TWI249515B - Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists - Google Patents

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TWI249515B
TWI249515B TW091132485A TW91132485A TWI249515B TW I249515 B TWI249515 B TW I249515B TW 091132485 A TW091132485 A TW 091132485A TW 91132485 A TW91132485 A TW 91132485A TW I249515 B TWI249515 B TW I249515B
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John R Jacobsen
Michael R Leadbetter
Matthew B Nodwell
Sean G Trapp
James Aggen
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Theravance Inc
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Description

1249515 ⑴ 玖、發明說明 、實施方式及圖式簡單說 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容 相關申請案之交叉春者 本申請案主張在2001年11月13日提出申請之美國臨時申 請案第60/3 3 8,194號及在2001年12月28日提出申請之美國臨 時申請案第60/343,771號的利益，將其整個揭示文併入本文 以供參考其全文’。 發明範圍 本發明係關於新穎石2腎上腺素受體激動劑。本發明也關 於包含這些化合物之醫藥組合物；使用這些化合物治療與 A腎上腺素受體活性有關連之疾病的方法及用於製備這 些化合物的方法和中間物。 發明背景 /32腎上腺素受體激動劑已被認定係治療如氣喘病及慢 性阻塞性肺部疾病（包括慢性支氣管炎及肺氣腫）之類的 肺部疾病有效的藥物。；腎上腺素受體激動劑也有用於治 療早產及可能有用於治療神經異常和心臟異常。雖然某些 A腎上腺素受體激動劑獲得成功，但目前的試劑仍無法達 到預期的效力、選擇性、起始速度及/或作用期。因此對 於具有改進特性的h腎上腺素受體激動劑仍有需求。在其 它的特性之中’較佳的試劑可具有改進的作用期、效力、 選擇性及/或起始速度。 t發明的.概述 , 本發明係提供具有沒2腎上腺素受體激動劑活性之新穎 化合物。因此，本發明係提供式⑴化合物： (2) 1249515
或其在醫藥上可接受之鹽，其中： 每一個rLr5係獨立選自由氫、燒基、餘
、块基、芳I 雜芳基、環烷基、雜環基及Ra所構成的群組. I、 或將R1與R2、R2與R3、R3與R4或R4與V挺 呀〇在一起形 自由-C(Rd) = C(Rd)C(=0)NRd-、 -CRdRd-CRdRd c(==：〇你广選 -NRdC(=0)C(Rd)=C(Rd). > -NRdC(=0)CRdRd-CRV. . d … .SC(=0)NRd- > -(CRdRd)p. ^ -S(CRdRd)( 、crvwd、…dw、 一‘h、 'NRd(：("0)S- •(CRdRd)qs … -S(CRdRd)rO-、-0(CRdRd)rS-及-NHC(R〇 = C(Rk)-所構 ^、 的群相-· R6係氫、烷基或烷氧基； ’ R7係氫或烷基； 二 R8係氫或燒基；或R8與R9—起係_CH2·或-CH2CH2-; R9係獨立選自由烷基、烯基、炔基、芳基、雜>芳基、環 烷基、雜環基及Ra所構成的群組；或R9與R8一起係_CH2-或 -CH2CH2-; R1()係氫或烷基； 每一個R11、R12及R13係獨立選自由氫、烷基、環烷基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、-N02、函基、-NRdRe、 •C(=0)Rd、-C02Rd、-0C(=0)Rd、-CN、-C(=0)-NRdRe、-NRdC(=0)Re 、-0C(=0)NRdRe、-NRdC(=0)0Re、-NRdC( = 0)NRdRe、-0Rd、 1249515 (3) -S(0)mRd、-NRd-NRd_C(=0)Rd、-NRd-N=CRdRd、-N(NRdRe)Rdl -S(0)2NRdRe所構成的群組； 一 或以R11及R12和與彼附著之原子一起形成稠合之苯并 環，可將該苯并環視需要以1、2、3或4個Re取代； 或以Rn及R12和與彼附著之原子一起形成雜環系環； 其中將R^R6、，R9及Ru-R13的每一個烷基、烯基及炔基視 需要以Rm取代，或以一或多個（例如，1、2、3或4個）獨立 選自Rb之取代基取代；將R^R6、R9及Rn-R13的每一個芳基 及雜芳基視需要以1、2、3或4個獨立選自Re之取代基取 代；並將Ri-R6、R9及Rn-R13的每一個環烷基及雜環系環視 需要以1、2、3或4個獨立選自Rb及11°之取代基取代； 每一個 Ra# 獨立是-0Rd、-N02、鹵基、-S(0)mRd、-S(0)20Rd、 -S(0)mNRdRe、_NRdRe、-0(CRfRg)nNRdRe、-C(=0)Rd、-C02Rd、 -C02(CRfRg)nC0NRdRe、-0C(=0)Rd、-CN、-C(=0)-NRdRe ^ -NRdC(=0)Re、-0C(=0)NRdRe、-NRdC(=0)0Re、-NRdC(=0)NRdRe、 -CRd(=N_ORe)、-CF3或-OCF3 ; 每一個獨立是Ra、氧基或=N-ORe ; 每一個11°係獨立是Ra、烷基、烯基或块基；其中將每一 個烷基、烯基及炔基視需要以1、2、3或4個獨立選自Rb之 取代基取代； 每一個Rd& Re係獨立是氫、烷基、烯基、块基、芳基.、 雜芳基、環烷基或雜環基，其中將每一個烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視需要以一或多個（例 如，1、2、3或4個）獨立選自Rh之取代基取代；或以以及Re
1249515 (4) 和與彼附著之原子一起形成具有從5至7個環原子之雜環 系環，其中雜環系環視需要包括1或2個另外獨立選自氧-、 硫或氮之雜原子； 每一個Rf& Rg係獨立是氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷 基或雜環基，其中將每一個烷基、芳基、雜芳基、環烷基 及雜環基視需要，以1、2、3或4個獨立選自Rh之取代基取 代；或以F/及1^和與彼附著之碳原子一起形成具有從5至7 個環原子之環，其中該環視需要包括1或2個另外獨立選自 氧、硫或氮之雜原子； 每一個Rh係獨立是鹵基、Cu烷基、Cw烷氧基、-S-Cu 烷基、芳基、（芳基）烷基、（芳基）烷氧基、雜芳基、 (雜芳基）-Cu烷基、（雜芳基烷氧基、羥基、胺基、 -NHCk 烷基、-Νβυ 烷基）2、-0(:(=0)(^.6 烷基、-CpCOCu 烷基、-CpCOOCw烷基、-NHCpCOCw烷基、-CpCONHCy 烷基、羰基、硝基、-CN或-CF3 ; 以以及Rk和與彼附著之碳原子一起形成視需要以1、2、3 或4個Re取代之苯基環； 每一個Rm係獨立是芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其 中將每一個芳基或雜芳基視需要以1、2、3或4個選自由R° 所構成的群組之取代基取代，及其中將每一個環烷基及雜 環基視需要以1、2、3或4個選自…之取代基取代； m係 0、1或 2 ; _ η係 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ; ρ係3、4或5 ;
1249515 (5) q係 2、3或 4 ; 二 I* 係 1、2 或 3 ; — w 係 0、1、2、3 或 4。 本發明也提供含有本發明化合物及在醫藥上可接受之 載體之醫藥組合物。 本發明也提供/冶療在哺乳類中與）S2腎上腺素受體活性 有關連之疾病或病況（例如，肺部疾病（如氣喘病或慢性阻 塞性肺部疾病）、早產、神經異常、心臟異常或發炎）之方 法，其包含以有效治療劑量之本發明化合物投予哺乳類。 本發明也提供治療在哺乳類中與点2腎上腺素受體活性 有關連之疾病或病況（例如，肺部疾病（如氣喘病或慢性阻 塞性肺部疾病）、早產、神經異常、心臟異常或發炎）之方 法，其包含以有效治療劑量之本發明醫藥組合物投予哺乳 類。 ： 本發明也提供一樣調節/32腎上腺素受體之方法，該方法 包含以調節劑量之本發明化合物刺激/5 2腎上腺素受體。 在單獨及顯著的觀點中，本發明也提供製備本發明化合 物有用的合成方法及新穎中間物，包括本文說明的式 (III)、（IV)及（VII)化合物。 本發明也提供如本文說明的本發明化合物在醫學治療 法中的用途與以本發明化合物製造用於治療在哺乳類中 與/32腎上腺素受體活性有關連之疾病或病況（例如.，肺部 疾病（如氣喘病或慢性阻塞性肺部疾病）、早產、神經異 常、心臟異常或發炎）之調配物或藥劑的用途。 -10- 1249515
(6) 明的詳細說明 在說明本發明的化合物、組合物及方法時，則以下的術 語具有以下的意義，除非有其它另外的指定。 以”烷基”術語表示可以是直鏈或支鏈或其結合之單價 飽和煙基。這些燒基以包括從1至2〇個碳原子較佳，以從工 至8個碳原子更彳圭.，並以從丨至4個碳原子還更佳。代表性 统基包括以實例說明的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、異丁基、特丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類似物。 以’’烯基，，術語表示包括至少一個碳-碳雙鍵（典型係1或2 個碳-碳雙键）及可以是直鏈或支鏈或其結合之單價不飽 和烴基。這些烯基以包括從2至2〇個碳原子較佳，以從2至 8個碳原子更佳，並以從2至4個碳原子還更佳。代表性缔 基包括以實例說明的乙埽基、烯丙基、異丙缔基、丁 烯基、正戊-2-烯基、正己_2_烯基、正庚_2•埽基、正辛 烯基、正壬-2-烯基、正癸_4_缔基、正癸么4•二烯基及類似 物。 以’’块基”術語表示包括至少一個碳-碳參鍵（典型係^固 碳-碳參鍵）及可以是直鏈或支鏈或其結合之單價不飽和 煙基。廷些块基以包括從2至2〇個碳原子較佳，以從2至$ 個碳原子更佳，並以從2至4個碳原子還更佳。代表性炔基 包括以實例說明的乙炔基、块丙基、丁·2•炔基及類似物。 以”嫁氧基，’術語表示式-OR基，在此R係如本文定義之燒 基。代表性燒氧基包括以實例說明的甲氧基、乙氧基、正 1249515
⑺ 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、 特丁氧基、正戊氧基、正己氧基及類似物。 — 以環燒基’術語表示可以是單環手或多 疋早塚尔a夕飧系之單價飽 和碳環系基，環燒基的每_個環以包括從3至1〇個碳 原子較佳。該術語也包括稠合成芳基或雜芳基之環烷基， 其中附著點係在該基的非芳族（環烷基）部位上。代表性環 烷基包括以實例說明的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 衣庚基¥辛基、K3}四氯莫1基、十氣茶基、莽滿小 基、金鋼烷基、降冰片烷基及類似物。 以”芳基”術語表示可以是單環系或多環系（即稠合）之單 價碳環系I，其中至少一個環係芳族。這些芳基以包括從 6至2〇個碳原子較佳，以從6至10個碳原子更佳。該術語包 括其中或多個環不是芳族之多環碳環系環系統，其先決 條件係附著點係在芳族環上。代表性芳基包括以實例說巧 的苯基、萘基、莫基、茚滿-5-基、1，2,3,仁四氫萘冬基及類 似物。 以’’雜芳基，’術語表示包括至少一個（以1至4個較佳）選自 N、s及0之雜原子及可以是單環系或多環系（即稠合）之單 價芳族基。這些雜芳基以包括從5至20個原子較佳，以從5 至10個原子更佳。該術語也包括稠合成環烷基或芳基之雜 芳基’其中附著點係在該基的芳族（雜芳基）部位上。代表 性雜芳基包括以實例說明的吡咯基、異吟唑基、異嘍味 基、"比峻基、吡啶基（或同意義的吡啶基）、嘮唑基、嘮二 1基、魂一味基、魂吃基、咪峻基、三嗅基、四峻基、吱 -12- 1249515 ⑻ 喃基、二嗔基、噻嗯基、嘧啶基、璉嗪基、吡嗪基、苯并 巧峻基、苯并，塞峻基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基及類似物。 以”雜j哀基”或”雜環系環”術語表示可以是單環系或多環 系（即稠合或架橋）及包括至少一個（以1至4個較佳）選自 N(X)、S及0之雜原子的飽和或部份不飽和環系非芳族基， 其中每一個X係獨立是氫或烷基。這些雜環基以包括從： 至20個原子較佳，以從3至1〇個原子更佳。該術語也包括 稠合成一或多個環烷基、芳基或雜芳基之雜環基。雜環基 足附者點可以是在該基的雜環基、環烷基、芳基或雜芳基 中的任何碳或氮原子。代表性雜環基包括以實例說明的吡 咯烷基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、咪唑烷基、嗎啉基、 ㈣滿-3-基、2_咪唑啉基、^3〆，氫異喹啉·2_基、奎寧 環基、2-氧基苯并吡喃及類似物。 以自基’’術語表示氟基、氯基、溴基或碘基。 以’’氧基，，術語表示式=〇之基。 以’’有效治療劑量"術語表 充份達到治療的量。 示在投予需要治療之鵁患時 如本文使用的”治療”術語係表示治療病患（如嘴 特別是人類）的疾病或醫學病況，並包括： (a) 避免病患發生疾病或醫學病況，即預防治療； (b) 改善病患的疾病或醫學病況，即消除或致 搬说 乂琢病或 醫學病況復原； (c) 抑制病患的疾病或醫學病況，即減緩或遏阻 -13 -
1249515 (9) 醫學病況的發生；或 二 (d)減輕病患的疾病或醫學病況的徵候群。 一 ”與腎上腺素受體活性有關連之疾病或病況”詞句包 括所有目前公認或未來發現與点2腎上腺素受體活性有關 連之疾病症狀及/或病況。這些疾病症狀包括（但不限於此） 支氣管縮小症或娜部疾病，如氣喘病及慢性阻塞性肺部疾 病（包括慢性支氣管炎及肺氣腫）與神經異常和心臟異 常。也已知点2腎上腺素受體活性與早產（參考美國專利第 5,872，126號）及部份發炎型式（參考W0 99/30703及美國專利 第5,290,815號）有關連。 以’’在醫藥上可接受之鹽”術語表示以鹼或酸製備的 鹽，其係投藥病患（如哺乳類）可接受之鹽。這些鹽類可以 衍生自在醫藥上可接受之無機或有機鹼及在醫藥上可接 受之無機或有機酸。 _ 自醫藥上可接受之酸衍生的鹽類包括醋酸、苯磺酸、苯 甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、 谷胺酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃 酸、甲燒橫酸、黏酸、硝酸、泛酸 '磷酸、琥ίό酸、硫酸、 酒石酸、對-甲苯績酸、xinafoic(l-經基_2_答甲酸）及類似 物。以自富馬酸、氫溴酸、氫氯酸、醋酸、硫酸、甲烷磺 酸、1-羥基-2-莕甲酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸及苯甲酸 衍生之鹽類特別佳。 . _ 自醫藥上可接受之無機鹼衍生的鹽類包括鋁、銨、鈣、 銅、鐵、亞鐵、麵、鎮、鐘、亞巍、钟、鋼、鋅及類似物。 -14· 1249515
(10) 以銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽特別佳。自醫藥上可接受之有機 鹼衍生的鹽類包括一級、二級及三級胺之鹽類，包括經取 代之胺、環系胺、天然生成之胺及類似物，如精胺酸、甜 菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N，-二苄基乙撐二胺、二乙胺、2· 一乙基胺基乙醇、2- _甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙撑二胺、 N-乙基嗎啉、N-基六氫吡啶、葡聚胺、葡糖胺、組胺酸、 哈胺（hydrabamine)、異丙胺、賴胺酸、甲基葡聚胺、嗎啉、 六氫吡畊、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯因、嘌呤、可可鹼、 三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇及類似物。 以’’離棄基’’術語表示可在取代反應中（如親核性取代反 應）以另一個官能基或原子置換之官能基或原子。代表性 離棄基包括以實例說明的氯基、溴基及碘基、磺酸酯基（如 甲磺酸根、甲苯磺酸根、溴基苯磺酸根（brosylate)、硝基苯 磺酸根及類似物）及醯氧基（如乙醯氧基、三氟乙醯氧基及 類似物）。 以”胺基-保護基”術語表示適合於避免在胺基氮上不希 望的反應之保護基。代表性胺基-保護基包括（但不限於此） 甲酶基、酿基（例如，燒酿基，如乙酿基）、燒氧基羰基（如 特丁氧基羰基（Boc))、芳基甲氧基羰基（如苄氧基羰基（Cbz) 及芴基甲氧基羰基（Fmoc))、芳基甲基（如苄基（Bn)、三苯 甲基（Tr)及1，1-二-(4’-甲氧基苯基）甲基）、甲矽烷基（如三甲 基甲矽烷基（TMS)及特丁基二甲基甲矽烷基（TBS))及類似 物。 以’’羥基-保護基"術語表示適合於避免在羥基上不希望 -15 -
1249515 ⑼ 的反應之保護基。代表性羥基-保護基包括（但不限於此J 虎基（如甲基、乙基及特丁基）、酿基（例如，燒酿基，如乙 醯基）、芳基甲基（如芊基（Bn)、對-甲氧基苄基（PMB)、9-芴 基甲基（Fm)及二笨基甲基（二苯基甲基，DPM))、甲矽烷基 (如三甲基甲矽烷基（TMS)及特丁基二甲基甲矽烷基（TBS)) 及類似物。 在以下就以基、取代基及範圍陳列之特殊及較佳的意義 只做為例證而已，彼等不排除在指定的基及取代基範圍内 的其它指定意義或其它意義。 R1之特殊意義係氫。 R2之特殊意義係氫。 R3之特殊意義係幾基。 r4之特殊意義係_CH2OH或-NHCHO。 R5之特释意義係氫。 R與反5一起之特殊意義係-NHC(=0)CH=CH-或-SC(=0)NH-。 R0之特殊意義係氫。 R7之特殊意義係氫。 R8之特殊意義係氫。 w之特殊意義係〇。 〜的8另—個特殊意義係丨或2。 與R —起的R9之特殊意義係-CH2-或-CH2CH2-。 R1G之特殊意義係氫。 ’ R10的另—個殊意義係烷基。 RU之特殊意義係氫。 -16- 1249515 (12) R的另一個特殊意義係烷基、烯基、块基、芳基、雜 芳基、雜環基、·Ν02、^s、-NRdRe、-C(=0)Rd、-c〇2Rdc 0C( = 0)Rd、_CN、-C( = 〇)NRdRe、-NRdc( = 〇)Re、-〇C( = 〇)NRdRe、 -NRdC(=0)0Re、-NRdC 卜 0)NRdRe、-〇Rd、-S(0)mRd、 -NRd-NRd-C(=0)Rd、+Rd N=cRdRd、N(NRdRe)RC^ s⑼2NRdRe。 R11的另一個特，殊意義係氫、烷基、雜環基、-〇Rd、-S(〇)mRd 或-S(0)2NRdR、 R的另一個特殊意義係雜環基、-0Rd、-S(0)mRd或 -S(0)2NRdRe 〇 RU的另一個特殊意義係-〇Rd。 RU的另一個特殊意義係-S(0)mRd。 R12之特殊意義係氫。 R1的另一個特殊意義係烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜 5哀基、七〇2、自基、-NRdRe、CpCORd、-C02Rd j -0C(-0)R ' -CN、-c(=〇)NRdRe、-NRdc(=0)Re …〇c(=〇)NRdRe、 -NR C(-0)0R 、-NRdC(=〇)NRdRe、-〇Rd、-S(0)mRd、 -NR -NR -C(=〇)Rd、NRd-N==；CRdRd、N(NRdRe)R(^ _s(〇^NRdRe。 R的另一個特殊意義係氫、烷基、雜環基、-ORd、-S(0)mRd 或-S(0)2NRdRe 〇 R的另一個特殊意義係雜環基、-0Rd、-S(0)mRd或 -S(0)2NRdRe。
Rl2的另一個特殊意義係-〇Rd。 —
Rl2的另一個特殊意義係-S(0)mRd。 Κ的另一個特殊意義係_S(0)2NRdRe。 -17-
1249515 (13) R13之特殊意義係氫。 R13的另一個特殊意義係烷基、烯基、块基、芳基、雜 芳基、雜環基、-N02、自基、-NRdRe、-C(=0)Rd、-C02Rd、 •0C(=0)Rd、-CN、-C(=0)NRdRe、-NRdC(=0)Re、-0C(=0)NRdRe、 -NRdC(=0)0Re 、 -NRdC(=0)NRdRe 、 -0Rd 、 -S(0)mRd 、 -NRd-NRd-C(=0)Rd，-NRd-N=CRdRd、-N(NRdRe)Rd4 -S(0)2NRdRe。 R13的另一個特殊意義係氫、烷基、雜環基、-〇Rd、-S(0)mRd 或 _S(0)2NRdRe。 R13的另一個特殊意義係雜環基、-〇Rd、-S(0)mRd或 -S(0)2NRdRe。 R13之特殊意義係-0Rd。 R13之特殊意義係-S(0)mRd。 本發明特殊的化合物群組係其中R1係氫；R2係氯基；R3 係胺基；R4係氯基及R5係氫之化合物。 = 本發明特殊的化合物群組係其中R1係氫；R2係N，N-二甲 基胺基羰氧基；R3係氫；R4係N，N-二甲基胺基羰氧基及R5 係氫之化合物。 本發明特殊的化合物的群組係其中R1係氫、氟基或氯 基；R2係羥基；R3係氫；R4係羥基及R5係氫之化合物。 本發明特殊的化合物的群組係其中R1係氯基；R2係氫； R3係羥基；R4係氫及R5係氫之化合物。 本發明特殊的化合物的群組係其中R1係氫；R2係氫；E3 係羥基；R4係-CH2OH及R5係氫之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R1係氫；R2係氫；R3係 -18-
1249515 (14) 羥基；R4係_NHCHO及R5係氫之化合物。 二 本發明特殊的化合物群組係其中R1係氫；R2係氫；R3係 羥基及R4與R5—起係-NHCpCOCH^CH-之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R1係氫；R2係氫；R3係 羥基及R4與R5—起係-SC(=0)NH-之化合物。 本發明特殊的：ί匕合物群組係其中R11係氫；R12係-SRd; R13 係氫及Rd係烷基、芳基或雜芳基之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係-SRd; R12係氫；R13 係氫及Rd係烷基、芳基或雜芳基之化合物。 在做為-SRd基的一部份時，則Rd之特殊意義係烷基。 在做為-SRd基的一部份時，則Rd的另一個特殊意義係Ci-6 烷基。 在做為-SRd基的一部份時，則Rd的另一個特殊意義係Cw 烷基。 一 在做為-SRd基的一部份時，則Rd的另一個更特殊意義係 視需要以1、2、3或4個獨立選自鹵基、Cu烷基、Cu烷氧 基、羥基、胺基、-Νβυ烷基）2、硝基、-CN& _CF3之取代 基取代之芳基。 在做為-SRd基的一部份時，則Rd的另一個更特殊意義係 視需要以1、2、3或4個獨立選自氟基及Cw烷基之取代基 取代之苯基。 本發明特殊的化合物群組係其中R11或R12係甲硫.基、> 甲基苯硫基、4-甲基-2-嘧啶硫基、4-氟基苯硫基或4-甲基 苯硫基之化合物。 -19- (15) 1249515
本發明特殊的化合物群組係其中R"係氮或坑基；Rl2係 -S02NRdRe及R13係氫之化合物。 、 ^本發明特殊的化合物群組係其中rii係-so〆"；ru係 氫或烷基及R13係氫之化合物。 在做為-S〇2NW基的一部份時，則☆特殊意義係境 基、芳基或雜芳基；及！^之特殊意羲係氫烷基、芳基或 雜芳基中將每一個烷基、芳基或錐芳基視需要以—或 多個（例如，卜2、3或4個）獨立選自…之取代基取代；或 以“及Re和與彼附著之氮原子一起係具有從5至7個環原 子（雜環系環，其中雜環系環視需要包括丨或2個另外獨立 選自氧、硫或氮之雜原子。 在做為-S〇2NRdRe基的一部份時，則汉〇1及Re之特殊意義係 獨1疋氫、坑基、芳基或雜芳基；其中將每一個燒基、芳 基或雜芳基視需要以1、2、3或4個獨立選自Rh之取代基参 代0 在作為-S〇2皿dRe基的一部份之取代基時，則Rh之特殊意 義係鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、-S-Cw烷基、芳基、幾 基、胺基、-NHCu烷基、-N(Ci-6烷基）2、-〇c(=〇) Cw烷基、 -COCOCu烷基、-CpCOOCK烷基、-NHCpCOCu烷基、 -ChCONHCid燒基、羧基、硝基、_CN或-CF3。 在前文中的Rh的另一個特殊意義係鹵基、Cl_6烷基、 烷氧基或-CF3。 在做為-S〇2NRdRe基的一部份時，則以{^及Re和與彼附著 之氮原子一起的特殊意義係具有從5至7個環原子之雜環 -20-
1249515 (16) 系環，其中雜環系環視需要包括1或2個另外獨立選自氧二、 硫或氮之雜原子。 _ 在做為-S02NRdRe基的一部份時，則以及Re之特殊意義係 獨立是烷基，其中將每一個烷基視需要以1或2個烷氧基取 代基取代。 在做為-S02NRdRe基的一部份時，則Rd或Re之特殊意義係 苯基或蓁基，其中將每一個苯基及萘基視需要以1、2、3 或4個獨立選自鹵基、Ck烷基、Ck烷氧基及-CF3之取代基 取代。 在做為-S02NRdRe基的一部份時，則Rd4 Re之特殊意義係 雜芳基，其中將每一個雜芳基視需要以1、2、3或4個獨立 選自#基、Cw烷基、Ci.6烷氧基及-CF3之取代基取代。較 佳的雜芳基係吡啶基、嘧啶基或嘧唑基。 較佳的化合物群組係其中R11或R12係-S〇2NRdRe之化會 物，其中Rd係4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶 基、2-吡啶基、苯基、2,6-二甲基苯基、2-嘍唑基、2-三氟 甲基苯基或3,5-二氯苯基，及Re係氫或乙基。 另一個較佳的化合物群組係其中R11或R12係-S02NRdRe之 本發明化合物，其中以1?/及Re和與彼附著之原子一起係六 致叶I：淀基或嗎琳代。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係氫或烷基；R12係 -S02Rd及R13係氫之化合物。 — 本發明的另一個特殊的化合物群組係其中R11係-S02Rd ; R12係氫或烷基及R13係氫之化合物。 1249515
(17) 在做為_S〇2Rd基的一部份時，則Rd之特殊意義係烷基、 芳基或雜芳基。 — 在做為-SC^Rd基的一部份時，則Rd之特殊意義係視需要 以1、2、3或4個獨立選自鹵基、C〖-6烷基、Cu烷氧基及-Ch 之取代基取代之芳基。 在做為-S〇2Rd基的一部份時，則Rd之特殊意義係視需要 以1或2個獨立選自画基及Cl-6烷基之取代基取代之苯基。 本發明較佳的化合物群組係其中RU4 R12係-S02Rd之化 合物’其中Rd係苯基、4-氯苯基、甲基或4_氟苯基。 本發明特殊的化合物群組係其中RU、R12及R13的至少其 中之一係_〇Rd ;及R11、R12及R13的另外兩個係各自獨立選 自由氫、烷基、-〇-烷基及鹵基所構成的群組之化合物； 其中將任何烷基或-0-烷基視需要以芳基或以一或多個 (例如，1、2、3或4個）鹵基取代基取代。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係-〇Rd之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R12係_〇Rd之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R13係-0Rd之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係氫；R!2係-〇Rd及 R13係氫之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R"係-0Rd ; Rl2係氫及 R13係氫之化合物。 在做為-0Rd基的一部份時，則Rd之特殊意義係視需要必 一或多個（例如，1、2、3或4個）鹵基取代基取代及也視需 要以1、2、3或4個芳基取代基取代之烷基，其中將每一個 1249515 (18) 芳基視需要以1、2、3或4個獨立選自鹵基、Cl-6烷基、C“ 烷氧基、羥基、胺基、_NHCi-6烷基、-Νβυ烷基）2、-〇C(=0)Cr-6 烷基、-CpCOCw烷基、/(=0)0(^-6烷基、-NHCpCOCK烷基、 -CpCONHC^烷基、羧基、硝基、-CN及-CF3之取代基取代。 在做為-ORd基的一部份時，則Rd之特殊意義係視需要以 一或多個（例如，，1、2、3或4個）齒基取代基取代及也視需 要以1或2個苯基取代基取代之烷基，其中將每一個苯基視 需要以1或2個獨立選自鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、 -CN及-CF3之取代基取代。 本發明特殊的化合物群組係其中以R11及R12和與彼附著 之原子一起形成含有一或多個碳原子及1或2個獨立選自 氧、硫或氮之雜原子的飽和或不飽和5、或7員環及R13係 選自由氫、燒基、-0-娱：基及鹵基所構成的群組之化合物， 其中將任何燒基或-0-坑基視需要以芳基或以一或多個 (例如，1、2、3或4個）鹵基取代基取代。 本發明更特殊的化合物群組係其中R11與ri2 一起係 -0CH20_、-〇ch2CH2〇-或-〇CH2CH2CH20-之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11、1^2或Rn係甲氧 基' 乙氧基、爷氧基或異丙氧基之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11、尺12及各自係氩 之化合物。 本發 中之一 自由氣 明特殊的化合物群組係其中Ru、R12及玖is的至少其 係乾基；及R11、R12及R13的另外兩個係各自獨立選 '烷基、環烷基、羥基及卣基所構成的拜組之化入 -23 -
