TWI486343B - Quaternary ammonium compounds - Google Patents

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TWI486343B
TWI486343B TW099113895A TW99113895A TWI486343B TW I486343 B TWI486343 B TW I486343B TW 099113895 A TW099113895 A TW 099113895A TW 99113895 A TW99113895 A TW 99113895A TW I486343 B TWI486343 B TW I486343B
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Etsuko Mitsuyama
Takayuki Hara
Junji Igarashi
Hiroyuki Sugiyama
Satoshi Yamamura
Johji Nomura
Kei Segawa
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Teijin Pharma Ltd
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Description

四級銨鹽化合物
本發明係關於一種具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性之新穎化合物。而且，本發明亦有關一種含有該化合物之藥學上組成物、調製該組成物用之製程及中間體、以及肺病處理用之使用該化合物的方法。
慢性肺病(例如，氣喘及慢性閉塞性肺病(COPD))之治療上，一般係使用支氣管擴張藥。廣為使用之支氣管擴張藥方面，係有β2腎上腺素受體(adrenoceptor)激動劑(例如,Albuterol、Formoterol及Salmeterol)及蕈毒鹼受體拮抗劑(抗膽鹼作用性化合物(例如，ipratropium及tiotropium))，此等之化合物主要係藉由吸入來進行投予。
慢性肺病，特別是在治療COPD之目的上，組合β2腎上腺素受體激動劑及蕈毒鹼受體拮抗劑而進行投予，要較單獨投予個別之藥物時的效果強，此在該技術領域上既已為公知。惟，因支氣管擴張藥多用為吸入劑之故，欲投予2劑時，以搭配有個別2個吸入用裝置進行投予，在服用上不但煩雜且困難。又，於1個吸入用裝置中搭配2種藥物時，則會有所期望之處方搭配不同的情況，且有因藥物彼此的化學或物理性互相作用，而難以穩定地搭配為藥劑的情況。
另一方面，具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性等雙方之化合物，不但為單一分子，而且可依2種個別的作用模式而產生支氣管擴張作用。使藥物成為具有2種作用的單一分子，係可消除如上述之不利的情況。再者，因成為單一分子，而容易與其他治療劑一起開立處方而製作3劑治療之組合(triple therapy combination)，故有益於接受治療的患者。在藥理學上，經投予之肺組織中，2種作用因基於單一分子的藥物動態，而得以使此等2種作用同調進行表現。再者，藉由構造設計，2劑的併用或者該等之合劑係因賦予了藥物動態特性而得以減輕副作用。在如此之單一的分子中具有2種作用的化合物，在例如專利文獻1～6等均有所報告。但是，此等之化合物與本發明所揭示之化合物在構造上很明顯地相異。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2004/007426號
[專利文獻2]國際公開第2004/089892號
[專利文獻3]國際公開第2004/106333號
[專利文獻4]國際公開第2008/096127號
[專利文獻5]國際公開第2007/107828號
[專利文獻6]國際公開第2009/098448號
本發明之目的在於提供一種具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性之雙方的四級銨鹽化合物。
本發明者們為了達到上述目的而一在專致於研究且不斷檢討的結果，發現了具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性等兩者之新穎的四級銨鹽化合物，遂完成本發明。
意即，本發明係如下所述。
(1)一種四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其係以一般式(I)所示，
[式中，R1 表示氫原子或無取代之C1～C8烷基；R2 表示單鍵、(無取代或是碳原子經1～2個氧原子所取代之)C1～C8伸烷基、無取代之C2～C4伸烯基或無取代之-O-C1～C4伸烷基；X表示單鍵、-O-、-CONR3 -、-NR3 CO-或-NR3 CO-CH2 -O-(在此，R3 表示氫原子或無取代之C1～C8烷基)；A1 表示單鍵、無取代或是以由(鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1～C6烷基、無取代之C3～C8環烷基、無取代之C1～C6烷氧基、無取代之C3～C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1～C6烷基硫代基、無取代之C3～C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1～C6烷基)胺基及無取代之二(C1～C6烷基)胺基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之C6～C10伸芳基、無取代或是以由(鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1～C6烷基、無取代之C3～C8環烷基、無取代之C1～C6烷氧基、無取代之C3～C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1～C6烷基硫代基、無取代之C3～C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1～C6烷基)胺基及無取代之二(C1～C6烷基)胺基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之5～10員的伸雜芳基、無取代之C1～C4伸烷基-取代或是無取代之C6～C10伸芳基(此C6～C10伸芳基之取代基方面，係(鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1～C6烷基、無取代之C3～C8環烷基、無取代之C1～C6烷氧基、無取代之C3～C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1～C6烷基硫代基、無取代之C3～C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1～C6烷基)胺基及無取代之二(C1～C6烷基)胺基)所成群組選出之1～3個的取代基)、無取代之C1～C4伸烷基-取代或是無取代之5～10員伸雜芳基(此5～10員伸雜芳基之取代基方面，係(鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1～C6烷基、無取代之C3～C8環烷基、無取代之C1～C6烷氧基、無取代之C3～C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1～C6烷基硫代基、無取代之C3～C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1～C6烷基)胺基及無取代之二(C1～C6烷基)胺基)所成群組選出之1～3個的取代基)或無取代或是以由(鹵素及無取代之C1～C6烷基)所成群組選出之1～3個的取代基所取代之C3～C8伸環烷基；R4 表示無取代之C1～C10伸烷基；R8 及R9 各自獨立地表示鹵素原子、氰基、無取代之C1～C6烷基、硝基、-NR10 R11 (在此，R10 及R11 各自獨立地表示氫原子或無取代之C1～C6烷基)、無取代之C1～C6烷氧基、羧基、無取代之C1～C6烷氧基羰基、羥基、三氟甲基、氫硫基或無取代之C1～C6烷基硫代基；a及b各自獨立地表示0～3之整數；Y係以式(II)所示之基；
Q表示式(III)
(式中，R6 及R7 各自獨立地表示無取代或是以由(鹵素原子、羥基及無取代之C1～C6烷氧基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之C1～C6烷基或無取代或是以由(鹵素原子、羥基、無取代之C1～C6烷基及無取代之C1～C6烷氧基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之C8～C10苯氧基烷基、R5 表示無取代或是以由(鹵素原子、羥基及無取代之C1～C6烷氧基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之C1～C6烷基或者R5 、R6 及R7 係可任意2個鍵結而形成環、n表示0～2之整數、m表示0～3之整數)；W- 表示陰離子]。
(2)如(1)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 、X及A1 係下述之(i)～(iv)的任一者，
(i)R2 表示單鍵、(碳原子經1個氧原子所取代之)C1～C4伸烷基、無取代之C1～C8伸烷基或無取代之-O-C1～C4伸烷基；X表示-O-；A1 表示單鍵或無取代之伸苯基；
(ii)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基、無取代之C2～C4伸烯基或無取代之-O-C1～C4之伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示單鍵、無取代之伸苯基、無取代之C1～C4伸烷基-無取代之伸苯基或無取代之C6～C8之伸環烷基；
(iii)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-NR3 CO-或-NR3 CO-CH2 -O-；A1 表示無取代之伸苯基；
(iv)R2 、X、A1 表示單鍵。
(3)如(1)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 、X、A1 及R4 係下述之(v)～(xviii)的任一者，
(v)R2 表示單鍵；X表示-O-；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1～C10伸烷基；
(vi)R2 表示(無取代或是碳原子經1個氧原子所取代之)C1～C8伸烷基；X表示-O-；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1～C10伸烷基；
(vii)R2 表示無取代之C1～C8伸烷基；X表示-O-；A1 表示無取代之伸苯基-；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(viii)R2 表示-O-無取代之C1～C4伸烷基；X表示-O-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(ix)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1～C8伸烷基；
(x)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C1～C4伸烷基-無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xi)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C6～C8伸環烷基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xii)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xiii)R2 表示無取代之-O-C1～C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xiv)R2 表示無取代之C2～C4伸烯基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xv)R2 表示無取代之C2～C4伸烯基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C1～C4伸烷基-無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xvi)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-NR3 CO-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xvii)R2 表示無取代之C1～C4伸烷基；X表示-NR3 CO-CH2 -O-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1～C4伸烷基；
(xviii)R2 表示單鍵；X表示單鍵；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1～C8伸烷基。
(4)如(1)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係(無取代或是碳原子經1個氧原子所取代之)C1～C6伸烷基或無取代之-O-C1～C4伸烷基；X係-CONR3 -或-NR3 CO-CH2 -O-；A1 係無取代或是以由(鹵素原子、羥基、無取代之C1～C4烷基、無取代之C1～C4烷氧基及三氟甲基)所成群組選出之1～3個的取代基所取代之(C6～C10伸芳基或5～10員的伸雜芳基)；及R4 係無取代之C1～C6伸烷基。
(5)如(1)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係無取代之C1～C6伸烷基；X係-CONR3 -；A1 係無取代或是以由(鹵素原子、羥基、無取代之C1～C4烷基、無取代之C1～C4烷氧基及三鹵甲基)所成群組選出之1～4個的取代基所取代之(伸苯基或伸萘基)；及R4 係無取代之C1～C6伸烷基。
(6)如(1)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係無取代之C1～C6伸烷基；X係-CONH-；A1 係無取代或是以由鹵素及甲氧基所成群組選出之1～2個的取代基所取代之伸苯基；及R4 係無取代之C1～C6伸烷基。
(7)如(1)～(6)中任1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1 表示氫原子、a表示0之整數。
(8)如(7)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Q係下述式所示之基、
R6 及R7 各自獨立地表示甲基或苯氧基乙基、n表示1之整數、m表示0之整數。
(9)如(7)中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Q係以下述式所示之基、
R6 及R7 表示甲基。
(10)如(1)～(9)中任1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Y係下述式，
(11)一種醫藥組成物，其係含有(1)～(10)中任1項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽與藥學上所容許之擔體。
(12)一種具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性之醫藥組成物，其係含有(1)～(10)中任1項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(13)一種肺病之預防劑或治療劑，其係含有(1)～(10)中任1項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(14)如(13)中所記載之含有該化合物或是其藥學上所容許之鹽作為有效成分之預防劑或治療劑，其中，前述肺病係慢性閉塞性肺病或氣喘。
本發明之以式(I)所示之化合物或其藥學上所容許之鹽類，因具有優異的β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性，而可用為慢性閉塞性肺病(COPD)或氣喘等之炎症性疾病之預防藥及治療藥。本發明之化合物藉由在分子的末端部分配置四級銨構造，而具有高支氣管擴張作用。再者，可為作用持續性優異，且亦可一併兼具唾液抑制等之副作用低、安定性及製造容易性。
 [實施發明之形態]
以下，就本發明詳細地說明。
有關本發明之以一般式(I)所示之化合物的各基，係如後述所定義。各基中之表記的順序，係表示式(I)中鍵結之順序。例如，A1 之「C1～C4伸烷基-取代或是無取代之伸芳基」係表示，左端的「C1～C4伸烷基」鍵結於X、右端的「取代或是無取代之伸芳基」鍵結於R4 ，且「C1～C4伸烷基」與「取代或是無取代之伸芳基」表示鍵結著的基。又，位於碳原子右邊的數字表示碳數的數目，例如「C1～C6」係表示「碳數1～6」者。
R1 中之「 C1～C8烷基」意指具有碳數1～8個之直鏈或分枝狀的碳鏈，表示例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基及異辛基等，其中更以碳數1～4個者為佳，以甲基或乙基特佳。
R1 方面，以氫為佳。
R2 中之「C1～C8伸烷基」意指具有碳數1～8個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、tert-伸丁基、伸戊基、伸新戊基、伸異戊基、1,2-二甲基伸丙基、伸己基、伸異己基、1,1-二甲基伸丁基、2,2-二甲基伸丁基、伸辛基及伸壬基等，其中，以碳數1～6個，更以碳數2～5個者為佳，又以伸乙基、伸丙基或伸丁基特佳。此外，R2 中之C1～C8之伸烷基，在化學上可能的任意位置上，碳原子係可以1～2個之氧原子所取代。碳原子以氧原子所取代，意指在碳原子上有側氧基鍵結(-C(=O)-)。
R2 中之「C2～C4伸烯基」，意指含不飽和雙鍵之碳鏈，具體而言，表示伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基及2-甲基-1-伸丙烯基等，且以伸乙烯基或伸丙烯基為佳。
R2 之「-O-C1～C4伸烷基」中之「C1～C4伸烷基」，意指具有碳數1～4個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基及伸丁基等。「-O-C1～C4伸烷基」方面，較佳者為-O-伸乙基、-O-伸丙基或-O-伸丁基。
R2 方面，係以無取代之C1～C6伸烷基為佳，其中特別佳為伸乙基、伸丙基或伸丁基。
X的各基之中，「CO」表示羰基。
X之R3 中之「C1～C8烷基」，意指具有碳數1～8個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基及異辛基等，其中，更以碳數1～4個者為佳，甲基或乙基特佳。
X方面，以-O-或-CONR3 -為佳，特別佳為-O-或-CONH-。
A1 中之「C6～C10伸芳基」，意指C6～C10之芳香族烴環，具體而言，表示伸苯基及伸萘基等之烴環伸芳基，較佳為伸苯基或伸萘基。
A1 中之「5～10員伸雜芳基」，意指含有1～4個由硫原子、氮原子及氧原子所選出之雜原子的5～10員之芳香族雜環，具體而言，表示伸吡啶基、伸噻吩基、伸噻唑基、伸苯并噻唑基及伸苯并苯硫基等，較佳為伸噻吩基或伸吡啶基。
A1 之「C1～C4伸烷基-取代或是無取代之C6～C10伸芳基」中之「C1～C4伸烷基」，意指具有碳數1～4個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基及伸丁基等，其中，以伸甲基或伸乙基為佳。「C6～C10伸芳基」，意指C6～C10之芳香族烴環，具體而言，可舉出伸苯基及伸萘基等，較佳為伸苯基。
A1 之「C1～C4伸烷基-取代或是無取代之5～10員伸雜芳基」中之「C1～C4伸烷基」，意指具有碳數1～4個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基及伸丁基等，其中，以伸甲基或伸乙基為佳。「5～10員伸雜芳基」，意指含1～3個由硫原子、氮原子及氧原子所選出之雜原子的5～10員之芳香族雜環，具體而言，表示伸吡啶基、伸噻吩基、伸噻唑基、伸苯并噻唑基及伸苯并苯硫基等，較佳為伸噻吩基。
A1 中之「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基方面，可舉出鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、C1～C6烷基、C3～C8環烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8環烷基氧基、氫硫基、C1～C6烷基硫代基、C3～C8環烷基硫代基、胺基、單(C1～C6烷基)胺基及二(C1～C6烷基)胺基等，較佳為鹵素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或三氟甲基。
A1 之「C3～C8伸環烷基」方面，可舉出伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基等，具體而言，以伸環己基為佳。
A1 中之「C3～C8伸環烷基」的取代基方面，可舉出鹵素及C1～C6烷基，較佳為甲基。
A1 中作為「伸芳基」、「伸雜芳基」或「C3～C8伸環烷基」的取代基之「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等，較佳為氟原子、氯原子或溴原子。
A1 中作為「伸芳基」、「伸雜芳基」或「C3～C8伸環烷基」的取代基之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基及己基等，較佳為甲基或乙基。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「C3～C8環烷基」，具體而言，意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等之環狀的烷基，較佳為環丙基、環戊基或環己基。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「C1～C6烷氧基」，意指甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、1-乙基丙氧基及2-丙基丁氧基等之C1～C6之直鏈或分枝狀的烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「C3～C8環烷基氧基」，意指前述由C3～C8環烷基與氧基所成之基，該較佳的具體例方面，可舉出環丙基氧基、環戊基氧基或環己基氧基等。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「C1～C6烷基硫代基」，意指前述由C1～C6烷基與硫代基所成之基，該較佳的具體例方面，可舉出甲基硫代基或乙基硫代基等。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「C3～C8環烷基硫代基」，意指前述由C3～C8環烷基與硫代基所成之基，該較佳的具體例方面，可舉出環丙基硫代基等。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「單(C1～C6烷基)胺基」，意指位於C1～C6烷基之一取代之胺基，該較佳的具體例方面，可舉出甲基胺基等。
A1 中作為「伸芳基」或「伸雜芳基」的取代基之「二(C1～C6烷基)胺基」，意指在同一或相異之C1～C6烷基上經二取代之胺基，該較佳的具體例方面，可舉出二甲基胺基等。
A1 方面，係以無取代或是以由(鹵素、羥基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基及三氟甲基)所成群組選出之1～3個的取代基所取代之伸苯基為佳，再者，以無取代或是以由鹵素原子及甲氧基所成群組選出之1～2個的取代基所取代之伸苯基為佳。
R4 中之「C1～C10伸烷基」，意指具有碳數1～10個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸異丙基、伸戊基、伸異丁基、伸己基、tert-伸丁基、1,1-二甲基伸乙基、伸己基、伸異己基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丁基、1-乙基伸丁基、2-乙基伸丁基、伸異庚基、伸辛基、伸異辛基及伸壬基等，其中，以碳數1～5個者為佳，以伸甲基、伸乙基、伸丙基或1,1-二甲基伸乙基特佳。
R8 及R9 中之「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等，該較佳的具體例方面，可舉出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
R8 及R9 中之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基及2-乙基丁基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲基或乙基特佳。
R8 及R9 之「R10 、R11 」中之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，例如，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基及2-乙基丁基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲基特佳。
R8 及R9 中之「C1～C6烷氧基」，意指具有碳數1～6個之烷氧基，具體而言，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、戊基氧基、新戊基氧基、tert-戊基氧基、2-甲基丁氧基、己基氧基及異己基氧基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲氧基或乙氧基最佳。
R8 及R9 中之「C1～C6烷氧基羰基」方面，具體而言，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基及己基氧基羰基等，較佳為甲氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基，更佳為甲氧基羰基。
R8 及R9 中之「C1～C6烷基硫代基」，意指具有碳數1～6個之烷基硫代基，具體而言，表示甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、異丙基硫代基、丁基硫代基、異丁基硫代基、sec-丁基硫代基、tert-丁基硫代基、戊基硫代基、新戊基硫代基、tert-戊基硫代基、2-甲基丁基硫代基、己基硫代基及異己基硫代基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲基硫代基或乙基硫代基最佳。
R8 及R9 方面，各自獨立地以鹵素原子或羥基為佳。
a及b各自獨立地表示0～3之整數，a及b各以0或1為佳。此外，a或b為0時，表示不存在有任何作為R8 或R9 之取代基。
Y方面，係以下述式為佳。
Q之R6 及R7 中之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、1,1-二甲基丁基或2,2-二甲基丁基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲基或乙基特佳。
R6 及R7 中之「C8～C10苯氧基烷基」，意指由苯氧基與C2～C4烷基所成之基，具體而言，表示苯氧基乙基、苯氧基丙基或苯氧基丁基等，其中，以苯氧基乙基或苯氧基丙基特佳。
R6 及R7 中作為「C1～C6烷基」或「C8～C10苯氧基烷基」的取代基之「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等，較佳為氟原子、氯原子或溴原子。
R6 及R7 中作為「C8～C10苯氧基烷基」的取代基之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基或己基等，較佳為甲基或乙基。
R6 及R7 中作為「C1～C6烷基」或「C8～C10苯氧基烷基」的取代基之「C1～C6烷氧基」，意指甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、1-乙基丙氧基及2-丙基丁氧基等之C1～C6之直鏈或分枝狀的烷氧基，較佳為甲氧基。
R6 及R7 中之「C1～C6烷基」的取代基方面，可舉出鹵素原子或羥基，較佳為鹵素原子。
R5 中之「C1～C6烷基」，意指具有碳數1～6個之直鏈或分枝狀的碳鏈，例如，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、己基、1,1-二甲基丁基或2,2-二甲基丁基等，其中，以碳數1～4個者為佳，甲基或乙基特佳。
「R5 、R6 及R7 係可任意2個鍵結而形成環」，意指例如R6 與R7 鍵結而形成伸丁基、伸戊基或伸己基。較佳為伸戊基或伸己基。或者，例如，R5 係與R6 或R7 鍵結，而與原來的雜環一起形成氮雜雙環環或氮雜三環環。如此之氮雜雙環環方面，係有奎寧(quinuclidine)環。
R6 及R7 方面，各自獨立地以甲基或C2苯氧基烷基者為佳。
n表示0～2之整數，以1為佳。
m表示0～3之整數，以0為佳。此外，m為0時，表示並不存在有任何作為R5 之取代基。
當Q為下述式時，係以R6 及R7 各自獨立地表示甲基，且n表示1之整數、m表示0之整數者特佳。
再者，當Q為下述式時，係以R6 及R7 各自獨立地表示甲基者特佳。
表示為「W- 」之陰離子方面，具體而言，可舉出氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸離子、磷酸離子、硝酸離子、碳酸離子、乙酸離子、乳酸離子、酒石酸離子、苯甲酸離子、檸檬酸離子、三氟乙酸離子、甲磺酸離子、乙磺酸離子、甲基硫酸離子、苯磺酸離子、p-甲苯磺酸離子、羥乙磺酸離子、己二酸離子、乙烷-1,2-二磺酸離子、1,5-萘二磺酸離子、萘-2-磺酸離子、羥基丁二酸離子、順丁烯二酸離子、丙二酸離子、反丁烯二酸離子、丁二酸離子、1-羥基-2-萘甲酸離子、鄰苯二甲酸離子、己二烯酸離子、十八烯酸離子及葡萄糖醛酸離子等，其中，以氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸離子、乳酸離子、酒石酸離子、苯甲酸離子、檸檬酸離子、甲磺酸離子、苯磺酸離子、p-甲苯磺酸離子、己二酸離子、乙烷-1,2-二磺酸離子、1,5-萘二磺酸離子、萘-2-磺酸離子、羥基丁二酸離子、順丁烯二酸離子、丙二酸離子、反丁烯二酸離子、丁二酸離子、1-羥基-2-萘甲酸離子或葡萄糖醛酸離子為佳。
以式(I)所示之四級銨鹽化合物中，若為具有上述選項之各基的定義及較佳之基者，或使較佳之基彼此互相組合而成者，也是較佳的化合物。
又，下述之化合物亦是更佳的四級銨鹽化合物。
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[3-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[2-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯并噻吩-5-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基](甲基)胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)噻吩-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[3-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[2-氯-5-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[3-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[3-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[3-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9.9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02 ,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02 ,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、(1R,3R)-3-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-8,8-二甲基-8-氮雜三環[3.2.1]辛烷-8-鎓、4-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、4-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、4-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-鎓、4-[({5-[(8-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}辛基)氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[(6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}己基)氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[(9-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[(4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丁基)氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}甲氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[2-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[3-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-[({5-[(1E)-2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}-2-甲基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[4-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓、4-{[(5-{2-[5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基]胺甲醯基}乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-{[(5-{[7-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}庚基]氧基}羰基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-{[(5-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-{[(5-{3-[(5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-{[(5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙氧基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲醯胺}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓、4-({[5-({2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯氧基]乙醯胺}甲基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓。
本發明之化合物(I)係有形成酸加成鹽的情況。又，根據取代基的種類，亦有與鹼基形成鹽的情況。如此之鹽，若為醫藥上可容許之鹽的話，並無特別限定，具體而言，係可舉出氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等之礦酸鹽類；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸離子、1,5-萘二磺酸離子、萘-2-磺酸離子等之有機磺酸鹽；以及可舉出含有乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁二酸鹽、苦杏仁酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽等之有機羧酸鹽類作為酸加成鹽，且可舉出鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等之與無機鹼基所成之鹽，或是，甲基胺鹽、乙基胺鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等之與有機鹼基所成之鹽作為與鹼基所成之鹽。
本發明之以式(I)所示之化合物係有具異構物的情況。可舉例如環、縮合環中之異構物(E、Z、順式、反式體)、不對稱碳的存在等所致之異構物(R、S體、α、β配置、鏡像異構物、非鏡像異構物)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、1體)、互變異構物、層析分離所致之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、轉動異構物、此等之任意比例的混合物、消旋混合物等。
以下，說明以一般式(I)所示之本發明化合物的代表性的合成法。
本發明中，當原料化合物或反應中間體具有會影響反應之羥基、胺基、羧基等的取代基時，係以適當地保護該官能基而進行反應，然後使該保護基脫離者為佳。保護基方面，對各自的取代基而言，係一般使用之保護基，若為在保護、去保護的步驟上對其他部分沒有不良影響之取代基，則無特別限制。例如，羥基之保護基方面，可舉出三烷基矽烷基、C1～C4烷氧基甲基、四氫呋喃基、醯基及C1～C4烷氧基羰基等，胺基之保護基方面，可舉出C1～C4烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基及醯基等，羧基之保護基方面，可舉出C1～C4烷基等。去保護反應係可依一般對各自之保護基所進行的方法來實施。
實例方面，以一般式(I)所示之本發明化合物係可藉由以下所示之一般的製造法來製造。
<製造法1>
(式中，A1 、R4 、R8 、R9 、Y、Q、W- 係與一般式(I)中之定義相同，R12 表示較R4 短少1個碳數之伸烷基(R4 為伸甲基時係單鍵))。
上述反應式(a-1)所示之反應係可藉由使用周知的還原性胺基化反應之條件來實施。還原性胺基化，係使式中之化合物1與化合物2在還原劑(含硼化氫還原劑(例如，三乙醯氧基硼化氫鈉))的存在下，於惰性溶媒(例如，二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺等)中反應來進行。化合物2之相對離子W1- 係與W- 相同，或是反應後，可依公知的方法被W- 所取代。
上述反應式(a-1)中的化合物2，係可藉由使用適當的氧化劑(例如，二氧化錳或三氧化硫吡啶複合物及二甲基亞碸)來使下述式3之化合物氧化而予以調製；
前述式之化合物3係可以下述反應式(a-2)中所示之2種方法來調製。
(上述式中，P1 表示一般的羥基之保護基、Q1 表示下述式之任一者)。
上述反應式(a-2)中，由化合物6往化合物4、及由化合物5往化合物3之反應，係使三級胺成為四級銨鹽之N-烷基化反應。N-烷基化反應，係可使三級胺化合物與烷基化劑(例如，烷基鹵化物等)於惰性溶媒(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中，在從冰冷下至室溫下或視情況在加溫下進行。
上述反應式(a-2)中，由化合物6往化合物5、及由化合物4往化合物3之反應，係一般性的羥基之保護基的去保護反應。例如，當P1 為三烷基矽烷基時，係可藉由以三氟乙酸或氟化氫-三乙基胺錯合物等處理來進行，而當P1 為醯基時，則可藉由以一般的鹼水解條件處理來進行。
前述反應式(a-2)之化合物6係可以下述反應式(a-3)中所示之步驟來調製。
(上述反應式中，L1 表示脫離基)。
反應係於鹼基(例如，吡啶、三乙基胺等)的存在下，在惰性溶媒(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中或無溶媒下，從冰冷下至室溫下或視情況而得以於加溫下進行。在此，脫離基方面，可舉出鹵素、甲磺醯基氧基及苯磺醯基氧基等。
又，當X表示-CONR3 -時，化合物6亦可以下述反應式(a-4)中所示之步驟來調製。
(P2 表示一般性的羧基之保護基)。
上述反應式(a-4)中，由化合物8及化合物7a往化合物9之反應係可以與前述反應式(a-3)同様之條件進行。由化合物9往化合物10之反應係羧基之保護基的去保護反應。此去保護反應係可根據一般性的酸水解條件、鹼水解條件或接觸還原條件等來進行。由化合物10往化合物6之反應則可藉由使用周知的醯胺化反應之條件來進行。通常，如此的醯胺化反應，係可藉由碳二醯亞胺類等之縮合劑存在下，使胺類與羧酸進行縮合反應而進行。此時，溶媒方面，係以N,N-二甲基甲醯胺或氯仿等之鹵化烴類為適，縮合劑方面，則可使用N,N-二環己基碳二醯亞胺或1-乙基-(3-(N,N-二甲基胺基)丙基)碳二醯亞胺或羰基二咪唑、二苯基磷氧基疊氮化物或二乙基磷氧基氰化物等。反應通常可於冷卻乃至室溫下或視情況而可於加溫下進行。
前述反應式(a-3)中，當化合物7中之R2 表示單鍵、X表示-O-、A1 表示單鍵及R4 表示C1～C10之伸烷基，或R2 表示-O-C1～C4伸烷基、X表示-O-、A1 表示伸苯基及R4 表示C1～C4之伸烷基時，係可以下述反應式(a-5)中所示之步驟來調製。
(上述反應式中，L2 表示脫離基)。
上述反應式(a-5)中，由化合物13往化合物12之反應，係O-烷基化反應。O-烷基化反應，係使苯酚性含羥基化合物在烷基化劑(例如，烷基鹵化物等)與惰性溶媒(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中，鹼基(例如，碳酸鉀等)存在下，於室溫或視情況而可於加溫下進行。由化合物12往化合物11之反應，係羥基之保護反應，且可以周知的方法。由化合物11往化合物7b之反應，係硝基之還原反應，可以接觸還原或氯化錫處理等之一般性的條件進行。
前述反應式(a-3)中，化合物7中之R2 表示C1～C8之伸烷基、X表示-O-、A1 表示伸苯基及R4 表示伸苯基-C3～C4伸烷基時，可以下述反應式(a-6)中所示之步驟來調製。
(上述反應式中，c表示整數1或2)。
上述反應式(a-6)中，由化合物16往化合物15之反應，係使芳基鹵化物與烯烴反應，也就是Heck反應。反應係可於鈀、膦配位子及鹼基存在下，在惰性溶媒中，以加溫攪拌來進行。由化合物15往化合物14之反應，係雙鍵之還原反應，可以周知的接觸還原等之方法來進行。由化合物14往化合物7c之反應，係羥基之保護反應，可以周知的方法來進行。
化合物7、化合物7a、化合物8、化合物13、化合物16係於該技術領域下為周知，或可使用市售的出發物質及試劑而藉由周知的程序來調製。
<製造法2>
(式中，A1 、R4 、R8 、R9 、Y、Q、W- 係與一般式(I)中之定義相同，L3 表示脫離基)。
上述反應式(a-7)中所示之反應，係N-烷基化反應。較佳的L3 方面，可舉出鹵素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子)、磺醯基氧基、苯磺醯基氧基。反應係於惰性溶媒(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中，在室溫下或視情況而可於加溫下進行。化合物3之相對離子W1- 係與W- 相同，或者反應後，可依公知的方法被W- 所取代。化合物17係可由前述之化合物3以公知的方法來調製。
前述反應式(a-1)、(a-7)中的化合物1係可根據下述反應式(b-1)中所示之步驟來調製。
上述反應式(a-6)中，由化合物21往化合物20之反應，係鹵素化反應，可於路易士酸(例如，二乙醚合三氟化硼)的存在下，藉由使化合物21之化合物與溴反應來進行。由化合物20往化合物19之反應，係還原反應，係可藉由使還原劑(例如，硼烷)與化合物20反應來進行。在期望下，如此的還原係可於旋光性觸媒的存在下實行，且可提供具光學活性的化合物1。例如，可於旋光性觸媒(此係由(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯啶甲醇及三甲基硼氧烴三聚物所形成；或者，由(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯啶甲醇及三甲基硼氧烴三聚物所形成)的存在下來進行。由化合物19往化合物18之反應，係疊氮化物化反應，藉由使化合物19與疊氮化鈉反應來進行。由化合物19往化合物18之反應，係還原反應，而藉由使化合物18以一般性的接觸還原之條件處理來進行。化合物21係該技術領域之周知者，或可使用市售的出發物質及試劑而藉由周知的程序來。
