TWI648276B - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供具有SSTR5拮抗作用之化合物以及該化合物作為藥劑之用途。
具體而言，本發明係提供下式所示之化合物或其鹽、包含該化合物或其鹽之藥劑、以及該化合物或其鹽作為糖尿病之預防或治療劑之用途： 其中，各符號係如本文中所定義。

Description

雜環化合物
本申請案係基於日本專利申請案第2013-209826號(2013年10月7日申請)主張優先權，其內容係以參考資料之方式併入本文中。
本發明係關於一種雜環化合物，其具有體抑素受體亞型5(somatostatin receptor subtype 5)(後文中有時簡稱為"SSTR5")拮抗作用且有用於治療、改善、或預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、代謝症候群、神經官能症等疾病或狀態。
糖尿病(diabetes mellitus，DM)係因胰島素分泌異常或胰島素阻抗而引起血中葡萄糖濃度(在血液中之葡萄糖濃度)之病理性升高的疾病，且已知作用為各種嚴重併發症之危險因子。據報告，糖尿病係在遺傳因子之基礎上涉及各種環境因子(缺乏運動、攝食過量、及肥胖等)而發展形成。隨著肥胖人口的增加，預期在未來糖尿病患者之數量會增加。糖尿病係區分成胰島素依賴型糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)(第1型糖尿病)以及非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)(第2型糖尿病)。大部分(約90%)的糖尿病患者被分類為第2型糖尿病患者。
第1型糖尿病係在胰臟蘭氏小島中分泌胰島素之β細胞因各種遺傳因子及後天因子而被殺死的疾病。第2型糖尿病係因β細胞中對葡萄糖反應而分泌不足量之胰島素以及因周邊組織(肝臟、肌肉、及脂肪等)中胰島素敏感性之降低所引起的疾病。
至於糖尿病之治療及預防，係實行饍食療法及運動療法以及藥療法。
目前典型的藥療法之實例包括涉及皮下投予胰島素、胰島素類似物、或GLP-1(glucagon-like peptide-1，類升糖素胜肽-1)類似物等之藥療法，以及使用可經口投予的降血糖藥物之藥療法。可經口投予的降血糖藥物包括磺醯脲(SU藥物)，諸如格列美脲(glimepiride)等；雙胍(BG藥物)，諸如甲福明(metformin)等；α-葡萄醣苷酶抑制劑(αGI藥物)，諸如伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)等；噻唑啶衍生物(TZD藥物)，諸如皮利酮(pioglitazone)等；DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV，二肽基肽酶-IV)抑制劑，諸如西格列汀(Sitagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)等等。
體抑素(somatostatin)係廣泛分佈於中樞神經系統(包括下視丘等)、胰臟蘭氏小島、及腸黏膜等，且在胃腸蠕動、消化液分泌、及葡萄糖或脂質代謝之調控方 面扮演重要的角色。尤其，在活有機體內，已知體抑素係對各種激素、生長因子、及生物活性物質之製造或分泌進行遏止性作用。體抑素對其進行遏止性作用之激素包括生長激素(growth hormone，GH)、甲狀腺促進激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳激素、胰島素、升糖素、胃泌素、胰泌素(secretin)、胜肽YY(peptide YY，PYY)、胃抑制性多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)、GLP-1、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、血管活性腸胜肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、調酸素(oxyntomodulin)等。此外，體抑素亦在δ細胞與α細胞及β細胞接觸之胰臟蘭氏小島或胃腸道黏膜中作用為旁泌素(paracrine)。體抑素因而在內分泌系統、外分泌系統、及神經系統等具有多樣生物功能。
體抑素受體為七跨膜G蛋白偶聯受體。至今已發現五種亞型且分別命名為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、及SSTR5(非專利文獻1)。該等之中，SSTR5已被顯示參與胰島素及腸促胰島素(incretin)分泌之調節(非專利文獻2)。
同時，專利文獻1已報告下列化合物具有SSTR5拮抗作用：[式1] 其中，各Ra係獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、及經鹵素原子取代之C1-10烷基所組成之群組；R1係選自氫原子、經取代之苯基、及經取代之雜環所組成之群組；R2係選自經取代之芳基及經取代之雜環所組成之群組；以及n及m係各自獨立地選自1、2、及3所組成之群組。
Toure等人係陳述下式所示之化合物作為Bcl-2拮抗劑： 且作為其一實例，係揭示上述式所示之化合物20，其中，R1為F，R2為H，R3為NMe2，以及HET具有下列結構(非專利文獻3)：
Qiao等人已報告下列化合物具有因子Xa抑 制活性且可用作抗血栓劑(非專利文獻4)：
專利文獻2係陳述作為因子Xa抑制劑的以經取代之胺基甲基進行取代之化合物，並揭示下列化合物作為其較佳形式： 其中，P4表示諸如4-甲氧基苯基、2-胺基甲基苯基、2-萘基等特定環狀部分；以及M4表示由A-B(A：5員或6員碳環或含氮雜環，B：具有經取代之胺基甲基之5員或6員碳環或含氮雜環)所示之特定環狀部分。
又，專利文獻3已報告下列化合物可用作肥胖及肥胖相關疾患之治療藥物： 其中，R1表示視需要經取代之苯基；R2表示氫或視需要經取代之苯基；R3表示氫、C1-6烷基、或苄基；R4表示氫、視需要經取代(例如，經苄基取代)之哌啶-3-基、哌啶-4-基等；以及X表示-C(=O)-或亞甲基。
除了以上所述者，尚已知下列化合物於CAS登錄號778571-82-7及768356-31-6：
[引用文獻列表] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開號WO 2012/024183
[專利文獻2]國際公開號WO 2003/047520
[專利文獻3]國際公開號WO 2003/027114
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Patel YC: "Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes." J Endocrinol Invest 20: 348-367, 1997
[非專利文獻2] Chisholm C et al.: "Somatostatin-28 regulates GLP-1 secretion via somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinal cultures." Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E311-317, 2002
[非專利文獻3] B. Barry Toure et al.: "The Role of the Acidity of N-Heteroaryl Sulfonamides as Inhibitors of Bcl-2 Family Protein-Protein Interactions."ACS Medicinal Chemistry Letters 4 (2): 186-190, 2013
[非專利文獻4] Qiao JX et al.: "Pyrazole-based factor Xa inhibitors containing N-arylpiperidinyl P4 residues." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (5): 1432-1437, 2007
針對具有SSTR5拮抗作用且有用於治療、改善、或預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、代謝症候群、神經官能症等疾病或狀態的化合物之開發係有所需求。
本發明者等人已首次發現下式所示之化合物或其鹽(後文中有時稱為化合物(I))具有優異的SSTR5拮抗作用，有用於治療、改善、或預防諸如糖尿病、胰島素 阻抗、代謝症候群、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、神經官能症等疾病或狀態，且具有優異的功效： 其中，環P表示6員芳香族雜環；環A表示視需要經取代之4至7員含氮飽和雜環；環B表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環：R1及R2各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或CO2R(其中，R表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基)；R1及R2中之任一者為CO2R；W表示視需要經C1-6烷基取代之C1-2伸烷基；以及R3、R4、R5、及R6各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基。基於此發現，本發明者等人已進行深入研究，結果完成本發明。
因此，本發明係關於[1]一種下式所示之化合物或其鹽：[式10] 其中，環P表示6員芳香族雜環；環A表示視需要經取代之4至7員含氮飽和雜環；環B表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環；R1及R2各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或CO2R(其中，R表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基)；R1及R2中之任一者為CO2R；W表示視需要經C1-6烷基取代之C1-2伸烷基；以及R3、R4、R5、及R6各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基；[2]如上述[1]之化合物或其鹽，其中，環P為吡啶；[3]如上述[1]及[2]中任一項之化合物或其鹽，其中，環A為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶；[4]如上述[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽，其中，環B為(1)視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或 (2)各自視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡啶、吲哚、或吡唑：C1-6烷基；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基；[5]如上述[1]至[4]中任一項之化合物或其鹽，其中，R1為氫原子或COOH，R2為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或COOH，以及R1及R2中之任一者為COOH；[6]如上述[1]至[5]中任一項之化合物或其鹽，其中，W為亞甲基；[7]如上述[1]至[6]中任一項之化合物或其鹽，其中，R3、R4、R5、及R6各自為氫原子；[8]如上述[1]之化合物或其鹽，其中，環P為吡啶；W為亞甲基；該吡啶係連同鄰接的環構成視需要經取代之四氫二氮雜萘；環A為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶；環B為(1)視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)各自視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡啶、吲哚、或吡唑：C1-6烷基；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需 要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基；R1為氫原子或COOH；R2為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或COOH；R1及R2中之任一者為COOH；以及R3、R4、R5、及R6各自為氫原子；[9]一種6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽；[10]一種6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽；[11]一種6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽；[12]一種6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽；[13]一種藥劑，其包含上述[1]之化合物或其鹽；[14]如上述[13]之藥劑，其係體抑素受體5拮抗劑；[15]如上述[13]之藥劑，其係糖尿病之預防或治療劑；[16]一種在哺乳動物中預防或治療糖尿病之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1]之化合物或其鹽；[17]一種在哺乳動物中拮抗體抑素受體亞型5之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1]之化合物或其鹽； [18]一種上述[1]之化合物或其鹽之用途，其係用於製造糖尿病之預防或治療劑；[19]如上述[1]之化合物或其鹽，其係用於預防或治療糖尿病。
化合物(I)具有優異的SSTR5拮抗作用，有用於治療、改善、及預防諸如糖尿病、胰島素阻抗、代謝症候群、異常血脂症、肥胖、動脈粥狀硬化、心血管疾病、神經官能症等之疾病或狀態，且具有優異的功效。
本說明書中所使用之各取代基的定義係詳細說明於下。除非另行指明，否則各取代基具有下列定義。
在本說明書中，"鹵素原子"之實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，"C1-6烷基"之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C1-6烷基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、 五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，"C2-6烯基"之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，"C2-6炔基"之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，"C3-10環烷基"之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C3-10環烷基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，"C3-10環烯基"之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，"C6-14芳基"之實例包括苯基、1-萘基、 2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，"C7-16芳烷基"之實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，"C1-6烷氧基"之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C1-6烷氧基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
在本說明書中，"C3-10環烷基氧基"之實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基及環辛基氧基。
在本說明書中，"C1-6烷基硫基"之實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C1-6烷基硫基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基硫基。其具體實例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
在本說明書中，"C1-6烷基-羰基"之實例包括乙醯基、 丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基-羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，"C1-6烷氧基-羰基"之實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基及己基氧基羰基。
在本說明書中，"C6-14芳基-羰基"之實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，"C7-16芳烷基-羰基"之實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。
在本說明書中，"5至14員芳香族雜環基羰基"之實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，"3至14員非芳香族雜環基羰基"之實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，"單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基"之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，"單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基"之實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，"C1-6烷基磺醯基"之實例包括甲基磺醯 基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
在本說明書中，"視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基"之實例包括視需要具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
在本說明書中，"C6-14芳基磺醯基"之實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
在本說明書中，"取代基"之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之胺硫甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之巰基(SH)及視需要經取代之矽基。
在本說明書中，"烴基"(包括"視需要經取代之烴基"之"烴基")之實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，"視需要經取代之烴基"之實例包括視需要具有選自下列取代基群組A之取代基之烴基。
[取代基群組A]
(1)鹵素原子， (2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基，(7)C6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)，(9)5至14員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3至14員非芳香族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基、丙醯基氧基)，(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，(16)5至14員芳香族雜環基羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)，(17)3至14員非芳香族雜環基羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)， (18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)，(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基，(21)5至14員芳香族雜環基，(22)3至14員非芳香族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5至14員芳香族雜環基羰基，(28)3至14員非芳香族雜環基羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)， (37)3至14員非芳香族雜環基胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5至14員芳香族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5至14員芳香族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5至14員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)，(49)甲醯基胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基 胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(54)C7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如，苄基氧基羰基胺基)，(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化之C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，以及(62)C6-14芳基。
"視需要經取代之烴基"中之上述取代基之數目係例如為1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
在本說明書中，"雜環基"(包括"視需要經取代之雜環基"之"雜環基")之實例包括(i)芳香族雜環基、(ii)非芳香族雜環基及(iii)7至10員橋連雜環基，其各自除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。
在本說明書中，"芳香族雜環基"(包括"5至 14員芳香族雜環基")之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環基。
"芳香族雜環基"之較佳實例包括5或6員單環狀芳香族雜環基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；以及
8至14員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)芳香族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、二氮雜萘基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基等。
在本說明書中，"非芳香族雜環基"(包括"3至14員非芳香族雜環基")之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為 環構成原子之3至14員(較佳為4至10員)非芳香族雜環基。
"非芳香族雜環基"之較佳實例包括3至8員單環狀非芳香族雜環基，諸如氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基等；以及
9至14員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)非芳香族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫呔基、四氫二氮雜萘基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫噻噸基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，"7至10員橋連雜環基"之 較佳實例包括啶基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，"含氮雜環基"之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之"雜環基"。
在本說明書中，"視需要經取代之雜環基"之實例包括視需要具有選自前述取代基群組A之取代基之雜環基。
"視需要經取代之雜環基"中之取代基之數目係例如為1至3個。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
在本說明書中，"醯基"之實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基及膦酸基，其各自視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳香族雜環基及3至14員非芳香族雜環基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基"。
"醯基"之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。
此處，烴-磺醯基係意指鍵結有烴基之磺醯基，雜環基磺醯基係意指鍵結有雜環基之磺醯基，烴-亞磺醯基係意指鍵結有烴基之亞磺醯基，以及雜環基亞磺醯基係意指鍵結有雜環基之亞磺醯基。
"醯基"之較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如， 環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫基胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5至14員芳香族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦酸基及單-或二-C1-6烷基膦酸基(例如，二甲基膦酸基、二乙基膦酸基、二異丙基膦酸基、二丁基膦酸基)。
在本說明書中，"視需要經取代之胺基"之實 例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之胺基。
