CN1280259C - 芳基苯胺类β－2肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)新颖的β2肾上腺素能受体激动剂化合物：其中R1-R13和w具有如说明书所述的任意值。本发明还提供包含这类化合物的药物组合物、使用这类化合物治疗与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病的方法以及可用于制备这类化合物的方法与中间体。

Description

芳基苯胺类β-2肾上腺素能受体激动剂
                       发明领域
本发明涉及新颖的β2肾上腺素能受体激动剂。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物、使用这类化合物治疗与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病的方法和可用于制备这类化合物的方法和中间体。
                       发明背景
β2肾上腺素能受体激动剂是公认的有效治疗肺疾病的药物，例如气喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和肺气肿)。β2肾上腺素能受体激动剂还可用于治疗早产，并且潜在地可用于治疗神经病学障碍和心脏障碍。尽管利用某些β2肾上腺素能受体激动剂已经取得了一定成功，不过目前的药物具有不太合乎需要的效力、选择性、起效速度和/或作用持续时间。因而，需要另外的β2肾上腺素能受体激动剂，它们具有改善了的性质。除了其它的性质以外，优选的药物可以具备改善了的作用持续时间、效力、选择性和/或起效。
                      发明概述
本发明提供新颖的化合物，它们具备β2肾上腺素能受体激动剂活性。因此，本发明提供式(I)化合物：
Figure C0282258400071
其中：
R1-R5每个独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和Ra组成的组；
或者R1与R2、R2与R3、R3与R4或R4与R5一起连接构成一个基团，该基团选自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd-、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-、-SC(＝O)NRd-、-(CRdRd)p-、-S(CRdRd)q-、-(CRdRd)qS-、-S(CRdRd)rO-、-O(CRdRd)rS-和-NHC(Rj)＝C(Rk)-组成的组；
R6是氢、烷基或烷氧基；
R7是氢或烷基；
R8是氢或烷基，或者R8与R9一起是-CH2-或-CH2CH2-；
R9独立地选自由烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和Ra组成的组，或者R9与R8一起是-CH2-或-CH2CH2-；
R10是氢或烷基；
R11、R12和R13每个独立地选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NO2、卤代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe组成的组；
或者R11和R12与它们所附着的原子一起构成稠合的苯并环，该苯并环可以可选地被1、2、3或4个Rc取代；
或者R11和R12与它们所附着的原子一起构成杂环；
其中就R1-R6、R9和R11-R13而言，每个烷基、烯基和炔基可选地被Rm取代，或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自Rb的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每个芳基和杂芳基可选地被1、2、3或4个独立选自Rc的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每个环烷基和杂环可选地被1、2、3或4个独立选自Rb和Rc的取代基取代；
每个Ra独立地是-ORd、-NO2、卤代、-S(O)mRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3；
每个Rb独立地是Ra、氧代或＝N-ORe；
每个Rc独立地是Ra、烷基、烯基或炔基；其中每个烷基、烯基和炔基可选地被1、2、3或4个独立选自Rh的取代基取代；
每个Rd和Re独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自Rh的取代基取代；或者Rd和Re与它们所附着的原子一起构成具有5至7个环原子的杂环，其中该杂环可选地含有1或2个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Rf和Rg每个独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地被1、2、3或4个独立选自Rh的取代基取代；或者Rf和Rg与它们所附着的碳原子-起构成具有5至7个环原子的环，其中该环可选地含有1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
每个Rh独立地是卤代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基、芳基、(芳基)-C1-6烷基、(芳基)-C1-8烷氧基、杂芳基、(杂芳基)-C1-6烷基、(杂芳基)-C1-8烷氧基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN或-CF3；
Rj和Rk与它们所附着的碳原子一起构成苯基环，它可选地被1、2、3或4个Rc取代；
每个Rm独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；其中每个芳基或杂芳基可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基选自由Rc组成的组，其中每个环烷基和杂环基可选地被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
p是3、4或5；
q是2、3或4；
r是1、2或3；
w是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供式(II)化合物：
其中：
R4是-CH2OH或-NHCHO，R5是氢；或者R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；
R11是苯基或杂芳基，其中每个苯基可选地被1或2个取代基取代，取代基选自卤代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe和C1-3烷基，其中C1-3烷基可选地被1或2个选自羧基、羟基和氨基的取代基取代，每个Rd和Re独立地是氢或C1-3烷基；其中每个杂芳基可选地被1或2个C1-3烷基取代基取代；以及
R12是氢或-OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供药物组合物，包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗哺乳动物与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况(例如肺疾病，例如气喘或慢性阻塞性肺疾病，早产、神经病学障碍、心脏障碍或炎症)的方法，包括对该哺乳动物给以治疗有效量的本发明化合物。
本发明还提供治疗哺乳动物与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况(例如肺疾病，例如气喘或慢性阻塞性肺疾病，早产、神经病学障碍、心脏障碍或炎症)的方法，包括对该哺乳动物给以治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供调节β2肾上腺素能受体的方法，该方法包括用调节量的本发明化合物刺激β2肾上腺素能受体。
在单独和不同的方面，本发明还提供合成方法和新颖的中间体，包括本文所述式(III)、(IV)和(VII)化合物，它们可用于制备本发明化合物。
本发明还提供用于医疗的如本文所述的本发明化合物，以及本发明化合物在制剂或药剂制造中的用途，该制剂或药剂用于治疗哺乳动物与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况(例如肺疾病，例如气喘或慢性阻塞性肺疾病，早产、神经病学障碍、心脏障碍或炎症)。
                    发明的详细说明
在描述本发明的化合物、组合物和方法时，下列术语具有下列含义，除非另有说明。
术语“烷基”表示一价饱和烃基，它可以是线性的或分支的或其组合。这类烷基优选地含有1至20个碳原子；更优选1至8个碳原子；进而更优选1至4个碳原子。代表性烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烯基”表示一价不饱和烃基，含有至少一条碳-碳双键，通常1或2条碳-碳双键，并且可以是线性的或分支的或其组合。这类烯基优选地含有2至20个碳原子；更优选2至8个碳原子；进而更优选2至4个碳原子。代表性烯基例如包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁-2-烯基、正戊-2-烯基、正己-2-烯基、正庚-2-烯基、正辛-2-烯基、正壬-2-烯基、正癸-4-烯基、正癸-2，4-二烯基等。
术语“炔基”表示一价不饱和烃基，含有至少一条碳-碳三键，通常1条碳-碳三键，并且可以是线性的或分支的或其组合。这类炔基优选地含有2至20个碳原子；更优选2至8个碳原子；进而更优选2至4个碳原子。代表性炔基例如包括乙炔基、炔丙基、丁-2-炔基等。
术语“烷氧基”表示式-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基。代表性烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
术语“环烷基”表示一价饱和碳环基团，它可以是单环的或多环的。这类环烷基的每个环优选地含有3至10个碳原子。该术语还包括与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中附着点在该基团的非芳族(环烷基)部分上。代表性环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、十氢萘基、二氢茚-1-基、金刚烷基、降冰片基等。
术语“芳基”表示一价碳环基团，它可以是单环的或多环的(即稠合的)，其中至少一个环是芳族的。这类芳基优选地含有6至20个碳原子；更优选6至10个碳原子。该术语包括多环碳环环系，其中一个或多个环不是芳族的，只要附着点在芳族环上。代表性芳基例如包括苯基、萘基、薁基、二氢茚-5-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基等。
术语“杂芳基”表示一价芳族基团，它含有至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，选自N、S和O，并且可以是单环的或多环的(即稠合的)。这类杂芳基优选地含有5至20个原子；更优选5至10个原子。该术语还包括与环烷基或芳基稠合的杂芳基，其中附着点在该基团的芳族(杂芳基)部分上。代表性杂芳基例如包括吡咯甲酰基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
术语“杂环基”或“杂环”表示饱和或部分不饱和的环状非芳族基团，它可以是单环的或多环的(即稠合的或桥连的)，并且含有至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，选自N(X)、S和O，其中每个X独立地是氢或烷基。这类杂环基优选地含有3至20个原子；更优选3至10个原子。该术语还包括与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的杂环基。杂环基的附着点可以是该基团的杂环基、环烷基、芳基或杂芳基部分中的任意碳或氮原子。代表性杂环基例如包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉基、二氢吲哚-3-基、2-咪唑啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基、2-氧代苯并吡喃基等。
术语“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”表示式＝O基团。
术语“治疗有效量”表示在对需要治疗的患者给药时足以实现治疗的量。
本文所用的术语“治疗”表示患者、例如哺乳动物(特别是人类)疾病或医学状况的治疗，包括：
(a)防止患者的疾病或医学状况发生，也就是预防性治疗；
(b)改善患者的疾病或医学状况，也就是消除疾病或医学状况或导致其消退；
(c)抑制患者的疾病或医学状况，也就是延缓或阻止疾病或医学状况的发展；或者
(d)减轻患者的疾病或医学状况的症状。
措辞“与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况”包括现在被承认或者将来被发现与β2肾上腺素能受体活性有关的所有疾病状态和/或状况。这类疾病状态包括但不限于支气管收缩性或肺疾病，例如气喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和肺气肿)，以及神经病学障碍和心脏障碍。β2肾上腺素能受体也已知与早产(例如参见美国专利No.5,872,126)和一些类型的炎症(例如参见WO 99/30703和美国专利No.5,290,815)有关。
术语“药学上可接受的盐”表示从碱或酸制备的盐，它就对患者、例如哺乳动物给药而言是可接受的。这类盐可以是从药学上可接受的无机或有机碱衍生的和从药学上可接受的无机或有机酸衍生的。
从药学上可接受的酸衍生的盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、昔萘酸(1-羟基-2-萘甲酸)等的盐。特别优选的是从富马酸、氢溴酸、氢氯酸、乙酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、昔萘酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸和苯甲酸衍生的盐。
从药学上可接受的无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、正铁、亚铁、锂、镁、高价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯、仲与叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
术语“溶剂化物”表示由溶质、即本发明化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子所生成的配合物或聚集物。这类溶剂化物通常是结晶性固体，溶质与溶剂的摩尔比是基本上固定的。代表性溶剂例如包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，所生成的溶剂化物是水合物。
术语“离去基团”表示在取代反应、例如亲核取代反应中，能够被另一种官能团或原子置换的官能团或原子。例如，代表性离去基团包括氯代、溴代与碘代基团；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
术语“氨基保护基团”表示适合于防止氨基氮处不需要的反应的保护基团。代表性氨基保护基团包括但不限于甲酰基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
术语“羟基保护基团”表示适合于防止羟基处不需要的反应的保护基团。代表性羟基保护基团包括但不限于烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基；芳基甲基，例如苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
下列关于原子团、取代基和范围的具体优选值仅供例证；它们不排除所述原子团和取代基的其他所定义的值或者其他在所定义的范围内的值。
R1的具体值是氢。
R2的具体值是氢。
R3的具体值是羟基。
R4的具体值是-CH2OH或-NHCHO。
R5的具体值是氢。
R4与R5一起的具体值是-NHC(＝O)CH＝CH-或-SC(＝O)NH-。
R6的具体值是氢。
R7的具体值是氢。
R8的具体值是氢。
w的具体值是0。
w的另一具体值是1或2。
R9与R8一起的具体值是-CH2-或-CH2CH2-。
R10的具体值是氢。
R10的另一具体值是烷基。
R11的具体值是氢。
R11的另一具体值是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NO2、卤代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具体值是氢、烷基、杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具体值是杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具体值是-ORd。
R11的另一具体值是-S(O)mRd。
R12的具体值是氢。
R12的另一具体值是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NO2、卤代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具体值是氢、烷基、杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具体值是杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具体值是-ORd。
R12的另一具体值是-S(O)mRd。
R12的另一具体值是-S(O)2NRdRe。
R13的具体值是氢。
R13的另一具体值是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NO2、卤代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具体值是氢、烷基、杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具体值是杂环基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具体值是-ORd。
R13的另一具体值是-S(O)mRd。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1-R4每个独立地选自由氢、氟、氯、氨基、羟基、N，N-二甲氨基羰基氧基、-CH2OH和-NHCHO组成的组，R5是氢；或者R1是氢，R2是氢，R3是羟基，R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-SC(＝O)NH-。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是氯；R3是氨基；R4是氯；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是N，N-二甲氨基羰基氧基；R3是氢；R4是N，N-二甲氨基羰基氧基；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢、氟或氯；R2是羟基；R3是氢；R4是羟基；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氯；R2是氢；R3是羟基；R4是氢；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是羟基；R4是-CH2OH；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是羟基；R4是-NHCHO；R5是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是羟基；R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是羟基；R4和R5一起是-SC(＝O)NH-。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是氢；R12是-SRd；R13是氢；Rd是烷基、芳基或杂芳基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是-SRd；R12是氢；R13是氢；Rd是烷基、芳基或杂芳基。
作为基团-SRd的一部分，Rd的具体值是烷基。
作为基团-SRd的一部分，Rd的另一具体值是C1-6烷基。
作为基团-SRd的一部分，Rd的另一具体值是C1-3烷基。
作为基团-SRd的一部分，Rd的另一更具体值是芳基，可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、-N(C1-6烷基)2、硝基、-CN和-CF3。
作为基团-SRd的一部分，Rd的另一更具体值是苯基，可选地被1、2、3或4个独立选自氟和C1-3烷基的取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是甲硫基、2-甲基苯硫基、4-甲基-2-嘧啶硫基、4-氟苯硫基或4-甲基苯硫基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是氢或烷基；R12是-SO2NRdRe；R13是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是-SO2NRdRe，R12是氢或烷基；R13是氢。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd的具体值是烷基、芳基或杂芳基；Re的具体值是氢、烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、芳基或杂芳基可选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自Rh的取代基取代；或者Rd和Re与它们所附着的氮原子一起是具有5至7个环原子的杂环，其中该杂环可选地含有1或2个独立选自氧、硫或氮的另外的杂原子。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re的具体值独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、芳基或杂芳基可选地被1、2、3或4个独立选自Rh的取代基取代。
作为基团-SO2NRdRe的一部分的取代基，Rh的具体值是卤代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基、芳基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN或-CF3。
在上述范围内Rh的另一具体值是卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-CF3。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re与它们所附着的氮原子一起的具体值是具有5至7个环原子的杂环，其中该杂环可选地含有1或2个独立选自氧、硫或氮的另外的杂原子。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re的具体值独立地是烷基；其中每个烷基可选地被1或2个烷氧基取代基取代。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd或Re的具体值是苯基或萘基；其中每个苯基和萘基可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。
作为基团-SO2NRdRe的一部分，Rd或Re的具体值是杂芳基；其中每个杂芳基可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
一组优选的化合物是这样的化合物，其中R11或R12是-SO2NRdRe；其中Rd是4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、2-吡啶基、苯基、2，6-二甲基苯基、2-噻唑基、2-三氟甲基苯基或3，5-二氯苯基；Re是氢或乙基。
另一组优选的化合物是这样的化合物，其中R11或R12是-SO2NRdRe；其中Rd和Re与它们所附着的原子一起是哌啶子基或吗啉代基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是氢或烷基；R12是-SO2Rd；R13是氢。
另一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是-SO2Rd；R12是氢或烷基；R13是氢。
作为基团-SO2Rd的一部分，Rd的具体值是烷基、芳基或杂芳基。
作为基团-SO2Rd的一部分，Rd的具体值是芳基，可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。
作为基团-SO2Rd的一部分，Rd的具体值是苯基，可选地被1或2个独立选自卤代和C1-6烷基的取代基取代。
一组优选的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是-SO2Rd；其中Rd是苯基、4-氯苯基、甲基或4-氟苯基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是-ORd，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组；其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是-ORd。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R12是-ORd。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R13是-ORd。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是氢；R12是-ORd；R13是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是-ORd；R12是氢；R13是氢。
作为基团-ORd的一部分，Rd的具体值是烷基，可选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代基取代，并且也可选地被1、2、3或4个芳基取代基取代，其中每个芳基可选地被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN和-CF3。
作为基团-ORd的一部分，Rd的具体值是烷基，可选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代基取代，并且也可选地被1或2个苯基取代基取代，其中每个苯基可选地被1或2个取代基取代，取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-CN和-CF3。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成饱和或不饱和的5、6或7元环，该环包含一个或多个碳原子和1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子；R13选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组；其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代基取代。