1249515 (19) 物·，其中將任何烷基視需要以芳基、以一或多個（例如，1二、 2、3或4個）鹵基或以1或2個-0-炫基取代基取代；或其中β R11及R12和與彼附著之原子一起形成飽和或不飽和5、6或7 員碳環系環。 本發明特殊的化合物群組係其中R11、R12及R13的至少其 中之一係烷基；及R11、R12及R13的另外兩個係各自獨立選 自由氫、燒基、環烷基、羥基及齒基所構成的群組之化合 物；其中將任何燒基視需要以芳基、以一或多個（例如，1、 2、3或4個）鹵基或以1或2個-〇-烷基取代基取代。 本發明特殊的化合物群組係其中以R11及R12和與彼附著 之原子一起形成飽和或不飽和5、6或7員碳環系環及R13係 選自由氫、烷基、環烷基、羥基及函基所構成的群組之化 合物；其中將任何烷基視需要以芳基、以一或多個（例如， 1、2、3或4個）鹵基或以1或2個-0-烷基取代基取代。 —
Rl3之特殊意義係氫。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係氫；R12係烷基及 RU係氫之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11係烷基；R12係氫及 R係氫之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R"或R12係甲基、乙 基、異丙基或環己基；或其中R11與R12—起係-CH2CH2CH2-之化合物。 —* 本發明特殊的化合物群組係其中R11、R12及R13的至少其 中之—係芳基；及R11、R12及R13的另外兩個係各自獨立選 -24- 1249515 (20) 自由氫、烷基、-Ο-烷基及鹵基所構成的群組之化合物丄 其中將任何燒基或-0-烷基視需要以芳基、以一或多個（例 如，1、2、3或4個）鹵基或以1或2個-〇-烷基取代基取代； 或其中以R11及R12和與彼附著之原子一起形成稠合之苯 并環，可將該苯并環視需要以1、2、3或4個R。取代；及R13 係獨立係選自由，氫、烷基、_〇-烷基及鹵基所構成的群組 之化合物；其中將任何烷基或-〇-烷基視需要以芳基、以 一或多個（例如，1、2、3或4個）鹵基或以1或2個-0-烷基取 代基取代。 本發明特殊的化合物群組係其中、Rl2及R13的至少其 中之一係芳基；及R11、尺12及的另外兩個係各自獨立選 自由氫、垸基、-0-燒基及鹵基所構成的群組之化合物； 其中將任何烷基或-〇-烷基視需要以芳基、以一或多個（例 如，1、2、3或4個）函基或以][或2個办燒基取代基取代。二 本發明特殊的化合物群組係其中Rn係視需要以1、2、3 或 4個坑基、-〇Rd …N〇2、_ 基、_NRdRe、_c( = 〇)Rd、_c〇2Rd、 〇C(=〇)Rd、-CN、-C(=0)NRdRe、-NRdc(=〇)Re、-〇c(=〇)NRdRe、 -NRdC(=0)0Re、皿七二⑺顺％、cRd(善〇Re)、CF3或 _〇CF3 取代 < 苯基；R!2係選自由視需要以芳基或以一或多個（例 如’ 1、2、3或4個）鹵基取代之氫及燒基所構成的群組 及R13係氫之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中ρπ係視需要以L、23 或4個燒基、·〇Rd、函基、_CF3或-取代之苯基；r12係 選自由視需要以芳基或以一或多個（例如，1、2、3或4個） -25- 1249515
(21) 鹵基取代之氫及-〇-烷基所構成的群組及R13係氫之化合 物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11或R12係苯基之化合 物。 本發明特殊的化合物群組係其中以R11及R12和與彼附著 之原子一起形成稠合之苯并環之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中R11、R12及R13的至少其 中之一係雜環基；及R11、R12及R13的另外兩個係各自獨立 選自由氫、烷基、-0-烷基及自基所構成的群組之化合物； 其中將任何烷基或_0-烷基視需要以芳基、以一或多個（例 如，1、2、3或4個）鹵基或以1或2個-0-烷基取代基取代； 或其中以R11及R12和與彼附著之原子一起形成雜環系環 之化合物。 本發明特殊的化合物群組係其中以R11及R12和與彼附爹 之原子一起形成含有碳原子及視需要含有1或2個獨立選 自氧、硫或氮之雜原子的飽和或不飽和5、6或7員環，其 中可將該環視需要在碳上以一或二個氧基（=0)取代及其 中將該環稠合成苯并環，可將苯并環視需要以1、2、3或4 個Re取代；及R13係獨立選自由氫、烷基、-0-烷基及鹵基 所構成的群組之化合物；其中將任何烷基或-0_烷基視需 要以芳基、以一或多個鹵基或以1或2個-0-烷基取代基取 代。 — 本發明特殊的化合物群組係其中R11或R12係2,3-二氫·5-甲基-3-氧基-1_吡唑基；或其中以R11及R12和與彼附著之原 -26- (22) 1249515 子一起形成2-氧基苯并比喃環之化人 谷物。 - 本發明的另一個特殊的化合物按 拜組係其中R11或R12係苯 胺基、三氟甲氧基或甲氧基羰基 K化合物。 本發明的化合物副群組係式入 ⑴化合物，其中每一個r1_rS 係獨立選自由氫、烷基及Ra所構成aa ▲的鮮組；其中每一個Ra 係獨立是-0Rd、_ 基、-NRdRe、 K C( = 〇)Re 或-〇C( = 〇)NRdRe ; 或以R1與R2或以R4與R5接入— 在一起形成選自由 -C(Rd)=C(Rd)C(=0)NRd-、-CR^Rd.CRdRd_C(=〇)NRd_、 -NRdC(=0)C(Rd)=C(RV、-NRdC(=〇)CRdRd_cRdRd、_NRdc(=〇)s· 及-SC(=0)NRd-所構成的群組； R6、R8及H1G各自係氫； 每一個R及R12係獨立選自由氫、烷基、環烷基、烯基、 炔:基、芳基、雜芳基、雜環基、-N〇2、自基、-NRdRe、-C〇2Rd、 -0C(=0)Rd、-CN、-C(=0)NRdRe、-NRdC(=0)Re、-〇Rd、_S(;0)mRd、 -NRd-NRd-C(=0)Rd、-NRd-N=CRdRd、-N(NRdRe)Rd及 _s(0)2NRdRe 所構成的群組； 其中將RLR5、RU及R12的每一個烷基視需要以Rm取代或 以1、2、3或4個獨立選自…之取代基取代；將Rii及R12的每 一個芳基及雜芳基視需要以1、2、3或4個獨立選自R。之取 代基取代；並將RU及R12的每一個環烷基及雜環基視需要 以1、2、3或4個獨立選自R。之取代基取代； R13係氫； 含有-NR10之基係在含有R7之基的間位或對位；及 w係0、1或2。 -27- 1249515
(23) 在以上的化合物副群組之内，以其中每一個R11及R12係 獨立選自由氫 '烷基、環烷基、芳基、雜環基、-0Rd、-S(0)mRd 及-S(0)2NRdReK構成的群組；其中將每一個坑基視需要以 1或2個獨立選自Rb之取代基取代，將每一個芳基視需要以 1或2個獨立選自之取代基取代，並將每一個雜環基視需 要以1或2個獨立選自Rb及R。之取代基取代；及m係0或2之 化合物較佳。 以R7係氫的這些化合物更隹； 將每一個R11及R12係獨立選自由氫、Cw烷基、環己基、 苯基、吡唑淋基、-ORd、-S(0)mRd& -S(0)2NRdRe所構成的群 組； w係〇 ;及
Rd及Re係獨立選自由氫、Cu烷基、苯基、<卩3和CV3烷 基、吡啶綦、噻唑基、嘧啶基及吡唑基所構成的群組。杳 此將每一個苯基視需要以1或2個獨立選自鹵基、-CF3& CK3 坑基之取代基取代，將每一個墙咬基視需要以1或2個獨立 選自Ci.3烷基及OCi-3烷基之取代基取代’並將每一個17比唑 啉基視需要以1或2個獨立選自Cm烷基及羧基之取代基取 代；或 以1?/及Re和與彼附著之氮原子一起係嗎啉代或N-六氫 吡啶基。 在更佳的副群組之内，一種最佳的化合物副群組係其中 R11係-SRd及R12係氫，或R11係氫及R12係-SRd之化合物，其中 Rd係選自由Cw烷基、笨基及嘧啶基所構成的群組’及其 -28 -
1249515 中每一個苯基係視需要以1或2個獨立選自画基及Ci-3烷基 之取代基取代，並將每一個嘧啶基視需要以Cw烷基取代一。 另一個最佳的化合物副群組係其中R11係-S(0)2NRdRe& R12係氫或烷基，或R11係氫或烷基及R12係-S(0)2NRdRe之化 合物，其中Rd及Re係選自由氫、Cw烷基、苯基、吡啶基、 嘍唑基及嘧啶基,所構成的群組，及其中將每一個苯基係視 需要以1個選自齒基及Cw烷基之取代基取代，並將每一個 嘧淀基視需要以1個選自Cw烷基及O-Cw烷基之取代基取 代；或以Rd及1^和與彼附著之氮原子一起係嗎啉代或N-六氫0比淀基。 另一個最佳的化合物副群組係其中R11係-S02Rd及R12係 氫，或R11係氫及R12係_S02Rd之化合物，其中“係Cw烷基 或苯基，及其中將每一個苯基係視需要以1個選自自基或 C 1-3坑基之取代基取代。 一 另一個最佳的化合物副群組係其中R11係-0Rd及R12係氫 或-0Rd，或R11係氫及R12係-0Rd之化合物，其中Rd係Cw烷 基。 另一個最佳的化合物副群組係其中R11係Cw烷基及R12 係氫或Cw烷基，或R11係環己烷及R12係羥基之化合物。 另一個最佳的化合物副群組係其中R11係氫或苯基及R12 係-OCw烷基或其中R11係苯基及R12係氫之化合物。 在以上定義之更佳的副群組之内，還有另一個最佳的化 合物副群組係其中R12係氫及R11係S02NRdRei化合物，其中 以Rd及1^和與彼附著之氮原子一起係嗎啉代或N-六氫吡 -29- 1249515
(25) 咬基。 另一個較佳的式（I)化合物群組係式（II)化合物：
其中：
R4係-CH2OH或-NHCHO及R5係氫；或以R4及R5 —起係 -NHC(=0)CH=CH-； R11係苯基或雜芳基，其中將每一個苯基視需要以1或2 個選自 i 基、-〇Rd、-CN、·Ν02、-S02Rd、-C(=0)Rd& Cw烷 基之取代基取代，其中將Ci·3燒基視需要以1或2個選自幾 基、羧基及胺基之取代基取代，及Rd係氫或Cl·3燒基’冬 jt*中將每一個雜芳基視需要以1或2個c 1 ·3坑基取代基取
代；及 R12係氫或-OCu烷基。 以R11係視需要以1個選自函基、-〇Rd、"*CN、-N〇2、-S02Rd、 C(=〇)Rd及Cw烷基之取代基取代之苯基的式（Π)化合物更 其中將Cw烷基視需要以1或2個選自羧基、羥基及胺 基之取代基取代 及Rd係氫或Ci-3烷基；或R11係吡啶基-、 .v A、吱喃基、吡咯基、異$峻基或丨嗓基，將每一個 視需要以1或2個Cw烷基取代基取代。 、此中R11係苯基、吡症基或"塞吩基’其中將每一個苯 -30- 1249515
基視需要以1個選自由氯基、-0CH3、-CN及-CH^NH2所構成 的群組之取代基取代；及R!2係氫、-〇CH3或-〇C2H5之式（Π) 化合物最佳。在最佳的化合物之中，以其中R4及R5 一起係 -NHC(=0)CH=CH- ; R11係視需要以！個選自由氯基…〇CH3、 -CN及-CHzNH2所構成的群組之取代基取代之苯基及Ri2係 -OCH3之式（II)化舍物特別佳。 以任何其中一個在以下的實例中展示之化合物1_1〇2係 較佳的化合物。 本發明最佳的化合物包括以下： N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_羥基 -2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2-羥基-2-(3-羥甲 基-4·羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基羥基_2-(%幾甲碁 -4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜孓羥基 -2·(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2-經基-2-(3-經甲 基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_經基 •2-(3_羥甲基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2_羥基 -2-(3-甲醯胺基·4·羥苯基）乙胺； Ν-{2-[4_(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲醯 1249515 (27)
胺基-4-羥苯基）乙胺； 二 N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲醯胺 基-4-經苯基）乙胺， N-{2-[4_(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基 _2_(3-甲醯胺基羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(4-甲氧，基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲醯 胺基-4-¾苯基）乙胺， N-{2-[4_(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}_2-羥基-2_(8-羥基 -2(1H)-喹啉酮_5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基 -2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基 _2_(8_羥基_2(1H)_喹啉酮-5-基）乙胺；及 N-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥綦 -2(1H)-喹啉酮·5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基HR)-2-羥 基-2-(3-¾甲基-4-¾苯基）乙胺； N-{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-輕甲基-4-¾苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基 -4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-嶷 基-2-(8-經基-2(1 H)-峻淋嗣-5-基）乙胺， N-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3- -32- 1249515 (28) 羥甲基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4_(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基 基-2_(3·羥甲基_4_羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基 基-2_(3·甲醯胺基羥苯基）乙胺； N-{2_[4-(4乙氧，基苯基）胺基苯基]乙 甲醯胺基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基 醯胺基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4·乙氧基苯基）胺基 基-2-(3-甲酿胺基-4-經苯基）乙胺； N-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 甲酿胺基-4-經苯基）乙胺； N-{2_[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙 羥基-2(1H)-喹啉酮-5_基）乙胺； Ν-{2·[4·(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基 基-2(1 Η)·ρ奎琳嗣-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基 基-2·(8-羥基-2(1Η)-喹啉酮-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 羥基·2(1Η)_喳啉酮-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3-(2-氯苯基）苯基）胺基苯； -2-(8-羥基-2(1Η)-喹啉酮-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基）苯基）胺基
表基]乙基}_(R)-2-^ 私基]乙基}-(R)-2-幾 基}"*(R)-2-經基 經基 -2-(3-甲 表基]乙基}-(R)-2-^ 基}-(R)-2-經基-2-(3_ 基}-(R)-2-經基 }-(R)-2-羥基-2-(8-羥 苯基]乙基}-(R)·2-羥 及 基}-(R)_2_羥基·2·(8· I：]乙基}-(R)-2-羥基 苯基]乙基}-(幻_2-羥 1249515 (29) 基-2-(8-羥基-2(1H)-峻淋酮-5-基）乙胺； . N-{2-[4-(3-(3-氰苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(8-獲基_2(1H)·峻11 林酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(4-胺基甲基苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(r)_2-羥基_2-(8-羥基-2(1H)_喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-氯苯基）苯基）胺基苯基]乙基卜(R)_2·巍基 -2-(8-羥基-2(1H)-峻淋_ -5-基）乙胺； N-{2-[4-(3_(4-胺基甲基苯基）-4_甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-#至基至基喹琳酮_5·基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-氰苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基 2-輕基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3·(4·羥苯基甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜(R)_ 2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹淋酮-5-基）乙胺； 比咬基）本基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-幾基-2. (8-輕基-2(1H)·峻淋_ 基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-吡啶基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)_ 2-羥基-2-(8-羥基-2(1HP奎啉酮·5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3·(4-吡啶基）冬甲氧基苯基）胺基苯基]乙基Hr)_ 2-樂基-2-(8-巍基-2(1H)〜奎淋_ -5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-〇塞吩-3-基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜 (r)-2-裡基經基奎琳_ _5-基）乙胺；及 n-{2-[4-(3_(3·氯苯基）·4·甲氧基苯基）胺基苯基]乙棊HRj· 2-裡基-2-(8-龜基-2(1H)-喳淋酮-5-基）乙胺。 本發明的化合物包括在式（I)及（II)中與經基附著之伸燒
1249515 (30) 基碳上的 物、對映^ 說明及申 對映異構 物之混合 構物量。 以（R)對映 SJLiL 可以使 步驟製備 較佳的方 溶劑、壓 它另外的 或溶劑而 騾測定這 此外，g 護基避免 熟知適合 及去保護 表性實例 驟。例如 保護基或 的鈀）之I 來源（如秦 對掌性中心。因此，本發明包括外消旋性混合 異構物及富集一或多個立體異構物之混合物。如 請之本發明範圍涵蓋外消旋性型化合物與各個 物和富集立體異構物之混合物。在使用對映異構 物時，則最妤以（R)對映異構物量大於（S)對映異 在與相同的化合物之對映異構物比較時，則認為 異構物比（S)對映異構物更好。 金成步驟 用本文說明的方法及步騾，或使用類似的方法及 本發明的化合物。應認知的是在此係提供典型或 法條件（即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、 力等），也可以使用其它的方法條件，除非有其 說明。適宜的反應條件可隨所使用的特殊反應物 改變，但是以熟悉此項技藝者可依慣例適宜的步 些條件。 3為那些熟悉此項技藝者明白可以使用慣用的保 特疋的_能基進彳亍不希望的反應。在此項技藐中 於特殊的官能基之保護基的選擇與適合於保護 作用的條件選擇。胺基保護基及羥基保護基的代 係提供如上。除去彼等的典型步驟包括以下的步 ，以酸（如三氟醋酸）處理可以方便除去醯基胺基 羥基保護基。以經過適合的金屬觸媒（如在碳上 L解作用以彳便q化物離子 L化四丁基銨）處理或以酸（如氫氯酸）處理可以方 -35- 1249515 (31) 便除去甲矽烷基羥基保護基。 二 此外，在紐約市約翰威雷&桑森（John Wiley & Sons)之寓 林（Greene)及烏茲（Wuts)的第2版在有機合成中的保護基 (Protecting Groups in Organic Synthesis)(1991)及在組約市 Plenum出版社之麥克歐密爾（McOmie)的在有機化學中的保 護基（Protecting Groups in Organic Chemistry)(1973)中說明許多
保護基（包括胺基保護基及羥基保護基）及彼的引入和除 去。 以更多的本發明具體實施例提供製備本發明化合物的 方法，並由以下的步驟例證。 以去保護對應之式（III)化合物可以製備其中R15係胺基 保護基之式（I)化合物：
因此，本發明係提供製備式⑴化合物之方法，其包含去保 護其中R15係胺基保護基（例如1，1-(4-甲氧基苯基）甲基或苄 基）之對應之式（III)化合物。 以去保護其中R3係-〇Pgl及pg1係羥基保護基之對應之式 (I)化合物可以製備其中R3係羥基之式（1)化合物。因此，本 發明係提供製備其中R3係羥基之式⑴化合物之方法，其包 含去保護其中R3係-OPg1及Pg1係羥基保護基（例如，苄基） -36 - 1249515 (32) 之對應之式（I)化合物。 二 以去保護其中R15係胺基保護基及其中R3係-OPg1(其申 Pg1係羥基保護基）之對應之式（III)化合物也可以製備其中 R3係羥基之式（I)化合物。因此，本發明係提供製備式（I) 化合物之方法，其包含去保護其中R15係胺基保護基（例 如，芊基）及R3係,-OPg1 (其中Pg1係羥基保護基（例如，芊基） 之對應之式（III)化合物。 本發明也提供其中R15係胺基保護基（例如1,1-二-(4’-甲 氧基苯基）甲基或芊基）之式（III)的中間化合物；與其中R3 係-OPg1及Pg1係羥基保護基（例如，芊基）之式（I)的中間化合 物；及其中R15係胺基保護基（例如，苄基）、R3係-OPg1及Pg1 係羥基保護基（例如，芊基）之式（III)的中間化合物。 以式（V)之胺與其中R16係氫或羥基保護基（例如，特丁基 二甲基甲矽烷基）及X係適合的離棄基（例如，溴基）之式αν) 化合物反應可以製備式（III)的中間化合物。
因此，本發明係提供製備式（III)化合物之方法，其包含 以對應之式（V)之苯胺與對應之式（IV)化合物在過渡金屬 觸媒的存在下反應，其中X係適合的離棄基（例如，溴基） 及R15係胺基保護基。當R10係羥基保護基時，則接著將以 -37-
1249515 (33) 式（V)化合物與式（IV)化合物反應形成的中間物去保護，以 形成式（III)中間物。在實例中例證適合於該反應的條件與 適合的離棄基，並也是此項技藝中已知的。 以式（VII)之胺：
(其中R14係氫及R15係胺基保護基（例如，苄基））與式（VI)、 (VIII)或（IX)化合物：
(VI) (VIII) (K) 其中R16係氫或羥基保護基（例如，特丁基二甲基甲矽烷基） 而Z為離去基。 因此，本發明係提供製備式（III)化合物之方法，其包含 以對應之式（VII)之胺（其中R14係氫及R15係胺基保護基）與 對應之式（VI)、（VIII)或（IX)化合物（其中R16係氫或羥基保護 基及Z係適合的離去基（例如，溴基））反應。當R16係羥基保 護基時，貝IJ接著將以式（VII)化合物與式（VI)化合物反應形 成的中間物去保護，以形成式（III)中間物。 -38-
1249515 (34) 本發明也提供製備其中R3係-OPg1及其中Pg1係羥基保護 基之式⑴化合物的方法’其包含以其中Rl4及R15各自係氫 之對應之式（VII)化合物與其中r3係-OPg1及Pg1係羥基保護 基，及其中R16係备基保護基）之對應之式（vi)化合物反應。 依據特殊的取代基意義，可以使用上述的合成方程式的 變體，特別是偶合及去保護反應的次序，以生產本發明的 化合物。例如，以其中r3係―01^1 (在此Pg1係羥基保護基） 及R11係適合的離棄基（例如’溴基）之式⑴中間物與經適當 取代之硼酸反應可以製備其中及3係幾基及R12和R13係氫之 式（I)化合物’以形成中間物’接著將其去保護’如實例 65-101之例證° 此外，製備其中R14係氫及Rl5係胺基保護基之式（vii)化 合物有用的中間物係其中Rl4係可在Rl5的存在下除去的胺 基保護基之對應之式（νπ)化合物。其中Rl4係氫及Rl5係罄 基保護基之式（VII)化合物本身也是製備在此R14及R15都是 氫之式（VII)化合物有用的中間物。因此，本發明也提供式 (VII)之新穎中間物或其鹽’其中R14係氫或胺基保護基， R15係氫或胺基保護基及其中r7-r13* w係任何以本文定義 之意義。 較佳的式（VII)化合物係其中R14及Rl5都是氫之化合物。 另一個較佳的式（νπ)化合物係其中R係燒氧基談基保護 基（例如，特丁氧基藏基）及R係芳基甲基保護基（例如a 芊基）之化合物。另一個較佳的式（νπ)化合物係其中R14係 氩及R15係烷氧基羰基保護基（例如’特丁氧基羰基）之化合 -39·
1249515 (35) 物。 - 醫藥組合物 一 本發明也提供含有本發明化合物之醫藥組合物。因此可 將化合物（以在醫藥上可接受之鹽形式較佳）調配成任何 適合的投藥形式。如口服或非經腸投藥或以吸入投藥。