視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如，甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如，苄醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳香族雜環基羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳香族雜環基羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧基羰基胺基)、5至14員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺 基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，"視需要經取代之胺甲醯基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之胺甲醯基。
視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代之胺硫甲醯基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之胺硫甲醯基。
視需要經取代之胺硫甲醯基之較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)及5至14員芳香族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代之胺磺醯基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環 烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之胺磺醯基。
視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5至14員芳香族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代之羥基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香 族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之羥基。
視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、3至14員非芳香族雜環基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苄基胺甲醯基氧基)、C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
在本說明書中，"視需要經取代之巰基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及 5至14員芳香族雜環基之取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之巰基以及經鹵化之巰基。
視需要經取代之巰基之較佳實例包括巰基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5至14員芳香族雜環基硫基(例如，吡啶基硫基)及經鹵化之硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，"視需要經取代之矽基"之實例包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基之1至3個取代基，該等取代基各自視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基"之矽基。
視需要經取代之矽基之較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，"C1-6伸烷基"之實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-及 -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本說明書中，"C2-6伸烯基"之實例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
在本說明書中，"C2-6伸炔基"之實例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本說明書中，"烴環"之實例包括C6-14芳香族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
在本說明書中，"C6-14芳香族烴環"之實例包括苯及萘。
在本說明書中，"C3-10環烷"之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
在本說明書中，"C3-10環烯"之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
在本說明書中，"雜環"之實例包括芳香族雜環及非芳香族雜環，其各自除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。
在本說明書中，"芳香族雜環"之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環。"芳香族雜環"之較佳實例包括5或6員單 環狀芳香族雜環，諸如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三等；以及8至14員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)芳香族雜環，諸如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、啡噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔、二氮雜萘、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡、啡噻、啡噻等。
在本說明書中，"非芳香族雜環"之實例包括除了碳原子以外，尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之3至14員(較佳為4至10員)非芳香族雜環。"非芳香族雜環"之較佳實例包括3至8員單環狀非芳香族雜環，諸如氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、唑啉、唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌 喃、四氫哌喃、四氫噻喃、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷等；以及9至14員稠合多環狀(較佳為雙或三環狀)非芳香族雜環，諸如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹啉、四氫啡啶、六氫啡噻、六氫啡、四氫呔、四氫二氮雜萘、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡、四氫噻噸(tetrahydrothioxanthene)、八氫異喹啉等。
在本說明書中，"含氮雜環"之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之"雜環"。
化合物(I)中之各符號的定義係詳細說明於下。
環P表示6員芳香族雜環。
環P所表示之"6員芳香族雜環"之實例包括上述"芳香族雜環"中之6員芳香族雜環。
環P所表示之"6員芳香族雜環"較佳為吡啶。
當環P為吡啶時，此環P較佳係連同鄰接的環構成視需要經取代之四氫二氮雜萘(尤其是視需要經取代之1,6-四氫二氮雜萘或視需要經取代之1,7-四氫二氮雜萘)。換言之，部分式： 為
部分式： 更佳為
環A表示視需要經取代之4至7員含氮飽和雜環。
環A所表示之"視需要經取代之4至7員含氮飽和雜環"中之"4至7員含氮飽和雜環"之實例包括上述"雜環"中之4至7員含氮飽和雜環。
環A所表示之"視需要經取代之4至7員含氮飽和雜環"中之"4至7員含氮飽和雜環"較佳為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶，更佳為哌啶。
"4至7員含氮飽和雜環"可在可取代之位置具有1至5個，較佳1至3個取代基。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
環A較佳為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶，更佳為哌啶。
環B表示視需要經取代之苯環或視需要經取代之雜環。
環B所表示之"視需要經取代之苯環"中之"苯環"可在可取代之位置具有1至5個，較佳1至4個，更佳3或4個取代基。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
該等取代基之較佳實例包括鹵素原子(較佳為氟、氯、溴、碘)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)；以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
環B所表示之"視需要經取代之雜環"中之"雜環"較佳為5至14員雜環，更佳為5至14員含氮雜環。
環B所表示之"視需要經取代之雜環"中之"雜環"尤佳為吡啶、吲哚、或吡唑。
"雜環"可在可取代之位置具有1至5個，較佳1至3 個，更佳3個取代基。當取代基之數目為二或更多個時，個別取代基可相同或相異。
該等取代基之較佳實例包括鹵素原子(較佳為氟、氯、溴、碘)；C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；C3-10環烷基(較佳為環丙基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氟、氯)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
環B較佳為視需要經取代之苯環、視需要經取代之吡啶、視需要經取代之吲哚、或視需要經取代之吡唑。
環B之更佳實例包括(1)視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)；以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氯、氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)，或(2)各自視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡啶、吲哚、或吡唑：C1-6烷基(較佳為異丁基)；C3-10環烷基(較佳為環丙基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氯、氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。 環B之尤佳實例包括視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)；C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基)；C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)；以及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氯、氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
R1及R2各自獨立地表示氫原子、視需要經取代之C1-6烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基)、C3-10環烷基(較佳為環丙基)、或CO2R(其中，R表示氫原子或視需要經取代之C1-6烷基，較佳為氫原子)。R1及R2中之任一者為CO2R(較佳為COOH)。
R1及R2較佳係各自獨立地為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基)、C3-10環烷基(例如，環丙基)、或CO2R(其中，R表示氫原子或C1-6烷基，較佳為氫原子)。
再者，R1較佳為氫原子或COOH，R2較佳為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或COOH，以及R1及R2中之任一者較佳為COOH。尤佳地，R1為COOH，以及R2為C1-6烷基(較佳為乙基或丙基)。
R3、R4、R5、及R6各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基。
R3、R4、R5、及R6各自較佳為氫原子。
W表示視需要經C1-6烷基取代之C1-2伸烷基(較佳為亞甲基)。
W較佳為C1-2伸烷基，更佳為亞甲基。
化合物(I)之較佳實例包括下列化合物：
[化合物A]
化合物(I)，其中，環P為吡啶；W為亞甲基；該吡啶係連同鄰接的環構成視需要經取代之四氫二氮雜萘(較佳為視需要經取代之1,6-四氫二氮雜萘或視需要經取代之1,7-四氫二氮雜萘)；環A為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶；環B為(1)視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)、C3-10環烷基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基)、C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)、及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氯、氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)，或(2)各自視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡啶、吲哚、或吡唑：C1-6烷基(較佳為異丁基)、C3-10環烷基(較佳為環丙基)、C1-6烷氧基(較佳為乙氧基、異丙氧基)、及視需要經鹵素原子(較佳為氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)；R1為氫原子或COOH；R2為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基)、C3-10環烷基(較佳為環丙基)、或COOH；R1及R2中之任一者為COOH；以及R3、R4、R5、及R6各自為氫原子。
[化合物A-1]
化合物A，其中，部分式 為
[化合物A-2]
化合物A-1，其中，環A為哌啶。
[化合物A-3]
化合物A-1或化合物A-2，其各者中，環B為視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子(較佳為氟、氯)、C3-10環烷基(較佳為環丙基、 環丁基、環戊基)、C1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)、及視需要經1至3個鹵素原子(較佳為氯、氟)取代之C6-14芳基(較佳為苯基)。
[化合物A-4]
化合物A-1、化合物A-2或化合物A-3，其各者中，R1為COOH以及R2為C1-6烷基(較佳為乙基或丙基)。
化合物(I)之鹽較佳為藥理學上可接受之鹽。該等鹽之實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。
與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機鹼之鹽之較佳實例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺(tromethamine)[參(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺、N,N-二苄基伸乙基二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳實例包括與甲酸、醋酸、三氟醋酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之較佳實例包括與精胺 酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。
與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
化合物(I)可以前驅藥之形式使用。
化合物(I)之前驅藥係於活體內之生理條件下利用酵素、胃酸等所引起之反應而轉化為化合物(I)之化合物，亦即，根據酵素利用氧化作用、還原作用、水解作用等而轉化為化合物(I)之化合物；藉由胃酸所引起之水解作用等而轉化為化合物(I)之化合物等。
化合物(I)之前驅藥之實例包括： 其中化合物(I)之胺基係經醯化、烷化或磷酸化之化合物(例如，其中化合物(I)之胺基係經二十碳醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化等之化合物)； 其中化合物(I)之羥基係經醯化、烷化、磷酸化或硼酸化之化合物(例如，其中化合物(I)之羥基係經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化之化合物)； 其中化合物(I)之羧基係經酯化或醯胺化之化合物(例如，其中化合物(I)之羧基係經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲基醯胺 化之化合物)；等。此等化合物可藉由本身已知的方法自化合物(I)予以製造。
化合物(I)之前驅藥亦可為在生理條件下轉化為化合物(I)者，諸如彼等於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中所述者。
在本說明書中，前驅藥可形成鹽。該等鹽之實例包括彼等例示為上述化合物(I)之鹽者。
選擇性地，化合物(I)可經同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等標定。
再者，化合物(I)可為水合物、非水合物、非溶劑合物、或溶劑合物。
此外，其中1H轉化為2H(D)之氘轉化形式亦包括在化合物(I)中。
經同位素標定或取代之化合物(I)可用作例如用於正子放射斷層掃描(Positron Emission Tomography，PET)之追蹤劑(PET追蹤劑)，而有用於醫學診斷等之領域。
此外，化合物(I)可呈醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽之形式。此處，共結晶或共結晶鹽係意指由各自具有不同物理特性(例如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、可溶性、安定性等)之在室溫呈固體的兩種或更多種特定物質所組成之結晶物質。共結晶及共結晶鹽可藉由本身已知的共結晶作用予以製造。
化合物(I)或其前驅藥(後文中有時簡稱為本發明之化合物)係顯示出低毒性。因此，可將本發明之化合物單獨或與藥理學上可接受之載劑等進行攙混製備成醫藥組成物，並藉此用作哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴)中以下所述各種疾病之預防或治療劑。
在此情況下，任何慣用為製劑材料之各種有機或無機載劑材料均可用作藥理學上可接受之載劑。此等係以用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑、及崩解劑之形式，或以用於液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等之形式進行調配。再者，若有必要，亦可使用調配添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖(pullulan)、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、及偏矽酸鎂鋁。
潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、及膠態氧化矽。
黏結劑之較佳實例包括預糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐、及低取代羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包括注射用水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、及棉籽油。
溶解助劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苄酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、及醋酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑，諸如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化三乙基苄基銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨糖醇酯、及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包括緩衝溶液，諸如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑之較佳實例包括苄醇。
防腐劑之較佳實例包括對羥苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫醋酸、及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包括水溶性食用煤焦油色素(例如，食用色素，諸如食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等)、水不溶性色澱色素(例如，前述水溶性食用煤焦油色素之鋁鹽)、及天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐡)。
甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、及甜菊。
可單獨使用本發明之化合物或與藥理學上可接受之載劑進行攙混而獲得包含本發明之化合物之藥劑，並以醫藥組成物之形式對哺乳動物安全地進行經口或非經口投予(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內、經眼部滴注、腦內、經直腸、經陰道、腹腔內、針對腫瘤內部、針對腫瘤鄰近部位等投予，以及直接針對病灶投予)，該醫藥組成物係例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩解錠、口頰錠等)、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、口含片、糖漿、液劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜、施用於口腔黏膜之貼附膜)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑)、輸注劑、經皮製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、經鼻製劑、經肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等。
醫藥組成物可為控制釋放製劑，諸如立即釋放型製劑、持續釋放型製劑等(例如，持續釋放型微膠囊)。
醫藥組成物可藉由調配技術之領域中慣用的方法，例如日本藥典(the Japanese Pharmacopoeia)中所述之方法等予以製造。
本發明之化合物在醫藥組成物中之含量係依劑型、本發明之化合物的劑量等而有所不同，且例如為約0.1至100重量%。
在製造經口製劑之期間，為了味道掩蔽、腸溶特性或持久性之目的，可在必要時施行包衣(coating)。
用於進行包衣之包衣基劑之實例包括糖包衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸溶性膜包衣基劑及持續釋放型膜包衣基劑。
作為糖包衣基劑，係使用蔗糖。尚且，可組合使用選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)等之一或多者。
水溶性膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，諸如聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E[Eudragit E(商標名)]、聚乙烯吡咯啶酮等；以及多醣，諸如聚三葡萄糖等。
腸溶性膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合 物，諸如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素醋酸酯酞酸酯等；丙烯酸系聚合物，諸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名)]等；以及天然存在的物質，諸如蟲膠等。
持續釋放型膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，諸如乙基纖維素等；以及丙烯酸系聚合物，諸如甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮物[Eudragit NE(商標名)]等。
上述包衣基劑可在以適當比例混合其二或更多種後使用。為了進行包衣，可使用例如遮光劑，諸如氧化鈦、紅色氧化鐵等。
本發明之化合物的毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、肺毒性、致癌性)較低，顯示出較少的副作用，而可作為各種疾病之預防或治療劑或作為各種疾病之診斷藥物用於哺乳動物。
本發明之化合物具有優異的SSTR5拮抗作用。
本發明之化合物可用作例如糖尿病(例如，第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖性糖尿病)、肥胖(例如，惡性肥大細胞增多症、外因性肥胖、高胰島素性肥胖、原生質增生性肥胖、垂體性肥胖、原生質減低性肥胖、甲狀腺低能性肥胖、下視丘性肥胖、症狀 性肥胖、幼兒肥胖、上半身肥胖、飲食性肥胖、性腺低能性肥胖、全身性肥大細胞增多症、單純性肥胖、中央性肥胖等)、過食症、高血脂症/異常血脂症(例如，高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、餐後高血脂症)、高血壓、心血管疾病(例如，心臟衰竭、心律不整、缺血性心臟疾病、瓣膜性心臟疾病、動脈硬化)、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲壓糖尿病昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病壞疽、口腔乾燥、聽覺減退、腦血管疾患、周邊血液循環疾患]、代謝症候群(具有選自高三酸甘油脂(TG)血症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐受異常之3者或更多者之疾病狀態)、肌少症、情感性疾患、性功能障礙、憂鬱症、焦慮症、神經官能症、動脈硬化、膝關節炎等之預防或治療劑。