一组更具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11和R12一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12或R13是甲氧基、乙氧基、苄氧基或异丙氧基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13各自是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是烷基，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、环烷基、羟基和卤代组成的组，其中任意烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代；或者其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成饱和或不饱和的5、6或7元碳环。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是烷基，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、环烷基、羟基和卤代组成的组，其中任意烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成饱和或不饱和的5、6或7元碳环；R13选自由氢、烷基、环烷基、羟基和卤代组成的组，其中任意烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代。
R13的具体值是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是氢；R12是烷基；R13是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是烷基；R12是氢；R13是氢。
一组优选的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是甲基、乙基、异丙基或环己基；或者其中R11和R12一起是-CH2CH2CH2-。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是芳基，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组，其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代；
或者其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成稠合的苯并环，该苯并环可以可选地被1、2、3或4个Rc取代；R13独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组，其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是芳基，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组，其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是苯基，可选地被1、2、3或4个烷基、-ORd、-NO2、卤代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3取代；R12选自由氢和-O-烷基组成的组，可选地被芳基取代，或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代；R13是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11是苯基，可选地被1、2、3或4个烷基、-ORd、卤代、-CF3或-OCF3取代；R12选自由氢和-O-烷基组成的组，可选地被芳基取代，或者被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代；R13是氢。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是苯基。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成稠合的苯并环。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一个是杂环基，R11、R12和R13中其他两个各自独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组，其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代；
或者其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成杂环。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成饱和或不饱和的5、6或7元环，该环包含碳原子，并且可选地包含1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中所述环可以可选地在碳上被一个或两个氧代(＝O)取代，以及其中所述环是与苯并环稠合的，该苯并环可以可选地被1、2、3或4个Rc取代；R13独立地选自由氢、烷基、-O-烷基和卤代组成的组，其中任意烷基或-O-烷基可选地被芳基取代，被一个或多个卤代取代，或者被1或2个-O-烷基取代基取代。
一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是2，3-二氢-5-甲基-3-氧代-1-吡唑基；或者其中R11和R12与它们所附着的原子一起构成2-氧代苯并吡喃环。
另一组具体的本发明化合物是这样的化合物，其中R11或R12是苯氨基、三氟甲氧基或甲氧基羰基。
一小组本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R1-R5每个独立地选自由氢、烷基和Ra组成的组；其中每个Ra独立地是-ORd、卤代、-NRdRe、-NRdC(＝O)Re或-OC(＝O)NRdRe；
或者R1与R2，或R4与R5一起连接构成一个基团，该基团选自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-和-SC(＝O)NRd-组成的组；
R6、R8和R10各自是氢；
R11和R12每个独立地选自由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-NO2、卤代、-NRdRe、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe组成的组；
其中就R1-R5、R11和R12而言，每个烷基可选地被Rm取代，或者被1、2、3或4个独立选自Rb的取代基取代；就R11和R12而言，每个芳基和杂芳基可选地被1、2、3或4个独立选自Rc的取代基取代；就R11和R12而言，每个环烷基和杂环基可选地被1、2、3或4个独立选自Rb和Rc的取代基取代；
R13是氢；
包含-NR10的基团位于包含R7的基团的间位或对位；以及
w是0、1或2。
优选地在上述小组化合物内，R11和R12每个独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe组成的组；其中每个烷基可选地被1或2个独立选自Rb的取代基取代，每个芳基可选地被1或2个独立选自Rc的取代基取代，每个杂环基可选地被1或2个独立选自Rb和Rc的取代基取代；m是0或2。
更优选地就这类化合物而言，R7是氢；
R11和R12每个独立地选自由氢、C1-6烷基、环己基、苯基、吡唑啉基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe组成的组；
w是0；以及
Rd和Re独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-CF3和C1-3烷基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基和吡唑啉基组成的组，其中每个苯基可选地被1或2个独立选自卤代、-CF3和C1-3烷基的取代基取代，每个嘧啶基可选地被1或2个独立选自C1-3烷基和OC1-3烷基的取代基取代，每个吡唑啉基可选地被1或2个独立选自C1-3烷基和羧基的取代基取代；或者
Rd和Re与它们所附着的氮原子一起是吗啉代基或哌啶子基。
在更优选的小组内，一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是-SRd而R12是氢，或者R11是氢而R12是-SRd，其中Rd选自由C1-3烷基、苯基和嘧啶基组成的组，其中每个苯基可选地被1或2个独立选自卤代和C1-3烷基的取代基取代，每个嘧啶基可选地被C1-3烷基取代。
另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是-S(O)2NRdRe而R12是氢或烷基，或者R11是氢或烷基而R12是-S(O)2NRdRe，其中Rd和Re独立地选自由氢、C1-3烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基组成的组，其中每个苯基可选地被1个选自卤代和C1-3烷基的取代基取代，每个嘧啶基可选地被1个选自C1-3烷基和O-C1-3烷基的取代基取代；或者Rd和Re与它们所附着的氮原子一起是吗啉代基或哌啶子基。
另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是-SO2Rd而R12是氢，或者R11是氢而R12是-SO2Rd，其中Rd是C1-3烷基或苯基，其中每个苯基可选地被1个选自卤代和C1-3烷基的取代基取代。
另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是-ORd而R12是氢或-ORd；或者R11是氢而R12是-ORd，其中Rd是C1-3烷基。
另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是C1-3烷基而R12是氢或C1-3烷基，或者R11是环己烷而R12是羟基。
另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是氢或苯基；R12是-OC1-3烷基；或者R11是苯基，R12是氢。
在如上所定义的更优选的小组内的另一小组最优选的化合物是这样的化合物，其中R12是氢，R11是SO2NRdRe，其中Rd和Re与它们所附着的氮原子一起是吗啉代基或哌啶子基。
另一组优选的式(I)化合物是式(II)化合物：
Figure C0282258400241
其中：
R4是-CH2OH或-NHCHO，R5是氢；或者R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；
R11是苯基或杂芳基，其中每个苯基可选地被1或2个取代基取代，取代基选自卤代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe和C1-3烷基，其中C1-3烷基可选地被1或2个选自羧基、羟基和氨基的取代基取代，每个Rd和Re独立地是氢或C1-3烷基；其中每个杂芳基可选地被1或2个C1-3烷基取代基取代；以及
R12是氢或-OC1-6烷基。
更优选地，就式(II)化合物而言，R11是苯基，可选地被1或2个取代基取代，取代基选自卤代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd和C1-3烷基，其中C1-3烷基可选地被1或2个选自羧基、羟基和氨基的取代基取代，Rd是氢或C1-3烷基；或者R11是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、异_唑基或吲哚基，它们各自可选地被1或2个C1-3烷基取代基取代。
最优选的是这样的式(II)化合物，其中R11是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每个苯基可选地被1个取代基取代，取代基选自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2组成的组；R12是氢、-OCH3或-OC2H5。在最优选的化合物中，特别优选的是这样的式(II)化合物，其中R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-，R11是苯基或吡啶基，其中每个苯基可选地被1个取代基取代，取代基选自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2组成的组，R12是-OCH3。
优选的化合物是如下实施例所示化合物1-102的任意一种。
最优选的本发明化合物包括如下：
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和
N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
本发明化合物含有一个或多个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物、纯的立体异构体(即单独的对映体或非对映体)和富集立体异构体的这类异构体的混合物，除非另有说明。在显示特定的立体异构体时，将为本领域技术人员所理解的是在本发明组合物中也可能存在少量其他立体异构体，除非另有说明，只要该组合物的实用性在整体上不因这类其他异构体的存在而被消除。确切而言，本发明化合物在式(I)和(II)中附着羟基的亚烷基碳上含有手性中心。在采用立体异构体的混合物时，有利的是在携带羟基的手性中心上具有(R)取向的立体异构体的量大于对应的(S)立体异构体的量。在比较同一化合物的立体异构体时，(R)立体异构体优选于(S)立体异构体。
一般合成工艺
本发明化合物可以利用本文所述方法和工艺或者利用相似方法和工艺加以制备。将被领会到的是，给出的是典型或优选的方法条件(也就是反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但也可以使用其他方法条件，另有规定除外。最佳反应条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，不过本领域技术人员借助常规优化工艺能够确定这类条件。
另外，将为本领域技术人员所显而易见的是，可以利用常规保护基团防止某些官能团发生不需要的反应。适合于特定官能团的保护基团以及适合于保护和去保护的条件的选择是本领域熟知的。上面给出了氨基保护基团和羟基保护基团的代表性实例。除去它们的典型工艺包括如下。酰基型氨基保护基团或羟基保护基团可常规地被脱去，例如通过用一种酸处理，例如三氟乙酸。芳基甲基在常规上可以这样除去，利用适合的金属催化剂进行氢解作用，例如披钯碳。甲硅烷基型羟基保护基团在常规上可以这样除去，用氟化物离子源处理，例如氟化四丁铵，或者用一种酸处理，例如氢氯酸。
另外，大量保护基团(包括氨基保护基团和羟基保护基团)和它们的引入与除去描述在Greene and Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，2nd Edition，John Wiley&Sons，NY，1991和McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，NY，1973中。
作为进一步的本发明实施方式提供制备本发明化合物的方法，通过下述工艺举例说明。
式(I)化合物可以这样制备，将对应的式(III)化合物去保护：
Figure C0282258400291
其中R15是氨基保护基团。因此，本发明提供制备式(I)化合物的方法，包括将对应的式(III)化合物去保护，其中R15是氨基保护基团(例如1，1-(4-甲氧基苯基)甲基或苄基)。
其中R3是羟基的式(I)化合物可以这样制备，将对应的式(I)化合物去保护，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团。因此，本发明提供制备其中R3是羟基的式(I)化合物的方法，包括将对应的式(I)化合物去保护，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团(例如苄基)。
其中R3是羟基的式(I)化合物还可以这样制备，将对应的式(III)化合物去保护，其中R15是氨基保护基团，其中R3是-OPg1，其中Pg1是羟基保护基团。因此，本发明提供制备式(I)化合物的方法，包括将对应的式(III)化合物去保护，其中R15是氨基保护基团(例如苄基)，以及R3是-OPg1，其中Pg1是羟基保护基团(例如苄基)。
本发明还提供式(III)中间体化合物，其中R5是氨基保护基团(例如1，1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基或苄基)；以及式(I)中间体化合物，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团；和式(III)中间体化合物，其中R15是氨基保护基团(例如苄基)，R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团(例如苄基)。
式(III)中间体化合物可以这样制备，使式(V)胺与式(IV)化合物反应，其中R16是氢或羟基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，X是适合的离去基团(例如溴)。
因此，本发明提供制备式(III)化合物的方法，包括在过渡金属催化剂的存在下，使对应的式(V)苯胺与对应的式(IV)化合物反应，其中X是适合的离去基团(例如溴)，R15是氨基保护基团。当R16是羟基保护基团时，将由式(V)化合物与式(IV)化合物的反应所生成的中间体随后去保护，生成式(III)中间体。适合于该反应的条件以及适合的离去基团如实施例所述，也是本领域已知的。
式(III)化合物还可以这样制备，使式(VII)胺：
其中R14是氢，R15是氨基保护基团(例如苄基)，
与式(VI)、(VIII)或(IX)化合物反应：
Figure C0282258400312
其中R16是氢或羟基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，Z是离去基团。
因此，本发明提供制备式(III)化合物的方法，包括使对应的式(VII)胺——其中R14是氢，R15是氨基保护基团——与对应的式(VI)、(VIII)或(IX)化合物——其中R16是氢或羟基保护基团，Z是适合的离去基团(例如溴)——反应。当R16是羟基保护基团时，将由式(VII)化合物与式(VI)化合物的反应所生成的中间体随后去保护，生成式(III)中间体。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团，该方法包括使对应的式(VII)化合物——其中R14和R15各自是氢——与对应的式(VI)化合物——其中R3是-OPg1，并且Pg1是羟基保护基团，R16是羟基保护基团——反应。
根据上述取代基的具体值，可以采用基于上述合成方案的变化，特别是按照偶联和去保护反应的顺序，以生成本发明化合物。例如，其中R3是羟基、R12和R13是氢的式(I)化合物可以这样制备，使式(I)中间体——其中R3是-OPg1，其中Pg1是羟基保护基团，R11是适合的离去基团(例如溴)——与适当取代的烃基代硼酸反应，生成中间体，随后去保护，如实施例65-102所述。
另外，可用于制备其中R14是氢、R15是氨基保护基团的式(VII)化合物的中间体是对应的式(VII)化合物，其中R14是能够在R15的存在下被除去的氨基保护基团。其中R14是氢、R15是氨基保护基团的式(VII)化合物本身也是可用于制备其中R14和R15都是氢的式(VII)化合物的中间体。因而，本发明还提供新颖的式(VII)中间体或其盐，其中R14是氢或氨基保护基团，R15是氢或氨基保护基团，其中R7-R13和w具有任意本文所定义的值。
优选的式(VII)化合物是这样一种化合物，其中R14和R15都是氢。另一种优选的式(VII)化合物是这样一种化合物，其中R14是烷氧基羰基型保护基团(例如叔丁氧基羰基)，R15是芳基甲基型保护基团(例如苄基)。另一种优选的式(VII)化合物是这样一种化合物，其中R14是氢，R15是烷氧基羰基型保护基团(例如叔丁氧基羰基)。
                      药物组合物
本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物。因此，可以将所述化合物、优选呈药学上可接受的盐形式配制成任意适合的给药形式，例如口服或肠胃外给药，或者通过吸入给药。
举例而言，可以将化合物与常规药物载体和赋形剂混合，以粉剂、片剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、纸囊剂等形式使用。这类药物组合物将含有约0.05至约90重量％的活性化合物，更一般为约0.1至约30％。药物组合物可以含有常用载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、硫酸镁、硬脂酸镁、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。常用在本发明制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠和藻酸。
液体组合物一般将由化合物或药学上可接受的盐在适合的液体载体中的悬液或溶液组成，液体载体例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水性溶剂，例如聚乙二醇、油，或者水，可选地具有悬浮剂、增溶剂(例如环糊精)、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂。作为替代选择，可以从可再构的粉末制备液体制剂。
例如，可以将含有活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉末用水再构，形成悬液；可以从含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉末制备糖浆剂。
可以使用任意适合的药物载体制备片剂形式的组合物，这类载体通常用于制备固体组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂还可以具备有色膜衣，或者作为载体的一部分包括着色剂。另外，可以将活性化合物配制呈控释剂型，例如包含亲水性或疏水性基质的片剂。
利用惯用的包封工艺可以制备胶囊剂形式的组合物，例如将活性化合物和赋形剂掺入到硬明胶胶囊内。作为替代选择，可以制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固体基质，再填充到硬明胶胶囊内；或者可以制备活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在食用油中的悬液，例如液体石蜡或分馏椰子油，再填充到软明胶胶囊内。
可以包括在内的片剂粘合剂有阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他金属的硬脂酸盐、硬脂酸、硅酮液、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。
还可以使用矫味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃矫味剂等。另外，可能需要加入着色剂，使剂型在外观上更吸引人或者有助于鉴别产品。
可以将在肠胃外给药时有活性的本发明化合物和它们药学上可接受的盐配制成用于肌内、鞘内或静脉内给药的形式。
典型的肌内或鞘内给药组合物将由活性成分在油中的悬液或溶液组成，油例如花生油或芝麻油。典型的静脉内或鞘内给药的组合物将由无菌的等渗水溶液组成，该溶液例如含有活性成分和葡萄糖或氯化钠或者葡萄糖与氯化钠的混合物。其他实例有乳酸化林格氏注射液、乳酸化林格氏加葡萄糖注射液、Normosol-M与葡萄糖、Isolyte E、酰化林格氏注射液等。可选地，在制剂中可以包括助溶剂，例如聚乙二醇；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；增溶剂，例如环糊精；和抗氧化剂，例如偏亚硫酸钠。作为替代选择，可以将溶液冷冻干燥，然后在临给药前用适合的溶剂再构。
可以将在局部给药时有活性的本发明化合物和它们药学上可接受的盐配制成透皮组合物或透皮释放装置(贴剂)。这类组合物例如包括支持层、活性化合物药库、控制膜、衬层和接触粘合层。这类透皮贴剂可以用于以控制量提供本发明化合物的连续或不连续浸出。用于药物释放的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。例如参见美国专利No.5,023,252。可以将这类贴剂构造成药物的连续、脉冲或因需释放。
本发明化合物的一种优选给药方式是吸入。吸入是将药物直接释放至呼吸道的有效手段。有三种常规类型的药物吸入装置：雾化吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。雾化装置产生高速气流，以烟雾状喷出治疗剂，进入患者的呼吸道。所述治疗剂被配制成液体形式，例如溶液或可吸入大小的微粒化粒子的悬液，其中微粒化通常被定义为具有约90％或更多直径小于约10μm的粒子。用在常规雾化装置中的典型制剂是活性剂药物盐的等渗水溶液，活性剂的浓度在约0.05μg/mL与约10mg/mL之间。
DPI通常给以自由流动粉末形式的治疗剂，该粉末能够在吸气期间分散在患者的气流中。为了获得自由流动的粉末，可以将治疗剂与适合的赋形剂配伍，例如乳糖或淀粉。干粉制剂例如可以这样制备，将粒径在约1μm与约100μm之间的干燥乳糖与活性剂药物盐的微粒化粒子混合，再进行干法掺合。作为替代选择，可以不用赋形剂配制所述药物。将制剂装入干粉分散器，或者吸入药筒或胶囊，与干粉释放装置一起使用。
在商业上有供应的DPI释放装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(例如参见美国专利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(例如参见美国专利No.6,378,519；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(例如参见美国专利No.4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(例如参见美国专利No.4,353,365)。适合的DPI装置的进一步实例描述在美国专利No.5,415,162、5,239,993和5,715,810及其中的参考文献中。
MDI通常利用压缩的推进气排放定量的治疗剂。用于MDI给药的制剂包括活性成分在液化推进剂中的溶液或悬液。尽管氯氟碳化合物、例如CCl3F已经在常规上用作推进剂，不过考虑这类试剂对臭氧层的不利影响，已经开发了采用氢氟烷烃(HFA)的制剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)。用于MDI给药的HFA制剂的另外组分包括助溶剂，例如乙醇或戊烷，和表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油(例如参见美国专利No.5,225,183，EP 0717987 A2和WO 92/22286)。
因而，适合于MDI给药的制剂可以包括约0.01至约5重量％的活性成分药物盐、约0至约20重量％的乙醇和约0至约5重量％的表面活性剂，其余为HFA推进剂。在一种方法中，为了制备制剂，将冷却或加压的氢氟烷烃加入到含有活性化合物药物盐、乙醇(如果有的话)和表面活性剂(如果有的话)的小瓶内。为了制备悬液，提供药物盐的微粒化粒子形式。将制剂装入气雾剂罐，构成MDI装置的一部分。美国专利No.6,006,745和6,143,277提供了专为与HFA推进剂一起使用而开发的MDI装置的实例。
在可供替代的制备中，悬液制剂是这样制备的，在活性化合物药物盐的微粒化粒子上喷雾干燥表面活性剂的包衣(例如参见WO 99/53901和WO 00/61108)。关于制备可吸入粒子的方法和适合于吸入给药的制剂与装置的另外实例，参见美国专利No.6,268,533、5,983,956、5,874,063与6,221,398和WO 99/55319与WO 00/30614。
将被理解的是，在如上所讨论的药物组合物中可以使用本发明化合物的任意适合于特定给药方式的形式(也就是游离碱、药物盐或溶剂化物)。