<製造法3>
(式中，A1 、R4 、R8 、R9 、Y、Q、W- 係與一般式(I)中之定義相同，P3 表示一般性的羥基之保護基)。
上述反應式(a-8)中所示之反應，係羥基之保護基的去保護反應。藉由公知的方法而得以進行去保護，例如，P3 為tert-丁基二甲基矽烷基時，係可藉由以四丁基銨氟化物或三氟乙酸等處理來進行。
上述反應式(a-8)中的化合物22係於製造法1或製造法2中使用下述式1a之化合物取代化合物1而調製：
上述式之化合物1a係可於前述反應式(b-1)的任一步驟之間，以對一般性的羥基進行保護基導入反應來製造。
<製造例4>
上述反應式(a-9)中，化合物23與化合物19b的反應係N-烷基化反應。N-烷基化反應，係於惰性溶媒(例如，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中，在鹼基(例如，碳酸鉀等)存在下，於室溫下或視情況而可於加溫下進行。反應中，含於化合物19b中之苯酚性羥基以受到保護為佳，而保護基方面，可舉例如苯甲基、對甲氧基苯甲基等。此保護基係可於N-烷基化反應後，以一般性的去保護反應(例如，接觸還原等)之條件來去保護。化合物23之相對離子W1- 係與W- 相同或者於反應後，藉由公知的方法被W- 所取代。
式(I)之化合物係可單離、純化為遊離化合物、其鹽、水合物或溶媒合物等之物質。式(I)之化合物的鹽係可藉由特定的造鹽、鹽交換反應來製造。
單離或純化係適用萃取及/或各種劃分層析等一般的化學操作來進行。
本發明之化合物係具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性，且藉由局部投予而具有持續性的支氣管擴張作用，故可用於處置經β2腎上腺素受體或蕈毒鹼受體所媒介之病徵(意即，藉由以β2腎上腺素受體激動劑或蕈毒鹼受體拮抗劑之處置而得以改善之病徵)。如此的病徵方面，可舉例如可逆性氣管閉塞相關的肺障礙或肺病(例如，慢性閉塞性肺病(例如，慢性的且伴隨喘鳴(「咻咻」聲)之支氣管炎及肺氣腫)、氣喘、肺線纖維化症等)。
得以處置的其他狀態方面，可舉出有早產、憂鬱症、鬱血性心衰竭、皮膚疾病(例如，炎症性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬性皮膚疾病及增殖性皮膚疾病、以降低胃蛋白酶之酸性為佳之狀態(例如，消化性潰瘍及胃潰瘍)及肌肉疲勞疾病。
又，本發明係提供含有藥學上可容許之載體，與式(I)之化合物或其藥學上所容許之鹽、其溶媒合物、其水合物或是其立體異構物之藥學上組成物。如此之藥學上組成物為了預防及/或治療效果之增強等，係可視其需要而與其他治療劑組合作為併用劑而進行。
本發明之藥學上組成物與其他藥劑之併用劑亦可以在1種製劑中摻合了兩成分之摻合劑的形態進行投予，又可取其成為個別製劑來投予之形態。此做成個別製劑來投予時，係包含同時投予及時間差之投予。又，時間差之投予可先投予本發明之藥學上組成物，而後投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑，而後投予本發明之藥學上組成物，而個別的投予方法可相同，亦可相異。
前述其他藥劑可為低分子化合物，亦可為高分子蛋白、多肽、多核苷酸(DNA、RNA、基因)、反義體(antisense)、引誘物(decoy)、抗體，或可為疫苗等。其他藥劑的投予量係可以臨床上所用的用量為基準適當地選擇即可。例如，對本發明之化合物1質量份而言，若使用其他藥劑0.01～100質量份即可。又，其他藥劑係可使任意2種以上以適當的比例組合來投予。又，使本發明之治療劑的預防及/或治療效果增強等之其他藥劑上，基於上述之機制，不僅是包含現在所發現者，更包含今後將發現者。藉由上述併用劑，達到預防及/或治療效果之疾病並無特別限定，若為使本發明之治療劑的預防及/或治療效果增強等之疾病即可。
例如，用於本發明之治療劑的預防及/或治療效果之增強等之其他藥劑方面，可舉例如β2腎上腺素受體激動劑、蕈毒鹼受體拮抗劑、白三烯受體拮抗藥、抗組織胺藥、抗過敏藥、類固醇性抗炎症藥、疫苗療法劑、漢方藥、非類固醇抗炎症藥、5-脂肪加氧酶阻害藥、5-脂肪加氧酶活性化蛋白質拮抗藥、白三烯合成阻害藥、攝護腺素類、大麻素-2受體刺激藥、鎮咳藥、去痰藥、磷酸二酯酶阻害藥及接種痘瘡病毒之家兔其炎症皮膚萃取液等。
可與本發明之化合物併用之代表性的β2腎上腺素受體激動劑方面，係可舉出沙美特羅(Salmeterol)、沙丁胺醇(Salbutamol)、福莫特羅(Formoterol)、印達特羅(Indacaterol)、沙甲胺醇(Salmefamol)、非諾特羅(Fenoterol)、特布他林(Terbutaline)、阿布特羅(Albuterol)、異他林(Isoetharine)、異丙喘寧(Metaproterenol)、比托特羅(Bitolterol)、吡布特羅(Pirbuterol)、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)等或該等之藥學上所容許之鹽，但非受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的蕈毒鹼拮抗劑方面，可舉出阿托平(atropine)、硫酸阿托平、氧化阿托平、硫酸甲基阿托平、氫溴酸后馬托平、氫溴酸莨著鹼(d，1)、氫溴酸東莨菪素(scopolamine hydrobromide)、氫溴酸依普拉托平(ipratropium hydrobromide)、氫溴酸歐西托平(oxitropium hydrobromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、Methantheline、氫溴酸丙胺太林(propantheline hydrobromide)、溴化甲基阿尼索托平(anisotropine methylbromide)、溴奎環二苯酯(clidinium bromide)、copyrrolate、碘化異丙醯銨(isopropamide iodide)、溴化甲呱佐酯(mepenzolate bromide)、氯化三乙己苯銨(tridihexethyl chloride)、甲硫己環銨(hexocyclium metilsulfate)、鹽酸環戊通(cyclopentolate hydrochloride)、托品克醯胺(tropicamide)、鹽酸三己芬迪(trihexyphenidyl hydrochloride)、哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)、美索克拉敏(methoctramine)等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但非受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的白三烯受體拮抗藥方面，可舉出普侖司特水合物(Pranlukast hydrate)、孟魯司特鈉(montelukast sodiu m)、札魯司特(zafirlukast)等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的抗組織胺藥方面，可舉出順丁烯二酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)、反丁烯二酸克雷滿司汀(clemastine fumarate)、鹽酸二苯基醇胺(diphenhydramine hydrochloride)、二苯安明(dimenhydrinate)、順丁烯二酸新安特甘(pyrilamine maleate)、鹽酸特比倫明(tripelennamine hydrochloride)、檸檬酸特比倫明(tripelennamine citrate)、氯苯那敏(chlorpheniramine)及阿伐斯汀(acrivastine)、鹽酸羥嗪(hydroxyzine hydrochloride)、帕莫酸羥嗪(hydroxyzine pamoate)、鹽酸苯甲嗪(cyclizine hydrochloride)、乳酸苯甲嗪(cyclizine lactate)、鹽酸氯苯甲嗪(meclizine hydrochloride)及鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、阿司咪唑(astemizole)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)或其去羧-乙氧基(descarbo-ethoxy)類似物、特非那定(terfenadine)、鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的抗過敏藥方面，可舉出色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、曲尼司特(tranilast)、氨來佔諾(amlexanox)、瑞吡司特(repirinast)、異丁司特(ibudilast)、培米洛司特鉀(pemirolast potassium)、他扎司特(tazanolast)、鹽酸奧紮格雷(ozagrel hydrochloride)、咪曲司特鈉(imitrodast sodium)、塞曲司特(seratrodast)、雷馬曲班(ramatroban)、多米曲班鈣(domitroban calcium)等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的類固醇性抗發炎藥方面，可舉出甲基普立朗(methylprednisolone)、普立朗(prednisolone)、德善滅沙松(dexamethasone)、氟梯卡松(fluticasone)、丙酸倍氯美松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、環索奈德(ciclesonide)等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的疫苗療法劑方面，可舉出帕司帕特(Paspat)、阿斯特美定-布隆卡司馬伯那(asthremedin broncasma berna)等。
可與本發明之化合物併用之代表性的非類固醇抗發炎藥方面，可舉出阿斯匹林、樂舒寧(loxonin)、待克菲那(diclofenac)、塞來昔布(celecoxib)、阿明洛芬(alminoprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、多洛昔康(droxicam)、醋氯芬酸(aceclofenac)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、依莫法宗(emorfazone)、金諾芬(auranofin)、氯諾昔康(lornoxicam)等或該等之藥學上所容許之鹽，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的白三烯合成阻礙藥方面，可舉出金諾芬(auranofin)、順丁烯二酸丙谷美辛(proglumetacin maleate)等或該等之藥學上所容許之鹽，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的鎮咳藥方面，可舉出磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氫可待因(dihydrocodeine phosphate)、氧基美梯班醇(oxymetebanol)、諾司卡賓(noscapine)等或該等之藥學上所容許之鹽，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的去痰藥方面，可舉出氨茴香精、鹽酸溴己新(bromhexine hydrochloride)、櫻皮萃取物、羧甲半胱氨酸(carbocysteine)、鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、甲基半胱胺酸鹽酸鹽(methylcysteine hydrochloride)、乙醯半胱胺酸(acetylcysteine)、鹽酸L-乙基半胱胺酸等或該等之藥學上所容許之鹽(列舉作為鹽之化合物，係替代該等之鹽而為藥學上所容許之鹽的鹽)，但不受限於此等。
可與本發明之化合物併用之代表性的磷酸二酯酶阻礙藥方面，可舉出多索茶鹼(doxofylline)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)等或該等之藥學上所容許之鹽，但不受限於此等。
當使用作為治療或預防肺病用時，本發明之化合物可視需要而與其他治療劑組合進行投予。具體而言，藉由使本發明之化合物與類固醇系之抗發炎劑(例如，皮質類固醇)組合，本發明之藥學上組成物係可使用僅僅2種之活性成分，而得以提供三層次的治療(意即，β2腎上腺素受體激動劑、蕈毒鹼受體拮抗劑及抗發炎活性)。含有2種活性成分之藥學上的組成物，通常較含有3種活性成分之組成物更容易處方，故如此的2成分組成物係提供了超越由單一的3劑所成含3種活性成分之組成物有意的優點。因此，在特定的實施形態中，本發明之藥學上的組成物及方法係可進一步含有治療有效量的類固醇系之抗發炎劑。
本發明化合物係可視其需要而添加醫藥品上所容許的添加劑，且可使用廣泛用來作為單獨製劑或摻合製劑之技術來進行製劑化。
將本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑用於上述之目的時，通常得以局部性地、非經口的形式來進行投予。
本發明之化合物的投予量雖會因年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法等而異，通常，成人每人每次約0.1μg～10mg，投予回數以1日1次～2次為佳。
非經口劑方面，可舉例如吸入劑等。此等之製劑可為快速釋放性製劑或緩慢釋放性製劑等之釋放控制劑。此等之製劑係可藉由公知的方法，例如日本藥局方中所記載之方法等來進行製造。
非經口投予用之吸入劑方面，係包含氣霧劑、吸入用粉末劑、吸入用液劑(例如，吸入用溶液、吸入用懸濁劑等)或膠囊狀吸入劑，該吸入用液劑係可於使用將其溶解或懸濁於水或其他適當的媒介體中來使用之形態。此等之吸入劑係可使用適當的吸入容器來加以運用，例如，在投予吸入用液劑時，可使用噴霧器(atomizer、nebulizer)等，而在投予吸入用粉末劑時，可使用粉末用吸入投予器等。
此等之吸入劑係可依公知的方法為準來製造。例如，將本發明化合物處理為粉末或液狀，摻入吸入噴射劑及/或擔體中，遵照規定的方法予以粉末化。例如，與乳糖、澱粉、硬脂酸鎂等一起微粉末處理，成為均一的混合物，或進行造粒而調製粉末劑。又，將本發明化合物液狀化時，例如，可將該化合物溶解於水、生理食鹽水或有機溶劑等之液狀擔體中即可。噴射劑方面，可使用以往公知的噴射劑，例如氟氯碳化物之替代物、液化氣體噴射劑(例如，氟化烴、液化石油、二乙基醚、二甲基醚等)、壓縮氣體(碳酸氣體、氧化亞氮氣體、氮氣體等)等。
吸入劑中，可進一步視其需要而適當地摻合添加劑。添加劑方面，只要是一般所使用的添加劑即可，可使用例如，固形賦形劑(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、纖維素等)、液狀賦形劑(例如，丙二醇等)、結合劑(例如，澱粉、糊精、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙二醇等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石、月桂酸鈉等)、矯味劑(例如，檸檬酸、薄荷腦、甘草素銨鹽、甘胺酸、柑橘粉末等)、保存劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、安定化劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉等)、懸濁化劑或乳化劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、去水山梨醇三油酸酯等)、分散劑(例如，界面活性劑等)、溶劑(例如，水等)、等張化劑(例如，氯化鈉、濃甘油等)、pH調節劑(例如，鹽酸、硫酸、乙酸等)、可溶化劑(例如，乙醇等)、防腐劑(例如，氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸酯等)、著色劑、緩衝化劑(例如，磷酸鈉、乙酸鈉等)、增黏劑(例如，羧乙烯聚合物等)、吸收促進劑等。例如，於使用吸入用液劑時，係可視其需要而適當地選擇防腐劑、懸濁化劑或乳化劑、溶劑、可溶化劑、保存劑、安定化劑、著色劑、緩衝化劑、pH調節劑、等張化劑、增黏劑等而調製。又，例如，在使用吸入用粉末劑時，係可視其需要而適當地選擇固形賦形劑、鍵結劑、潤滑劑、保存劑、安定化劑、防腐劑等而調製。
再者，為使本發明化合物成為緩慢釋放性，係可於吸入劑中含有生體內分解聚合物。生體內分解聚合物，意指脂肪酸酯聚合物或其共聚物，可舉出聚丙烯酸酯類、聚羥基丁酸類、聚伸烷基草酸酯類、聚原酸酯、聚碳酸酯及聚胺類，且此等係可使用1種或混合1種以上使用之。又，亦可使用蛋黃卵磷脂等之磷脂質、聚葡萄胺糖等。脂肪酸酯聚合物或其共聚物方面，可舉出聚乳酸、聚羥乙酸、聚檸檬酸、聚羥基丁二酸及乳酸-羥乙酸共聚物，此等係可使用1種或混合1種以上使用之。又，可使用乳酸-羥乙酸共聚物等之生體內分解性聚合物，調製成封入藥物之微球體(microsphere)或奈米球體(nanosphere)。
本發明雖記載了特殊局面或其相關的實施形態，但若藉由該領域中之習知技術可理解，且在未脫離本發明之真正的精神及範圍下，係可施以各種的變化或者取代為等價之事項。再者，在以可適用的專利法及專利規則所容許之範圍下，本說明書中所引用的所有的公報、專利及專利申請恰可個別參照各文件，以與本說明書中所援用之相同程度為止，使其全體作為參考而援用於本說明書中。
[實施例]
以下，係藉由實施例等以具體地說明本發明。但本發明之範圍並不以任何意義地受限於此等之實施例。實施例編號與其實施例所製造之化合物的化合物編號係相同。
在無特別明確註解下，試劑、出發物質及溶媒係由業者(例如，Aldrich、和光純藥、東京化成、Fluka,Sigma等)處購入，且未加以純化而使用。
[參考例1]
8-羥基喹啉-N-氧化物之合成
將8-喹啉酚(351g、2.42mol)溶解於二氯甲烷(3.5L)中，在冰水冷卻下，分次添加間氯過苯甲酸(675.3g、2.74 mol)，在室溫攪拌2小時攪拌。濾去不溶物，以二氯甲烷洗淨。混合濾液與洗液，並減壓濃縮。在殘渣中加入2%氨水(2.1L)，於室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到8-羥基喹啉-N-氧化物(318.4g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ8.51(d，J=8.0Hz，1H)，8.06(d，J=8.0Hz，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H)
[參考例2]
8-乙醯氧基-1H-喹啉-2-酮之合成
將8-羥基喹啉-N-氧化物(640g，3.97mol)懸濁於無水乙酸(2.0L)中，在70℃攪拌2.5小時。冰水冷卻下，於10℃以下攪拌1小時後，濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到8-乙醯氧基-1H-喹啉-2-酮(570.6g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ11.6(s，1H)，7.94(d，J=9.6Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.28(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(t，J=8.0Hz，1H)，6.53(d，J=9.6Hz，1H)，2.36(s，3H)
[參考例3]
5-乙醯基-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之合成
將8-乙醯氧基-1H-喹啉-2-酮(570.6g、2.81mol)懸濁於二氯乙烷(5.8L)中，冰水冷卻下，於20℃以下分次添加氯化鋁(925g、6.94mol)，在70℃～80℃攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，於殘渣中加入1M鹽酸(10L)，在室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到5-乙醯基-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(584g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ11.3(s，1H)，10.6(s，1H)，8.66(d，J=10.0Hz，1H)，7.67(d，J=8.4Hz，1H)，6.91(d，J=8.4Hz，1H)，6.52(d，J=10.0Hz，1H)，2.41(s，3H)
[參考例4]
5-乙醯基-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮之合成
將5-乙醯基-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(430g、2.12mol)懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(3.3L)中，並加入碳酸鉀(298g、2.16mol)，接著，加入溴化苯甲基(298g、2.11mol)，在室溫攪拌2小時。濾去不溶物，以N,N-二甲基甲醯胺洗淨。混合濾液與洗淨液，進行減壓濃縮。於殘渣中加入純化水(3.3L)，在室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到5-乙醯基-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮(541g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.93(d，J=10.0Hz，1H)，7.69(d，J=8.0Hz，1H)，7.43(s，5H)，7.04(d，J=8.0Hz，1H)，6.77(d，J=10.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.65(s，3H)
[參考例5]
8-苯甲基氧基-5-(2-溴乙醯基)-1H-喹啉-2-酮之合成
將5-乙醯基-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮(372g、1.27mol)溶解於四氫呋喃(3.6L)中，然後冷卻至0℃為止。分次投入三溴化吡啶鎓(453g、1.27mol)，經3小時加熱迴流後，加入四氫呋喃(3.1L)，加熱迴流一晚。濾取析出物，以四氫呋喃洗淨。使固體以四氫呋喃(2.3L)懸濁洗淨後，再以純化水(3L)洗淨。另外，混合四氫呋喃濾液與洗淨液，施以減壓濃縮後，以四氫呋喃(1L)懸濁洗淨。配合固體後，於減壓下乾燥，得到8-苯甲基氧基-5-(2-溴乙醯基)-1H-喹啉-2-酮(387g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ11.1(s，1H)，8.49(d，J=9.0Hz，1H)，7.86(d，J=9.0Hz，1H)，7.58(d，J=8.0Hz，2H)，7.25-7.45(m，5H)，6.67(d，J=9.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.91(s，2H)
[參考例6]
8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮之合成
在氬氣氣流下，將8-苯甲基氧基-5-(2-溴乙醯基)-1H-喹啉-2-酮(374g、1.00mol)懸濁於脫水四氫呋喃(3.8L)中，並加入CBS觸媒(27.8g)，在-55～-45℃攪拌40分鐘。將0.9M硼烷-四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶液(1.27L)於同溫度下滴下後，緩慢地昇溫至0℃為止。滴下甲醇(1.3L)後，濾去不溶物，以四氫呋喃洗淨。混合濾液與洗淨液，進行減壓濃縮。於殘渣中加入純化水(6.3L)，在室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨。再者，以乙酸乙酯(4.8L)懸濁洗淨，濾取，且於減壓下乾燥，得到8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮(278g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ9.26(s，1H)，8.08(d，J=10.0Hz，1H)，7.37-7.45(m，5H)，7.28(d，J=8.0Hz，1H)，7.05(d，J=8.0Hz，1H)，6.72(d，J=10.0Hz，1H)，5.33(dd，J=9.0Hz，4.0Hz，1H)，5.19(s，2H)3.71-3.74(m，2H)
[參考例7]
5-((R)-2-疊氮-1-羥基乙基)-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮之合成
將8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮(20.8g、55.6mmol)與疊氮化鈉(3.61g、55.5mmol)懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，在65℃攪拌3小時。加入疊氮化鈉(1.81g、27.8mmol)，在同溫度下攪拌一晚。於反應溶液中加入純化水，在室溫攪拌1小時。濾取析出物，以純化水洗淨。於減壓下乾燥，得到5-((R)-2-疊氮-1-羥基乙基)-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮(16.8g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ10.7(s，1H)，8.19(d，J=12.0Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.20(s，2H)，6.54(d，J=8.0Hz，1H)，5.90(d，J=8.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.18-5.26(m，1H)，3.44(dd，J=12.0Hz，8.0Hz，1H)，3.30(dd，J=16.0Hz，4.0Hz，1H)
[參考例8]
5-((R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽之合成
將5-((R)-2-疊氮-1-羥基乙基)-8-苯甲基氧基-1H-喹啉-2-酮(16.8g、49.9mmol)懸濁於乙酸(50mL)中，並加入觸媒量之氫氧化鈀碳，於氫氣氛圍下攪拌溶液一晚。將觸媒藉由過濾去除，並減壓濃縮。在殘渣中於室溫加入甲醇(100mL)與乙酸乙酯(100mL)並攪拌。濾取析出物並乾燥，得到5-((R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽(12.5g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ8.16(d，J=8.0Hz，1H)，7.05(d，J=8.0Hz，1H)，6.91(d，J=8.0Hz，1H)，6.49(d，J=8.0Hz，1H)5.06(dd，J=8.0Hz，4.0Hz，1H)，2.85(dd，J=12.0Hz，4.0Hz，1H)，2.73(dd，J=12.0Hz，8.0Hz，1H)，1.84(s，3H)
[參考例9]
trans-3-(4-溴-3-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯之合成
於氮氣氣流下，將氫化鈉(礦物油40%添加、1.70g、42.6mmol)懸濁於四氫呋喃(80mL)中，且於冰水冷卻下，加入二乙基膦醯基乙酸tert丁基酯(8.59g、34.1mmol)。在冰水冷卻下攪拌1小時後，加入4-溴-3-硝基-苯甲醛(6.53g、28.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液，邊緩慢地回復至室溫邊攪拌16小時。在冰水冷卻下，加入飽和氯化氨水溶液使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到trans-3-(4-溴-3-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯(7.07g)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )δ7.95(d，J=2.0Hz，1H)，7.75(d，J=8.3Hz，1H)，7.52(dd，J=8.3Hz，2.0Hz，1H)，7.51(d，J=16.1Hz，1H)，6.45(d，J=16.1Hz，1H)，1.54(s，9H)
[參考例10]
trans-3-(3-硝基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯之合成
將trans-3-(4-溴-3-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯(7.07g、21.5mmol)溶解於1,4-二氧陸圜(200mL)中，並加入苯基硼酸(5.25g、42.1mmol)、碳酸銫(56.1g、172.2mmol)、1,1-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.88g、1.1mmol)、純化水(50mL)，氮氣氣流下，於80℃攪拌4小時。將反應溶液以矽鈣石、二氧化矽、矽酸鎂(florisil)過濾後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到trans-3-(3-硝基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(6.52g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.96(d，J=1.7Hz，1H)，7.71(dd，J=7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.60(d，J=16.1Hz，1H)，7.40-7.49(m，4H)，7.29-7.36(m，2H)，6.48(d，J=16.1，1H)，1.55(s，9H)
[參考例11]
3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯之合成
將trans-3-(3-硝基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(6.52g、20.0mmol)溶解於甲醇(100mL)與乙酸乙酯(100mL)中，並加入10%鈀碳(500mg)，氫氣氛圍下於室溫攪拌16小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(5.94g)。LC/MS：M+1=338.3
[參考例12]
3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸tert丁基酯之合成
氮氣氣流下，使4-羥基-1-甲基哌啶(2.88g、25.0mmol)溶解於乙腈(80mL)中，冰水冷卻下，加入氯甲酸三氯甲酯(9.89g、50mmol)之乙腈(20mL)溶液。於室溫攪拌1小時後，經減壓濃縮，得到固體。將所得之固體，加入3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(2.97g、10.0mmol)之吡啶(50mL)溶液中，於室溫攪拌16小時。冰水冷卻下，加入稀氫氧化鈉水溶液使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸tert丁基酯(5.08g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.99(s，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，6.97(dd，J=7.8Hz，1.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.69-4.74(m，1H)，2.95(t，J=7.9Hz，2H)，2.60-2.74(m，2H)，2.60(t，J=7.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.16-2.25(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，1.66-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)
[參考例12-2]
3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由托品醇(tropenol)(310mg、2.0mmol)與3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(297mg、1.0mmol)得到3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(121mg)。LC/MS：M+1=479.3
[參考例13]
3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽之合成
於3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸tert丁基酯(5.08g、11.6mmol)中添加4M氯化氫二氧陸圜溶液(70mL)，在70℃攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，得到3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(5.49g)。
[參考例13-2]
3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基)-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由參考例12-2所得之3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸tert-丁基酯(121mg、0.25mmol)得到3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(105mg)。LC/MS：M+1=423.3
[參考例14]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺之合成
使4-胺基苯甲基醇(5.00g、40.6mmol)與咪唑(5.52g、81.2mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，並加入tert-丁基二甲基氯矽烷(9.14g、60.9mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌1小時後，加入純化水使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(9.94g)。
[參考例15]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
將3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(191mg、0.5mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，於其中，並加入N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.0mmol)、N-羥基苯并三唑(1.0mmol)、三乙基胺(5.0mmol)、4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(1.0mmol)，於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯萃取反應液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(121.7 mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.03(s，1H)，7.39-8.05(m，5H)，7.32-7.36(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.68-4.75(m，1H)，4.69(s，2H)，3.09(t，J=7.6Hz，2H)，2.71(t，J=7.6Hz，2H)，2.62-2.71(m，2H)，2.29(s，3H)，2.19-2.31(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，0.93(s，9H)，0.08(s，6H)
[參考例16]
3-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丙酸之合成
鹽冰冷卻下，使3-(4-溴苯甲醯基)丙酸(75.0g、291.7mmol)以反應溶液溫度可保持在-5℃以下之速度分次添加於發煙硝酸(200mL)中。在-12℃～-10℃攪拌1小時後，將反應溶液倒入冰中，濾取析出之固體，以純化水洗淨後，於減壓下乾燥，得到3-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丙酸(91.0g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ8.43(d，J=2.0Hz，1H)，7.96-8.06(m，2H)，3.20(t，J=6.2Hz，2H)，2.51(t，J=6.2Hz，2H)
[參考例17]
3-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丙酸之合成
將3-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丙酸(45.3g、150.0mmol)溶解於1,4-二氧陸圜(400mL)，加入苯基硼酸(27.4g、225.0mmol)、碳酸銫(146.6g、450.0mmol)、1,1-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(3.7g、4.5mmol)、純化水(150mL)，氮氣氣流下，在80℃攪拌18小時。將反應溶液以矽鈣石、二氧化矽、矽酸鎂(florisil)過濾後，分離水層。以稀氫氧化鈉水溶液萃取有機層。配合水層而以乙酸乙酯洗淨後，冰水冷卻下，以6M鹽酸使其呈酸性，且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到3-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丙酸(39.4g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ12.22(s，1H)，8.48(d，J=0.9Hz，1H)，8.30(dd，J=8.2Hz，0.9Hz，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，3.34(t，J=6.2Hz，2H)，2.63(t，J=6.2Hz，2H)
[參考例18]
4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸之合成
將3-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丙酸(18.6g、69.0mmol)溶解於乙酸(200mL)與三氟乙酸(20mL)中，並加入10%氫氧化鈀碳(5g)，氫氣氛圍下在70℃攪拌16小時。使反應溶液以矽鈣石過濾後，將濾液減壓濃縮。
在殘渣中加入甲醇(100mL)與5M氫氧化鈉水溶液(300mL)，加熱迴流6小時。使反應溶液之溫度降低至室溫為止之後，加入乙酸乙酯與純化水，分離水層。以稀氫氧化鈉水溶液萃取有機層。配合水層，在冰水冷卻下，以乙酸使其呈酸性，且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸(12.6g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ7.35-7.44(m，4H)，7.27-7.33(m，1H)，6.90(d，J=7.8Hz，1H)，6.60(d，J=1.0Hz，1H)，6.48(dd，J=7.8Hz，1.0Hz，1H)，2.47(d，J=7.8Hz，2H)，2.24(d，J=7.4Hz，2H)，1.74-1.82(m，2H)
[參考例19]
4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸苯甲基對甲苯磺酸鹽之合成
於4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸(21.6g、84.6mmol)之甲苯(300mL)懸濁液中，並加入苯甲基醇(50mL)、對甲苯磺酸一水合物(17.7g、93.0mmol)，Dean-Stark裝置邊脫水邊加熱迴流5小時。將反應溶液減壓濃縮，使所得之固體以己烷-乙酸乙酯之混合溶媒(4：1)洗淨並濾取，於減壓下乾燥，得到4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸苯甲基對甲苯磺酸鹽(41.2g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ7.44-7.53(m，5H)，7.30-7.39(m，7H)，7.28(d，J=7.8Hz，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.49(s，3H)，2.65(t，J=7.7Hz，2H)，2.42(d，J=7.4Hz，2H)，1.83-1.90(m，2H)
[參考例20]
4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸苯甲基酯之合成
氮氣氣流下，使4-羥基-1-甲基哌啶(10.4g、90.0mmol)溶解於乙腈(100mL)中，並於冰水冷卻下，加入氯甲酸三氯甲酯(35.6g、180mmol)之乙腈(50mL)溶液。在室溫攪拌5小時後，經減壓濃縮，得到固體。將所得之固體，加入4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸苯甲基對甲苯磺酸鹽(31.1g、60.0mmol)之吡啶(50mL)、N,N-二甲基甲醯胺(150mL)混合溶液中，於室溫攪拌2小時。冰水冷卻下，加入純化水使反應停止，以乙酸乙酯萃取。將有機層以稀氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸苯甲基酯(25.8g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.96(s，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.30-7.38(m，7H)，7.12(d，J=7.8Hz，1H)，6.93(dd，J=7.7Hz，1.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.13(s，2H)，4.65-4.75(m，1H)，2.69(t，J=7.6Hz，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.42(t，J=7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.16-2.21(m，2H)，2.98-1.08(m，2H)，1.68-1.88(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)
[參考例20-2]
4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基酯之合成
依照參考例20，由莨菪品鹼(Scopine)(購自Shanghai FWD Chemcials Co.,Ltd.、9.31g、60.0mmol)與4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸苯甲基　對甲苯磺酸鹽(31.1g、60.0mmol)得到4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基酯(9.14g)。LC/MS：M+1=527.3
[參考例20-3]
4-(3-{[({(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基酯之合成
依照參考例20，由托品鹼(Tropine)(2.82g、20.0mmol)與4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁酸苯甲基對甲苯磺酸鹽(5.17g、10.0mmol)得到4-(3-{[({(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基酯(4.37g)。LC/MS：M+1=513.3
[參考例21]
4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸之合成