關於糖尿病之診斷標準，日本糖尿病學會係於2010年報告"對於糖尿病之分類及診斷標準之委員會報告(Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus)"。
根據此報告，糖尿病係指符合126mg/dL或更高之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、在75g口服葡萄糖耐受性試驗(75g OGTT)中200mg/dL或更高之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、200mg/dL或更高 之隨機血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)、以及6.5%或更高之HbA1c(國際標準值)中之任一項之狀態。然而，HbA1c(國際標準值)(%)係以藉由對習用的HbA1c之JDS(Japan Diabetes Society，日本糖尿病學會)值(JDS值)(%)加上0.4%而得之對應於NGSP(National Glycohemoglobin Standardization Program，國際醣化血紅素標準協會)之國際標準化值表示。又，不適用於上述糖尿病，且不屬於顯現出"低於110mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)或在75g口服葡萄糖耐受性試驗中(75g OGTT)低於140mg/dL之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)"的狀態(正常型)之狀態係稱為"邊緣型"。
根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)在2006年之報告，糖尿病係指符合126mg/dL或更高之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)或在75g口服葡萄糖耐受性試驗中200mg/dL或更高之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態。
根據上述報告，葡萄糖耐受異常(impaired glucose tolerance,IGT)係指符合低於126mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)以及在75g口服葡萄糖耐受性試驗中140mg/dL或更高且低於200mg/dL之2小時值(靜脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態。根據WHO之報告，若經測定顯現出110mg/dL或更高且低於126mg/dL之空腹血中葡萄糖濃度(靜脈血漿中葡萄糖濃度)以及在75g口服葡萄糖耐受性試驗中低於140mg/dL之2小時值(靜 脈血漿中葡萄糖濃度)之狀態係稱為IFG(Impaired Fasting Glucose，空腹葡萄糖異常)。
本發明之化合物亦用作根據上述報告所判定之糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖耐受異常或IFG(空腹葡萄糖異常)之預防或治療劑。尚且，本發明之化合物可預防邊緣型、葡萄糖耐受異常或IFG(空腹葡萄糖異常)朝向糖尿病之進展。
本發明之化合物亦有用於作為代謝症候群之預防或治療劑。相較於患有單一生活型態相關疾病之患者而言，心血管疾病之發生率在代謝症候群患者中係顯著較高。因此，為了預防心血管疾病，代謝症候群之預防或治療係極度重要。
代謝症候群之診斷標準係由WHO在1999年以及由NCEP在2001年發佈。根據WHO之診斷標準，具有高胰島素血症或葡萄糖耐受異常作為必要條件以及內臟性肥胖、異常血脂症(高TG或低HDL)及高血壓中之二或更多者之個體係診斷為具有代謝症候群(World Health Organization：Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。根據美國之全國膽固醇教育計畫(National Cholesterol Education Program)之成人治療指引III(Adult Treatment Panel III)(缺血性心臟疾病之指導方針)之診斷標準，具有內臟性肥胖、高三酸甘油脂血症、低HDL膽固醇 血症、高血壓及葡萄糖耐受異常中之三或更多者之個體係診斷為具有代謝症候群(National Cholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001)。
本發明之化合物亦可用作例如骨質疏鬆症、惡病質(例如，癌性惡病質、結核病性惡病質、糖尿病性惡病質、與血液疾病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質或由後天免疫缺乏症候群所引起之惡病質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群、腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、腎絲球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、末期腎臟疾病)、肌肉萎縮症、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾患(例如，腦梗塞、中風)、阿茲海默氏疾病(Alzheimer's disease)、帕金森氏疾病(Parkinson's disease)、失智症、胰島素阻抗性症候群、X症候群、高胰島素血症、由高胰島素血症所引起之感覺異常、急性或慢性腹瀉、發炎性疾病(例如，慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸道疾病(包括發炎性大腸疾病)、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷 (包括由阿司匹靈(aspirin)所引起之胃黏膜損傷))、小腸黏膜損傷、吸收不良、睪丸功能障礙、內臟性肥胖症候群及肌少症之預防或治療劑。
尚且，本發明之化合物亦可用作各種癌症(尤其是乳癌(例如，乳腺浸潤性導管癌、乳腺非浸潤性導管癌、發炎性乳癌等)、前列腺癌(例如，激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌等)、胰腺癌(例如，胰腺導管癌等)、胃癌(例如，乳突狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗狀上皮癌等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、結腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、直腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、結腸直腸癌(例如，家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸道基質瘤等)、小腸癌(例如，非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃腸道基質瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌等)、唾腺癌、腦瘤(例如，松果體星狀細胞瘤、毛細胞性星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤等)、神經鞘瘤、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、腎癌(例如，腎細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌等)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性潛能之卵巢瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如，眼球內(眼球)黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)等)、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌(例如，髓質性甲狀腺癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、 鼻竇癌、骨瘤(例如，骨肉瘤、尤文氏瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤等)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸瘤、小兒固體腫瘤(例如，威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)、兒童腎臟腫瘤等)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由AIDS所引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病等)等)之預防或治療劑。
本發明之化合物亦可用於次級預防或遏止上述各種疾病(例如，心血管事件，諸如心肌梗塞等)之進展。
本發明之化合物的劑量係根據投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀等而適當地決定。舉例而言，當本發明之化合物係經口投予至成人肥胖患者時，單一劑量係典型地為約0.01至100mg/kg體重，較佳為約0.05至30mg/kg體重，更佳為約0.5至10mg/kg體重。該化合物之單一劑量較佳係一日投予一次至三次。
為了促進化合物的作用、減少化合物的劑量等之目的，本發明之化合物可與諸如糖尿病之治療劑、糖尿病併發症之治療劑、高血脂症之治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等之藥物(後文中簡稱為併用藥物)組合使用。就此而言，本發明之化合物的投予時間及併用藥物的投予時間並無限定。此等併用藥物可為低分子量化合物或可為大分子，諸如蛋白質、多肽、抗體、疫苗 等。本發明之化合物及併用藥物可同時地或以間隔方式投予至投予對象。再者，本發明之化合物及併用藥物可以分別包含活性成分之兩種製劑之形式或以包含兩種活性成分之單一製劑之形式進行投予。
併用藥物的劑量可基於臨床狀況中所採用之劑量而適當地決定。本發明之化合物與併用藥物的混合比例可依投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等而適當地決定。當投予對象為人類時，舉例而言，相對於1重量份之本發明之化合物，可依0.01至100重量份使用併用藥物。
此處，作為糖尿病之治療劑，可述及例如胰島素製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母菌遺傳性合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如，皮利酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、塔格里達森(Metaglidasen)、AMG-131、貝格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列扎(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中所述之化合物)、α-葡萄醣苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格 列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(例如，甲福明(metformin)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、丁福明(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促泌素[磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、吡磺環己脲(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(較佳為苄酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西格列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、利格列汀(Linagliptin)、阿格列汀(Anagliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(較佳為琥珀酸鹽))、β 3促效劑(例如，N-5984)、GPR40促效劑(例如，法格列泛(fasiglifam)、揭示於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中之化合物)、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1 MR製劑、利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、 Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必魯肽(albiglutide)]、澱粉素促效劑(amylin agonist)(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑、FBPase抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖共轉運子2)抑制劑(例如，達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列淨(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、瘦體素阻抗改善藥物、體抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如，匹拉列汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、揭示於WO006/112549、WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757中之化合物)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素胜肽)等。
作為糖尿病併發症之治療劑，可述及例如醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增加劑(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述之神經營養製造/分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、WO2004/039365中所述之化合物)、神經再生促進藥物(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔甲磺酸 鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、匹拉特新(pyratoxatin)、N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆林(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、GABA受體促效劑(例如，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑(例如，度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例如，拉科醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，硫必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶(apoptosis signal regulating kinase-1，ASK-1)抑制劑等。
作為高血脂症之治療劑，可述及例如他汀化合物(statin compound)(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，WO97/10224中所述之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜氮雜環庚烯-3-基]乙醯基]哌啶-4-醋酸)、貝特化合物(fibrate compound)(例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、戊四 菸酯(niceritrol)、諾之平(niaspan))、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇(例如，大豆固醇、γ-穀維素(γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如，艾澤庭(zechia))、CETP抑制劑(例如，達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如，ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))等。
抗高血壓劑之實例包括血管收縮素轉換酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如，美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維洛爾(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol))、腎素抑制劑(例如，阿利克倫(aliskiren))、克羅尼啶(clonidine)等。
抗肥胖劑之實例包括單胺攝取抑制劑(例如，芬他命(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪 吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體、GABA調控劑(例如，托吡酯(topiramate))、MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925或WO01/87834中所述之化合物)、神經胜肽Y拮抗劑(例如，韋利貝特(velneperit))、大麻素受體拮抗劑(例如，利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、飢餓素拮抗劑、飢餓素受體拮抗劑、飢餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如，GSK-1521498)、食慾素受體拮抗劑(例如，阿莫倫特(almorexant))、黑皮質素4受體促效劑、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，AZD-4017)、胰脂酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如，N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(acetylCoA carboxylase，ACC)抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如，R-256918)、Na-葡萄糖共轉運子抑制劑(例如，JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin))、NF κ抑制劑(例如，HE-3286)、PPAR促效劑(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉、妥度奎明(Trodusquemin))、GPR119促效劑(例如，PSN-821)、葡萄糖激酶活化劑(例如，AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(ciliary neurotrophic factor，睫狀神經營養因子)、BDNF(brain-derived neurotrophic factor，腦衍生神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、類升糖素胜肽-1(GLP-1)製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物GLP-1製劑；藉由使用大腸桿菌或酵母菌遺傳性合成之人類GLP-1製劑；GLP-1之片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)))、澱粉素製劑(例如，普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經胜肽Y促效劑(例如，PYY3-36、PYY3-36之衍生物、歐賓普肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素製劑：FGF21製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母菌遺傳性合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、納曲酮鹽酸鹽(naltrexone hydrochloride)的持續釋放型製劑與安非他酮鹽酸鹽(bupropion hydrochloride)的持續釋放型製劑之組合、食慾減退劑(例如，P-57)等。
作為利尿劑，可述及例如黃嘌呤衍生物(例如，可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻(thiazide)製劑(例如，乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯噻(trichloromethiazide)、氫氯噻(hydrochlorothiazidee)、氫氟噻(hydroflumethiazide)、苄氫氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻(penfluthiazide)、泊利噻(polythiazide)、甲氯噻(methyclothiazide))、抗醛固酮製劑(例如，螺內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)、坎利酸鉀(potassium canrenoate))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺 (acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美呋西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))、阿佐噻米(azosemide)、異山梨醇酯(isosorbide)、利尿酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋噻米(furosemide)等。
作為抗血栓劑，可述及例如肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))、華法林(warfarin)(例如，華法林鉀(warfarin potassium))、抗凝血藥物(例如，阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑(例如，尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕替普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯鹽酸鹽(sarpogrelate hydrochloride)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor))、Fxa抑制劑(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、揭示於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中之化合物)等。
上述併用藥物的投予時間並無限定，且本發明之化合物及併用藥物可同時地或以間隔方式投予至投予對象。併用藥物的劑量可遵照臨床狀況中所採用之劑量 且可依投予對象、投予途徑、疾病、組合等而適當地決定。
併用藥物的投予模式並無特別限定，僅需要在投予時應將本發明之化合物及併用藥物進行組合。該等投予模式之實例包括下列者：1)藉由同時加工處理本發明之化合物及併用藥物而獲得之單一製劑之投予；2)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由相同投予途徑之同時投予；3)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由相同投予途徑以間隔方式之投予；4)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由不同投予途徑之同時投予；5)分開製造的本發明之化合物及併用藥物之兩種製劑經由不同投予途徑以間隔方式之投予(例如，依本發明之化合物及併用藥物之順序投予，或依相反順序投予)等。
本發明之化合物與併用藥物的混合比例可依投予對象、投予途徑、疾病等而適當地決定。
製造本發明之化合物之方法係說明於下。
在以下所提供之製造方法中，各步驟中所使用之起始材料或試劑以及所獲得之化合物可各自形成鹽。該等鹽之實例包括與上述本發明之化合物之鹽等相同者。
當各步驟中所獲得之化合物為游離化合物時，其可藉由本身已知的方法轉化為感興趣的鹽。相反地， 當各步驟中所獲得之化合物為鹽時，其可藉由本身已知的方法轉化為游離形式或不同類型之感興趣的鹽。
各步驟中所獲得之化合物可直接以其反應 溶液之形式或在以粗產物之形式獲得後用於後續反應。選擇性地，各步驟中所獲得之化合物可根據習用方法藉由諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等之分離手段自反應混合物中予以單離及/或純化。
當用於各步驟之起始材料或試劑之化合物係市售可得時，可直接使用此等市售可得的產品。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則反應時間可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則反應溫度可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則壓力可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1atm至20atm，較佳為1atm至3atm。