所述活性化合物在宽剂量范围内是有效的，一般给以治疗有效量。不过将被理解的是，化合物的实际给药量将由医师确定，参照有关情况，包括所要治疗的状况、所选择的给药途径、所给药的实际化合物及其相对活性、患者个体的年龄、体重与应答、患者症状的严重性等。
适合于吸入给药的治疗剂剂量一般在约0.05μg/天至约1000μg/天的范围内，优选约0.5μg/天至约500μg/天。化合物可以周期性剂量给药：每周一次、每周多次、每日一次或每天多次。治疗方案可能需要长时间给药，例如若干周或月，或者治疗方案可能需要长期给药。适合于口服给药的剂量一般在约0.05μg/天至约100mg/天的范围内，优选0.5至1000μg/天。
本发明活性剂还可以与一种或多种其他治疗剂共同给药。例如就气喘或慢性阻塞性肺疾病的治疗而言，本发明活性剂可以与毒蕈碱性受体拮抗剂(例如异丙托溴铵(ipatropium bromide)或tiotropium)或甾族抗炎药(例如丙酸氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、莫美达松、环缩松或曲安西龙)联合给药。另外，本发明活性剂可以与具有抗炎和/或支气管舒张或其他有益活性的成分共同给药，包括但不限于磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱)；PDE4抑制剂(例如西洛司特或罗氟司特)；免疫球蛋白抗体(αIgE抗体)；白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)；细胞因子拮抗剂疗法，例如白介素抗体(αIL抗体)，具体为αIL-4疗法、αIL-13疗法或其组合；蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶或类胰蛋白酶抑制剂；色甘酸钠；奈多罗米钠；和色甘酸二钠。进而，本发明活性剂可以与抗感染剂或抗组胺剂共同给药。适合于与本发明化合物联合给药的其他治疗剂的剂量在约0.05μg/天至约100mg/天的范围内。
因此，本发明组合物可以可选地包含本发明化合物以及如上所述的另一种治疗剂。
另外适合于本发明活性化合物制剂的载体可在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA，2000中找到。下列非限制性实例阐述本发明的代表性药物组合物。
                   制剂实施例A本例阐述本发明化合物的代表性口服药物组合物的制备。
  成分   每片含量，(mg)
  活性化合物乳糖，喷雾干燥的硬脂酸镁   21482
将上述成分混合，填入硬壳明胶胶囊内。
                    制剂实施例B
本例阐述本发明化合物的另一种代表性口服药物组合物的制备。
  成分   每片含量，(mg)
  活性化合物玉米淀粉乳糖硬脂酸镁   4501455
将上述成分紧密混合，压成单划痕的药片。
                    制剂实施例C
本例阐述本发明化合物的代表性口服药物组合物的制备。
制备具有下列组成的口服悬液。
  成分
  活性化合物富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯颗粒状糖山梨糖醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水   0.1g0.5g2.0g0.1g25.5g12.85g1.0g0.035mL0.5mg适量至100mL
                    制剂实施例D
本例阐述含有本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备具有下列组成的可注射制剂，缓冲至pH4。
  成分
  活性化合物乙酸钠缓冲溶液(0.4M)HCl(1N)水(蒸馏，无菌)   0.2g2.0mL适量至pH4适量至20mL
                      制剂实施例E
本例阐述本发明化合物注射用代表性药物组合物的制备。
向1g本发明化合物中加入20mL无菌水，制备再构溶液。在使用前，将溶液用200mL与活性化合物相容的静脉用流体稀释。这类流体选自5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠或5％葡萄糖与0.9％氯化钠的混合物。其他实例有乳酸化林格氏注射液、乳酸化林格氏加5％葡萄糖注射液、Normosol-M与5％葡萄糖、Isolyte E和酰化林格氏注射液。
                   制剂实施例F
本例阐述含有本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备具有下列组成的可注射制剂：
  成分
  活性化合物羟丙基-β-环糊精5％葡萄糖水溶液(无菌)   0.1-5.0g1-25g适量至100mL
将上述成分掺合，用0.5N HCl或0.5N NaOH调节pH至3.5±0.5。
                     制剂实施例G
本例阐述本发明化合物的局部应用代表性药物组合物的制备。
  成分   克
  活性化合物司盘60吐温60矿物油矿脂对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯BHA(丁基化羟基茴香醚)水   0.2-10225100.150.050.01适量至100
将除水以外的所有上述成分混合，加热至60℃，同时搅拌。然后加入足量的60℃水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至100g。
                    制剂实施例H
本例阐述含有本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
用在雾化器中的水性气雾剂是这样制备的，将0.1mg活性化合物药物盐溶于用枸橼酸酸化的0.9％氯化钠溶液。将混合物搅拌，用声波处理，直至活性盐溶解。缓慢加入NaOH，将溶液的pH调节至3至8范围内的值。
                    制剂实施例I
本例阐述用在吸入药筒中的含有本发明化合物的干粉制剂的制备。
向明胶吸入药筒填充具有下列成分的药物组合物：
  成分
活性化合物的药物盐乳糖   mg/药筒0.225
将活性化合物的药物盐微粒化，然后与乳糖掺合。利用粉末吸入器给以药筒内容物。
                    制剂实施例J
本例阐述用在干粉吸入装置中的含有本发明化合物的干粉制剂的制备。
制备微粒化药物盐与乳糖体积配方比为1∶200的药物组合物。将所述组合物装入干粉吸入装置，该装置每剂能够释放约10μg至约100μg活性药物成分。
                      制剂实施例K
本例阐述用在定量吸入器中的含有本发明化合物的制剂的制备。
含有5％活性化合物药物盐、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的悬液是这样制备的，将0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶于100mL软化水，将平均粒径小于10μm的5g活性化合物的微粒化粒子分散在该胶体溶液中。将所述悬液喷雾干燥，将所得物质微粒化至平均直径小于1.5μm的粒子。将所述粒子装入含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的罐子内。
                      制剂实施例L
本例阐述用在定量吸入器中的含有本发明化合物的制剂的制备。
含有5％活性化合物药物盐和0.1％卵磷脂的悬液是这样制备的，将0.2g卵磷脂溶于200mL软化水，将平均粒径小于10μm的10g活性化合物的微粒化粒子分散在该溶液中。将悬液喷雾干燥，将所得物质微粒化至平均直径小于1.5μm的粒子。将所述粒子装入含有加压1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷的罐子内。
                      生物测定法
本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐表现生物活性，可用于医药治疗。利用下文体外试验A-C、下文体内试验D或者利用本领域已知的其他试验能够证明化合物与β2肾上腺素能受体结合的能力以及它的选择性、激动剂效能和内在活性。
                          缩写
％Eff                     ％功效
ATCC                      美国典型培养物保藏中心
BSA             牛血清白蛋白
cAMP            腺苷3’：5’-环状一磷酸
DMEM            Dulbecco改性Eagle培养基
DMSO            甲基亚砜
EDTA            乙二胺四乙酸
Emax            最大功效
FBS             胎牛血清
Gly             甘氨酸
HEK-293         人胚肾-293
PBS             磷酸盐缓冲盐水
Rpm             每分钟转数
Tris            三(羟甲基)氨基甲烷
从表达人β1或β2肾上腺素能受体的细胞制备膜
在500μg/mL遗传霉素的存在下，在含有10％透析FBS的DMEM中使分别稳定表达克隆人β1或β2肾上腺素能受体的HEK-293衍生细胞系生长至接近汇合。利用细胞刮棒将细胞单层收集在依地酸1∶5,000中(0.2g/L EDTA的PBS)。将细胞在1000rpm下离心沉淀，将细胞沉淀物冷冻贮存在-80℃下或者立即制备膜。就制备而言，将细胞沉淀物重新悬浮在裂解缓冲液中(10mM Tris/HCl pH7.4@4℃，一片″CompleteProtease Inhibitor Cocktail Tablets with 2mM EDTA″每50mL缓冲液(Roche Cat.#1697498，Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN))，利用紧紧固定的Dounce玻璃匀化器(20冲程)在冰上匀化。将匀浆物在20,000xg下离心，将沉淀物如上重新悬浮和离心，用裂解缓冲液洗涤一次。将最终的沉淀物重新悬浮在膜缓冲液中(75mM Tris/HCl pH7.4，12.5mM MgCl2，1mM EDTA@25℃)。利用Bradford法测定所得膜悬液的蛋白质浓度(Bradford MM.，AnalyticalBiochemistry，1976，72，248-54)。将膜等分试样冷冻贮存在-80℃下。
试验A
人β1与β2肾上腺素能受体的放射性配体结合试验
结合测定法是在96孔微量滴定板中进行的，总测定体积为100μL，对于含有人β2肾上腺素能受体的膜使用5μg膜蛋白或对于含有人β1肾上腺素能受体的膜2.5μg膜蛋白，测定缓冲液为75mM Tris/HCl pH7.4@25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA。在0.01nM-200nM的10种不同浓度下，利用[3H]二氢阿普洛尔(NET-720，100Ci/mmol，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)进行测定放射性配体Kd值的饱和结合研究。在40pM-10μM的10种不同化合物浓度下，利用1nM[3H]二氢阿普洛尔进行测定化合物pKi值的置换测定法。将化合物溶于溶解缓冲液(25mM Gly-HCl pH3.0与50％DMSO)至浓度10mM，然后在50mM Gly-HCl pH3.0中稀释至1mM，再从中系列稀释在测定缓冲液中。在10μM未标记的阿普洛尔的存在下测定非特异性结合。将测定物在室温下培育90分钟，通过预先浸在0.3％聚乙烯亚胺中的GF/B玻璃纤维滤板(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)迅速过滤终止结合反应。将滤板用过滤缓冲液(75mM Tris/HCl pH7.4@4℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA)洗涤三次，以除去未结合的放射性。将平板干燥，加入50μLMicroscint-20液体闪烁流体(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)，将平板在Packard Topcount液体闪烁计数仪(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)中计数。采用一位点竞争的3参数模型，利用GraphPadPrism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，借助非线性回归分析法分析结合数据。曲线最小值固定为非特异性结合值，这是在10μM阿普洛尔的存在下测定的。利用Cheng-Prusoff方程，从所观测的IC50值和放射性配体的Kd值计算化合物的Ki值(Cheng Y，andPrus off W H.，Biochemical Pharmacology，1973，22，23，3099-108)。计算受体亚型的选择性，以Ki(β1)/Ki(β2)之比表示。所有供试化合物都证明对β2肾上腺素能受体的结合大于β1肾上腺素能受体，也就是Ki(β1)＞Ki(β2)。最优选的本发明化合物证明选择性大于约20。
试验B
全细胞cAMP闪光板试验，所用细胞系异源表达人β2肾上腺素能受体
就激动剂效能的测定而言，在由补充有10％FBS和500μg/mL遗传霉素的DMEM组成的培养基中，使稳定表达克隆人β2肾上腺素能受体(H24.14克隆)的HEK-293细胞系生长至汇合。在测定前一天，从生长基中除去抗生素。
cAMP测定法是按照放射免疫测定格式进行的，根据厂商的指导，使用具有125I-cAMP的闪光板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)。
在测定当天，将细胞用PBS冲洗一次，用依地酸1∶5,000(0.2g/LEDTA的PBS)收集，计数。将细胞在1,000rpm下离心沉淀，重新悬浮在预先温热至37℃的刺激缓冲液中，最终浓度为800,000细胞/mL。在测定时使用40,000细胞/孔的最终细胞浓度。将化合物溶于溶解缓冲液(25mM Gly-HCl pH3.0与50％DMSO)，浓度10mM，然后在50mM Gly-HClpH3.0中稀释至1mM，再从中系列稀释在测定缓冲液中(75mM Tris/HClpH7.4@25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA)。在测定时在2.5μM至9.5pM范围的10种不同浓度下测试化合物。将反应在37℃下培育10分钟，加入100μL冰冷的检测缓冲液终止反应。将平板密封，在4℃下培育过夜，第二天早上在Topcount闪烁计数仪(PackardBioScience Co.，Meriden，CT)中计数。基于样品和cAMP标准所观测的计数结果，计算反应每mL所产生的cAMP量，如厂商用户手册所述。采用斜率可变的S形剂量-响应的4参数模型，利用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，借助非线性回归分析法分析数据。激动剂效能以pEC50值表示。在本试验中证明了所有测试化合物对β2肾上腺素能受体的活性，因为pEC50值大于约5。最优选的本发明化合物证明pEC50值大于约7。
试验C
全细胞cAMP闪光板测定法，所用肺上皮细胞系内源性表达人β2肾上腺素能受体
就在表达内源性β2肾上腺素能受体水平的细胞系中测定激动剂效能和功效(内在活性)而言，使用人肺上皮细胞系(BEAS-2B)(ATCCCRL-9609，American Type Culture Collection，Manassas，VA)(January B.et al.，British Journal of Pharmacology，1998，123，4，701-11)。在完全无血清培养基中(LHC-9MEDIUM，含有肾上腺素和视黄酸，cat#181-500，Biosource International，Camarillo，CA)，使细胞生长至75-90％汇合。在测定前一天，将培养基转换为LHC-8(没有肾上腺素或视黄酸，cat#141-500，Biosource International，Camarillo，CA)。
cAMP测定法是按照放射免疫测定格式进行的，根据厂商的指导，使用具有125I-cAMP的闪光板腺苷酸环化酶活化测定系统(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)。
在测定当天，将细胞用PBS冲洗，用5mM EDTA的PBS刮取，计数。将细胞在1,000rpm下离心沉淀，重新悬浮在预先温热至37℃的刺激缓冲液中，最终浓度为600,000细胞/mL。在测定时使用30,000细胞/孔的最终细胞浓度。将化合物溶于溶解缓冲液(25mM Gly-HCl pH3.0与50％DMSO)，浓度10mM，然后在50mM Gly-HCl pH3.0中稀释至1mM，再从中系列稀释在测定缓冲液中(75mM Tris/HCl pH7.4@25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA)。
在测定时在10μM至40pM范围的10种不同浓度下测试化合物。在10μM异丙肾上腺素的存在下测定最大响应。将反应在37℃下培育10分钟，加入100μL冰冷的检测缓冲液终止反应。将平板密封，在4℃下培育过夜，第二天早上在Topcount闪烁计数仪(Packard BioScienceCo.，Meriden，CT)中计数。基于样品和cAMP标准所观测的计数结果，计算反应每mL所产生的cAMP量，如厂商用户手册所述。采用斜率可变的S形剂量-响应的4参数模型，利用GraphPad Prism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)，借助非线性回归分析法分析数据。在本测定法中测试的本发明化合物证明pEC50值大于约7。
从所观测的Emax(拟合曲线顶端)与利用10μM异丙肾上腺素所得最大响应之比计算化合物的功效(％Eff)，以相对于异丙肾上腺素的％Eff表示。供试化合物证明％Eff大于约20。
试验D
在豚鼠模型中对抗乙酰胆碱诱发的支气管痉挛的支气管保护作用试验
每组6只雄性豚鼠(Duncan-Hartley(HsdPoc：DH)Harlan，Madison，WI)，体重在250与350g之间，各组分别用笼子卡片以示区分。在研究过程中，允许试验动物自由进食和饮水。
在全体暴露给药室内(R & S Molds，San Carlos，CA)，历经10分钟经由吸入法给以供试化合物。给药室是这样排列的，以便气雾剂从中心歧管同时释放至6个单独室内。60分钟适应期和10分钟暴露于雾化注射用水(WFI)之后，使豚鼠暴露于供试化合物气雾剂或载体(WFI)。这些气雾剂是从水溶液生成的，利用LC Star Nebulizer Set(Model 22F51，PARI Respiratory Equipment，Inc.Midlothian，VA)，受混合气(CO2＝5％，O2＝21％与N2＝74％)的驱动，压力为22psi。在该操作压力下通过雾化器的气流大约是3L/分钟。所生成的气雾剂被正压力驱入室内。在气雾剂化溶液的释放期间没有使用稀释空气。在10分钟雾化期间，大约1.8mL溶液被雾化。这是通过比较所填充的雾化器在雾化前后的重量而重量分析地测量的。
在给药后1.5、24、48和72小时，利用全体体积描记法评价经由吸入法给药的化合物的支气管保护效果。在肺评价开始前45分钟，将每只豚鼠用肌内注射的氯胺酮(43.75mg/kg)、赛拉嗪(3.50mg/kg)和乙酰丙嗪(1.05mg/kg)麻醉。剪除手术部位的毛发，用70％乙醇清洗后，在颈部腹侧进行2-5cm中线切开。然后分离颈静脉，插以填充了盐水的聚乙烯导管(PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)，静脉内输注0.1mg/mL乙酰胆碱(Ach)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的盐水溶液。然后切开气管，插以14G特氟隆管(#NE-014，Small Parts，MiamiLakes，FL)。如果需要的话，另外肌内注射上述麻醉混合物维持麻醉。监测麻醉的深度，如果动物对其爪子拧捏有反应或者如果呼吸速率大于100次/分钟则调节之。
一旦套管插入完全，将动物置于体积描记器内(#PLY3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)，插入食管压力套管，测量肺驱动压力(压力)。将特氟隆气管附着于体积描记器的开口，允许豚鼠从给药室外呼吸房间空气。然后将给药室密封。利用加热灯维持体温，利用10mL校准注射器(#5520 Series，Hans Rudolph，Kansas City，MO)向豚鼠的肺充以4mL空气3次，以确保下气道没有萎陷，并且动物没有换气过度。
一旦测定基线值在0.3-0.9mL/cm H2O的顺应范围内和0.1-0.199cm H2O/mL每秒的耐受范围内，即开始肺评价。Buxco肺测量计算机程序能够收集和推导肺数值。启动该程序，开始实验方案和数据收集。经由Buxco压力转导器测量发生在体积描记器内的每次呼吸体积随时间的变化。随时间推移对该信号进行积分，计算每次呼吸的流量。该信号以及利用Sensym压力转导器(#TRD4100)收集的肺驱动压力变化经由Buxco(MAX2270)前置放大器连接到数据收集界面(#’s SFT3400和SFT3813)。所有其他肺参数都是从这两种输入值推导而来的。
收集基线值达5分钟，然后用Ach攻击豚鼠。利用注射泵(sp210iw，World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)静脉内输注Ach达1分钟，剂量和实验开始后的规定时间如下：5分钟时1.9μg/分钟，10分钟时3.8μg/分钟，15分钟时7.5μg/分钟，20分钟时15.0μg/分钟，25分钟时30μg/分钟，30分钟时60μg/分钟。如果耐受性或顺应性在每次Ach给药后3分钟没有恢复至基线值，那么利用10mL校准注射器向豚鼠的肺充以4mL空气3次。所记录的肺参数包括呼吸频率(次/分钟)、顺应性(mL/cm H2O)和肺耐受性(cm H2O/mL每秒)(Giles et al.，1971)。一旦在该方案第35分钟完成肺功能测量，从体积描记器中取出豚鼠，利用CO2窒息实施安乐死。
利用下列方程，使用从一定Ach攻击范围内的流量和压力推导出的肺耐受值，计算定量PD2，它被定义为导致基线肺耐受性加倍所需的Ach量。它是从临床上用于计算PC20值的方程推导而来的(Am.Thoracic Soc，2000)。
PD 2 = anti log [ log C 1 + ( log C 2 - log C 1 ) ( 2 R 0 - R 1 ) R 2 - R 1 ]
其中：
C1＝倒数第二种Ach浓度(C2之前的浓度)
C2＝最终Ach浓度(导致肺耐受性(RL)增加到2倍的浓度)
R0＝基线RL值
R1＝C1之后的RL值
R2＝C2之后的RL值
利用单向方差分析，继之以利用Bonferroni/Dunn检验进行post-hoc分析，进行数据的统计学分析。P值＜0.05被视为显著。
利用GraphPad Prism，version 3.00 for Windows(GraphPadSoftware，San Diego，California)以四参数逻辑方程拟合剂量-响应曲线
Y＝Min+(Max-Min)/(1+10^((log ED50-X)*Hill斜率))
其中X是剂量的对数，Y是响应值(PD2)，Y开始于Min，呈S形逐渐接近Max。
发现本发明的代表性化合物在给药后24小时以上的时间点具有显著的支气管保护活性。
下列合成实施例供阐述本发明，不以任何方式被解释为限制本发明范围。
                        实施例
下列实施例中，下列缩写具有下列含义。任意没有定义的缩写具有它们的公认含义。除非另有规定，所有温度均为摄氏度。
Bn             ＝            苄基
Boc            ＝            叔丁氧基羰基
DMSO           ＝            二甲基亚砜
EtOAc         ＝            乙酸乙酯
TFA            ＝            三氟乙酸
THF            ＝            四氢呋喃
MgSO4             ＝            无水硫酸镁
NaHMDS             ＝            六甲基二硅氮化钠
TMSCl              ＝            三甲基甲硅烷基氯
DMF                ＝            二甲基甲酰胺
Boc                ＝            叔丁氧基羰基
TBS                ＝            叔丁基二甲基甲硅烷基
通用工艺：除非另有注释，试剂、原料和溶剂购自商业供应商，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、J.T.Baker(Phillipsburg，NJ)、Honeywell Burdick and Jackson(Muskegon，MI)、Trans WorldChemicals，Inc.(TCI)(Rockville，MD)、Mabybridge plc(Cornwall，UK)、Peakdale Molecular Limited(High Peak，UK)、Avocado ResearchChemicals Limited(Lancashire，UK)和Bionet Research(Cornwall，UK)，使用时没有进一步纯化；反应是在氮气氛下进行的；借助薄层色谱法(二氧化硅TLC)、分析型高效液相色谱法(anal.HPLC)或质谱法监测反应混合物；反应混合物通常经过硅胶急骤柱色谱法或制备型HPLC纯化，如下所述；将NMR样品溶于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)，使用所列溶剂的残余质子作为内标，利用Varian Gemini 2000仪器(300MHz)获取光谱，除非另有说明；利用Perkin Elmer仪器(PE SCIEXAPI 150 EX)，借助电子喷雾电离法(ESMS)进行质谱鉴别。
实施例1：化合物1的合成
Figure C0282258400481
向62mg(0.1mmol)化合物bb与0.1mmol N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺(可从Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals获得)的0.15mL甲苯溶液加入9.3mg(0.015mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(Aldrich)的0.15mL甲苯溶液、4.6mg(0.05mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Aldrich)的0.1mL甲苯溶液和29mg(0.3mmol)叔丁醇钠的0.4mL甲苯浆液。摇动该混合物，在80℃下加热5小时。加入乙酸(80％aq.，0.6mL)，摇动该混合物，在80℃下加热5小时。将粗反应用DMF稀释至总体积为2mL，过滤，经过反相HPLC纯化，使用质量触发的自动收集装置。将含有产物的部分用分析型LC-MS分析，冷冻干燥，得到化合物1的TFA盐，为粉末。
中间体化合物bb是如下制备的。
a.化合物xx的合成
向5-溴-2-羟基苯甲醇(93g，0.46mol，可从Aldrich获得)的2.0L2，2-二甲氧基丙烷溶液加入700mL丙酮，继之以170g ZnCl2。搅拌18小时后，加入1.0M含水NaOH，直至水相为碱性。向浆液加入1.5L二乙醚，将有机相滗析至分液漏斗内。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到化合物xx，为浅橙色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28(m，2H)，6.75(d，1H)，4.79(s，2H)，1.44(s，6H).