將4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸苯甲基酯(25.8g、5.30mmol)溶解於乙酸乙酯(250mL)，加入10%氫氧化鈀碳(5g)，氫氣氛圍下於室溫攪拌3天後，於50℃攪拌6小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(21.3g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ7.94(s，1H)，7.43-7.48(m，5H)，7.27(d，J=7.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J=7.8Hz，1.2Hz，1H)，4.46-4.54(m，1H)，2.66(t，J=7.7Hz，2H)，2.55-2.62(m，2H)，2.30(t，J=7.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.12-2.23(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)
[參考例21-2]
4-(3-{[({(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸之合成
依照參考例21，由參考例20-3所得之4-(3-{[({(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基之合成(2.09g、3.98mmol)得到4-(3-{[({(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(706mg)。LC/MS：M+1=423.3
[參考例21-3]
4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸之合成
依照參考例21,由參考例20-2所得之4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸苯甲基酯(2.09g、3.98mmol)得到4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(1.55g)。LC/MS：M+1=437.3
[參考例21-6]
4-(4-溴苯甲醯基)丁酸之合成
於氯化鋁(8g、60mmol)與溴苯(30mL)之混合物中，於冰水冷卻下，加入乙基戊二醯氯(5g、28.0mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應溶液倒入冰中而使反應停止後，以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依序以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。
在殘渣中加入5M氫氧化鈉水溶液(15mL)、四氫呋喃(50mL)、甲醇(20mL)，於室溫攪拌18小時。反應溶液中加入乙酸乙酯與純化水，分離水層。於冰水冷卻下，將水層以6M鹽酸使其呈酸性，且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到4-(4-溴苯甲醯基)丁酸(5.96g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ12.08(s，1H)，7.87(dt，J=8.8Hz，2.0Hz，2H)，7.71(dt，J=8.8Hz，2.0Hz，2H)，3.03(t，J=7.2Hz，2H)，2.28(t，J=7.4Hz，2H)，1.75-1.86(m，2H)
[參考例16-2]
4-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丁酸之合成
依照參考例16，由參考例21-6所得之4-(4-溴苯甲醯基)丁酸(5.95g、21.9mmol)得到4-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丙酸(6.76g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ8.48(d，J=1.7Hz，1H)，8.03-8.10(m，2H)，3.10(t，J=7.2Hz，2H)，2.29(t，J=7.4Hz，2H)，1.76-1.86(m，2H)
[參考例17-2]
4-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丁酸之合成
依照參考例17，由參考例16-2所得之4-(4-溴-3-硝基苯甲醯基)丁酸(6.76g、19.0mmol)得到4-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丁酸(5.94g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ12.11(s，1H)， 8.45(d，J=2.0Hz，1H)，8.27(dd，J=8.0Hz，2.0Hz 1H)，7.72(d，J=8.0Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，3.16(t，J=7.1Hz，2H)，2.32(t，J=7.3Hz，2H)，1.81-1.90(m，2H)
[參考例18-2]
5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸之合成
依照參考例18，由參考例17-2所得之4-(3-硝基-4-苯基苯甲醯基)丁酸(2.93g、10.0mmol)得到5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸(1.52g)。
[參考例19-2]
5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸苯甲基　對甲苯磺酸鹽之合成
依照參考例19，由參考例18-2所得之5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸(1.37g、5.10mmol)得到5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸苯甲基　對甲苯磺酸鹽(3.53g)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ7.43-7.53(m，5H)，7.29-7.39(m，9H)，7.19-7.24(m，1H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.48(s，3H)，2.63(t，J=6.8Hz，2H)，2.41(d，J=8.8Hz，2H)，1.56-1.61(m，4H)
[參考例20-4]
5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸苯甲基酯之合成
依照參考例20，由參考例19-2所得之5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸苯甲基　對甲苯磺酸鹽(1.32g、2.5mmol)與4-羥基-1-甲基哌啶(0.58mg、5.0mmol)得到5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸苯甲基酯(985mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.95(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.26-7.42(m，8H)，7.11(d，J=7.8Hz，1H)，6.92(dd，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.12(s，2H)，4.67-4.74(m，1H)，2.66(t，J=7.0Hz，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.40(t，J=7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.18-2.21(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.66-1.83(m，6H)
[參考例20-5]
5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸苯甲基酯之合成
依照參考例20，由參考例19-2所得之5-(3-胺基-4-苯基苯基)戊酸苯甲基對甲苯磺酸鹽(1.32g、2.5mmol)與莨著品鹼(Scopine)(0.95g、5.0mmol)得到5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸苯甲基酯(985mg)。LC/MS：M+1=541.3
[參考例21-4]
5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸之合成
依照參考例21，由參考例20-4所得之5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸苯甲基酯(500mg、0.5mmol)得到5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸(410mg)。LC/MS：M+1=411.3
[參考例21-5]
5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸之合成
依照參考例21，由參考例20-4所得之5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸苯甲基酯(540mg、1.0mmol)得到5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸(450mg)。LC/MS：M+1=451.3
[參考例22]
1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-醇之合成
將4-羥基哌啶(5.06g、50mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，並加入碳酸鉀(13.8g、100mmol)與(2-溴乙氧基)苯(12.9g、60mmol)，於70℃攪拌18小時。以乙酸乙酯萃取反應溶液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-醇(8.48g)。LC/MS：M+1=222.3
[參考例23]
4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲基醇之合成
於氫化鋰鋁(25.0g、116mmol)之四氫呋喃(150mL)懸濁液中，冰水冷卻下，分次添加4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g、28.0mmol)，加熱迴流5小時。冰水冷卻下，加入飽和羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液來使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且進行減壓濃縮。將所得之固形物以己烷-乙酸乙酯混合溶媒(比4：1)洗淨，濾取，並於減壓下乾燥，得到4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲基醇(11.8g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.13(s，1H)，6.31(s，1H)，4.53(d，J=2.4Hz，2H)，4.02-4.08(broad，2H)，3.80(s，3H)
[參考例14-2]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺之合成
依照參考例14，由參考例23所得之4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲基醇(11.8g、62.9mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(18.1g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.25(s，1H)，6.26(s，1H)，4.61(s，2H)，3.92-4.02(broad，2H)，3.74(s，3H)，0.94(s，9H)，0.08(s，6H)
[參考例14-3]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯-苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-2-氯苯甲酸(858mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯-苯胺(1.3g)。LC/MS：M+1=271.2
[參考例14-4]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-3-氟苯甲酸(776mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯胺(0.66g)。LC/MS：M+1=256.2
[參考例14-5]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯胺之合成
參考例23及參考例14，由4-胺基-2,5-二氟苯甲酸(406mg、2.0mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯胺(94.2mg)。LC/MS：M+1=274.2
[參考例14-6]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-2-甲氧基苯甲酸(836mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺(0.30g)。LC/MS：M+1=268.2
[參考例14-7]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-2-氟苯甲酸(776mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯胺(0.45g)。LC/MS：M+1=256.2
[參考例14-8]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯胺之合成
將2-甲基-4-硝基苯甲酸(741mg、5mmol)溶解於甲醇(20mL)中，並加入10%鈀碳(100mg)，氫氣氛圍下於室溫攪拌16小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到4-胺基-2-甲基苯甲酸作為粗體。由所得之4-胺基-2-甲基苯甲酸，依照參考例23及參考例14，得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯胺(0.33g)。LC/MS：M+1=252.2
[參考例14-9]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-3-氯苯甲酸(858mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(0.49g)。LC/MS：M+1=272.2
[參考例14-10]
5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(836mg、5mmol)得到5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(0.45g)。LC/MS：M+1=268.2
[參考例14-11]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-3-甲基苯甲酸(756mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺(0.17g)。LC/MS：M+1=252.2
[參考例14-12]
6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺之合成
依照參考例23及參考例14，由2-胺基-6-萘甲酸(936mg、5mmol)得到6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(0.97g)。LC/MS：M+1=288.2
[參考例14-13]
2-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-1-苯并噻吩-5-胺之合成
依照參考例23及參考例14，由5-胺基-1-苯并噻吩-2-羧酸甲基(1.04g、5mmol)得到2-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-1-苯并噻吩-5-胺(0.64g)。LC/MS：M+1=294.1
[參考例14-14]
3-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-4-甲氧基苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由5-胺基-2-甲氧基苯甲酸(836mg、5mmol)得到3-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-4-甲氧基苯胺(0.89g)。LC/MS：M+1=268.2
[參考例14-15]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-N-甲基苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-甲基胺基苯甲酸(756mg、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-N-甲基苯胺(0.84g)。LC/MS：M+1=252.2
[參考例14-16]
5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]噻吩-2-胺之合成
將5-硝基-2-噻吩醛基(15.7g、10.0mmol)溶解於四氫呋喃中，冰水冷卻下，滴下硼烷-四氫呋喃錯合物(1M、四氫呋喃溶液、25.0mmol)，於室溫攪拌2小時。冰水冷卻下，加入飽和羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液使反應停止，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將所得之固形物溶解於甲醇(20mL)中，並加入觸媒量雷氏鎳，氫氣氛圍下於室溫攪拌2小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到(5-胺基噻吩-2-基)甲醇作為粗體。由所得之(5-胺基噻吩-2-基)甲醇，依照參考例14，得到5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]噻吩-2-胺(170mg)。LC/MS：M+1=244.3
[參考例14-17]
5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]吡啶-2-胺之合成
依照參考例23及參考例14，由6-胺基菸鹼酸(691mg、5mmol)得到5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]吡啶-2-胺(0.14g)。LC/MS：M+1=239.2
[參考例14-18]
2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基-苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(500mg、2mmol)得到2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基-苯胺(0.35g)。LC/MS：M+1=347.1
[參考例14-19]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基-苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(863mg、4mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基-苯胺(0.87g)。LC/MS：M+1=316.1
[參考例14-20]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基-苯胺之合成
依照參考例14-8，由2-乙氧基-4-硝基苯甲酸(702mg、3.32mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基-苯胺(0.65g)。LC/MS：M+1=282.3
[參考例14-21]
2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由4-胺基-2-溴苯甲酸(460mg、2mmol)得到2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(0.59g)。LC/MS：M+1=317.1
[參考例14-22]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺之合成
依照參考例14-8，由4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.18g、5mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(0.94g)。LC/MS：M+1=306.2
[參考例15-2]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(191mg、0.5mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(188mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(20mg)。LC/MS：M+1=666.3
[參考例15-3]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-3所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯-苯胺(544mg、2.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(340mg)。LC/MS：M+1=636.3
[參考例15-4]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-4所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯胺(383mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(266mg)。LC/MS：M+1=620.3
[參考例15-5]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(126mg、0.3mmol)與參考例14-5所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯胺(94.2mg、0.35mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(44mg)。LC/MS：M+1=637.3
[參考例15-6]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(181mg、0.5mmol)與參考例14-6所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺(201mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(89mg)。LC/MS：M+1=632.3
[參考例15-7]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(419mg、1.1mmol)與參考例14-7所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯胺(383mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(308mg)。LC/MS：M+1=620.3
[參考例15-8]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(419mg、1.1mmol)與參考例14-8所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯胺(330mg、1.3mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(250mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例15-9]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-9所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(360mg、1.3mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(195mg)。LC/MS：M+1=636.2
[參考例15-10]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-10所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(401mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(340mg)。LC/MS：M+1=632.3
[參考例15-11]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(260mg、0.68mmol)與參考例14-11所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺(170mg、0.68mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(82mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例15-12]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-12所得之6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(431mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(279mg)。LC/MS：M+1=652.3
[參考例15-13]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(419mg、1.1mmol)與參考例14-13所得之2-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-1-苯并噻吩-5-胺(440mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(204mg)。LC/MS：M+1=685.3
[參考例15-14]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-14所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(401mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(322mg)。LC/MS：M+1=632.3
[參考例15-15]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}{甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(419mg、1.1mmol)與參考例14-15所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-N-甲基苯胺(377mg、1.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}{甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(172mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例15-16]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}噻吩-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(293mg、0.7mmol)與參考例14-16所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]噻吩-2-胺(170mg、0.7mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}噻吩-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(105.7mg)。LC/MS：M+1=608.3
[參考例15-17]
1-甲基哌啶-4-基　N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(209mg、0.5mmol)與參考例14-17所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]吡啶-2-胺(179mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(120mg)。LC/MS：M+1=603.3
[參考例15-18]
1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(173.2mg、0.4mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(181.1mg、0.6mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(108.5mg)。LC/MS：M+1=680.3
[參考例15-19]
1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-9所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(203.9mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基 N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(192mg)。LC/MS：M+1=650.3
[參考例15-20]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-6所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺(200.6mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(172mg)。LC/MS：M+1=646.3
[參考例15-21]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-10所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(200.6mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(212mg)。LC/MS：M+1=646.3
[參考例15-22]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-11所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺(188.6mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(212mg)。LC/MS：M+1=630.3
[參考例15-23]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-12所得之6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(215.6mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(214mg)。LC/MS：M+1=666.3
[參考例15-24]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-17所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]吡啶-2-胺(179mg、0.75mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(175mg)。LC/MS：M+1=617.3
[參考例15-25]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(303mg、0.7mmol)與參考例14-18所得之2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基苯胺(363mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(124mg)。LC/MS：M+1=726.2
[參考例15-26]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-19所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基苯胺(316mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(53mg)。LC/MS：M+1=694.4
[參考例15-27]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(217mg、0.50mmol)與參考例14-20所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯胺(106mg、0.38mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(145mg)。LC/MS：M+1=660.4
[參考例15-28]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-4所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯胺(255mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(173mg)。LC/MS：M+1=634.3
[參考例15-29]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-3所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯胺(272mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(157mg)。LC/MS：M+1=650.3
[參考例15-30]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216mg、0.5mmol)與參考例14-21所得之2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(316mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(110mg)。LC/MS：M+1=696.3
[參考例15-31]
1-甲基哌啶啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(216.5mg、0.5mmol)與參考例14-22所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(305mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(172mg)。LC/MS：M+1=684.3
[參考例15-32]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸(161mg、0.4mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(142mg、0.6mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(122mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例15-33]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(161mg、0.4mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(142mg、0.6mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(122mg)。LC/MS：M+1=656.3
[參考例15-34]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(173mg、0.40mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(181.1mg、0.6mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(108.5mg)。LC/MS：M+1=720.3
[參考例15-35]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(218mg、0.5mmol)與參考例14-12所得之6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(287mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(181mg)。LC/MS：M+1=706.3
[參考例15-36]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(218mg、0.5mmol)與參考例14-6所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺(266.6mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(251mg)。LC/MS：M+1=686.3
[參考例15-37]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(218mg、0.5mmol)與參考例14-9所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(270mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(161mg)。LC/MS：M+1=690.3
[參考例15-38]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(218mg、0.5mmol)與參考例14-10所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(267mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(311mg)。LC/MS：M+1=686.3
[參考例15-39](1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(218mg、0.5mmol)與參考例14-10所得之5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺(250mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(149mg)。LC/MS：M+1=670.3
[參考例15-40]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(382mg、1.0mmol)與參考例14-12所得之6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(250mg、0.87mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(311mg)。LC/MS：M+1=692.3
[參考例15-41]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(230mg、0.5mmol)與參考例14-10所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯胺(200mg、0.75mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(281mg)。LC/MS：M+1=672
[參考例15-42]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(230mg、0.5mmol)與參考例14-6所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯胺(200mg、0.75mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基 N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(239mg)。LC/MS：M+1=672.3
[參考例15-43]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(206mg、0.45mmol)與參考例14-11所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯胺(170mg、0.68mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基 N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(296mg)。LC/MS：M+1=656.3
[參考例15-44]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(165mg、0.36mmol)與參考例14-9所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(294mg、1.08mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(96mg)。LC/MS：M+1=676.2
[參考例15-45]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(156mg、0.34mmol)與參考例14-3所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯-苯胺(137mg、0.51mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基　N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(156mg)。LC/MS：M+1=676.2
[參考例15-46]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(138mg、0.3mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(151mg、0.5mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基　N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(52mg)。LC/MS：M+1=706.3
