯-N-甲基吡啶或碘化2-甲磺酰氧-N-甲基吡啶等四级吡啶盐、二苯基磷酰叠氮化合物、二乙基磷酰氰化物或三苯基膦和四氯化碳等。
反应时间因原料和使用的缩合利、溶剂的种类等而异，通常以30分钟-12小时为宜。
〔III〕和缩合剂的用量，通常以对应于1mol〔II〕使用1-3倍mol为宜。
B法
通过将含氰基化合物〔IV〕与叠氮酸或其盐进行反应，可制备〔I〕。
作为叠氮酸的盐，可用诸如叠氮钠、叠氮钾、叠氮锂等叠氮酸与碱金属的盐，叠氮钙、叠氮镁等叠氮酸与碱土金属的盐，或叠氮铝、叠氮锡等叠氮酸与能成盐的其它金属形成的盐，或与四甲基鈲盐叠氮化物之类有机碱形成的盐。
作为本发明的叠氮酸的盐，除单独使用这些盐以外，还可在叠氮酸的碱金属盐(如叠氮钠)和路易斯酸(如氯化铝、氯化锡、氯化锌、氯化钛、BF3-乙醚等)、铵盐(如氯化铵、氯化二正丁胺、氯化苯胺、氯化四甲胺等)、磺酸类(如乙基磺酸)、碱金属卤化物(如氯化锂)或胺盐(如盐酸三乙胺、盐酸吡啶等)的存在下，在对反应惰性的溶剂中，在0-200℃温度下使它们起反应，从而制备〔I〕。
作为溶剂，可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等非质子性溶剂，四氢呋喃、二噁烷、甲基溶纤素、乙基溶纤素等醚类，苯、甲苯、石油醚等烃类。
叠氮化物的用量，对应于1mol〔IV〕，为等mol-10倍mol。反应时间因原料和使用的盐、溶剂的种类等而异，通常为30分钟-48小时。
当按上面所述得到的化合物为酯的时候(R3＝烷基)，通过加水分解，可得到R3为氢的目的化合物。此加水分解反应，在适当的溶剂(例如，甲醇、乙醇等醇类，乙二醇、2-甲氧基乙醇等乙二醇类，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，丙酮、丁酮等酮类，水或它们的混合物)中，在0-100℃温度条件下，用碱经30分钟乃至5小时的反应，可容易地进行。
作为碱，可使用氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化锂等氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐。碱的用量，对应于1mol酯为2-6mol，较好地为3-4mol。
按本方法生成的羧酸(R3＝H)根据需要可转变为酯(R3＝烷基)。该酯化反应，可按其自身公知的酯化法，例如，将重氮甲烷、醇与酸(如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等)或氯化亚硫酰与醇进行反应。
以上述方法得到的〔I〕进一步与按常法得到的药理学上容许的有机胺类、碱金属的氢氧化物或氨等混合，以加热等自身公知的方法进行反应，可得到对应于化合物〔I〕的有机胺盐、氨基酸盐、碱金属盐或氨盐。
例如，要得到碱金属盐时，可在醇或含水的醇中，将由上述方法制得的化合物与氢氧化钠等加热，使其形成盐。
硫原子的氧化反应，可按其自身公知的方法来进行。
氧化剂可用诸如过苯甲酸、臭氧、苯基三氯碘、过氧化氢、偏过碘酸钠、次氯酸钠等，尤以间氯过苯甲酸为佳。对于化合物〔I〕(P＝0)，通常在用1当量氧化剂时，可得到亚砜(P＝1)，在用2当量或2当量以上氧化剂时，可得到砜(P＝2)。
反应通常在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等惰性溶剂中，在-30-60℃温度下进行，反应时间对亚砜而言为3分钟至3小时，对砜而言为约1-48小时。
本发明化合物中，也存在具有不对称碳原子的化合物，而各光学异构体及其混合物均包含在本发明中。从如上所述得到的混合物，利用其酸性，用光学活性碱(番木鳖碱、奎宁、α-甲基苄胺等)按其自身公知的方法进行化学分割，或以预先调制的光学活性化合物〔II〕-〔IV〕作原料，可得到光学异构体。
这样制得的目的化合物〔I〕，用其自身公知的手段，如浓缩、液性变换、转溶、溶剂提取、结晶化、分馏、层析等，可进行分离精制。
起始原料〔II〕和〔IV〕等可按参考例进行制备。
将本发明化合物作为医药品使用时，可给包括人在内的动物投与本发明化合物本身或在医药上容许的无毒且惰性的载体中含本发明化合物0·01-99.5％(以0.5％-90％为佳)的医药组合物。
作为载体，可使用一种以上固体、半固体或液体状稀释剂、填充剂及其它处方用佐剂。医药组合物以投药单位形态投与为好。本发明医药组合物可经静脉内给药，经口给药、组织内给药、局部给药(滴鼻、点眼等)或经直肠给药。当然是以适合这些投药方法的剂型来投药，以经口或吸入给药为佳。
抗变态反应药，抗炎药的用量，在对年龄、体重等患者的状态、给药途径、疾病性质与程度等加以考虑的基础上加以确定为好。通常对于成人来说，在口服时，本发明有效成分量在每天每人1-1000mg的范围内，以每人1-100mg为佳，在吸入给药时，为0.01-100mg的范围。根据情况，低于此量也已足够，反之，有时也会需要高于此用量。每天也可分2-3次给药。
口服可用固体或液体的剂量单位，例如粉剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、水剂、糖浆剂、滴剂、舌下片剂等。
粉剂是将活性物质研成适当的细度而制成的。散剂是将活性物质研成适当的细度，然后和其它同样研细的医药用载体如淀粉、甘露糖醇之类可食性碳水化合物等混合起来而制成，按照需要，也可混入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂是这样制成的：先如上所述研成粉末，按粉剂、散剂或片剂项下所述制粒，再将颗粒化的物料填入诸如明胶胶囊之类胶囊外皮中。将润滑剂、流动剂等，如胶状的二氧化硅，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙，固态的聚乙二醇，混合到粉末状的含药物料中，然后即可充填胶囊。若添加崩解剂、增溶剂等，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、低置换度羟丙基纤维素、クロスカルメロ-スナトリウム、羧基淀粉钠、碳酸钙和碳酸钠、胶囊剂被摄取时的医学有效性可得到改善。
将本品的细粉悬浮分散到聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，用明胶溥膜将其包裹，即可成为软胶囊剂。
片剂是这样制备的：制粉末混合物，制颗粒(碎渣)，接着加崩解剂或润滑剂，然后压片。粉末混合物是将适当粉末化的物质与上述稀释剂、基质等混合，按照需要也可合并使用粘结剂(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、缓释剂(如石腊、蜡、硬化蓖麻油等)、再吸收剂(如四级盐)、吸附剂(如膨润土、高岭土、磷酸二钾盐等)。粉末混合物可先用粘结剂，如糖浆、淀粉糊、阿拉伯树胶、纤维素溶液等高分子物质溶液湿润，接着强制过筛使成颗粒。也可代替这样的将粉末转变成颗粒，而将原先装入压片机后，得到的不完整形状的碎渣破碎成为颗粒。
如此制成的颗粒经添加润滑剂硬酯酸、硬酯酸盐、滑石、矿物油等，可防止相互粘着。然后将这样润滑化的混合物压片。
在这样制成的胚片上可包上薄膜和糖衣等。
药物也可不经上述颗粒化、碎渣化工序，而与流动性惰性载体混合后，直接压片。还可采用涂复从虫胶的密闭包膜而来的透明或半透明保护包衣，糖和高分子材料的包衣及从蜡而来的上光包衣。
其它口服剂型，例如溶液剂、糖浆剂，酏剂等也可制成一定量该制剂含一定量药物的剂量单位形式。糖浆剂是将化合物溶解在适当的香味水溶液中而制成的，酏剂是用无毒的醇类载体制成的。悬浊剂是以化合物分散在无毒载体中的形式处方的。根据需要，还可以添加增溶剂、乳化剂(如乙氧基化异硬脂酰醇类、聚环氧乙烷山梨糖醇酯类)、防腐剂、矫味剂(如薄荷油、糖精)等。
如有必要，也可将口服剂量单位处方微胶囊化。该处方还可通过包衣、埋入高分子、蜡等中间而延长作用时间和产生持续释放。
组织内给药，可以采用皮下、肌肉或静脉注射的液体剂量单位形式，如溶液和悬浮液的剂型来进行。这些剂型是将一定量的化合物悬浮或溶解在适合注射目的的无毒液状载体如水性或油性溶剂中，然后将此悬浮液或溶液灭菌而制成。或者，也可将一定量的化合物装入小瓶，然后将该小瓶与其中内容物一起灭菌并密闭。为了在给药前，进行溶解或混合，除了粉末或冻结干燥的有效成分外，还可预先准备好小瓶和载体。为使注射液等渗，也可添加无毒的盐和盐溶液等。此外，也可并用稳定剂、防腐剂、乳化剂之类。直肠给药可采用将化合物和低融点的在水中可溶或不溶的固体如聚乙二醇、可可脂、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)及其混合物混合而成的栓剂。
吸入给药除使用蒸气吸入器方法之外，也可采用如耐压容器或喷雾器的喷雾剂剂型来进行。
使用喷雾器时，可将本发明化合物溶解在水、生理盐水、含水醇类水性溶剂或油性溶剂中，装入喷雾器中，由吸入空气，在咽喉或鼻腔形成雾状而应用。按照需要，也可配合增溶剂等佐剂。每次的给药量，可由调整气流的操作来决定。
使用耐压容器时，可用二相系、三相系(二液层系、乳化系)或悬浮系的液化气体喷射剂或压缩气体喷射剂剂型，在咽喉或鼻腔中以雾状、泡沫状、喷射流、糊状形式而应用。喷射剂每次的给予量通过使用计量供应阀而确定。
下面揭示与本发明化合物有关的参考例、实施例、试验剂及本发明医药的制备例，对本发明加以更详细的说明。
                          参考例1
                  2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)
                    乙氧基〕苯氧基〕苯胺工序1  3-(2-硝基苯氧基)苯甲醚
将3-甲氧基苯酚19.9g和氢氧化钾9.1g加入150ml二甲亚砜中，加热到70-80℃成均匀的溶液。在此溶液中加入2-氯硝基苯21.1g，于100℃下搅拌4小时。用水稀释反应液后以乙醚萃取。乙醚层用10％氢氧化钠溶液、再用饱和食盐水洗净。用硫酸镁干燥后蒸去乙醚，得到淡黄色固体目的物31.9g。工序2  3-(2-硝基苯氧基)苯醚
将3-(2-硝基苯氧基)苯甲醚28.8g和盐酸吡啶68g的混合物加热到160-170℃成均匀的溶液，然后在195-205℃下加热搅拌1小时。冷却后，在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层水洗干燥后，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析，以氯仿洗脱，得到淡褐色油状目的物23.8g。工序3  2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸乙酯
将3-(2-硝基苯氧基)苯酚8.0g和2-溴丙酸乙酯7.5g溶于120ml丙酮中，加入碳酸钾7.2g，加热回流5小时。冷后滤去不溶物，浓缩滤液，得到淡褐色油状目的物11.6g。工序4  2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸
将2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸乙酯6.7g溶于100ml乙醇，加入氢氧化钠1.6g的10ml水溶液，在室温下搅拌1小时。蒸去乙醇后用水稀释，加入盐酸使呈酸性，用氯仿萃取。将氯仿层干燥后，浓缩，得到淡黄色油状目的物6.2g。工序5  2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酰胺
将2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸6.15g和三乙胺4.2g溶于100ml二氯甲烷中，于0℃下滴加甲酸乙酯2.5g。滴加完毕后在同一温度下搅拌30分钟，然后将反应液倒入用冰冷却的氨气饱和二氯甲烷(120ml)溶液中，此后升温至室温，搅拌30分钟。将二氯甲烷层水洗二次后干燥、浓缩，所得残留物从甲醇和异丙醚结晶析出，得目的物3.3g。工序6  2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙腈
将2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酰胺4.55g悬浮于12ml吡啶和35ml二噁烷的混合液中，在冰冷搅拌下，滴加三氟乙酸3.6g。滴加后在同一温度下搅拌30分钟，然后加入冰水，用乙醚萃取。将乙醚层用稀盐酸、再用碳酸氢钠溶液洗净后，干燥、浓缩，得到淡黄色油状目的物4.3g。工序7  5-〔1-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕乙基〕-1H-四唑
将2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙腈2.0g溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮钠0.92g和氨化铵0.76g，在115℃下加热搅拌80分钟。将反应混合物倒入含3ml浓盐酸的冰水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层水洗、干燥后，浓缩，得到淡褐色油状目的物2.4g。工序8  2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯胺
将5-〔1-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕乙基-1H-四唑溶于30ml乙醇中，加入钯炭0.3g，在常温常压下催化加氢。反应后滤去催化剂，将滤液浓缩，得到褐色油状目的物2.1g。
按与参考例1同样的方法制得2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯氧基〕苯胺。
                       参考例2
            2-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基)]苯胺工序1  3-(2-硝基苯氧基)苯甲腈
将3-氰基苯酚5.0g和2-氟硝基苯5.93g溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾8.71g，于100℃下加热搅拌2小时。冷却后在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层水洗三次，干燥后浓缩。将残留物从二异丙醚结晶析出，得到淡黄色晶状目的物9.63g。工序2  5-〔3-(2-硝基苯氧基)苯基〕-1H-四唑
将3-(2-硝基苯氧基)苯甲腈4.0g溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮钠2.28g及氯化铵1.88g，在110℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入稀盐酸使成酸性，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层水洗二次，干燥后浓缩。残留物从乙酸乙酯和苯的混合溶剂中结晶析出，得到淡褐色晶状目的物3.6g。工序3  2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺
将5-〔3-(2-硝基苯氧基)苯基〕-1H-四唑1.5g溶于18ml乙醇和9ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入钯炭0.3g，在常温常压下催化加氢。反应后滤去催化剂，将滤液浓缩，得到无色油状目的物1.3g。