以例證說明，可將化合物與慣用的醫藥載體及赋形劑摻 合，並使用散劑、藥片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、雙 層扁片及類似形式。這些醫藥組合物將包括從約0.05至約 90重量％之活性化合物，並以從約0.1至約30%更普遍。醫 藥組合物可以包括常見的載體及賦形劑，如玉米澱粉或明 膠、乳糖、硫酸鎂、硬脂酸鎂、蔗糖、微結晶纖維素、高 嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉及藻酸。在本發明的調 配物中常使用的崩散劑包括交聯羧甲基纖維素、微結晶纖 維素、玉米澱粉、澱粉乙醇酸鈉及藻酸。 二
液態組合物通常係由在適合的液態載體（類）（例如，乙 醇、甘油、山梨醇）、非水性溶劑（如聚乙二醇、油或水） 中的化合物或在醫藥上可接受之鹽的懸浮液或溶液與視 需要的懸浮劑、溶解液（如環糊精）、保存液、界面活性劑、 濕潤劑、調味劑或著色劑所組成的。或者以可重組散劑製 備液態調配物。 例如，可將包括活性化合物、懸浮劑、蔑糖及甜味劑之 散劑與水重組，以形成懸浮液，可自包括活性成份、蔗糖 及甜味劑之散劑製備糖漿。 可以使用任何慣用於製備固態組合物之適合的醫藥載 -40 -
1249515 (36) 體（類）製備藥片型組合物。這些載體的實例包括硬脂酸 鎂、澱粉、乳糖、蔗糖、微結晶纖維素及結合劑（例如「 聚乙烯基環吡啶酮）。藥片可以具備彩色膜層或屬於載體 (類）部份的彩色。此外，可將活性化合物調配成包含親水 性或疏水性基質之控制型釋放劑型的藥片。
可以使用慣用，的包膠步騾製備膠囊型組合物，例如，將 活性化合物及賦形劑併入硬膠囊中。或者可以製備活性化 合物與高分子量聚乙二醇之半固態基質，並填入硬膠囊 中；或者可以製備在聚乙二醇中的活性化合物溶液或在食 用油中（例如，液態石蠟或分餾之椰子油）的懸浮液，並填 入軟膠囊中。
可以包括的藥片結合劑係阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉、聚乙稀基環0比淀酮（普維酮（povidone))、經丙 基甲基纖維素、蔗糖、澱粉及乙基纖維素。可以使用的_ 滑劑包括硬脂酸鎂或其它的金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、矽酮 流體、滑石粉、蠟、油及膠態二氧化矽。 也可以使用調味劑，如胡椒薄荷油、冬青油、櫻桃調味 劑或類似物。此外，可以要求加入著色劑，使劑型具有更 吸引人的外觀或有助於確認產物。 在以非經腸提供具有活性之本發明化合物及彼在醫藥 上可接受之鹽類時，則可將彼等調配成經肌肉内、椎管内 或靜脈内投藥。 一 以經肌肉内或椎管内投藥的典型組合物係由在油中（例 如，花生油或芝麻油）的活性成份之懸浮液或乳液所組成 -41 - 1249515
(37) 的。以經靜脈内或椎管内投藥的典型組合物係由包括例如 活性成份及右旋糖或氯化鈉或右旋糖與氯化鈉之混合物 的無菌等滲水溶液所組成的。其它的實例係乳酸化林格爾 氏（Ringer’s)注射液、乳酸化林格爾氏加上右旋糖之注射 液、Normosol-M與右旋糖、Isolyte E、醯化林格爾氏注射液 及類似物。可視，需要在調配物中包括共溶劑，例如，聚乙 二醇、螯合劑（例如，乙撐二胺四醋酸）、溶解劑（例如，環 糊精）及抗氧化劑（例如，偏亞硫酸氫鋼）。或者可將溶液冷 康乾燥，並接著只在投藥之前以適合的溶劑重組。 可將以局部投藥時具有活性之本發明化合物及彼在醫 藥上可接受之鹽類調配成皮膚用組合物或皮膚輸送裝置 (’’貼片"）。這些組合物包括例如繃帶、活性化合物儲劑、 控制薄膜、襯墊及接觸性黏著劑。可以使用皮膚貼片提供 連績或間續灌入受控制劑量之本發明化合物。在此項技§ 中熟知輸送醫藥劑之皮膚貼片的指示及用途。參考美國專 利第5,023,252號。可將這些貼片配置成以連績、脈動或依 需要輸送醫藥劑。 一種較佳的本發明化合物投藥方式係吸入投藥。吸入方 式係一種將試劑以直接輸送至呼吸道的有效方式。有三種 通用的醫藥吸入裝置型式：噴霧吸入器、乾散劑吸入器 (DPI)及定量吸入器（MDI)。以喷霧器裝置產生高速空氣 流，使得治療劑噴灑成進入病患呼吸道的霧靄。將治療劑 調配成液體形式，如可吸入尺寸之微小型粒子之溶液或懸 浮液，在此典型係將微小型定義具有約90%或更多具有直 -42- 1249515
徑小於約ίο微米之粒子。以慣用的嘴霧裝置使用的典型調 配物係具有活彳生劑濃度介於約0·〇5微克/毫升至約10毫克一/ 毫升之間的活彳生劑醫藥鹽的等滲水溶液。 DPI典型係投予自由流動的散劑型治療劑，其可在吸氣 期間分散在病患氣流中°為了達成自由流動的散劑，故可 將治療劑與適合'的赋形劑（例如，乳糖）調配。例如，以具 有粒子尺寸介於約1微米至100微米之間的乾乳糖與活性 劑的微小型醫蘖鹽粒子結合及以乾摻合可以製成乾散劑 調配物。將調配物裝入乾散劑分配器中，在美國專利第 5,715,810號及本文的文獻中說明其適合的實例。 MDI典型係使用壓縮的推進氣體放出經測量之治療劑 量。以MDI投藥之調配物包括在液化推進器中的活性成份 溶液或懸浮液。雖然已習慣使用氣氟碳（如CC13F)作為推進 劑，但是由於關於這些試劑對臭氧層有反效果的利害® 係，故已發展使用氫氟基鏈烷（HFA)之調配物，如Hijra 氟乙烷 （HFA 134a) 及 1，1，1，2,3,3,3-七氟基 正丙烷 （HFA 227)。以MDI投藥之HFA調配物的附加組份包括共溶劑（如 乙醇或戊烷）及界面活性劑（如山梨糖醇三油酸酯、油酸、 卵磷脂及甘油）（參考例如美國專利第5,225，183號、EP 0717987 A2及 WO 92/22286)。 因此，適合於MDI投藥之調配物可以包括從約0.01%至約 5重量％之活性成份的醫藥鹽、從約〇%至約20重量％之乙醇 及從約0%至約5重量％之界面活性劑，其餘係HFA推進劑。 在一個為了製備調配物的方法中，將冷凍或加壓的氫氟基 -43 - 1249515 (39) 鏈烷加入含有活性化合物之醫藥鹽、乙醇（如存在時）及界 面活性劑（如存在時）之小瓶中。為了製備懸浮液，故提供 成為微小型粒子之醫藥鹽。將調配物裝入構成MDI裝置的 一部份之噴霧罐中。在美國專利第6,006,745號及第 6，143,277號中提供尤其以使用HFA推進器發展之MDI裝置 的實例。 ， 在可替換的製備作用中，以喷霧乾燥在活性化合物的微 小型醫藥鹽粒子上的界面活性劑塗層，以製備懸浮液調配 物。（參考例如W0 99/53901及W0 00/61108。）關於另外製備 可吸入粒子的方法及適合於吸入給藥之調配物和裝置之 實例，參考美國專利第6,268,533號、第5,983,956號、第 5,874,063號及第 6,221，398號和 WO 99/553 19及 WO 00/30614。 活性化合物具有廣泛有效的劑量範圍及通常以有效治 療劑量投藥。但是應暸解的是將由醫師依照有關的情況凑 定實際投藥的化合物量，包括欲治療之病沉、選擇的投藥 路徑、實際投藥的化合物及其相對活性、各個病患的年 齡、重量及反應、病患徵候群的嚴重性及類似情況° 適合於吸入投藥的治療劑量係在從約〇·05微克/天至約 1000微克/天之一般範圍内’以從約〇·5微克/天至約500微克 /天較佳。可將化合物以定期投藥：每週、一週數次、每 天或一天數次。治療養生法可能需要以延長的期限投藥-， 例如，以數週或數月，或者治療養生法可能需要長期投 藥。適合於口服投藥之劑量係在從約0·05微克/天至約1〇〇 毫克/天之一般範圍内，以0·5至1000微克/天較佳。 -44- 1249515
(40) 也可將本發明的活性劑與其它的治療劑共同投藥。钿 如，可將本發明試劑與蕈毒素拮抗劑（例如，異丙托溴盛 (ipatropium bromide)或異丙托錄* (tiotropium))或類固醇抗發炎 劑（例如’丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、倍氯米松 (beclomethasone)、布地奈德（budesonide)、糠酸莫米松 (mometasone)、 希可利奈德 （ciclesonide)或去炎松 (triamcinolone))結合投藥。此外，可將本發明的活性劑與具 有抗發炎及/或支氣管擴大或其它有利的活性之試劑共同 投藥，包括（但不限於此）磷酸二酯酶（PDE)抑制劑（例如， 荼驗）、PDE4抑制劑（例如，希羅密拉斯特（cilomilast)或若氟 陸密拉斯特（roflumilast))、免疫球蛋白抗體（algE抗體）、白 三婦素拮抗劑（例如，孟魯司特（monteleukast)、介白素抗體 (alL抗體）（例如，alL-4治療法、aIL-13治療法或其結合法） 及色甘酸鈉。適合與本發明的化合物結合投藥的其它治療 劑量係在約0.05微克/天至約100毫克/天之範圍内。 因此’本發明的組合物可視需要包含本發明的化合物與 另一種如上述的治療劑。 可在賓州費城利平寇特威廉斯&威爾金斯（Lippincott Williams & Wilkins)的第20版雷明頓：醫藥科學及實地應用 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy)(2000)中發現 另外適合於本發明的活性化合物之調配物的載體。以下的 非限制性實例係例證本發明的代表性醫藥組合物^ · —
調配物實例A 本實例係例證以口服投予本發明化合物的代表性醫藥 -45- 1249515
(41) 組合物之製備作用 每一個藥片量（毫克） 成Ί___ 活性化合物 2 經噴霧乾燥之乳糖 148 硬脂酸鎂__________________________________2_____________________ 將以上的成份混合及引入硬殼膠囊内。
調配物實例B 本實例係例證以口服投予本發明化合物的另一個代表 性醫藥組合物之製備作用： 成份 每一個藥片量（毫克）
活性化合物 4 玉米澱粉 50 乳糖 145 硬脂酸鎂 5 以上的成份直接混合及壓製成以單片計算的的藥 調配物實例C 本實例係例證以口服投予本發明化合物的代表性醫藥 組合物之製備作用。 製備具有以下組合物之口服懸浮液。 成份 活性化合物 0.1公克 * 富馬酸 0.5公克 氯化鈉 2.0公克 苯甲酸甲酯 0.1公克 -46- 1249515 (42) 粒化糖 山梨醇（70%溶液） 矽酸鎂鋁κ(范德比（Vanderbilt)公司 調味劑 著色劑 蒸餾水 - 25.5公克 二 12.85公克 一 1.0公克 0.035毫升 0.5毫克 加滿至100¾升 調配物實例D 本實例係例證含有本發明化合物的代表性醫藥組合物 之製備作用。 製備具有以下組合物之之注射製品 成份 ，緩衝至pH 4。 活性化合物 0.2公克 醋酸鈉緩衝溶液（0.4克分子量） 2.0毫升 HC1(1當量） 加至pH 4 _ 蒸餾>(無菌蒸餾） 加滿至20亳升 調配物實例E -----—^^^ 本實例係例證以注射本發明化合物的代表性醫藥組合 物之製備作用。 將20毫升無菌水加入1公克本發明化合物中，以製備重 組溶液。在使用之前，先將溶液以可與活性化合物相容的 200宅升靜脈流體。這些流體係選自5%右旋糖溶液、〇分％ 氯化納或5%右旋糖溶液與〇 9%氯化鈉之混合物。其它的 實例係乳酸化林格爾氏注射液、乳酸化林格爾氏加上5% 右旋糖之注射液、Normosol-M和5%右旋糖、isolyte e及酿化 -47-
1249515 (43) 林格爾氏注射液。 - 調配物實例F 一 本實例係例證含有本發明化合物的代表性醫藥組合物 之製備作用。 製備具有以下組合物之注射製品。 成份_________________________________________________________ 活性化合物 0.1-5.0公克 經丙基-石-環糊精 1-25公克 5%水性右旋糖溶液（無菌）______加滿至100毫升 將以上成份摻合，並將pH使用0.5當量HC1或0.5當量NaOH 調整至3.5士0.5。
調配物實例G 本實例係例證以局部塗抹本發明化合物的代表性醫藥 組合物之製備作用。 = 成份 公克 活性 化合 物 0.2-10 Span 60 2 Tween 60 2 礦物 油 5 凡士 林 10 苯甲 酸甲 酯 0.15 苯甲 酸丙 酯 0.05 BHA (丁基化羥基菌香醚） 0.01 水 加滿至100 -48- 1249515 (44) 將所有以上的成份（除了水之外）合併及以攪拌加熱至So °C。接著在60°c下以劇烈攪摔加入充份的水量，以乳化咸 份，並接著以水加滿至100公克。 調配物實例Η 本實例係例證含有本發明化合物的代表性醫藥組合物 之製備作用。 ， 將0.1毫克活性化合物之醫藥鹽溶解在以檸檬酸酸化之 0.9%氯化鈉溶液，以製備在噴霧器中使用的水性噴劑調配 物。將混合物攪拌及聲波化，直到活性鹽溶解為止。將溶 液的pH值以緩慢加入的NaOH調整至從3至8之範圍内。
調配物實例I 本實例係例證以吸入匣使用的含本發明化合物的乾散 劑調配物之製備作用。 以具有Θ下成份之醫藥組合物填入明膠吸入匣内。 = 成份~________________________________________________ 毫克/匣 活性化合物之醫藥鹽 0.2 乳糖_____________________________________15_____ 在與乳糖摻合之前，先將活性化合物之醫藥鹽微小化。 將匣的内容物使用散劑吸入器投藥。
調配物實例J 本實例係例證以乾散劑吸入裝置使用的含本發明化合 物的乾散劑調配物之製備作用。 以具有1:200之微小型醫藥鹽對乳糖之重量調配物比例 -49-
1249515 (45) 製備醫藥組合物。將組合物包裝在能夠以每—次給藥輸遥 25微克活性藥物成份之乾散劑吸入裝置内。 一
詷配物實例K 本實例係例證以定量給藥吸入器使用的含本發明化合 物的調配物之製備作用。 將具有小於10微米平均尺寸之5公克微小型活性化合物 粒子分散在以溶解在1〇〇毫升去礦質水中的0.5公克海藥糖 及0.5公克卵磷脂所形成的膠態溶液中，以製備含有5%活 性化合物之醫藥鹽、0.5%卵磷脂及0.5%海藻糖之懸浮液。 將懸浮液以噴霧乾燥，並將所得物質微小化，成為具有小 於1.5微米平均直徑之粒子。將粒子裝入具有加壓之 氟乙燒 的噴霧罐中。
調配物實例L 本實例係例證以定量給藥吸入器使用的含本發明化舍 物的調配物之製備作用。 將具有小於10微米平均尺寸之10公克微小型活性化合 物粒子分散在以溶解在200毫升去礦質水中的0.2公克卵磷 脂所形成的溶液中，以製備含有5%活性化合物之醫藥鹽 及0· 1%卵磷脂之懸浮液。將懸浮液以喷霧乾燥，並將所得 物質微小化，成為具有小於1.5微米乎均直徑之粒子。將 粒子裝入具有加壓之^^^七氟基正丙烷的喷霧罐 中 〇 —· · 生物檢定作用 本發明的化合物及彼在醫藥上可接受之鹽類展現生物 -50· 1249515 (46) 活性及有用於醫學治療。可以使用以下的試驗A-C證明或 可以使用在此項技藝中已知的其它試驗證明化合物與A 腎上腺素受體結合之能力與其選擇性、激動劑效力及本質 縮寫 %Eff ,效率％ ATCC 美國標準菌種中心 BSA 牛血清白蛋白 cAMP 腺甞3’:5’-環系單磷酸 DMEM 杜爾貝寇氏（Dulbecco’s)改良型鷹培養基 DMSO 二甲基亞颯 EDTA 乙撐二胺四醋酸 Emax 最大效率 FBS . 胎牛血清 Gly — 甘胺酸 HEK-293 人類胚胎腎臟細胞-293 PBS 以磷酸鹽緩衝之食鹽水 rpm 每分鐘的旋轉數 Tris 叁（羥甲基）胺基甲烷 來自表現人類山或沒2腎上腺素受體 之細胞的薄膜製品 分別將穩定表現選殖之人類义或/52腎上腺素受體之以 HEK-293衍生之細胞株在具有10%透析之FBS之DMEM中在 500微克/毫升Geneticin的存在下生長至近乎合流液。使用 1249515 (47) 細胞刮除器以細胞消化液（Versene) 1:5,000 (在PBS中的0.2公 克/公升EDTA)瞭去細胞單層。以1，000轉/分鐘之離心作用便 細胞成圓球狀，並將細胞圓球或冷凍貯藏在-80°C下或立 即製備薄膜。至於製備作用，將細胞圓球再懸浮在溶胞緩 衝液中（10毫克分子量Tris/HCL pH 7.4 @ 4°C，每50毫升緩衝 液一個"具有2亳.克分子量EDTA之完整的蛋白酶抑制劑難 尾酒藥片（Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets)”之藥片 (羅氏（Roche)目錄第1697498號，印地安納州印地安納波利 斯（Indianapolis))及使用在冰上密合的道斯（Dounce)玻璃均 質機（20衝程）均質化。將均質液在20,000 X g下離心，將圓 球以溶胞緩衝液清洗一次，如以上的再懸浮作用及離心作 用。將最終的圓球再懸浮自薄膜緩衝液中（75毫克分子量 Tris/HCl pH 7.4、12.5毫克分子量MgCl2、1毫克分子量EDTA @ 25。〇 )。以&拉福特（Bradford)的方法（巴拉福特MM之分析4 物化學（Analytical Biochemistry), 1976, 72, 248-54)測定薄膜懸 浮液之蛋白質濃度。將薄膜以整份冷凍貯藏在-80°C下。
試驗A 在人類A及心腎上腺素受體上的 放射性配基結合檢定作用 在96井微量平盤中及在100微升總檢定體積中（在檢定緩 衝液中（75毫克分子量Tris/HCl pH 7·4 @ 25°C、12.5毫克分子 量MgCl2、1毫克分子量EDTA、0.2% BSA)具有就包括人類泠2 腎上腺素受體之薄膜的5微克薄膜蛋白質，或就包括人類 山腎上腺素受體之薄膜的2.5微克薄膜蛋白質）進行結合檢 -52- 1249515 (48)
定作用。使用以從0.01毫微克分子量-200毫微克分子量爲 範圍的10個濃度不同的[3H]二氫阿普洛爾（dihydroalprenololf (NET-720，lOOCi/毫莫耳，麻薩諸塞州波士頓之帕金艾爾莫 生命科學公司（PerkinElmer Life Sciences Inc·))進行測定放射 性配基之Kd值的飽和結合研究。以1毫微克分子量及以從 4〇皮克分子量-ία微克分子量為範圍的ίο個濃度不同的[3h] 二氫阿普洛爾進行測定化合物之pKi值的置換檢定作用。 將化合物在溶解緩衝液中（具有50% DMSO之25毫克分子量 Gly-HCl pH 3.0)溶解成濃度10毫克分子量，接著在50毫克分 子量Gly-HCl pH 3.0中稀釋成1毫克分子量，並自此連續稀 釋成檢定緩衝液。在10微克分子量未標記之阿普洛爾的存 在下測定非特異性結合。將檢定液在室溫下培養90分鐘， 以經過預浸潰在0.3%聚乙撐亞胺中的GF/B玻璃纖維濾盤 (康乃狄格州梅瑞登（Meriden)之帕卡德生物科學公司 (Packard Bi0Science Co.))的快速過遽作用終止結合反應。將 濾盤以過濾緩衝液（75毫克分子量Tris/HCl pH 7.4 @ 4°C、 12.5毫克分子量MgCl2、1毫克分子量EDTA)清洗三次，以除 去未結合之放射活性。將濾盤乾燥，加入50微升 Microscint-20液體閃爍流體（康乃狄格州梅瑞登之帕卡德生 物科學公司），並將遽盤在Packard Topcount液體閃爍計數器 中（康乃狄格州梅瑞登之帕卡德生物科學公司）計數。以 GraphPad Prism套裝軟體（加州聖地牙哥（San Diego)之葛瑞帕 德（GraphPad)軟體公司）的非線型回歸分析法，使用單面競 爭的3-參數模式分析結合數據。將曲線最低值固定至以在 -53 - 1249515
(49) 10微克分子量阿普洛爾的存在下測定的非特異性結合 值。自使用鄭（Cheng)-普索夫（Pmsoff)方程式（鄭Y及普索£ WH之生物化學藥理（Biochemical Pharmacology), 1973，22，23, 3099-108)觀察的放射性配基濃度之IC5G值及Kd值計算化合 物的Ki值。以比計算受體副型選擇性。以所有 測試的化合物證明在/52腎上腺素受體上的結合大於在山 腎上腺素受體上的結合，即κκθο > &(石2)。本發明最佳的 化合物證明選擇性大於約20。
試驗B 以異種構造方式表現人類沒2腎上腺素受體 之細胞株的全細胞c AMP閃光盤檢定作用 為了測定激動劑效力，故將穩定表現選殖之人類/5 2腎上 腺素受體（純系H24.14)之HEK-293細胞株在以10% FBS補充 之DMEM與500微克/毫升Geneticin組成的培養基中生長咸 合流液。在檢定前一天，自生長培養基取出抗體。 根據製造商的指示，使用以125I-cAMP之閃光盤腺甞醯基 環化酶活化檢定系統（NEN SMP004，麻薩諸塞州波士頓之 帕金艾爾莫生命科學公司）之放射性免疫檢定方式進行 cAMP檢定作用。 在檢定時，將細胞以PBS沖洗一次，以細胞消化液1:5,000 (在PBS中的0.2公克/公升EDTA)除去細胞及計數。以1，000轉 /分鐘之離心作用使細胞成圓球狀，並再懸浮在預熱至3»7· °C及800,000細胞/毫升之最終濃度的刺激緩衝液中。在該 檢定作用中使用最終濃度係40,000細胞/井之細胞。將化合 -54- 1249515
(50) 物在溶解緩衝液中（具有50% DMSO之25毫克分子量（jly-HQl pH 3.0)溶解成濃度10毫克分子量，接著在50亳克分子量， Gly-HCl pH 3.0中稀釋成1毫克分子量，並自此連績稀釋成 檢定緩衝液（75毫克分子量Tds/HCl pH 7.4 @ 25。(：、12.5毫克 分子量MgCl2、1亳克分子量EDTA，0.2% BSA)。在該檢定中 測試10個濃度不同(以從2.5微克分子量至9·5皮克分子量為 範圍）的化合物。將反應在37°C下培養10分鐘及以加入1〇〇 微升冰冷的彳貞測緩衝液終止。將平盤密封，在4°C下以隔 夜培養，並在次日早上以topcount閃爍計數器（康乃狄格州 梅瑞登之帕卡德生物科學公司）計數。如製造商的使用者 手冊的說明，以樣品及cAMP標準品觀察的計數為基準計 算以每毫升反應產生的cAMP量。以GraphPad Prism套裝軟體 (加州聖地牙哥之葛瑞帕德軟體公司）的非線型回歸分析 法，使用以不同斜率之S形給藥反應的4-參數模式分析譽 據。以pec、值表示激動劑效力。以所有測試的化合物證 明在該檢定作用中在点2腎上腺素受體上的活性大於約5 (以pEC5Q值明示 > 本發明最佳的化合物證明pEC50值大於約
試驗C 以内源方式表現人類沒2腎上腺素受體之 肺上皮細胞株的全細胞cAMP閃光盤檢定作用 為了測定表現点2腎上腺素受體内源值之細胞株的激動. 劑效力及效率（本質活性），故使用人類肺上皮細胞株 (BEAS-2B)(ATCC CRL-9609，維吉尼亞州馬納薩斯（Manassas) -55· 1249515 (51) 之美國標準菌種中心）（傑挪瑞（January)B等人之British Journal of Pharmacology，1998，123，4，701-11)。將細胞在完整 的無血清培養基中（包括腎上腺素及視黃酸之LHC-9 MEDIUM，目錄# 181-500，加州卡馬瑞羅（camarillo)之生物來 源國際公司（Biosource International))生長成75-90%合流液。 在檢定前一天，將培養基轉變成LHC-8 (沒有腎上腺素或視 黃酸，目錄# 141-500,加州卡馬瑞羅之生物來源國際公司）。 根據製造商的指示，使用以125I-cAMP之閃光盤腺甞2醯 基環化酶活化檢定系統（NEN SMP004，麻薩諸塞州波士頓 之帕金艾爾莫生命科學公司）之放射性免疫檢定方式進行 cAMP檢定作用。 在檢定時，將細胞以PBS沖洗一次，以在PBS中的5毫克 分子量EDTA刮除及計數。以1，000轉/分鐘之離心作用使細 胞成圓球狀，並再懸浮在預熱至37°C及600,000細胞/毫升| 最終濃度的刺激緩衝液中。在該檢定作用中使用最終濃度 係3 0,000細胞/井之細胞。將化合物在溶解緩衝液中（具有 50% DMSO之25毫克分子量Gly-HCl pH 3.0)溶解成濃度10毫 克分子量，接著在50毫克分子量Gly-HCl pH 3.0中稀釋成1 毫克分子量，並自此連續稀釋成檢定緩衝液（75毫克分子 量 Tris/HCl pH 7.4 @ 25°C、12.5毫克分子量 MgCl2、1毫克分 子量 EDTA，0.2% BSA)。 在該檢定中測試10個濃度不同（以從10微克分子量至Φ0-皮克分子量為範圍）的化合物。在10微克分子量異丙基腎 上腺素的存在下測定最大的反應。將反應在37°c下培養10 1249515 (52)
分鐘及以加入100微升冰冷的偵測緩衝液終止。將平盤密 封，在4°c下以隔夜培養，並在次日早上以topcount閃爍if 數器（康乃狄格州梅瑞登之帕卡德生物科學公司）計數。如 製造商的使用者手冊的說明，以樣品及cAMP標準品觀察 的計數為基準計算以每毫升反應產生的cAMP量。以 GraphPad Prism套裝軟體（加州聖地牙哥之GraphPad軟體公司） 的非線型回歸分析法，使用以不同斜率之S形給藥反應的 4-參數模式分析數據。以該檢定測試的本發明化合物證明 pEC50值大於約7 〇 以觀察的Emax (配合曲線之頂端）與以10微克分子量異 丙基腎上腺素獲得的最大反應之比例計算化合物效率 (%Eff)，並以相對於異丙基腎上腺素之％Eff表示。測試的 化合物證明％Eff大於約20。 提供以下的合成實例例證本發明，並不是將其解釋成泛 任何方式限制本發明的範圍。 實例 在以下的實例中，以下的縮寫具有以下的意義。任何未 定義的縮寫具有彼等一般公認的意義。所有的溫度係以攝 氏度數計，除非有其它另外的說明。
Bn = 书 基 Boc = 特 丁 氧 基 羰基 DMSO = 二 甲 基 亞 颯 EtOAc = 醋 酸 乙 酯 TFA _ 二 氟 醋 酸 -57- 1249515 (53) THF = 四 氫 呋 喃 MgS04 = 無 水 硫 酸 鎂 NaHMDS 二 六 甲 基 二 矽 氮 烷 鈉 TMSC1 = 甲 基 甲 矽 烷 基 氯 DMF = 二 甲 基 甲 醯 胺 Boc = 特 丁 氧 基 羰 基 TBS = 特 丁 基 二 甲 基 甲 矽烷基
通用性：除非有其它另外的註解，否則試劑、原料及溶 劑係購自市場上的供應商，例如，西佳瑪-阿德瑞曲 (Sigma-Aldrich)(密蘇里州聖路易士（St· Louis))、J. T·貝克 (Baker)(紐澤西州菲利浦博格（Phillipsburg))、漢威布狄克及 傑森（Honeywell Burdick and Jackson)(密西根州瑪斯克根 (Muskegon))、超越世界化學品公司（Trans World Chemicals，Inc·) (TCI)(馬里.蘭州洛克維爾（Rockville))、媚伯瑞莒普雷惠 (Mabybridge_ pic)(英國康沃爾（Cornwall))、皮克戴爾分子有限 公司（Peakdale Molecular Limited)(英國高峰（High Peak))、阿佛 卡杜研究化學品有限公司（Avocado Research Chemicals Limited) (英國蘭開夏郡（Lancashire))及生物網研究公司（Bionet Research)((英國康沃爾），並使用未進一步純化的物質；反 應係在氮氣下進行；以薄層色層分離法（二氧化矽TLC)、 分析用高性能液態色層分離法（分析用HPLC)或質譜法監 控反應混合物；常以在矽膠上的閃蒸管柱色層分離法或如 以下說明的製備性HPLC純化反應混合物；將NMR樣品溶解 在氘化溶劑中（CD3OD、CDC13或DMSO-d6)，並使用以所陳列 -58- 1249515 (54) 之溶劑的殘餘質子作為内標準之Varian Gemini 2000儀器 (3 00MHz)取得光譜，除非有其它另外的指定；並以帕金殳 爾莫儀器（PE SCIEX API l5〇 Ex)之電喷霧離子化法（ESMS)進 行質譜認證。 實例1 :化合物1之合成作用
將在0.15毫升甲苯中的9 3毫克(〇 〇15毫莫耳）外消旋性 -2,2’-雙（二苯膦基）-1，1、聯莕基（阿德瑞曲）、在〇丨毫升甲苯 中的4.6毫克（〇.〇5毫莫耳）畚（二芊叉丙酮）二鈀阿德瑞曲） 及在〇·4毫升甲苯中成泥漿的29毫克（〇 3毫莫耳）特丁醇鈉 加入62毫克（0.1毫莫耳）化合物及在〇15毫升甲苯中的u 毫莫耳N -(4-庚基-6-甲基-2-喊啶基）橫醯胺（取自稀有化學 品之西佳瑪-阿德瑞曲庫藏（Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals)中。將混合物在8(rc下搖動及加熱5小時。加入 醋酸（80%水性，〇·6毫升），並將混合物在8〇它下搖動及加 熱5小時。將粗反應以DMF稀釋2毫升總體積，過濾及使用 質量觸發型自動化收集設備之反相HPLC純化。以分析用 LC-MS分析含有餘份之產物，並以冷朿乾燥得到成為粉末 之化合物1的TFA鹽。 — 如以下方式製備中間化合物bb。 a. 化合物XX之合成作用 -59- (55) 1249515