[參考例15-47]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(174mg、0.38mmol)與參考例14-20所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯胺(160mg、0.57mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(216mg)。LC/MS：M+1=687.3
[參考例15-48]
(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例21-3所得之4-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丁酸(173mg、0.40mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(181.1mg、0.60mmol)得到(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(108.5mg)。LC/MS：M+1=720.3
[參考例15-49]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例21-4所得之5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸(205mg、0.50mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(237mg、1.00mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(137mg)。LC/MS：M+1=630.3
[參考例15-50]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例21-5所得之5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸(225mg、0.50mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(237mg、1.00mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(64mg)。LC/MS：M+1=670.3
[參考例15-51]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例21-4所得之5-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]戊酸(205mg、0.50mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(181.1mg、0.60mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(60.5mg)。LC/MS：M+1=694.3
[參考例15-52]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例21-5所得之5-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)戊酸(225mg、0.50mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(181.1mg、0.60mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(76.5mg)。LC/MS：M+1=734.3
[參考例24]
2-苯基-N-乙醯基苯胺之合成
使2-苯基苯胺(5g、29.55mmol)溶解於乙酸(30mL)中，冰浴下，加入無水乙酸(3.62g、35.45mmol)，於冰浴下攪拌2小時。將溶液減壓濃縮，並於殘渣中加入水(15mL)，在室溫攪拌3小時。濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到2-苯基-N-乙醯基苯胺(6.21g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.27(d，J=8.0Hz，1H)、7.12-7.51(m，8H)、2.02(s，3H)
[參考例25]
2-苯基-4-溴-N-乙醯基苯胺之合成
使2-苯基-N-乙醯基苯胺(6.21g、29.40mmol)溶解於乙酸(70mL)中，冰浴下，滴下經他法調整之溶解於四氯化炭素(19.21mL)的溴化氫(6.14g、38.42mmol)，在室溫整夜攪拌。將溶液減壓濃縮，在殘渣中加入水(20mL)，接著加入乙醇(30mL)，冰浴下攪拌1小時。濾取析出物，以乙醇/水=1：1洗淨，於減壓下乾燥，得到2-苯基-4-溴-N-乙醯基苯胺(7.79g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.22(d，J=8.8Hz，1H)、7.44-7.52(m，4H)、7.34-7.38(m，3H)、2.01(s，3H)
[參考例26]
2-苯基-4-溴苯胺之合成
使2-苯基-4-溴-N-乙醯基苯胺(7.79g、26.85mmol)溶解於乙醇(100mL)，冰浴下，滴下2N鹽酸(33.56mmol、67.12mL)，且加熱迴流一晚。將溶液減壓濃縮，以乙酸乙酯(50mL)與水(40mL)萃取，以硫酸鈉乾燥，並使其過濾後，進行減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽膠體管柱純化，得到2-苯基-4-溴苯胺(6.58g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.40-7.47(m，4H)、7.36-7.39(m，1H)、7.22-7.24(m，2H)、6.65(dd，J=6.6Hz，2.4Hz，1H)、3.76(bs，1H)
[參考例27]
4-(4-胺基-3-苯基苯基)-3-丁烯酸tert丁基酯之合成
使2-苯基-4-溴苯胺(564.7mg、2.28mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，於室溫加入tert-丁基-3-丁烯酸酯(582.5mg、4.10mmol)、三-(o-甲苯基)膦(1.87 g、6.16mmol)、二異丙基乙基胺(0.78mL，4.56mmol)並脫氣，且加入乙酸鈀(67.4mg、0.30mmol)再脫氣。於90℃整夜攪拌後，以矽鈣石過濾，且以乙酸乙酯(120mL)洗淨。將有機層以飽和食鹽水(50mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾，進行減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽膠體管柱純化，得到、4-(4-胺基-3-苯基苯基)-3-丁烯酸tert丁基酯(555.8mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )67.45(d，J=4.4Hz，1H)7.33-7.38(m，1H)7.18(dt，J=12.5Hz，4.5Hz，2H)6.71(d，J=8.3Hz，1H)6.38(d，J=15.9Hz，1H)6.05-6.14(m，1H)3.79(bs，1H)3.12(dd，J=7.2Hz，1.3Hz，1H)、1.46(s，9H)
[參考例11-2]
4-(4-胺基-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯之合成
依照參考例11，由4-(4-胺基-3-苯基苯基)-3-丁烯酸tert丁基酯(555.8mg、1.80mmol)得到4-(4-胺基-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯(450.1mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.44-7.47(m，4H)7.30-7.38(m，1H)6.94-7.00(m，2H)6.71(d，J=8.0Hz，1H)2.56(t，J=7.6Hz，2H)2.24(t，J=7.6Hz，2H)1.84-1.92(m，2H)1.44(s，9H)
[參考例12-3]4-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由4-(4-胺基-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯(158.2mg、0.51mmol)得到4-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸tert丁基酯(224.7mg)。LC/MS：M+1=453.2
[參考例12-4]
4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由莨著品鹼(Scopine)(118.3mg、0.76mmol)與4-(4-胺基-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯(158.2mg、0.51mmol)得到4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯(181.2mg、0.37mmol)。LC/MS：M+1=493.2
[參考例13-3]
4-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由4-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸tert丁基酯(224.7mg、0.50mmol)得到4-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸鹽酸鹽。LC/MS：M+1=397.1
[參考例13-4]
4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸tert丁基酯(181.2mg、0.37mmol)得到4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽。LC/MS：M+1=437.1
[參考例15-53]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.37mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(66.5mg、0.28mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(70.1mg)。LC/MS：M+1=656.3
[參考例15-54]
1-甲基哌啶-4-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-3所得之4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丁酸(161mg、0.4mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(90.2mg、0.38mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(88.2mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例15-55]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.75mmol)與參考例14-2所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺(339.6mg、1.13mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(201.2mg)。LC/MS：M+1=720.2
[參考例15-56]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(4-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.23mmol)與參考例14-12所得之6-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]萘-2-胺(99.2mg、0.35mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(4-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯。LC/MS：M+1=706.2
[參考例12-5]
3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由參考例22所得之1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-醇(712mg、3.22mmol)與3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(239mg、0.80mmol)得到3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸tert丁基酯(471mg)。LC/MS：M+1=545.3
[參考例13-5]
3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由參考例12-5所得之3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸tert丁基酯(471mg、0.86mmol)得到3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸鹽酸鹽(422mg)。LC/MS：M+1=489.3
[參考例15-57]
1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-5所得之3-{3-[({[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}羰基)胺基]-4-苯基苯基}丙酸鹽酸鹽(227,1mg、0.43mmol)得到1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(237mg)。LC/MS：M+1=708.3
[參考例28]
4-甲氧基-2-硝基-1-苯基苯之合成
將1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(2.32g、10mmol)溶解於1,4-二氧陸圜(30mL)，加入苯基硼酸(2.44g、20mmol)、碳酸銫(26g、80mmol)、1,1-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.82g、1mmol)、純化水(12mL)，氮氣氣流下，在80℃攪拌18小時。將反應溶液以矽鈣石、二氧化矽、矽酸鎂(florisil)過濾後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到4-甲氧基-2-硝基-1-苯基苯(1.86g)。
[參考例29]
3-硝基-4-苯基苯酚之合成
使4-甲氧基-2-硝基-1-苯基苯(1.86g、8.31mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)中，冰水冷卻下，加入三溴化硼(2mL)之二氯甲烷(10mL)溶液。於室溫攪拌18小時後，將反應溶液倒入冰中來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到3-硝基-4-苯基苯酚作為粗體。
[參考例30]
8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛烷-1-醇之合成
使3-硝基-4-苯基苯酚(860mg、4.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，並加入8-溴-1-辛醇(1.86g、 6.0mmol)。於50℃攪拌5小時後，將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛烷-1-醇(1.23g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.34-7.44(m，5H)，7.26-7.33(m，2H)，7.13(dd，J=8.5Hz，2.4Hz，1H)，4.03(t，J=6.5Hz，2H)，3.65(t，J=6.5Hz，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.44-1.65(m，4H)，1.31-1.42(m，6H)
[參考例31]
tert-丁基二甲基{[8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛基]氧基}矽烷之合成
使8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛烷-1-醇(1.23g、3.5mmol)與咪唑(408mg、6.0mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，並加入tert-丁基二甲基氯矽烷(750mg、5.0mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。於室溫攪拌18小時後，加入純化水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且進行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基二甲基{[8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛基]氧基}矽烷(1.38g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.32-7.44(m，5H)，7.26-7.30(m，2H)，7.13(dd，J=8.5Hz，2.7Hz，1H)，4.03(t，J=6.5 Hz，2H)，3.61(t，J=6.5 Hz，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.44-1.65(m，4 H)，1.31-1.42(m，6H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)
[參考例32]
5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯胺之合成
將{[8-(3-硝基-4-苯基苯氧基)辛基]氧基}矽烷(1.38g、3.02mmol)溶解於甲醇(20mL)中，並加入10%鈀碳(50mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌2小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯胺作為粗體。LC/MS：M+1=428.3
[參考例32-2]
5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯胺之合成
依照參考例30、31、32，由6-溴-1-己醇(543mg、3.0mmol)與3-硝基-4-苯基苯酚(430mg、2.0mmol)得到5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯胺。LC/MS：M+1=316.3
[參考例32-3]
5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯胺之合成
依照參考例30、31、32，由9-溴-1-壬醇(669mg、3.0mmol)與3-硝基-4-苯基苯酚(430mg、2.0mmol)得到5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯胺。LC/MS：M+1=358.3
[參考例12-6]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由1-甲基哌啶醇(1.15g、10mmol)與參考例32所得之5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯胺(777mg、1.82mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(283mg)。LC/MS：M+1=589.3
[參考例12-7]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由1-甲基哌啶醇(865mg、7.5mmol)與參考例32-2所得之5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯胺得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(626mg)。LC/MS：M+1=540.3
[參考例12-8]
1-甲基哌啶-4-基　N-(5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由1-甲基哌啶醇(865mg、7.5mmol)與參考例32-3所得之5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯胺得到1-甲基哌啶啶-4-基N-(5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(408mg)。LC/MS：M+1=583.3
[參考例33]
3-溴-5-苯基苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-1-苯基苯(1.15g、4.1mmol)溶解於乙酸乙酯(10mL)與乙醇(10mL)中，並加入氯化錫(2.85g、15 mmol)，於80℃攪拌18小時。待反應溶液回復至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以矽鈣石、二氧化矽、矽酸鎂(florisil)過濾，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到3-溴-5-苯基苯胺(533mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.32-7.46(m，5H)，6.90-6.97(m，3H)，3.65-3.85(broad，2H)
[參考例34]
[4-(2-丙烯醯基氧基)苯基]甲醇之合成
使4-(羥基甲基)苯酚(620mg、5.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，並加入碳酸鉀(1.38g、10.0mmol)、4-溴-1-丁烯(1.08g、8.0mmol)。於70℃攪拌4小時後，將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到[4-(2-丙烯醯基氧基)苯基]甲醇(267mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.26-7.30(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，5.09-5，20(m，2H)，4.61(s，2H)，4.02(t，J=6.8Hz，2H)，2.50-2.58(m，2H)
[參考例35]
(4-[{(3E)-4-(3-胺基-4-苯基苯基)-3-丁烯-1-基}氧基]苯基)甲醇之合成
使參考例33所得之3-溴-5-苯基苯胺(248mg、1.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並加入參考例34所得之[4-(2-丙烯醯基氧基)苯基]甲醇(267mg、1.5mmol)、三-(o-甲苯基)膦(913mg、3.0mmol)、二異丙基乙基胺(258mg、2.0mmol)、乙酸鈀(45mg、0.2mmol)，於120℃攪拌18小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，以矽鈣石過濾，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且進行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到(4-[{(3E)-4-(3-胺基-4-苯基苯基)-3-丁烯-1-基}氧基]苯基)甲醇(268mg)。
[參考例36]
[4-{4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁氧基}苯基]甲醇之合成
將參考例35所得之(4-[{(3E)-4-(3-胺基-4-苯基苯基)-3-丁烯-1-基}氧基]苯基)甲醇(268mg、0.78mmol)溶解於甲醇(5mL)中，並加入10%鈀碳(10mg)，氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到[4-{4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁氧基}苯基]甲醇作為粗體。
[參考例37]
5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基}丁基)-2-苯基苯胺之合成
使參考例35所得之[4-{4-(3-胺基-4-苯基苯基)丁氧基}苯基]甲醇與咪唑(170mg、2.5mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，並加入tert-丁基二甲基氯矽烷(300mg、2.0mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。於室溫攪拌1小時後，加入純化水使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基)丁基)-2-苯基苯胺(260mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.40-7.46(m，4H)，7.30-7.34(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.85(d，J=7.8Hz，1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.66-6.69(m，1H)，6.61(s，1H)，4.67(s，2H)，3.94-4.01(m，2H)，2.63(t，J=7.2Hz，2H)，1.75-1.89(m，4H)，0.92(s，9H)，0.08(s，6H)
[參考例12-9]
1-甲基哌啶-4-基 N-[5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基}丁基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由1-甲基哌啶醇(144mg、1.25mmol)與參考例37所得之5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基}丁基)-2-苯基苯胺(115mg、0.25mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-[5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基}丁基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(129mg)。LC/MS：M+1=603.3
[參考例14-23]
4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由3-(4-胺基苯基)丙酸(991mg、6mmol)得到4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯胺(1.31g)。LC/MS：M+1=266.3
[參考例15-58]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(191mg、0.5mmol)與參考例14-23所得之4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯胺得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(155mg)。LC/MS：M+1=630.3
[參考例14-24]
4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯胺之合成
依照參考例23及參考例14，由2-(4-胺基苯基)乙基醇(1.37g、10mmol)得到4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯胺(2.25g)。LC/MS：M+1=252.3
[參考例15-59]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(76mg、0.2mmol)與參考例14-24所得之4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯胺得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(188mg)。LC/MS：M+1=616.3
[參考例38]
2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙酸tert-丁基酯之合成
使3-硝基-4-苯基苯酚(215mg、1.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並加入2-溴乙酸tert-丁基酯(292mg、1.5mmol)。於80℃攪拌18小時後，將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙酸tert-丁基酯(370mg)。
[參考例39]
2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸tert丁基酯之合成
依照參考例11、12，由參考例38所得之2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙酸tert-丁基酯(329mg、1.0mmol)得到2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸tert丁基酯(531mg)。
[參考例13-6]
2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由參考例39所得之2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸tert丁基酯(531mg、1.2mmol)得到2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸鹽酸鹽(509mg)。LC/MS：M+1=384.3
[參考例15-60]
4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]乙酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-6所得之2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯氧基]乙酸鹽酸鹽(210mg、0.5mmol)與參考例14所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(237mg、1.0mmol)得到4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基2-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]乙酸酯(28mg)。LC/MS：M+1=603.3
[參考例15-61]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(50mg、0.12mmol)與1-(N-Boc-胺基甲基)-4-(胺基甲基)苯(94mg、0.4mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(94mg)。LC/MS：M+1=601.3
[參考例4-2]
5-乙醯基-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮之合成
將5-乙醯基-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(29.5g、0.15mol)懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(145mL)中，並加入碳酸鉀(22.2g、0.16mol)，接著，加入4-甲氧基苯甲基氯化物(22.7g、0.15mol)，於90℃攪拌一晚。於反應液中加入純化水(0.5L)，在室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨，於減壓下乾燥，得到5-乙醯基-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(26.1g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ10.90(s，1H)，8.67(dJ=8.0Hz，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.51(d，J=8.0Hz，2H)，7.27(d，J=8.0Hz，1H)，6.92(d，J=8.0Hz，2H)，6.62(d，J=8.0Hz，1H)，5.32(s，2H)3.73(s，3H)
[參考例5-2]
5-(2-溴乙醯基)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮之合成
將5-乙醯基-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(1.25g、3.87mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，然後冷卻至0℃為止。分次投入三溴化吡啶鎓(1.51g、4.25mmol)，加熱迴流一晚。濾取析出物，以四氫呋喃洗淨。將濾液減壓濃縮後，以純化水(20mL)懸濁洗淨。濾取析出物，以純化水洗淨。以乙酸乙酯(20mL)懸濁洗淨，濾取，於減壓下乾燥，得到5-(2-溴乙醯基)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(515mg)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ11.00(s，1H)，8.49(d，J=8.0Hz，1H)，7.85(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(d，J=8.0Hz，2H)，7.30(d，J=8.0Hz，1H)，6.93(d，J=8.0Hz，2H)，6.56(d，J=8.0Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.91(s，2H)，3.73(s，2H)
[參考例6-2]
5-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮之合成
在氬氣氣流下，將5-(2-溴乙醯基)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(7.15g、17.8mmol)懸濁於脫水四氫呋喃(40mL)中，並加入CBS觸媒(493mg)，於-20℃攪拌40分鐘。於同溫度下滴下1.0M硼烷-四氫呋喃錯合物四氫呋喃溶液(21.4mL)後，緩慢地昇溫至0℃為止。滴下甲醇(20mL)後，濾去不溶物，以四氫呋喃洗淨。混合濾液與洗淨液，進行減壓濃縮。在殘渣中加入純化水(100mL)，在室溫攪拌一晚。濾取析出物，以純化水洗淨。再者，以乙酸乙酯(200mL)懸濁洗淨並濾取，於減壓下乾燥，得到5-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(3.06g)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ10.60(s，1H)，8.17(dJ=8.0Hz，1H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，6.92(d，J=8.0Hz，2H)，6.54(d，J=8.0Hz，1H)，5.93(d，J=8.0Hz，1H) 5.18-5.24(m，3H)，3.67(dd，J=12.0Hz，8.0Hz，1H)，3.60(dd，J=12.0Hz，8.0Hz，1H)
[參考例15-62]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由4-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丁酸鹽酸鹽(86mg、0.2mmol)與1-(N-Boc-胺基甲基)-4-(胺基甲基)苯(118mg、0.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(86mg)。LC/MS：M+1=615.3
[參考例40]
trans-3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯之合成
將參考例10所得之trans-3-(3-硝基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(325mg、1.0mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，水冷下加入鋅末(196mg、3.0mmol)與乙酸(0.2mL)，於室溫攪拌3小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且經矽鈣石過濾。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到trans-3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯作為粗體。LC/MS：M+1=296.3
[參考例12-10]
(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(172mg、1.5mmol)與參考例40所得之trans-3-(3-胺基-4-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(150mg、0.5mmol)得到(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸tert丁基酯(117mg)。LC/MS：M+1=437.3
[參考例13-7]
(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸鹽酸鹽之合成
依照參考例13，由參考例39所得之(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸tert丁基酯(117mg、0.27mmol)得到(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸鹽酸鹽(112mg)。LC/MS：M+1=381.3
[參考例15-63]
1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[(1E)-2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-7所得之(2E)-3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]-2-丙烯酸鹽酸鹽(112mg、0.27mmol)與4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯胺(1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[(1E)-2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(57mg)。LC/MS：M+1=600.3
[參考例41]
1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-硝基苯之合成
於鈉乙氧化物(3.5g、50mmol)之乙醇(100mL)溶液中，於室溫加入1-(氯甲基)-4-硝基苯(8.6g、50mmol)與2-硝基丙烷(2.2g、250mmol)，加熱迴流18小時。將反應溶液過濾，並減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-硝基苯(8.52g)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.17(d，J=8.5Hz，2H)，7.29(d，J=8.5Hz，2H)，3.32(s，2H)，1.59(s，6H)
[參考例42]
4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯胺之合成
將參考例41所得之1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-硝基苯(673mg、3.0mmol)溶解於甲醇(20mL)中，並加入觸媒量的鈀碳，將溶液置於氫氣氛圍下攪拌6小時。以矽鈣石過濾反應溶液，並減壓濃縮，得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯胺作為粗體。LC/MS：M+1=195.3
[參考例15-64]
1-甲基哌啶-4-基N-[5-(2-{[4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(418mg、1.0mmol)與4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯胺(582mg、3.0mmol)得到1-甲基哌啶啶-4-基N-[5-(2-{[4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(193.5mg)。LC/MS：M+1=559.3
[參考例9-2]
trans-3-(3-溴-4-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯之合成
依照參考例9，由二乙基膦醯基乙酸tert丁基酯(920mg、4.0mmol)與3-溴-4-硝基-苯甲醛(1.0g、3.9mmol)得到trans-3-(3-溴-4-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯(777mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.17(d，J=8.5Hz，1H)，7.86(d，J=1.7Hz，1H)，7.55(dd，J=8.5Hz，1.7Hz，1H)，7.50(d，J=15.9Hz，1H)，6.46(d，J=15.9Hz，1H)，1.54(s，9H)
[參考例10-2]
trans-3-(4-硝基-3-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯之合成
依照參考例10，由參考例9-2所得之trans-3-(3-溴-4-硝基苯基)丙烯酸tert丁基酯(777mg、2.37mmol)得到trans-3-(4-硝基-3-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(802mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.88(d，J=8.3Hz，1H)，7.55-7.66(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.30-7.36(m，2H)，6.48(d，J=15.9Hz，1H)，1.54(s，9H)
[參考例11-3]
3-(4-胺基-3-苯基苯基)丙酸tert丁基酯之合成
依照參考例11，由trans-3-(4-硝基-3-苯基苯基)丙烯酸tert丁基酯(802mg、2.5mmol)得到3-(4-胺基-3-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(742mg)。LC/MS：M+1=298.3
[參考例12-11]