                      参考例3
          N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-
                  己氧基苯甲酰胺工序1  2-(2-氨基苯氧基)苯甲腈
将2-(2-硝基苯氧基)苯甲腈(按参考例2工序1的方法制备)2.5g溶于乙酸乙酯50ml中，加入钯炭0.5g，在常温常压下催化加氢。反应后滤去催化剂，将滤液浓缩所得的残留物经硅胶柱层析，以氯仿洗脱，得无色油状目的物2.0g。工序2          N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕
               -4-己基羟基苯甲酰胺
将2-(2-氨基苯氧基)苯甲腈2.0g溶于20ml乙醚中，加入三乙胺2.04g，在冰冷搅拌下滴加溶于5ml乙醚的2.67g 4-己基羟基苯甲酰氯溶液。滴加后，在同一温度下搅拌1小时。将反应液用稀盐酸、再用碳酸氢钠溶液洗净后，干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂洗脱并精制后，从二异丙醚结晶出来，得到白色晶状目的物3.05g。
按与参考例3同样的方法，制得4-〔2-(4-氰基苯氧基)苯基氨基甲酰〕苯氧基乙酸乙酯。
                       参考例4
         (E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-
               (2-庚烯基氧代)苯甲酰胺工序1  2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸乙酯
将邻巯基苯甲酸15.4g溶于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，加入碳酸钾42g和2-氟硝基苯14.8g，在100℃下搅拌3小时。将反应混合物温度降至室温后，加入碘乙烷18.7g，在室温下再搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，将乙醚层水洗二次，干燥后浓缩。残留物从乙醇中结晶出来，得黄色结晶状目的物25.5g。工序2             2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯
将2-(2-(硝基苯硫基)苯甲酸乙酯22.5g悬浮于130ml乙醇中，一次加入将58.7g氯化锡二水合物溶于70ml浓盐酸和45ml乙醇中的溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物在冷却搅拌下注入10％氢氧化钠水溶液600ml和乙醚500ml的混合物中。分离出乙醚层，用水、饱和食盐水洗净后干燥，蒸去乙醚，得到淡黄色油状目的化合物20.5g。工序3            (E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)
             苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酸
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯2.1g和三乙胺1.8g溶于30ml二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，滴加(E)-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰氯2.2g。在室温下搅拌10小时后，蒸去二氯甲烷，在残留物中加水，用乙醚萃取。乙醚层用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗净并干燥后，蒸去乙醚。将残留油状物溶于50ml乙醇，加10％氢氧化钠水溶液7ml，在水浴上加热40分钟。冷却后用盐酸调至酸性，用水稀释，滤取析出的结晶，用水、再用乙醚洗净，得到白色结晶状目的物2.8g。工序4             (E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)
              苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酰胺
将(E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酸2.8g悬浮在40ml苯中，加入N，N’-碳酰二咪唑1.2g，在室温下搅拌2小时。在冰冷却搅拌下，在所得溶液中通入氨气20分钟，然后在室温下放置2小时。滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净，得到白色结晶形目的物2.6g。工序5              (E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕
                  4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺
将(E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酰胺2.5g悬浮在5ml吡啶和50ml二噁烷的混合液中，在冰冷搅拌下，滴加无水三氟乙酸2.2g。滴加后在室温下再搅拌3小时，然后加入冰水，滤取析出的结晶，水洗后干燥，得到白色结晶目的物2.4g。
按与参考例4同样的方法，制得以下化合物。
N-〔2-(3-氰基甲基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基甲基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
(E)-N-〔3-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺
(E)-N-〔4-甲氧基-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺
N-〔3-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)-3-氟苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺
(E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基-4-(2-(己烯基氧代)苯甲酰胺
                        参考例5
            N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-
                 己氧基苯甲酰胺工序1   2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸
将邻冷巯基苯甲酸30.8g、2-氟硝基苯28.2g、碳酸钾69.0g悬浮于300ml N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下加热搅拌2小时。冷却后加水，盐酸酸化，滤取析出的结晶，水洗。用乙酸乙酯溶解结晶，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，滤取析出的结晶，干燥，得到黄色棱晶状目的物42.6g。熔点169-171℃。工序2   2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰胺
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸20.0g和氯化亚硫酰40ml悬浮于200ml苯中，加热回流6小时。减压蒸去溶剂和过剩的氯化亚硫酰，则得到黄色结晶状2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰氯22g。不作进一步精制即将此结晶物溶于200ml乙醚和100ml二氯甲烷的混合物中，在冰冷却下通入氨气15分钟。将混合物在室温下搅拌1小时后，滤取结晶，水洗，热乙醇洗涤，得到淡黄色结晶状目的物18.4g。熔点166-167℃。工序3   2-(2-硝基苯硫基)苯甲腈
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰胺8.8g悬浮到12.7g吡啶和80ml二噁烷的混合物中，在冰冷却下，滴加无水三氟乙酸10.1g，搅拌1小时。加水，滤取析出的结晶，经水洗、热乙醇洗涤后干燥，得到黄色结晶状目的物7.84g。熔点166-167℃。工序4   2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲腈6.6g悬浮于40ml浓盐酸、60ml甲醇和40ml N，N-二甲基甲酰胺中，一次加入铁粉8.64g，在60℃下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用乙醚萃取析出物。萃取液用碳酸氢钠水洗涤，水洗后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将残留物上层析柱(ワュ-グルC200)，用乙酸乙酯-正己烷(1∶4)洗脱，所得结晶从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶析出，得到白色结晶状目的物4.8g。熔点86-89℃。工序5-           N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕
                 -4-己氧基苯甲酰胺
将4-己氧基苯甲酸1.03g溶于2ml二氯甲烷中，加热回流1小时。蒸去过剩的二氯甲烷，减压干燥，得4-己氧基苯甲酰氯。另外，将2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈1.00g和三乙胺0.89g溶于10ml乙醚，在冰冷却搅拌下，向其中加入溶于5ml乙醚的4-己氧基苯甲酰氯。将混合物搅拌过夜。加水，接着加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取析出物，用硫酸镁干燥萃取液。蒸去溶剂，残留物从乙酸乙酯和正己烷的混合物中再结晶析出，得到白色棱晶状目的物1.27g。
按与参考例5同样的方法制得以下化合物：
(E)-N-〔5-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺
N-〔5-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-已氧基苯甲酰胺
                      参考例6
         4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基氨基甲酰〕
                  苯氧基乙酸甲酯工序1          N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕
                 -4-羟基苯甲酰胺
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(在参考例5工序4中制备)2.6g和吡啶2.8g溶于60ml乙醚中，在冰冷搅拌下滴加4-乙酰氧基苯甲酰氯2.7g的乙醚溶液。滴加后在室温下搅拌10小时，然后蒸去乙醚，在残留物中加入乙醇，滤取析出的结晶，用乙醇洗净。将此结晶悬浮在70ml乙醇中，加入10％氢氧化钠水溶液7ml，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入浓盐酸使呈酸性，用水稀释，滤取析出的结晶，干燥，得到白色结晶状目的物3.3g。工序2                4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基工序2             4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基
              氨基甲酰〕苯氧基乙酸甲酯
将N-〔2-(2-氰基苯硫基苯基〕-4-羟基苯甲酰胺1.0g和溴代乙酸乙酯0.49g溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾0.6g，在室温下搅拌4小时。用水稀释反应液，滤取析出的结晶，用水，接着用含水乙醇洗涤，得到白色结晶目的物1.2g。
以与参考例6同样的方法制得以下化合物：
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺
4-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
6-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-氰基甲氧基苯甲酰胺
2-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸乙酯
2-甲基-2-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸乙酯
N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺
4-〔4-〔2-(2-氰基苯氧基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
6-〔4-〔2-(2-氰基苯氧基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
                     参考例7
           2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(按参考例5工序4制备)2.4g和叠氮钠3.4g、氯化铵1.7g悬浮于25ml DMF，在110-120℃下加热搅拌5小时。冷却后用水稀释，加入乙酸使呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液水洗干燥浓缩，残留物从乙酸乙酯和异丙醚结晶析出，得到白色粉末状目的物1.9g。熔点153-156℃。
按与参考例7同样的方法制得如下化合物：
5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-5-三氟甲基苯胺
5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
4-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔4-(1H-四唑-5-基〕苯硫基〕苯胺
2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
4-甲氧基-2-〔2-(1H-甲唑-5-基)苯硫基〕苯胺
4-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