將700毫升丙酮加入在2.〇公升22•二甲氧基丙烷中的$ 溴基-2-經基爷醇,（93公克，0.46莫耳，取自阿德瑞曲）中， 接著加入170公克ZnCh。在攪拌18小時之後加入i 〇克分 子量水性Na〇H’ ^到水相係驗性為止。將1.5公升二乙酸 加入泥漿中，並將有機相傾析至分液漏斗内。將有機相以 食鹽水清、洗’經Na2S〇4乾燥，過遽及在真空中濃縮，以得 到成為淺橘色油之化合物χχ。1H NMR (3〇〇MHz, DMS〇_d6)占 7-28 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.44 (s, 6H) 〇 b. 化合物yy之合成作用
將236亳升（〇·51莫耳）在己烷中的2·14克分子量n-BuLi經 由痛液漏斗加入在-78t下在L0公升THF中的110公克（0.46 莫耳）化合物xx中。在30分鐘之後，加入71公克（0.69莫耳）N- 甲基·N•甲氧基乙醯胺（取自TCI)。在2小時之後，以水中土 瓦寐 ， 屬’以2.0公升之1.0克分子量水性磷酸鹽緩衝液（pH=7.0) 稀釋，# _ 千 並以二乙醚卒取一次。將二乙醚相以食鹽水清洗， -60 - (56) 1249515
、’二Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮，以得到淺橘色油-。 將油分解在少量醋酸乙酯中，以己烷稀釋，並將產物結 日曰以得到成為白色固體之化合物yy。4 NMR (300MHz， COCh)6 7.79 (m? ih)5 7.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.88 (s, 2H)? 2.54 (s，3H)，i 56 (s，6H)。 C·化合物zz之合成作用
將135毫升在THF中的i 〇克分子量NaHMDS (阿德瑞曲）加 入在-78 C下在600毫升THF中的23.4公克（0.113莫耳）化合物 中。在1小時之後，加入15.8毫升（0.124莫耳）TMSC1。在荟 外30分鐘之後，加入5 82毫升（〇 113莫耳）溴。在最後1〇分鐘 之後’以二乙醚稀釋及倒在與500毫升之5%水性NaHC03預 混合之500亳升之5%水性上，以中止反應。將相分 開’並將有機相以食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在 真空中濃縮，以得到成為淺橘色油之化合物zz，將其在冷 柬器中固化。4 NMR (300MHz，CDC13) 5 7.81 (m，1H)，7.69 (m， 1H)，6.88 (d，1H)，4.89 (s，2H)，4.37 (s，2H)，1·56 (s，6H)。 d·化合物aa之合成作用 _ -61 - 1249515
(57)
將31·6愛升（〇 23莫耳）三乙胺加入在〇ec下在300毫升二氯 甲k中的32公克（0.113莫耳）化合物22中，接著加入16 〇亳升 (0.10莫耳）4-漠基苯乙胺（Aldrich)。在2小時之後，加入27 公克（0.10莫耳）4,4，-二甲氧基氯基二苯基甲烷。在30分鐘之 後，將泥漿分溶在50%飽和水性NaHC03與二乙醚之間，並 將相分開。將有機相以水及食鹽水各清洗一次，經K2C03 乾燥，過濾及濃縮成橘色油。將該油以矽膠色層分離法 (1400毫升矽膠，以3乙腈/0.5三乙胺/96.5二氯甲烷溶離）毽 化，以得到成為淺橘色泡沫之化合物aa。4 NMR (300MHz， DMSO-d6)(5 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 4H), 6·95 (d，2H)，6.78 (ffl，5H)，5.09 (s，1H)，4.82 (s，2H)，3.98 (s, 2H)， 3.73 (m，1H)，3.66 (s，6H)，2.71 (m，4H)，1.45 (s，6H)。 e.化合物bb之合成作用
MeO
MeO
1249515⑼
將200毫升甲醇加入在120毫升T^F中的41公克（65毫莫耳） 化合物aa中，接著加入2·46公克（65毫莫耳）硼氫化鈉。在'工 小時之後，將溶液分溶在克分子量水性磷酸鹽緩衝液 (pH=7.〇)與二乙醚之間，並將相分開。將二乙醚相以食鹽 水清洗，經K2C〇3乾燥’過滤及濃縮成油。將該油以攻膠 色層分離法（12〇9毫升矽膠，以18丙酮/0 5三乙胺/81 5己烷 溶離）純化，以得到成為白色泡沫之化合物bb。NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 7·37 (d，2H)，7.13 (m，4H)，6.95-6 75 (m 8H)，6.68 (d，1H)，4·95 (d，1H)，4.83 (s，1H)，4 74 (s，2H)，（56 (% 1H)，3.67 (2, 6H)，2.55 (m，4H)，1·42 (s，6H)。 ’ 實例2 :化合物2之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以nL(5•甲氧 基-2-喊咬基）續酿胺（sulfameter ’取自阿德瑞曲）置換^-(4_ 庚基-6·甲基-2·^^基）續酶胺之外，以製備化合物2之皿 鹽。m/z: [Μ+Η+]計算出 C28H3lN5〇6S 566 2 ;實驗值 2。 實例3 ··化合物3之合成作用
-63 - 1249515 (59) 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以 甲基-2_喊淀基）續龜胺（續甲唤（sulfamethazine)，取自阿德瑞 曲）置換>^-(4-庚基甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備 化合物 3之 TFA鹽。m/z: 計算出 C29H33N5O5S 564.2，實 驗值564.2 〇 實例4 :化合物4之合成作用
使用類似於以賞例1說明的偶合步騾，除了以磺胺基 嘧啶(磺吡啶，取自阿德瑞曲)置換N、4-庚基·6·甲基-2_嘧 咬基）磺酶胺之外，以製備化合物4之TFA鹽。m/z: [Μ+Η+: 計算出 C28H30N4〇5S 535.2;實驗值 535.2。 ： 實例5 :北合物5之合成作用
偶合步騾，除了以5-胺基-鄰 m ^ ^ W如讀笨胺，取自稀有化學品之西 甲苯磧笨胺（對第胺-鄰-續本妝 使用類似於以賞刎1說明的 -6-甲基-2-喊咬基）續酿 佳瑪-阿德埤曲滅）置換nl(4-庚基 + 胺之外’以製物5之TFA缠。m/z:[M+H]計算出 C3〇H33N3〇5s . f 驗值 548·2。 -64-
1249515 (60) 實例6 :化合物6之合成作用
使用類似於以，實例1說明的偶合步騾，除了以4·胺基甲 苯-2-磺乙基苯胺（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫 藏）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備 化合物 6之 TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C32H37N305S 576.3 ;實 驗值576.2。 實例7 :化合物7之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4_(六氫吡 啶基磺醯基）苯醯胺（取自媚伯瑞莒）置換Ν、(4-庚基-6-甲基 -2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物7之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C28H35N305S 526.2 ;實驗值 526.2。 實例8 :化合物8之合成作用
-65 - 1249515 (61)
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-(嗎啉代 磺醯基）苯醯胺（取自媚伯瑞莒）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧 咬基）續酿胺之外，以製備化合物8之TFA鹽。m/z: [M+H+] 計算出 C27H33N306S 528.2 ;實驗值 528.2。 實例9 :化合物9之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以>^-(2,6-二 甲基苯基）-4-胺基苯-1-磺醯胺（取自媚伯瑞莒）置換N1-^-庚 基-6-甲基_2_嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物9之TFA 鹽。m/z: [M+H+]計算出 C31H35N305S 562.2 ;實驗值 562.2。 實例10 :化合物10之合成作用 二
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以Ν1-^-噻唑 基）磺醯胺（磺噻唑，取自阿德瑞曲）置換>^-(4-庚基-6-甲基
-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物10之TFA鹽。 實例11 :化合物11之合成作用
-66- (62)1249515 使 甲基 庚基 鹽。 用類似於以實例1說 )苯基胺基苯 -6-甲基自唉基）續
明的偶合步騾，除了以NM2-(三氟 續_胺（取自媚伯瑞莒）置換>^-(4-_胺之外，以製備化合物U之TFA 實例12 :化合物12之合成作用
/用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以仏（3,5_二 氣苯基）4胺基笨+橫酿胺（取自媚伯瑞莒）置換&_(4_庚基 甲基2密咬基）續酿胺之外，以製備化合物^之fa鹽。 實例13 :化合物13之合成作用 H〇
愛克在唉上的1〇%把在氮氣流下加入在4亳升甲醇 中的〇·69公克（1.83亳莫耳）粗化合物ee之混合物中，並將反 應在50碎/平芳英吋Hz下搖動2天。將反應過濾，並將殘餘 物以反相HPLC (在〇]〇/0水性TFA中的1〇至50%乙腈梯度）純 化。將含有純產物之餾份合併及凍乾，以供應成為粉末之 化合物 13 的 TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C27H32N4〇6S 541·2 ;實 驗值541.5 〇 -67- (63) 1249515 如以下方式製備中間化合物ee a·化合物A之合成作用
H2N
PhCHO, NaBH4
將克（64毫莫耳）苯醛加入在1〇〇毫升甲笨中的ι〇 7 公克（53.0毫莫耳）4·漠基苯乙胺（取自阿德瑞曲）中。在攪拌 财鐘*之後，將霧狀混合物在真空中濃縮。將殘餘物自甲 苯再濃縮兩次，並將澄清的油溶解在5〇亳升 & Μ Θ風咬喃中。 將2.0公克（53毫莫耳）硼氫化鈉加入溶液 接者加入20¾ 升甲醇，並將燒瓶在室溫下的水浴中揽 T视评1小時。加入1.0 克分子量水性HC1，直到ΡΗ小於i為止。將 肝泥漿在冰浴中攪 捽30分鐘，並以過濾分離固體， 口 ~水冲洗及以空氣乾 燥，以得到成為無色固體之化合物八的 叼虱鼠酸鹽。4 (300MHz，DMS0-d6) 5 9·40 (s, 2H) 7 50-7 m ^ 、，入 °U7.32(m，7H)，7.14(d，2H)， 4.07 (s，2H)，3.03 (m，2H)，2.92 (m，2H)。 b.化合物B之合成作用
化合物A 將1·7〇公克（16.5毫莫耳）三乙胺加入在i〇〇毫升甲醇中的 5.0公克（15毫莫耳）化合物a中 '將溶液在冰/水浴中冷卻上 並加入3.66公克（16·8毫莫耳）二碳酸二特丁酯。在3 5小時之 後’將溶液在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在1 〇克分子 -68 - (64) 1249515 。將二乙醚相以 過濾及濃縮，以 量水性NaHSCU與二乙醚之間，並將相分開 水及接著以食鹽水清洗，經NaJCU乾燥， 得到成為無色油之化合物B (6]公克，93%)。巾NMR (300MHz, DMSO-d6)(5 7.38 (d, 2H), 7.28-7.13 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.25 (s, 9H) 〇 c.化合物dd之合,成作用
化合物B 將40毫升甲苯加入含有3·4公克（8·8毫莫耳）化合物b、2 8 公克（11毫莫耳）4-嗎琳代磺醯基）苯胺（取自媚伯瑞莒）、〇 41 公克（0.45毫莫耳）畚（二爷叉丙酮）二免（〇)、〇 μ公克（1.3毫莫 耳）外消旋·性-2,2、雙（二苯膦基）-1，1，-聯莕基及丨」公克（11春 莫耳）特丁醇鈉之燒瓶中，並將混合物在95°C及氮氣下加 熱6小時。將混合物以2〇〇毫升二乙醚稀釋，並以ι〇〇毫升 份量之1.0克分子量水性NaHS〇4清洗兩次及接著以100毫升 飽和水性NaHCCb清洗。將二乙醚相經MgS04乾燥，過濾及 濃縮成深色油。將該油以矽膠色層分離法（在己烷中的30 至40%醋酸乙酯梯度）純化，以供應成為黃色泡沫之化合物 dd (2.5公克，51%)。 d·化合物ee之合成作用 一 -69- 1249515 (65)
1) TFA
2) NaOH 化合物dd
NHCHO
BnO>
GG 將4毫升TFA加入在6毫升CH2C12中的0.56公克（0.6莫耳）化 合物dd中。在15分鐘之後，將溶液濃縮，以30毫升醋酸乙 酯稀釋及以1.0當量水性氫氧化鈉清洗兩次。將醋酸乙酯 層經MgS04乾燥，過濾及濃縮成油，並溶解在8毫升之1:1 之甲醇：THF中。加入溴乙醇GG (340毫克，0.96毫莫耳）及 K2C03 (370毫克，2.7毫莫耳），並將反應在室溫下攪拌1.5 小時。將反應濃縮，並將殘餘物以30毫升水稀釋及以30毫 升份量之甲苯萃取兩次。將甲苯萃取液合併，經Na2S04乾 燥，過濾及濃縮。將殘餘物加熱至120°C。在13小時之後=， 將反應冷卻至室溫，並以未純化之粗化合物dd進行以下的 步騾。 如美國專利第6,268,533 B1號及R.亥特（Hett)等人以Organic Process Research and Development, 1998，2，96-99的說明可以製 備中間物溴乙醇GG。也可以使用類似於那些以洪（Hong) 等人之Tetrahedron Lett.，1994，35，663 1或類似於那些在美國 專利第5,495,054號說明的步騾製備中間物溴乙醇GG。 實例14 :化合物14之合成作用 .一
NHCHO -70- (66) 1249515 將200毫克在碳上的1〇%鈀在氮氣流下加入在25毫升乙 醇中的〇·6公克（0·83亳莫耳）化合物^之混合物中，並允許反 應在H2下擾拌5天。將反應過濾，並將殘餘物以反相HpLC (在0.1%水性TFA中的10至50%乙腈梯度）純化。將含有純產 物之館伤合併及凍乾，以供應成為粉末之化合物14的TFA 鹽 ° m/z: [M+H+]計算出 C28H29N505S 548.2 ;實驗值 548.3。 如以下方式製備中間物ϋ。 a·化合物hh之合成作用
?Π
Boc—N、 化合物B - hh 將40毫升甲苯加入含有3 4公克（8 8毫莫耳）化合物％實 例13 ’ b部份）、2.0公克（8 〇毫莫耳）續吡啶（取自阿德瑞曲）、 〇·37公克（0.40亳莫耳）畚（二芊叉丙酮）二鈀⑼、〇 75公克〇 2 耄莫耳）外消旋性_2,2，_雙（二苯膦基，-聯莕基及2 3ι公 鲁 克（24.0宅莫耳）特丁醇鈉之燒瓶中，並將混合物在妁t及 氮氣下加熱18小時。將混合物以2〇〇毫升二氯甲烷稀釋， ， 並以1〇〇毫升飽和水性NaHC〇3及接著以100毫升飽和水性 :
NaCl清洗。將有機相經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮。將該油 : 以碎膠色層分離法（在二氯甲烷中的0至5%甲醇梯度）純 一 化’以供應成為橘色固體之化合物hh。 b·化合物ii之合成作用 -71 -
1249515 (67)
將1.5¾升TFA加入在20亳升ch2C12中的4.5公克（8·1ίδ莫 耳）化合物hh中。在1小時之後，將溶液濃縮，以ι·〇當量水 性氫氧化鈉鹼化，並以二氣甲烷萃取兩次及接著使用醋酸 乙酯萃取。將有機層合併，經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成 油。將該油以碎膠色層分離法（在二氯甲燒中的2至甲 醇梯度）純化。將純化產物溶解在10毫升之1:1之f醇：THF 中。加入溴乙醇GG (實例13，d部份）(364毫克，I·04毫莫界） 及K2C03 (378毫克，2.73毫莫耳），並將反應在室溫下授样 1.5小時。將反應濃縮，並將殘餘物以30亳升水稀釋及〆 毫升份量乏甲苯萃取兩次。將甲苯萃取液合併，經Na2SQ4 乾燥，過遽及濃縮。將殘餘物加熱至120°c。在2小時之$ 將反應冷卻至室溫，並將粗化合物以矽膠色層分離法（在 二氯甲烷中的5至10%甲醇梯度）純化，以供應成為黃褐色 固體之化合物ii。 實例15 :化合物15之合成作用
72- 1249515
將9 2愛克在碳上的ι〇%免加入在5.0毫升醋酸中的6i〇毫 克（〇·82毫莫耳）化合物ff中。將反應混合物在4〇磅/平方英忖 H2下搖動20小時。將混合物過滤，並將過滤物以反相jjplc (在0.1%水性TFA中的1〇至40%乙腈梯度）純化。將含有純產 物之館份合併及；東乾，以供應成為粉末之化合物的Tfa 鹽。m/z: [M+H+]計算出 c29H32N406S 565.2 ;實驗值 565 3。 如以下方式製備中間化合物ff。 a·化合物ff之合成作用 化合物dd
1) TFA 2) NaOH
將6毫升TFA加入在8毫升CHaCh中的0.91公克（1.6毫莫 耳’實例13 ’ c部份）化合物dd中。在15分鐘之後，將溶液 濃縮’以30毫升醋酸乙酯稀釋及以1 〇當量水性氫氧化鈉清 洗兩次。將醋酸乙酯層經MgSCU乾燥，過濾及濃縮成棕色 油。將該油溶解在6.0毫升異丙醇中，並加入375毫克（1 3 毫莫耳）環氧化物P。將溶液加熱至70幻。在24小時之後， 將落液濃縮，並將產物以矽膠色層分離法（在CH2C12中的 3%甲醇）純化。將純餾份合併及濃縮，以供應成為黃色泡 沫之化合物ff。 如國際專利申請案第WO 95/25104號及如EP 0 147 719A2和 -73 - 1249515 (69)
ΕΡ Ο 147 791B的說明可以製備中間物環氧化物P。 實例16 :化合物16之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以3-(甲硫基） 苯胺（取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基_2·嘧啶基）磺醯 胺之外，以製備化合物16之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C24H28N203S 425.2 ;實驗值 425.1。 實例17 :化合物17之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以4-(甲硫基） 苯胺（取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯 胺之外，以製備化合物17之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C24H28N203S 425.2 ;實驗值 425.1。 實例18 :化合物18之合成作用 Η
-74 - 1249515 (70)
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4_(間·甲苯 硫基）苯胺（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫藏）置換 Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物18 之 TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C30H32N2O3S 501.2;實驗值 501.2。 實例19 :化合物19之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4_[(4_甲基 嘧啶-2·基）硫代基]苯胺（取自皮克戴爾）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-vi密咬基）續酿胺之外，以製備化合物19之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C28H30N4O3S 503.2 ;實驗值 503.1。 一 實例20 :化合物20之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-[(4·氟苯 基）磺醯基]苯胺（取自生物網）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧 啶基）磺醯胺之外，以製備化合物20之TFA鹽。 實例21 :化合物21之合成作用 -75 - 1249515 (71)
使用類似於以，實例1說明的偶合步騾，除了以4-[(4-甲基 苯基）磺醯基]苯胺（取自生物網）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-喊症基）續醯胺之外，以製備化合物21之TFA鹽。 實例22 :化合物22之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以3-胺基二 苯基颯（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫藏）置換 N、(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物22 之 TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C29H30N2O5S 519.2;實驗值 519.2。 實例23 :化合物23之合成作用
H0 1249515
(72) 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-(4-氯基 苯磺醯基）苯胺（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫藏） 置換Ni-(4-庚基-6-甲基_2_嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合 物 23之 TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C29H29C1N205S 553·2 ;實驗 值 553.1 。 實例24 :化合物24之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-(甲基磺 醯基）苯胺（取自媚伯瑞莒）置換Ν1-^-庚基-6·甲基-2-嘧啶基） 磺醯胺之外，以製備化合物24之TFA鹽。m/z: [Μ+Η+]計算出 C24H28N205S 457.2 ;實驗值 457.1。 實例25 :化合物25之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-(苯基磺 醯基）苯胺（取自媚伯瑞莒）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基) 磺醯胺之外，以製備化合物25之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 -77- 1249515 (73)
C29H30N2O5S 519.2 ;實驗值 519.2 ° 實例26 :化合物26之合成作用 Η
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-[(4-氟苯 基）磺醯基]苯胺（取自媚伯瑞莒）置換庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物26之TFA鹽。m/z: [M+H+] 計算出 C29H29FN205S 537.2 ;實驗值 537.卜 實例27 ··化合物27之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3,4·乙二氧 撐苯胺（取自阿德瑞曲）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺 醯胺之外，以製備化合物27之TFA鹽。 實例28 :化合物28之合成作用
-78 - 1249515 (74) 使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以4-甲氧基 苯胺（對-茴香胺，取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基_6_甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物28之TFA鹽。 實例29 :化合物29之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3-乙氧基 苯胺（間-茴香胺，取自阿德瑞曲）置換N^(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物29之TFA鹽。 實例30 : N-{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2-羥基 -2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺（30)之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以1-胺基-4-乙氧基苯（對-胺基苯乙醚，取自阿德瑞曲）置換庚基 -6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物30之TFA鹽。 實例3 1 :化合物3 1之合成作用
-79-
1249515 (75) 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以3-氯基-4-甲氧基苯胺（取自阿德瑞曲）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶 基）磺醯胺之外，以製備化合物31之TFA鹽。 實例32 :化合物32之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3,4,5-三甲 氧基苯胺（取自阿德瑞曲）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基） 磺醯胺之外，以製備化合物32之TFA鹽^ m/z: [M+H+]計算出 C26H32N2〇6 469.2 ;實驗值 469.2。 實例33 ··化合物33之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-苄氧基 苯胺氫氯酸鹽（取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧 啶基）磺醯胺之外，以製備化合物33之TFA鹽。m/z: [M+H+] 計算出 C30H32N2O4 485.2 ;實驗值 485.2。 實例34 :化合物34之合成作用 - H0
-80- 1249515
(76) 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以3,4-二甲氧 基苯胺（取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺 醯胺之外，以製備化合物34之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C25H3〇N205 439.2 ;實驗值 439.2。 實例35 ··化合物35之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3,4-(三甲 二氧撐）苯胺（取自媚伯瑞莒）置換>^-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶 基）磺醯胺之外，以製備化合物35之TFA鹽。m/z: [M+H+]計 算出 C26H30N2O5 45 1.2 ;實驗值 451.2。 實例36 化合物36之合成作用 -