3-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丙酸tert丁基酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(450mg、15.0 mmol)與參考例11-3所得之3-(4-胺基-3-苯基苯基)丙酸tert丁基酯(742mg、2.5mmol)得到3-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丙酸tert丁基酯(878mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ7.97(s，1H)，7.38-7.49(m，3H)，7.34-7.38(m，2H)，7.19(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.06(d，J=2.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.70-4.74(m，1H)，2.90(t，J=7.8Hz，1H)，2.62-2.70(m，2H)，2.54(t，J=7.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.23-2.30(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.41(s，9H)LC/MS：M+1=439.3
[參考例15-65]
1-甲基哌啶-4-基N-{4-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例13、15，由參考例12-11所得之3-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基苯基]丙酸tert丁基酯(219mg、0.5mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{4-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(235mg)。1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.01(s，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.29-7.32(m，2H)，7.21-7.25(m，3H)，7.15(s，1H)，7.09(d，J=2.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.68(s，2H)，4.70-4.73(m，1H)，3.04(t，J=7.4Hz，1H)，2.62-2.66(m，2H)，2.64(t，J=7.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，1.91-1.96(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)，0.93(s，9H)，0.09(s，6H)LC/MS：M+1=602.3
[實施例1]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例15所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(178.1mg、0.296mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，於其中加入三氟化氫三乙基胺錯合物(0.3mL)，在70℃攪拌1.5小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以稀氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。
將殘渣的半量溶解於乙腈(10mL)中，並於其中加入碘化甲基(2mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
將殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)與甲醇(1mL)中，並於其中加入二氧化錳(300mg)，在室溫攪拌16小時。使反應溶液以矽鈣石過濾後，將濾液減壓濃縮。
將殘渣懸濁於二甲基亞碸(5mL)中，並於其中加入5-((R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽(280.3mg、1mmol)，在70℃攪拌1小時。於反應溶液中加入三乙醯氧基氫硼酸鈉(424.0mg、2mmol)，在70℃攪拌1小時。反應溶液中加入純化水(0.5mL)後，以HPLC劃分來純化，得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(34.5mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，10.14(s，1H)，9.07(d，J=50.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.05(d，J=10.0Hz，1H)，7.63(d，J=8.5Hz，2H)，7.44(d，J=8.5Hz，2H)，7.27-7.40(m，6H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，6.96(d，J=8.0Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.33(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.12-4.18(m2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，2.94(t，J=7.5Hz，2H)，2.68(t，J=7.5Hz，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=704.3
[實施例2]
4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-2所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(17mg、0.03mmol)得到4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(11.6mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.46(s，1H)，9.61(s，1H)，8.87(d，J=25.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz 1H)，7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.29-7.44(m，6H)，7.16-7.29(m，2H)，7.13(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.32-5.37(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，3.80(s，3H)，3.35-3.43(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.04-3.09(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.95(t，J=7.7Hz，2H)，2.79(t，J=7.7Hz，2H)，1.95-2.04(m，2H)，1.69-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=768.3
[實施例3]
4-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-3所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(64.2mg、0.12mmol)得到4-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(10.6mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.32(s，1H)，9.12-9.02(broad，1H)，8.72(s，1H)，8.10(d，J=10.0Hz，1H)，7.91(d，J=2.0Hz，1H)，7.58(d，J=8.5Hz，1H)，7.51(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.25(d，J=7，8 Hz，1H)，7.19(d，J=7，8Hz，1H)，7.13(d，J=8.3 Hz，1H)，6.97(d，J=8.3 Hz，1H)，6.55(d，J=10.0 Hz，1H)，5.32-5.38(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，4.22-4.40(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.94(t，J=7.7Hz，2H)，2.70(t，J=7.7Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=738.2
[實施例4]
4-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-4所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(104mg、0.20mmol)得到4-({[5-(2-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(29.4mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，9.89(s，1H)，9.11(d，J=33.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.07(d，J=10.0Hz，1H)，7.94-8.00(m，1H)，7.28-7.46(m，6H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.96(d，J=8.0Hz，1H)，6.55(d，J=10.0Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.18-4.25(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.93(t，J=7.7 Hz，2H)，2.75(t，J=7.7Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=722.3
[實施例5]
4-({[5-(2-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-5所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2,5-二氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(44.7mg、0.07mmol)得到4-({[5-(2-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(16.8mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.10(s，1H)，9.02-9.18(broad，1H)，8.72(s，1H)，8.12(d，J=10.0Hz，1H)，8.01(dd，J=11.6Hz，6.7Hz，1H)，7.54(dd，J=11.6Hz，6.7Hz，1H)，7.27-7.44(m，6H)，7.18-7.27(m，2H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.31-5.36(m，1H)，4.58-4.65(m，1H)，4.18-4.26(m2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.93(t，J=7.4Hz，2H)，2.79(t，J=7.4Hz，2H)，1.93-2.04(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=740.3
[實施例6]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-6所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(74.3mg、0.14mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(19.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.14(s，1H)，8.72(s，1H)，8.60-8.80(broad，1H)，8.04(d，J=10.0Hz，1H)，7.14-7.48(m，11H)，7.11(d，J=8.3 Hz，1H)，6.96(d，J=8.3 Hz，1H)，6.55(d，J=10.0 Hz，1H)，5.28-5.34(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.79(s，3H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.97-3.02(m，2H)，2.94(t，J=7.6Hz，2H)，2.68(t，J=7.6Hz，2H)，1.92-2.04(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=734.3
[實施例7]
4-({[5-(2-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-7所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氟苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(155.6mg、0.30mmol)得到4-({[5-(2-{[3-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(27.2mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，9.13(d，J=48.8 Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.11(d，J=9.8Hz，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.52(t，J=8.5Hz，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.19(dd，J=8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.98(d，J=8.3Hz，1H)，6.54(d，J=9.8Hz，1H)，5.30-5.37(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.18-4.29(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.94(t，J=7.6Hz，2H)，2.70(t，J=7.6Hz，2H)，1.95-2.04(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=722.3
[實施例8]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-8所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(102.9mg、0.20mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(7.3mg)。LC/MS：[M]+=718.3
[實施例9]
4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-9所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(107mg、0.20mmol)得到4-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(27.2mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，9.65(s，1H)，8.80-9.18(broad，1H)，8.74(s，1H)，8.07(d，J=10.0 Hz，1H)，7.78(d，J=8.5 Hz，1H)，7.69(d，J=2.0Hz，1H)，7.45(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.28-7.45(m，6H)，7.18-7.27(m，2H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.56(d，J=9.8Hz，1H)，5.28-5.34(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.16-4.23(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.26-3.33(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.90-2.98(m，2H)，2.94(t，J=8.0Hz，2H)，2.76(t，J=8.0Hz，2H)，1.92-2.04(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=738.2
[實施例10]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-10所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(106.1mg、0.20mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(18.5mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，9.27(s，1H)，9.00-9.22(broad，1H)，8.74(s，1H)，8.06(d，J=9.8Hz，1H)，8.01(d，J=7.8 Hz，1H)，7.28-7.44(m，6H)，7.18-7.27(m，3H)，7.11(d，J=8.3 Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.56(d，J=9.8Hz，1H)，5.32-5.36(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.16-4.23(m，2H)，3.83(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.27-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.90-2.98(m，2H)，2.92(t，J=7.6Hz，2H)，2.76(t，J=7.6Hz，2H)，1.94-2.06(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=734.3
[實施例11]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-11所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(66.9mg、0.13mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(8.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.80-9.20(broad，1H)，8.73(s，1H)，8.05(d，J=10，0Hz，1H)，8.47(d，J=8.0Hz，1H)，7.20-7.44(m，10H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.56(d，J=10，0Hz，1H)，5.30-5.33(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.08(m，2H)，2.95(t，J=7.7Hz，2H)，2.71(t，J=7.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.94-2.06(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=718.3
[實施例12]
4-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-12所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(110.1mg、0.20mmol)得到4-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(8.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.44(s，1H)，10.26(s，1H)，9.16(d，J=23.7Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04(d，J=10.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，J=6.0Hz，1H)，7.85(d，J=6.0Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.28-7.44(m，6H)，7.19-7.27(m，2H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.95(d，J=8.0Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.32-5.36(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，4.33-4.38(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.27-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，2.98(t，J=7.7Hz，2H)，2.75(t，J=7.7Hz，2H)，1.94-2.05(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=754.3
[實施例13]
4-({[5-(2-{[2-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-13所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(105.8mg、0.19mmol)得到4-({[5-(2-{[2-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(13.3mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.46(s，1H)，10.12(s，1H)，9.22-9.30(broad，1H)，8.71(s，1H)，8.27(d，J=1.7Hz，1H)，8，07(d，J=9.8Hz，1H)，7.91(d，J=8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.28-7.44(m，6H)，7.19-7.27(m，2H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.96(d，J=8.0Hz，1H)，6.51(d，J=9.8Hz，1H)，5.32-5.36(m，1H)，4.57-4.62(m，1H)，4.51-4.56(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.27-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，2.96(t，J=8.2Hz，2H)，2.70(t，J=8.2Hz，2H)，1.92-2.04(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=760.3
[實施例14]
4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-14所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(138.0mg、0.26mmol)得到4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(28.2mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 ) δ 10.45(s，1H)，9.26(s，1H)，8.98(d，J=24.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.19(s，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，7.20-7.44(m，6H)，7.18-7.25(m，3H)，7.06-7.13(m，2H)，6.96(d，J=8.0 Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，4.98-5.36(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.08(m，2H)，2.92(t，J=7.6Hz，2H)，2.78(t，J=7.6Hz，2H)，1.94-2.05(m，2H)，1.67-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=734.3
[實施例15]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基](甲基)胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-15所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}{甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(139.0mg、0.27mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基](甲基)胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(45.7mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，9.12(d，J=40.7Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.04(d，J=10.0Hz，1H)，7.51(d，J=8.0Hz，2H)，7.24-7.38(m，6H)，7.07-7.12(m，1H)，7.70(d，J=8.0Hz，2H)，7.06-7.13(m，2H)，6.92(d，J=8.0 Hz，1H)，6.49(d，J=10.0Hz，1H)，5.27-5.32(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.16-4.22(m，2H)，3.33-3.38(m，2H)，3.24-3.33(m，2H)，3.12(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，3.03(s，3H)，3.02(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，2.73-2.80(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)LC/MS：[M]+=718.3
[實施例16]
4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)噻吩-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-16所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}噻吩-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(40.5mg、0.08mmol)得到4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)噻吩-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(15.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ11.35(s，1H)，10.46(s，1H)，9.07(broad，1H)，8.71(s，1H)，8.02(d，J=10.0Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.17-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.06(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=3.9Hz，1H)，6.92(d，J=8.0Hz，1H)，6.52(d，J=3.9Hz，1H)，6.51(d，J=10.0Hz，1H)，5.23-5.28(m，1H)，4.55-4.62(m，1H)，4.25-4.33(m 2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.20-3.33(m，2H)，3.03(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95-3.02(m，2H)，2.90(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)LC/MS：[M]+=710.2
[實施例17]
4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-17所得之1-甲基哌啶-4-基　N-(5-{2-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(90.3mg、0.18mmol)得到4-({[5-(2-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(37.0mg)。LC/MS：[M]+=705.3
[實施例18]
4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-18所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(10.9mg、0.16mmol)得到4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(45mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，9.60(s，1H)，8.94(d，J=58.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz，1H)，7.56(d，J=15.6Hz，2H)，7.25-7.48(m，4H)，7.28-7.35(m，1H)，7.26(s，1H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(dd，J=8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H)，6.55(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.33(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，3.79(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)，2.49-2.50(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.73-1.79(m，2H)LC/MS：[M]+=782.3
[實施例19]
4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-19所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(164.7mg、0.3mmol)得到4-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(79.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.46(s，1H)，9.62(s，1H)， 9.20(d，J=62.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz，1H)，7.75(d，J=8.3Hz，1H)，7.70(d，J=1.7Hz，1H)，7.45(dd，J=8.3Hz，1.7Hz，1H)，7.35-7.42(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(dd，J=8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.98(d，J=8.3Hz，1H)，6.55(d，J=10，0Hz，1H)，5.32-5.37(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.96-3.02(m，2H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)，2.46(t，J=7.4Hz，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=752.3
[實施例20]
4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-20所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(147.1mg、0.27mmol)得到4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(103.2mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.46(s，1H)，10.12(s，1H)，8.80(d，J=51.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.05(d，J=10.0Hz，1H)，7.47(d，J=1.5Hz，1H)，7.35-7.44(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(dd，J=8.0Hz，1.5Hz，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.53(d，J=10，0Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，4.09-4.23(m，2H)，3.77(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.96-3.02(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.39(t，J=7.4Hz，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=748.2
[實施例21]
4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-21所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(179.7mg、0.33mmol)得到4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(218mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，9.20(s，1H)，9.24(d，J=95.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz，1H)，7.99(d，J=8.0Hz，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.22-7.34(m，4H)7.16(dd，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，7.02(dd，J=8.0Hz，1.3Hz，1H)，6.99(d，J=8.0Hz，1H)，6.52(d，J=10，0Hz，1H)，5.32-5.38(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，4.16-4.22(m，2H)，3.84(s，3H)，3.37-3.44(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.96-3.04(m，2H)，2.65(t，J=7.8Hz，2H)，2.47(t，J=7.6Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=748.3
[實施例22]
4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-22所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(111mg、0.21mmol)得到4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(72.9mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，9.39(s，1H)，9.10(d，J=51.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，7.29-7.48(m，8H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3，Hz，1H)，6.54(d，J=10，0Hz，1H)，5.31-5.36(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)，2.34(t，J=7.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.97-2.04(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=732.2
[實施例23]
4-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-23所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(180.7mg、0.32mmol)得到4-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(109mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，10.26(s，1H)，9.27(d，J=66.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(d，J=9.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J=8.0Hz，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.27-7.36(m，2H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.18(dd，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.54(d，J=9，8Hz，1H)，5.35-5.39(m，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.34-4.38(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.96-3.06(m，2H)，2.68(t，J=7.6Hz，2H)，2.45(t，J=7.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.92-2.05(m，4H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=768.3
[實施例24]
4-({[5-(3-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-24所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(139.2mg、0.27mmol)得到4-({[5-(3-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(101mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.60(s，1H)，10.49(s，1H)，9.23(d，J=77.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.40(d，J=2.2Hz，1H)，8.13(d，J=8.3Hz，1H)，8.12(d，J=10.0Hz，1H)，7.92(dd，J=8.7Hz，2.2Hz，1H)，7.29-7.48(m，5H)，7.25(s，1H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.98(d，J=8.3，Hz，1H)，6.54(d，J=10，0Hz，1H)，5.33-5.38(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，4.18-4.24(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，2.64(t，J=7.7Hz，2H)，2.47(t，J=7.3Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=719.3
[實施例25]
4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-25所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(106.2mg、0.17mmol)得到4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(56.2mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，9.53(s，1H)，8.90(d，J=38.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.08(d，J=10.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.29-7.44(m，6H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0，Hz，1H)，6.56(d，J=10，0Hz，1H)，5.32-5.37(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.79(s，3H)，3.28-3.43(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.98-3.06(m，2H)，2.67(t，J=7.7Hz，2H)，2.46(t，J=7.4Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=826.3
[實施例26]
4-({[5-(3-{[2-氯-5-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-26所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(45mg、0.076mmol)得到4-({[5-(3-{[2-氯-5-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(18mg)。LC/MS：[M]+=796.4
[實施例27]
4-({[5-(3-{[5-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-27所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(123mg、0.22mmol)得到4-({[5-(3-{[5-乙氧基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(48mg)。LC/MS：[M]+=762.4