b.化合物yy的合成
Figure C0282258400492
在-78℃下，向110g(0.46mol)化合物xx的1.0L THF溶液经由加液漏斗加入236mL(0.51mol)2.14M n-BuLi的己烷溶液。30分钟后，加入71g(0.69mol)N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(可从TCI获得)。2小时后，将反应用水猝灭，用2.0L 1.0M含水磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)稀释，用二乙醚萃取一次。将二乙醚相用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到浅橙色油。将该油溶于最少量乙酸乙酯，用己烷稀释，使产物结晶，得到化合物yy，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，1H)，7.65(m，1H)，6.85(d，1H)，4.88(s，2H)，2.54(s，3H)，1.56(s，6H).
c.化合物zz的合成
在-78℃下，向23.4g(0.113mol)化合物yy的600mL THF溶液加入135mL 1.0M NaHMDS的THF溶液(Aldrich)。1小时后，加入15.8mL(0.124mol)TMSCl。另外30分钟后，加入5.82mL(0.113mol)溴。最后10分钟后，将反应用二乙醚稀释，并且倒在500mL 5％含水Na2SO3预先与500mL 5％含水NaHCO3的混合物上猝灭反应。分离各相，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到化合物zz，为浅橙色油，在冰箱内固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，6.88(d，1H)，4.89(s，2H)，4.37(s，2H)，1.56(s，6H).
d.化合物aa的合成
Figure C0282258400502
在0℃下，向32g(0.113mol)化合物zz的300mL二氯甲烷溶液加入31.6mL(0.23mol)三乙胺，继之以16.0mL(0.10mol)4-溴苯乙胺(Aldrich)。2小时后，加入27g(0.10mol)4，4’-二甲氧基氯代二苯基甲烷。30分钟后，使浆液在50％饱和含水NaHCO3与二乙醚之间分配，分离各相。将有机相各用水和盐水各洗涤一次，经K2CO3干燥，过滤，浓缩至橙色的油。该油经过硅胶色谱纯化(1400mL硅胶，用3乙腈/0.5三乙胺/96.5二氯甲烷洗脱)，得到化合物aa，为浅橙色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.38(d，2H)，7.19(d，4H)，6.95(d，2H)，6.78(m，5H)，5.09(s，1H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，2.71(m，4H)，1.45(s，6H).
e.化合物bb的合成
Figure C0282258400511
向41g(65mmol)化合物aa的120mL THF溶液加入200mL甲醇，继之以2.46g(65mmol)硼氢化钠。1小时后，使溶液在1.0M含水磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)与二乙醚之间分配，分离各相。将二乙醚相用盐水洗涤，经K2CO3干燥，过滤，浓缩至油。该油经过硅胶色谱纯化(1200mL硅胶，用18丙酮/0.5三乙胺/81.5己烷洗脱)，得到化合物bb，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，2H)，7.13(m，4H)，6.95-6.75(m，8H)，6.68(d，1H)，4.95(d，1H)，4.83(s，1H)，4.74(s，2H)，4.56(m，1H)，3.67(2，6H)，2.55(m，4H)，1.42(s，6H).实施例2：化合物2的合成
Figure C0282258400521
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)磺胺(磺胺对甲氧嘧啶，可从Aldrich获得)代替，制备化合物2的TFA盐。m/z：[M+H+]C28H31N5O6S计算值566.2；实测值566.2.
实施例3：化合物3的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)磺胺(磺胺二甲嘧啶，可从Aldrich获得)代替，制备化合物3的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H33N5O5S计算值564.2；实测值564.2.
实施例4：化合物4的合成
Figure C0282258400531
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-磺胺嘧啶(磺胺吡啶，可从Aldrich获得)代替，制备化合物4的TFA盐。m/z：[M+H+]C28H30N4O5S计算值535.2；实测值535.2.
实施例5：化合物5的合成
Figure C0282258400532
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用5-氨基邻甲苯磺酰苯胺(对-甲苯胺-邻-sulfanilide，可从Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals获得)代替，制备化合物5的TFA盐。m/z：[M+H+]C30H33N3O5S计算值548.2；实测值548.2.
实施例6：化合物6的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基甲苯-2-sulfethylanilide(可从Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals获得)代替，制备化合物6的TFA盐。m/z：[M+H+]C32H37N3O5S计算值576.3；实测值576.2.
实施例7：化合物7的合成
Figure C0282258400541
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(哌啶子基磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物7的TFA盐。m/z：[M+H+]C28H35N3O5S计算值526.2；实测值526.2.
实施例8：化合物8的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(吗啉代基磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物8的TFA盐。m/z：[M+H+]C27H33N3O6S计算值528.2；实测值528.2.
实施例9：化合物9的合成
Figure C0282258400551
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(2，6-二甲基苯基)-4-氨基苯-1-磺酰胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物9的TFA盐。m/z：[M+H+]C31H35N3O5S计算值562.2；实测值562.2.
实施例10：化合物10的合成
Figure C0282258400552
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(2-噻唑基)磺胺(磺胺噻唑，可从Aldrich获得)代替，制备化合物10的TFA盐。
实施例11：化合物11的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-[2-(三氟甲基)苯基]-4-氨基苯-1-磺酰胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物11的TFA盐。
实施例12：化合物12的合成
Figure C0282258400562
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(3，5-二氯苯基)-4-氨基苯-1-磺酰胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物12的TFA盐。
实施例13：化合物13的合成
Figure C0282258400563
在氮气流下，向0.69g(1.83mmol)粗化合物ee的4mL甲醇混合物加入70mg 10％披钯碳，将反应在50psi H2下摇动2天。将反应过滤，残余物经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物13的TFA盐，为粉末。m/z：[M+H+]C27H32N4O6S计算值541.2；实测值541.5.
中间体化合物ee是如下制备的。
a.化合物A的合成
向10.7g(53.0mmol)4-溴苯乙胺(可从Aldrich获得)的100mL甲苯溶液加入6.80g(64mmol)苯甲醛。搅拌10分钟后，在减压下浓缩浑浊的混合物。将残余物从甲苯中重新浓缩两次，将澄清的油溶于50mL四氢呋喃。向该溶液加入2.0g(53mmol)硼氢化钠，继之以20mL甲醇，将烧瓶在环境温度水浴中搅拌1小时。加入1.0M含水HCl，直至pH低于1。将浆液在冰浴中搅拌30分钟，过滤分离固体，用冷水冲洗，风干，得到化合物A的盐酸盐，为无色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，2H)，7.50-7.32(m，7H)，7.14(d，2H)，4.07(s，2H)，3.03(m，2H)，2.92(m，2H).
b.化合物B的合成
Figure C0282258400572
向5.0g(15mmol)化合物A的100mL甲醇溶液加入1.70g(16.5mmol)三乙胺。将溶液在冰/水浴中冷却，加入3.66g(16.8mmol)二碳酸二叔丁酯。3.5小时后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1.0M含水NaHSO4与二乙醚之间分配，分离各相。将二乙醚相用水、继之以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到化合物B(6.1g，93％)，为无色的油。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，2H)，7.28-7.13(m，5H)，7.04(m，2H)，4.29(br s，2H)，3.20(m，2H)，2.62(m，2H)，1.25(s，9H).
c.化合物dd的合成
Figure C0282258400581
向含有3.4g(8.8mmol)化合物B、2.8g(11mmol)4-(吗啉代基磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)、0.41g(0.45mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.83g(1.3mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和1.1g(11mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入40mL甲苯，将混合物在95℃氮气氛下加热6小时。将混合物用200mL二乙醚稀释，用100mL 1.0M含水NaHSO4、继之以100mL饱和含水NaHCO3洗涤两次。二乙醚相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至深色的油。该油经过硅胶色谱纯化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物dd，为黄色泡沫(2.5g，51％)。
d.化合物ee的合成
向0.56g(.6mmol)化合物dd的6mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。15分钟后，将溶液浓缩，用30mL乙酸乙酯稀释，用1.0N含水氢氧化钠洗涤两次。乙酸乙酯层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至油，溶于8mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(340mg，0.96mmol)和K2CO3(370mg，2.7mmol)，将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应浓缩，将残余物用30mL水稀释，用30mL甲苯萃取两次。合并甲苯萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物加热至120℃。13小时后，将反应冷却至室温，粗化合物dd没有纯化即用于下一步。
中间体溴醇GG可以如美国专利No.6,268,533B1和R.Hett et al.，Organic Process Research and Development，1998，2，96-99所述制备。中间体溴醇GG还可以利用类似于Hong et al.，TetrahedronLett.，1994，35，6631或类似于美国专利No.5,495,054所述的工艺加以制备。
实施例14：化合物14的合成
在氮气流下，向0.6g(0.83mmol)化合物ii的25mL乙醇溶液加入200mg 10％披钯碳，将反应在大气压H2下搅拌5天。将反应过滤，残余物经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物14的TFA盐，为粉末。m/z：[M+H+]C28H29N5O5S计算值548.2；实测值548.3.
中间体ii是如下制备的。
a.化合物hh的合成
Figure C0282258400592
向含有3.4g(8.8mmol)化合物B(实施例13，b部分)、2.0g(8.0mmol)磺胺吡啶(可从Aldrich获得)、0.37g(0.40mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.75g(1.2mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和2.31g(24.0mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入40mL甲苯，将混合物在90℃氮气氛下加热18小时。将混合物用200mL二氯甲烷稀释，用100mL饱和含水NaHCO3、继之以100mL饱和含水NaCl洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。所得油经过硅胶色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，得到化合物hh，为橙色固体。
b.化合物ii的合成
Figure C0282258400601
向4.5g(8.1mmol)化合物hh的20mL CH2Cl2溶液加入1.5mL TFA。1小时后，将溶液浓缩，用1.0N含水氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取两次，继之以用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至油。该油经过硅胶色谱纯化(2至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)。将纯化产物溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(实施例13，d部分)(364mg，1.04mmol)和K2CO3(378mg，2.73mmol)，将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应浓缩，将残余物用30mL水稀释，用30mL甲苯萃取两次。合并甲苯萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物加热至120℃。2小时后，将反应冷却至室温，粗化合物经过硅胶色谱纯化(5至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，得到化合物ii，为黄褐色固体。
实施例15：化合物15的合成
向610mg(0.82mmol)化合物ff的5.0mL乙酸溶液加入92mg 10％披钯碳。将反应混合物在40psi H2下摇动20小时。将混合物过滤，滤液经过反相HPLC纯化(10至40％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物15的TFA盐，为粉末。m/z：[M+H+]C29H32N4O6S计算值565.2；实测值565.3.
中间体化合物ff是如下制备的。
a.化合物ff的合成
Figure C0282258400612
向0.91g化合物dd(1.6mmol，实施例13，c部分)的8mL CH2Cl2溶液加入6mL TFA。15分钟后，将溶液浓缩，用30mL乙酸乙酯稀释，用1.0N含水氢氧化钠洗涤两次。乙酸乙酯层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至褐色的油。将该油溶于6.0mL异丙醇，加入375mg(1.3mmol)环氧化物P。将溶液加热至70℃。24小时后，将溶液浓缩，产物经过硅胶色谱纯化(3％甲醇的CH2Cl2溶液)。合并纯的部分，浓缩，得到化合物ff，为黄色泡沫。
中间体环氧化物P可以如国际专利申请公开号WO 95/25104和EP 0147 719 A2与EP 0 147 791 B所述制备。
实施例16：化合物16的合成
Figure C0282258400621
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-(甲硫基)苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物16的TFA盐。m/z：[M+H+]C24H28N2O3S计算值425.2；实测值425.1.
实施例17：化合物17的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(甲硫基)苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物17的TFA盐。m/z：[M+H+]C24H28N2O3S计算值425.2；实测值425.1.
实施例18：化合物18的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(间-甲苯硫基)苯胺(可从Sigma-Aldrich Libraryof Rare Chemicals获得)代替，制备化合物18的TFA盐。m/z：[M+H+]C30H32N2O3S计算值501.2；实测值501.2.
实施例19：化合物19的合成
Figure C0282258400632
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫基]苯胺(可从Peakdale获得)代替，制备化合物19的TFA盐。m/z：[M+H+]C28H30N4O3S计算值503.2；实测值503.1.
实施例20：化合物20的合成
Figure C0282258400633
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯胺(可从Bionet获得)代替，制备化合物20的TFA盐。
实施例21：化合物21的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯胺(可从Bionet获得)代替，制备化合物21的TFA盐。
实施例22：化合物22的合成
Figure C0282258400642
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氨基二苯基砜(可从Sigma-Aldrich Library ofRare Chemicals获得)代替，制备化合物22的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H30N2O5S计算值519.2；实测值519.2.
实施例23：化合物23的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(4-氯苯磺酰基)苯胺(可从Sigma-AldrichLibrary of Rare Chemicals获得)代替，制备化合物23的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H29ClN2O5S计算值553.2；实测值553.1.
实施例24：化合物24的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(甲磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物24的TFA盐。m/z：[M+H+]C24H28N2O5S计算值457.2；实测值457.1.
实施例25：化合物25的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(苯磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物25的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H30N2O5S计算值519.2；实测值519.2.
实施例26：化合物26的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物26的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H29FN2O5S计算值537.2；实测值537.1.