5-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-N-甲基苯胺
                      参考例8
       N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羟基己
                   氧基)苯甲酰胺
将N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺(按参考例6工序2的方法制备)3.33g悬浮于30ml四氢呋喃30ml中，加入0.31g硼氢化钠的甲醇溶液，搅拌1小时。在反应液中加入氯仿，用饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩。将残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到白色结晶目的物3.15g。
按与参考例8同样的方法制得以下化合物：
N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺。
                      参考例9
         4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕
                  苯氧基乙酸乙酯
在1.51g-4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯(以参考例6工序2的方法制备)的5ml氯仿溶液中，滴加70％间氯过苯甲酸0.87g的20ml氯仿溶液，在室温下搅拌2小时。将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将残留物在乙酸乙酯-正己烷中进行重结晶，得到白色结晶目的物1.3g。熔点128-130℃。
按与参考例9同样的方法制得以下化合物：
4-〔4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
6-〔4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
N-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺
                      参考例10
         4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕
                   苯氧基乙酸乙酯
在1.51g 4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯(按参考例6工序2的方法制备)的5ml氯仿溶液中，滴加70％间氯过苯甲酸1.73g的30ml氯仿溶液，在室温下搅拌过夜。将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶出来，得白色结晶目的物1.51g。熔点131-132℃。
按与参考例10同样的方法制得以下化合物：
4-〔4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
6-〔4-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
N-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺
N-〔2-(2-氰基苯亚磺酰)苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺
                     参考例11
        2-(2-氰基苯硫基)苯甲腈(参照例5工序
              4的产物)的其它制备法
将邻氨基苯硫酚1.25g溶于10ml DMF中，加入碳酸钾1.38g，预热至100℃，加入邻氯苯甲腈1.45g，在氩气流和100℃温度条件下搅拌1小时。在反应混合物中加冰水，用乙酸乙酯萃取，水洗二次，用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。将残留物从正己烷-异丙醚中结晶出来，得白色结晶目的物1.91g。熔点88-90℃。
按与参考例11同样的方法制备以下化合物：
2-(2-氨基苯硫基)-6-氯苯甲腈
2-(2-氨基苯硫基)-5-氯苯甲腈
2-(2-氨基苯硫基)-6-甲氧基苯甲腈
2-(2-氨基苯硫基)-4-甲氧基苯甲腈
2-(2-氨基苯硫基)-6-甲基苯甲腈
                    参考例12
       ；3-(2-氨基苯硫基)-2-(1H-四唑-5-基)苯酚
将2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺(按参考例7的方法制备)0.6g溶解于1.4M乙基硫醇钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液14ml中，加热回流6小时。在反应液中加冰水，用稀盐酸调至弱酸性，用乙醚萃取。将乙醚层水洗，用硫酸镁干燥后，浓缩，所得残留物作硅胶柱层析，用5％甲醇-氯仿洗脱，得白色结晶目的物0.2g。熔点220-225℃(分解)。
按与参考例12同样的方法制备以下化合物：
3-(2-氨基苯硫基)-4-(1H-四唑-5-基)苯酚
                      参考例13
           2-〔2-(甲氨基)苯硫基〕苯甲腈工序1   2-〔2-(三氟乙酰胺基)苯硫基苯甲腈
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(按参考例5工序4的方法制备)2.3g和三乙胺1.1g溶于25ml二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，滴加无水三氟乙酸2.2g。滴加后在冰冷却下搅拌2小时，然后蒸去溶剂，将残留物从50％含水乙醇中结晶出，得白色结晶目的物2.8g。工序2             2-〔2-(N-甲基-N-三氟乙酰
                胺基)苯硫基〕苯甲腈
将2-〔2-(三氟乙酰胺基)苯硫基〕苯甲腈2.8g溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，加入碘甲烷2.4g，碳酸钾2.4g，在室温下搅拌2小时后，用水稀释。滤取并水洗析出的结晶后，用含水乙醇洗涤，得白色结晶目的物2.8g。工序3   2-〔2-(甲氨基)苯硫基〕苯甲腈
将2-〔2-(N-甲基-N-三氟乙酰胺基)苯硫基〕苯甲腈2.8g悬浮于20ml乙醇中，加入10％氢氧化钠水溶液4ml，在水浴上加热5分钟。放冷后，滤取析出的结晶，用50％含水乙醇洗涤，得白色结晶目的物1.8g。
                       实施例1
          N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕
           苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
将2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯胺2.1g和三乙胺2.2g溶于30ml二氯甲烷，在冰冷搅拌下，滴加1.7g4-己氧基苯甲酰氯的苯溶液。在室温下搅拌一夜后，加热回流1小时。在反应混合物中加入冰水，接着加稀盐酸使成酸性，分离出二氯甲烷层。用硫酸镁干燥后，浓缩，将所得油状物作硅胶柱层析，用氯仿/甲醇(100∶1)洗脱，得黄色油状目的物2.2g。核磁共振谱(CDCl3)
δ：0.7-1.9(14H，m)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，5.70(1H，q，J＝7Hz)，6.4-7.3(10H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.1-8.4(2H，m)，11(1H，br)
                       实施例2
         N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕
        苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺钠盐
将N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺2.0g溶于30ml乙醚中，加入溶有90mg钠的乙醇溶液后，减压浓缩至干。在所得的泡沫状固体中加入异丙醚，将其粉碎，滤取并干燥，得非晶形白色粉末状钠盐1.9g。
元素分析值(按C28H30N504·Na·H2O计)
理论值(％)    C：62.10    H：5.96    N：12.93
实测值(％)    C：62.54    H：6.57    N：13.09
                      实施例3
      N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲氧基苯氧基〕
               苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
将N-〔2-(3-氨基甲氧基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺1.5g溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入迭氮钠0.44g和氯化铵0.37g，于105-110℃下搅拌1小时。冷却后，加冰水稀释，用盐用盐水调至酸性，滤取析出物，从甲醇中重结晶，得到白色结晶目的化合物1.35g。熔点158-159℃
元素分析值(以C27H29N5O4计)
理论值(％)  C：66.51   H：6.00    N：14.36
实测值(％)  C：66.67   H：6.20    N：14.42
                      实施例4
      N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕
            -4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺
将N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺1.35g、叠氮钠0.55g和氯化铵0.46g溶于20mlDMF中，于110-115℃下搅拌5小时。追加叠氮钠0.18g、氯化铵0.15g，于110-115℃下再搅拌2小时。加入冰水，用稀盐酸中和，滤取析出物，从乙醇中重结晶，得目的化合物0.95g。熔点156-159℃。
元素分析值(按C30H27N5O2S计)
理论值(％)    C：69.08    H：5.22    N：13.43
实测值(％)    C：68.93    H：5.45    N：13.32
                        实施例5
        4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
                甲酰基〕苯氧基乙酸甲酯
将4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸甲酯1.1g、叠氮钠0.85g、氯化铵0.7g悬浮于10mlDMF中，在110-120℃下加热搅拌8小时。冷却后，用浓盐酸调至酸性，然后用水稀释，滤取析出物。将此析出物作硅胶柱层析(氯仿→氯仿/乙醇＝50∶1)，得白色结晶目的化合物0.4g。熔点204-205℃。
元素分析值(以C23H19N5O4S计)
理论值(％)    C：59.86    H：4.15    N：15.18
实测值(％)    C：59.95    H：4.23    N：15.22
IRcm-1(KBr)3380，3100-2200，1760，1680，1600，1580，1500，1440，1300，1220
                     实施例6
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
              甲酰基〕苯氧基乙酸
将4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸甲酯0.38g悬浮于10ml乙醇中，加入10％氢氧化钠1ml，在水浴上加热10分钟。冷却后，用浓盐酸调至酸性，用水稀释后，滤取析出物。用水、乙醇，再用乙酸乙酯洗涤，得白色结晶目的化合物0.32g。熔点252-253℃。
元素分析值(以C22H17N5O4S计)
理论值(％)   C：59.05    H：3.83    N：15.65
实测值(％)   C：58.93    H：4.06    N：15.43
                          实施例7
            N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
将N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺1.20g溶于20mlDMF中，加入叠氮钠0.36g、氯化铵0.30g，在120℃下搅拌3小时。每隔3小时追加等量的叠氮钠和氯化铵，共二次。用稀盐酸调至酸性，滤取结晶，水洗，溶于氯仿，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。所得结晶从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到白色结晶目的化合物1.1g。熔点154-156℃。
元素分析值(以C26H27N5O2S计)
理论值(％)     C：65.94    H：5.75    N：14.79
实测值(％)     C：66.01    H：6.03    N：14.78
                    实施例8
       N-[2-[2-(1H-四唑-5-基)苯亚磺酰]
            苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
在2.5gN-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺的30ml氯仿溶液中，加入80％间氯过苯甲酸1.5g，在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯-氯仿，滤取析出的结晶。从乙醇-氯仿的混合溶液中重结晶，得到白色结晶目的化合物0.67g。熔点206-210℃(分解)。
元素分析值(以C26H27N5O3S·1/4H2O计)
理论值(％)    C 63.20    H：5.61    N：14.17
实测值(％)    C：63.12   H：5.74    N：14.25
                      实施例9
         N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕
             苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺
在2.0gN-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-已氧基苯甲酰胺的20ml氯仿溶液中，加入80％间氯过苯甲酸2.0g，在室温下搅拌20小时。用氯仿洗涤析出的结晶，从乙醇-氯仿中重结晶，得到白色结晶目的化物1.44g。熔点203-205℃(分解)。
元素分析值(以C26H27N5O4S计)
理论值(％)    C：61.77    H：5.38    N：13.85
实测值(％)    C：61.57    H：5.42    N：13.67
同样地，制得以下化合物。
                    实施例10
           N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲氧
        基苯氧基〕苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺
熔点154-156℃
元素分析值(以C28H31N5O4计)
理论值(％)    C：67.05    H：6.23    N：13.96
实测值(％)    C：67.04    H：6.46    N：13.67
                    实施例11
         N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
             苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔点：172-173℃元素分析值(以C26H27N5O3计)理论值(％)    C：68.25   H：5.95    N：15.31实测值(％)    C：68.38   H：5.94    N：15.34
                     实施例12
      N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲基苯氧基〕
             苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔点：99-104℃元素分析值(以C27H29N5O3计)理论值(％)    C：68.77    H：6.20    N：14.85实测值(％)    C：68.75    H：6.38    N：14.70
                      实施例13
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)甲基苯氧基〕
               苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔点：142-143℃元素分析值(以C27H29N5O3计)理论值(％)    C：68.77   H：6.20    N：14.85实测值(％)    C：68.76   H：6.25    N：14.61
                      实施例14
        (E)-N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
         苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔点：154-155℃元素分析值(以C27H27N5O2S计)理论值(％)    C：66.78    H：5.60    N：14.42实测值(％)    C：66.82    H：5.54    N：14.31
                   实施例15
       (E)-N-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
     苯硫基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔点：149-150℃元素分析值(以C27H26ClN5O2S计)理论值(％)    C：62.36    H：5.04    N：13.47实测值(％)    C：62.14    H：5.49    N：13.04
                   实施例16
      (E)-N-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
  苯硫基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔点：187-188℃元素分析值(以C27H26ClN5O2S计)理论值(％)    C：62.36    H：5.04    N：13.47实测值(％)    C：62.31    H：5.08    N：13.38
                    实施例17
     (E)-N-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
    苯氧基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔点156-158℃元素分析值(以C28H29N5O3S计)理论值(％)    C：65.22    H：5.67    N：13.58实测值(％)    C：65.22    H：5.64    N：13.20
                      实施例18
           N-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
       苯硫基〕苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺熔点145-147℃元素分析值(以C30H26ClN5O2S·1/2H2O计)理论值(％)    C：63.76    H：4.82    N：12.39实测值(％)    C：63.50    H：4.75    N：12.07
                     实施例19
          N-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
     苯硫基〕苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺熔点175-177℃元素分析值(以C30H26FN5O2S计)理论值(％)    C：66.77    H：4.86    N：12.98实测值(％)    C：66.93    H：4.89    N：12.51
                    实施例20
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺熔点：170-171℃元素分析值(以C25H25N5O2S计)理论值(％)    C：65.34    H：5.48    N：15.24实测值(％)    C：65.46    H：5.49    N：15.00
                     实施例21
         N-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)
        苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔点191-193℃元素分析值(以C26H26ClN5O2S计)理论值(％)    C：61.47    H：5.16    N：13.79实测值(％)    C：61.51    H：5.39    N：13.69
                     实施例22
         N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺熔点：157-158℃元素分析值(以C27H29N5O2S计)理论值(％)    C：66.50    H：5.99    N：14.36实测值(％)    C：66.66    H：5.84    N：14.26
                  实施例23
     (E)-N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
         -4-(2-己烯基氧代)苯甲酰胺熔点：177-178℃元素分析值(以C26H25N5O2S计)理论值(％)    C：66.22    H：5.34    N：14.85实测值(％)    C：66.39    H：5.42    N：14.91
                 实施例24
       N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
          苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔点159-161℃元素分析值(以C26H27N5O3计)理论值(％)    C：68.25    H：5.95    N：15.31实测值(％)    C：68.55    H：6.22    N：15.20
                 实施例25
     N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕
           -4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔点198-200℃元素分析值(以C30H22N6O2S计)理论值(％)    C：67.91    H：4.18    N：15.84实测值(％)    C：67.86    H：4.49    N：15.70
                实施例26
      N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
    苯基〕-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔点224-226℃元素分析值(以C30H22N6O3·1/4H2O计)理论值(％)    C：69.42    H：4.37    N：16.19实测值(％)    C：69.50    H：4.76    N：15.82
                实施例27
   N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕
     -4-(7-氯-喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔点224-226℃元素分析值(以C30H21ClN6O2S计)理论值(％)    C：63.77    H：3.75    N：14.87实测值(％)    C：63.33    H：3.77    N：14.59
                实施例28
     4-〔4-〔2-〔2-1H-四唑-5-基)苯硫
      基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸熔点188℃元素分析值(以C24H21N5O2S计)理论值(％)    C：60.62    H：4.45     N：14.73实测值(％)    C：60.65    H：4.71     N：14.78
                实施例29
      N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
     苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点192-193℃元素分析值(以C26H27N5O3S计)理论值(％)    C：63.78    H：5.56    N：14.30实测值(％)    C：63.76    H：5.51    N：14.23
                实施例30
   4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点123-125℃
元素分析值(以C22H17N5O5·1/2H2O计)
理论值(％)    C：59.99    H：4.12    N：15.90
实测值(％)    C：60.23    H：4.20    N：15.94
                   实施例31
       6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸
熔点185-186℃
元素分析值(以C26H25N5O4S计)
理论值(％)    C：62.01    H：5.00    N：13.91
实测值(％)    C：61.97    H：4.97    N：13.84
                  实施例32
      4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫
      基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
熔点173-175℃
IRcm-1(KBr)3375，3100-2300，1735，1680，1600，1580，1500，1435，1250
                  实施例33
      6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫
      基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
熔点137-138℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1730，1680，1600，1575，1500，1435，1245
                 实施例34
       N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
      苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点174-175℃元素分析值(以C26H27N5O4计)理论值(％)    C：65.95    H：5.75    N：14.79实测值(％)    C：66.01    H：5.64    N：14.91
                  实施例35
       6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯
       氧基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸熔点153-154℃元素分析值(以C26H25N5O5计)理论值(％)    C：64.32    H：5.19    N：14.42实测值(％)    C：63.99    H：5.22    N：14.32
                  实施例36