[實施例28]
4-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-28所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氟苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(144mg、0.27mmol)得到4-({[5-(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(102mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，9.88(s，1H)，9.21(d，J=82.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.09(d，J=9.8Hz，1H)，7.92(t，J=8.3Hz，1H)，7.28-7.47(m，7H)，7.25(s，1H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0，Hz，1H)，6.54(d，J=9，8Hz，1H)，5.32-5.37(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，4.16-4.23(m，2H)，3.26-3.43(m，4H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.94-3.02(m，2H)，2.65(t，J=7.7Hz，2H)，2.46(t，J=7.4Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=736.3
[實施例29]
4-({[5-(3-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-29所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(131.8mg、0.24mmol)得到4-({[5-(3-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(108mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.31(s，1H)，9.18(d，J=54.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.12(d，J=10.0Hz，1H)，7.92(d，J=2.0Hz，1H)，7.59(d，J=8.5Hz，1H)，7.52(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.25(s，1H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.13(d，J=8.5Hz，1H)，6.98(d，J=8.5，Hz，1H)，6.54(d，J=10，0Hz，1H)，5.34-5.40(m，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.24-4.40(m，2H)，3.28-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，3.04-3.15(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.40(t，J=7.3Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=752.3
[實施例30]
4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-25所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({2-溴-4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(95mg、0.16mmol)得到4-({[5-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(34mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，9.58(s，1H)，9.16(d，J=42.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz，1H)，7.86(d，J=1.7Hz，1H)，7.63(d，J=8.3Hz，1H)，7.50(dd，J=8.3Hz，1.7Hz，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.12(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0，Hz，1H)，6.56(d，J=10，0Hz，1H)，5.30-5.38(m，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.18-4.25(m，2H)，3.28-3.42(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)，2.44(t，J=7.3Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=796.3
[實施例31]
4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-31所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(145.2mg、0.25mmol)得到4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(98mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，9.34(d，J=78.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.13(s，1H)，8.13(d，J=10.0Hz，1H)，7.88-7.93(m，1H)，7.77(d，J=8.5Hz，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.26(s，1H)，7.25(d，J=8.0Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.14(d，J=8.0Hz，1H)，6.99(d，J=8.0，Hz，1H)，6.54(d，J=10，0Hz，1H)，5.36-5.43(m，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.30-4.44(m，2H)，3.26-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.07(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.43(t，J=7.3Hz，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=786.3
[實施例32]
4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-32所得之1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(122mg、0.2mmol)得到4-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1，1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(40mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.45(s，1H)，10.06(s，1H)，9.02(d，J=38.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.09(d，J=10.0Hz，1H)，7.63(d，J=8.5Hz，2H)，7.35-7.45(m，6H)，7.28-7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，6.96(d，J=8.0Hz，1H)，6.54(d，J=10，0Hz，1H)，5.28-5.33(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.28-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.90-3.09(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.38(t，J=7.3Hz，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)LC/MS：[M]+=718.3
[實施例33]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-33所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(57.6mg、0.088mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(25mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，10.06(s，1H)，8.99(d，J=18.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.03(d，J=10.0Hz，1H)，7.63(d，J=8.5Hz，2H)，7.31-7.46(m，7H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.95(d，J=8.3Hz，1H)，6.54(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.34(m，1H)，4.79(t，J=5.6Hz，1H)，4.13-4.19(m，2H)，4.08-4.12(m，2H)，3.76-3.95(broad，2H)，3.25(s，3H)，3.01(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，2.94(t，J=7.8 Hz，2H)，2.53(dt，J=16.9Hz，5.2Hz，2H)，2.38(t，J=7.3Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.79(d，J=17.1Hz，2H)LC/MS：[M]+=758.3
[實施例34]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-18所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(136.8mg、0.2mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(87mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.54(s，1H)，9.60(s，1H)，8.92(d，J=48.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.08(d，J=10.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.46(m，5H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.55(d，J=10.0Hz，1H)，5.32-5.37(m，1H)，4.78(t，J=5.2Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，4.08-4.12(m，2H)，3.82-3.98(broad，2H)，3.79(s，3H)，3.25(s，3H)，3.01(s，3H)，2.94-3.07(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.79(d，J=12.9Hz，2H)LC/MS：[M]+=822.3
[實施例35]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-35所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(181mg、0.26mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(26mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，10.23(s，1H)，9.17(d，J=22.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.03(d，J=10.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.89(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.31-7.46(m，5H)，7.29(s，1H)，7.26(d，J=7.8Hz，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.10(d，J=8，0Hz，1H)，6.95(d，J=8.0Hz，1H)，6.48(d，J=10.0Hz，1H)，5.31-5.36(m，1H)，4.79(t，J=6.0Hz，1H)，4.32-4.38(m ，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.78-4.00(broad，2H)，3.25(s，3H)，3.05-3.13(m，2H)，3.01(s，3H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.44(t，J=7.3Hz，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.79(d，J=14.1Hz，2H)LC/MS：[M]+=808.3
[實施例36]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-36所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(251mg、0.36mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(81mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，10.14(s，1H)，8.79(d，J=52.9Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.05(d，J=10.0Hz，1H)，7.31-7.46(m，7H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.29-5.35(m，1H)，4.79(t，J=5.4Hz，1H)，4.10-4.23(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.78-4.0(broad，2H)，3.78(s，3H)，3.26(s，3H)，3.02(s，3H)，2.94-3.04(m，2H)，2.64(t，J=7.7Hz，2H)，2.49-2.57(m，2H)，2.38(t，J=7.3Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.78(d，J=13.2Hz，2H)LC/MS：[M]+=788.3
[實施例37]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-37所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(116.1mg、0.23mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(19.7mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.52(s，1H)，9.63(s，1H)，9.02-9.15(broad，1H)，8.77(s，1H)，8.07(d，J=10.0Hz，1H)，7.75(d，J=8.3Hz，1H)，7.69(d，J=2.0Hz，1H)，7.31-7.47(m，6H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.29-5.34(m，1H)，4.78(t，J=5.7 Hz，1H)，4.16-4.24(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.78-4.00(broad，2H)，3.25(s，3H)，3.02-3.12(m，2H)，3.01(s，3H)，2.65(t，J=7.4Hz，2H)，2.49-2.57(m，2H)，2.46(t，J=7.3Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.78(d，J=13.3Hz，2H)LC/MS：[M]+=792.3
[實施例38]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-38所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(311.2mg、0.45mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(61mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，9.21(s，1H)，9.15(d，J=67.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.07(d，J=10.0Hz，1H)，7.98(d，J=8.0Hz，1H)，7.31-7.47(m，5H)，7.22-7.28(m，3H)，7.15(d，J=8.5Hz，1H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.30-5.38(m，1H)，4.78(t，J=5.6Hz，1H)，4.14-4.22(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.82-4.02(broad，2H)，3.83(s，3H)，3.25(s，3H)，3.01(s，3H)，2.90-3.08(m，2H)，2.63(t，J=7.6Hz，2H)， 2.49-2.58(m，2H)，2.46(t，J=7.3Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.78(d，J=13.2Hz，2H)LC/MS：[M]+=788.3
[實施例39]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-39所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(149mg、0.22mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(38mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.51(s，1H)，9.39(s，1H)，9.07(d，J=41.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.05(d，J=10.0Hz，1H)，7.30-7.48(m，8H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.16(d，J=7.8Hz，1H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.55(d，J=10.0Hz，1H)，5.30-5.36(m，1H)，4.79(t，J=5.5 Hz，1H)，4.12-4.18(m，2H)，4.07-4.12(m，2H)，3.82-4.02(broad，2H)，3.83(s，3H)，3.25(s，3H)，3.01(s，3H)，2.90-3.06(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.41(t，J=7.1Hz，2H)，1.87-1.97(m，2H)，1.78(d，J=17.1Hz，2H)LC/MS：[M]+=772.3
[實施例40]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-40所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(5-{2-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(77mg、0.13mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(19.5mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，10.27(s，1H)，9.07-9.15(broad，1H)，8.77(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(d，J=10.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.84-7.90(m，2H)，7.57-7.65(m，2H)，7.31-7.46(m，6H)，7.20-7.28(m，2H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.94(d，J=8.3Hz，1H)，6.49(d，J=10.0Hz，1H)，5.30-5.36(m，1H)，4.79(t，J=5.4Hz，1H)，4.33-4.38(m，2H)，4.07-4.12(m，2H)，3.78-3.98(broad，2H)，3.24(s，3H)，3.05-3.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.97(t，J=8.0Hz，2H)，2.75(t，J=8.0Hz，2H)，2.46-2.58(m，2H)，1.78(d，J=16.8Hz，2H)LC/MS：[M]+=794.3
[實施例41]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-41所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(50mg、0.08mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(10.5mg)。LC/MS：[M]+=774.3
[實施例42]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-42所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(64.3mg、0.11mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(11.4mg)。LC/MS：[M]+=774.3
[實施例43]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-43所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-甲基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(196mg、0.3mmol)得到((1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-甲基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(128mg)。LC/MS：[M]+=758.3
[實施例44]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-44所得之1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(95mg、0.14mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(25.5mg)。LC/MS：[M]+=779.4
[實施例45]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-45所得之1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-氯苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(256mg、0.23mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[3-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(45mg)。LC/MS：[M]+=778.3
[實施例46]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-46所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(52mg、0.074mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(25.6mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，9.60(s，1H)，8.86(d，J=29.3Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.08(d，J=10.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.18-7.28(m，2H)，7.13(d，J=8.3Hz，2H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.34(dd，J=9.1Hz，3.5Hz，1H)，4.79(t，J=5.6Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.80-3.98(broad，2H)，3.80(s，3H)，3.26(s，3H)，3.01(s，3H)，2.98-3.08(m，2H)，2.94(t，J=7.7Hz，2H)，2.78(t，J=7.7Hz，2H)，2.54(dt，J=17.7Hz，5.2Hz，2H)，1.77(d，J=11.0Hz，2H)LC/MS：[M]+=808.3
[實施例47]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-乙氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-47所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-乙氧基苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(219mg、0.32mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-3-乙氧基苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(109mg)。LC/MS：[M]+=788.3
[實施例48]
((1R,3R)-3-{[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-8,8-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]壬烷-8-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-48所得之(1R,3R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基N-{5-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(488mg、0.69mmol)得到((1R,3R)-3-{[5-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-8,8-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]壬烷-8-鎓三氟乙酸鹽(285mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，9.59(s，1H)，8.99(d，J=39.8Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.08(d，J=9.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.46(m，8H)，7.13(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.56(d，J=9.8Hz，1H)，5.30-5.36(m，1H)，4.72(t，J=5.2Hz，1H)，4.12-4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.00-3.12(m，4H)，2.99(s，3H)，2.67(t，J=7.0Hz，2H)，2.36-2，56(m，4H)，2.12-2，28(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.67(d，J=16.1Hz，2H)LC/MS：[M]+=808.3
[實施例49]
4-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-49所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-3-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(137mg、0.218mmol)得到4-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(64mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )610.48(s，1H)，10.08(s，1H)，9.10(d，J=68.8 Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，7.62(d，J=8.8Hz，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.23(s，1H)，7.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.14(dd，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.53(d，J=10，0Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.57-4.62(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.88-3.09(m，2H)，2.63(t，J=7.0 Hz，2H)，2.36(t，J=7.0Hz，2H)，1.94-2.06(m，2H)，1.69-1.82(m，2H)，1.60-1.68(m，4H)LC/MS：[M]+=732.3
[實施例50]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-50所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(64mg、0.1mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(21.4mg)。LC/MS：[M]+=772.3
[實施例51]
4-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-51所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(60.5mg、0.087mmol)得到4-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(17mg)。LC/MS：[M]+=796.3
[實施例52]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-52所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[4-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丁基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(76mg、0.1mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丁基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(11.9mg)。LC/MS：[M]+=836.3
[實施例53]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-53所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(70.1mg、0.11mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(30.9mg)。LC/MS：[M]+=758.3
[實施例54]
4-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-54所得之1-甲基哌啶-4-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(88.2mg、0.14mmol)得到4-({[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(45mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，10.03(s，1H)，8.88-8.98(broad，1H)，8.70(s，1H)，8.02(d，J=10.0Hz，1H)，7.61(d，J=8.3Hz，2H)，7.26-7.44(m，8H)，7.20(d，J=8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，J=8.3Hz，1H)，6.94(d，J=8.3Hz，1H)，6.54(d，J=10.0Hz，1H)，5.26-5.34(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.12-4.17(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.90-3.06(m，2H)，2.65(t，J=7.2 Hz，2H)，2.38(t，J=7.7Hz，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=718.3
[實施例55]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-55所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(201mg、0.28mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(59mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.49(s，1H)，9.55(s，1H)，8.75-8.84(broad，1H)，8.73(s，1H)，8.07(d，J=10.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31-7.46(m，6H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J=8.3Hz，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.57(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.34(m，1H)，4.78(t，J=5.9Hz，1H)，4.14-4.22(m，2H)，4.07-4.12(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82-3.98(broad，2H)，3.25(s，3H)，3.01-3.07(m，2H)，3.01(s，3H)，2.66(t，J=7.3Hz，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.77(d，J=17.1Hz，2H)LC/MS：[M]+=822.3
[實施例56]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-56所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-(4-{3-[(6-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)萘-2-基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(59.9mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.19(s，1H)，9.02-9.14(broad，1H)，8.74(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(d，J=10.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83-7.90(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.31-7.47(m，6H)，7.22(d，J=8.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.94(d，J=8.3Hz，1H)，6.49(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.35(m，1H)，4.78(t，J=5.5Hz，1H)，4.32-4.37(m，2H)，4.07-4.12(m，2H)，3.82-3.98(broad，2H)，3.25(s，3H)，3.06-3.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.68(t，J=7.8Hz，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.42(t，J=7.2Hz，2H)，1.92-1.99(m，2H)，1.77(d，J=18.0Hz，2H)LC/MS：[M]+=808.3
[實施例57]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-57所得之1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(227mg、0.43mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(82.5mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.48(s，1H)，10.14(s，1H)，9.07(d，J=51.7Hz，1H)，8.75(d，J=6.1Hz，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，7.63(d，J=8.5Hz，2H)，7.44(d，J=8.5Hz，2H)，7.27-7.42(m，8H)，7.18-7.27(m，2H)7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.95-7.04(m，3H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.29-5.34(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，4.46-4.50(m2H)，4.12-4.20(m2H)，3.80-3.86(m，2H)3.47-3.60(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，3.15(s，3H)，2.96-3.05(m，2H)，2.94(t，J=7.5Hz，2H)，2.68(t，J=7.5Hz，2H)，2.02-2.12(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)LC/MS：[M]+=810.3
[實施例58]
4-[({5-[(8-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}辛基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例12-6所得之1-甲基哌啶-4-基 N-(5-{[8-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)辛基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(283mg、0.50mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並於其中加入三氟化氫三乙基胺錯合物(0.4mL)，在室溫攪拌18小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以稀氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。
將殘渣的半量溶解於乙腈(5mL)中，並於其中加入碘化甲基(1mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
將Triphenylphosphin polymer bound(3.00mmol/g)(200mg)與碘(136mg、0.54mmol)置於二氯甲烷中，攪拌到1小時之際，將剛剛的殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)後加入，再攪拌2小時。其後，使反應溶液以矽鈣石過濾後，將濾液減壓濃縮。
使殘渣懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並於其中加入5-((R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽(84mg、0.3mmol)，在70℃攪拌18小時。將反應溶液濃縮後，以HPLC劃分來純化，得到4-[({5-[(8-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}辛基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(17.5mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.54(s，1H)，8.67(s，1H)，8.54-8.72(broad，1H)，8.15(d，J=10.0Hz，1H)，7.27-7.43(m，5H)，7.21(d，J=8.5Hz，1H)，7.14(d，J=8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H)，6.86(dd，J=8.5Hz，2.4Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.27-5.32(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，3.97(t，J=7.1Hz，2H)，3.25-3.43(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.12(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.67-1.82(m，4H)，1.54-1.67(m，2H)，1.34-1.46(m，2H)，1.20-1.34(m，6H)LC/MS：[M]+=671.3