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以4-異丙氧 基苯胺（取自美國TCI)置換>^-(4-庚基-6_甲基-2-嘧啶基）磺 醯胺之外，以製備化合物36之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C26H32N204 437.2 ;實驗值 437.2。 - 實例37 : Ν-{2·[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基HR)-2-羥 基-2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺（37)之合成作用 -81 -
1249515 (77)
OH
將1.0公克在碳上的10%免在氮氣流下加入在70亳升乙 醇中的3.0公克（4別毫莫耳）化合物F(由以下的c部份製得的） 之混合物中。將燒杯配備氫氣球，並將反應劇烈攪拌1.5 小時。將反應經由使用甲醇沖洗之c鹽墊過濾及將過濾物 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在40毫升之1/1之異丙醇/甲 醇中，加入2.74毫升在二嘮烷中的4克分子量HC1，並將溶 液加入大量的EtOAc中，以沉澱成為二-HC1·之產物。以 過濾分離固體，以得到成為白色固體之化合物37的二-HC1 鹽。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) 5 8.94 (br s，1H)，8·63 (br s，1H)， 6.97-6.67 (m，11H)，4.76 (m，iH)，4.39 (s，2H)，4.29 (br，4H)，3·&7 (dd，2H)，3.02-2.76 (m，6H)，1·22 (t，3H)。m/z: [M+H勹計算出 C25H3QN2O4 423·2，實驗值 423.2。 如以下方式製備中間化合物F。 a·化合物C之合成作用
BocBnN
Pd2DBA3l Binap, Boc NaOfiu·甲苯 Bn—ώ
,OEt 將35毫升甲苯加入含有3.0公克（7.7亳莫耳）化合物B、1·26 公克（9·1毫莫耳，實例13, b部份）對·胺基苯乙酸&乙氧基 苯胺，取自阿德瑞曲）、〇·32公克（0·35毫莫耳）畚（二芊又丙 -82- 1249515 (78) 酮）二鈀（0)、0.65公克（1.05毫莫耳）外消旋性-2,2，-雙（二苯膦 基）-1，1’-聯莕基及0.88公克（9.1亳莫耳）特丁醇納之燒瓶 中，並將混合物在9 5 °C及氮氣下加熱5 · 5小時。將混合物分 溶在1.0克分子量水性NaHSCU與二乙酸之間，並將相分 開。將二乙醚相以一份體積己烷稀釋，並以1·〇克分子量 水性NaHSCU及食'鹽水各清洗一次，經Na2s〇4乾燥，過濾及 濃縮成深色油。將該油以使用15% EtOAc/85%己燒作為溶 離劑之色層分離法純化，以得到成為深橘色油之2 52公克 (73%)化合物 C。4 NMR (300MHz，DMSO-d6)5 7.64 (s，1H)， 7.28-7.13 (m，5H)，6.91-6.72 (m，8H)，4.27 (s，2H)，3·92 (q，2H)， 3.25 (s，2H)，3·15 (m，2H)，2.52 (m，2H)，1.31 (s，9H)，1.21 (t， 3H)。m/z: [M+H+]計算出 c28H34N203 447.3 ;實驗值 447.8。 b·化合物E之合成作用
將15毫升三氟醋酸加入在〇〇c下在15毫升CH2C12中的2.93 公克（6.56毫莫耳）化合物c中。在40分鐘之後，將溶液在真 玄中濃縮，並將殘餘物分溶在1 〇克分子量NaOH與EtOAc之 間。將相分開，並將EtOAc相以水及食鹽水各清洗一次， < NaJ〇4乾燥’過濾、及濃縮成橘色油。將該油溶解在2〇毫 -83 - I249515 (79) 升異丙醇中，加入L86公克（6·56毫莫耳）環氧化物a，並將 溶液在78°C卞加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫及在真空中 濃縮，以得到成為橘色油之化合物E，在以下的步驟中使 用未純化之该化合物。 c•化合物F之合成作用
將四氫吱喃中的16.4毫升（16.4亳莫耳）之1克分子量氫化 鋰鋁加入在0°C下在40毫升四氫呋喃中來自先前步騾的 6·56亳莫耳粗化合物e中《在2小時之後，以緩慢加入的硫 酸鋼十水合物中止反應。將泥漿以二乙醚稀釋，經Na2S〇4 乾燥’過濾及濃縮成橘色油。將該油以使用50% EtOAc/50% 己垸作為溶離劑之色層分離法純化，以得到成為灰白色泡 朱（化合物 F。NMR (300MHz，DMSO-d6)5 7·61 (s，1H)， 7·37-6.71 (m，21Η)，5·〇2 (s，2Η)，4.94 (m，1Η)，4·67 (m，1Η)，4.55 (m，1H)，4.48 (d，2H)，3.85 (dd，2H)，3.63 (dd，2H)，2.53 (m, 6H)， 1.21 (t5 3H) 〇 如 R♦玄特等人以 Tetrahedron Lett.，1994, 35, 9357-9378的說 明可以製備中間物環氧化物a。 實例38 ·· N-{2-[4-(4_乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}_(R)-2_羥 基士(8-羥基-2(1Η)-4啉酮小基）乙胺（38)之合成作用 -84- 1249515
(80)
將45亳克在碳上的10%鈀加入在5.0毫升甲醇中的200毫 克（0.36亳莫耳）化，合物Q之溶液中。將反應放在1大氣壓h2 氣體下。在20小時之後，另外加入25毫克在碳上的10%飽 及將反應放在1大氣壓之112下再攪拌24小時，然後將反應 過濾。將過濾物濃縮及以反相製備性HPLC (在0.1% TFA中 的15-50%乙腈梯度）純化《將含有純產物之餾份合併及凍 乾，以供應成為粉末之化合物6的TFA鹽。將TFA鹽樣品（39.7 毫克）溶解在乙腈（1·〇毫升）中，以水（2.〇毫升）及接著以〇.1 當量HC1 (5.0毫升）稀釋。將溶液冷凍及凍乾，以供應成為 黃色粉末·之化合物38的氫氯酸鹽（38 3毫克）。士 NMJI (300MHz, DMSO-d6)5 l〇.5 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H)，8.22 (d，1H)，7.15 (d, 1H)，6.95-7.05 (m, 5H), 6.80-6.90 (m， 4H)，6.56 (d，1H)，5.40 (dd，1H)，3·95 (quar，2H)，2.95-3.18 (m，4H)， 2.80-2.95 (m，2H)，1·29( t，3H)。[M+H+]計算出 c27H29N3〇4 460.22 ;實驗值 460.2 〇 如以下方式製備中間化合物Q。 a·化合物X之合成作用
X -85 - (81) !249515
將8.6公克（39.4毫莫耳）二碳酸二特丁醋加入在仰毫井 THF中的7.〇3公克（35]毫莫耳）4•漠基笨乙胺（西佳瑪·阿德 瑞曲)中。在1〇分鐘之後’❹液在真空中濃縮，並將殘 餘物分溶在飽和水性碳酸氫新與醋酸乙醋之間。將酷酸乙 =相以食鹽水清洗，經MgSCM^，^及㈣，以得到 成為白色固體之化合物X。 b·化合物Υ之合成作用
HN
將35毫升甲苯加入含有12公克（41毫莫耳）化合物χ、〇72 公克(5·3毫莫耳)對-胺基苯乙叫乙氧基苯胺，取自西佳 瑪·阿德瑞.曲）、0·19公克（〇·35毫莫耳）畚（二爷叉丙酮）二把 (0) 0.38公克（0.61毫莫耳）外消旋性-2,2，·雙（二苯膦基H 耳外莕基及0.51公克（5.3毫莫耳）特丁醇鈉之燒瓶中，並將混 合物在95C及在氮氣下加熱16小時。將混合物分配在1〇 Μ 之水性NaHSCU與二乙醚之間。將二乙醚相以飽和NaHC〇^ 及食鹽水各清洗一次，經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成深色 油。將該油以使用15%Et〇Ac/85%己烷作為溶離劑之矽膠 色層分離法純化，以得到成為深橘色油之化合物Y。 C·化合物Q之合成作用 -86 - 1249515(82)
化合物Y
將4亳升TFA加入在5毫升CH2 Cl2中的ι·〇公克(2 8毫莫耳 化合物Y中。在15分鐘之後，將溶液濃縮，以5〇毫升醋酸 異丙醋稀釋及以1.0克分子量NaOH清洗兩次。將醋酸異丙 酯層經MgSCU乾燥，過濾及濃縮成棕色油。將該油溶解在 5.0毫升異丙醇中，並加入390毫克（1.3毫莫耳）環氧化物p(實 例15，a部份）。將溶液加熱至70 C。在36小時之後，將溶 液濃縮，並將產物以反相HPLC (在0·1% TFA中的20_70%乙 腈梯度）純化。將含有純產物之館份合併及濃縮，以除去 乙腈。將水性殘餘物以食鹽水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將 醋酸乙酯層經MgSCU乾燥及濃縮，以供應成為黃色泡沫之 化合物Q。 實例39 :化合物39之合成作用 OH Η
使用類似於以實例1說明的偶合步驟’除了以3,4-二甲基 苯胺（取自阿德瑞曲）置換NL(4-庚基基士喊咬基）磺醯 -87 - 1249515 (83) 胺之外，以製備化合物39之TFA鹽。 實例40 ··化合物40之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以5-胺基二 氫化茚（取自阿德瑞曲）置換>^-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺 醯胺之外，以製備化合物40之TFA鹽。 實例41 :化合物41之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以間-甲苯胺 (取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之 外，以製備化合物41之TFA鹽。 實例42 :化合物42之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以4-胺基二 苯基胺（取自阿德瑞曲）置換N1-^-庚基-6-甲基·2-嘧啶基）磺 -88 - 1249515 (84)
醯胺之外，以製備化合物42之TFA鹽。 實例43 :化合物43之合成作用 Η
Λ. 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以3-乙基苯 胺（取自阿德瑞曲）置換庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺 之夕卜，以製備化合物43之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C25H3〇N203 407.2 ;實驗值 407.2。 實例44 :化合物44之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3-甲基-4-異丙基苯胺氫氯酸鹽（取自Avocado化學品公司）置換N1-^-庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物44之TFA 鹽。m/z: [M+H+]計算出 C27H34N203 435.3 ;實驗值 435.2。 實例45 :化合物45之合成作用
-89- 1249515 (85) 使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-(三氟瑕 氧基）苯胺（取自阿德瑞曲）置換NL(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基） 續酿胺之外，以製備化合物45之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C24H25F3N204 463.2 ;實驗值 463.2。 實例46 :化合物46之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-胺基-2-環己基酚（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫藏）置換 庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物46 之 TFA鹽。m/z·· [M+H+]計算出 C29H36N204 477.3 ;實驗值 477.2。 實例47 化合物47之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以2-莕基胺 (取自阿德瑞曲）置換庚基-6-甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之 外，以製備化合物47之TFA鹽。 實例48 :化合物48之合成作用. -
0H
1249515
麥咁I1 (86) 使用類似於以實例1說明的偶合步驟，除了以3_胺 苯基（取自超越世界化學品公司）置換nL(‘庚基·6_甲基_2-嘧啶基）磺醯胺之外，以製備化合物48之了从鹽。 實例49 : N-{2-[4_(3-笨基+甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-2,基-2-(3-¾甲基·至苯基）乙胺之合成作用
使用類似於以實例1部· X例1說明的偶合步騾，除了以3•苯基·對- 菌香胺氯氯酸鹽（敗自 氣敗取目超越世界化學品公司）置換(‘庚 基-6-甲基-2-喊症|彳磁破&、
疋卷）續酶胺乏外，以製備化合物49之TFA 鹽。 實例5〇 :化合物50之合成作用
使用^似於以實例1說明的偶合步驟，除了以胺基_3,4_ ~并 素（取自阿德瑞曲）置換Ni-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶 基）續醯胺之外，以製備化合物50之丁？八鹽。m/z: [M+H+]計 算出 C30H28N2〇5 497 2 ;實驗值 497」。 一 只例51·化合物51之合成作用 -91 - 1249515 (87)
使用類似於以實例丨說明的偶合步騾，除了以4_胺基聯 苯基（取自阿德瑞曲）置換庚基+甲基嘧啶基）續酶 胺之外，以製備化合物51之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C29H3〇N203 455.2 ;實驗值 455 2。 實例52 · Ν·{2-[4-(3_笨基|甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2^基-2-(3-幾甲基羥苯基）乙胺（52)之合成作用
將0.70公克在碳上的1〇%鈀在氮氣流下加入在5〇亳升乙 醇中的2.0么克（3.10¾莫耳）化合物η中。將燒杯配備氣氣 球，並將反應劇烈攪拌15小時。將反應經由使用甲醇沖 洗之=鹽塾過遽及將過遽物在真空中濃縮。將殘餘物溶解 在2〇毫升異丙醇中，加入i 65毫升在二哼烷中的4 〇當量 HC1 ’並將溶液加入大量的二乙醚中，以沉澱產物。以過 濾刀離產物，以得到成為白色固體之i 43公克化合物 52的氫氣酸鹽。iH NMR (3〇〇MHz，DMS〇ed6)占 9 4 ㈦即，9 則 (br s，1H)，8.65 (br s，1H)，7.39-7.22 (m，6H)，6·99·6·83 (m，8H)， 6 69 (d，1Η)，5.45 (br，4Η)，4.77 (m，1Η)，4 39 (s，2Η)，3 62 (s，3Η)， -92 - (88) 1249515 3.02-2.78 (m，6H)。m/z: [Μ+ΗΊ計算出 C3〇H32N2〇4 mu ;實驗 值 485.4 。 如以下方式製備中間化合物Η。 a.化合物D之合成作用
化合物B 將50毫升甲苯加入含有3.91公克（1〇毫莫耳）化合物b(實 例13’ b部份）、3.06公克（13毫莫耳）4_甲氧基·3·笨基笨胺氫 氯酸鹽（來自TCI)、0.46公克（0·5毫莫耳）叁（二辛叉丙酮）二鈀 (0)、0.93公克（1.5毫莫耳）外消旋性_2,2，-雙（二苯膦基）义！，-聯莕基及2.21公克（23毫莫耳）特丁醇鈉之燒瓶中，並將混 合物在95 °C及在氮氣下加熱5.5小時。將混合物分溶在ίο 克分子量水性NaHSCU與二乙醚之間，並將相分開。將二乙 醚相以一份體積己燒稀釋，並以1.0克分子量水性NaHSCU 及食鹽水各清洗一次，經Na2S〇4乾燥，過濾及濃縮成深色 油。將該油以使用12% EtOAc/88%己烷作為溶離劑之矽膠 色層分離法純化，以得到成為黃色泡沫之化合物D。咕 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 7.76 (s，1H)，7.38-7.13 (叫 10H)， 6.95-6.81 (m，7H)，4.28 (s，2H), 3·61 (s，3H)，3.16 (m，2H)，2.53 (m， 2H)，1.29 (s，9H) 〇 - b.化合物G之合成作用 -93 - 1249515
(89)
化合物D
將15亳升三氟醋酸加入在下在15毫升ch2C12中的2.60 公克（5.11毫莫耳）化合物〇中。在40分鐘之後，將溶液在真 2中濃縮’並將殘餘物分溶在1克分子量Na〇H與EtOAc之 間。將相分開，並將£沁心相以水及食鹽水各清洗一次； 經NaaSCU乾燥’過濾及濃縮成橘色殘餘物。將該殘餘物溶 解在15 φ升異丙醇中，加入145公克（5· 11亳莫耳）環氧化物 a (實例37，b部份），並將溶液在78〇C下加熱隔夜。將混合 物冷卻至室溫及在真空中濃縮，以得到成為橘色油之化合 物G，在以下的步驟中使用未純化之該化合物。 c.化合物Ή之合成作用
將在四氫呋喃中的12.7毫升（12.7毫莫耳）之1.0克分子量 氫化鋰鋁加入在0°C下在40毫升四氫呋喃中來自先前步騾 的5 · 11毫莫耳粗化合物G中。在2小持之後，以緩慢加入的 硫酸納十水合物中止反應。將泥衆以二乙醚稀釋，經 Na2S〇4乾燥，過濾及濃縮成橘色油。將該油以使用50% EtOAc/50%己烷作為溶離劑之色層分離法純化，以得到成 -94- 1249515 (90)
為白色泡沫之2.0公克（61%，2步騾）化合物Η。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 7.72 (s，1H)，7.38-6.77 (m，25H)，5.00 (s， 2H)，4.92 (m，1H)，4.65 (m，1H)，4.55 (m，1H)，4.45 (d，2H)，3.62 (s， 2H)，3.61 (s，3H)，2.52 (m，6H)。 實例53 · N-{2_[4-{3·苯基乙乳基表基）胺基本基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺（53)之合成作用
將260毫克在碳上的10%鈀在氮氣流下加入在15毫升乙 醇中的825毫克（1.22毫莫耳）化合物N之混合物中。將燒杯 配備氫氣球，並將反應劇烈攪拌3小時。將反應經由使用 甲醇沖洗之C鹽墊過濾及將過濾物在真空中濃縮。將殘餘 物溶解在10毫升異丙醇中，加入0.67毫升在二哼烷中的4.0 克分子量HC1，並將溶液加入大量的EtOAc中，以沉殿產 物。以過濾分離固體，以得到成為白色固體之化合物53 的氫氯酸鹽。m/z: [M+H+]計算出C31H32N204 499.3 ;實驗值 499.3 ° 如以下方式製備中間化合物N。 a.化合物J之合成作用
-95 - 1249515
(91) 將4.84公克（20.5毫莫耳）4-甲氧基-3-苯基苯胺氫氯酸鹽 (來自TCI)分溶在二乙醚與1.0克分子量水性NaOH之間，並 將相分開。將二乙酸相以水及食鹽水各清洗一次，經K2CO3 乾燥，過濾及濃縮成棕色固體。將該固體溶解在100毫升 CHbCh中，將溶液冷卻至0°C，並加入21.2公克（84.6毫莫耳） 三溴化硼。在20分鐘之後，將反應倒在500毫升冰上及將 混合物攪拌隔夜。將混合物以EtOAc清洗兩次，以除去氧 化的物質，並將EtOAc相棄置。將酸性相以固態NaHC03鹼 化及以EtOAc萃取兩次。將合併的EtOAc相以食鹽水清洗一 次，經Na2S04乾燥，過濾及濃縮，以得到成為棕色固體之 2.48公克化合物J。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)(5 8·37(s，lH)， 7.41-7.14 (m，5H)，6.57-6.32 (m，3H)，4.45 (s，2H)。 b.化合物K之合成作用
K h2n 化合物J -- 將734毫克（18.4毫莫耳）在油中的60% NaH加入在0°c下在 45毫升二甲基甲醯胺中的2.28公克（12.2毫莫耳）化合物J 中。在10分鐘之後，加入1·90公克（12.2毫莫耳）碘基乙烷。 在20分鐘之後，將溶液分溶在二乙醚與5%水性Na2S03之 間，並將相分開。將二乙醚相以1.0克分子量水性NaOH λ 水及食鹽水各清洗一次，經Na2S04乾燥，過濾及濃縮，以 得到成為深棕色油之化合物K。4 NMR (300MHz，DMS0-d6) -96- 1249515
占 7.37-7.19 (m，5H)，6.73 (d，1H)，6.47-6.42 (m，2H)，4.65 (s，2H)， 3.73 (q，2H)，1.07 (t，3H)。 c·化合物L之合成作用
將48毫升甲苯加入含有3.97公克（ι〇·7毫莫耳）化合物b(實 例13，b部份）、2.27公克（12.2毫莫耳）化合物K、0.46公克（0.5 毫莫耳）叁（二芊叉丙酮）二鈀（0)、0.95公克（1.5毫莫耳）外消 旋性-2,2，-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯莕基及1.27公克（13.3毫莫耳） 特丁醇鈉之燒瓶中，並將混合物在95°C及在氮氣下加熱5.5 小時。將混合物分溶在1.0克分子量水性NaHS04與二乙醚 之間，並將相分開。將二乙醚相以一份己烷體積稀釋，並 以10克分子量水性NaHS04及食鹽水各清洗一次，經Na2S04 乾燥，過濾及濃縮成深色油。將該油以使用10% EtOAc/90% 己烷作為溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到成為黃色 泡沫之 4.13公克（77%)化合物 L。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) ^ 7.76 (s, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 6.93-6.81 (m, 7H), 4.27 (s, 2H), 3.86 (q，2H)，3.25 (m，2H)，2.53 (m，2H)，1·28 (s，9H)，1.13 (t，3H)。 化合物M之合成作用
OH Bn .OEt 1) TFA 2) NaOH 3) 環氧化物a BnO
M
化合物L -97- (93) 1249515 八將15宅升三氟醋酸加入在〇°C下在15毫升CH2Cl2f的1.40 克（2.68毫莫耳）化合物[中。在4〇分鐘之後，將溶液在真 辰縮’並將殘餘物分溶在1〇克分子量Na〇H與EtOAc之 間。將相分開，並將Et〇A(^s以水及食鹽水各清洗一次， 經Na^CU乾燥，過滤及濃縮成橘色殘餘物。將該殘餘物溶 解在15毫升異丙醇中，加入丨45公克（2 68毫莫耳）環氧化物 a(實例37，b部份），並將溶液在78它下加熱隔夜。將混合 物冷卻至室溫及在真空中濃縮，以得到橘色油，在以下的 步騾中取用未分析之該化合物。 e·化合物N之合成作用
將在四氫呋喃中的7.0毫升（7.0毫莫耳）之1·〇克分子量氣 化麵無加入在0°C下在20毫升四氫吱喃中的2·68亳莫耳粗 化合物Μ中。在2小時之後，以緩慢加入的硫酸鈉十水人 物中止反應。將泥漿以二乙醚稀釋，經Na2S04乾燥， 過濾 及濃縮成橘色油。將該油以使用50% EtOAc/50%己境作、 為 溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到成為白色泡、朱之 835毫克化合物 N。4 NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 7.73 (s 1Ή) 7·42_6.77 (m，25Η)，5·〇〇 (s，2Η)，4·93 (m，1Η)，4·66 (d，1Η) 4 5l (m，1Η)，4·47 (m，2Η)，3.86 (q，2Η)，3·62 (m，2Η)，2.55 (m，6η) 1.13 (t，3H)。 ’ -98- 1249515 (94) 實例54 : N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基_2-(3_甲醯胺基_4_羥苯基）乙胺（54)之合成 作用 OH Η
NHCHO OMe
將400毫克在碳上的10%鈀在氮氣流下加入在30毫升乙 醇與20毫升甲醇中的1.24公克（1.83毫莫耳）化合物I之混合 物中。將燒杯配備氫氣球，並將反應劇烈攪捽1.5小時。 將反應經由使用甲醇沖洗之C鹽墊過濾及將過濾物在真 空中濃縮。將殘餘物溶解在20毫升異丙醇中，加入0.21毫 升在二呤烷中的4.0克分子量HC1，並將溶液加入大量的 EtOAc中，以沉澱產物。以過濾分離固體，以得到成為白 色固體之447毫克化合物54的氫氯酸鹽。4 NMR (300MHz， DMS0-d6) (5 10.03 (br s，1H)，9.55 (s，1H)，8·81 (br s，1H)，8.59 (br s，1H)，8.20 (d，1H), 8.07 (d，1H)，7.39-7.20 (m，5H)，6.99-6.79 (m， 10H)，4.75 (m，1H)，3.62 (s，3H)，3.03-2.72 (m，6H)。m/z: [M+H+] 計算出 C30H31N3O4 498.2 ;實驗值 498.5。 如以下方式製備中間化合物I。 a.化合物I之合成作用
-99-
1249515 將6毫升三氟醋酸加入在〇。〇下在6毫升CH2C12中的944毫 克（1.85毫莫耳）化合物D (實例52，a部份）中。在40分鐘之 後，將溶液在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在1·〇克分子 量水性NaOH與EtOAc之間。將相分開，並將EtOAc相以水及 食鹽水各清洗一次，.經Na2S04乾燥，過濾及濃縮成橘色油。 將來自以上的，該殘餘物溶解在5毫升異丙醇中，加入500 亳克（1.85毫莫耳）環氧化物b，並將溶液在78°C下加熱隔 夜。將混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮，以得到橘色 油。將該油以使用50% EtOAc/50%己烷作為溶離劑之矽膠 色層分離法純化，以得到成為白色泡沫之825毫克（66%)化 合物 I。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 6 9·45 (s，1H)，8.24 (d，1H)， 8.09 (d，1H)，7.72 (s，1H)，7.42-6.77 (m，25H)，5.09 (s，2H)，4·49 (m， 1H)，3·67 (m，2H)，3.61 (s，3H)，2.50 (m，6H)。 如美國專利第6,268,533B1號及R.亥特等人以〇rganic Process Research and Development，1998，2，96-99的說明可以製 備中間物環氧化物b。 實例55 : N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）乙胺（55)之合成 作用
將260毫克在碳上的10%免在氮氣流下加入在15毫升乙 醇與5毫升EtOAc中的746毫克（1·〇7亳莫耳）化合物〇之混八 -100- 1249515 (96) 物中。將燒杯配備氫氣球，並將反應劇烈攪拌3小時。將 反應經由使用甲醇沖洗之C鹽墊過濾及將過濾物在真空 中濃縮。將殘餘物溶解在20毫升異丙醇中，加入0.58毫升 在二嘮烷中的4·0克分子量HC1，並將溶液加入大量的EtOAc 中’以沉澱產物。以過濾分離固體，以得到成為白色固體 之化合物 55的氫氯酸鹽。NMR (300MHz，DMS0-d6) (5 10.12 (br s5 1H), 9.62 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.85-7.08 (m, 9H), 4.80 (dd, 1H), 3.9'4 (quar，2H)，2.75-3.15 (m，6H)，1·21 (t，3H)。m/z: [M+H+]計算出 C3iH33N304 512.25 ;實驗值 512.5。 如以下方式製備中間化合物〇。 a.化合物Ο之合成作用