        4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)
      苯氧基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸熔点197-198℃元素分析值(以C24H21N5O5计)理论值(％)    C：62.74    H：4.61    N：15.24实测值(％)    C：62.82    H：4.75    N：15.11
                  实施例37
       N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
       苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点142-144℃元素分析值(以C26H27N5O4·1/4H2O计)理论值(％)    C：65.33    H：5.80    N：14.65实测值(％)    C：65.39    H：5.75    N：14.59
                  实施例38
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
         苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点161-163℃元素分析值(以C26H27N5O3S计)理论值(％)    C：63.78    H：5.56    N：14.30实测值(％)    C：63.40    H：5.56    N：14.04
                    实施例39
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚磺酰〕
         苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点196-198℃元素分析值(以C26H27N5O4S计)理论值(％)    C：61.77    H：5.38    N；13.85实测值(％)    C：61.63    H：5.45    N：13.87
                    实施例40
        6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚
        磺酰基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸
熔点235-236℃(分解)
元素分析值(以C26H25N5O5S计)
理论值(％)    C：60.10    H：4.85    N：13.48
实测值(％)    C：59.70    H：4.82    N：13.24
                    实施例41
        4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚
         磺酰基〕苯胺甲酰〕苯氧基〕丁酸
熔点254-255℃(分解)
元素分析值(以C24H21N5O2S·1/4H2O计)
理论值(％)    C：58.11    H：4.37    N：14.12
实测值(％)    C：58.02    H：4.31    N：14.20
                    实施例42
            4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚磺
             酰基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点272-274℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S·1/4H2O计)理论值(％)    C：56.47    H：3.77    N：14.97实测值(％)    C：56.45    H：3.95    N：15.04
                    实施例43
        N-〔2-〔2-1H-四唑-5-基)苯亚磺酰基〕
          苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点195-198℃元素分析值(以C26H27N5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：61.22     H：5.43    N：13.73实测值(％)    C：61.16     H：5.48    N：13.76
                   实施例44
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕
         苯基〕-4-(6-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点182-184℃元素分析值(以C26H27N5O5S计)理论值(％)    C：59.87    H：5.22    N：13.43实测值(％)    C：59.76    H：5.38    N：13.13
                   实施例45
      6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰
         基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸熔点219-221℃元素分析值(以C26H25N5O6S计)理论值(％)    C：58.31    H：4.70    N：13.08实测值(％)    C：58.22    H：4.69    N：12.98
                  实施例46
        4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺
          酰基〕苯胺甲酰基)苯氧基〕丁酸熔点238-239℃(分解)元素分析值(以C24H21N506S计)理论值(％)    C：56.80   H：4.17    N：13.80实测值(％)    C：56.76   H：4.08    N：14.06
                 实施例47
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰
         基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点222-224℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O6S计)理论值(％)    C：55.11    H：3.57    N：14.61实测值(％)    C：54.97    H：3.55    N：14.40
                 实施例48
      N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕
       苯基〕-4-(5-羟基己氧基)苯甲酰胺熔点170-171℃元素分析值(以C26H27N5O5S计)理论值(％)    C：59.87    H：5.22    N：13.43实测值(％)    C：59.74    H：5.35    N：13.28
                 实施例49
      4-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点268-270℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5计)理论值(％)    C：61.25    H：3.97    N：16.23实测值(％)    C：60.88    H：433    N：15.97
                    实施例50
          2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯
         硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸熔点207-209℃元素分析值(以C23H19N5O4S计)理论值(％)    C：59.86    H：4.15    N：15.18实测值(％)    C：59.61    H：4.36    N：15.02
                    实施例51
       2-甲基-2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)
        苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸熔点：186-188℃(分解)元素分析值(以C24H21N5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：60.05    H：4.51    N：14.59实测值(％)    C：60.25    H：4.69    N：14.28
                   实施例52
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
         苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔点202-203℃元素分析值(以C24H21N5O4S计)理论值(％)    C：60.62    H：4.45    N：14.73实测值(％)    C：60.57    H：4.53    N：14.71
                   实施例53
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
         苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丙酯熔点174-176℃元素分析值(以C25H23N5O4S计)理论值(％)    C：61.34    H：4.74    N：14.31实测值(％)    C：61.56    H：4.84    N：14.31
                   实施例54
        4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
          苯胺甲酰基)苯氧基乙酸异戊酯熔点120-122℃元素分析值(以C27H27N5O4S计)理论值(％)    C：62.65    H：5.26    N：13.53实测值(％)    C：62.83    H：5.43    N：13.62
                   实施例55
       4-〔2-〔2-1H-四唑-5-基)苯亚磺酰基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔点215-216℃(分解)IRcm-1(KBr)3700-2200，1725，1605，1495，1435，1250
                   实施例56
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔点162-163℃IRcm-1(KBr)3700-2200，1740，1680，1600，1500，1315，1220
                   实施例57
       4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚磺酰〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯熔点204-206℃(分解)IRcm-1(KBr)3700-2200，1730，1635，1600，1300，1255
                   实施例58
       4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
熔点182-184℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，3360，1740，1670，1580，1505，1325，1255
                       实施例59
           6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亚磺
           酰基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
熔点188-189℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，1730，1640，1605，1580，1520，1500，1440，1255
                       实施例60
           6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺
          酰基〕苯胺甲酰基〕苯氧基己酸乙酯
熔点180-181℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，3360，1725，1670，1605，1580，1505，1320，1255
                       实施例61
         4-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯
熔点162-164℃
IRcm-1(KBr)3700-2300，3360，1730，1640，1610，1510，1280，1260
                        实施例62
          6-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯
熔点140-141℃
IRcm-1(KBr)3700-2500，3350，2950，1725，1640，1605，1500，1260，1250
                     实施例63
         2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸乙酯
熔点157-158℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，3380，1725，1680，1600，1580，1500，1435，1300，1240
                     实施例64
      2-甲基-2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫
          基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丙酸乙酯
熔点157-158℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，3350，1720，1640，1600，1490，1470，1255