對於各步驟中之反應，可使用例如微波合成裝置，諸如Biotage Japan Ltd.所製造之Initiator等。除非另行指明，否則反應溫度可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。除非另行指明，否則反應時間可依所使用之試劑或溶劑而有所不同，且通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8 小時。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則相對於受質，試劑係以0.5當量至20當量，較佳0.8當量至5當量使用。當試劑係用作催化劑時，相對於受質，試劑係以0.001當量至1當量，較佳0.01當量至0.2當量使用。當試劑亦作用為反應溶劑時，試劑係以溶劑的量使用。
對於各步驟中之反應，除非另行指明，否則反應係在無溶劑下或在溶解或懸浮於適當溶劑中後施行。溶劑之具體實例包括實施例中及以下所述之溶劑：醇：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚：二乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香族烴：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴：環己烷、己烷等；醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳等；腈：乙腈等；亞碸：二甲基亞碸等；芳香族有機鹼：吡啶等；酸酐：醋酸酐等；有機酸：甲酸、醋酸、三氟醋酸等；無機酸：鹽酸、硫酸等；酯：醋酸乙酯等； 酮：丙酮、甲基乙基酮等；以及水。此等溶劑可依適當比例以其二或更多種之混合物之形式使用。
當鹼係用於各步驟中之反應時，係使用例如下列鹼或實施例中所述之鹼中之任一者。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂等；鹼性鹽：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物：乙氧鈉、第三丁氧鉀等；鹼金屬氫化物：氫化鈉等；金屬胺化物：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰等；以及有機鋰：正丁基鋰等。
當酸或酸性催化劑係用於各步驟中之反應時，係使用例如下列酸或酸性催化劑或實施例中所述之酸或酸性催化劑中之任一者。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸：醋酸、三氟醋酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；以及路易斯酸(Lewis acid)：三氟化硼-二乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非另行指明，否則各步驟中之反應係依照本身已知的方法施行，例如，Jikken Kagaku Koza(Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),5th Ed.,Vol.13-19(The Chemical Society of Japan編輯)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),Vol.14-15(The Chemical Society of Japan編輯)；Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory,Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo Co.,Ltd.)；Revised Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence(Hideo Togo,Kodansha Ltd.)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-14(Elsevier B.V.)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(Kiyoshi Tomioka翻譯，Kagaku-Dojin Publishing Company出版，INC)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)(1989)等中所述之方法，或實施例中所述之方法。
各步驟中之官能基之保護或去保護反應係依照本身已知的方法施行，例如，"Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；"Protecting Groups 3rd Ed." (P.J.Kocienski),Thieme Medical Publishers(2004)等中所述之方法，或實施例中所述之方法。
用於醇等的羥基或酚性羥基之保護基之實例包括醚型保護基，諸如甲氧基甲醚、苄醚、第三丁基二甲基矽醚、四氫哌喃醚等；羧酸酯型保護基，諸如醋酸酯等；磺酸酯型保護基，諸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基，諸如碳酸第三丁酯等等。
用於醛的羰基之保護基之實例包括縮醛型保護基，諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基，諸如環狀1,3-二烷等等。
用於酮的羰基之保護基之實例包括縮酮型保護基，諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基，諸如環狀1,3-二烷等；肟型保護基，諸如鄰甲基肟等；腙型保護基，諸如N,N-二甲基腙等等。
用於羧基之保護基之實例包括酯型保護基，諸如甲酯等；醯胺型保護基，諸如N,N-二甲基醯胺等；等。
用於硫醇基之保護基之實例包括醚型保護基，諸如苄基硫醚等；酯型保護基，諸如硫代醋酸酯、硫代碳酸酯、胺硫甲酸酯等等。
用於胺基或芳香族雜環(諸如咪唑、吡咯、吲哚等)之保護基之實例包括胺甲酸酯型保護基，諸如胺甲酸苄酯等；醯胺型保護基，諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基，諸如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基，諸如甲磺 醯胺等等。
保護基可藉由本身已知的方法予以去除，例如，使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二胺硫甲酸酯鈉、氟化四丁基銨、醋酸鈀、或三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘化物、三甲基矽基溴化物)之方法、還原方法等。
在各步驟中施行還原反應之情況，所使用之還原劑之實例包括金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷，諸如硼烷-四氫呋喃複合物等；雷氏鎳(Raney nickel)；雷氏鈷(Raney cobalt)；氫；甲酸等。在還原碳-碳雙鍵或三鍵之方法中可使用催化劑，諸如鈀-碳、林德拉催化劑(Lindlar's catalyst)等。
在各步驟中施行氧化反應之情況，所使用之氧化劑之實例包括過氧酸，諸如間氯過氧苄酸(MCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫等；過氯酸鹽，諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽，諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽，諸如過碘酸鈉等；高價碘試劑，諸如亞碘醯苯等；含錳試劑，諸如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛，諸如四醋酸鉛等；含鉻試劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑(Jones reagent)等；鹵素化合物，諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二 氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
在各步驟中施行自由基環化反應之情況，所使用之自由基起始劑之實例包括偶氮化合物，諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基起始劑，諸如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苄醯基等。所使用之自由基試劑之實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
在各步驟中施行威悌反應(Wittig reaction)之情況，所使用之威悌試劑(Wittig reagent)之實例包括亞烷基膦烷。亞烷基膦烷可藉由本身已知的方法製備，例如，鏻鹽與強鹼之反應。
在各步驟中施行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括膦酸基醋酸酯，諸如二甲基膦酸基醋酸甲酯、二乙基膦酸基醋酸乙酯等；以及鹼，諸如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
在各步驟中施行弗里德爾-克拉夫特反應(Friedel-Crafts reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括路易斯酸及醯氯化物或烷化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)。選擇性地，可使用有機或無機酸代替路易斯酸，且可使用酸酐，諸如醋酸酐等代替醯氯化物。
在各步驟中施行芳香族親核性取代反應之情況，係使用親核劑(例如，胺、咪唑等)及鹼(例如，鹼性鹽、有機鹼等)作為試劑。
在各步驟中施行碳陰離子媒介型親核性加成反應、碳陰離子媒介型親核性1,4-加成反應(麥克加成反應(Michael addition reaction))、或碳陰離子媒介型親核性取代反應之情況，用於生成碳陰離子的鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼等。
在各步驟中施行格林納反應(Grignard reaction)之情況，格林納試劑(Grignard reagent)之實例包括芳基鎂鹵化物，諸如溴化苯基鎂等；以及烷基鎂鹵化物，諸如溴化甲基鎂等。格林納試劑可藉由本身已知的方法製備，例如，在醚或四氫呋喃作為溶劑存在下，烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂之反應。
在各步驟中施行克萊文蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)之情況，係使用由兩個拉電子基所包夾的活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)作為試劑。
在各步驟中施行維爾斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack reaction)之情況，係使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
在各步驟中施行醇、烷基鹵化物、或磺酸酯的疊氮化反應之情況，所使用之疊氮化劑之實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。對於醇的疊氮化，係使用例如，使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)之方 法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易斯酸之方法等。
在各步驟中施行還原性胺化反應之情況，所使用之還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所使用之羰基化合物之實例包括三聚甲醛以及醛(諸如乙醛等)及酮(諸如環己酮)等。當受質為羰基化合物時，所使用之胺之實例包括一級胺，諸如氨、甲基胺等；二級胺，諸如二甲基胺等等。
在各步驟中施行光延反應(Mitsunobu reaction)之情況，係使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦作為試劑。
在各步驟中施行酯化反應、醯胺化反應、或脲形成反應之情況，所使用之試劑之實例包括醯基鹵化物，諸如醯氯化物、醯溴化物等；酸酐、活性酯、及活化羧酸，諸如硫酸酯等。用於羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑，諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三縮合劑，諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯氯；鹵甲酸低級烷酯，諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基 脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等。在使用碳二亞胺縮合劑之情況，可對反應進一步添加添加劑，諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
在各步驟中施行偶合反應之情況，所使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如參(三苯基膦)銠(III)氯化物等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物；等。可對反應進一步添加鹼。該等鹼之實例包括無機鹼、鹼性鹽等。
在各步驟中施行硫羰基化反應之情況，典型地，係使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。除了五硫化二磷，尚可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑，諸如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson's reagent))等。
在各步驟中施行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)之情況，所使用之鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯等。可對反應添加熱、光、或自由基起始劑(諸如苄醯基過氧化物、偶氮雙異丁腈等)以藉此 促進反應。
在各步驟中施行羥基的鹵化反應之情況，所使用之鹵化劑之實例包括氫鹵酸及無機酸的醯鹵化物，具體而言，鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等用於氯化，以及48%氫溴酸等用於溴化。又，可使用藉由三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等之作用而自醇中獲得烷基鹵化物之方法。選擇性地，可使用通過涉及醇轉化為磺酸酯以及與溴化鋰、氯化鋰、或碘化鈉的後續反應之兩個反應步驟而合成烷基鹵化物之方法。
在各步驟中施行阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)之情況，所使用之試劑之實例包括烷基鹵化物，諸如溴醋酸乙酯等；以及亞磷酸酯，諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙基)酯等。
在各步驟中施行磺酯化反應之情況，所使用之磺化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
在各步驟中施行水解反應之情況，係使用酸或鹼作為試劑。對於第三丁酯的酸水解反應，可添加甲酸、三乙基矽烷等，以還原性地捕捉第三丁基陽離子副產物。
在各步驟中施行脫水反應之情況，所使用之脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N'-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
化合物(1)及化合物(1')可藉由以下所述之 方法自化合物(2)製造。
其中，P1表示用於胺基之保護基；以及X表示磺酸酯基或鹵素原子。
化合物(1)亦可藉由使用化合物(5)及鹼之烷化反應製造。
化合物(4)及化合物(5)可藉由本身已知的方法製造。
化合物(1)中，化合物(1-2)可藉由以下所述之方法自化合物(1-1)製造。
化合物(1)中，化合物(1-4)可藉由以下所述之方法自化合物(1-3)製造。
化合物(2)中，化合物(2-1)可藉由以下所述之方法自化合物(6)及化合物(7)製造。
其中，R7表示H或C1-6烷基。
化合物(2-1)可藉由使用化合物(6)、化合物(7)及鹼之環加成反應製造。溶劑之實例包括二甲基乙醯胺、甲醇、乙腈等。此等可依適當比例攙混使用。鹼之實例包括三乙基胺、二異丙基乙基胺等。
化合物(7)可藉由本身已知的方法製造。
化合物(6)中，化合物(6-1)可藉由以下所述之方法自化合物(8)製造。
其中，P2表示用於酚性羥基之保護基；以及M表示三烷基錫或硼酸(B(OR)2或B-F3K+)。
化合物(13)可藉由化合物(12)與鹵化劑之鹵化反應製造。鹵化劑之實例包括氧氯化磷、草醯氯、亞硫醯氯等。
化合物(6-1)可藉由化合物(13)及化合物(14)之偶合反應製造。化合物(14)之實例包括乙烯基三氟硼酸鉀、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、三丁基乙烯基錫等。
化合物(8)及化合物(14)可藉由本身已知的方法製造。
化合物(12)中，化合物(12-1)可藉由以下所述之方法自化合物(15)、化合物(16)、及化合物(17)製造。
化合物(12-1)可藉由吡啶酮環形成反應自 化合物(15)、化合物(16)、及化合物(17)製造。自化合物(15)及化合物(16)獲得活性中間體，然後使用鹼與化合物(17)進行反應以形成吡啶酮環。
化合物(15)、化合物(16)、及化合物(17)可藉由本身已知的方法製造。
化合物(2)中，化合物(2-2)可藉由以下所述之方法自化合物(18)及化合物(7)製造。
化合物(2-2)可藉由使用化合物(19)、一氧化碳、鹼、及鈀催化劑之一氧化碳插入反應製造。鈀催化劑之實例包括醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物、參(二亞苄基丙酮)二鈀等。
化合物(18)可藉由本身已知的方法製造。
本發明係藉由參照以下實施例、試驗例及調配例詳細說明於下，惟該等實施例、試驗例及調配例並不意圖構成限制。此外，本發明可在不背離發明範疇之下進行修改。
以下實施例中之術語"室溫"係表示一般約10℃至約35℃之範圍。除非另行指明，否則用於混合溶劑之比例係表示體積比。除非另行指明，否則%係表示重量%。
矽膠管柱層析中之術語"NH"係表示使用鍵結有胺基丙基矽烷之矽膠。HPLC(high-performance liquid chromatography，高效液相層析)中之術語"C18"係表示使用鍵結有十八碳基之矽膠。除非另行指明，否則用於洗提溶劑之比例係表示體積比。
下述之縮寫係用於以下實施例中。
THF：四氫呋喃
DMF：二甲基甲醯胺
DMA：二甲基乙醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亞碸
1H NMR(質子核磁共振光譜)係藉由傅立葉轉換(Fourier transform)型NMR進行測定。使用ACD/SpecManager(商標名)等進行分析。關於羧基、羥基、胺基等的質子之極寬峰不予提及。
本文中所使用之其他縮寫係表示下述之意義。
s：單峰
d：雙峰
t：三峰
q：四峰
quin：五峰
m：多峰
br：寬峰
J：偶合常數
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：d6-二甲基亞碸
CD3OD：氘化甲醇
1H-NMR：質子核磁共振
TFA：三氟醋酸
MS(mass spectrum，質譜)係使用LC/MS(liquid chromatograph mass spectrometer，液相層析質譜儀)進行測定。使用ESI(ElectroSpray Ionization，電噴灑離子化)或APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization，大氣壓力化學離子化)作為離子化方法。使用正離子模式(ESI+)及負離子模式(ESI-)二者或其中一者作為離子化模式，並記述任一數據。數據係由實際測定值(實測值)表示。一般而言，係觀察到分子離子峰。在具有第三丁氧基羰基(-Boc)之化合物之情況下，可觀察到去除第三丁氧基羰基或第三丁基所衍生之碎片離子峰。在具有羥基(-OH)之化合物之情況下，可觀察到去除H2O所衍生之碎片離子峰。在鹽之情況下，一般係觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。
實施例1
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3-乙氧基-5-羥基苄酸乙酯
將氫化鈉(60%油，3.86g)添加至4-溴-3,5-二羥基苄酸乙酯(12.3g)之DMF(100mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在0℃攪拌30分鐘。將碘乙烷(4.15mL)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(8.87g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35-1.43(3H,m),1.49(3H,t,J=7.0Hz),4.13-4.22(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.75 (1H,s),7.13(1H,d,J=1.7Hz),7.34(1H,d,J=1.8Hz).
B)2-乙氧基-4'-氟-6-羥基聯苯-4-羧酸乙酯
將醋酸鈀(344mg)添加至4-溴-3-乙氧基-5-羥基苄酸乙酯(8.87g)、磷酸三鉀(19.5g)、(4-氟苯基)硼酸(10.7g)、三環己基膦(20%甲苯溶液，5.45mL)、甲苯(80mL)、及水(40mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在90℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後以醋酸乙酯稀釋，並依序以水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(9.34g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.06(1H,s),7.14-7.23(3H,m),7.30-7.39(3H,m).
C)2-乙氧基-4'-氟-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯
將三氟甲磺酸酐(8.66mL)在0℃添加至2-乙氧基-4'-氟-6-羥基聯苯-4-羧酸乙酯(13.0g)及吡啶(80mL)之混合物中，並將所得混合物在如上述之相同溫度攪拌20分鐘。使反應混合物通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(15.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.43(2H,q,J=7.2 Hz),7.10-7.19(2H,m),7.28-7.38(2H,m),7.64(2H,s).
D)2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸乙酯
將2-乙氧基-4'-氟-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯(15.6g)、環丙基硼酸(7.67g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(2.20g)、2M碳酸鈉水溶液(53.6mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.29g)、及甲苯(60mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(10.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.65-0.73(2H,m),0.73-0.83(2H,m),1.18-1.26(3H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.56-1.67(1H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.05-7.16(2H,m),7.20-7.31(3H,m),7.42(1H,d,J=1.4Hz).
E)2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛
將2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸乙酯(10.5g)之THF(50mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(1.21g)之THF(50mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(1.2mL)及15%氫氧化鈉水溶液(1.2mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(3.6mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將二氧化錳(13.9g)添加至所獲得之殘質之甲苯(60mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌 1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.79g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.66-0.77(2H,m),0.80-0.91(2H,m),1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.60-1.74(1H,m),4.03(2H,q,J=6.9Hz),7.03(1H,d,J=1.1Hz),7.08-7.18(2H,m),7.22-7.31(3H,m),9.94(1H,s).