將6毫升三氟醋酸加入在〇。〇下在6毫升ch2C12中的1.4公 克（2.68毫莫耳）化合物l (實例53，c部份）中。在40分鐘之 後’將溶液在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在1 〇克分子 量水性NaOH與EtOAc之間。將相分開，並將Et〇A(^以水及 食鹽水各清洗一次，經Na2SCu乾燥，過濾及濃縮成橘色殘 餘物。將殘餘物溶解在5亳升異丙醇中，加入721毫克（268 毫莫耳）環氧化物b(實例54，a部份），並將溶液在78°C下加 熱隔夜。將混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮，以得到橘 -101 - 1249515 (97)
色油。將該油以使用50% EtOAc/50%己烷作為溶離劑之矽 膠色層分離法純化，以得到成為白色泡沫之756毫克化合 物 Ο。4 NMR (300MHz，DMSO-d6)5 9.45 (d，1H)，8.25 (d，1H)， 8.14 (d, 1H)，7.72 (s，1H)，7.45-6.76 (m，25H), 5.10 (s，2H)，5.04 (m， 1H)，3.94 (q，2H)，3.61 (s，2H)，2.50 (s，6H)，1.13 (t，3H)。 實例56 : Ν-{2，[4-(3·苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-2-經基-2_(8-經基-2(111)-〃奎淋嗣-5-基）乙胺（56)之合成 作用 一 OH Η
〇 將170毫克在碳上的1〇%鈀加入在40毫升之1:1之甲醇·· THF中的840毫克（1·2毫莫耳）化合物S之溶液中。將反應在 35磅/平方英吋&之氣體下搖動。在24小時之後，將反應過 濾及將過濾物以反相HPLC (在0.1%水性TFA中的1〇至70%乙 腈梯度）純化。將含有純產物之館份合併及；東乾，以供應 成為粉末之化合物56的TFA鹽》 將TFA鹽樣品（75毫克）溶解在乙腈（1.〇毫升）中，並以水 (2.0毫升）及接著以0·1當量HC1 (3.0毫升）稀釋。溶液變成霧 狀。再加入1·5亳升乙腈，以供應澄清的溶液，將其冷束 及凍乾。將殘餘物再溶解在乙腈（1.0亳升）中，並以水 毫升）及接著以0.1當量HC1 (4.0毫升）稀釋。溶液變成霧狀。 再加入1.0¾升乙腈，以供應澄清的溶液，將其冷凍及凍 -102- 1249515 (98) 乾。獲得成為灰色固體之化合物56的氫氯酸鹽（50毫克）6 lH NMR (300MHz, DMSO-d6) (5 10.55 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.25-7.48 (m? 5H), 6.92-7.18 (m5 9H), 6.55 (d，1H)，5·55 (d，1H)，3.69 (s，3H)，2.80-3.20 (m，6H)。m/z: [M+H+]計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗值 522.3。 如以下方式製備中間化合物S。 a·化合物S之合成作用
將在5毫升CH2C12中的化合物D (800毫克，1.6毫莫耳’實 例52，a部份）之溶液冷卻至（TC，並加入5毫升TFA。在20分 鐘之後，將反應濃縮及將殘餘物溶解在醋酸乙酯中。將錯 酸乙酯溶液以1·〇克分子量水性NaOH清洗兩次，接著以食 鹽水清洗，並接著經MgS04乾燥，過濾及濃縮成油。將該 油溶解在3毫升DMF中，並加入溴基酮R (800毫克，2· 1毫莫 耳）及K2C03 (650毫克，4.7毫莫耳p將反應加熱至4〇°C。在 1小時之後，將反應冷卻及以5毫升甲醇稀釋。加入NaBH4 (15〇亳克，4.0毫莫耳），並將反應劇烈攪拌1〇分鐘。將懸浮 液滴入100毫升快速攪拌的飽和水性NH4C1中，以中土反 應。將化合物S沉澱及以過攄分離，以水清洗及乾燥。 如實例61B，a-d部份的說明可以製備中間物溴基酮R。 -103 - 1249515 (99)
也參考 ΕΡ Ο 147 791B。 實例57 :化合物57之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以4-胺基笨 甲酸甲酯（取自阿德瑞曲）置換庚基-6-甲基_2-嘧啶基） 磺醯胺之外，以製備化合物57之TFA鹽。m/z: [M+H+]計算出 C25H28N205 437.2 ;實驗值 437.2。 實例58 :化合物58之合成作用
使用類似於以實例1說明的偶合步騾，除了以2-(4-胺基 苯基）-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮（取自稀有化學品之西佳瑪-阿 德瑞曲庫藏）置換>^-(4-庚基_6_甲基-2-嘧啶基）磺醯胺之 外，以製備化合物58之TFA鹽。m/z]M+H+]計算出C27H30N4O4 475.2 ;實驗值 475.2 ° - 實例59 :化合物59之合成作用 -104-
1249515 (100)
將50亳克在碳上的10%鈀加入在6毫升之DMF/EtOH (1:1) 中的化合物jj(0.2公克，0.27亳莫耳）之混合物中。將反應在 40磅/平方英吋之h2下攪動8小時。將泥漿過濾及以反枚 HPLC (在〇·ι%水性TFA中的10至50%乙腈梯度）純化。將含有 純產物之餾份合併及凍乾，以供應成為TFA鹽之化合物 59 °將TFA鹽產物溶解在加入1 5毫升之〇丨當量水性HC1之 乙赌/水（1:1，2毫升）中。將溶液冷凍及凍乾，以供應成為 HC1鹽之化合物59。m/z: [M+矿]計算出C3〇H29N5〇5S 572 7 ;實 驗值572.3。 如以下方式製備中間物jj。 a_化合物jj之合成作用
化合物HH
S
、N Η 克 濃縮 將1.5毫升TFA加入在20臺斗ru m丄k Λ 笔升CH2C12中的化合物HH (4.5公 ，8·1毫莫耳）（實例14，a部份、φ 产1 ϊ咕 ' 祕 切）中。在1小時I後，將溶液 ^ 1 Γ\ 、l^ t — ，以1 · 0當量水量蓋g 風乳化執鹼化，並以CHKI2萃取兩 • 105 - 1249515 (101) 次，接著使用醋酸乙醋萃取。將有機層合併，經MgS04乾 燥，過濾及濃縮成油。將該油以矽膠色層分離法（在二氯 甲烷中的2至10%甲醇梯度）純化。將環氧化物p (實例15，a 部份）（0.22公克，0.76毫莫耳）及異丙醇（41〇毫升）加入純化的 · Μ 產物（0.42公克，0·92毫莫耳）中。將泥漿在7(rc下攪拌。加‘ 入二氯甲烷，直到獲得均句的溶液為止。在40小時之後， , 將反應冷卻至室溫及在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物以矽膠 ， 色層分離法（在二氯甲燒中的2%甲醇）純化，以供應化合物- 參 jj。 實例60 :化合物60之合成作用
將100¾克在碳上的10%免加入在毫升無水Et〇H中的 化合物pp (0.3公克’ 0.45毫莫耳）之混合物中。將反應在4〇 碎/平方英吋之&下攪動18小時。將反應過濾及以反相 HPLC (在0.1%水性TFA中的10至50%乙月青梯度）純化。將含有 純產物之餾份合併及凍乾，以供應成為TFA鹽之化合物 60。將TFA鹽產物溶解在加入6亳升之〇 !當量水性HC1之乙 腈/水（1:2，100毫升）中。將溶液冷凍及凍乾，以供應成為 HC1鹽之化合物 60。m/z: [M+h+]計算出 c27H29N5〇4 488.6 ;實 驗值488.3。 -106- 1249515
(102) 如以下方式製備中間化合物pp。 a.化合物cc之合成作用
將甲苯（50毫升）加入含有化合物B (實例13，b部份）(3.75 公克，9.6毫莫耳）、2-(4-胺基苯基）-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮（2.ΧΓ 公克，10.6毫莫耳）（取自稀有化學品之西佳瑪-阿德瑞曲庫 藏）、叁（二芊叉丙酮）二鈀（0)(0.44公克，0.48毫莫耳）、外消 旋性-2,2’-雙（二苯膦基）-1，1’-聯蓁基（0.90公克，1.44毫莫耳） 及特丁醇鈉（2.20公克，12.5毫莫耳）之燒瓶中，並將混合物 在95°C及在氮氣下攪掉6小時。將混合物以200毫升二乙醚 稀釋，並以100毫升份量之1.0克分子量NaHS04清洗兩次， 接著以100毫升飽和水性NaHC03清洗。將二乙酸相經MgS04 乾燥，過濾及濃縮成深色油。將該油以矽膠色層分離法（在 己烷中的30至40%醋酸乙酯梯度）純化，以供應成為橘色泡 沫之化合物cc。 b.化合物pp之合成作用 〇 化合物cc
NHCHO GG -107- 1249515
(103) 將2毫升TFA加入在5毫升CHKl2中的化合物cc (〇·99公 克，1.99毫莫耳）中。在1小時之後，將溶液濃縮，以15毫 升CH/l2稀釋及以1·0當量水性氫氧化鈉清洗。收集水相， 並再以CHsCl2 (10毫升）清洗，接著以醋酸乙酯（1〇毫升）清 洗。將有機層合併及經MgSCU乾燥，過濾及在減壓下濃縮。 將粗產物以矽膠’色層分離法（在CH2C12中的2-10% MeOH梯 度）純化。將部份該產物（0.5公克，1.26亳莫耳）溶解在1〇亳 升之1:1甲醇：THF中。加入溴乙醇GG (實例13，d部份）（〇.42~ 公克’ 1.20¾莫耳）及K2C〇3 (0.44公克，3.15毫莫耳），並將 泥漿在室溫下攪摔1.5小時《將反應濃縮，並將殘餘物以 30毫升水稀釋及以30毫升份量之甲苯萃取兩次。將甲苯萃 取液合併，經NaJCU乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物加熱至 120°C。在2小時之後，將反應冷卻至室溫，並將粗產物以 碎膠色層分離法（在CH2C12中的5-10% MeOH梯度）純化，以 供應成為黃褐色固體之化合物pp (〇7公克）。 實例61A : N-{2-[4-(3-苯基·4_甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2·羥基-2-(8-羥基_2(1Η)_喳啉酮-5_基）乙胺（61)之 合成作用
將100¾克在碳上的10%把加入在4毫升醋酸中的2qq毫 克（0.28亳莫耳）化合物T之溶液中。將反應在40磅/平方英忖 1249515 (104) 之Η2氣體下搖動。在17小時之後，將反應過濾及將過濾物 以反相HPLC (在0.1%水性TFA中的1〇至70%乙腈梯度）純 化。將含有純產物之餾份合併及凍乾，以供應成為粉末之 化合物61。 如以下方式製備中間化合物Τ。 a.化合物Τ之合成作用
將4亳升TFA加入在4亳升CH2C12中的1.13公克化合物D (2.2毫莫耳，實例52，a部份）中。在30分鐘之後，將溶液濃 縮，並以2·0毫升醋酸乙酯及20毫升水稀釋。以加入6 〇當量 水性氫氧化鈉使pH上升至11，並將層分開。將醋酸乙醋層 以1.0當量水性氫氧化鋼清洗一次，經MgS〇4乾燥，過滤及 濃縮成棕色油。將該油溶解在7·〇毫升異丙醇中，並加入 600毫克（2.0毫莫耳）環氧化物p (實例15，a部份）。將溶液加 熱至7(TC。在34小時之後，將溶液濃縮，並將粗產物以矽 膠色層分離法（在CHaCh中的1至2%甲醇梯度）部份純化。將 含有產物之餾份合併及濃縮，以供應成為黃色油之τ。-實例61B : N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2_羥基_2·(8_羥基·2(1Η)-喳啉酮|基）乙胺（6〇)之 合成作用 -109- (105) 1249515 將在碳上的10%麵（800毫克）加入在四氫呋喃（1〇〇毫升）及 水（16毫升）中的N_{2_[4_(3_苯基冰甲氧基苯基）胺基笨基]乙 基HR)-2-幾基-2-(8-芊氧基峻啉酮·5·基）乙胺（pp)(4 〇 公克，6.5毫莫耳）之溶液中。將溶液在i大氣壓之氫氣下劇 : 烈擾拌6.5小時。將固體過濾，並以四氫呋喃（4χ25毫升）及 · 接著以50%甲醇細氫吱喃（2x25亳升）清洗。將合併的過濾 \ 物蒸發至乾燥及將粗產物以反相HPLC純化。將含有純產 . 物之餾份合併及凍乾。將來自數次操作之產物合併，以得φ 到4.68公克’將其溶解在乙赌（200亳升）及水（2〇〇毫升）中。 加入1.0當量HC1 (18.7¾升）及將落液；東乾。將殘餘物再溶解 在乙腈（125亳升）及水（125毫升）中。加入1〇當量hci及將溶 液凍乾，以得到成為灰白色粉末之化合物61的氫氯酸鹽。 [H NMR (300MHz, DMSO-d6) 5 10.55 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.80 (br s，-1H)，8.26 (d，1H)，7·60 (br s，2H)，7.25-7.45 (m，5H)， 6.92-7.16 (m，10H)，6_55 (d，1H)，5.45 (d，1H)，3.69 (s，3H)， 2.80-3· 15 (m，6H); m/z: [M+H+]計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗 _ 值 522.4。 如以下方式製備中間物PP。 a. 8-乙醯氧基-2(1Η)-4啉酮（CC)之合成作用 ·.
-110- 1249515
(106) 將8-經基峻淋·Ν-氧化物（160.0公克，1·〇莫耳）及醋酸奸 (800¾升，8·4莫耳）在1〇〇。〇下加熱3小時，並接著在冰中冷 卻。在布氏（Buchner)漏斗上收集產物，以醋酸纤清洗（2χΐ0〇 愛升）及在真2中乾燥，以得到成為黃褐色固體之8·乙酿 氧基-2(1Η)-喹啉酮（CC)(144公克）。 b· 5_乙醯基-8_羥羞喳啉酮（DD)之合成作用 〇
〇 DD
化合物CC 將在1，2·二氯乙烷（280毫升）中的氯化鋁（85·7公克，640毫 莫耳）之泥漿在冰中冷卻，並加入化合物CC (56.8公克，28〇 毫莫耳）。·將混合物溫熱至室溫及接著在85。(：下加熱。在 3〇分鐘之後，加入乙醯氯（15毫升，21毫莫耳）及將混合物 再加熱60分鐘。接著將反應混合物冷卻及在〇它下以均句 攪拌加入1當量HC1 (3公升）中。在攪拌2小時之後，在布氏 _ 漏斗上收集固體，以水清洗（3χ250毫升）及在真空中乾燥。 將以許多批組分離的粗產物（135公克）合併及以二氯甲烷 ' (4公升）濕磨6小時。在布氏漏斗上收集產物及在真空中乾 ' 燥，以得到5-乙醯基-8-經基-2(1Η)-4啉酮（DD)(121公克）。· " c· 乙醯基_8·爷氧基-2(1H)-峻啉酮（EE)之合成作用· - -111 - 1249515 (107)
化合物DD 將二甲基甲醯胺（200毫升）及碳酸鉀（34·5公克，250毫莫 耳）加入5 -乙酿基-8-經基-2-峻琳_(37·7公克，186毫莫耳） 中’接著加入芊基溴（3 18公克，186毫莫耳）。將混合物在-室溫下授掉225小時，並接著倒入在〇它下的飽和氯化鋼 (3.5公升）中及均勻攪摔1小時。在布氏漏斗上收集產物及 經1小時乾燥，並將所得固體溶解在二氯甲烷（2公升）中及 經硫酸鈉乾燥。將溶液經C鹽墊過濾及以二氯甲烷清洗 (5x200毫升）。接著將合併的過濾物濃縮至乾燥，並將所得 固體以醚（.500毫升）濕磨2小時。在布氏漏斗上收集產物， 以醚清洗（2x250毫升）及在真空中乾燥，以得到成為灰白色 粉末之5-乙酿基-8_爷氧基-2(1Η)-ρ奎淋酮（ΕΕ)(44公克）。 d· 5_(2-溴-1-氧基）乙基_8-爷氧基-2(1Η)-〃奎琳酮（R)之合成作用
將5-乙醯基-8-芊氧基-2(1Η)-4啉酮（ΕΕ)(20·0公克，68.2亳 莫耳）丨谷％•在一^乳甲坑（200¾升）中及冷卻至〇°c。經由注射 -112- 1249515
(108) 筒加入三氟化测二乙醚（10.4毫升，82·0亳莫耳），並將混合 物溫熱至室溫，以得到濃稠懸浮液。將懸浮液在45°C下加 熱（油浴），並經40分鐘加入在二氯甲烷（100毫升）中的溴 (11.5公克，72.0毫莫耳）之溶液。將混合物在45°C下再維持 15分鐘及接著冷卻至室溫。將混合物在真空中濃縮及接著 以10°/❶水性碳酸鈉（2〇〇毫升）濕磨1小時。在布氏漏斗上收集 固體’以水清洗（4x100毫升）及在真空中乾燥。將兩次操作 的產物合併，以供純化。將粗產物（52公克）以在氯仿中的-50%甲醇（500毫升）濕磨1小時。在布氏漏斗上收集產物，以 在氯仿中的50%甲醇（2x50毫升）及甲醇（2x50毫升）清洗。將 固體在真空中乾燥，以得到成為灰白色粉末之5-(2-溴基-卜 氧基）乙基_8_爷氧基-2(1H)_^琳酮（R)(34.1公克）。 e. 5-(2-溴基-(R)-l-羥基）乙基_8_爷氧基·2(1Η)-ϊτ奎啉酮（FF)之 合成作用.
(109) 1249515
伤2 ^ (5〇耄升），並再收集5〇毫升蒸餾液。將殘留在罐中 的伤L00耄升物質蒸發至乾燥及稱重（241 5毫克）， 定觸媒濃度係〇·87克分子量。 · 、將（2 4基-1-¾基）乙基I爷氧基·2(ΐΗρ奎啉酮⑻⑼〇 公克，81毫莫耳）在氮氣下懸浮在四氫呋喃（1.2公升）中，並 =自以上的'觸媒(13毫升，11毫莫耳)。將懸浮液在冰/ -丙醇洛中冷卻至Μ，並經3小時加入甲硼燒(在中 :,、刀子f，97笔升，97耄莫耳）。將反應在-5°C下再擾— 拌45刀鐘，接著緩慢加入甲醇（2〇〇亳升卜將混合物在真空 下濃縮，以得到5♦溴基_(R)小羥基）乙基_8_爷氧基部h)_ 喹琳酮（FF)。 (溴基_(R)-1-特丁基二甲基甲矽氧基）乙基冬芊氧基 -2(1H)_喹啉酮（hh)之合成作用
將化合物FF(15公克，40亳莫耳）及2 6-盧惕定（9 3毫升， 8〇毫莫耳）懸浮在〇。(：的二氣甲烷中。逐滴加入特丁基二甲 基甲碎烷基三氟甲烷磺酸酯（18.5毫升，8〇亳莫耳p允許 混合物溫熱至室溫及攪捽隔夜。將反應以二氯甲燒(2〇〇亳 升）稀釋，並以1當量氫氯酸清洗兩次，接著以食鹽水清洗 三次。將有機物經硫酸鎂乾燥及將禮積在減壓下減少至
-114- 1249515
(110) 100毫升。將有機物加入以在己烷中的30%醋酸乙酯平衡的 矽膠管柱中’並將產物以在己烷中的5〇0/。醋酸乙酯溶離。 在減壓下除去溶劑，以得到5-(2-溴基-(R)-l-特丁基二甲基 甲矽氧基）乙基-8-爷氧基-2(1H)-峻啉_ (HH)(10.3公克）。也 回收未反應原料（化合物FF，2公克）。 g. N-特丁氧基羰，基_2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基] 乙胺（LL)之合成作用
將化合物X(來自實例6，a部份）(5.0公克，16.7毫莫耳）與 甲苯（80毫升）在氮氣下混合，並加入4-甲氧基-3-苯基苯胺 氫氯酸鹽（4.3公克，18.3毫莫耳），以形成泥漿。加入2,2，-雙（二苯膦基）-1，1’_聯莕基（1.6公克，2.5毫莫耳），接著加入 叁（二苄叉丙酮）二鈀（0)(760毫克，〇·83毫莫耳）及最後加入 特丁醇鈉（5.3公克，55毫莫耳）。將混合物在90°C下加熱150 分鐘及接著冷卻至室溫。加入水（150毫升），接著加入醋酸 乙酯（150毫升），並將相分溶。將水層以醋酸乙酯萃取（150 毫升），並將合併的有機物以0·5克分子量硫酸氫鈉（200毫 升）清洗三次，以飽和碳酸氫鈉（150毫升）清洗一次及以飽 和氯化鈉（150毫升）清洗兩次。將有機物經硫酸鎂（50公克《) 乾燥及在減壓下除去揮發物，以得到Ν-特丁氧基羰基 -2-[4_(3_苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙胺（LL)(8.4公克）， 1249515 (111) 使用未進一步純化之該產物。 h· 2·[4·(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙胺（MM)之合成 作用
將化合物LL (94.6公克）在氮氣下以二氯甲烷（500亳升）處 埋及在冰浴中冷卻。經2〇分鐘加入以1〇份的氯化氫（在二 I烷中的4克分子量，125毫升，5〇〇毫莫耳）。將反應在室 *下維持130分鐘，在此期間沉澱出產物。將固體過濾， 並以二氯甲烷（350亳升）清洗及在暗處的真空下乾燥，以得 =2-[4-(3_[苯基_4_甲氧基苯基）胺基苯基]乙胺（μμ)之二氫
氯酸鹽（37il公克）。咕 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 8·29 (br s )，8·〇4 (br s，1H)，7.25-7.50 (m，5H)，6.90-7.08 (m，7H)，3·69 (s 叫，2.93 (m，2H)，2.75 (m，2H); m/z: [M+IT]計算出 c2lH22N2〇
j19·18 ;實驗值 319.3。 2 r Ν·{2_[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙胺}·(κ)_2_特 丁基二甲基甲矽烷基-2-(8-苄氧基-2(1Η)-4啉酮I基）乙 胺（ΝΝ)之合成作用
-116 - (112) 1249515 將化合物MM之二氯氯酸鹽分溶在醋酸異丙醋與㈣f 氯氧化納之間。將有機層經输酸納乾燥及濃縮，以得 為深色油之自由驗。 將碘化鈉（4.2公克，28毫莫耳）、化合物hh(9i公克，丨 毫莫耳）及碳酸氫納（4.7公克，55.9毫莫耳）稱入燒瓶中。在6 氮氣下加入在二甲基亞颯（2〇毫升）中的化合物(7公 克，22毫莫耳），並將混合物以14〇乞（油浴）攪拌3〇分鐘A 著冷卻至室溫。加入醋酸乙酯（2〇〇毫升），並將混合物以^ 當量氫氯酸清洗三次，接著以丨當量氫氧化鈉、 > 1 氫鈉及最後以飽和氯化鈉清洗（各2〇〇毫升）。將有機物狖 酸鈉乾燥及蒸發至乾燥，以得到Ν]2_[4·(3-苯基甲氧瓜 苯基）胺基苯基]乙基卜(R)-2-特丁基二甲基甲矽燒基^ 爷氧基-2(1H)〜奎啉酮_5_基）乙胺9公克）， y 仗以下的 步驟中使用未進一步純化之該產物。 j· N-{2-[4-(3-苯基-4·甲氧基苯基）胺基苯基]乙基舞 基_2-(8_芊氧基-2(1H)4啉酮·5_基）乙胺（PP)之合成作用二
化合物NN
0H
PP
將化合物（ΝΝ)(13·9公克）與甲醇（200毫升）合併，並分批加 入濃縮氩氯酸（170毫升）(放熱）。在加完之後，溶液變成褐 色及霧狀，並加入更多甲醇（1〇〇毫升），直到獲得澄清的办 液為止。將混合物在室溫下攪捽隔夜，在此期間形成餘色 -117- (113) 1249515
膠在真空下除去溶劑及加入醋酸乙酯（3〇〇亳 混合物在冰浴中冷卻及以吟量氫氧化財將所得 益0 ί * 、 風乳化納中和（pH 7)。接 者…刀子量氫氧化納使PH上升至10，以得到澄 相混合物。將相分開，並將水層以醋酸乙醋萃取(家 升)。將合併的有機.層經瑞酸納乾燥及蒸發至乾： 產物在碎膠上以，閃蒸色層分離法⑽公克，在二氣p 的〇-跳甲醇）純化，以得到义{2例3_苯基_4_甲氧基^基
胺基苯基]乙基HR)_2_羥基_2_(8_宇氧基-叩的”奎啉酮5 ; 乙胺（ΡΡ)(5·6公克> 實例61C : Ν-{2_[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基笨基]乙 基}-(R)-2_羥基-2-(8•芊氧基_2(1Η)_峻啉酮i基）乙胺 之合成作用 如以下方式製備中間化合物ΡΡ ·· 5_(2_溴基-(R)-l-羥基）乙基-8-苄氧基-2(1Η)〇奎啉_ 之 合成作用 將（RH+)-a，a-二苯基脯胺醇（3〇.〇公克，in亳莫耳）與三 甲基boroxine (iL1毫升，78毫莫耳）在甲苯（30〇亳升）中合併 及在室溫下攪拌30分鐘將混合物放入150°C的油浴中及 蒸餾出液體。加入一份2〇毫升的甲苯，並持績蒸飾4小時。 總計加入300毫升甲苯。最後將混合物冷卻至室溫。將_ 份5 00微升蒸發至乾燥，稱重（246毫克），以測定觸媒濃度 係1.8克分子量。 — 將5·(2-溴小氧基）乙基-8-芊氧基-2(1H)-喹啉裥（R)(9〇 〇公 克，243毫莫耳）放置在氮氣下，加入四氫吱喃（9〇〇亳升）中 -118- 1249515 (114) 及接著加入來自以上的觸媒（在甲苯中的18克分子量，15 毫升，27毫莫耳）。將懸浮液在冰/異丙醇浴中冷卻至-1〇士5 。(：。經4小時加入甲硼烷（在THF中的L0克分子量，294亳 升，294毫莫耳）。將反應在-i(TC下再攪拌45分鐘，接著緩 慢加入甲醇（250毫升）。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物 溶解在沸騰的乙J青（1.3公升）中，在高溫時過濾，並冷卻至 室溫。將結晶過濾，以乙腈清洗及在真空下乾燥，以得到 5-(2-溴基-(R)_l-^基）乙基苄氧基_2(1H)-喹琳酮（FF)(72 5 公克’ 196毫莫耳’ 81。/〇產量，95%ee，95%以HpLC面積比計 之純度）。 b· 5_(2_溴基-(R)-l-特丁基二甲基甲矽氧基）乙基|芊氧基 -2(1H)-喳啉酮（HH)之合成作用 將化合物FF (13.6公克，36毫莫耳）溶解在N，n-二甲基甲醯 胺（50毫升）中及在氮氣下的冷水浴中冷卻。加入2,6-盧惕定 (8.5毫升’ 72毫莫耳）及緩慢加入特丁基二甲基甲碎燒基三 氣甲燒續酸醋（16·8毫升，73亳莫耳），將溫度維持在低於3〇 C之下。允許混合物溫熱至室溫經3小時。將反應混合物 加入冰水/食鹽水（1:1，1〇〇毫升）中及以醋酸乙酯/己烷萃取 (11 ’ 100亳升）。將有機物以水/食鹽水清洗兩次（1:1，各1〇〇 毫升）。將有機物再以水/食鹽水清洗兩次以上（1:1，各100 毫升）及通過二氧化矽（50毫升，〜25公克）。將二氧化矽以 另外的醋酸乙酯/己烷（200毫升）沖洗，並將合併的有機物 一滅壓下蒸發，以得到淺黃色油。將該油溶解在庚烷（60 。升）中及在室溫下緩慢攪拌。發生結晶作用，在2小時之 -119- 1249515
、 卜乾燥， (115) 後，將結晶過濾，以庚烷（40毫升）清洗及在真空 以得到5-(2•溴基-(R)-l-特丁基二甲基甲矽氧基）？ 氧基_2(1Η)_喹啉酮（ΗΗ)(13·5公克，27毫莫耳，76%產| 座里。98% 之以HPLC面積比計之純度）。
OTBS
c· Ν-{2-(4-溴苯基）乙基}-(R)-2_特丁基二甲基甲砂氧基 _2_(8_;氧基·2(1Η)_峻啉酮基）乙胺（JJ)之合成作用
將化合物ΗΗ (10公克，20毫莫耳）、碘化鈉（4·6公克，3〇 毫莫耳）、4-溴基苯乙胺（6.4毫升，40毫莫耳）與二甲基亞砜 (20毫升）在室溫下及在氮氣下混合。將混合物加熱至8〇^ 經4小時。將反應分溶在醋酸異丙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇亳升） 之間。將有機物以1當量氫氯酸（2x100毫升）及接著以j當量 氫氧化鈉（100毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥及在減壓下蒸發， 以得到N-{2-(4-溴苯基）乙基}-(r)_2-特丁基二甲基甲碎氧基 -2-(8_苄氧基_2(1H)_峻琳嗣基）乙胺（jj)(!2公克）。 d· N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜(尺)_2_特 丁基，一〒基甲碎k基-2-(8-爷氧基-2(1Η)-ρ奎琳綱_5_基）乙 胺（ΝΝ)之合成作用 — 將化合物：^(53.6公克，0.0882莫耳）與4-甲氧基-3-苯基苯 胺氫氣酸鹽（22.87公克，0.097莫耳）溶解在250毫升甲笨中。 -120- 1249515 (116)
將2,2，-雙（二苯膦基V1，1’-聯莕基（8.24公克，0.013莫耳），接 著將叁（二芊叉丙酮）二鈀（0)(4.04公克，0.004莫耳）及最後將 特丁醇鈉（38.14公克，0.396莫耳）加入溶液中，並將反應在 預加熱至90°C之油浴中攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫， 並以600毫升醋酸乙酯、飽和NaCl (2x600毫升）、接著以h2〇 (2χ)、0.5 當量 HC1, (2x)、飽和 NaHC03 (2x)及飽和 NaCl (2x)萃 取。接著將有機層以NkSCU乾燥及在真空下除去溶劑，以 得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜⑻_2· 特丁基二甲基甲矽烷基氧基-2(1H)-4啉酮基）乙 胺（ΝΝ)(74·58公克）。 e. N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜(R)_2•經 基-2-(8_爷氧基-2(1H)·峻琳酮基）乙胺（pp)之合成作用 將化合物ΝΝ (75·58公克，〇 1〇3莫耳） 中。將三乙胺三氟化氫（25·1亳升，〇.15 液中，並將反應在室溫下攪拌5小時。另 酸乙酯稀釋，以水萃取（2x600亳升）及以