实施例27：化合物27的合成
Figure C0282258400662
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-亚乙二氧基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物27的TFA盐。
实施例28：化合物28的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-甲氧基苯胺(对-茴香胺，可从Aldrich获得)代替，制备化合物28的TFA盐。
实施例29：化合物29的合成
Figure C0282258400672
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-乙氧基苯胺(间-茴香胺，可从Aldrich获得)代替，制备化合物29的TFA盐。
实施例30：N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(30)的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用1-氨基-4-乙氧基苯(对-苯乙定，可从Aldrich获得)代替，制备化合物30的TFA盐。
实施例31：化合物31的合成
Figure C0282258400681
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氯-4-甲氧基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物31的TFA盐。
实施例32：化合物32的合成
Figure C0282258400682
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4，5-三甲氧基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物32的TFA盐。m/z：[M+H+]C26H32N2O6计算值469.2；实测值469.2.
实施例33：化合物33的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用盐酸4-苄氧基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物33的TFA盐。m/z：[M+H+]C30H32N2O4计算值485.2；实测值485.2.
实施例34：化合物34的合成
Figure C0282258400692
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-二甲氧基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物34的TFA盐。m/z：[M+H+]C25H30N2O5计算值439.2；实测值439.2.
实施例35：化合物35的合成
Figure C0282258400693
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-(亚丙二氧基)苯胺(可从Maybridge获得)代替，制备化合物35的TFA盐。m/z：[M+H+]C26H30N2O5计算值451.2；实测值451.2.
实施例36：化合物36的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-异丙氧基苯胺(可从TCI America获得)代替，制备化合物36的TFA盐。m/z：[M+H+]C26H32N2O4计算值437.2；实测值437.2.
实施例37：N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(37)的合成
在氮气流下，向3.0g(4.98mmol)如下c部分制备的化合物F的70mL乙醇溶液加入1.0g 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌1.5小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于40mL 1/1异丙醇/甲醇，加入2.74mL 4M HCl的二_烷溶液，将该溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出产物，为二盐酸盐。过滤分离固体，得到化合物37的二盐酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(br s，1H)，8.63(br s，1H)，6.97-6.67(m，11H)，4.76(m，1H)，4.39(s，2H)，4.29(br，4H)，3.87(dd，2H)，3.02-2.76(m，6H)，1.22(t，3H).m/z：[M+H+]C25H30N2O4计算值423.2；实测值423.2.
中间体化合物F是如下制备的。
a.化合物C的合成
Figure C0282258400711
向含有3.0g(7.7mmol)化合物B、1.26g(9.1mmol，实施例13，b部分)对-苯乙定(4-乙氧基苯胺，可从Aldrich获得)、0.32g(0.35mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.65g(1.05mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和0.88g(9.1mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入35mL甲苯，将混合物在95℃氮气氛下加热5.5小时。使混合物在1.0M含水NaHSO4与二乙醚之间分配，分离各相。将二乙醚相用一体积己烷稀释，用1.0M含水NaHSO4和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至深色的油。该油经过色谱纯化，使用15％EtOAc/85％己烷作为洗脱剂，得到2.52g(73％)化合物C，为深橙色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.28-7.13(m，5H)，6.91-6.72(m，8H)，4.27(s，2H)，3.92(q，2H)，3.25(s，2H)，3.15(m，2H)，2.52(m，2H)，1.31(s，9H)，1.21(t，3H).m/z：[M+H+]C28H34N2O3计算值447.3；实测值447.8.
b.化合物E的合成
Figure C0282258400712
在0℃下，向2.93g(6.56mmol)化合物C的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1M NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将EtOAc相用水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至橙色的油。将该油溶于20mL异丙醇，加入1.86g(6.56mmol)环氧化物a，将溶液在78℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到化合物E，为橙色的油，没有纯化即用于下一步。
c.化合物F的合成
在0℃下，向来自前一步骤的6.56mmol粗化合物E的40mL四氢呋喃溶液加入16.4mL(16.4mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。2小时后，缓慢加入硫酸钠十水合物猝灭反应。将浆液用二乙醚稀释，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到橙色的油。该油经过色谱纯化，使用50％EtOAc/50％己烷作为洗脱剂，得到化合物F，为灰白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.37-6.71(m，21H)，5.02(s，2H)，4.94(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，1H)，4.48(d，2H)，3.85(dd，2H)，3.63(dd，2H)，2.53(m，6H)，1.21(t，3H).
中间体环氧化物a可以如R.Hett et al.，Tetrahedron Lett.，1994，35，9357-9378所述制备。
实施例38：N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(38)的合成
向200mg(0.36mmol)化合物Q的5.0mL甲醇溶液加入45mg 10％披钯碳。将反应置于1atm H2气下。20小时后，加入另外25mg 10％披钯碳，将反应在1atm H2下搅拌另外24小时，然后将反应过滤。浓缩滤液，经过反相制备型HPLC纯化(15-50％乙腈的0.1％TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物6的TFA盐，为粉末。将TFA盐样品(39.7mg)溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、然后用0.1N HCl(5.0mL)稀释。将溶液冷冻并且冷冻干燥，得到化合物38的盐酸盐(38.3mg)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.5(br s，2H)，9.20(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.22(d，1H)7.15(d，1H)，6.95-7.05(m，5H)，6.80-6.90(m，4H)，6.56(d，1H)，5.40(dd，1H)，3.95(quar，2H)，2.95-3.18(m，4H)，2.80-2.95(m，2H)，1.29(t，3H)；m/z：[M+H+]C27H29N3O4计算值460.22；实测值460.2.
中间体化合物Q是如下制备的。
a.化合物X的合成
向7.03g(35.1mmol)4-溴苯乙胺(Sigma-Aldrich)的60mL THF溶液加入8.6g(39.4mmol)二碳酸二叔丁酯。10分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在饱和含水碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到化合物X，为白色固体。
b.化合物Y的合成
向含有1.2g(4.1mmol)化合物X、0.72g(5.3mmol)对-苯乙定(4-乙氧基苯胺，Sigma-Aldrich)、0.19g(0.35mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.38g(0.61mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和0.51g(5.3mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入35mL甲苯，将混合物在95℃氮气氛下加热16小时。使混合物在1.0M含水NaHSO4与二乙醚之间分配。将二乙醚相用饱和NaHCO3和盐水各洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩成深色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用15％EtOAc/85％己烷作为洗脱剂，得到化合物Y，为深橙色油。
c.化合物Q的合成
向1.0g(2.8mmol)化合物Y的5mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。15分钟后，将溶液浓缩，用50mL乙酸异丙酯稀释，用1.0M含水NaOH洗涤两次。将乙酸异丙酯层经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到褐色的油。将该油溶于5.0mL异丙醇，加入390mg(1.3mmol)环氧化物P(实施例15，a部分)。将溶液加热至70℃。36小时后，浓缩溶液，产物经反相HPLC纯化(20-70％乙腈的0.1％TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，浓缩除去乙腈。将水性残余物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥，浓缩，得到化合物Q，为黄色泡沫。
实施例39：化合物39的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-二甲基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物39的TFA盐。
实施例40：化合物40的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用5-氨基二氢化茚(可从Aldrich获得)代替，制备化合物40的TFA盐。
实施例41：化合物41的合成
Figure C0282258400761
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用间-甲苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物41的TFA盐。
实施例42：化合物42的合成
Figure C0282258400762
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基二苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物42的TFA盐。
实施例43：化合物43的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-乙基苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物43的TFA盐。m/z：[M+H+]C25H30N2O3计算值407.2；实测值407.2.
实施例44：化合物44的合成
Figure C0282258400771
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用盐酸3-甲基-4-异丙基苯胺(可从Avocado Chemicals获得)代替，制备化合物44的TFA盐。m/z：[M+H+]C27H34N2O3计算值435.3；实测值435.2.
实施例45：化合物45的合成
Figure C0282258400772
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(三氟甲氧基)苯胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物45的TFA盐。m/z：[M+H+]C24H25F3N2O4计算值463.2；实测值463.2.
实施例46：化合物46的合成
Figure C0282258400773
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基-2-环己基苯酚(可从Sigma-Aldrich Libraryof Rare Chemicals获得)代替，制备化合物46的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H36N2O4计算值477.3；实测值477.2.
实施例47：化合物47的合成
Figure C0282258400781
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-萘胺(可从Aldrich获得)代替，制备化合物47的TFA盐。
实施例48：N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(48)的合成
Figure C0282258400782
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氨基联苯(可从Trans World Chemicals，Inc.获得)代替，制备化合物48的TFA盐。
实施例49：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(49)的合成
Figure C0282258400791
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用盐酸3-苯基-对-茴香胺(可从Trans WorldChemicals，Inc.获得)代替，制备化合物49的TFA盐。
实施例50：化合物50的合成
Figure C0282258400792
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用6-氨基-3，4-苯并香豆素(可从Aldrich获得)代替，制备化合物50的TFA盐。m/z：[M+H+]C30H28N2O5计算值497.2；实测值497.1.
实施例51：化合物51的合成
Figure C0282258400801
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基联苯(可从Aldrich获得)代替，制备化合物51的TFA盐。m/z：[M+H+]C29H30N2O3计算值455.2；实测值455.2.
实施例52：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(52)的合成
Figure C0282258400802
在氮气流下，向2.0g(3.10mmol)化合物H的50mL乙醇溶液加入0.70g 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌1.5小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于20mL异丙醇，加入1.65mL 4.0N HCl的二_烷溶液，将该溶液加入到大量二乙醚中，沉淀出产物。过滤分离固体，得到1.43g(80％)化合物52的盐酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.4(b，1H)，9.01(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.39-7.22(m，6H)，6.99-6.83(m，8H)，6.69(d，1H)，5.45(br，4H)，4.77(m，1H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)，3.02-2.78(m，6H).m/z：[M+H+]C30H32N2O4计算值485.2；实测值485.4.
中间体化合物H是如下制备的。
a.化合物D的合成
Figure C0282258400811
向含有3.91g(10mmol)化合物B(实施例13，b部分)、3.06g(13mmol)盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(得自TCI)、0.46g(0.5mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.93g(1.5mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和2.21g(23mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入50mL甲苯，将混合物在95℃氮气氛下加热5.5小时。使混合物在1.0M含水NaHSO4与二乙醚之间分配，分离各相。将二乙醚相用一体积己烷稀释，用1.0M含水NaHSO4和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩成深色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用12％EtOAc/88％己烷作为洗脱剂，得到化合物D，为黄色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.38-7.13(m，10H)，6.95-6.81(m，7H)，4.28(s，2H)，3.61(s，3H)，3.16(m，2H)，2.53(m，2H)，1.29(s，9H).
b.化合物G的合成
Figure C0282258400812
在0℃下，向2.60g(5.11mmol)化合物D的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1M含水NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将EtOAc相用水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩成橙色残余物。将残余物溶于15mL异丙醇，加入1.45g(5.11mmol)环氧化物a(实施例37，b部分)，将溶液在78℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到化合物G，为橙色的油，没有纯化即用于下一步。
c.化合物H的合成
Figure C0282258400821
在0℃下，向来自前一步骤的5.11mmol粗化合物G的40mL四氢呋喃溶液加入12.7mL(12.7mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。2小时后，缓慢加入硫酸钠十水合物猝灭反应。将浆液用二乙醚稀释，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩成橙色的油。该油经过色谱纯化，使用50％EtOAc/50％己烷作为洗脱剂，得到2.0g(61％，2步)化合物H，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.38-6.77(m，25H)，5.00(s，2H)，4.92(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，1H)，4.45(d，2H)，3.62(s，2H)，3.61(s，3H)，2.52(m，6H).
实施例53：N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺(53)的合成
Figure C0282258400822
在氮气流下，向825mg(1.22mmol)化合物N在15mL乙醇中的混合物加入260mg 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌3小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于10mL异丙醇，加入0.67mL 4.0M HCl的二_烷溶液，将该溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出产物。过滤分离固体，得到化合物53的盐酸盐，为白色固体。m/z：[M+H+]C31H32N2O4计算值499.3；实测值499.3.
中间体化合物N是如下制备的。
a.化合物J的合成
Figure C0282258400831
使4.84g(20.5mmol)盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(可从TCI获得)在二乙醚与1.0M含水NaOH之间分配，分离各相。将二乙醚相用水和盐水各洗涤一次，经K2CO3干燥，过滤，浓缩成褐色的油。将该油溶于100mLCH2Cl2，将溶液冷却至0℃，加入21.2g(84.6mmol)三溴化硼。20分钟后，将反应倒在500mL冰上，将混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc洗涤两次以除去被氧化的物质，弃去EtOAc相。将酸性相用固体NaHCO3碱化，用EtOAc萃取两次。合并EtOAc相，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到2.48g化合物J，为褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.41-7.14(m，5H)，6.57-6.32(m，3H)，4.45(s，2H).
b.化合物K的合成
在0℃下，向2.28g(12.2mmol)化合物J的45mL二甲基甲酰胺溶液加入734mg(18.4mmol)60％NaH的油悬液。10分钟后，加入1.90g(12.2mmol)碘代乙烷。20分钟后，使溶液在二乙醚与5％含水Na2SO3之间分配，分离各相。将二乙醚相用1.0M含水NaOH、水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物K，为深褐色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.19(m，5H)，6.73(d，1H)，6.47-6.42(m，2H)，4.65(s，2H)，3.73(q，2H)，1.07(t，3H).
c.化合物L的合成
Figure C0282258400841
向含有3.97g(10.7mmol)化合物B(实施例13，b部分)、2.27g(12.2mmol)化合物K、0.46g(0.5mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.95g(1.5mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和1.27g(13.3mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入48mL甲苯，将混合物在95℃氮气氛下加热5.5小时。使混合物在1.0M含水NaHSO4与二乙醚之间分配，分离各相。将二乙醚相用一体积己烷稀释，用1.0M含水NaHSO4和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到深色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用10％EtOAc/90％己烷作为洗脱剂，得到4.13g(77％)化合物L，为黄色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.42-7.13(m，10H)，6.93-6.81(m，7H)，4.27(s，2H)，3.86(q，2H)，3.25(m，2H)，2.53(m，2H)，1.28(s，9H)，1.13(t，3H).
d.化合物M的合成
Figure C0282258400842
在0℃下，向1.40g(2.68mmol)化合物L的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1.0M含水NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将EtOAc相用水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到橙色残余物。将残余物溶于15mL异丙醇，加入1.45g(2.68mmol)环氧化物a(实施例37，b部分)，将溶液在78℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到橙色的油，没有分析即采用。
e.化合物N的合成
Figure C0282258400851
在0℃下，向2.68mmol粗化合物M的20mL四氢呋喃溶液加入7.0mL(7.0mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。2小时后，缓慢加入硫酸钠十水合物猝灭反应。将浆液用二乙醚稀释，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到橙色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用50％EtOAc/50％己烷作为洗脱剂，得到835mg化合物N，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.42-6.77(m，25H)，5.00(s，2H)，4.93(m，1H)，4.66(d，1H)，4.51(m，1H)，4.47(m，2H)，3.86(q，2H)，3.62(m，2H)，2.55(m，6H)，1.13(t，3H).
实施例54：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺(54)的合成
Figure C0282258400852
在氮气流下，向1.24g(1.83mmol)化合物I在30mL乙醇与20mL甲醇中的混合物加入400mg 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌1.5小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于20mL异丙醇，加入0.21mL 4.0M HCl的二_烷溶液，将该溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出产物。过滤分离固体，得到447mg化合物54的盐酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(br s，1H)，9.55(s，1H)，8.81(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.20(d，1H)，8.07(d，1H)，7.39-7.20(m，5H)，6.99-6.79(m，10H)，4.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.03-2.72(m，6H).m/z：[M+H+]C30H31N3O4计算值498.2；实测值498.5.
中间体化合物I是如下制备的。
a.化合物I的合成
Figure C0282258400861
在0℃下，向944mg(1.85mmol)化合物D(实施例52，a部分)的6mL CH2Cl2溶液加入6mL三氟乙酸。40分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1.0M含水NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩成橙色的油。
将上述残余物溶于5mL异丙醇，加入500mg(1.85mmol)环氧化物b，将溶液在78℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到橙色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用50EtOAc/50己烷作为洗脱剂，得到825mg(66％)化合物I，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.24(d，1H)，8.09(d，1H)，7.72(s，1H)，7.42-6.77(m，25H)，5.09(s，2H)，4.49(m，1H)，3.67(m，2H)，3.61(s，3H)，2.50(m，6H).
中间体环氧化物b可以如美国专利No.6,268,533B1和R.Hett.et al.，Organic Process Research and Development，1998，2，96-99所述制备。
实施例55：N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺(55)的合成
在氮气流下，向746mg(1.07mmol)化合物O在15mL乙醇与5mLEtOAc中的混合物加入260mg 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌3小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于20mL异丙醇，加入0.58mL 4.0M HCl的二_烷溶液，将该溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出产物。过滤分离固体，得到化合物55的盐酸盐，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.90(br s，1H)，8.67(br s，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.25(m，5H)6.85-7.08(m，9H)，4.80(dd，1H)，3.94(quar，2H)，2.75-3.15(m，6H)，1.21(t，3H)；m/z：[M+H+]C31H33N3O4计算值512.25；实测值512.5.
中间体化合物O是如下制备的。
a.化合物O的合成
在0℃下，向1.4g(2.68mmol)化合物L(实施例53，c部分)的6mL CH2Cl2溶液加入6mL三氟乙酸。40分钟后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1.0M含水NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到橙色的油。将残余物溶于5mL异丙醇，加入721mg(2.68mmol)环氧化物b(实施例54，a部分)，将溶液在78℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，得到橙色的油。该油经过硅胶色谱纯化，使用50EtOAc/50己烷作为洗脱剂，得到756mg化合物O，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(d，1H)，8.25(d，1H)，8.14(d，1H)，7.72(s，1H)，7.45-6.76(m，25H)，5.10(s，2H)，5.04(m，1H)，3.94(q，2H)，3.61(s，2H)，2.50(s，6H)，1.13(t，3H).