F)5-氰基-6-羥基-2-甲基菸鹼酸乙酯
將3-側氧基丁酸乙酯(40.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(46.1mL)於乙醇(80mL)之混合溶液在41℃至43℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至20℃，然後，對其添加三乙基胺(4.40mL)。將反應混合物冷卻以將溫度維持在25℃至36℃之同時，對其滴加丙二腈(22.9mL)及乙醇(177mL)之混合物，並將混合物在室溫攪拌整夜。將醋酸(21.7mL)在20℃至25℃添加至反應混合物中，然後，於加熱下在70℃至75℃對其添加水(560mL)。將反應混合物在冰中冷卻，然後，收集沉積的固體並以水洗滌而獲得標題化合物(54.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.60(3H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),8.44(1H,s),12.99(1H,brs).
G)2-(苄基氧基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將苄基溴(6.92mL)添加至5-氰基-6-羥基-2-甲基菸鹼酸乙酯(10.0g)及碳酸銀(14.7g)之甲苯(120mL)懸浮液中，並將混合物在室溫攪拌2日。使反應混合物通過短矽膠(NH) 管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將氫氧化鋰單水合物(25.2g)添加至所獲得之殘質於乙醇(60mL)及水(60mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在100℃攪拌整夜。將反應混合物以6M鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(21.8g)及碘甲烷(9.86mL)添加至所獲得之殘質及DMF(20mL)之混合物中，並將所得混合物在50℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(NH，己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(14.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.80(3H,s),3.89(3H,s),3.91(3H,s),5.59(2H,s),7.29-7.43(3H,m),7.53(2H,d,J=7.3Hz),8.74(1H,s).
H)2-羥基-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將2-(苄基氧基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(14.4g)、10%鈀碳(含有55%水，9.00g)、THF(20mL)、及乙醇(20mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之固體以醋酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(4.96g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.83(3H,s),3.88(3H,s),3.92(3H,s),8.83(1H,s),12.85(1H,brs).
I)2-氯-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將氧氯化磷(4.11mL)添加至2-羥基-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(4.96g)及乙腈(30mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在90℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加碳酸氫鈉之飽和水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.97g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.87(3H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),8.70(1H,s).
J)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.804g)添加至2-氯-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(2.40g)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.64g)、三乙基胺(2.75mL)、及乙醇(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除，並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.95g)、N,N'-二異丙基乙基胺(2.57mL)、乙腈(7.5mL)、及甲醇(7.5mL)之混合物於微波照射下在150℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.29g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),1.59-1.79(4H,m), 2.73-2.96(5H,m),3.14(2H,t,J=6.6Hz),3.46-3.58(2H,m),3.93(3H,s),4.18-4.37(2H,m),4.70-4.94(1H,m),8.80(1H,s).
K)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(630mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛(533mg)添加至所獲得之殘質及THF(20mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(496mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(772mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 572.5.
L)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1- ((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(770mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(221mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.52-0.63(2H,m),0.66-0.79(2H,m),1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.43-1.54(1H,m),1.58(2H,d,J=11.0Hz),1.74-1.94(2H,m),2.03-2.21(2H,m),2.75(3H,s),2.97(2H,d,J=11.0Hz),3.06(2H,t,J=6.5Hz),3.51(2H,s),3.58(2H,s),3.93(2H,d,J=7.1Hz),4.30-4.56(1H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.15-7.33(4H,m),8.51(1H,s).
實施例2
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸甲酯
將醋酸鈀(0.484g)添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(6.00g)、磷酸三鉀(13.7g)、(4-氟苯基)硼酸(6.04g)、三環己基膦(20%甲苯溶液，7.66mL)、甲苯(30mL)、及水(15mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在90℃攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將有機層分離。使水層進行利用醋酸乙酯之萃取。將合併的有機層以飽和鹽水洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，然後通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碘乙烷(2.59mL)添加至所獲得之殘質及碳酸鉀(4.47g)之DMF(50mL)懸浮液中，並將混合物在80℃攪拌1小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純 化而獲得標題化合物(5.92g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.50(3H,t,J=7.0Hz),3.91(3H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.04-7.21(4H,m),7.46-7.63(2H,m),7.86(1H,d,J=8.0Hz).
B)2-溴-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(3.28g)添加至3-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸甲酯(5.92g)及DMF(40mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌整夜。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.62g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(3H,t,J=6.9Hz),3.82-3.97(3H,m),4.11(2H,q,J=7.0Hz),6.89(1H,s),7.13(2H,t,J=8.7Hz),7.32-7.45(2H,m),8.07(1H,s).
C)(2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲醇
將2-溴-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸甲酯(7.62g)、環丙基硼酸(5.56g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.33g)、2M碳酸鈉水溶液(32.4mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.38g)、及甲苯(50mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水。將反應混合物以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質之THF(50mL)溶液在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(0.819g)之THF(50mL) 懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(1mL)及15%氫氧化鈉水溶液(1mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(3mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.65(2H,m),0.72-0.82(2H,m),1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.67-1.81(1H,m),2.42(1H,t,J=6.5Hz),4.02-4.12(2H,m),4.69(2H,d,J=6.5Hz),6.72(1H,s),6.87(1H,s),7.05-7.16(2H,m),7.34-7.47(2H,m).
D)2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(17.2g)添加至(2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲醇(5.65g)之甲苯(30mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.66g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.62-0.70(2H,m),0.74-0.84(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.62-1.80(1H,m),4.14(2H,q,J=7.0Hz),6.81(1H,s),7.06-7.21(2H,m),7.34-7.49(3H,m),10.48(1H,s).
E)5-氰基-2-乙基-6-羥基菸鹼酸甲酯
將3-側氧基戊酸甲酯(15mL)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(19.1mL)之混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮。將氫化鈉(60%油，5.27g)添加至2-氰基 乙醯胺(10.6g)及THF(200mL)之混合物中，然後對其添加以上所獲得之殘質，並將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，然後，將所獲得之殘質溶於水中。藉由添加6M鹽酸使溶液酸化，收集沉積的固體並以水及己烷洗滌而獲得標題化合物(17.5g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t,J=7.5Hz),2.95(2H,q,J=7.5Hz),3.78(3H,s),8.45(1H,s),12.92-13.10(1H,m).
F)2-(苄基氧基)-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將苄基溴(3.46mL)添加至5-氰基-2-乙基-6-羥基菸鹼酸甲酯(5.00g)、碳酸銀(7.36g)、及甲苯(60mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌整夜。使反應混合物通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之固體以二乙醚-己烷洗滌。將氫氧化鋰單水合物(7.92g)添加至所獲得之固體、乙醇(20mL)、及水(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在100℃攪拌整夜。將反應混合物在0℃以6M鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(6.85g)及碘甲烷(7.04g)添加至所獲得之殘質及DMF(20mL)之混合物中，並將所得混合物在50℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.37g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25-1.32(3H,m),3.18(2H,q,J=7.5Hz),3.89(3H,s),3.91(3H,s),5.61(2H,s),7.28-7.42(3H,m),7.52(2H,d,J=7.3Hz),8.72(1H,s).
G)2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將2-(苄基氧基)-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(2.37g)、10%鈀碳(含有55%水，2.00g)、THF(20mL)、及乙醇(20mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之固體以醋酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(1.25g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.36(3H,t,J=7.5Hz),3.18(2H,q,J=7.5Hz),3.88(3H,s),3.92(3H,s),8.81(1H,s),11.81(1H,brs).
H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將氧氯化磷(0.731mL)添加至2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1.25g)及乙腈(15mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在90℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加碳酸氫鈉之飽和水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.5Hz),3.21(2H,q,J=7.5Hz),3.95(3H,s),3.97(3H,s),8.66(1H,s).
I)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.428g)添加至2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1.35g)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.40g)、三乙基胺(1.46mL)、及乙醇(10mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除，並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.10g)、N,N'-二異丙基乙基胺(1.37mL)、乙腈(7.5mL)、及甲醇(7.5mL)之混合物於微波照射下在150℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.5Hz),1.48(9H,s),1.62-1.79(4H,m),2.75-2.95(2H,m),3.09-3.27(4H,m),3.54(2H,t,J=6.7Hz),3.93(3H,s),4.17-4.37(2H,m),4.73-4.92(1H,m),8.76(1H,s).
J)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(527mg)添加至甲酸(5 mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯 苯-4-甲醛(359mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(401mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(267mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 586.5
K)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(260mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(乙醇/己烷)而獲得標題化合物(149mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.52-0.61(2H,m),0.69-0.82(2H,m),1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.33(3H,t,J=6.9Hz),1.59(2H,d,J=11.7Hz),1.68-2.00(3H,m),2.25(2H,t,J=11.5Hz),2.93-3.19(6H,m),3.50-3.66(4H,m),4.04(2H,q,J=6.9 Hz),4.40-4.56(1H,m),6.77(1H,s),7.01(1H,s),7.27(2H,t,J=8.9Hz),7.49(2H,dd,J=8.6,5.6Hz),8.47(1H,s).
實施例3
2-環丙基-6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)5-氰基-2-環丙基-6-羥基菸鹼酸乙酯
將3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯(20mL)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(21.6mL)之混合物在75℃攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將氫化鈉(60%油，5.96g)添加至2-氰基乙醯胺(12.0g)及THF(200mL)之混合物中，然後對其添加以上所獲得之殘質，並將混合物於氮環境下在室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，然後，將水添加至所獲得之殘質中。藉由添加6M鹽酸進一步使混合物酸化並在0℃攪拌10分鐘，收集沉積的固體並依序以水及己烷洗滌而獲得標題化合物(26.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.12-1.22(2H,m),1.24-1.35(5H,m),3.03-3.17(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),8.42(1H,s),11.95(1H,brs).
B)2-(苄基氧基)-6-環丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將苄基溴(3.07mL)添加至5-氰基-2-環丙基-6-羥基菸鹼酸乙酯(5.00g)及碳酸銀(6.53g)之甲苯(60mL)懸浮液中，並將混合物在室溫攪拌整夜。使反應混合物通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之固體以二乙醚-己烷洗滌。將氫氧化鋰單水合物(9.35g)添加至所獲得之固體、乙醇(20mL)、及水(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在100℃攪拌整夜。將反應混合物在0℃以6M鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(8.09g)及碘甲烷(3.66mL)添加至所獲得之殘質及DMF(20mL)之混合物中，並將所得混合物在50℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.00-1.11(2H,m),1.12-1.19(2H,m),3.18-3.32(1H,m),3.90(6H,s),5.48(2H,s),7.27-7.39(3H,m),7.42-7.48(2H,m),8.70(1H,s).
C)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-環丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將2-(苄基氧基)-6-環丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(5.80g)、10%鈀碳(含有55%水，2.00g)、THF(20mL)、及乙醇 (20mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之固體以二乙醚洗滌。將氧氯化磷(1.79 mL)添加至此固體及乙腈(15mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在90℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加碳酸氫鈉之飽和水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.718g)添加至此經純化產物、乙烯基三氟硼酸鉀(2.35g)、三乙基胺(2.45mL)、及乙醇(10mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除，並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.53g)、N,N'-二異丙基乙基胺(2.30mL)、乙腈(7.5mL)、及甲醇(7.5mL)之混合物於微波照射下在150℃攪拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(0.980g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.00-1.12(2H,m),1.17-1.25(2H,m,J=3.6Hz),1.47(9H,s),1.55-1.77(4H,m),2.78-2.93(2H,m),3.02(2H,t,J=6.6Hz),3.09-3.20(1H,m),3.49(2H,t,J=6.6Hz),3.94(3H,s),4.18-4.35(2H,m),4.67-4.94(1H,m), 8.69(1H,s).
D)2-環丙基-6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-環丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(480mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛(350mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(355mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(486mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 598.5
E)2-環丙基-6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至2-環丙基-6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(480 mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(乙醇/己烷)而獲得標題化合物(320mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.54(2H,q,J=5.1Hz),0.70-0.82(2H,m),0.96-1.18(4H,m),1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.58(2H,d,J=12.8Hz),1.68-1.98(3H,m),2.15-2.35(2H,m),2.91-3.07(4H,m),3.11-3.27(1H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.59(2H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.24-4.56(1H,m),6.77(1H,s),7.00(1H,s),7.27(2H,t,J=8.9Hz),7.49(2H,dd,J=8.7,5.7Hz),8.43(1H,s).
實施例4
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將2-(苄基氧基)-6-環丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(5.80g)、10%鈀碳(含有55%水，2.00g)、THF(20mL)、及乙醇(20mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之固體以二乙醚洗滌。將氧氯化磷(1.79mL)添加至此固體及乙腈(15mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在90℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加碳酸氫鈉之飽和水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.718g)添加至此經純化產物、乙烯基三氟硼酸鉀(2.35g)、三乙基胺(2.45mL)、及乙醇(10mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除，並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.53g)、N,N'-二異丙基乙基胺(2.30mL)、乙腈(7.5mL)、及甲醇(7.5mL)之混合物於微波照射下在150℃攪拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.46g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),1.61-1.84(6H,m),2.70-3.00(2H,m),3.09-3.21(4H,m), 3.54(2H,t,J=6.6Hz),3.93(3H,s),4.18-4.40(2H,m),4.75-4.91(1H,m),8.76(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(532mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛(351mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(392mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(679mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 600.5
C)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側 氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(670mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。然後，藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(乙醇/己烷)而獲得標題化合物(442mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.48-0.59(2H,m),0.72-0.83(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.50-1.95(7H,m),2.22(2H,t,J=11.4Hz),2.90-3.15(6H,m),3.18-3.66(4H,m),4.03(2H,q,J=6.9Hz),4.37-4.53(1H,m),6.77(1H,s),6.99(1H,s),7.27(2H,t,J=8.9Hz),7.49(2H,dd,J=8.6,5.6Hz),8.46(1H,s).
實施例5
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例6
6-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈
將2-氰基乙醯胺(4.31g)及3-(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(9.00g)依序添加至氫化鈉(60%油，4.10g)及DMF(90mL)之混合物中，並將所得混合物在105℃攪拌2小時。將溶劑蒸餾去除。將水添加至所獲得之殘質中，然後，藉由添加醋酸使混合物酸化並在70℃攪拌15分鐘。將甲醇添加至反應混合物中以便懸浮，並將沉積的固體以醋酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(9.98g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.78(1H,d,J=7.2Hz),7.38(2H,t,J=8.9Hz),7.89(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),8.19(1H,d,J=7.6Hz).