〇·103莫耳）溶解在ι8〇毫升THF 亳升，0.154莫耳）緩慢加入溶 洋5小時。將溶液以600毫升醋 劑在減壓下蒸餘，以得到N-{2-[4-(3•苯基 基苯基]乙基}-(H)·2-幾基-2-(8_节氧基 胺（PP)(64公克）。 亳升）及以NaJO4乾燥。將溶 '_[4·(3·苯基_4_甲氧基苯基）胺 下氧基-2(lH)w奎琳_ 基）乙 實例62 :化合物62之合成作用
1249515 (117) 將21毫克在碳上的10%鈀加入在5毫升冰醋酸中的70毫 克化合物ηη(0.09毫莫耳）之溶液中。將反應在40磅/平方英 吋之Η2氣下搖動。在18小時之後，將反應過濾及將過濾物 以反相HPLC (在0.1%水性TFA中的10至50%乙腈梯度）純 化，以供應成為TFA鹽之化合物62 (10毫克，0.0126毫莫 耳）。NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 1·21-1·33 (m，2Η)，1.39-1.52 (m，4Η)，2·74 (m，4Η)，2.82 (m，2Η)，2.96-3.20 (m，4Η)，5.25 (m， 1H)，6.13 (m，1H)，6.51 (m，1H)，6.90 (d，1H，J = 8.2Hz)，7.01 (d，2H， J=8.8Hz)，7.07-7.15 (m，5H)，7.43 (d，2H，J=9.1Hz)，8.07 (d，2H， J=9.9Hz)，8.61 (br s，2H)，8.76 (s，1H)，10.39 (s，1H)，10.46 (s，1H); m/z: [M+H+]計算出 C30H34N4O5S 563.7 ;實驗值 563·3。 如以下方式製備中間化合物nn 〇 a.化合物kk之合成作用
化合物B
將甲苯（6〇毫升）加入含有4.51公克（11.6毫莫耳）化合 B(實例13，b部份）、3.61公克（15 〇毫莫耳）4_(六u μ 酶基）苯胺（取自鴻伯瑞茗）、0.53公克（0.58毫莫耳）畚（二 又丙⑷二叙⑼、1>19公克α91毫莫耳）外消，_雙—丨 笨騰基W基及丨.45公克（15]毫莫耳）特了醇納之 瓶中’並將混合物^9^。广爲备 物在95C及氮乳下攪拌6小時。將 以200毫升二乙趟稀釋，並以⑽毫升份量之U)克分子量 -122-
1249515 (118) 性NaHS04清洗兩次，接著以100毫升飽和水性NaHC03清 洗。將二乙醚相經MgS04乾燥，過濾及濃縮成深色油。將 該油以矽膠色層分離法（在己烷中的30至40%醋酸乙酯梯 度）純化，以供應成為橘色泡沫之化合物kk。 b.化合物mm之合成作用
將在20毫升（：112(：12中的化合物士1^(2.88公克，5.24毫莫耳） 之溶液冷卻至0°C及加入20毫升TFA。在20分鐘之後，將反 應濃縮及將殘餘物溶解在醋酸異丙酯中。將醋酸異丙酯溶 液以1.0當量水性NaOH清洗兩次，接著以水清洗及接著經 MgS04乾燥，過濾及濃縮成油。將該油溶解在2毫升DMF 中，並加入中間物AA (337毫克，0.69毫莫耳）、二乙基異丙 胺（179毫克，1.38毫莫耳）及碘化鉀（172毫克，1.04毫莫耳）。 將反應加熱至l〇〇°C。在18小時之後，將反應冷卻及加入 劇烈攪拌的冰水中。以過滤分離沉殿的化合物mm，並以 矽膠色層分離法（1:1之醋酸乙酯/己烷）純化，以供應544毫 克固體。 . _ c.化合物nn之合成作用 -123 - (119) 1249515
將二乙胺二氟化氫（3Π亳克，i 94毫莫耳）加入在CH2Cl2 (0.9¾升）及二乙胺（0·09毫升）中的化合物_ (83毫克，〇 〇1 毫莫耳）之溶液中。將溶液在室溫及N2氣下攪拌。在18小 時之後。將反應混合物以CH2C12稀釋，並以1.0當量水性HC1 清洗，接著以NaCl飽和溶液清洗兩次。將有機相經MgS〇4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以供應化合物nn (7〇毫克）。 實例63 :化合物63之合成作用
將100毫克在碳上的10%鈀加入在1〇毫升冰醋酸中的73〇 毫克化合物γγ (1.05毫莫耳）之溶液中。將反應在H2氣下攪 捽。在65小時之後，將反應過遽及將過漉物以反相HpLC (在0.1%水性TFA中的1〇至50%乙腈梯度）純化，以供應9〇毫 克（0.14毫莫耳）TFA鹽。將TFA鹽產物溶解在加入3毫升之μ 當量水性HC1的乙腈/水（1··2, 10亳升）中。將溶液冷凍及凍 乾’以供應成為HC1鹽之化合物ο。m/z· [μ+η+]計算出 •124-
1249515 (120) C29H29N5O4 512.6，實驗值 512 3。 如以下方式製備中間化合物rr a·化合物qq之合成作用 化合物cc
TFA
將2毫升TFA加入在5亳升ch2C12中的0.99公克（I·99毫莫耳） 化合物cc (實例60，a部份）中。在1小時之後，將溶液濃縮’ 以15毫升CHAb稀釋及以υ當量氫氧化鈉清洗。收集水 相，並再以CHsCl2清洗（1〇毫升），接著以醋酸乙酯清洗（10 毫升）。將有機層合併及經MgS04乾燥，過濾及在減麼下濃 縮。將粗庳物以矽膠色層分離法（在CH2C12中的2-10% Me0H 梯度）純化，以供應成為油之中間物qq。 a.化合物rr之合成作用 化合物qq
將溴基酮R (來自實例56，a部份）（1.71公克，4.5毫莫耳《) 及K2C03 (1.91公克，13.8毫莫耳）加入在27毫升DMF中的化合 物qq(2.0公克，5.0毫莫界）之溶液中。將反應加熱至50°C。 -125 - (121) 1249515 在1 時之後’允許反應冷卻至室溫及濾除K2C03。將過濾 物以CH2Cl2 (50毫升）稀釋及以〇·1當量HC1 (30毫升）清洗。將 有機層以碳酸氫鈉飽和溶液清洗一次，接著以水性飽和氯 化鋼/a洗’經Ν&β〇4乾燥及在減壓下濃縮，以供應油。將 產物（1.14公克，L65亳莫耳）溶解在12毫升THF/EtOH (1:1) 中並加入NaBH,4 (380亳克，1〇.〇毫莫耳）。在2〇分鐘之後， 劇烈撥掉。以加入飽和水性NH4C1中止反應，直到反應混 合物的泡騰停止為止。將反應混合物分溶在醋酸乙酯與碳 風納飽和么液之間。將有機層以飽和碳酸氫鋼清洗兩 次’接著以飽和氯化鈉清洗，經Na2S〇4乾燥及在減壓下濃 縮。將粗產物以矽膠色層分離法（在CH2C1^的2% MeOH) 純化’以產生230毫克中間物ΓΓ。 實例64 : N_{2-[4-(4·乙氧基苯基）胺基苯基]乙基HR)-2-羥 基-M3-甲醯胺基-4-經苯基）乙胺（64)之合成作用 OHH 〇Et
NHCHO Η
將173毫克在碳上的1〇%鈀在氮氣流下加入在25毫升乙 醇中的580毫克（〇·93毫莫耳）化合物V之混合物中。將燒杯 配備氫氣球，並將反應劇烈攪捽4天。將反應過濾及將過 濾物在真空中濃縮。將殘餘物以使用在0.1%水性TFA中的 10至50%乙腈梯度之反相HPLC純化。將含有純產物之餾儉 合併及凍乾，以供應成為灰白色粉末之化合物64的TFA鹽。 將化合物64的TFA鹽樣品（150毫克）溶解在乙腈（2.0毫升） -126- 1249515
(122) 及水（2·0毫升）中。加入〇」當量HC1 (7·〇毫升，〇·70毫莫耳）.， 並以加入的乙腈使所得沉澱物再溶解。將所得溶液凍乾， 以得到固體，將其再溶解在乙腈（5 〇毫升）及水（5 0亳升） 中。加入0.1當量HC1 (7.0亳升，〇.7毫莫耳），並將所得溶液 /東乾’以得到成為灰白色粉末之化合物64的氫氯酸鹽。ιΗ NMR (300MHz，DlViSO-d6) (5 1010 (br s，1H)，9·62 (s，1H)，8·80 (br s，1Η)，8.65 (br s，1Η)，8.27 (d，1Η)，8.15 (d，1Η)，6.80-7.15 (m， 11H)，4.78 (dd，1H)，3.94 (quar，2H)，2.80-3.15 (m，6H)，1.29 (t，3H); m/z: [M+H+]計算出 C25H29N304 436.22 ;實驗值 436.3。 如以下方式製備中間化合物V。 a·化合物V之合成作用
化合物C
NHCHO GG
將2.0¾升二氟醋酸加入在〇。〇下在2〇毫升CH2Ci2中的 0.60公克（1.3毫莫耳）化合物c (實例37，a部份）中。在i小時 之後，將溶液在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在克分 子量水性NaOH與EtOAc之間。將相分開，並將EtOAc相經 MgSCU乾燥，過滤及濃縮成油，並溶解在毫升之I:〗之栗 醇：THF中。加入溴乙醇GG (實例13，d部份）（36〇毫克，i 〇 毫莫耳）及Κ/〇3 (380毫克，2.7毫莫耳），並將反應在室溫下 -127- 1249515 (123)
攪;捽1.5小時。將反應以30亳升水稀釋及以30亳升份量之甲 苯萃取兩次。將甲苯萃取液合併，經MgS〇4乾燥，過滤及 濃縮。將殘餘物加熱至120。(：。在2小時之後，將殘餘物冷 卻至室溫及以碎膠色層分離法（在CH/l2中的5至1〇%甲醇 梯度）純化。將含有純產物之餾份合併及濃縮，以供應成 為黃褐色固體之弗合物V。 實例65 : N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基}_(R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-唛啉酮-5-基）乙胺（65)之合成作用 OH η
將化合物W (55.2毫克，0.094毫莫耳）、苯基硼酸（13 2毫 克，0.113毫莫耳）及[1，Γ-雙（二苯膦基二茂鐵）二氯基鈀（π) 與二氯甲烷複合之（PdCl2(dppf)-DCM)(5.0毫克，〇·〇〇6毫莫耳） 合併在小壓力試管中，並以A沖洗。加入1，2-二甲氧基乙 烷（1.0毫升）及2·0當量碳酸铯（150微升，0.3毫莫耳）。將試管 密封及放在90°C的油浴中4小時。接著將溶液冷卻至室溫 及加入DCM (10毫升）。將溶液過濾及濃縮至乾燥。將DMF (1.0毫升）、10%P(1/C (100毫克）及甲酸鋁（200毫克）加入殘餘 物中，並將溶液加熱至5(TC經1.5小時。在此時加入1:1之 水：乙腈及200微升TFA，並將溶液過濾，以除去觸媒。將 過濾物以反相HPLC純化。將含有純產物之餾份合併及來 乾，以得到成為TFA鹽之化合物65。4 NMR (300MHz， 1249515 (124)
DMS〇-d6)5 1〇·46 (s，1Η)，1〇·39 (s，1H)，8 6〇 (br & 2H)，8 i9 & 1H), 8.07 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.15.7.3〇 (m, 3Ηχ 6.85-7.10 (m，9H)，6.51 (dd，1H)，6.11 (d，1H)，5 23 (d，工扣 2.70-3· 15 (m，6H); m/z: [Μ+ΗΊ計算出 C3iH29Ns〇3 机23 ;’實驗 值 492.3 〇 a.化合物U之合成作用
將化合物HH (實例61B，f部份）（91公克，l8 62毫莫耳）、 4-胺基苯乙胺（9.8毫升，74·8毫莫耳）及碘化納（4 2公克，27別 毫莫耳）放入燒杯中及以氮氣沖洗。加入甲基亞砜（乃亳 升），並將溶液放入以uot加熱的油浴中。將溶液在u〇 °C下攪摔20分鐘。允許反應冷卻至室溫，接著加入醋酸乙 醋（300毫升）及H2〇 (300毫升）。將相分溶，並將有機層以水 (4x200毫升）及飽和氯化鈉（4x200亳升）清洗。將有機相經硫 酸納乾燥，過濾及在真空下濃縮，以產生化合物u (1〇5公 克）。 b·化合物W之合成作用
-129 -
1249515 (125) 將化合物U (5.18公克，9·53毫莫耳）、叁（二苄又丙酮）二 鈀（0)(0.44公克，0.48毫莫耳）、2,2’-雙（二苯膦基）_1，1，_聯莕 基（〇·63公克，〇·95毫莫耳）及特丁醇鈉（1.83公克，19 〇6毫莫 耳）合併在燒瓶中，並以氮氣沖洗。加入1-溴基_3_琪基苯 (2.0毫升，11.44毫莫耳）’並再沖洗燒杯。加入鄰-二甲苯（5〇 毫升），並將溶液在氮氣下以回流加熱2.5小時，在此時以 HPLC为析顯不反應已元成。在真空下以加熱除去鄰一甲 苯，並加入二氯甲燒（200毫升）。一旦殘餘物溶解時，則加 入C鹽（30公克），並將混合物過濾及將濾塊以二氯甲烷清 洗，直到已收集所有的產物為止。將溶液在真空下濃縮至 乾燥，再溶解在THF (20毫升）中及以氮氣沖洗。經由注射 筒加入氟化四丁基銨（20亳升，在THF中的1〇克分子量，2〇 毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌18小時。接著除去thf， 並將殘餘物溶解在DCM中，並以水（1χ2〇〇毫升）及半飽和氯 化鈉（1x200^升）清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮及經 夕膠色層刀離（50公克，在二氯甲烷中的〇_1〇% μ〇〇η)，以 生產成為黃色固體之化合物w。 式（X)化合物之合成作用_化合物66_93:
OH
實例66-69 Η匕合物_之合成作用 -130- 1249515 (126) 使用類似於以實例65說明的步騾，除了以適當取代之苯 基硼酸置換苯基硼酸之外，以製備化合物66-69之TFA鹽。 化合物66 ·· Ν-{2·[4·(3-(2·氯苯基）苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2_羥基-2_(8-羥基-2(1Η)-喹啉酮·5·基）乙胺（式（X)，在 此 R11 係 2-氯苯基）：iHNMRpOOMHz，DMSO-d6)d 10.47 (s，1Η)， 10.37 (s，1H)，8.55,(br s，2H)，8·22 (s，1H)，8·06 (d，1H)，7·46 (m， 1H)，7.32 (m，3H)，7.22 (t，1H)，7.01 (m，8H)，6.89 (d，1H)，6.74 (dd, 1H)，6.51 (d，1H)，6.10 (d，1H)，3.18 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C31H28C1N303 526.19 ;實驗值 526.4。 化合物67 : Ν-{2-[4-(3·(2-甲氧基苯基）苯基）胺基苯基]乙 基卜(R)-2-經基-2-(8-¾基-2(1Η)-峻琳酮-5-基）乙胺（式（X)，在 此 R11 係 2-甲氧基苯基）：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 10.46 (s， 1Η)，10.40 (s，1Η)，8.60 (br s，2Η)，8.12 (s，1Η)，8.06 (d，1Η)，7·16 (m，13H)，6··80 (d，1H)，6.51 (d，1H)，6.11 (s，1H)，5·24 (d，1H)，3.69 (s，3H)，3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗值 522.7。
化合物68 :式（X)，在此R11係4-經甲基苯基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.47 (s，1H)，10.39 (s，1H)，8.60 (br s，2H)， 8.18 (s，1H)，8.07 (d，1H)，7.46 (d，2H)，7.30 (d，2H)，7.20 (m，2H)， 7.00 (m，8H)，6.51 (dd，1H)，6.11 (s，1H)，5.23 (d，1H)，4.44 (s，2H), 3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗值 522.4 〇 化合物69 :式（X)，在此R11係4-甲氧基苯基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.47 (s，1H)，10.39 (s，1H)，8.60 (br s，2H)， -131 -
1249515 (127) 8.16 (s，1H)，8·07 (d，1H)，7.44 (d，2H)，6.85-7.20 (m，12H)，6·51 (dd，1H)，6.12 (d，1H)，5.23 (d，1H)，3·70 (s，3H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗值 522.4。 實例70 :化合物70之合成作用 化合物70 :式（X)，其中R11係4-氯苯基 將化合物W (84.0毫克，0.143毫莫耳）、4-氯笨基硼酸（27.2 亳克，0.172毫莫耳）及與二氯甲烷複合之[1，1、雙（二苯膦基 二茂鐵）二氯基鈀（II)(PdCl2(dppf)-DCM)(5.9 毫克，0.007 毫莫 耳）合併在小壓力試管中，並以N2沖洗。加入1，2_二甲氧基 乙烷（2.0毫升）及2.0當量碳酸铯(150微升，0.3毫莫耳h將試 管密封及放在90°C的油浴中4小時。接著將溶液冷卻至室 溫及加入DCM (10亳升）。將溶液過濾及濃縮至乾燥。將DMF (1·〇毫升）及在碳上的10%鈀（10毫克）加入殘餘物中，並將反 應在1大氣壓之風氣下揽摔4小時。在此時加入ι··ι之水：乙 腈及200微升TFA，並將溶液過濾，以除去觸媒。將過濾物 以反相HPLC純化。將含有純產物之餾份合併及凍乾，以 供應成為丁FA鹽之化合物70。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.61 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, 1H)，7.53 (d，2H)，7.42 (d，2H)，7.23 (t，1H), 7.14 (s，1H)，6.85-7.10 (m，8H)，6.51 (d，1H)，6.12 (s，1H)，5.24 (d，1H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C3iH28C1N3〇3 526.19;實驗值 526.4。 實例7l-72 ··化合物71-72之合成作用 使用類似於以實例70說明的步騾，除了以適當取代之硼 酸置換4-氯苯基硼酸之外，以製備化合物？1_72之TFA鹽。 1249515 (128) 化合物71 :式（X)，在此RU係5-吲哚基：NMR (300MHz， DMSO-d6)5 11.07 (s, 1H), 10.47 (s? 1H), 10.40 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H)，8.15 (s，1H)，8.11 (d，1H)，7.65 (s，1H)，7.15-7.40 (m，5H)， 7.00-7.15 (m，5H)，6.89 (d，2H)，6.51 (dd，1H)，6.39 (s，1H)，6.11 (s， 1H)，5.24 (d，1H)，3·1〇 (m, 4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C33H3〇N403 531.24,;實驗值 531.4。
化合物72 :式（X)，在此RU係4-吡啶基：4 NMR (300MHz， DMSO-d6) (5 10.48 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.60 (br m, 4H), 8.32 (s, 1H)，8·07 (d，1H)，7.69 (d，2H)，7.31 (m，2H)，7.16 (d，1H)，7.05 (m， 6H)，6_90 (d，1H)，6.52 (dd，1H)，6.11 (s，ih)，5.24 (d，1H)，3.10 (m， 4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 c30H28N4O3 493.23 ;實驗 值 493.5。 實例73 :化合物73之合成作用 化合物73 :式（X)，在此R11係氫：製備化合物73之tfa鹽： H NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.48 (s，1H)，10.39 (s，1H)，8.59
(br s, 2H), 8.07 (dd, 2H), 6.85-7.17 (m, l〇H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (dd, )，（d，1H)，5 22 (d，1H)，3.10 (ni，4H)，2·80 (m，2H); m/z: [M+m計算* C25H25N3〇3 416 2〇 ;實驗值 416 3。 ^ N 氰苯基）苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2_幾基一 基_2(1Η)_4；琳_小基）乙胺（74)之 合成作用
化合物74 :式fv、 ^ )，其中R11係3-氰苯基 將化合物w(實例65 氰苯基硼酸(17,6★邵份)(58.1毫克’ 0.100毫莫耳) 笔克，0.120毫莫耳）及與二氯甲烷複4 -133- 1249515 (129) [1，1，-雙（二苯膦基二茂鐵）二氯基鈀（II) (PdC^dppf^DCM) (約6毫克，0.007毫莫耳）合併在小壓力試管中，並以凡沖 洗。加入1，2-二甲氧基乙燒（2.〇毫升）及2·0當量碳酸铯（2〇〇 微升，0.4毫莫耳）。將試管密封及放在90°C的油浴中5小 時。接著將溶液冷卻至室溫及加入DCM (10毫升）。將溶液 以30分鐘乾燥（NaiSOO，接著過濾，濃縮及在真空下乾燥β 將殘餘物溶解在DCM (2亳升）中及冷卻至〇°C，接著加入三 氯化硼（在DCM中的1.0當量，1〇毫升，i.〇毫莫耳）。在1〇分 鐘之後，以甲醇（10毫升）中止反應，並在真空中濃縮。將 殘餘物以反相HPLC純化。將含有純產物之餾份合併及凍 乾，以供應成為TFA鹽之化合物74。4 NMR (300MHz， DMSO-d6) (5 10.45 (s，1H)，10.40 (s，1H)，8.70 (br 2, 2H)，8.34 (m， 1H)，8.09 (d，1H)，7.97 (s，1H)，7.85 (dt，1H)，7.74 (dt，1H)，7·58 (t， 1H)，7.20-7.30 (m，2H)，6·95-7·10 (m，7H)，6.90 (d，1H)，6.50 (d， 1H)，6·12 (s，1H)，5.25 (d，1H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H28N403 517.23 ;實驗值 517.4。 實例7%93 :化合物75-93之合成作用 使用類似於以實例74說明的步驟，除了以適當取代之硼 酸置換3-氰苯基硼酸之外，以製備化合物75-93之tfa鹽。 化合物75 :式（X)，在此R11係反式_2-苯基乙烯基：m/z: [M+H+]計算出 C33h31N303 518.25 ;實驗值 518·3 β 化合物76 : Ν-{2-[4-(3-(3·吡啶基）苯基；)胺基苯基]乙 基}-(R)-2-幾基_2-(8·#至基_2(1H)^奎琳酮基）乙胺（式（X)，在 此 R11 係 3-吡啶基）：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.38 (br s， -134- 1249515 (130) 2H)，8.84 (s，2H)，8·67 (s，1H)，8·58 (d，1H)，8·25 (s，1H)，8·14 (d， 1H), 8.11 (d，1H)，7_59 (dd，1H)，7.27 (m，2H)，7.05 (m，7H)，6.90 (d， 1H)，6.50 (d，1H)，5.28 (d，1H)，3.10 (m，4H)，2.83 (m，2H); m/z: [M+iT]計算出 C30H28N4O3 493.23 ;實驗值 493.5。 化合物77 :式（X)，在此R11係4-氰苯基：4 NMR (300MHz， DMSO-d6) δ 10.45 (br s, 1H)? 10.40 (s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d? 2H), 7.72 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 7H)，6.91 (d，1H)，6.52 (d，1H)，6.12 (s，1H)，5.24 (m，1H)，3.12 (m， 4H)，2.81 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H28N403 516.60 ;實驗 值 517.4。 化合物78 :式（X)，在此R11係3,5_二甲基異呤唑-4-基：m/z: [M+H+]計算出 C30H30N4O4 511.24 ;實驗值 511.5。 化合物79 :式（X)，在此R11係2-呋喃基；1H NMR (300MHz， DMSO-d6) 5 11.15 (s，1H)，10.47 (s，1H)，10.41 (s，1H)，8.64 (br s， 1H)，8.10 (t，2H)，7.08 (m，9H)，6.77 (s，1H)，6.74 (s，1H)，6.52 (d， 1H)，6.30 (s，1H)，6.12 (s，1H)，6.02 (q，1H)，5.25 (d，1H)，3.10 (m， 4H)，2.85 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C29h27N3〇4 482 21 ;實驗 值 481.4。 化合物80 :式（X)，在此R11係噻吩基：iH nmR (300MHz， DMSO-d6) (5 ι〇·47 (s，1H)，10.38 (s，1H)，8.62 (br s，2H)，8·22 (s， 1H)? 8.07 (d? 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (m, 7H)? 6.90 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (^ 1H), 5.23 (m, 1H)? 3.10 (m, 4H)，2.85 (m，2H); m/z: [M+tT]計算出 C29H27N3〇3S 19 ;實驗 值 498.5。 • 135 . 1249515 (131) 化合物81 :式（x)，在此R1% 3_硝苯基：m/z: [M+H+]計算 出 C31H28N405 537.22 ;實驗值 537.3。 化合物82 :式（X)，在此R11係4_甲醯基苯基：m/z: [M+H+] 計算出 C32H29N304 520.23 ;實驗值 520.5。 化合物83 :式（X)，在此R11係2-吡咯基：使用類似於以實 例74說明的步驟，除了以1_(特丁氧基羰基）吡咯硼酸置 換3-氰苯基硼酸之外，以製備化合物83之tfA鹽。在反應 條件下發生Boc基之去保護作用。1η NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1Η), 10.46 (s, 1H), 10.37 (s> 1H), 8.58 (br s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.05 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (s, 1H)? 6.01 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.12 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 c29H28N403 481.23 ;實 驗值481.3。 化合物84 :式（X)，在此R11係4_羧苯基：m/z: [M+H+]計算 出 C32H29N3O5 536.22 ;實驗值 536.3。 化合物85 :式（X)，在此R11係4-甲基磺醯基苯基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10·45 (s，1H)，10.38 (s，1H)，8.58 (br s，1H)， 8.27 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.90 (d，2H)，7.77 (d，2H)，7.26 (m，2H)， 7.04 (m，7H)，6·88 (d，1H)，6.50 (d，1H)，6.11 (s，1H)，5.22 (d，1H)， 3.16 (s，3H)，3.11 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H.]計算出 C32H31N305S 570.21 ;實驗值 570.3。 化合物86 :式（X)，在此R11係羥苯基：使用類似於以實 例74說明的步騾，除了以4-芊氧基苯基硼酸置換3-氰苯基 硼酸之外，以製備化合物86之TFA鹽。1H NMR (300MHz， -136 -