[實施例59]
4-[({5-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}己基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例12-7所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[6-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)己基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(163mg、0.30mmol)得到4-[({5-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}己基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(30.1mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.65(d，J=24.6Hz，1H)，8.16(d，J=10.0Hz，1H)，7.27-7.43(m，5H)，7.21(d，J=8.5Hz，1H)，7.14(d，J=8.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H)，6.86(dd，J=8.5Hz，2.4Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.33(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，3.98(t，J=6.2Hz，2H)，3.26-3.44(m，4H)，3.07-3.14(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.94-3.02(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.60-1.82(m，6H)，1.30-1.48(m，4H)LC/MS：[M]+=643.3
[實施例60]
4-[({5-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例12-8所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[9-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)壬基]氧基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(175mg、0.30mmol)得到4-[({5-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)氧基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(31.8mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.47(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54-8.72(broad，1H)，8.15(d，J=10.0Hz，1H)，7.27-7.43(m，5H)，7.21(d，J=8.5Hz，1H)，7.14(d，J=8.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H)，6.86(dd，J=8.4Hz，2.6Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.33(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，3.97(t，J=6.7Hz，2H)，3.25-3.43(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.12(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.60-1.82(m，4H)，1.55-1.66(m，2H)，1.34-1.46(m，2H)，1.20-1.34(m，8H)LC/MS：[M]+=685.3
[實施例61]
4-{[(5-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯氧基]丁基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例12-9所得之1-甲基哌啶-4-基N-[5-(4-{4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯氧基}丁基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(115mg、0.25mmol)得到4-{[(5-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯氧基]丁基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(102mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.45(s，1H)，9.02(d，J=59.3Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.06(d，J=9.8Hz，1H)，7.27-7.44(m，6H)，7.25(s，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，2H)，6.95-6.99(m，2H)，6.53(d，J=9.8Hz，1H)，5.29-5.34(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.01(t，J=5.5Hz，2H)，3.25-3.43(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.88-3.05(m，2H)，2.67(t，J=6.6Hz，2H)，1.96-2.08(m，2H)，1.70-1.82(m，6H)LC/MS：[M]+=705.3
[實施例62]
4-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例15-58所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(63mg、0.1mmol)得到4-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(16mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.45(s，1H)，9.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56-8.66(broad，1H)，8.05(d，J=10.0Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.27-7.43(m，6H)，7.11-7.26(m，5H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.56(d，J=10.0Hz，1H)，5.25-5.31(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，3.35-3.43(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.06(m，2H)，2.93(t，J=7.7Hz，2H)，2.64(t，J=7.7Hz，2H)，2.57(t，J=7.4Hz，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：[M]+=732.3
[實施例63]
4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例15-59所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[2-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(61mg、0.1mmol)得到4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(4.4mg)。LC/MS：[M]+=718.3
[實施例64]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}甲氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例15-60所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)乙基]苯基}胺甲醯基)]乙基}-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(61mg、0.1mmol)得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}甲氧基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(15mg)。LC/MS：[M]+=706.3
[實施例65]
4-[({5-[2-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例15-61所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{2-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(94mg、0.16mmol)溶解於乙腈(5mL)中，並於其中加入碘化甲基(1mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
在殘渣中加入5%氫溴酸甲醇溶液(10mL)，於80℃攪拌2小時後，將反應溶液減壓濃縮。
使殘渣懸濁於乙腈(5mL)與丙腈(5mL)中，並於其中加入碳酸氫鈉(84mg、1.00mmol)、碘化鉀(50mg、0.3mmol)、參考例6-2所得之5-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-2-酮(40mg、0.10mmol)，在120℃攪拌18小時。過濾反應溶液，並於減壓下濃縮。在殘渣中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。將殘渣以HPLC劃分進行純化，得到4-[({5-[2-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(10.6mg)。LC/MS：[M]+=718.3
[實施例66]
4-[({5-[3-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例65，由參考例15-62所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[({4-[(tert-丁氧基羰基)胺基]苯基}甲基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(86mg、0.14mmol)得到4-[({5-[3-({[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(3.3mg)。LC/MS：[M]+=732.3
[實施例67]
4-[({5-[(1E)-2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-63所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(57mg、0.095mmol)得到4-[({5-[(1E)-2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}-1-乙烯-1-基]-2-苯基苯基}胺甲醯基)氧基]-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(29.9mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.45(s，1H)，9.07(d，J=43.7Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，8.75(d，J=8.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J=15.6Hz，1H)，7.57(d，J=8.3Hz，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.27-7.46(m，6H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，6.90(d，J=15.6Hz，1H)，6.54(d，J=10.0Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.15-4.21(m，2H)，3.25-3.43(m，4H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.88-3.05(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)LC/MS：[M]+=702.3
[實施例68]
4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}-2-甲基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例15-64所得之1-甲基哌啶-4-基N-[5-(2-{[4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(193mg、0.35mmol)溶解於乙腈(10mL)中，並於其中加入碘化甲基(2mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
將殘渣溶解於甲醇(10mL)中，並加入觸媒量的氫氧化鈀碳，將溶液置於氫氣氛圍下攪拌4天。將反應溶液以矽鈣石過濾，並減壓濃縮。
在殘渣中加入5%氫溴酸甲醇溶液(10mL)，於80℃攪拌2小時後，將反應溶液減壓濃縮。
使殘渣溶解於乙腈(5mL)、丙腈(5mL)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並於其中加入碳酸氫鈉(84mg、1mmol)、碘化鉀(83mg、0.5mmol)、參考例6所得之8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮(74mg、0.2mmol)，在120℃攪拌4小時。過濾反應溶液，並於減壓下濃縮。將殘渣以HPLC劃分進行純化，得到4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-苯甲基氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}-2-甲基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽。
將所得之4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-苯甲基氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}-2-甲基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽溶解於甲醇(10mL)中，並加入觸媒量的氫氧化鈀碳，使溶液於氫氣氛圍下攪拌3小時。將反應溶液以矽鈣石過濾，並減壓濃縮。
在殘渣中加入5%氫溴酸甲醇溶液(10mL)，於80℃攪拌2小時後，將反應溶液減壓濃縮。將殘渣以HPLC劃分進行純化，得到4-({[5-(2-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}-2-甲基丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(3.3mg)。LC/MS：[M]+=746.3
[實施例69]
4-({[4-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽
依照實施例1，由參考例15-65所得之1-甲基哌啶-4-基N-{4-[2-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(227mg、0.377mmol)得到4-({[4-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(87mg)。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ10.46(s，1H)，10.10(s，1H)，9.06(d，J=52.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.06(d，J=10.0Hz，1H)，7.61(d，J=8.5Hz，2H)，7.43(d，J=8.5Hz，2H)，7.27-7.40(m，6H)，7.20-7.25(m，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，1H)，6.53(d，J=10.0Hz，1H)，5.28-5.34(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.12-4.18(m 2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，3.00-3.05(m，2H)，2.94(t，J=7.4 Hz，2H)，2.67(t，J=7.4 Hz，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)LC/MS：M+1=704.3
[參考例15-66]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.50mmol)與參考例14-18所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴-5-甲氧基苯胺(346.35mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(196.3mg)。LC/MS：[M]+=765.3
[參考例15-67]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.50mmol)與參考例14-9所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯胺(163.1mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-氯苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(137.2mg)。LC/MS：M+1=692.3
[參考例15-68]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-4所得之4-(4-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基}氧基)羰基]胺基}-3-苯基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.50mmol)與參考例14-21所得之4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴苯胺(237.2mg、1.0mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(168.8mg)。LC/MS：M+1=736.3
[實施例70]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-66所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(196.3mg、0.257mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(24.6mg)。LC/MS：[M]+=866.3
[實施例71]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-67所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴-5-甲氧基苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(137.2mg、0.199mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(34.19mg)。LC/MS：[M]+=792.3
[實施例72]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例15-66所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{4-[3-({4-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)甲基]-2-溴苯基}胺甲醯基)丙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(168.8mg、0.230mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[4-(3-{[2-溴-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(9.16mg)。LC/MS：[M]+=836.3
[參考例15-69]
(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13-2所得之3-(3-{[({[1R,2R,4S,5S,7S]-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-基}氧基)羰基]胺基}-4-苯基苯基)丙酸鹽酸鹽(137.3mg、0.3mmol)與參考例14-23所得之4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯胺(132.7mg、0.5mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(165.3mg)。LC/MS：M+1=670.3
[實施例73]
(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例15-69所得之(1R,2R,4S,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-7-基N-{5-[2-({4-[3-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)丙基]苯基}胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(100.5mg、0.15mmol)得到(1R,2R,4S,5S,7S)-7-({[5-(2-{[4-(3-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}丙基)苯基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓三氟乙酸鹽(7.9mg)。LC/MS：[M]+=772.3
[參考例15-70]
1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[2-(5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)戊基]胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例15，由參考例13所得之3-[3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]丙酸鹽酸鹽(242mg、0.59mmol)與[(5-胺基戊基)氧基](tert-丁基)二甲基矽烷(217.4mg、1.0mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-(5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)戊基]胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(163.1mg)。LC/MS：M+1=582.3
[實施例74]
4-({[5-(2-{[5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例15-70所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-(5-[(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)戊基]胺甲醯基)乙基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(163.1mg、0.28mmol)得到4-({[5-(2-{[5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基]胺甲醯基}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(3.27mg)。LC/MS：[M]+=684.3
[參考例43]
7-羥基庚基4-溴-3-硝基苯甲酸酯之合成
將4-溴-3-硝基苯甲酸(1.0g、2.5mmol)溶解於1,4-二氧陸圜(30mL)，並加入苯基硼酸(610mg、5.0mmol)、碳酸銫(6.5g、20.0mmol)、1,1-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(204mg、0.10mmol)及純化水(10mL)，氮氣氣流下於80℃整夜攪拌。將反應溶液以矽鈣石、二氧化矽及矽酸鎂(florisil)過濾後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到3-硝基-4-苯基苯甲酸作為粗體。
將所得之3-硝基-4-苯基苯甲酸溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，並於其中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(3mmol)、三乙基胺(10mmol)、庚烷-1,7-二醇(10mmol)，在室溫攪拌4小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到7-羥基庚基4-溴-3-硝基苯甲酸酯(824.9mg)。
[參考例44]
7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-硝基-4-苯基苯甲酸酯之合成
使參考例43所得之4-溴-3-硝基苯甲酸酯(824.9mg、2.3mmol)與咪唑(1.3g、4.0mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並加入tert-丁基二甲基氯矽烷(450mg、3.0mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫整夜攪拌後，加入純化水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇(20mL)中，並加入10%鈀碳(50mg)，氫氣氛圍下在室溫攪拌4天。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-硝基-4-苯基苯甲酸酯作為粗體。LC/MS：M+1=442.3
[參考例12-12]
7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]胺甲醯基}胺基)-4-苯基苯甲酸酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(576mg、5.0mmol)與參考例44所得之7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-硝基-4-苯基苯甲酸酯得到7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]胺甲醯基}胺基)-4-苯基苯甲酸酯(491.3mg)。LC/MS：M+1=583.3
[實施例75]
4-{[5-({[(7-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}庚基)氧基]羰基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例12-12所得之7-(tert-丁基二甲基矽醇基氧基)庚基3-({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]胺甲醯基}胺基)-4-苯基苯甲酸酯(491.3mg、0.84mmol)得到4-{[5-({[(7-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}庚基)氧基]羰基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(27.6mg)。LC/MS：[M]+=685.3
[參考例44]
tert-丁基N-(8-溴辛基)-N-[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯之合成
氮氣氣流下，使氫化鈉(礦物油40%添加、935mg、17mmol)懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(160mL)中，冰水冷卻下，加入二-tert-丁基亞胺二羧酸酯(3.26g、15mmol)。在冰水冷卻下攪拌1小時後，加入1,8-二溴辛烷(8.16g、30mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，邊緩慢地回復至室溫邊攪拌16小時。在冰水冷卻下，加入飽和氯化氨水溶液使反應停止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基N-(8-溴辛基)-N-[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯(4.26g)。
[參考例45]
tert-丁基　N-[9-(4-溴-3-硝基苯基)-8-壬烷-1-基]-N[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯之合成
將參考例44所得之tert-丁基　N-(8-溴辛基)-N-[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯(1.02g、2.5mmol)與三苯基膦(1.18g、4.5mmol)溶解於乙腈(50mL)中，加熱迴流下，整夜攪拌後，將反應溶液減壓濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(50mL)中，氮氣氣流下，冷取至-78℃，滴下n-丁基鋰(2.5M己烷溶液、1.08mL、2.7mmol)。在冰水冷卻下攪拌1小時後，冷卻至-78℃，加入4-溴-3-硝基苯甲醛(575mg、2.5mmol)之四氫呋喃溶液，邊緩慢地回復至室溫邊攪拌16小時。加入水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基N-[9-(4-溴-3-硝基苯基)-8-壬烷-1-基]-N[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯(375mg)。
[參考例46]
tert-丁基N-[9-(3-硝基-4-苯基苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯之合成
將參考例45所得之tert-丁基N-[9-(4-溴-3-硝基苯基)-8-壬烷-1-基]-N[(tert-丁氧基)羰基]胺基甲酸酯(375mg、0.7mmol)溶解於1,4-二氧陸圜(30mL)中，並加入苯基硼酸(244mg、2.0mmol)、碳酸銫(2.6g、8.0mmol)、1,1-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(82mg、0.10mmol)及純化水(10mL)，氮氣氣流下於80℃攪拌3天。將反應溶液以矽鈣石、二氧化矽及矽酸鎂(florisil)過濾後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基N-[9-(3-硝基-4-苯基苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯(305mg)。
[參考例47]
tert-丁基N-[9-(4-苯基3-胺基-苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯之合成
將參考例46所得之tert-丁基N-[9-(3-硝基-4-苯基苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯(305mg、0.7mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)與甲醇(5mL)中，並加入10%鈀碳(50mg)，氫氣氛圍下在室溫整夜攪拌。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到tert-丁基N-[9-(4-苯基3-胺基-苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯作為粗體。LC/MS：M+1=411.2
[參考例12-13]
1-甲基哌啶-4-基　N-[5-(9-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(460mg、4.0mmol)與參考例47所得之tert-丁基N-[9-(4-苯基3-胺基-苯基)-8-壬烷-1-基]胺基甲酸酯得到1-甲基哌啶-4-基N-[5-(9-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(351.7mg)。LC/MS：M+1=552.3
[實施例76]
4-({[5-(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例12-13所得之1-甲基哌啶-4-基　N-[5-(9-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺基甲酸酯(110.4mg、0.2mmol)溶解於乙腈(5mL)中，並於其中加入碘化甲基(1mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。在殘渣中加入5%氫溴酸甲醇溶液(5mL)，於80℃攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮。將殘渣溶解於丙腈(3mL)與乙腈(5mL)中，並加入8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮(56.1mg、0.15mmol)、碘化鉀(50mg、0.3mmol)及碳酸氫鈉(168mg、2.0mmol)，於100℃整夜攪拌。將反應溶液過濾，並濃縮後，以HPLC劃分來純化，得到4-({[5-(9-[{(2R)-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-羥基乙基}胺基]壬基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽。
將所得之4-({[5-(9-[{(2R)-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-羥基乙基}胺基]壬基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽溶解於甲醇(5mL)中，並加入10%鈀碳(50mg)，氫氣氛圍下於室溫攪拌2小時。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到將殘渣以HPLC劃分進行純化，得到4-({[5-(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}壬基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(12.79mg)。LC/MS：[M]+=669.4
[參考例48]
tert-丁基N-[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基甲酸酯之合成
將4-(2-胺基乙基)苯酚(2.74g、20.0mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)與水(30mL)中，加入二-tert-丁基二碳酸酯(6.50g、30.0mmol)與碳酸氫鈉(4.20g、50.0mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基N-[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基甲酸酯(4.97g)。
[參考例34-2]
tert-丁基N-{2-[4-(2-丙烷-1-基氧基)苯基]乙基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例34，由參考例48所得之tert-丁基N-[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基甲酸酯(2.37g、10.0mmol)與3-溴-1-丁烯(1.81g、15.0mmol)得到tert-丁基N-{2-[4-(2-丙烷-1-基氧基)苯基]乙基}胺基甲酸酯(2.49g)。
[參考例35-2]
tert-丁基N-[2-(4-{[(2E)-3-(3-胺基-4-苯基苯基)-2-丙烷-1-基]氧基}苯基)乙基]胺基甲酸酯之合成
依照參考例35，由參考例34-2所得之tert-丁基N-{2-[4-(2-丙烷-1-基氧基)苯基]乙基}胺基甲酸酯(832.1mg、3.0mmol)得到tert-丁基N-[2-(4-{[(2E)-3-(3-胺基-4-苯基苯基)-2-丙烷-1-基]氧基}苯基)乙基]胺基甲酸酯(288.0mg)。
[參考例12-14]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(345.5mg、3.0mmol)與參考例44所得之tert-丁基N-[2-(4-{[(2E)-3-(3-胺基-4-苯基苯基)-2-丙烷-1-基]氧基}苯基)乙基]胺基甲酸酯(288.0mg、0.7mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(321.9mg)。LC/MS：M+1=586.2
[參考例49]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
將參考例12-14所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(321.9mg、0.49mmol)溶解於甲醇(10mL)中，加入10%鈀碳(20mg)，氫氣氛圍下在室溫整夜攪拌。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(265.7mg)作為粗體。
[實施例77]
4-{[(5-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例76，由參考例49所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[4-(2-{[(tert-丁氧基)羰基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(117.6mg、0.20mmol)與8-苯甲基氧基-5-((R)-2-溴-1-羥基乙基)-1H-喹啉-2-酮(29.9mg、0.08mmol)得到4-{[(5-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(11.1mg)。LC/MS：[M]+=705.3
[參考例34-3]
({[5-(2-丙烷-1-基氧基)戊基]氧基}甲基)苯之合成
依照參考例34，由5-(苯甲基氧基)丙烷-1-醇(1.91g、10.0mmol)與3-溴-1-丁烯(1.45g、12.0mmol)得到({[5-(2-丙烷-1-基氧基)戊基]氧基}甲基)苯(1.67g)。
[參考例35-3]
5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯胺之合成
依照參考例35，由參考例33所得之3-溴-5-苯基苯胺(496.3mg，2.0mmol)與參考例34-3所得之({[5-(2-丙烷-1-基氧基)戊基]氧基}甲基)苯(703.0mg、3.0mmol)得到5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯胺(483.4mg)。
[參考例12-15]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例12，由4-羥基-1-甲基哌啶(230.4mg、2.0mmol)與參考例35-3所得之5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯胺(240.9mg、0.6mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(403.4mg)。LC/MS：M+1=543.3
[參考例50]
1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-羥基戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯之合成
將參考例12-15所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[(1E)-3-{[5-(苯甲基氧基)戊基]氧基}-1-丙烷-1-基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(403.4mg、0.74mmol)溶解於甲醇(20mL)中，並加入20%氫氧化鈀碳(50mg)，氫氣氛圍下在室溫攪拌4天。將反應溫度調至90℃，再攪拌1天。將反應溶液以矽鈣石過濾後，減壓濃縮濾液，得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-羥基戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯作為粗體。
[實施例78]
4-{[(5-{3-[(5{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例50所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{3-[(5-羥基戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺基甲酸酯(113.6mg、0.25mmol)溶解於乙腈(10mL)中，並於其中加入碘化甲基(2mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
將Triphenylphosphin polymer bound(3.00mmol/g)(300mg)與碘(208.0mg、0.81mmol)置於二氯甲烷中，攪拌到1小時之際，將剛剛的殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)後加入，再攪拌2小時。其後，使反應溶液以矽鈣石過濾後，將濾液減壓濃縮。
使殘渣懸濁於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並於其中加入5-((2R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽(84mg、0.3mmol)，在70℃攪拌3小時。將反應溶液濃縮後，以HPLC劃分來純化，得到4-{[(5-{3-[(5{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)氧基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(17.1mg)。LC/MS：[M]+=671.3