B)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈
將N-溴琥珀醯亞胺(3.66g)添加至6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈(4.00g)、THF(30mL)、及甲醇(30mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。將溶劑蒸餾去除，並將所獲得之殘質懸浮於水、醋酸乙酯、及己烷之混合溶劑中。然後，將所獲得之固體以己烷洗滌而獲得標題化合物(5.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.44(2H,m),7.63(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),8.54(1H,s),13.11(1H,brs).
C)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲腈
將2-溴丙烷(3.32mL)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈(5.18g)、碳酸鉀(4.89g)、及DMF(30mL)之混合物中，並將所得混合物在80℃攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.92g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(6H,d,J=6.2Hz),5.27-5.56(1H,m),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.66-7.82(2H,m),8.08(1H,s).
D)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲酯
將8M氫氧化鉀水溶液(22.1mL)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲腈(5.92g)及乙醇(50mL)之混合物中，並將所得混合物在100℃攪拌整夜。將反應混合物在0℃以6M鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以無 水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(4.88g)及碘甲烷(1.66mL)添加至所獲得之殘質及DMF(30mL)之混合物中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(6H,d,J=6.1Hz),3.91(3H,s),5.35-5.51(1H,m),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.78(2H,dd,J=8.9,5.4Hz),8.38(1H,s).
E)5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲酯
將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(635mg)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲酯(3.65g)、環丙基硼酸(2.55g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(610mg)、2M碳酸鈉水溶液(14.9mL)、及甲苯(25mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫並注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.60-0.68(2H,m),0.79-0.99(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.87-2.00(1H,m),3.89(3H,s),5.37-5.53(1H,m),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.71-7.80(2H,m),7.82(1H,s).
F)5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲醛
將5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼酸甲酯(3.17g)之THF(20mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(365mg)之THF(20mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.35mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，並將混合物攪拌5分鐘。然後，進一步對其添加水(1.05mL)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將二氧化錳(8.36g)添加至所獲得之殘質之甲苯(30mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.45g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.72(2H,m),0.87-0.99(2H,m),1.40(6H,d,J=6.2Hz),1.81-2.01(1H,m),5.35-5.66(1H,m),7.15(2H,t,J=8.7Hz),7.69-7.84(3H,m),10.36(1H,s).
G)6-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(600mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲醛(534mg)添加至所獲得之殘質及 THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(473mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(810mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 587.5
H)6-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(800mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。然後，藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(乙醇/己烷)而獲得標題化合物(727mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.51-0.62(2H,m),0.81-0.94(2H,m),1.30(6H,d,J=6.1Hz),1.58(2H,d,J=12.0Hz),1.73-2.00(3H,m),2.10-2.26(2H,m),2.75(3H,s),2.96(2H,d,J=11.1Hz),3.06(2H,t,J=6.5Hz),3.49(2H,s),3.58(2H,t,J=6.5Hz),4.27-4.52(1H,m),5.16-5.33(1H,m),7.29(2H, t,J=8.9Hz),7.37(1H,s),7.70-7.82(2H,m),8.50(1H,s).
實施例7
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯
將2-溴丙烷(6.49mL)添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(12.8g)及碳酸鉀(12.7g)之DMF(70mL)懸浮液中，並將混合物在60℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(NH，己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(14.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.86(3H,s),4.41-4.67(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.46(1H,d,J=8.6Hz).
B)4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯(7.50g)、(4-氟苯基)硼酸(6.56g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.44g)、2M碳酸鈉水溶液(35.1mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.50g)、及甲苯(50mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫。然後，將有機層分離並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(6.61g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.41(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.56-4.78(1H,m),7.07-7.19(4H,m),7.49-7.59(2H,m),7.80-7.90(1H,m).
C)2-溴-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(4.60g)添加至4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(6.61g)及DMF(60mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌5小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.45-4.69(1H,m),6.91(1H,s),7.06-7.18(2H,m),7.32-7.44(2H,m),8.05(1H,s).
D)(2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
將2-溴-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(7.53g)、環丙基硼酸(4.40g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.26g)、2M碳酸鈉水溶液(30.8mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.31g)、及甲苯(150mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫。然後，將有機層分離，以飽和鹽水洗滌，並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質之THF(50mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(2.00g)之THF(50mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(2mL)及15%氫氧化鈉水溶液(2mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(6mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.55-0.64(2H,m),0.68-0.83(2H,m),1.31-1.40(6H,m),1.67-1.89(1H,m),2.45(1H,t,J=6.6Hz),4.51-4.64(1H,m),4.66(2H,d,J=6.6Hz),6.73(1H,s),6.86(1H,s),7.05-7.15(2H,m),7.34-7.45(2H,m).
E)2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(16.6g)添加至(2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇(5.75g)之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.54g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.61-0.72(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.39(6H,d,J=6.0Hz),1.71(1H,tt,J=8.4,5.4Hz),4.54-4.76(1H,m),6.83(1H,s),7.07-7.20(2H,m),7.35-7.50(3H,m),10.46(1H,s).
F)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例8
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-乙氧基-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苄醛
將氯(甲氧基)甲烷(6.27mL)添加至3-乙氧基-4-羥基-5-碘苄醛(16.1g)、碳酸鉀(15.2g)、及DMF(120mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌3小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(12.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47(3H,t,J=7.0Hz),3.67(3H,s),4.04-4.19(2H,m),5.33(2H,s),7.39(1H,d,J=1.6Hz),7.87(1H,d,J=1.7Hz),9.82(1H,s).
B)3-環丙基-5-乙氧基-4-羥基苄醛
將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.30g)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(2.21g)添加至3-乙氧基-5-碘-4-(甲氧基甲氧基)苄醛(12.1g)、環丙基硼酸(9.25g)、2M碳酸鈉水溶液(53.9mL)、及甲苯(60mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得經純化產物。將6M鹽酸(50mL)添加至所獲得之經純化產物之甲醇(100mL)溶液中，並將混合物在70℃攪拌3小時，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾 燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(6.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.68-0.79(2H,m),0.95-1.06(2H,m),1.48(3H,t,J=7.0Hz),2.12-2.24(1H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.23(1H,d,J=1.7Hz),9.76(1H,s).
C)三氟甲磺酸2-環丙基-6-乙氧基-4-甲醯基苯酯
將4-二甲基胺基吡啶(0.237g)及N-苯基三氟甲磺醯亞胺(9.70g)添加至3-環丙基-5-乙氧基-4-羥基苄醛(4.00g)、N,N'-二異丙基乙基胺(6.77mL)、及THF(100mL)之混合物中，並將所得混合物在70℃攪拌3小時。將1M鹽酸添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(6.24g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.78-0.87(2H,m),1.10-1.19(2H,m),1.49(3H,t,J=7.0Hz),2.06-2.20(1H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.32(1H,d,J=1.7Hz),9.90(1H,s).
D)2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-甲醛
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(1.30g)添加至三氟甲磺酸2-環丙基-6-乙氧基-4-甲醯基苯酯(3.00g)、(3,4-二氟苯基)硼酸(5.60g)、氟化銫(5.39g)、及DME(15 mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌15小時。將水添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.57g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.67-0.77(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.58-1.70(1H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.95-7.06(2H,m),7.08-7.19(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.27-7.44(1H,m),9.94(1H,s).
E)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例9
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3,5-二羥基苄酸乙酯
將4-溴-3,5-二羥基苄酸(45.0g)、濃硫酸(5mL)、及乙醇(300mL)之混合物加熱至回流24小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除。將殘質以醋酸乙酯稀釋並依序以水、碳酸氫鈉之飽和水溶液、及飽和鹽水洗滌。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之固體以己烷洗滌而獲得標題化合物(48.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.82(2H,brs),7.31(2H,s).
B)4-溴-3-羥基-5-丙氧基苄酸乙酯
將氫化鈉(60%油，10.1g)添加至4-溴-3,5-二羥基苄酸乙酯(30.0g)及DMF(200mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在0℃攪拌30分鐘。將1-碘丙烷(11.2mL)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有 機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(14.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.08(3H,t,J=7.4Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.78-1.95(2H,m),4.05(2H,t,J=6.4Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.74(1H,s),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.34(1H,d,J=1.8Hz).
C)4'-氟-2-羥基-6-丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯
將醋酸鈀(1.11g)添加至4-溴-3-羥基-5-丙氧基苄酸乙酯(30.0g)、磷酸三鉀(63.0g)、(4-氟苯基)硼酸(34.6g)、及三環己基膦(20%甲苯溶液，17.6mL)於甲苯(200mL)及水(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在90℃加熱攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後以醋酸乙酯稀釋，並依序以水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(31.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.58-1.71(2H,m),3.92(2H,t,J=6.4Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),5.03(1H,s),7.10-7.23(3H,m),7.30-7.41(3H,m).
D)4'-氟-2-丙氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯
將三氟甲磺酸酐(20.1mL)在0℃添加至4'-氟-2-羥基 -6-丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯(31.5g)及吡啶(200mL)之混合物中，並將所得混合物在如上述之相同溫度攪拌20分鐘。使反應混合物通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(44.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.81-0.96(3H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.62-1.76(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.09-7.18(2H,m),7.28-7.38(2H,m),7.63(2H,s).
E)(2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲醇
將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6.65g)添加至4'-氟-2-丙氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯(44.6g)、環丙基硼酸(22.3g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(6.38g)、2M碳酸鈉水溶液(156mL)、及甲苯(250mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物之THF(150mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(3.50g)之THF(150mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(3.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(3.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。然後，進一步對其添加水(10.5mL)，並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物過 濾，並將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(29.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.69(2H,m),0.72-0.78(2H,m),0.82(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.76(3H,m),3.84(2H,t,J=6.3Hz),4.66(2H,d,J=5.9Hz),6.51(1H,s),6.80(1H,s),7.03-7.13(2H,m),7.20-7.31(2H,m).
F)2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(60.4g)添加至(2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲醇(29.8g)及甲苯(200mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將濾液濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(22.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.67-0.76(2H,m),0.78-0.93(5H,m),1.57-1.73(3H,m),3.91(2H,t,J=6.3Hz),7.03(1H,d,J=1.2Hz),7.07-7.18(2H,m),7.22-7.33(3H,m),9.94(1H,s).
G)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例10
6-(1-(4-環丁基-3-環丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基 -5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-乙氧基-5-羥基-4-碘苄酸乙酯
將氫化鈉(60%油，3.99g)添加至3,5-二羥基-4-碘苄酸乙酯(15.0g)之DMF(100mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在0℃攪拌30分鐘。將碘乙烷(4.09mL)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.59g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.50(3H,t,J=7.0Hz),4.16(2H,q,J=6.9Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.59(1H,s),7.02(1H,d,J=1.6Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz).
B)3-(苄基氧基)-5-乙氧基-4-碘苄酸乙酯
將苄基溴(2.95mL)添加至3-乙氧基-5-羥基-4-碘苄酸乙酯(7.59g)及碳酸鉀(4.68g)之DMF(200mL)懸浮液中，並將混合物在60℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.09g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.51(3H,t,J=7.0Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),5.22(2H,s),7.14(1H,d,J=1.4Hz),7.20(1H,d,J=1.4Hz),7.31-7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=7.2Hz).
C)3-(苄基氧基)-4-環丁基-5-乙氧基苄酸乙酯
將催化量的碘添加至鎂(10.8g)及THF(180mL)之混合物中，然後在室溫對其緩慢地添加環丁基溴(30g)之THF(90mL)溶液，並將混合物在如上述之相同溫度攪拌2小時。將溴化鋅(50.0g)之THF(120mL)溶液在0℃添加至反應混合物中，並將混合物在如上述之相同溫度攪拌2小時。將以上製備之鋅試劑(140mL)添加至3-(苄基氧基)-5-乙氧基-4-碘苄酸乙酯(10g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.644g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.482g)、及DMF(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物經由矽藻土過濾。將濾液以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑 於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.5g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 355.
D)4-環丁基-3-乙氧基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸乙酯
將10%鈀碳(2.55g)添加至3-(苄基氧基)-4-環丁基-5-乙氧基苄酸乙酯(8.5g)及甲醇(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氫環境下在室溫攪拌5小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將濾液濃縮。將三乙基胺(6.1mL)在0℃添加至所獲得之殘質及二氯甲烷(60mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌20分鐘。將三氟甲磺酸酐(5.56mL)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌12小時。將水添加至反應混合物中，接著以二氯甲烷萃取三次。然後，將合併的有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(6g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 397.
E)4-環丁基-3-環丙基-5-乙氧基苄醛
依照與實施例1之步驟D及E中相同的方式使用4-環丁基-3-乙氧基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸乙酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 245.
F)6-(1-(4-環丁基-3-環丙基-5-乙氧基苄基)哌啶 -4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丁基-3-環丙基-5-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例11
6-(1-(3-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-5-乙氧基苄醛
將(溴甲基)環丙烷(0.781mL)添加至3-環丙基-5-乙氧基-4-羥基苄醛(830mg)及碳酸鉀(1.11g)之DMF(10mL)懸浮液中，並將混合物在70℃攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.03g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.27-0.38(2H,m),0.54-0.65(2H,m),0.68-0.78(2H,m),0.97-1.11(2H,m),1.21-1.38(1H,m), 1.47(3H,t,J=7.0Hz),2.30-2.45(1H,m),3.95(2H,d,J=7.3Hz),4.11(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,d,J=1.8Hz),7.22(1H,d,J=1.8Hz),9.81(1H,s).
B)6-(1-(3-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及3-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-5-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例12
6-(1-(4-環戊基-3-環丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-環戊基-3-環丙基-5-乙氧基苄醛
依照與實施例1之步驟B、H、C、D、及E中相同的方式使用3-(苄基氧基)-5-乙氧基-4-碘苄酸乙酯及2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.52-0.73(2H,m),0.91-1.02(2H,m),1.45(3H,t,J=6.9Hz),1.61-2.14(9H,m),3.72-3.97(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),7.22(2H,s),9.87(1H,s).