1249515 (132) DMSO-d6) 5 10.46 (s, 1H)，10.40 (s，1H)，9.47 (s，1H)，8.71 (br s， 2H)，8.12 (m，2H)，7.32 (d，2H)，7.02 (m，9H)，6.75 (d，2H)，6·51 (d， 1H)，6.10 (s，1H)，5.25 (d，1H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C31H29N304 508.23 ;實驗值 508.3。 化合物87 : N-{2-[4-(3-(4-胺基甲基苯基）苯基）胺基苯基] 乙基}-(R)-2 -經基_2-(8-乡莖基-2(1H)-峻淋酬-5-基）乙胺（式 (X)，在此R11係4-(胺基乙基）苯基）：m/z: [M+H+]計算出 C32H32N4〇3 521.26 ;實驗值 521.3。 化合物88 :式（X)，在此R11係4·乙氧基苯基：m/z: [M+H+] 計算出 C33H33N304 536.26 ;實驗值 536.3。 化合物89 ··式（X)，在此R11係嘧吩-3-基：m/z: [M+H+]計算 出 C29H27N303S 498.19 ;實驗值 498.3。 化合物90 :式（X)，在此R11係2-峭哚基：m/z: [M+H+]計算 出 C33H30N4O3 53 1.24 ;實驗值 531.3。 化合物91 : N-{2-[4-(3-(3-氯苯基）苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)·2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)·喹啉酮-5-基）乙胺（式（X)，在 此 R11 係 3-氯苯基）·· 4 NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 10.45 (s，1H)， 10.38 (s，1H)，8.58 (br s，2H)，8·20 (s，1H)，8.06 (d，1H)，7·21 (m， 14H)，6.51 (d，1H)，6.10 (s，1H)，5.23 (d，1H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m， 2H); [M+H+]計算出 C31H28C1N303 526.03 ;實驗值 526.3。 化合物92 :式（X)，在此R11係3·甲氧基苯基：m/z: [M+H+] 計算出 C32H31N304 522.24 ;實驗值 522.0。 化合物93 :式（X)，在此R11係3-氟苯基：4 NMR (300MHz， DMSO-d6) 5 10.42 (s，1H)，10.39 (s，1H)，8.60 (br s，2H)，8·20 (s， -137- 1249515
(133) 1H)，8·15 (d，1H)，7·2 (m，14H)，6·51 (d，1H)，6.11 (s，1H)，5·23 (d， 1H)，3·1〇 (m，4H)，2·81 (m，2H);m/z: [M+H+]計算出 C31H28FN303 509.58 ;實驗值 5l〇,3 e 式（XI)化合物之合成作用-化合物94-101
實例94 : Ν-{2·[4-(3-(3-吡啶基）-4_甲氧基苯基）胺基苯基] 乙胺}-(R)_2•羥基羥基_2(1Η)_喹啉酮-5-基）乙胺（9句 之合成作用 化合物9.4 :式（XQ，在此R11係3_吡啶基 a· 4-琪基苯乙胺之合成作用 將4-碘苯基乙腈（4 8〇公克，19·7毫莫耳）在氮氣下溶解在 四氫呋喃（25毫升）中，並經注射筒加入在四氫咬喃中的工〇 克分子量甲测烷（29.6毫升，29·6毫莫耳）。將反應在回流下 力口熱1小時，接著在冰中冷卻，並以加入甲醇（亳升）中 止過量甲硼烷。在停止氫氣的放出時，則在真空中除去溶 劑。將殘餘物溶解在四氫呋喃（25毫升）中，並加入在二气 烷中的4當量HC1 (6.0毫升，24毫莫耳），接著加入醚（^毫 升）。在布氏漏斗上收集4-破基苯乙胺之氫氯酸鹽，以醜 清洗（2x50毫升）及在真空中乾燥。將固體分溶在二氣甲燒 -138- (134) 1249515 (200毫升^當量NaOH(1〇〇亳升）之間以產生自由鹼。將 水層以一氣甲烷萃取（2χ1〇〇亳升）。將合併的有機層乾燥 (NaJCU)及農縮’以得到成為無色油之心破基苯乙胺^ 公克）。 b.化合物QQ之合成作用
將化合物HH (來自實例61B，f部份）(7 3公克，η毫莫耳卜 碳酸氫鈉（3.7公克，44毫莫耳）及碘化鈉（3 3公克，22毫莫耳） 在氮氣下加入在甲基亞减（13毫升）中的4_蛾基苯乙胺（45 公克，22毫莫耳）之溶液中。將混合物在14〇t：的油浴中加 熱25分鐘。在冷卻至室溫之後，加入水（1〇〇毫升），並將所 得混合物以醋酸乙酯萃取（2xi5〇毫升）。將合併的萃取液以 1當量HC1 (2x50^升）、水（5〇毫升）、1〇%硫代硫酸鈉（5〇毫 升）、飽和碳酸氫鈉（5〇毫升）及食鹽水（5〇毫升）清洗。將溶 液乾燥（NaJO4)及濃縮。將粗產物在以含有〇 5%三乙胺之 二氯甲：¾中的0-5%甲醇溶離之參膠上（75公克）以閃蒸色層 分離法經兩批純化《分離出深黃色油之化合物QQ (6. j公 克）。 c· 4·胺基溴基荀香謎之合成作用 將粉狀鐵（4.8公克，86毫莫耳）及12當量HC1 (〇·5亳升）加入 2-溴基-4-硝基茴香瞇（5·〇公克，215毫莫耳，蘭開斯特 -139- 1249515 (135)
(Lancaster))、乙醇（25亳升）與水（25毫升）之混合物中。將溶 液在回流下加熱20分鐘。加入1當量NaOH (10毫升），並將 還是熱的反應混合物經C鹽墊過濾及接著以乙醇沖洗 (2x50毫升）。在真空下除去乙醇，並將殘餘物以二氯甲烷 萃取（2x100毫升）。將有機萃取物乾燥（Na2s〇4)及濃縮。將 粗產物在以二氯，烷溶離之矽膠上（75公克）以閃蒸色層分 離法純化，以得到淺黃褐色固體之4-胺基-2-溴基茴香醚。 d·化合物RR之合成作用
以氮氣沖洗含有化合物QQ (0.966公克，1.48毫莫耳）、4 胺基-2-溴棊茴香酸（0·35公克，1.78毫莫耳）、畚（二爷又丙 酮）二鈀（0)(0.068公克，0.074毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ (0.092公克，〇 148 毫莫耳）及特丁醇鈉（0.569公克，5.92毫莫耳）之燒瓶，並接
著加入無水鄰-二甲苯（30亳升）^將混合物在n5°C之油、、谷 中加熱2小時。在此時將反應冷卻至室溫及在減壓下除去 溶劑。將深棕色殘餘物再溶解在二氯甲烷中及經由c遵床 過濾。將過遽物在減壓下濃縮至乾燥，溶解在THF (2〇 * 笔升 中及以氮氣沖洗。加入氟化四丁基銨（在THF中的1.〇卷 #。在 。將有 及在真 4.5毫升，4· 5毫莫耳），並將溶液在室溫下揽拌18小 真空中除去溶劑，並將殘餘物分溶在水與DCM之間 機層以飽和碳酸氫鈉及食鹽水清洗，經硫酸納乾燥 -140- 1249515 (136) 空中濃縮。將粗產物在矽膠上以問蒸色層分離法（在DCM 中的l_10%MeOH)純化，以得到化合物RR。 e.化合物94之合成作用
將化合物RR(73毫克，〇·12亳莫耳）、，-雙（二苯膦基二 茂鐵）二氯基叙（II)二氯甲燒複合物（10毫克）及3-吡咬基硼 酸（18毫克’ 0.14毫莫耳）放入以氮氣沖洗之具有螺旋蓋的 試驗管中。加入二甲氧基乙烷（2.5毫升）及接著加入2.0當量 碳酸絶（0.20¾升，0.40亳莫耳）。將混合物在90°C下加熱4 小時。接著將溶液冷卻至室溫及加入DCM (20毫升）。將溶 液以30分鐘乾燥（NaJCU)，接著過濾，濃縮及在真空下乾 燥。將殘餘物溶解在DCM (2亳升）中及冷卻至0°C，並接著 加入三氯化硼（在DCM中的ΐ·〇當量，1.〇毫升，1.0毫莫耳）。 在10分鐘之後，以甲醇（1〇毫升）中止反應及在真空中濃 縮。將殘餘物以反相HPLC純化。將含有純產物之餾份合 併及凍乾，以得到N-{2-[4-(3-(3-吡啶基）-4-甲氧基苯基）胺基 苳基]乙基卜(R)-2_羥基-2-(8-羥基_2(1H)·喳啉酮-5-基）乙胺 (94)之 TFA鹽。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)(5 10·; m/z: [M+H十] 計算出 C31H30N4〇4 523.24 ;實驗值 523.3。 將TFA鹽樣品（25亳克）溶解在乙腈（〇·5毫升）及水（〇·5毫升） 中，接著溶解在1當量HC1 (0.10毫升，0.10毫莫耳）中。將溶 -141- 1249515 (137) 液凍乾成粉末，將其再溶解在乙腈（0.5毫升）及水（0.5毫升） 中。接著加入1當量HC1 (0.10亳升，〇·1〇毫莫耳）。以凍乾得 到成為灰白色粉末之化合物94的氫氯酸鹽^ iH NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.49 (br s，1H), 9.44 (br s，1H)，8.97 (d， 1H)，8.78 (d，1H)，8.77 (br s，1H)，8.61 (dt，1H)，8.20 (d，1H)，8.01 (dd，1H)，6.90-7.15,(m，8H)，6.47 (d，1H)，5·39 (d，1H)，3·70 (s，3H)， 3.02 (m> 4H), 2.82 (m, 2H); m/z: [M+H+]計算出 C31H30N4O4 523.24 ;實驗值 523.6。 實例95 : Ν-{2-[4·(3-(3-氰苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基] 乙基}-(R)_2-羥基_2_(8-羥基-2(1H)_喹啉酮·5·基）乙胺（95) 之合成作用 化合物95 :式（XI)，在此R"係3-氰苯基 將化合物RR (來自實例94，d部份）（1〇〇毫克，0.163毫莫 耳）、[1，1 -雙（一本膦基二茂鐵）二氯基免（II)二氯甲燒複合 物（10毫克）及3-氰苯基硼酸（35毫克，〇·2〇毫莫耳）放入以氮 氣沖洗之具有螺旋蓋的試驗管中。加入二甲氧基乙燒（3 毫升）及接著加入2.0當量碳酸铯（〇·3〇毫升，〇·6〇毫莫耳）。
將混合物90°C下加熱4小時。接著將溶液冷卻至室溫，並 分溶在醋酸乙酯與水之間。將有機層乾燥（Na2S〇4)，濃縮 及在真空下乾燥。將殘餘物溶解在DCM (5毫升）中及冷卻 至0°C ’並接著加入三氣化硼（在dcm中的1.0當量，2.0毫 升’ 2.0毫莫耳）。在1〇分鐘之後，以甲醇（2〇毫升）中止反應 及在真空中濃縮。將殘餘物以反相HPLC純化。將含有純 產物之餘份合併及凍乾，以得到化合物95之TFA鹽。1H NMR -142- 1249515 (138) (300MHz, DMS〇.d6) , 10.47 (s? 1R)> 1〇 3g (§? ικχ g ^ ^ ^ 8.05 (d，1H)，7.89 (m，1H)，7 82 (m，m)，7 7〇 (瓜，2h)，m & 2H)， 7.07 (d，1H)，6.95-7.00 (m，4H)，6 85-6 92 (m，3H)，6 5〇 ㈣，ih)， 6.09 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (m, 4H)? 2.80 (m, 2H); m/Z: [M+H ]計算出 C33H30N4O4 547.24 ;實驗值 547 5。 實例96_102 :化合物96-102之合成作用 ” 使用類似於以實例95說明的步驟，除了以適當取代之苯 ‘ 基硼酸置換3氛苯基侧酸之外，以製備化合物之丁从 鹽。 化合物96 : Ν_{2·[4·(3-(4-胺基甲基苯基 >‘甲氧基苯基） 胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基冬（8-羥基_2(1Η)4奎啉酮·5_基）乙 胺（式（XI)，在此R11係4_(胺基甲基）苯基）：lH nmr (3〇〇ΜΗζ， DMSO-d6) 5 10.47 (s，1Η)，ΐ〇·4〇 (s，iH)，8.58 (br s，2Η)，8.07 (m， 4H)，7.87 (s，1H)，7.40 (dd，4H)，7.07 (d，1H), 6.84-7.05 (m，8H), 6.50 (dd, 1H)? 6.11 (d, 1H)? 5.23 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (m，2H)，2.95 (m, 2H)，2.75 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C33H34N4〇4 551.27 ;實驗值 55i 5。 化合物97: N-{2-[4-(3-(4-吡啶基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基] 乙基}-(R)_2-經基羥基喹啉酮I基）乙胺（式 (XI)，在此 R11係 4-吡啶基）：1H NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 10.46 (s，1Η)，10.42 (s，1Η)，8·65 (d，2Η)，8·62 (br s，1Η)，8.06 (d, 2Η)， 7·97 (br s，1H)，7.73 (d，2H)，6.95-7.10 (m，7H)，6.90 (dd，2H)，6.12 (br s，1H)，5.23 (d，1H)，3.69 (s，3H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 c31H30N4O4 523.24 ;實驗值 523.6。 -143 - 1249515 (139) 化合物98 :式（XI)，在此R11係4-甲醯基苯基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 10.46 (s，1H)，10.39 (s，1H)，9·95 (s，1H)， 8·57 (br s，2Η)，8·05 (d，1Η)，7·91 (br s，1Η)，7·85 (d，2Η)，7·61 (d， 2H)，6.95-7.10 (m，7H)，6.89 (dd，2H)，6.50 (dd，1H)，6.10 (s，1H)， 5.22 (d，1H)，3.65 (s，3H)，3·05 (m，4H)，2.75 (m，2H); m/z: [M+H+] 計算出 C33H31N305 550.24 ;實驗值 550.6。
化合物99 :式（XI)，在此R11係4-甲基磺醯基：4 NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1Η), 10.38 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.93-7.10 (m? 6H)，6.85-6.92 (m，3H)，6.51 (dd，1H)，6.09(d，1H)，5.22(d，1H)， 3.65 (s，3H)，3.17 (s，3H)，3.05 (m，4H)，2.75 (m，2H); m/z: [M+H+] 計算出 C33H33N306S 600.22 ;實驗值 600.5。
化合物100 : Ν-{2·[4-(3·(4-羥苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯 基]乙基}-(R)-2-羥基-2·(8_羥基-2(1Η)-4啉酮-5-基）乙胺（式 (XI)，在此R11係4-羥苯基）：使用類似於以實例95說明的步 騾，除了以4·芊氧基苯基硼酸置換3-氰苯基硼酸之外，以 製備化合物 100之 TFA鹽。1H NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 10.46 (s，1H)，10.38 (s，1H)，9·34 (s，1H)，8.57 (br s，2H)，8·06 (d，1H)， 7.80 (s，1H)，7.18 (d，2H)，7.07 (d，1H)，6.97 (d，2H)，6.80-6.90 (m， 6H)，6.69 (d，2H)，6.51 (dd，1H)，6.09 (s，1H)，5.23 (d，1H)，3.60 (s， 3H)，3.05 (m，4H)，2.78 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H31N305 538.24 ;實驗值 538.5 〇 化合物101 : N-{2-[4-(3-(遠吩-3-基）-4-甲氧基苯基）胺基苯 基]乙基卜(R)_2_羥基_2_(8·羥基-2(1Η)-4啉酮_5_基）乙胺（式 -144- 4 4
1249515 (140) (XI)，在此 R11係噻吩-3-基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) (5 10.47 (s，1H)，10.38 (s，1H)，8.57 (br s，2H)，8·06 (d，1H)，7·83 (s，1H)， 6.74 (dd，1H)，7·48 (dd，1H)，7.31 (dd，1H)，7.13 (s，1H)，7.06 (d， 1H)，6.80-7.00 (m，7H)，6.51 (dd，1H)，6.01 (s，1H)，5.23 (d，1H)， 3.70 (s，3H)，3.07 (m，4H)，2.77 (m，2H); m/z: [M+H+]計算出 C30H29N3O4S 528.2Q ;實驗值 528.3。
化合物102 : N-{2-[4-(3-(3-氯苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯 基]乙基}-(R)_2·羥基·2-(8-羥基·2(1Η)_喹啉酮-5-基）乙胺（式 (XI)，在此 R11 係 3-氯苯基：4 NMR (300MHz，DMSO-d6) 5 10.46 (s，1H)，10.38 (s, 1H)，8·76 (br s，1H)，8.62 (br s，1H)，8.10 (s，1H)， 7.88 (br s，1H)，7.15-7.23 (m，5H)，6.85-7.10 (m，11H)，6.50 (d，1H)， 6.09 (br s，1H)，5.27 (d，1H)，3.65 (s，3H)，3.10 (m，4H)，2.80 (m， 2H); m/z: [M+H+]計算出 C32H30ClN3O4 556.20 ;實驗值 556.2。
-145 -

Claims (1)

1249@^9$132485號專利申請案 斗文申誚專對範毋替換本(94年11月） 年月 日修(更)正本 94. !L 11 拾、申請專利範圍 1. 一種式（II)化合物：
其中： R4係-CH2OH或-NHCHO及R5係氫；或以R4及R5—起係 -NHC(=0)CH=CH-; R11係選自氫、吡啶基、嘧吩基、呋喃基、吡咯基、 二甲基異嘮唑基、吲哚基及苯基，其中將苯基視需要 以 1個選自鹵基、-0Rd、-CN、-N〇2、-S02Rd、-C(=0)Rd& Cw烷基之取代基取代，其中Cw烷基視需要以1個選自 羥基及胺基之取代基取代，及Rd係氫或Cw烷基；及 R12係氫或-OCw烷基； 或其醫藥上可接受性鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R11係視需要以 1個選自自基、-ORd、-CN、-NO〗、-S02Rd、- 烷基之取代基取代之苯基，其中Cw烷基視需要以1個選 自羥基及胺基之取代基取代，及Rd係氫或CN3烷基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R11係苯基、吡 啶基或嘧吩基，其中苯基視需要以1個選自氯基、 -OCH3、-CN及-CH2NH2之取代基取代；及R】2係氫、-OCH3 或-oc2h5。 81365-941111.doc
1249515 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中以R4及R5—起 係·NHC(=0)CH=CH- ; R11係視需要以1個選自氯基、 -OCH3、-CN及-CH2NH2之取代基取代之苯基；及R12係 -OCH3 〇 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rn係氫或苯基 及1112係-OCw烷基；或R"係苯基及R12係氫。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係對映 異構物之混合物，其中（R)對映異構物量大於（S)對映異 構物量。 7. 根褲申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係（R) 對映異構物。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 自： N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(11)-2-經基-2 - (3 -乡生甲基-4 -經琴基）乙胺， N-{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基·2(1Η)_喳啉酮-5-基）乙胺； Ν-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥苯基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-經基-2·(3-曱酿胺基-4-經琴基）乙胺， Ν·{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(3-甲酿胺基-4-¾苯基）乙胺， 81365-941111.doc
1249515 Ν-{2·[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-喪基-2-(3-甲酿胺基-4-¾苯基）乙胺， N-{2-[4-(4-乙氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-苯基苯基）胺基苯基]乙基HR)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(2-氣苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2(1H>4啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-氰苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2·羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-喳啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(4-胺基甲基苯基）苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-氣苯基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2(1H)-喳啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(4-胺基甲基苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基] 乙基} - (R)-2 -經基-2-(8-經基-2(1Η)-峻p林酬-5-基）乙胺， Ν-{2-[4-(3·(3-氰苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(4-羥苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1Η)-4啉酮-5-基）乙胺； Ν·{2-[4-(3-(3-吡啶基）苯基）胺基苯基]乙基}-(R)-2-羥基 81365-941111.doc
1249515 -2-(8-羥基-2(1H)·喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(3-吡啶基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基卜(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)〜奎啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(4-吡啶基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基HR)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺； N-{2-[4-(3-(嘍吩-3-基）_4_甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喳啉酮-5-基）乙胺；及 N-{2-[4-(3-(3-氯苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基_2(1H)-喳啉酮-5-基）乙胺； 或其在醫藥上可接受之鹽。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基- 2-(8-羥基- 2(1H)-喹啉酮-5-基）乙胺。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 N-{2-[4-(3-(3-氯苯基）-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙 基}-(R)-2-羥基- 2-(8-羥基·2(1Η)-ρ奎啉酮-5-基）乙胺。 11. 一種用於治療在哺乳類中與石2腎上腺素受體活性有關 連之疾病或病況之醫藥組合物，其中該組合物係包含 有效治療劑量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之 化合物及在醫藥上可接受之載體。 12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中將組合物 調配成以吸入投藥。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中醫藥組合 物尚包含有效治療劑量之類固醇抗發炎劑。 14. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中醫藥組合 81365-941111.doc
1249515 物尚包含有效治療劑量之選自由蕈毒素拮抗劑、磷酸 二酯酶抑制劑、免疫球蛋白抗體、白三婦素拮抗劑、 介白素抗體及色甘酸鈉所構成的群組之化合物。 15. —種根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物在 製造用於治療在哺乳類中與/S2腎上腺素受體活性有關 連的疾病或病況之藥劑的用途。 16. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中疾病或病況係肺 部疾病。 17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中肺部疾病係氣喘 病或慢性阻塞性肺部疾病。 18. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中疾病或病況係選 自由早產、神經異常、心臟異常及發炎所構成的群組。 81365-941111.doc
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