实施例56：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(56)的合成
向840mg(1.2mmol)化合物S的40mL 1∶1甲醇∶THF溶液加入170mg10％披钯碳。将反应在35psi H2气氛下摇动。24小时后，将反应过滤，滤液经过反相HPLC纯化(10至70％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物56的TFA盐，为粉末。
将TFA盐样品(75mg)溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、继之以0.1NHCl(3.0mL)稀释。溶液变为浑浊。加入1.5mL乙腈，得到澄清溶液，冷冻并冷冻干燥。将残余物重新溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、继之以0.1N HCl(4.0mL)稀释。溶液变为浑浊。加入1.0mL乙腈，得到澄清溶液，冷冻并冷冻干燥。得到化合物56的盐酸盐(50mg)，为灰色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，9.30(br s，1H)，8.80，(br s，1H)，8.24(d，1H)，7.25-7.48(m，5H)，6.92-7.18(m9H)，6.55(d，1H)，5.55(d，1H)，3.69(s，3H)2.80-3.20(m，6H)；m/z：[M+H+]C32H31N3O4计算值522.24；实测值522.3.
中间体化合物S是如下制备的。
a.化合物S的合成
Figure C0282258400891
将化合物D(800mg，1.6mmol，实施例52，a部分)的5mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入5mL TFA。20分钟后，将反应浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液用1.0M含水NaOH、继之以水洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到油。将该油溶于3mL DMF，加入溴酮R(800mg，2.1mmol)和K2CO3(650mg，4.7mmol)。将反应加热至40℃。1小时后，将反应冷却，用5mL甲醇稀释。加入NaBH4(150mg，4.0mmol)，将反应剧烈搅拌10分钟。将悬液滴加到100mL迅速搅拌着的饱和含水NH4Cl中，猝灭反应。化合物S沉淀出来，过滤分离，用水洗涤，干燥。
中间体溴酮R可以如实施例61B，a-d部分所述制备。另见EP 0 147791B。
实施例57：化合物57的合成
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基苯甲酸甲酯(可从Aldrich获得)代替，制备化合物57的TFA盐。m/z：[M+H+]C25H28N2O5计算值437.2；实测值437.2.
实施例58：化合物58的合成
Figure C0282258400901
利用类似于实施例1所述的偶联工艺，只是将N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-吡咯啉-5-酮(可从Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals获得)代替，制备化合物58的TFA盐。m/z：[M+H+]C27H30N4O4计算值475.2；实测值475.2.
实施例59：化合物59的合成
Figure C0282258400902
向化合物jj(0.2g，0.27mmol)在6mL DMF/EtOH(1∶1)中的混合物加入50mg 10％披钯碳。将反应在40psi H2下搅拌8小时。将浆液过滤，经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物59，为TFA盐。将TFA盐产物溶于乙腈/水(1∶1，2mL)，向其中加入1.5mL 0.1N含水HCl。将溶液冷冻和冷冻干燥，得到化合物59，为HCl盐。m/z：[M+H+]C30H29N5O5S计算值572.7；实测值572.3.
中间体jj是如下制备的。
a.化合物jj的合成
Figure C0282258400911
向化合物HH(4.5g，8.1mmol)(实施例14，a部分)的20ml CH2Cl2溶液加入1.5mL TFA。1小时后，将溶液浓缩，用1.0N含水氢氧化钠碱化，用CH2Cl2萃取两次，继之以用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩成油。该油经过硅胶色谱纯化(2至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)。向纯化产物(0.42g，0.92mmol)加入环氧化物P(实施例15，a部分)(022g，0.76mmol)和异丙醇(410mL)。将浆液在70℃下搅拌。加入二氯甲烷，直至得到均匀溶液。40小时后，将反应冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到化合物jj。
实施例60：化合物60的合成
向化合物pp(0.3g，0.45mmol)在10mL无水EtOH中的混合物加入100mg 10％披钯碳。将反应在40psi H2下搅拌18小时。将反应过滤，经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物60，为TFA盐。将TFA盐产物溶于乙腈/水(1∶2，100mL)，向其中加入6mL 0.1N含水HCl。将溶液冷冻和冷冻干燥，得到化合物60，为HCl盐。m/z：[M+H+]C27H29N5O4计算值488.6；实测值488.3.
中间体化合物pp是如下制备的。
a.化合物cc的合成
Figure C0282258400921
向含有化合物B(实施例13，b部分)(3.75g，9.6mmol)、2-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-吡咯啉-5-酮(2.0g，10.6mmol)(可从Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals获得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.44g，0.48mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.90g，1.44mmol)和叔丁醇钠(2.20g，12.5mmol)的烧瓶加入甲苯(50mL)。将混合物在95℃氮气氛下搅拌64小时。将混合物用200mL二乙醚稀释，用100mL 1.0M含水NaHSO4洗涤两次，继之以100mL饱和含水NaHCO3洗涤。将二乙醚相经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到深色的油。该油经过硅胶色谱纯化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物cc，为橙色泡沫。
b.化合物pp的合成
Figure C0282258400931
向化合物cc(0.99g，1.99mmol)的5mL CH2Cl2溶液加入2mL TFA。1小时后，将溶液浓缩，用15mL CH2Cl2稀释，用1.0N含水氢氧化钠洗涤。收集水相，再次用CH2Cl2(10mL)洗涤，继之以乙酸乙酯(10mL)洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(2-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到油(2.1g)。将一部分该产物(0.5g，1.26mmol)溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(实施例13，d部分)(0.42g，1.20mmol)和K2CO3(0.44g，3.15mmol)，将浆液在室温下搅拌1.5小时。将反应浓缩，将残余物溶于30mL水，用30mL甲苯萃取两次。合并甲苯萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物加热至120℃。2小时后，将反应冷却至室温，粗化合物经过硅胶色谱纯化(5-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到化合物pp，为黄褐色固体(0.7g)。
实施例61A：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(61)的合成
Figure C0282258400932
向200mg(0.28mmol)化合物T的4mL乙酸溶液加入100mg 10％披钯碳。将反应在40psi H2气氛下摇动。17小时后，将反应过滤，滤液经过反相HPLC纯化(10至70％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物61，为粉末。
中间体化合物T是如下制备的。
a.化合物T的合成
Figure C0282258400941
向1.13g化合物D(2.2mmol，实施例52，a部分)的4mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。30分钟后，将溶液浓缩，用20mL乙酸乙酯和20mL水稀释。加入6.0N含水氢氧化钠升高pH至11，分离各层。将乙酸乙酯层用1.0N含水氢氧化钠洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩成褐色的油。将该油溶于7.0mL异丙醇，加入600mg(2.0mmol)环氧化物P(实施例15，a部分)。将溶液加热至70℃。34小时后，浓缩溶液，产物经过硅胶色谱部分纯化(1至2％甲醇的CH2Cl2溶液梯度)。合并含有产物的部分，浓缩，得到T，为黄色的油。
实施例61B：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(60)的合成
向N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)(4.0g，6.5mmol)的四氢呋喃(100mL)与水(16mL)溶液加入10％披钯碳(800mg)。将反应在一大气压氢下剧烈搅拌6.5小时。滤出固体，用四氢呋喃洗涤(4×25mL)，然后用50％甲醇/四氢呋喃洗涤(2×25mL)。合并滤液，蒸发至干，粗产物经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥。合并若干批产物，得到4.68g，将其溶于乙腈(200mL)和水(200mL)。加入1.0NHCl(18.7mL)，将溶液冷冻干燥。将残余物再次溶于乙腈(125mL)和水(125mL)。加入1.0N HCl，将溶液冷冻干燥，得到化合物61的盐酸盐，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，9.40(br  s，1H)，8.80，(br  s，1H)，8.26(d，1H)，7.60，(br  s，2H)7.25-7.45(m，5H)，6.92-7.16(m 10H)，6.55(d，1H)，5.45(d，1H)，3.69(s，3H)2.80-3.15(m，6H)；m/z：[M+H+]C32H31N3O4计算值522.24；实测值522.4.
中间体PP是如下制备的。
a.8-乙酰氧基-2(1H)-喹啉酮(CC)的合成
Figure C0282258400951
将8-羟基喹啉-N-氧化物(160.0g，1.0mol)和乙酸酐(800mL，8.4mol)在100℃下加热3小时，然后在冰中冷却。在布氏漏斗上收集产物，用乙酸酐洗涤(2×100mL)，在减压下干燥，得到8-乙酰氧基-2(1H)-喹啉酮(CC)(144g)，为黄褐色固体。
b.5-乙酰基-8-羟基-2(1H)-喹啉酮(DD)的合成
将氯化铝(85.7g，640mmol)的1，2-二氯乙烷(280mL)浆液在冰中冷却，加入化合物CC(56.8g，280mmol)。将混合物温热至室温，然后在85℃下加热。30分钟后，加入乙酰氯(1.5mL，21mmol)，将混合物加热另外60分钟。然后将反应混合物冷却，加入到0℃的1N HCl(3L)中，充分搅拌。搅拌2小时后，在布氏漏斗上收集固体，用水洗涤(3×250mL)，在减压下干燥。合并来自若干批分离的粗产物(135g)，用二氯甲烷(4L)研制6小时。在布氏漏斗上收集产物，在减压下干燥，得到5-乙酰基-8-羟基-2(1H)-喹啉酮(DD)(121g)。
c.5-乙酰基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)的合成
向5-乙酰基-8-羟基-2-喹啉酮(37.7g，186mmol)加入二甲基甲酰胺(200mL)和碳酸钾(34.5g，250mmol)，继之以苄基溴(31.8g，186mmol)。将混合物在室温下搅拌2.25小时，然后倒入0℃的饱和氯化钠(3.5L)中，充分搅拌1小时。在布氏漏斗上收集和干燥产物1小时，将所得固体溶于二氯甲烷(2L)，经硫酸钠干燥。将溶液通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤(5×200mL)。合并滤液，然后浓缩至干，所得固体用乙醚(500mL)研制2小时。在布氏漏斗上收集产物，用乙醚洗涤(2×250mL)，在减压下干燥，得到5-乙酰基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)(44g)，为灰白色粉末。
d.5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(R)的合成
将5-乙酰基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)(20.0g，68.2mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，冷却至0℃。经由注射器加入三氟化硼二乙醚配合物(10.4mL，82.0mmol)，将混合物温热至室温，得到浓稠的悬液。将该悬液在45℃(油浴)下加热，历经40分钟加入溴(11.5g，72.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将混合物在45℃下保持另外15分钟，然后冷却至室温。在减压下浓缩混合物，然后用10％含水碳酸钠(200mL)研制1小时。在布氏漏斗上收集固体，用水洗涤(4×100mL)，在减压下干燥。合并两批产物供纯化。将粗产物(52g)用50％甲醇的氯仿溶液(500mL)研制1小时。在布氏漏斗上收集产物，用50％甲醇的氯仿(2×50mL)和甲醇(2×50mL)溶液洗涤。在减压下干燥固体，得到5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(34.1g)，为灰白色粉末。
e.5-(2-溴-(R)-1-羟基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)的合成
Figure C0282258400971
利用Mathre et al.，J.Org.Chem.，1991，56，751-762所述工艺如下制备催化剂。将(R)-(+)-α，α-二苯基prolinol(10.0g，39mmol)与三甲基环硼氧烷(3.7mL，26mmol)合并在甲苯(200mL)中，在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中，蒸馏除去150mL液体。加入甲苯(50mL)，收集另外50mL蒸馏液。加入另一部分甲苯(50mL)，收集另外50mL蒸馏液。将罐内剩余物质的1.00mL等分试样蒸发至干，称重(241.5mg)，测定催化剂的浓度为0.87M。
在氮气氛下，将5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(30.0g，81mmol)悬浮在四氢呋喃(1.2L)中，加入上述催化剂(13mL，11mmol)。将悬液在冰/异丙醇浴中冷却至-5℃，历经3小时加入硼烷(1.0M THF溶液，97mL，97mmo1)。将反应在-5℃下搅拌另外45分钟，然后缓慢加入甲醇(200mL)。将混合物在真空下浓缩，得到5-(2-溴-(R)-1-羟基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)。
f.5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)的合成
在0℃下，将化合物FF(15g，40mmol)和2，6-二甲基吡啶(9.3mL，80mmol)悬浮在二氯甲烷中。滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(18.5mL，80mmol)。将混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应用二氯甲烷(200mL)稀释，用1N盐酸洗涤两次，然后用盐水洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥，在真空下减少体积至100mL。将有机物装上用30％乙酸乙酯的己烷溶液平衡的硅胶柱，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱产物。在减压下除去溶剂，得到5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)(10.3g)。还回收到未反应的原料(化合物FF，2g)。
g.N-叔丁氧基羰基-2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(LL)的合成
Figure C0282258400982
在氮下，将化合物X(实施例38，a部分)(5.0g，16.7mmol)与甲苯(80mL)混合，加入盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(4.3g，18.3mmol)，形成浆液。加入2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(1.6g，2.5mmol)，继之以三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(760mg，0.83mmol)，最后是叔丁醇钠(5.3g，55mmol)。将混合物在90℃下加热150分钟，然后冷却至室温。加入水(150mL)，继之以乙酸乙酯(150mL)，分配各相。水层用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有机层，用0.5M硫酸氢钠(200mL)洗涤三次，用饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤一次，用饱和氯化钠(150mL)洗涤两次。有机层经硫酸镁(50g)干燥，在真空下除去挥发物，得到N-叔丁氧基羰基-2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(LL)(8.4g)，没有进一步纯化即使用。
h.2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(MM)的合成
在氮下，将化合物LL(94.6g)用二氯甲烷(500mL)处理，在冰浴中冷却。历经20分钟分10批加入氯化氢(4M二_烷溶液，125mL，500mmol)。将反应在室温下保持130分钟，在此期间产物沉淀出来。将固体过滤，用二氯甲烷(350mL)洗涤，在真空暗处中干燥，得到2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(MM)的二盐酸盐(37.1g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(br s，2H)，8.04(br s，1H)7.25-7.50(m，5H)，6.90-7.08(m，7H)3.69(s，3H)，2.93(m，2H)，2.75(m，2H)；m/z：[M+H+]C21H22N2O计算值319.18；实测值319.3.
i.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)的合成
使化合物MM的二盐酸盐在乙酸异丙酯与1.0N氢氧化钠之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到游离碱，为深色的油。
将碘化钠(4.2g，28mmol)、化合物HH(9.1g，18.6mmol)和碳酸氢钠(4.7g，55.9mmol)称入烧瓶内。在氮下，加入化合物MM(7g，22mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液，将混合物在140℃(油浴)下搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(200mL)，将混合物用1N盐酸洗涤三次，然后用1N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠，最后用饱和氯化钠洗涤(各200mL)。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)(13.9g)，没有进一步纯化即用于下一步。
j.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成
Figure C0282258401002
将化合物NN(13.9g)与甲醇(200mL)合并，分批加入浓盐酸(170mL)(放热)。在加入后溶液变为橙色和浑浊，加入更多的甲醇(100mL)直至得到澄清溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，在此期间形成褐色胶状物。在真空下除去溶剂，加入乙酸乙酯(300mL)。将所得混合物在冰浴中冷却，用10N氢氧化钠中和(pH7)。然后用1M氢氧化钠升高pH至10，得到澄清的两相混合物。分离各相，水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物经过硅胶急骤色谱纯化(500g，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)(5.6g)。
实施例61C：N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成
中间体化合物PP是如下制备的：
a.5-(2-溴-(R)-1-羟基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)的合成
将(R)-(+)-α，α-二苯基prolinol(30.0g，117mmol)与三甲基环硼氧烷(11.1mL，78mmol)合并在甲苯(300mL)中，在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中，蒸馏除去液体。以20mL等分样加入甲苯，继续蒸馏4小时。加入总计300mL的甲苯。最后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干，称重(246mg)，测定催化剂的浓度为1.8M。
将5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(90.0g，243mmol)置于氮下，加入四氢呋喃(900mL)，继之以上述催化剂(1.8M甲苯溶液，15mL，27mmol)。将悬液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃，历经4小时加入硼烷(1.0M THF溶液，294mL，294mmol)。将反应在-10℃下搅拌另外45分钟，然后缓慢加入甲醇(250mL)。将混合物在真空下浓缩。将残余物溶于沸腾的乙腈(1.3L)，趁热过滤，冷却至室温。将晶体过滤，用乙腈洗涤，在减压下干燥，得到5-(2-溴-(R)-1-羟基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)(72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，95％纯，根据HPLC面积比)。
b.5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)的合成
在氮下，将化合物FF(70.2g，189mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(260mL)处理，在冰浴中冷却。历经5分钟加入2，6-二甲基吡啶(40.3g，376mmol)，继之以缓慢加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(99.8g，378mmol)，保持温度低于20℃。将混合物温热至室温达45分钟。历经10分钟向混合物滴加甲醇(45mL)，使混合物在乙酸乙酯/环己烷(1∶1，500mL)与水/盐水(1∶1，500mL)之间分配。有机层用水/盐水再洗涤两次(1∶1，各500mL)。合并有机层，在减压下蒸发，得到浅黄色油。向该油加入单独两部分环己烷(400mL)，继续蒸馏直至形成浓稠的白色浆液。向该浆液加入环己烷(300mL)，将所得白色晶体过滤，用环己烷(300mL)洗涤，在减压下干燥，得到5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)(75.4g，151mmol，80％收率，98.6％ee)。
c.N-[2-(4-溴苯基)乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(JJ)的合成
在室温氮下，将化合物HH(136.5g，279mmol)、4-溴苯乙胺(123g，615mmol)和二甲基亚砜(180mL)混合。加入另外40mL二甲基亚砜。将混合物加热至85℃达5小时。使反应在乙酸乙酯(1L)与10％含水乙酸(500mL)之间分配。将有机层用10％含水乙酸洗涤(3×500mL)，然后用1N氢氧化钠洗涤(3×500mL)。将最后的洗液通过硅藻土(100g)过滤。将有机层浓缩至300mL，加入环己烷(2×500mL)，将溶液浓缩至300mL。加入足量环己烷至最终体积为1.8L，通过硅藻土(50g)过滤。向粗产物加入HCl的异丙醇溶液，后者是通过在10℃(内部)下向异丙醇(180mL)0 0缓慢加入浓HCl(23.5mL)而制备的，将反应混合物搅拌5小时，用环己烷洗涤(2×500mL)，在减压下干燥24小时，得到N-[2-(4-溴苯基)乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(JJ)盐酸盐(145g，80mol％，106wt％，HPLC纯度97.9％)。
d.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)的合成
向化合物JJ盐酸盐(73.7g，114mmo1)和盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(32.4g，137mmol)加入甲苯(380mL)，同时轻微搅拌5分钟，继之以历经1分钟分批加入叔丁醇钠(49.3g，513mmol)，最后加入2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(10.65g，17mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(5.22g，5.7mmol)。将所得混合物搅拌，加热至85-89℃(内部)达2.5小时。将溶液冷却至室温，加入水(400mL)，将混合物搅拌5分钟，通过硅藻土(80g)过滤，用甲苯(100mL)分配。收集有机层，在40℃浴温减压下浓缩，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)，为深色粘性油。
e.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成
将来自前一步的化合物NN溶于280mL THF。向该溶液加入三乙胺三氢氟酸盐(27.6g，171mmol)，用另外20mL THF冲洗除去残留试剂，将反应在25℃氮下搅拌16小时。在25℃浴温减压下浓缩反应混合物，得到深色粘性油，向其中加入二氯甲烷(400mL)，继之以1N含水NaOH(200mL)。将反应混合物搅拌5小时。弃去顶层，浓缩有机层，得到粘性的油。
将该油溶于二氯甲烷，得到总体积为630mL。取60mL等分试样，浓缩至30mL。加入甲苯(60mL)，继之以浓盐酸(2.7mL)与甲醇(4.5mL)的混合物，得到浓稠的糊状物，包覆在自由流动的液体中。小心地除去液体，将糊状物用甲苯(50mL)洗涤。使胶状物在二氯甲烷(40mL)与1N含水氢氧化钠(40mL)之间分配，在减压下除去有机溶剂。残余物经过二氧化硅色谱纯化，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)。
实施例62：化合物62的合成
向70mg(0.09mmo1)化合物nn的5mL冰乙酸溶液加入21mg 10％披钯碳。将反应在40psi H2气氛下摇动。18小时后，将反应过滤，滤液经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)，得到化合物62(10mg，0.0126mmol)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.21-1.33(m，2H)，1.39-1.52(m，4H)，2.74(m，4H)，2.82(m，2H)，2.96-3.20(m，4H)，5.25(m，1H)，6.13(m，1H)，6.51(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07-7.15(m，5H)，7.43(d，2H，J＝9.1Hz)，8.07(d，2H，J＝9.9Hz)，8.61(br s，2H)，8.76(s，1H)，10.39(s，1H)，10.46(s，1H).m/z：[M+H+]C30H34N4O5S计算值563.7；实测值563.3.