B)6-(1-(4-環戊基-3-環丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環戊基-3-環丙基-5-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例13
6-(1-((1-第三丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基 -5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及1-第三丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例14
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
依照與實施例8之步驟D中相同的方式使用三氟甲磺酸2-環丙基-6-乙氧基-4-甲醯基苯酯及(2,4-二氟苯基)硼酸獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.92(4H,m),1.25(3H,t,J=6.9Hz),1.58-1.71(1H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),6.83-7.01(2H,m),7.07(1H,d,J=1.1Hz),7.18-7.25(1H,m),7.27(1H,d,J=1.2Hz),9.95(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1- (第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例15
6-(1-((2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-4'-氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲酯
依照與實施例2之步驟A、B、C、及G中相同的方式使用2-羥基-4-碘苄酸甲酯及苄基溴獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.53-0.64(2H,m),0.73-0.85(2H,m),1.65-1.78(1H,m),3.96(3H,s),6.86(1H,s),7.11(2H,t,J=8.7Hz),7.35-7.44(2H,m),7.46(1H,s),10.57(1H,s).
B)2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將N-氯琥珀醯亞胺(2.17g)添加至2-環丙基-4'-氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲酯(3.88g)及DMF(40mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(5.62g)及2-碘丙烷(4.06mL)添加至殘質及DMF(40mL)之混合物中，並將所得混合物在80℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(NH，己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.45g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.68(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.32(6H,d,J=6.1Hz),1.41-1.54(1H,m),3.92(3H,s),4.28-4.47(1H,m),7.09-7.25(5H,m).
C)(2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
將氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，19.0mL)在0℃添加至2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(3.45g)及THF(40mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌20分鐘。將硫酸鈉十水合物添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將濾液中之溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯) 純化而獲得標題化合物(2.82g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.65(2H,m),0.68-0.77(2H,m),1.35(6H,d,J=6.1Hz),1.41-1.53(1H,m),2.25(1H,t,J=6.3Hz),4.48-4.63(1H,m),4.73(2H,d,J=6.2Hz),6.85(1H,s),7.06-7.25(4H,m).
D)2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例2之步驟D中相同的方式使用(2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.63-0.70(2H,m),0.71-0.82(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.47(1H,t,J=8.4Hz),4.45-4.64(1H,m),7.12-7.25(4H,m),7.34(1H,s),10.38(1H,s).
E)6-(1-((2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-氯-6-環丙基-4'-氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例16
6-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯(4.10g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(4.04g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.789g)、2M碳酸鈉水溶液(19.2mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.821g)、及甲苯(50mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫。然後，將有機層分離並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.52-4.70(1H,m),6.83-7.01(2H,m),7.04-7.15(2H,m),7.33-7.49(1H,m,J=6.4Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz).
B)2-溴-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(2.19g)添加至2',4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(3.90g)及DMF(40mL)之混合物中，並 將所得混合物在室溫攪拌3小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.41-4.63(1H,m),6.85-7.02(3H,m),7.17-7.33(1H,m),8.04(1H,s).
C)(2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇
將2-溴-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(4.90g)、環丙基硼酸(3.28g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.783g)、2M碳酸鈉水溶液(30.8mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.815g)、及甲苯(50mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫。然後，將有機層分離，以飽和鹽水洗滌，並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將此經純化產物之THF(50mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(0.474g)之THF(50mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(1.5mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷 /醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.97g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.48-0.60(2H,m),0.66-0.79(2H,m),1.35(6H,d,J=6.0Hz),1.59-1.72(1H,m),2.45(1H,t,J=6.5Hz),4.47-4.63(1H,m),4.67(2H,d,J=6.4Hz),6.71(1H,s),6.86-6.99(3H,m),7.19-7.36(1H,m).
D)2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(10.8g)添加至(2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲醇(3.97g)之甲苯(30mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.56-0.66(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.58-1.70(1H,m),4.52-4.74(1H,m),6.82(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.28-7.35(1H,m),7.48(1H,s),10.47(1H,s).
E)6-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例17
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-(苄基氧基)-5-羥基-4-碘苄酸乙酯
將氫化鈉(60%油，1.33g)添加至3,5-二羥基-4-碘苄酸乙酯(5.00g)及DMF(50mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在0℃攪拌30分鐘。將苄基溴(2.78mL)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.94g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),7.12(1H,d,J=1.6Hz),7.31-7.45(4H,m),7.47-7.55(2H,m).
B)2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例7之步驟A、實施例1之步驟B、實施例2之步驟G、實施例8之步驟C、以及實施例1之步驟D及E中相同的方式使用3-(苄基氧基)-5-羥基-4-碘苄酸乙酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.66-0.74(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.18(6H,d,J=6.0Hz),1.64(1H,tt,J=8.4,5.3Hz),4.43-4.59(1H,m),7.02(1H,d,J=1.1Hz),7.06-7.16(2H,m),7.20-7.31(3H,m),9.93(1H,s).
C)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例18
6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-(苄基氧基)-4-環丁基苄酸甲酯
依照與實施例10之步驟C中相同的方式使用2-(苄基氧基)-4-碘苄酸甲酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 297.3.
B)2-(苄基氧基)-5-溴-4-環丁基苄酸甲酯
將碳酸氫鈉(7.51g)添加至2-(苄基氧基)-4-環丁基苄酸甲酯(14g)及二氯甲烷之混合物中，然後在10℃對其緩慢地添加溴(3.17mL)之二氯甲烷(25mL)溶液，並將混合物在如上述之相同溫度攪拌1小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以重亞硫酸鈉之飽和水溶液及飽和鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(12.2g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 375.1.
C)4-環丁基-5-環丙基-2-羥基苄酸甲酯
依照與實施例1之步驟D及H中相同的方式使用2-(苄 基氧基)-5-溴-4-環丁基苄酸甲酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 247.2.
D)4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄醛
依照與實施例6之步驟C以及實施例1之步驟E中相同的方式使用4-環丁基-5-環丙基-2-羥基苄酸甲酯獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.58-0.63(2H,m),0.84-0.88(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.02-2.18(3H,m),2.38-2.44(2H,m),3.91-3.96(1H,m),4.65-4.71(1H,m),6.86(1H,s),7.43(1H,s),10.38(1H,s).
E)6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例19
6-(1-((2-環丙基-3',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-3',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例16之步驟A、B、C、及D中相同的方式使用4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.56-0.66(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.39(6H,d,J=6.1Hz),1.58-1.70(1H,m),4.52-4.74(1H,m),6.82(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.28-7.35(1H,m),7.48(1H,s),10.47(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-3',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-3',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例20 6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例21
6-(1-(4-環戊基-5-環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-環戊基-5-環丙基-2-異丙氧基苄醛
依照與實施例1之步驟B及H以及實施例2之步驟B、 C、及D中相同的方式使用4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯及環戊-1-烯-1-基硼酸獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.61-0.70(2H,m),0.84-0.95(2H,m),1.38(6H,d,J=6.0Hz),1.50-1.65(2H,m),1.68-1.97(5H,m),2.05-2.19(2H,m),3.54-3.73(1H,m),4.54-4.72(1H,m),6.86(1H,s),7.49(1H,s),10.38(1H,s).
B)6-(1-(4-環戊基-5-環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環戊基-5-環丙基-2-異丙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例22
6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙氧基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例6之步驟C以及實施例1之步驟E中相 同的方式使用2-乙氧基-4'-氟-6-羥基聯苯-4-羧酸乙酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.21(6H,d,J=6.0Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.39-4.62(1H,m),6.97-7.18(4H,m),7.29-7.39(2H,m),9.94(1H,s).
B)6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-乙氧基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例23
6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例6之步驟C以及實施例1之步驟B及E 中相同的方式使用4-溴-3-羥基-5-丙氧基苄酸乙酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=6.9Hz),1.59-1.78(2H,m),3.94(2H,t,J=6.4Hz),4.06(2H,q,J=6.9Hz),7.04-7.11(2H,m),7.12(2H,s),7.30-7.38(2H,m),9.94(1H,s).
B)6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例24
6-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯
將2-碘丙烷(6.42g)在室溫添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(7.00g)、碳酸鉀(6.96g)、及DMF(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在70℃攪拌2日。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(7.92g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.86(3H,s),4.49-4.63(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.46(1H,d,J=8.5Hz).
B)4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯
將環丙基硼酸(3.19g)、2M碳酸鈉水溶液(37mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.59g)、及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.52g)在室溫添加至4-碘-2-異丙氧基苄酸甲酯(7.92g)之甲苯(100mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌15小時。將水在室溫添加至反應混合物中。將混合物經由矽藻土過濾，然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.70-0.76(2H,m),0.98-1.05(2H,m),1.36(6H,d,J=6.1Hz),1.82-1.93(1H,m),3.85(3H,s), 4.49-4.63(1H,m),6.62(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),6.69(1H,d,J=1.5Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz).
C)5-溴-4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(3.99g)在室溫添加至4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯(5.43g)之DMF(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在90℃攪拌1小時。將硫代硫酸鈉水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(6.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.65-0.72(2H,m),1.04-1.11(2H,m),1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.12-2.23(1H,m),3.86(3H,s),4.42-4.56(1H,m),6.50(1H,s),7.96(1H,s).
D)4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯
將環丙基硼酸(2.83g)、2M碳酸鈉水溶液(33mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.41g)、及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.36g)在室溫添加至5-溴-4-環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯(6.89g)之甲苯(100mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌15小時。將水在室溫添加至反應混合物中。將混合物經由矽藻土過濾，然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙 酯)純化而獲得標題化合物(5.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.62-0.72(4H,m),0.88-0.96(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.33(6H,d,J=6.1Hz),1.99-2.11(1H,m),2.21-2.32(1H,m),3.85(3H,s),4.40-4.53(1H,m),6.51(1H,s),7.43(1H,d,J=0.4Hz).
E)(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苯基)甲醇
將4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄酸甲酯(5.90g)之THF(15mL)溶液在0℃添加至氫化鋰鋁(1.71g)及THF(85mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在室溫攪拌30分鐘。將水(1.8mL)、1M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)、及水(5.4mL)在0℃依序添加至反應混合物中。將混合物經由矽藻土過濾，然後，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.59-0.68(4H,m),0.86-1.00(4H,m),1.33(6H,d,J=6.0Hz),2.02-2.13(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.41(1H,t,J=6.5Hz),4.48-4.64(3H,m),6.49(1H,s),6.86(1H,s).
F)4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄醛
將二氧化錳(14.7g)在室溫添加至(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苯基)甲醇(5.22g)之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在80℃攪拌1小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將濾液濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.88g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.64-0.76(4H,m),0.88-0.96(2H, m),1.03-1.11(2H,m),1.36(6H,d,J=6.0Hz),1.98-2.09(1H,m),2.25-2.37(1H,m),4.53-4.66(1H,m),6.49(1H,s),7.47(1H,d,J=0.6Hz),10.37(1H,s).
G)6-(1-(4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4,5-二環丙基-2-異丙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例25
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.359g)添加至2-氯吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1.01g)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.18g)、三乙基胺(1.22mL)、及乙醇(10mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除， 並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(880mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.90(3H,s),3.91(3H,s),5.74(1H,dd,J=1.36Hz,10.68Hz),6.59(1H,dd,J=1.36Hz,17.0Hz),7.51-7.58(1H,m),8.56(1H,d,J=1.28Hz),9.16(1H,s).
B)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將2-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1.8g)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.4g)、N,N'-二異丙基乙基胺(2.13mL)、乙腈(10mL)、及甲醇(10mL)之混合物於微波照射下在150℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.8g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.2.
C)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例26
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方 式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例27
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例28
6-(1-((5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲腈
將碘乙烷(1.43mL)添加至5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羥基菸鹼甲腈(3.49g)、碳酸鉀(3.29g)、及DMF(30mL)之混合物中，並將所得混合物在80℃攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.00g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t,J=7.1Hz),4.51(2H,q,J=7.0Hz),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.77(2H,dd,J=8.9,5.3Hz),8.10(1H,s).
B)5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼酸乙酯
將8M氫氧化鉀水溶液(14.6mL)添加至5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲腈(3.75g)、THF(10mL)、及乙醇(10mL)之混合物中，並將所得混合物在100℃攪拌整夜。將反應 混合物以6M鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(3.23g)及碘乙烷(1.40mL)添加至所獲得之殘質及DMF(10mL)之混合物中，並將所得混合物在60℃攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.40g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.33-1.50(6H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),4.49(2H,q,J=7.0Hz),7.14(2H,t,J=8.8Hz),7.79(2H,dd,J=8.9,5.4Hz),8.38(1H,s).
C)5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼酸乙酯
將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(418mg)添加至5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼酸乙酯(2.40g)、環丙基硼酸(1.68g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(401mg)、2M碳酸鈉水溶液(9.78mL)、及甲苯(25mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫並注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.06g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.60-0.68(2H,m),0.84-0.96(2H,m),1.33-1.47(6H,m),1.89-2.00(1H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.0Hz),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.77 (2H,dd,J=8.8,5.5Hz),7.82(1H,s).
D)5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲醛
將5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼酸乙酯(2.06g)之THF(20mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(237mg)之THF(20mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.20mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.20mL)，並將混合物攪拌5分鐘。然後，進一步對其添加水(0.60mL)。將反應混合物攪拌1小時，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將二氧化錳(5.43g)添加至所獲得之殘質之甲苯(10mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.47g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.64-0.71(2H,m),0.88-0.99(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.86-2.01(1H,m),4.54(2H,q,J=7.1Hz),7.15(2H,t,J=8.8Hz),7.75-7.83(3H,m),10.38(1H,s).
E)6-(1-((5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲醛獲得標題化合物。
實施例29
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
依照與實施例25之步驟B中相同的方式使用2-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯及3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 362.2.
B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例30
6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧 基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄醛
依照與實施例6之步驟C以及實施例1之步驟E中相同的方式使用4-環丁基-5-環丙基-2-羥基苄酸甲酯及乙基碘獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 245.5.
B)6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例31
7-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7-二氮雜萘-2-羧酸
A)4-((2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉(9.47g)添加至(2,6-二氯吡啶-3-基)乙醛(5.66g)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.16g)之THF(60mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌1小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(10.5g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 374.2.
B)7-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7-二氮雜萘-2-羧酸甲酯
將4-((2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(10.5g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(2.30g)、三乙基胺(11.8mL)、甲醇(20mL)、及DMF(60mL)之混合物於一氧化碳(5atm)環境下在90℃攪拌7小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸 乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.01g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.3.