                     实施例65
         4-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点206-208℃(分解)
IRcm-1(KBr)3700-2200，3420，1750，1625，1605，1505，1450，1220
                     实施例66
         4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点162-163℃
IRcm-1(KBr)3355，3200-2200，1745，1625，1600，1495，1470，1260，1220
                     实施例67
         4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
将2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺5.3g溶于6ml吡啶和80ml二氯甲烷的混合液中，滴加4-氯甲酰苯氧基乙酸丁酯5.4g。搅拌过夜后，蒸去溶剂，将残留物从含水乙醇中结晶出来，从乙酸乙酯中重结晶，得白色结晶目的物8.1g。
熔点133-135℃
元素分析值(以C26H25N5O4S计)
理论值(％)    C：62.01    H：5.00    N：13.91
测定值(％)    C：61.98    H：5.09    N：13.87
按与实施例67同样的方法制备以下的化合物。
                   实施例68
      4-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点206-208℃
IRcm-1(KBr)3370，3100-2300，1745，1680，1600，1565，1500，1410，1220
                   实施例69
       4-〔5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点195-197℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1755，1680，1600，1575，1500，1450，1200
                   实施例70
      4-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点208-209℃
IRcm-1(KBr)3390，3200-2300，1760，1680，1600，1580，1500，1465，1220
                     实施例71
      2-甲氧基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点179-181℃
IRcm-1(KBr)3380，3100-2300，1730.1680，1580，1500，1435，1270，1210
                     实施例72
       4-〔5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点146-148℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1740，1685，1600，1570，1500，1450，1210
                     实施例73
         4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             -5-三氟甲基〕苯胺甲酰基〕
                 苯氧基乙酸丁酯
熔点190-192℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1760，1605，1580，1530，1505，1430，1335
                    实施例74
       4-〔5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点177-179℃
IRcm-1(KBr)3360，3200-2300，1740，1680，1585，1520，1500，1430，1250
                    实施例75
       4-〔4-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点161-162℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1740，1680，1600，1500，1300，1210
                       实施例76
           4-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
                苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点180-182℃
IRcm-1(KBr)3360，3200-2300，1760，1670，1605，1570，1500，1450，1210，1180
                       实施例77
           3-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
                  甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点130-133℃
IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1740，1675，1575，1525
                       实施例78
            2-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点145-146℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，1760，1635，1575，1520
                       实施例79
         4-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点232-234℃(分解)
IRcm-1(KBr)3200-2200，1780，1650，1605，1505
                       实施例80
          3-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点176-179℃(分解)
IRcm-1(KBr)3270，3700-2200，1740，1650，1585
                      实施例81
           2-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点97-99℃
IRcm-1(KBr)3320，3700-2200，1750，1655，1585，1525
                      实施例82
           4-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点165-166℃
IRcm-1(KBr)3700-2200，1755，1600，1500，1445
                      实施例83
           4-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点148-149℃
IRcm-1(KBr)3380，3200-2200，1750，1670，1605，1580，1520，1500，1435，1300
                      实施例84
           3-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点88-90℃
IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1745，1680，1650，1580，1520，1490，1440，1310，1200
                      实施例85
            2-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点155-157℃
IRcm-1(KBr)3450，3200-2200，1755，1635，1600，1580，1520，1490，1420，1315，1205
按与实施例6同样的方法制得以下化合物。
                     实施例86
       4-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点217-220℃
元素分析值(以C22H16ClN5O4S·7/4H2O计)
理论值(％)    C：51.46 H：3.83    N：13.64
测定值(％)    C：51.59 H：3.97    N：13.35
                    实施例87
     4-〔5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点244-246℃
元素分析值(以C23H19N5O5S计)
理论值(％)    C：57.85 H：4.01    N：14.67
测定值(％)    C：57.63 H：4.29    N：14.37
                    实施例88
           4-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点250-251℃(分解)
元素分析值(以C22H17N5O4S计)
理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65
测定值(％)    C：59.02    H：3.63    N：15.45
                    实施例89
        2-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点257-259℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：58.46    H：3.90    N：15.50测定值(％)    C：58.43    H：3.98    N：15.49
                   实施例90
        3-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点214.5-215.5℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S计)理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65测定值(％)    C：59.13    H：3.84    N：15.61
                   实施例91
      4-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点225-227℃元素分析值(以C22H16FN5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：56.23    H：3.54    N：14.90测定值(％)    C：56.08    H：3.84    N：14.98
                   实施例92
     2-甲氧基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点218-220℃元素分析值(以C23H19N5O5S计)理论值(％)    C：57.85    H：4.01    N：14.67测定值(％)    C：57.72    H：4.28    N：14.62
                  实施例93
       3-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点233-234℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S计)理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65测定值(％)    C：58.85    H：3.60    N：15.60
                  实施例94
     4-〔5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点246-247℃元素分析值(以C23H19N5O4S·1/5H2O计)理论值(％)    C：59.40    H：4.20    N：15.06测定值(％)    C：59.40    H：4.11    N：15.06
                  实施例95
        4-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点179-183℃元素分析值(以C22H17N5O5·1/4H2O计)理论值(％)    C：60.62    H：4.06    N：16.07测定值(％)    C：60.49    H：4.28    N：15.77
                  实施例96
        2-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
           苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点191-193℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S计)理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65测定值(％)    C：58.84    H：3.84    N：15.46
                    实施例97
        4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基-5-
        三氟甲基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点275-277℃元素分析值(以C23H16F3N5O4S·7/4H2O计)理论值(％)    C：50.50    H：3.59    N：12.80测定值(％)    C：50.43    H：3.43    N：12.83
                    实施例98