中间体化合物nn是如下制备的。
a.化合物kk的合成
向含有4.51g(11.6mmol)化合物B(实施例13，b部分)、3.61g(15.0mmol)(4-哌啶子基磺酰基)苯胺(可从Maybridge获得)、0.53g(0.58mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、1.19g(1.91mmol)外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和1.45g(15.1mmol)叔丁醇钠的烧瓶加入甲苯(60mL)，将混合物在95℃氮气氛下搅拌6小时。将混合物用200mL二乙醚稀释，用100mL 1.0M含水NaHSO4洗涤两次，继之以100mL饱和含水NaHCO3洗涤。将二乙醚相经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到深色的油。该油经过硅胶色谱纯化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物kk，为橙色泡沫。
b.化合物mm的合成
Figure C0282258401051
将化合物kk(2.88g，5.24mmol)的20mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入20mL TFA。20分钟后，将反应浓缩，将残余物溶于乙酸异丙酯。将乙酸异丙酯溶液用1.0N含水NaOH继之以水洗涤两次，然后经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到油。将该油溶于2mL DMF，加入中间体AA(337mg，0.69mmol)、二乙基异丙胺(179mg，1.38mmol)和碘化钾(172mg，1.04mmol)。将反应加热至100℃。18小时后，将反应冷却，加入到剧烈搅拌着的冰水中。化合物mm沉淀出来，过滤分离，经过硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到544mg固体。
c.化合物nn的合成
Figure C0282258401052
向化合物mm(83mg，0.01mmol)的CH2Cl2(0.9mL)与三乙胺(0.09mL)溶液加入三乙胺三氢氟酸盐(313mg，1.94mmol)。将溶液在室温N2气氛下搅拌。18小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1.0N含水HCl洗涤，继之以用饱和NaCl溶液洗涤两次。将有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到化合物nn(70mg)。
实施例63：化合物63的合成
向730mg(1.05mmol)化合物rr的10mL冰乙酸溶液加入100mg 10％披钯碳。将反应在H2气氛下搅拌。65小时后，将反应过滤，滤液经过反相HPLC纯化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)，得到90mg(0.14mmol)TFA盐。将TFA盐产物溶于乙腈/水(1∶2，10mL)，向其中加入3mL 0.1N含水HCl。将溶液冷冻和冷冻干燥，得到化合物63，为HCl盐。m/z：[M+H+]C29H29N5O4计算值512.6；实测值512.3.
中间体rr是如下制备的。
a.化合物qq的合成
Figure C0282258401062
向0.99g(1.99mmol)化合物cc(实施例60，a部分)的5mL CH2Cl2溶液加入2mL TFA。1小时后，将溶液浓缩，用15mL CH2Cl2稀释，用1.0N含水氢氧化钠洗涤。收集水层，再次用CH2Cl2(10mL)洗涤，继之以乙酸乙酯(10mL)洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(2-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到中间体qq，为油。
a.化合物rr的合成
向化合物qq(2.06，5.0mmol)的27mL DMF溶液加入溴酮R(实施例56，a部分)(1.71g，4.5mmol)和K2CO3(1.91g，13.8mmol)。将反应加热至50℃。1小时后，使反应冷却至室温，滤出K2CO3。将滤液用CH2Cl2(50mL)稀释，用0.1N HCl(30mL)洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、继之以含水饱和氯化钠洗涤一次，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到油。将产物(1.14g，1.65mmol)溶于12mL THF/EtOH(1∶1)，加入NaBH4(380mg，10.0mmol)。剧烈搅拌20分钟后，将反应用饱和含水NH4Cl猝灭，加入后者直至反应混合物停止泡腾。使反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、继之以饱和氯化钠洗涤两次，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(2％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到230mg中间体rr。
实施例64：N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺(64)的合成
在氮气流下，向580mg(0.93mmol)化合物V在25mL乙醇中的混合物加入173mg 10％披钯碳。烧瓶装有氢气囊，将反应剧烈搅拌4天。将反应过滤，在减压下浓缩滤液。残余物经过反相HPLC纯化，使用10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度洗脱。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物64的TFA盐，为灰白色粉末。
将化合物64的TFA盐样本(150mg)溶于乙腈(2.0mL)与水(2.0mL)。加入0.1N HCl(7.0mL，0.70mmol)，加入乙腈重新溶解所得沉淀。将所得溶液冷冻干燥，得到固体，再次溶于乙腈(5.0mL)与水(5.0mL)。加入0.1N HCl(7.0mL，0.7mmol)，将所得溶液冷冻干燥，得到化合物64的盐酸盐，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.80(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.27(d，1H)，8.15(d，1H)，6.80-7.15(m，11H)，4.78(dd，1H)，3.94(quar，2H)，2.80-3.15(m，6H)，1.29(t，3H)；m/z：[M+H+]C25H29N3O4计算值436.22；
实测值436.3.
中间体化合物V是如下制备的。
a.化合物V的合成
Figure C0282258401081
在0℃下，向0.60g(1.3mmol)化合物C(实施例37，a部分)的20mL CH2Cl2溶液加入2.0mL三氟乙酸。1小时后，在减压下浓缩溶液，使残余物在1.0M含水NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，将EtOAc相经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到油，溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(实施例13，d部分)(360mg，1.0mmol)和K2CO3(380mg，2.7mmol)，将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应用30mL水稀释，用30mL甲苯萃取两次。合并甲苯萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物加热至120℃。2小时后，将残余物冷却至室温，经过硅胶色谱纯化(5至10％甲醇的CH2Cl2溶液梯度)。合并含有纯产物的部分，浓缩，得到化合物V，为黄褐色固体。
实施例65：N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(65)的合成
Figure C0282258401091
将化合物W(55.2mg，0.094mmol)、苯基代硼酸(13.2mg，0.113mmol)和[1，1’-双(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(PdCl2(dppf)-DCM)(5.0mg，0.006mmol)合并在小压力试管内，用N2净化。加入1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和2.0N碳酸铯(150μL，0.3mmol)。将试管密封，然后置于90℃油浴中达4小时。然后将溶液冷却至室温，加入DCM(10mL)。将溶液过滤，浓缩至干。向残余物加入DMF(1.0mL)、10％Pd/C(100mg)和甲酸铵(200mg)，将溶液加热至50℃达1.5小时。此时加入水∶乙腈1∶1和200μL TFA，将溶液过滤，除去催化剂。滤液经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物65，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(brs，2H)，8.19(s，1H)，8.07(d，1H)，7.50(d，2H)，7.37(t，2H)7.15-7.30(m，3H)，6.85-7.10(m，9H)，6.51(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.23(d，1H)，2.70-3.15(m，6H)；m/z：[M+H+]C31H29N3O3计算值492.23；实测值492.3.
a.化合物U的合成
将化合物HH(实施例61B，f部分)(9.1g，18.62mmol)、4-氨基苯乙胺(9.8mL，74.8mmol)和碘化钠(4.2g，27.93mmol)置于烧瓶内，用氮净化。加入甲基亚砜(25mL)，将溶液置于在140℃加热的油浴中。将溶液在140℃下搅拌20分钟。使反应冷却至室温，然后加入乙酸乙酯(300mL)和H2O(300mL)。分配各相，将有机层用水(4×200mL)和饱和氯化钠(4×200mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到化合物U(10.5g)。
b.化合物W的合成
Figure C0282258401102
将化合物U(5.18g，9.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.44g，0.48mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.63g，0.95mmol)和叔丁醇钠(1.83g，19.06mmol)合并在烧瓶内，用氮净化。加入1-溴-3-碘苯(2.0mL，11.44mmol)，将烧瓶再次净化。加入邻-二甲苯(50mL)，将溶液在氮下加热回流2.5小时，此时HPLC分析表明反应完全。在真空下加热除去邻-二甲苯，加入二氯甲烷(200mL)。一旦残余物溶解，加入硅藻土(30g)，将混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤直至收集全部产物。将溶液在真空下浓缩至干，重新溶于THF(20mL)，用氮净化。经由注射器加入氟化四丁铵(20mL，1.0M THF溶液，20mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。然后除去THF，将残余物溶于DCM，用水(1×200mL)和半饱和氯化钠(1×200mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，浓缩，经过硅胶色谱纯化(50g，0-10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到化合物W，为黄色固体。
式(X)化合物的合成——化合物66-93
实施例66-69：化合物66-69的合成
利用类似于实施例65所述的工艺，只是将苯基代硼酸用适当取代的苯基代硼酸代替，制备化合物66-69的TFA盐。
化合物66：N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是2-氯苯基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.37(s，1H)，8.55，(br s，2H)，8.22，(s，1H)，8.06(d，1H)7.46(m，1H)，7.32(m，3H)，7.22(t，1H)，7.01(m，8H)，6.89(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.10(d，1H)，3.18(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C31H28ClN3O3计算值526.19；实测值526.4.
化合物67：N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是2-甲氧基苯基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.16(m，13H)，6.80(d，1H)，6.51(d，1H)6.11(s，1H)5.24(d，1H)，3.69(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C32H31N3O4计算值522.24；实测值522.7.
化合物68：式(X)，其中R11是4-羟甲基苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.46(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(m，2H)，7.00(m，8H)，6.51(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.23(d，1H)，4.44(s，2H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C32H31N3O4计算值522.24；
实测值522.4.
化合物69：式(X)，其中R11是4-甲氧基苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.39(s，1H)8.60(br s，2H)，8.16(s，1H)，8.07(d，1H)，7.44(d，2H)，6.85-7.20(m，12H)，6.51(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.23(d，1H)，3.70(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C32H31N3O4计算值522.24；实测值522.4.
实施例70：化合物70的合成
化合物70：式(X)，其中R11是4-氯苯基
将化合物W(84.0mg，0.143mmol)、4-氯苯基代硼酸(27.2mg，0.172mmol)和[1，1’-双(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(PdCl2(dppf)-DCM)(5.9mg，0.007mmol)合并在小压力试管内，用N2净化。加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)和2.0N碳酸铯(150μL，0.3mmol)。将试管密封，然后置于90℃油浴中达4小时。然后将溶液冷却至室温，加入DCM(10mL)。将溶液过滤，浓缩至干。向残余物加入DMF(1.0mL)和10％Pd/C(10mg)，将反应在一大气压氢下搅拌4小时。此时加入水∶乙腈1∶1和200μL TFA，将溶液过滤，除去催化剂。滤液经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物70，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，8.61(br s，2H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，7.53(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(t，1H)，7.14(s，1H)，6.85-7.10(m，8H)，6.51(d，1H)，6.12(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C31H28ClN3O3计算值526.19；实测值526.4.
实施例71-72：化合物71-72的合成
利用类似于实施例70所述的工艺，只是将4-氯苯基代硼酸用适当取代的烃基代硼酸代替，制备化合物71-72的TFA盐。
化合物71：式(X)，其中R11是5-吲哚基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.47(s，1H)，10.40(s，1H)，8.60(brs，2H)，8.15(s，1H)，8.11(d，1H)，7.65(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.00-7.15(m，5H)，6.89(d，2H)，6.51(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.11(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C33H30N4O3计算值531.24；实测值531.4.
化合物72：式(X)，其中R11是4-吡啶基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1048(s，1H)10.38(s，1H)，8.60(br m，4H)，8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.69(d，2H)，7.31(m，2H)，7.16(d，1H)7.05(m，6H)，6.90(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C30H28N4O3计算值493.23；实测值493.5.
实施例73：化合物73的合成
化合物73：式(X)，其中R11是氢：制备化合物73的TFA盐：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.39(s，1H)，8.59(br s，2H)，8.07(dd，2H)，6.85-7.17(m，10H)，6.72(t，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.22(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C25H25N3O3计算值416.20；实测值416.3.
实施例74：N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(74)的合成
化合物74：式(X)，其中R11是3-氰基苯基
将化合物W(实施例65，b部分)(58.1mg，0.100mmol)、3-氰基苯基代硼酸(17.6mg，0.120mmol)和[1，1’-双(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(PdCl2(dppf)-DCM)(大约6mg，0.007mmol)合并在小压力试管内，用N2净化。加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)和2.0N碳酸铯(200μL，0.4mmol)。将试管密封，然后置于90℃油浴中达5小时。然后将溶液冷却至室温，加入DCM(10mL)。将溶液干燥(Na2SO4)30分钟，然后过滤，浓缩，在真空下干燥。将残余物溶于DCM(2mL)，冷却至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。10分钟后，将反应用甲醇(10mL)猝灭，在减压下浓缩。残余物经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物74，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.40(s，1H)，8.70(br2，2H)，8.34(m，1H)，8.09(d，1H)，7.97(s，1H)，7.85(dt，1H)，7.74(dt，1H)，7.58(t，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.95-7.10(m，7H)，6.90(d，1H)，6.50(d，1H)，6.12(s，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C32H28N4O3计算值517.23；实测值517.4.
实施例75-93：化合物75-93的合成
利用类似于实施例74所述的工艺，只是将3-氰基苯基代硼酸用适当取代的烃基代硼酸代替，制备化合物75-93的TFA盐。
化合物75：式(X)，其中R11是反式-2-苯基乙烯基：m/z：[M+H+]C33H31N3O3计算值518.25；实测值518.3.
化合物76：N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是3-吡啶基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(br s，2H)，8.84(s，2H)，8.67(s，1H)，8.58(d，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，1H)，8.11(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.05(m，7H)，6.90(d，1H)，6.50(d，1H)，5.28(d，1H)，3.10(m，4H)，2.83(m，2H).m/z：[M+H+]C30H28N4O3计算值493.23；实测值493.5.
化合物77：式(X)，其中R11是4-氰基苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(brs，1H)，10.40(s，1H)，8.62(br，s，2H)，8.27(s，1H)，8.07(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(d，2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，7H)，6.91(d，1H)，6.52(d，1H)，6.12(s，1H)，5.24(m，1H)，3.12(m，4H)，2.81(m，2H).m/z：[M+H+]C32H28N4O3计算值516.60；实测值517.4.
化合物78：式(X)，其中R11是3，5-二甲基异_唑-4-基：m/z：[M+H+]C30H30N4O4计算值511.24；实测值511.5.
化合物79：式(X)，其中R11是2-呋喃基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.47(s，1H)，10.41(s，1H)，8.64(brs，1H)，8.10(t，2H)，7.08(m，9H)，6.77(s，1H)，6.74(s，1H)，6.52(d，1H)，6.30(s，1H)，6.12(s，1H)，6.02(q，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.85(m，2H).m/z：[M+H+]C29H27N3O4计算值482.21；实测值481.4.
化合物80：式(X)，其中R11是噻吩-2-基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.62(br s，2H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(m，2H)，7.06(m，7H)，6.90(d，2H)，6.50(d，1H)，6.10(d，1H)，5.23(m，1H)，3.10(m，4H)，2.85(m，2H).m/z：[M+H+]C29H27N3O3S计算值498.19；实测值498.5.
化合物81：式(X)，其中R11是3-硝基苯基：m/z：[M+H+]C31H28N4O5计算值537.22；实测值537.3.
化合物82：式(X)，其中R11是4-甲酰基苯基：m/z：[M+H+]C32H29N3O4计算值520.23；实测值520.5.