[參考例51]
2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙醇之合成
使4-(羥基乙基)苯酚(2.7g、20.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，並加入碳酸鉀(6.90g、50.0mmol)、1,2-二溴乙烷(15.03g、80.0mmol)。在80℃攪拌6小時後，將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙醇(750.0mg)。
[參考例52]
2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}-1-乙醇之合成
依照參考例38，由3-硝基-4-苯基苯酚(215mg、1.0mmol)與參考例50所得之2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙醇得到2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}-1-乙醇(263.1mg)。
[參考例53]
tert-丁基二甲基(2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)矽烷之合成
使參考例52所得之2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}-1-乙醇(263.1mg、0.69mmol)與咪唑(115.6mg、17.3mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並加入tert-丁基二甲基氯矽烷(207.9mg、1.39mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫攪拌16小時後，加入純化水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到tert-丁基二甲基(2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)矽烷(336.2mg)。
[參考例54]
1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-(4-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}苯氧基)乙氧基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例11、12，由參考例53所得之tert-丁基二甲基(2-{4-[2-(3-硝基-4-苯基苯氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)矽烷(336.2mg、0.68mmok)得到1-甲基哌啶-4-基　N-{5-[2-(4-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}苯氧基)乙氧基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(164.3mg)。
[實施例79]
4-{[(5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙氧基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例58，由參考例54所得之1-甲基哌啶-4-基N-{5-[2-(4-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}苯氧基)乙氧基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(81.7mg、0.135mmol)得到4-{[(5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)苯氧基]乙氧基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(11.7mg)。LC/MS：[M]+=707.3
[參考例55]
N-[2-(4-溴-3-硝基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
於2-(4-溴苯基)乙烷-1-胺(5.0g、25.0mmo;)之二氯乙烷(100mL)溶液中，冰冷下，加入三乙基胺(7.0mL)與三氟乙酸酐(7.88g、37.5mmol)，攪拌1小時後、於室溫再攪拌3小時。冰冷下，於反應溶液中加入水，攪拌20分攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且進行減壓濃縮。將殘渣溶解於乙酸(15mL)中，冰冷下，緩慢滴下發煙硝酸(30mL)後，於冰冷下攪拌1小時、於室溫攪拌16小時。將反應溶液倒入冰中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，且進行減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到N-[2-(4-溴-3-硝基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(5.17g)。
[參考例56]
2,2,2-三氟-N-[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]-乙醯胺之合成
依照參考例10，由參考例55所得之N-[2-(4-溴-3-硝基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(5.17g、15.1mmol)得到2,2,2-三氟-N-[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]-乙醯胺(3.34g)。LC/MS：M+1=339.2
[參考例57]
乙酸(4-{[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]胺甲醯基}苯基)甲基酯之合成
將參考例56所得之2,2,2-三氟-N-[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]-乙醯胺(338.3mg、1.0mmol)溶解於甲醇(1mL)與四氫呋喃(10mL)中，並加入氫氧化鈉水溶液(5M、0.5mL)，在室溫攪拌5小時。將反應溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。
將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並於其中加入N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.5mmol)、N-羥基苯并三唑(1.5mmol)、三乙基胺(3.0mmol)及4-[(乙醯基氧基)甲基]苯甲酸(1.1mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水以硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到乙酸(4-{[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]胺甲醯基}苯基)甲基酯(379.7mg)。
[參考例58]
乙酸[4-({2-[3({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]乙基}胺甲醯基)苯基]甲基酯之合成
依照參考例11、12，由參考例57所得之乙酸(4-{[2-(3-硝基-4-苯基苯基)乙基]胺甲醯基}苯基)甲基酯(379.7mg、0.91mmol)得到乙酸[4-({2-[3({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]乙基}胺甲醯基)苯基]甲基酯(209.0mg)。
[實施例80]
4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲醯胺}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
將參考例58所得之乙酸[4-({2-[3({[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}胺基)-4-苯基苯基]乙基}胺甲醯基)苯基]甲基(53.0mg、0.10mmol)溶解於甲醇(1mL)與四氫呋喃(10mL)中，並加入氫氧化鈉水溶液(5M、0.1mL)，在室溫攪拌1小時。將反應溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。
將殘渣溶解於乙腈(10mL)中，並於其中加入碘化甲基(1mL)，在室溫攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。
將殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)與甲醇(1mL)中，並於其中加入二氧化錳(200mg)，於室溫攪拌16小時。使反應溶液以矽鈣石過濾後，將濾液減壓濃縮。
將殘渣懸濁於二甲基亞碸(5mL)中，並於其中加入5-((2R)-2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽(140.1mg、0.5mmol)，在70℃攪拌1小時。於反應溶液中加入三乙醯氧基氫硼酸鈉(424.0mg、2mmol)，在70℃攪拌1小時。於反應溶液中加入純化水(0.5mL)後，以HPLC劃分來純化，得到4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲醯胺}乙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(6.22mg)。LC/MS：[M]+=704.3
[參考例59]
(3-硝基-4-苯基苯基)甲烷胺之合成
將4-(溴乙基)-2-硝基-1-苯基苯(584.3mg、2.0mmol)與鄰苯二甲醯亞胺鉀(555.0mg、3.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，在110℃攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，無水以硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到2-[(3-硝基-4-苯基苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(600.8mg)。
將所得之2-[(3-硝基-4-苯基苯基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮溶解於乙醇(30mL)中，並加入聯胺1水合物水溶液(2mL)，在70℃攪拌1小時。將反應溶液過濾，於濾液中加入0.6M鹽酸與乙酸乙酯，且激烈地攪拌。分離水層，以5M氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到(3-硝基-4-苯基苯基)甲烷胺(305.5mg)作為粗體。
[參考例60]
2-[4-(羥基甲基)苯氧基]-N-[(3-硝基-4-苯基苯基)甲基]乙醯胺之合成
將參考例59所得之(3-硝基-4-苯基苯基)甲烷胺(152.9mg、0.67mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並加入溴乙酸酐(346.5mg、1.5mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，無水以硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。
使殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並加入碳酸鉀(207.0mg、1.5mmol)及4-(羥基甲基)苯酚(161.2mg、1.3mmol)。在80℃攪拌1小時後，將反應溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。使殘渣以快速管柱層析進行純化，得到2-[4-(羥基甲基)苯氧基]-N-[(3-硝基-4-苯基苯基)甲基]乙醯胺(212.8mg)。
[參考例61]
1-甲基哌啶-4-基　N-(5-{[(2-(4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}苯氧基)乙醯胺)甲基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯之合成
依照參考例53、11、12，由參考例60所得之2-[4-(羥基甲基)苯氧基]-N-[(3-硝基-4-苯基苯基)甲基]乙醯胺(212.8mg、0.54mmol)得到1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[(2-(4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}苯氧基)乙醯胺)甲基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(254.4mg)。
[實施例81]
4-({[5-({2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯氧基]乙醯胺}甲基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽之合成
依照實施例1，由參考例61所得之1-甲基哌啶-4-基N-(5-{[(2-(4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}苯氧基)乙醯胺)甲基]-2-苯基苯基}胺基甲酸酯(123.6mg、0.20mmol)得到4-({[5-({2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯氧基]乙醯胺}甲基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸鹽(13.5mg)。LC/MS：[M]+=720.3
[實施例82]對人類M3蕈毒鹼受體之競爭性結合試驗
由PerkinElmer公司購入人類M3蕈毒鹼受體之膜分劃(fraction)，使用前保存於-80℃。分析緩衝液方面，係使用磷酸緩衝生理食鹽液(PBS(-)、Invitrogen公司)，添加人類M3蕈毒鹼受體之膜分劃(10～15μg之膜蛋白質)及1nM L-[N-甲基-3H]氯化甲基東莨著素(scopolamine)([3H]-NMS)(NET636、2.59TBq/mmol、PerkinElmer公司)，使最終容量為100μL而於室溫培養2小時(總結合量)。為了調查被驗化合物的競爭性阻礙，係添加不同濃度(10pM-1μM的範圍)之被驗化合物。此外，非特異性結合量係於5μM之阿托平(atropine)存在下求得。培養終了後，將反應液藉由於已預先浸漬於0.2%聚乙烯亞胺之GF/B玻璃纖維過濾平板上(PerkinElmer公司)急速過濾來停止反應。將過濾平板以洗淨液(50mM Tris-鹽酸pH7.4、0.9%氯化鈉)洗淨3次，去除非結合放射活性。接著，於乾燥平板上，加入40μL之MicroScint-20液體頂部記數微皿用閃爍計數液(PerkinElmer公司)，以Packard Topcount液體閃爍計數器(PerkinElmer公司)計測。被驗化合物之結合阻礙率係由以下之算式來算出。
結合阻礙率(%)=[(添加被驗化合物之樣本的放射活性-非特異性結合量)/(總結合量-非特異性結合量)]x100
被驗化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)，係就不同濃度的被驗化合物之結合阻礙率，使用GraphPad Prism Software 套組(GraphPad Software公司)，藉由一個位點(one site)之競爭結合的非線形回歸分析來進行解析。
本分析中發現，受試驗之本發明例證性的化合物，在關於人類M3蕈毒鹼受體上，具有約小於10nM之IC50 值。例如，發現實施例1、48及實施例51之化合物係具有小於10nM之IC50 值。
[實施例83]使用FLIPR分析之相對於甲基膽鹼衍生性鈣流入之阻礙效果的評價
與Gq蛋白共軛之蕈毒鹼受體亞型(M1、M3及M5受體)，係藉由對激動劑受體之結合而使磷脂酶C(PLC)路徑活性化。結果，被活性化之PLC，係將磷脂醯肌醇二磷酸(PIP2)水解於二醯基甘油(DAG)及磷脂醯基-1,4,5-三磷酸(IP3)，且一個接一個地從細胞內貯藏體(意即，小胞體及筋小胞體)釋出鈣。FLIPR(Molecular devices公司)分析，係可使用當遊離鈣結合時會發出螢光的鈣感受性色素(Component A)，藉由測定螢光強度的變化來測定細胞內鈣的增加。
藉由在可穩定表現人類M3蕈毒鹼受體之CHO-K1細胞中添加甲基膽鹼來引發鈣流入，以就被驗化合物之阻礙效果進行評價。此外，在實驗上，係使用FLIPR Calcium assay kit(Molecular Devices公司)。
使懸濁於含10%牛胎兒血清(FBS)之Ham's F-12培養基(Invitrogen公司)之人類M3蕈毒鹼受體穩定地表現之CHO-K1細胞，以100μL/孔位之容量，播種於96孔位之FLIPR盤中。次日，於細胞中添加60μL/孔位之Non-wash-dye溶液(含20mM HEPES及6.5mM丙磺舒(probenecid)之Hanks緩衝鹽液HBSS)，且於5%二氧化碳存在下，在37℃培養1小時。添加20μL在0.01-1000nM之濃度範圍中以2倍稀釋公比調製而成之10濃度的被驗化合物溶液(含1% DMSO、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒(probenecid)及0.05%牛血清蛋白BSA之HBSS)，培養180秒鐘。添加20μL之30nM的甲基膽鹼溶液(含20mM HEPES、2.5mM丙磺舒(probenecid)及0.05%牛血清蛋白BSA之HBSS)，藉由細胞內鈣流入測定裝置FLIPR 96(Molecular Devices公司)追蹤螢光強度170秒鐘。使測定時間內中之螢光強度(FI)的最低值與最高值的差作為測定值，由添加甲基膽鹼‧非添加被驗化合物之樣本的測定值(FIpositive)、非添加甲基膽鹼.非添加被驗化合物之樣本的測定值(FInegative)、添加甲基膽鹼.添加被驗化合物之樣本的測定值(FItest)，以下述式來計算出被驗化合物之阻礙率。
被驗化合物之阻礙率(%)=[1-(FItest-FInegative)/(FIpositive-FInegative)]x100
被驗化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)，係就不同濃度之被驗化合物的阻礙率，使用XLfit4(IDBS公司)，藉由4參數對數模式(Four-Parameter Logistic Model)來進行解析。
將本分析中所試驗之本發明的例證性化合物之IC50 值的一部分顯示於活性表A中。
[實施例84]使用穩定表現人類β2腎上腺素受體之CHO-K1細胞之全細胞cAMP FlashPlate Assay的評價
與Gs蛋白共軛之β2腎上腺素受體，係藉由對激動劑的受體之結合而使腺苷酸環化酶活性化。結果，係於細胞內產生cAMP。藉由使用cAMP-Screen System(Applied Biosystems公司)測定此cAMP量，而可測定β2腎上腺素受體之活性化能。
使懸濁於含10%FBS之Ham's F-12培養基之人類β2腎上腺素受體表現之CHO-K1細胞，以100μL/孔位之容量，播種於96孔盤中。次日，以200μL之PBS(-)洗淨，添加80μL之0.5mM IBMX溶液(含0.05% BSA之 Ham's F-12培養基)，於5%二氧化碳存在下，在37℃培養20分鐘。添加20μL在0.01-1000nM之濃度範圍中以2倍稀釋公比調製之9濃度的被驗化合物溶液(含1% DMS0之0.5mM IBMX溶液)，於5%二氧化碳存在下，在37℃培養20分鐘。添加Assay/Lysis Buffer(cAMP Screen System附屬試劑)100μL，並藉由抽吸(pipetting)使細胞溶解，再於37℃培養30分鐘後，以-80℃使其冷凍。數日後，將室溫融解之樣本，依照cAMP Screen System的程序(protocol)處理，藉由EnVision(PerkinElmer公司)測定化學發光。cAMP量係由cAMP Screen System附屬之標準品的標準曲線計算出。
達到被驗化合物之最大作用的50%之濃度(EC50 值)，係就不同濃度的被驗化合物之cAMP產生量，使用XLfit4(IDBS公司)，藉由4參數對數模式(Four-Parameter Logistic Model)來進行解析。
本分析中所試驗之本發明之例證性化合物的EC50 值之一部分係顯示於活性表B。
[實施例85]位於天竺鼠摘出之氣管的作用持續性之評價
本試驗中，係將環狀切出之取自天竺鼠的氣管，於水浴中，邊負荷一定的張力邊予以固定，藉由乙醯基膽鹼、組織胺或者電性刺激等來誘發收縮反應。此外，張力的變化係通過多用途前置增幅器(preamp)裝置(日本光電股份有限公司)及載波放大器(carrier amplifier)(日本光電股份有限公司)，輸出於可攜式紀錄器(Portable Recorder)，且進行記錄。藉由調查對此收縮反應之抑制作用，係可評價被驗化合物對氣管的擴張作用強度。
使用體重400-500g左右的Hartley系雄性天竺鼠(日本SLC股份有限公司)。藉由對動物以3mL/kg之用量腹腔內投予33%胺基甲酸乙酯/0.8% α-氯醛糖來施予麻酔後，將頸部切開，使其脫血、致死。其後，邊切除結締組織等邊取出氣管，於通入95%氧氣/5%二氧化碳之馬格努斯(Magnus)反應液，意即含2.8μM吲哚美辛(indomethacin)之Krebs-Henseleit液(119mM氯化鈉/25mM碳酸氫鈉/10mM葡萄糖/4.7mM氯化鉀/1.2mM磷酸1鉀/2.5mM氯化鈣)中，以2氣管軟骨間隔切出，作為氣管環標本。將標本通入95%氧氣/5%二氧化碳，於以加溫至37℃之馬格努斯反應液填滿的馬格努斯槽(UFER 5mL chamber、IWASHIYA岸本醫科產業股份有限公司)中，負荷1g的張力而固定。藉由60分鐘的培養使其安定化後，以馬格努斯反應液洗淨3-4次。以4410μL之馬格努斯反應液填滿馬格努斯槽後，添加15μM胺甲醯基氯化物溶液90μL，紀錄收縮反應15分鐘。反應終了後，以馬格努斯反應液洗淨2次，確認收縮反應回到基線(base line)為止，以用於實驗。
以4410μL之馬格努斯反應液填滿馬格努斯槽後，添加150μM乙醯基膽鹼溶液或者150μM組織胺溶液90μL，記錄氣管收縮反應15分鐘。反應終了後，以馬格努斯反應液洗淨2次後，再置換為馬格努斯反應液，放置直到回到基線為止。將馬格努斯槽取代為以0.01-1000nM調製之被驗化合物溶液4.5mL，培養3小時。在被驗化合物的存在下，於4410μL之馬格努斯反應液中添加150μM乙醯基膽鹼溶液或者150μM組織胺溶液90μL，記錄支氣管收縮反應15分鐘(0小時)。反應終了後，以馬格努斯反應液洗淨2次，再以馬格努斯反應液填滿馬格努斯槽。使因此等之刺激所致的收縮反應及洗淨操作從被驗化合物去除起，每1小時重複一次到5小時為止。如上所述，求得各濃度及各小時中之被驗化合物的氣管收縮阻礙率。各小時中之被驗化合物的50%阻礙濃度(IC50 值)，係就不同濃度的被驗化合物之阻礙率，使用XLfit4(IDBS公司)，並藉由S型對數模式(sigmoidal logistic model)進行解析。再者，藉由比較去除被驗化合物後即時(0小時)與去除被驗化合物起5小時後之IC50 值的差，來評價被驗化合物的作用持續性。發現，本分析中所試驗之本發明例證性的化合物，對乙醯基膽鹼刺激所致氣管收縮反應及對組織胺刺激所致氣管收縮反應而言，即使在去除化合物起5小時後，仍殘存有強烈抑制作用。例如，在實施例2、6、12、18、19、23、25、32、33、34、48、51、77及78之化合物，其5小時後的IC50 值係為0小時的IC50 值之50倍以下。
[實施例86]對天竺鼠中之乙醯基膽鹼或者組織胺衍生性之支氣管收縮的效果
此等之in vivo分析係用以評價基於被驗化合物之M3蕈毒鹼受體拮抗劑活性及β2腎上腺素受體激動劑活性之支氣管保護效果者。使用體重為400g-500g之Hartley系雄性天竺鼠(日本SLC股份有限公司)。藉由將動物置於塑膠盒(plastic box)內使其吸入氟烷(武田藥品工業股份有限公司)來施以麻酔。被驗化合物係溶解於含DMSO之生理食鹽液中，以0.4mL/kg的容量將0.04-25μg/kg之用量通入鼻腔投予至氣管內。此外，就控制組動物，係投予不含被驗化合物之溶媒。通常，自投予終了起數分後，動物會覺醒。對動物以3mL/kg之用量在腹腔內投予33%胺基甲酸乙酯/0.8% α-氯醛糖來施予麻酔。為了進行靜脈內投予乙醯基膽鹼或者組織胺，係於頸靜脈中插入導管(catheter)。又為了測定人工呼吸以及氣管通氣壓，係於氣管中插管。動物係使用呼吸器(Harvard Apparatus公司)，以10mL/kg之容量、60次/分鐘的頻率施以人工呼吸。氣管通氣壓係使用綜合呼吸機能測定裝置(股份有限公司M‧I‧P‧S)，藉由Konzett-Roessler(Konzett-Roessler)法進行測定。先行乙醯基膽鹼或者組織胺之投予，再測定氣管通氣壓，並記錄基線值。接著，以0.4mL/kg之容量由頸靜脈導管(catheter)投予生理食鹽液，測定氣管通氣壓。於投予被驗化合物起1小時後，使乙醯基膽鹼(40μg/kg、0.4mL/kg)或者組織胺(15μg/kg、0.4m L/kg)通過頸靜脈導管(catheter)進行投予，來誘發氣管收縮反應，記錄最大收縮反應中之氣管通氣壓。且為了評價被驗化合物的作用持續性，係於投予被驗化合物起1小時、6小時、12小時、18小時、24小時後投予上述用量之乙醯基膽鹼或者組織胺，且以同様的方法測定氣管通氣壓。對氣管收縮反應之被驗化合物的抑制率，係以下述式計算出。
氣管收縮抑制率(%)=(被驗化合物投予動物中之乙醯基膽鹼或者組織胺投予動物的氣管通氣壓-基線值)/(乙醯基膽鹼或者組織胺投予動物的氣管通氣壓-基線值)x100
被驗化合物之50%阻礙用量(ID50 值)係就不同用量被驗化合物之氣管收縮抑制率，使用XLfit4(IDBS公司)，藉由S型對數模式(sigmoidal logistic model)進行解析。
結果發現，本分析中所試驗之本發明例證性的化合物，對因乙醯基膽鹼刺激所致之氣管收縮反應及因組織胺刺激所致之氣管收縮反應，各具有約小於5μg/kg之ID50 值。例如，已知實施例1，48及實施例51之化合物，對投予化合物後1小時之後因乙醯基膽鹼及組織胺刺激所致的氣管收縮反應，係具有小於1μg/kg之ID50 值。
再者，投予25μg/kg化合物時，其24小時後對乙醯基膽鹼刺激之氣管收縮抑制率，例如，實施例1、2、6、12、18、19、20、25、34、36、46、48、51、55、57、58、70、71及77之化合物係50%以上。
又，再者，投予25μg/kg化合物時，其6小時後對組織胺刺激之氣管收縮抑制率，例如，實施例1、18、19、20、23、25、33、34、35、36、37、40、41、42、46、48、51、55、56及71之化合物係30%以上。
[產業上之可利用性]
本發明之以式(I)所示之化合物或其藥學上所容許之鹽類，因具有優異的β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性，故可有效地用為慢性閉塞性肺病(COPD)或氣喘等之炎症性疾病之預防藥及治療藥。

Claims (16)

  1. 一種四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其係以一般式(I)所示， [式中，R1 表示氫原子或無取代之C1~C8烷基；R2 表示單鍵、無取代或是碳原子經1~2個氧原子所取代之C1~C8伸烷基、無取代之C2~C4伸烯基或無取代之-O-C1~C4伸烷基；R20 表示-X-A1 -R4 -NH-CH2 -CH(-OH)-Y；X表示單鍵、-O-、-CONR3 -、-NR3 CO-或-NR3 CO-CH2 -O-(在此，R3 表示氫原子或無取代之C1~C8烷基)；A1 表示單鍵、無取代或是以由鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1~C6烷基、無取代之C3~C8環烷基、無取代之C1~C6烷氧基、無取代之C3~C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1~C6烷基硫代基、無取代之C3~C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單 (C1~C6烷基)胺基及無取代之二(C1~C6烷基)胺基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之C6~C10伸芳基、無取代或是以由鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1~C6烷基、無取代之C3~C8環烷基、無取代之C1~C6烷氧基、無取代之C3~C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1~C6烷基硫代基、無取代之C3~C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1~C6烷基)胺基及無取代之二(C1~C6烷基)胺基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之5~10員的伸雜芳基、無取代之C1~C4伸烷基-取代或是無取代之C6~C10伸芳基(此C6~C10伸芳基之取代基方面，係由鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1~C6烷基、無取代之C3~C8環烷基、無取代之C1~C6烷氧基、無取代之C3~C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1~C6烷基硫代基、無取代之C3~C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1~C6烷基)胺基及無取代之二(C1~C6烷基)胺基所成群組選出之1~3個的取代基)、無取代之C1~C4伸烷基-取代或是無取代之5~10員伸雜芳基(此5~10員伸雜芳基之取代基方面，係由鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、無取代之C1~C6烷基、無取代之C3~C8環烷基、無取代之C1~C6烷氧基、無取代之C3~C8環烷基氧基、氫硫基、無取代之C1~C6烷基硫代基、無取代之C3~C8環烷基硫代基、胺基、無取代之單(C1~C6烷基)胺基及無取代之二(C1~C6烷基)胺基所成群組選出 之1~3個的取代基)或無取代或是以由鹵素及無取代之C1~C6烷基所成群組選出之1~3個的取代基所取代之C3~C8伸環烷基；R4 表示無取代之C1~C10伸烷基；R8 及R9 各自獨立地表示鹵素原子、氰基、無取代之C1~C6烷基、硝基、-NR10 R11 (在此，R10 及R11 各自獨立地表示氫原子或無取代之C1~C6烷基)、無取代之C1~C6烷氧基、羧基、無取代之C1~C6烷氧基羰基、羥基、三氟甲基、氫硫基或無取代之C1~C6烷基硫代基；a及b各自獨立地表示0~3之整數；Y係以式(II)所示之基； Q表示式(III) (式中，R6 及R7 各自獨立地表示無取代或是以由鹵素原子、羥基及無取代之C1~C6烷氧基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之C1~C6烷基或無取代或是以由鹵素原子、羥基、無取代之C1~C6烷基及無取代之C1~C6烷氧基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之C8~C10苯氧基烷基、R5 表示無取代或是以由鹵素原子、羥基及無取代之C1~C6 烷氧基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之C1~C6 烷基或者R5 、R6 及R7 係可任意2個鍵結而形成環、n表示0~2之整數、m表示0~3之整數)；W- 表示陰離子]。
  2. 如請求項1中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 、X及A1 係下述之(i)~(iv)的任一者，(i)R2 表示單鍵、碳原子經1個氧原子所取代之C1~C4伸烷基、無取代之C1~C8伸烷基或無取代之-O-C1~C4伸 烷基；X表示-O-；A1 表示單鍵或無取代之伸苯基；(ii)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基、無取代之C2~C4伸烯基或無取代之-O-C1~C4之伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示單鍵、無取代之伸苯基、無取代之C1~C4伸烷基-無取代之伸苯基或無取代之C6~C8之伸環烷基；(iii)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-NR3 CO-或-NR3 CO-CH2 -O-；A1 表示無取代之伸苯基；(iv)R2 、X、A1 表示單鍵。
  3. 如請求項1中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 、X、A1 及R4 係下述之(v)~(xviii)的任一者，(v)R2 表示單鍵；X表示-O-；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1~C10伸烷基；(vi)R2 表示無取代或是碳原子經1個氧原子所取代之C1~C8伸烷基；X表示-O-；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1~C10伸烷基；(vii)R2 表示無取代之C1~C8伸烷基；X表示-O-；A1 表示無取代之伸苯基-；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(viii)R2 表示-O-無取代之C1~C4伸烷基；X表示-O-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(ix)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1~C8伸烷基；(x)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C1~C4伸烷基-無取代之伸苯基；R4 表示 無取代之C1~C4伸烷基；(xi)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C6~C8伸環烷基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xii)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xiii)R2 表示無取代之-O-C1~C4伸烷基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xiv)R2 表示無取代之C2~C4伸烯基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xv)R2 表示無取代之C2~C4伸烯基；X表示-CONR3 -；A1 表示無取代之C1~C4伸烷基-無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xvi)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-NR3 CO-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xvii)R2 表示無取代之C1~C4伸烷基；X表示-NR3 CO-CH2 -O-；A1 表示無取代之伸苯基；R4 表示無取代之C1~C4伸烷基；(xviii)R2 表示單鍵；X表示單鍵；A1 表示單鍵；R4 表示無取代之C1~C8伸烷基。
  4. 如請求項1中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係無取代或是碳原子經1個氧原子所取代之C1~C6伸烷基或無取代之-O-C1~C4伸烷基；X係-CONR3 -或-NR3 CO-CH2 -O-；A1 係無取代或是以由鹵素原子、羥基、無取代之C1~C4烷基、無取代之C1~C4烷氧基及三氟甲基所成群組選出之1~3個的取代基所取代之C6~C10伸芳基或5~10員的伸雜芳基；及R4 係無取代之C1~C6伸烷基。
  5. 如請求項1中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係無取代之C1~C6伸烷基；X係-CONR3 -；A1 係無取代或是以由鹵素原子、羥基、無取代之C1~C4烷基、無取代之C1~C4烷氧基及三鹵甲基所成群組選出之1~4個的取代基所取代之伸苯基或伸萘基；及R4 係無取代之C1~C6伸烷基。
  6. 如請求項1中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R2 係無取代之C1~C6伸烷基；X係-CONH-；A1 係無取代或是以由鹵素及甲氧基所成群組選出之1~2個的取代基所取代之伸苯基；及 R4 係無取代之C1~C6伸烷基。
  7. 如請求項1所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，R1 表示氫原子、a表示0之整數。
  8. 如請求項7所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Q係下述式所示之基、 R6 及R7 各自獨立地表示甲基或苯氧基乙基、n表示1之整數、m表示0之整數。
  9. 如請求項7中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Q係以下述式所示之基、 R6 及R7 表示甲基。
  10. 如請求項1~9中任1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，Y係下述式，
  11. 一種醫藥組成物，其係含有請求項1~10中任1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽與藥學上所容許之擔體。
  12. 一種具有β2腎上腺素受體激動劑活性及蕈毒鹼受體拮抗劑活性之醫藥組成物，其係含有請求項1~10中任 1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  13. 一種肺病之預防劑或治療劑，其係含有請求項1~10中任1項所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  14. 如請求項13中所記載之含有四級銨鹽化合物或是其藥學上所容許之鹽作為有效成分之預防劑或治療劑，其中，前述肺病係慢性閉塞性肺病或氣喘。
  15. 一種四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其係以如請求項1之式(I)中，R20 表示-X-A1 -R12 -CHO，且R1 、R2 、A1 、R8 、R9 、Q、a及b係與式(I)中的定義相同；W- 係以W1- 所示，表示陰離子；X表示-O-、-CONR3 -、-NR3 CO-、或-NR3 CO-CH2 -O-(在此，R3 表示氫原子或無取代之C1~C8烷基)R12 表示較式(I)中之R4 短少1個碳數之伸烷基(當R4 為伸甲基時係單鍵)所示者。
  16. 如請求項15中所記載之四級銨鹽化合物或其藥學上所容許之鹽，其係4-{[(5-{2-[(4-甲醯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙基}- 2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(3-氯-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(2-氟-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(2,5-二氟-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(3-氟-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(4-甲醯基-3-甲基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(2-氯-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]胺甲醯基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(4-甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(4-甲醯基-2-甲基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(6-甲醯基萘-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(2-甲醯基-1-苯并噻吩-5-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、 4-{[(5-{2-[(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(4-甲醯基苯基)(甲基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(5-甲醯基噻吩-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{2-[(5-甲醯基吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-氯-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(4-甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(4-甲醯基-2-甲基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(6-甲醯基萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(5-甲醯基吡啶-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-溴-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}- 2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-氯-5-乙氧基-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(3-乙氧基-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-氟-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(3-氯-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(2-溴-4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-({[5-(3-{[4-甲醯基-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}丙基)-2-苯基苯基]胺甲醯基}氧基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、4-{[(5-{3-[(4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-1,1-二甲基哌啶-1-鎓碘化物、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-{[(4-甲醯基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓碘化物、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-{[(5-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓碘化物、 (1R,2R,4S,5S,7S)-7-{[(5-{3-[(6-甲醯基萘-2-基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 ]壬烷-9-鎓碘化物、(1R,2R,4S,5S,7S)-7-{[(5-{3-[(4-甲醯基-3-甲氧基苯基)胺甲醯基]丙基}-2-苯基苯基)胺甲醯基]氧基}-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.02,4 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