       4-〔5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点218-220℃元素分析值(以C22H16FN5O4S·1/2H2O计)理论值(％)    C：55.69    H：3.61    N：14.76测定值(％)    C：55.83    H：3.87    N：14.71
                     实施例99
       4-〔4-甲基-2′-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点246-248℃元素分析值(以C23H19N5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：59.28    H：4.22    N：15.03测定值(％)    C：59.25    H：4.37    N：14.99
                     实施例100
          4-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点252-253℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S计)
理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65
测定值(％)    C：58.99    H：3.88    N：15.55
                      实施例101
           3-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点285-288℃(分解)
元素分析值(以C22H17N504S·3/2H2O计)
理论值(％)    C：55.69    H：4.25    N：14.76
测定值(％)    C：55.88    H：4.00    N：15.06
                      实施例102
           2-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点253-254℃(分解)
元素分析值(以C22H17N5O4S计)
理论值(％)    C：59.05    H：3.83    N：15.65
测定值(％)    C：58.98    H：3.65    N：15.45
                      实施例103
        N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕
         -4-〔(1H-四唑-5-基)甲氧基〕苯甲酰胺
将N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-氰基甲氧基苯甲酰胺(按参考例6同样的方法制备)0.77g溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入迭氮钠0.91g和氯化铵0.27g，在120℃下加热搅拌7小时。冷后，用稀盐酸调至酸性，滤取析出的结晶，水洗。将粗结晶从乙醇中重结晶，得白色结晶目的物0.7g。
熔点240-242℃(分解)
元素分析值(以C22H17N9O2S计)
理论值(％)    C：56.04    H：3.63    N：26.74
测定值(％)    C：56.20    H：3.70    N：26.47
                     实施例104
      4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕
            苯氧基乙酸N，N-二甲基甲酰基甲酯
将4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸(按实施例6制备)1.2g溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷搅拌下加入N，N’-碳酰二咪唑0.44g。在冰冷却下搅拌20分钟以后，加入N，N-二甲基乙醇酰胺0.42g，搅拌过夜。加入乙酸调至酸性，然后用水稀释，滤取析出的结晶，从N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得白色结晶目的物0.55g。
熔点205-206℃
元素分析值(以C26H24N6O5S计)
理论值(％)    C：58.64    H：4.54    N：15.78
测定值(％)    C：58.36    H：4.70    N：15.66
按同样方法制备以下的化合物。
                   实施例105
        4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
   甲酰基〕苯氧基乙酸N，N’-二乙基苯胺甲酰基甲酯
熔点137-139℃
元素分析值(以C28H28N6O5S计)
理论值(％)    C：59.99    H：5.03    N：14.99
测定值(％)    C：59.75    H：5.19    N：14.93
                   实施例106
     4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺
             甲酰基〕苯氧基乙酰胺
将4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸(按实施例6制备)0.63g溶于N，N-二甲基甲酰胺6ml中，加入N，N’-碳酰二咪唑0.24g。室温下搅拌1小时后，将此溶液注入28％氨水中，搅拌1小时。在反应液中加水，加浓盐酸调至酸性，滤取析出的结晶，水洗。将粗结晶从N，N’-二甲基甲酰胺和乙醇的混合液中重结晶，得白色结晶目的物0.52g。
熔点229-231℃(分解)
元素分析值(以C22H18N6O3S计)
理论值(％)    C：59.18    H：4.06    N：18.82
测定值(％)    C：58.89    H：4.11    N：18.46
同样地，制得以下化合物。
                   实施例107
        N，N-二乙基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)
         苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酰胺
熔点176-178℃
元素分析值(以C26H26N6O3S·1/2H2O计)
理论值(％)    C：61.22    H：5.34    N：16.47
测定值(％)    C：61.27    H：5.38    N：16.26
                   实施例108
      N，N’-二甲基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)
         苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酰胺
熔点189-190℃
元素分析值(以C24H22N6O3S计)
理论值(％)    C：60.75    H：4.67    N：17.71
测定值(％)    C：60.97    H：4.67    N：17.90
                   实施例109
      4-〔2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点220-222℃
元素分析值(以C24H20ClN5O4S计)
理论值(％)    C：54.83    H：3.35    N：14.53
测定值(％)    C：54.97    H：3.52    N：14.45
                     实施例110
        4-〔2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点156-157℃
IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1730，1675，1600，1575，1525，1495，1430
                     实施例111
      4-〔2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点216-217℃
元素分析值(以C27H27N5O5S计)
理论值(％)    C：60.77    H：5.10    N：13.12
测定值(％)    C：60.51    H：5.15    N：13.06
                     实施例112
     4-〔2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点169-171℃
IRcm-1(KBr)3375，3200-2200，1755，1680，1605，1580，1500，1435，1300
                     实施例113
      4-〔2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点150-151℃
元素分析值(以C27H27N5O5S计)
IRcm-1(KBr)3375，3200-2200，1750，1680，1605，1580，1500，1435，1300
                   实施例114
       2-氯-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
          苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
熔点208-209℃(分解)
元素分析值(以C24H20N5O4S计)
理论值(％)    C：56.53    H：3.95    N：13.73
测定值(％)    C：56.34    H：4.03    N：13.72
                   实施例115
     4-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点152-154℃
元素分析值(以C27H27N5O5S计)
理论值(％)    C：60.77    H：5.10    N：13.12
测定值(％)    C：60.73    H：4.93    N：12.99
                   实施例116
       4-〔4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点168-170℃
元素分析值(以C26H24ClN5O4S计)
理论值(％)    C：58.04    H：4.50    N：13.02
测定值(％)    C：58.06    H：4.49    N：12.99
                   实施例117
       4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
      苯基-N-苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点148-150℃
IRcm-1(KBr)3200-2300，1760，1610，1560，1475，1200，1170
                      实施例118
       4-〔2-〔3-羟基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯
将3-(2-氨基苯硫基)-2-(1H-四唑-5-基)苯酚(按参考例12制备)0.63g悬浮于10ml甲苯中，加入0.58g4-氯甲酰苯氧基乙酸乙酯的2ml甲苯溶液中，加热回流2小时。蒸去溶剂，将所得的残留物作硅胶柱层析，用0.5％甲醇-氯仿洗脱，得白色结晶目的物0.66g。
熔点155-157℃
IRcm-1(KBr)3430，3700-2200，1750，1650，1600，1580，1500，1440，1300
按与实施例118同样的方法制得以下化合物。
                     实施例119
       4-〔4-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点162-165℃
元素分析值(以C26H25N5O5S计)
理论值(％)    C：60.10    H：4.85    N：13.48
测定值(％)    C：60.03    H：4.80    N：13.2
                     实施例120
       4-〔5-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯
熔点207-209℃
元素分析值(以C26H25N5O5S·1/2C2H5OH计)
理论值(％)    C：59.77    H：5.20    N：12.91
测定值(％)    C：59.81    H：5.41    N：13.15
                    实施例121
       4-〔2-〔5-羟基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯质量分析(C24H21H5O5S)M+：491按与实施例6同样的方法制得以下化合物。
                    实施例122
       4-〔2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点245-247℃(分解)元素分析值(以C22H16ClN5O4S计)理论值(％)    C：54.83    H：3.35    N：14.53测定值(％)    C：54.97    H：3.52    N：14.45
                    实施例123
     4-〔2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
             苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点300℃以上元素分析值(以C22H16ClN5O4S·2H2O计)理论值(％)    C：51.02    H：3.89    N：13.52测定值(％)    C：51.31    H：3.72    N：13.85
                    实施例124
     4-〔2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点255-256℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O5S计)理论值(％)    C：57.85    H：4.01    N：14.67测定值(％)    C：57.80    H：4.08    N：14.47
                    实施例125
       4-〔2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
                苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点235-237℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O5S计)理论值(％)    C：57.85    H：4.01    N：14.67测定值(％)    C：57.64    H：4.20    N：14.55
                  实施例126
      4-〔2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点230-232℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O4S·1/4H2O计)理论值(％)    C：59.28    H：4.22    N：15.03测定值(％)    C：59.34    H：4.20    N：14.82
                  实施例127
      4-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点118-122℃元素分析值(以C22H16ClN5O4S·5/4H2O计)理论值(％)    C：52.38    H：3.70    N：13.88测定值(％)    C：52.39    H：3.68    N：13.93
                  实施例128
      2-氯-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点252-254℃元素分析值(以C22H16C1N5O4S计)理论值(％)    C：54.83    H：3.35    N：14.53测定值(％)    C：54.83    H：3.48    N：14.36
                     实施例129
         4-〔4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
                  苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点200℃元素分析值(以C22H16N5O4S·3/4H2O计)理论值(％)    C：53.34    H：3.56    N：14.14测定值(％)    C：53.34    H：3.48    N：14.10
                     实施例130
      4-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点244-246℃元素分析值(以C23H19N5O5S计)理论值(％)    C：57.85    H：4.01    N：14.67测定值(％)    C：57.79    H：4.12    N：14.65
                     实施例131
      4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
        苯基-N-甲氨基甲酰〕苯氧基乙酸熔点248-250℃元素分析值(以C23H19N5O4S计)理论值(％)    C：59.86    H：4.15    N：15.18测定值(％)    C：59.95    H：4.12    N：15.06
                     实施例132
      4-〔4-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔点228-230℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S·3/4H2O计)理论值(％)    C：55.40    H：3.91    N：14.68
测定值(％)    C：55.65    H：3.84  N：14.57
                     实施例133
      4-〔5-羟基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
               苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点272-275℃(分解)
元素分析值(以C22H17N5O5S·1/3H2O计)
理论值(％)    C：56.28    H：3.76    N：14.92
测定值(％)    C：56.52    H：3.74    N：14.64
                     实施例134
      4-〔2-〔3-羟基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
              苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
熔点240-242℃(分解)
元素分析值(以C22H17N5O5S计)
理论值(％)    C：57.01    H：3.70    N：15.11
测定值(％)    C：56.82    H：3.74    N：14.92
                     实施例135
      4-〔2-〔5-羟基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
            苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸
质量分析(C22H17N5O5S)M+：463
                      试验例
关于本发明化合物的代表例，显示其有用性的药理试验结果表示如下。
试验方法
1)白三烯D4(LTD4)受体结合阻断试验
将0.2pmol3H-LTD4和从土拔鼠肺制备的膜碎片100μg于25℃下孵育1小时后，用玻璃滤器过滤反应液。测定留在玻璃滤器上的膜上结合的3H-LTD4的放射活性，令此值为总结合量(total)。
同样，将100μg膜碎片在0.2pmol3H-LTD4和大量过剩的冷LTD4(0.1nmol)存在下，于25℃下进行1小时孵育，测定膜上结合的3H-LTD4的放射活性，令此为非特异性结合量(non specific binding：NSB)。
由(1)式计算出特异性结合的3H-LTD4量(specific binding：SB)。
                  SB＝total-NSB      (1)
被试验物质对LTD4受体结合的效应研究是在测定总结合量(total)时添加被试验物质，求得被试验物质存在下的结合量(total’)。由(2)式求出阻断率。
           (total-total’)/SB×100    (2)
2)Shulta-Dale(SD)反应
将用抗牛血清白蛋白(BSA)兔血清被动致敏的土拨鼠放血致死，摘取气管，按高木等的方法制备锁链状标本〔Takagi，K.，Takayanagi，I.and Fujie，K.：Chem.Pharm.Bull，6，716-720(1958)〕。
将气管肌标本悬挂在含37℃下保温的10ml台氏(Tyrode)液的Magnus’装置中，稳定以后，测定由10-5M组织胺引起的收缩。
洗净并稳定后，测定在被试物质和10-5M甲氧苄二胺存在下由抗原引起的收缩。从抗原抗体反应引起的收缩对10-5M组织胺引起的收缩的百分率，求出对于对照值的抑制率。
3)对内源性白三烯(LT)引起的实验性哮喘的作用
对用抗牛血清白蛋白(BSA)兔血清被动致敏的土拨鼠静脉内给予甲氧苄二胺(5mg/kg)、心得安(0.1mg/kg)和消炎痛(1mg/kg)，5分钟后静脉内给予抗原(BSA)，引起的气管收缩反应用Konzett-Rossler法〔Konzett，H.and Rossler，R.：Naunyn Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.Pharmak.，195，71-74(1940)〕加以测定。
将被试物质悬浮在0.5％甲基纤维素中，在给抗原前3小时经口给予。将用夹子完全夹闭气管插管的情况作为100％收缩，求出由抗原抗体反应引起的气管收缩的最大反应百分率。
从此值求出被试物质对于对照值的抑制率。
4)对实验性哮喘的作用
给用抗青霉噻唑酰牛γ-球蛋白(benzylpenicilloyl-bovine gamma-globulin)土拨鼠血清被动致敏的土拨鼠静脉内注射抗原(青霉噻唑酰牛血清白蛋白benzylpenicilloyl-bovine serum albumin)，引起的气管收缩反应由Konzett-Rossler法加以测定。
将被试物质悬浮于0.5％甲基纤维素中，经口给予，3小时后测定由抗原抗体反应引起的气管收缩反应。将用夹子完全夹闭气管插管的情况作为100％收缩，求出由抗原抗体反应引起的气管收缩的最大反应百分率。从此值求出被试物质对于对照值的抑制率。
结果列于下表。本发明化合物的效果明显。
 实施例序号      LTD4结合试验IC50(M)       SD反应抑制作用IC50(M)  内源性LT实验性哮喘P.O.ED50(mg/kg)   实验性哮喘P.O.ED50(mg/kg)
   7   1.18×10-7  5.80×10-8   0.111    3.52
   6   28.9％**  2.72×10-10   36.2％*****    37.9％***
   4   3.58×10-8  20.9％**   30.9％***     ---
  14   2.20×10-8  60.0％**   58.3％***     ---
  67   3.34×10-6  7.49×10-11   61.2％****    82.6％*
 105   1.82×10-5  3.18×10-10   29.4％****    87.9％*
   C   3.82×10-6  1.57×10-5   0.2(i.v)     ---
*表示在10mg/kg时的作用(％)；**表示在10-5M时的作用(％)；***表示在30mg/kg时的作用；****表示在0.3mg/kg时的作用(％)；*****表示在0.1mg/kg时的作用(％)。C表示对照药(FPL-55712)。
5)急性毒性作用
将6周龄的ddy系小鼠禁食24小时后使用。经口给予含实施例7的本发明化合物的0.5％甲基纤维素的生理盐水悬浮液，然后进行通常的饲养，在2周内观察一般症状及有无死亡例的出现。
结果，实施例7的本发明化合物毒性低，LD50为1g/kg以上。
                    制剂例1
取实施例6的本发明化合物2g，与乳糖70g、玉米淀粉30g均匀地混合，然后在其中加入16％羟丙基纤维素25ml，进行搅拌、制粒。干燥后，整粒，加入硬脂酸镁2g、滑石粉2g，混合，用施转式压片机压片(处方1片110mg中，实施例6的本发明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羟丙基纤维素4mg、硬脂酸镁2mg、滑石粉2mg)。
                     制剂例2
与制剂例1同样地操作，制成1片110mg中含实施例7的本发明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羟丙基纤维素4mg、硬脂酸镁2mg、滑石粉2mg的片剂。
                     制剂例3
与制剂例1同样地操作，制成1片110mg中含实施例67的本发明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羟丙基纤维素4mg、硬脂酸镁2mg、滑石粉2mg的片剂。
                     制剂例4
在实施例6的本发明化合物10mg中加入乳糖990mg，均匀混合，制成为含实施例6的本发明化合物0.1％的散剂。
                      制剂例5
与制剂例4同样地，制得含实施例7的本发明化合物0.1％的散剂。
                     制剂例6
与制剂例4同样地，制得含实施例67的本发明化合物0.1％的散剂。

Claims (2)

1.如下通式[I]表示的四唑衍生物的制备方法
Figure C9111120600021
其中A为-(O)m-(CH(R4))n-，其中R4为氢或C1-C4烷基，m、n为0或1；B为氧或-S(O)p-，其中P为0-2；R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基或羟基；R2为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C7-C12芳烷基，或被COOR3、羟基、CON(R6)R7或喹啉基取代的C1-C6烷基，其中R3为氢或被CON(R6)R7取代的C1-C6烷基，R6和R7可相同或不同地为氢或C1-C4烷基；R8为氢、C1-C4烷氧基或卤素；R9为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C5酰氧基、卤素、硝基、羟基；R10为氢或C1-C4烷基，
该方法的特征在于：将通式[II]所示的苯胺衍生物
Figure C9111120600022
其中A、B、R1、R9、R10如前所述，与通式[III]所示的苯甲酸衍生物或其活性衍生物进行酰化反应，
Figure C9111120600031
其中R2、R8如前所述，得到上述通式[I]所示化合物。
2.以如下通式[I]表示的四唑衍生物的制备方法
其中A为-(O)m-(CH(R4)n-，其中R4为氢或C1-C4烷基，m、n为0或1；B为氧或-S(O)p-，其中P为0-2；R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基或羟基；R2为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C7-C12芳烷基，或被COOR3、羟基、CON(R6)R7或喹啉基取代的C1-C6烷基，其中R3为氢或被CON(R6)R7取代的C1-C6烷基，R6和R7可相同或不同地为氢或C1-C4烷基；R8为氢、C1-C4烷氧基或卤素；R9为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C5酰氧基、卤素、硝基、羟基；R10为氢或C1-C4烷基，
该方法的特征在于：将通式[IV]所示的含氰基的化合物
Figure C9111120600041
其中A、B、R1、R2、R8、R9、R10如前所述，与叠氮酸进行四唑化反应，制得上述通式[I]所示的化合物。
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372953A (en) * 1980-02-29 1983-02-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Tetrazole derivatives, and anti-ulcer composition containing the same
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists

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