化合物83：式(X)，其中R11是2-吡咯基：利用类似于实施例74所述的工艺，只是将3-氰基苯基代硼酸用1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-代硼酸代替，制备化合物83的TFA盐。在反应条件下发生Boc基团的去保护。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.46(s，1H)，10.37(s，1H)，8.58(brs，2H)，8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.05(m，9H)，6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，6.51(d，1H)，6.23(s，1H)，6.08(s，1H)，6.01(s，1H)，5.22(m，1H)，3.12(m，4H)，2.80(m，2H).m/z：[M+H+]C29H28N4O3计算值481.23；实测值481.3.
化合物84：式(X)，其中R11是4-羧基苯基：m/z：[M+H+]C32H29N3O5计算值536.22；实测值536.3.
化合物85：式(X)，其中R11是4-甲磺酰基苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.38(s，1H)，8.58(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.26(m，2H)，7.04(m，7H)，6.88(d，1H)，6.50(d，1H)，6.11(s，1H)，5.22(d，1H)，3.16(s，3H)，3.11(m，4H)，2.80(m，2H).m/z：[M+H+]C32H31N3O5S计算值570.21；实测值570.3.
化合物86：式(X)，其中R11是4-羟基苯基：利用类似于实施例74所述的工艺，只是将3-氰基苯基代硼酸用4-苄氧基苯基代硼酸代替，制备化合物86的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，9.47(s，1H)，8.71(br s，2H)，8.12(m，2H)，7.32(d，2H)，7.02(m，9H)，6.75(d，2H)，6.51(d，1H)，6.10(s，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H).m/z：[M+H+]C31H29N3O4计算值508.23；实测值508.3.
化合物87：N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是4-(氨甲基)苯基)：m/z：[M+H+]C32H32N4O3计算值521.26；实测值521.3.
化合物88：式(X)，其中R11是4-乙氧基苯基：m/z：[M+H+]C33H33N3O4计算值536.26；实测值536.3.
化合物89：式(X)，其中R11是噻吩-3-基m/z：[M+H+]C29H27N3O3S计算值498.19；实测值498.3.
化合物90：式(X)，其中R11是2-吲哚基：m/z：[M+H+]C33H30N4O3计算值531.24；实测值531.3.
化合物91：N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是3-氯苯基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.38(s，1H)，8.58(brs，2H)，8.20(s，1H)，8.06(d，1H)，7.21(m，14H)，6.51(d，1H)，6.10(s，1H)，5.23(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H).[M+H]C31H28ClN3O3计算值526.03；实测值526.3.
化合物92：式(X)，其中R11是3-甲氧基苯基：m/z：[M+H]C32H31N3O4计算值522.24；实测值522.0.
化合物93：式(X)，其中R11是3-氟苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.20(s，1H)，8.15(d，1H)，7.2(m，14H)，6.51(d，1H)，6.11(s，1H)，5.23(d，1H)，3.10(m，4H)，2.81(m，2H).m/z：[M+H+]C31H28FN3O3计算值509.58；实测值510.3.
式(XI)化合物的合成——化合物94-101
Figure C0282258401171
实施例94：N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(94)的合成
化合物94：式(XI)，其中R11是3-吡啶基
a.4-碘苯乙胺的合成
在氮下，将4-碘苯乙腈(4.80g，19.7mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，经由注射器加入1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(29.6mL，29.6mmol)。将反应在回流下加热1小时，然后在冰中冷却，加入甲醇(100mL)猝灭过量硼烷。当氢的放出停止时，在减压下除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(25mL)，加入4N HCl的二_烷溶液(6.0mL，24mmol)，继之以乙醚(75mL)。在布氏漏斗上收集4-碘苯乙胺的盐酸盐，用乙醚洗涤(2×50mL)，在减压下干燥。为了生成游离碱，使固体在二氯甲烷(200mL)与1N NaOH(100mL)之间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4-碘苯乙胺(4.52g)，为无色的油。
b.化合物QQ的合成
Figure C0282258401181
在氮下，向4-碘苯乙胺(4.5g，22mmol)的甲基亚砜(13mL)溶液加入化合物HH(实施例61B，f部分)(7.3g，15mmol)、碳酸氢钠(3.7g，44mmol)和碘化钠(3.3g，22mmol)。将混合物在140℃油浴中加热25分钟。冷却至室温后，加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并萃取液，用1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、10％硫代硫酸钠(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物分两批经过硅胶(75g)急骤色谱纯化，用含有0.5％三乙胺的0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。分离到化合物QQ(6.1g)，为深黄色油。
c.4-氨基-2-溴茴香醚的合成
向2-溴-4-硝基茴香醚(5.0g，21.5mmol，Lancaster)、乙醇(25mL)与水(25mL)的混合物加入粉末状铁(4.8g，86mmol)和12N HCl(0.5mL)。将溶液在回流下加热20分钟。加入1N NaOH(10mL)，趁热将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用乙醇冲洗(2×50mL)。在减压下除去乙醇，残余物用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物经过硅胶(75g)急骤色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-氨基-2-溴茴香醚，为浅黄褐色固体。
d.化合物RR的合成
Figure C0282258401191
将含有化合物QQ(0.966g，1.48mmol)、4-氨基-2-溴茴香醚(0.35g，1.78mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.068g，0.074mmol)、BINAP(0.092g，0.148mmol)和叔丁醇钠(0.569g，5.92mmol)的烧瓶用氮冲洗，然后加入无水邻-二甲苯(30mL)。将混合物在115℃油浴中加热2小时。此时将反应冷却至室温，在减压下除去溶剂。将褐色残余物重新溶于二氯甲烷，通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩至干，溶于THF(20mL)，用氮净化。加入氟化四丁铵(1.0N THF溶液，4.5mL，4.5mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在水与DCM之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶急骤色谱纯化(1-10％MeOH的DCM溶液)，得到化合物RR。
e.化合物94的合成
在带有螺帽的氮净化试管内放置化合物RR(73mg，0.12mmol)、[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(10mg)和3-吡啶基代硼酸(18mg，0.14mmol)。加入二甲氧基乙烷(2.5mL)，继之以2.0N碳酸铯(0.20mL，0.40mmol)。将混合物在90℃下加热4小时。然后将溶液冷却至室温，加入DCM(20mL)。将溶液干燥(Na2SO4)30分钟，然后过滤，浓缩，在真空下干燥。将残余物溶于DCM(2mL)，冷却至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。10分钟后，将反应用甲醇(10mL)猝灭，在减压下浓缩。残余物经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(94)的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.；m/z：[M+H+]C31H30N4O4计算值523.24；实测值523.3.
将上述TFA盐样品(25mg)溶于乙腈(0.5mL)与水(0.5mL)，继之以1N HCl(0.10mL，0.10mmol)。将溶液冷冻干燥得到粉末，重新溶于乙腈(0.5mL)与水(0.5mL)。然后加入1N HCl(0.10mL，0.10mmol)。冷冻干燥，得到化合物94的盐酸盐，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(br s，1H)，9.44(br s，1H)，8.97(d，1H)，8.78(d，1H)，8.77(br s，1H)，8.61(dt，1H)，8.20(d，1H)，8.01(dd，1H)，6.90-7.15(m，8H)，6.47(d，1H)，5.39(d，1H)，3.70(s，3H)，3.02(m，4H)，2.82(m，2H)；m/z：[M+H+]C31H30N4O4计算值523.24；实测值523.6.
实施例95：N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(95)的合成
化合物95：式(XI)，其中R11是3-氰基苯基
在带有螺帽的氮净化试管内放置化合物RR(来自实施例94，d部分)(100mg，0.163mmol)、[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(10mg)和3-氰基苯基代硼酸(35mg，0.20mmol)。加入二甲氧基乙烷(3mL)，继之以2.0N碳酸铯(0.30mL，0.60mmol)。将混合物在90℃下加热4小时。然后将溶液冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，在减压下干燥。将残余物溶于DCM(5mL)，冷却至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)。10分钟后，将反应用甲醇(20mL)猝灭，在减压下浓缩。残余物经过反相HPLC纯化。合并含有纯产物的部分，冷冻干燥，得到化合物95的TFA盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.57(brs，2H)8.05(d，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.70(m，2H)，7.53(t，2H)，7.07(d，1H)，6.95-7.00(m，4H)，6.85-6.92(m，3H)，6.50(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C33H30N4O4计算值547.24；实测值547.5.
实施例96-102：化合物96-102的合成
利用类似于实施例95所述的工艺，只是将3-氰基苯基代硼酸用适当取代的苯基代硼酸代替，制备化合物96-102的TFA盐。
化合物96：N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-(氨基甲基)苯基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.40(s，1H)，8.58(br s，2H)，8.07(m，4H)，7.87(s，1H)，7.40(dd，4H)，7.07(d，1H)，6.84-7.05(m，8H)，6.50(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.23(d，1H)，3.98(m，2H)，3.62(s，3H)，3.05(m，2H)，2.95(m，2H)，2.75(m，2H)；m/z：[M+H+]C33H34N4O4计算值551.27；实测值551.5.
化合物97：N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-吡啶基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.42(s，1H)，8.65(d，2H)，8.62(br s，1H)，8.06(d，2H)，7.97(brs，1H)，7.73(d，2H)6.95-7.10(m，7H)，6.90(dd，2H)，6.12(brs，1H)，5.23(d，1H)，3.69(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C31H30N4O4计算值523.24；实测值523.6.
化合物98：式(XI)，其中R11是4-甲酰基苯基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.39(s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(brs，2H)，8.05(d，1H)，7.91(br s，1H)，7.85(d，2H)，7.61(d，2H)，6.95-7.10(m，7H)，6.89(dd，2H)，6.50(dd，1H)，6.10(s，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.05(m，4H)，2.75(m，2H)；m/z：[M+H+]C33H31N3O5计算值550.24；实测值550.6.
化合物99：式(XI)，其中R11是4-甲磺酰基：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，8.55(br s，2H)，8.05(d，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，2H)，6.74(d，2H)，6.93-7.10(m，6H)，6.85-6.92(m，3H)，6.51(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.17(s，3H)，3.05(m，4H)，2.75(m，2H)；m/z：[M+H+]C33H33N3O6S计算值600.22；实测值600.5.
化合物100：N-{2-[4-(3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-羟基苯基)：利用类似于实施例95所述的工艺，只是将3-氰基苯基代硼酸用4-苄氧基苯基代硼酸代替，制备化合物100的TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(br s，2H)，8.06(d，1H)，7.80(s，1H)，7.18(d，2H)，7.07(d，1H)，6.97(d，2H)，6.80-6.90(m，6H)，6.69(d，2H)，6.51(dd，1H)，6.09(s，1H)，5.23(d，1H)，3.60(s，3H)，3.05(m，4H)，2.78(m，2H)；m/z：[M+H]C32H31N3O5计算值538.24；实测值538.5.
化合物101：N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是噻吩-3-基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.57(br s，2H)，8.06(d，1H)，7.83(s，1H)，6.74(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，1H)，6.80-7.00(m，7H)，6.51(dd，1H)，6.01(s，1H)，5.23(d，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，4H)，2.77(m，2H)；m/z：[M+H]C30H29N3O4S计算值528.20；实测值528.3.
化合物102：N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是3-氯苯基)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，8.76(br s，1H)，8.62(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.15-7.23(m，5H)，6.85-7.10(m，11H)，6.50(d，1H)，6.09(br s，1H)，5.27(d，1H)，3.65(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z：[M+H+]C32H30ClN3O4计算值556.20；实测值556.2.
实施例103：N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(95)的合成
利用类似于实施例61C所述的工艺和实施例61B的去保护步骤，只是在实施例61C，d部分中将盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制备化合物95。
中间体化合物3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制备的：
a.2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚的合成
向搅拌着的3-氰基苯基代硼酸(10.0g，61.8mmol)与2-溴-4-硝基茴香醚(14.35g，62mmol)在2.0N碳酸铯(92.7mL，185.4mmol)与乙二醇二甲醚(200mL)中的混合物加入[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.43g)。将烧瓶用氮净化，在90℃(油浴)下加热4小时。使混合物冷却至室温过夜，在此期间产物从溶液中沉淀出来。在布氏漏斗上收集固体，用水洗涤，在减压下干燥，得到2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚(15.7g)。
b.3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺的合成
历经5分钟向2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚(15.7g，62mmol)与甲酸铵(19.48g，310mmol)的甲醇(500mL)与四氢呋喃(500mL)溶液分批加入锌粉(20.26g，310mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应完全。将所得混合物过滤，在减压下浓缩滤液。残余物经过硅胶急骤色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺(10g，44mmol)，为黄色的油。
实施例104：N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基)-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(96)的合成
利用类似于实施例61C所述的工艺和实施例61B的去保护步骤，只是在实施例61C，d部分中将盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(4-氨甲基苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制备化合物96。
中间体化合物3-(4-氨甲基苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制备的：
a.2-(4-氨甲基苯基)-4-硝基茴香醚的合成
在氮下，将2-溴-4-硝基茴香醚(5.80g，25.0mmol)与盐酸4-(氨甲基)苯基代硼酸(4.96g，26.6mmol)的混合物在1-丙醇(50mL)中调成浆。加入三苯膦(315mg，1.20mmol)和乙酸钯(II)(90mg，0.40mmol)，继之以2.0N碳酸钠(33mL，66mmol)。将混合物在95℃(油浴)氮下加热3小时，此时借助TLC判断反应完全。加入水(25mL)，将混合物在室温空气中搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL，2×50mL)，合并萃取液，用碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，浓缩得到油，经过硅胶(100g)急骤色谱纯化，用0-4％甲醇/0.5％三乙胺/二氯甲烷洗脱。合并纯部分，浓缩，得到2-(4-氨基甲基苯基)-4-硝基茴香醚(4.6g)，为黄色固体。
b.3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯胺的合成
将2-(4-氨基甲基苯基)-4-硝基茴香醚(4.50g)的甲醇(200mL)溶液用10％披钯碳(200mg)处理。将反应混合物在一大气压氢下搅拌2.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(3×25mL)。将滤液浓缩至干，残余物经过硅胶(80g)急骤色谱纯化，用0-6％甲醇/0.5％三乙胺/二氯甲烷洗脱。合并纯部分，浓缩，得到3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯胺，为灰白色粉末。
实施例105：N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(102)的合成
利用类似于实施例61C所述的工艺和实施例61B的去保护步骤，只是在实施例61C，d部分中将盐酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制备化合物102。
中间体化合物3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制备的：
a.2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚的合成
向含有2-溴-4-硝基茴香醚(15.0g，64.6mmol)与3-氯苯基代硼酸(12.1g，77.6mmol)在乙二醇二甲醚(187.5mL)与2.0N含水碳酸铯(97mL)中的二相混合物的烧瓶加入(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.5g)。在氮气氛下，将混合物在回流下加热4小时。使粗反应混合物在乙酸乙酯(350mL)与盐水(250mL)之间分配，然后通过布氏漏斗过滤。分离各层，有机层用盐水(250mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到深色的油。粗残余物经过硅胶急骤色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚，为黄色固体(13.9g，59.4mmol)。
b.3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺的合成
向2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚(0.5g，1.9mmol)在四氢呋喃(5mL)与甲醇(5mL)中的混合物加入氧化铂(IV)(1mg)。将反应在室温和一大气压氢下搅拌4.5小时。将浆液通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，得到3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺，为浅黄色油(405mg，1.7mmol)。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种改变，并且可以等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修饰，使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这类修饰都打算属于随附权利要求书的范围。另外，上文引用的所有出版物、专利和专利文献都完整结合在此作为参考，仿佛各自结合在此作为参考一样。

Claims (19)

1、式(II)化合物：
Figure C028225840002C1
其中：
R4是-CH2OH或-NHCHO以及R5是氢；或者R4和R5按顺序连接在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；
R11选自氢、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、二甲基异_唑基、吲哚基和苯基，其中苯基可选地被1个取代基取代，取代基选自卤代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd和C1-3烷基，其中C1-3烷基可选地被1个选自羟基和氨基的取代基取代，而且Rd是氢或C1-3烷基；以及
R12是氢或-OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
2、权利要求1的化合物，其中R11是苯基，可选地被1个取代基取代，取代基选自卤代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd和C1-3烷基，其中C1-3烷基可选地被1或2个选自羧基、羟基和氨基的取代基取代，以及Rd是氢或C1-3烷基。
3、权利要求1的化合物，其中R11是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每个苯基可选地被1个取代基取代，取代基选自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2组成的组；以及R12是氢、-OCH3或-OC2H5。
4、权利要求3的化合物，其中R4和R5按顺序连接在一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；R11是苯基或吡啶基，其中每个苯基可选地被1个取代基取代，取代基选自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2组成的组；以及R12是-OCH3。
5、权利要求1的化合物，其中R11是氢或苯基而R12是-OC1-3烷基；或者R11是苯基而R12是氢。
6、权利要求1-5任意一项的化合物，其中该化合物是立体异构体的混合物，其中在附着羟基的手性中心具有(R)取向的立体异构体的量大于在附着羟基的手性中心具有(S)取向的立体异构体的量。
7、权利要求1-5任意一项的化合物，其中该化合物是在附着羟基的手性中心具有(R)取向的立体异构体。
8、权利要求1的化合物，其中该化合物选自由下列化合物组成的组：
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和
N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
9、权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
10、权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
11、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-10任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
12、权利要求11的药物组合物，其中该组合物被配制成适用通过吸入给药。
13、权利要求11的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的甾族抗炎药。
14、权利要求11的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的选自由毒_碱性受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、免疫球蛋白抗体、白三烯拮抗剂、细胞因子拮抗剂、蛋白酶抑制剂、色甘酸钠、奈多罗米钠和色甘酸二钠组成的组的化合物。
15、用在医疗中的如权利要求1-10任意一项所要求保护的化合物。
16、如权利要求1-10任意一项所要求保护的化合物或者如权利要求11-14任意一项所要求保护的药物组合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗哺乳动物与β2肾上腺素能受体活性有关的疾病或状况。
17、权利要求16的用途，其中所述疾病或状况是肺疾病。
18、权利要求17的用途，其中所述肺疾病是气喘或慢性阻塞性肺疾病。
19、权利要求16的用途，其中所述疾病或状况选自由早产、神经病学障碍、心脏障碍和炎症组成的组。
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