C)7-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7-二氮雜萘-2-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用7-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例32
6-(1-((4-環丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-環丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛
依照與實施例8之步驟C以及實施例1之步驟D及E中相同的方式使用1-乙基-4-羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯獲 得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.85-0.93(2H,m),1.00-1.12(2H,m),1.50(3H,t,J=7.3Hz),2.19-2.32(1H,m),4.25(2H,q,J=7.3Hz),6.73(1H,d,J=3.1Hz),7.23(1H,s),7.35(1H,d,J=3.1Hz),7.73(1H,s),10.01(1H,s).
B)6-(1-((4-環丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛獲得標題化合物。
實施例33
6-(1-((5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲醛獲得標題化合物。
實施例34
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
依照與實施例25之步驟B中相同的方式使用2-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯及3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 376.3.
B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例35
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯
將碘乙烷(6.47mL)添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(15g)、碳酸鉀(14.9g)、及DMF(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在70℃攪拌1小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(16.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J=6.9Hz),7.28-7.35(2H,m),7.48(1H,d,J=8.1Hz).
B)2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯
將2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯(16.5g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(3.32g)、2M碳酸鈉水溶液(81mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.46g)、及甲苯(100mL)之混合物 於氬環境下在100℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫。然後，對其添加水，並將混合物經由矽藻土過濾，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將二溴異三聚氰酸(12.5g)添加至經純化產物及DMF(150mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌5小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(22.6g)。此化合物含有雜質，但未進一步純化即進行後續反應。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.91(3H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),6.74-7.03(3H,m),7.20-7.36(1H,m),8.06(1H,s).
C)(2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲醇
將2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯(22.6g)、環丙基硼酸(13.1g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(3.75g)、2M碳酸鈉水溶液(91mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.91g)、及甲苯(150mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將經純化產物之THF(50 mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(2.5g)之THF(50mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(2.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(7.5mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(16.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.51-0.59(2H,m),0.66-0.77(2H,m),1.37-1.46(3H,m),1.58-1.71(1H,m),2.39(1H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.69(2H,d,J=6.5Hz),6.69(1H,s),6.84-7.00(3H,m),7.18-7.36(1H,m).
D)2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(45.9g)添加至(2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲醇(16.1g)之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(12.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.57-0.64(2H,m),0.71-0.80(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.54-1.70(1H,m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),6.81(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.26-7.35(1H,m),7.48(1H,s),10.49(1H,s).
E)2-(苄基氧基)-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將丁醯基醋酸乙酯(40g)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(35.3mL)於乙醇(80mL)之混合溶液在40℃至50℃攪 拌5小時。將反應混合物冷卻至25℃，然後，對其添加三乙基胺(3.52mL)。將反應混合物在冰中冷卻以將溫度維持在25℃至35℃之同時，對其滴加丙二腈(18.4g)及乙醇(160mL)之混合物，並將所得混合物在室溫攪拌16小時。將醋酸(17.4mL)添加至反應混合物中，然後，於加熱下，在50℃對其添加水(400mL)。將反應混合物在冰中冷卻，然後，收集沉積的固體並以水-乙醇混合溶劑洗滌。將苄基溴(38.9mL)添加至如此獲得之固體及碳酸銀(83g)之甲苯(400mL)懸浮液中，並將混合物在室溫攪拌2日。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘質之醋酸乙酯溶液通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將氫氧化鋰單水合物(98g)添加至所獲得之殘質於乙醇(250mL)及水(250mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在100℃攪拌整個週末。將反應混合物在0℃以鹽酸中和，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碳酸鉀(113g)及碘甲烷(51.1mL)添加至所獲得之殘質及DMF(100mL)之混合物中，並將所得混合物在50℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(53.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.98(3H,t,J=7.4Hz), 1.67-1.83(2H,m),3.08-3.18(2H,m),3.89(3H,s),3.91(3H,s),5.59(2H,s),7.27-7.42(3H,m),7.49-7.55(2H,m),8.72(1H,s).
F)2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將2-(苄基氧基)-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(53.8g)、10%鈀碳(含有55%水，20g)、THF(50mL)、及乙醇(50mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之固體以二乙醚洗滌而獲得標題化合物(35.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.69-1.87(2H,m),2.98-3.24(2H,m),3.88(3H,s),3.91(3H,s),8.82(1H,s),12.47(1H,brs).
G)2-氯-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將氧氯化磷(8.10mL)添加至2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(11g)及乙腈(50mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在90℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加碳酸氫鈉之飽和水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(11.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.65-1.85(2H,m),3.08-3.24(2H,m),3.94(3H,s),3.97(3H,s),8.66(1H,s).
H)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2- 丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(1.9g)添加至2-氯-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(11.8g)、乙烯基三氟硼酸鉀(10.2g)、三乙基胺(12.1mL)、及乙醇(50mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在95℃攪拌1小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除，並將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(13.1g)、N,N'-二異丙基乙基胺(11.4mL)、及DMA(80mL)之混合物在140℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後注入水中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(16.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),1.60-1.82(6H,m),2.72-2.99(2H,m),3.08-3.25(4H,m),3.54(2H,t,J=6.6Hz),3.93(3H,s),4.19-4.35(2H,m),4.73-4.90(1H,m),8.76(1H,s).
I)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(15.2g)添加至甲酸(50mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶 劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛(10.6g)添加至所獲得之殘質及THF(60mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.2g)，並將混合物在室溫攪拌整夜。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化。將2M氫氧化鈉水溶液(70mL)在室溫添加至所獲得之經純化產物之甲醇(30mL)-THF(30mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以2M鹽酸中和。然後，對其添加水，並將混合物在100℃攪拌5分鐘。冷卻至0℃後，藉由過濾收集沉積的固體並以水及二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇)而獲得標題化合物(15.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.37-0.56(2H,m),0.68-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.75-1.93(2H,m),2.17(2H,t,J=11.9Hz),2.98(2H,d,J=11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.50-3.63(4H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.34-4.51(1H,m),6.76(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s),7.28-7.38(1H,m),7.40-7.51(1H,m),8.47(1H,s).
實施例36
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(530mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛(349mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(390mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(730mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 600.5.
B)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基) 哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(730mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以6M鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇)而獲得標題化合物(486mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.49-0.62(2H,m),0.66-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.37-1.73(5H,m),1.75-1.94(2H,m),2.11(2H,t,J=12.2Hz),2.96(2H,d,J=11.1Hz),3.02-3.15(4H,m,J=6.2Hz),3.50(2H,s),3.58(2H,s),3.93(2H,q,J=6.9Hz),4.37-4.53(1H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.16-7.32(4H,m),8.48(1H,s).
實施例37
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方 式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例38
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3,5-二乙氧基苄酸乙酯
將碳酸鉀(89.0g)及碘乙烷(60.1mL)添加至4-溴-3,5-二羥基苄酸(50.0g)之DMF(300mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌。將所獲得之有機層用於矽膠層析(NH，醋酸乙酯)，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之固體以二乙醚及己烷洗滌而獲得標題化合物(55.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.49(6H,t,J=7.0Hz),4.17(4H,q,J=7.0Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.21(2H,s).
B)2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸乙酯
將醋酸鈀(1.98g)、磷酸三鉀(112g)、(4-氟苯基)硼酸(43.1g)、及三環己基膦(20%甲苯溶液，31.2mL)添加至4-溴-3,5-二乙氧基苄酸乙酯(55.8g)於甲苯(300mL)及水(150mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在90℃加熱攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(50.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27(6H,t,J=6.9Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.03(4H,q,J=6.9Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.99-7.14(2H,m),7.28-7.41(4H,m).
C)2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛
將2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-羧酸乙酯(50.7g)之THF(200mL)溶液在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(4.34g)之THF(200mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(4.5mL)及1M氫氧化鈉水溶液(4.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。進一步對其添加水(13.5mL)。將反應混合物攪拌1小時，然後經由矽藻土過濾，並將濾液於減壓下濃縮。將三氧化硫-吡啶複合物(48.6g)添加至所獲得之殘質及三乙基胺(63.8mL)之DMSO(250mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將水(450mL)添加至反應混合物中，並藉由過濾收集沉積的固體。將所獲得之固體進 行再結晶(乙醇/水)而獲得標題化合物(36.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(6H,t,J=7.0Hz),4.06(4H,q,J=6.9Hz),7.08(2H,t,J=8.9Hz),7.13(2H,s),7.34(2H,dd,J=9.0,5.6Hz),9.94(1H,s).
D)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛(334mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(565mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 604.5
E)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1- ((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(560mg)之甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物在室溫以6M鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將混合物濃縮。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(141mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.16(6H,t,J=6.9Hz),1.50-1.73(4H,m,J=7.5Hz),1.74-1.95(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.91-3.15(6H,m,J=7.4Hz),3.49-3.64(4H,m),3.96(4H,q,J=7.0Hz),4.34-4.55(1H,m,J=6.5Hz),6.68(2H,s),7.10-7.20(2H,m),7.25-7.35(2H,m,J=5.8Hz),8.48(1H,s).
實施例39
6-(1-((2-環丙基-3',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-3',4'- 二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例40
6-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例41
6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丁基-5-環丙基-2-異丙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例42
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4'-氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將醋酸鈀(2.61g)添加至4-溴-2-甲氧基苄醛(25.0g)、磷酸三鉀(74.0g)、(4-氟苯基)硼酸(24.4g)、三環己基膦(20%甲苯溶液，41.3mL)、甲苯(250mL)、及水(125mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在90℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，將有機層分離。使水層進行利用醋酸乙酯之萃取。將合併的有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質由甲醇(150mL)進行結晶而獲得標題化合物(16.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.03(3H,s),7.31-7.41(3H,m),7.45(1H,d,J=1.3Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.82-7.91(2H,m),10.37(1H,s).
B)2-溴-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(10.6g)在15℃至30℃添加至4'- 氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(16.0g)之DMF(90mL)溶液中，並將混合物攪拌40分鐘。然後，對其添加水(30mL)，並將混合物進一步攪拌1小時。藉由過濾收集沉積的固體並依序以DMF(15mL)及水(15mL)之混合溶液以及水(30mL)洗滌而獲得標題化合物(20.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.96(3H,s),7.25(1H,s),7.29-7.40(2H,m),7.54(2H,dd,J=8.4,5.6Hz),7.91(1H,s),10.30(1H,s).
C)2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-甲醛
將2-溴-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-甲醛(20.6g)、環丙基硼酸(10.3g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.10g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.27g)、及2M碳酸鈉水溶液(100mL)於氬環境下添加至甲苯(250mL)中，並將混合物在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫並注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘質通過短矽膠管柱(己烷/醋酸乙酯)，然後，將濾液濃縮。將殘質由乙醇(50mL)及水(10mL)之混合溶液進行結晶，並將所獲得之結晶以乙醇(85mL)洗滌而獲得標題化合物(9.70g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.62-0.71(2H,m),0.77-0.86(2H,m),1.66-1.79(1H,m),3.91(3H,s),6.82(1H,s),7.09-7.19(2H,m),7.38-7.48(3H,m),10.45(1H,s).
D)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-基)甲基) 哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例43
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-甲醛
依照與實施例7之步驟B、C、D、及E中相同的方式使用2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯及(3,4-二氟苯基)硼酸獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.59-0.72(2H,m),0.78-0.88(2H,m),1.47(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.79(1H,m),4.14(2H,q,J =7.0Hz),6.79(1H,s),7.08-7.34(3H,m),7.46(1H,s),10.48(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例44
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方 式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例45
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例46
6-(1-((2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-2',4'-二氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例47
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
依照與實施例2之步驟E、F、G、H、及I中相同的方式使用4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),1.59-1.82(4H,m),2.77-2.99(2H,m),3.16-3.27(2H,m),3.47-3.61(5H,m),3.94(3H,s),4.17-4.38(2H,m),4.69-4.89(1H,m),4.97(2H,s),8.81(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例48
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例49
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
依照與實施例1之步驟F、G、H、I、及J中相同的方式使用4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28(6H,d,J=6.6Hz),1.44-1.52(9H,m),1.58-1.77(4H,m),2.75-2.99(2H,m),3.14(2H,t,J=6.5Hz),3.53(2H,t,J=6.5Hz),3.79-3.99(4H,m),4.17-4.35(2H,m),4.71-4.90(1H,m),8.66(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例50
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-異丙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例51
6-(1-(4,5-二環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯
將2-碘乙烷(3.53g)在室溫添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(4.19g)、碳酸鉀(4.17g)、及DMF(50mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在70℃攪拌1小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.52g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J=7.0Hz),7.29-7.34(2H,m),7.48(1H,d,J=8.1Hz).
B)4-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯
將環丙基硼酸(1.90g)、2M碳酸鈉水溶液(22mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(944mg)、及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(907mg)在室溫添加至2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯(4.51g)之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌18小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.25g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.71-0.78(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.83-1.94(1H,m),3.86(3H,s),4.11(2H,q,J=6.9Hz),6.61(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),6.67(1H,d,J=1.5Hz),7.71(1H,d,J=8.1Hz).
C)5-溴-4-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(2.54g)在室溫添加至4-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯(3.25g)之DMF(60mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在90℃攪拌1小時。將二溴異三聚氰酸(423mg)添加至反應混合物中，並將混合物於氮環境下在90℃攪拌30分鐘。將硫代硫酸鈉水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/ 醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(4.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.66-0.74(2H,m),1.04-1.12(2H,m),1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.12-2.24(1H,m),3.86(3H,s),4.06(2H,q,J=7.0Hz),6.48(1H,s),7.97(1H,s).
D)4,5-二環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯
將環丙基硼酸(1.76g)、2M碳酸鈉水溶液(20mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(874mg)、及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(840mg)在室溫添加至5-溴-4-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯(4.08g)之甲苯(70mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌18小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.62-0.73(4H,m),0.88-0.96(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.99-2.10(1H,m),2.22-2.33(1H,m),3.85(3H,s),4.06(2H,q,J=7.0Hz),6.49(1H,s),7.45(1H,s).
E)(4,5-二環丙基-2-乙氧基苯基)甲醇
將4,5-二環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯(3.26g)之THF(15mL)溶液在0℃添加至氫化鋰鋁(1.09g)及THF(65mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在室溫攪拌1小時。將水(1mL)、1M氫氧化鈉水溶液(1mL)、及水(3mL)在0° C依序添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.84g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.59-0.69(4H,m),0.86-1.00(4H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.02-2.14(1H,m),2.17-2.27(1H,m),2.35(1H,t,J=6.5Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.61(2H,d,J=6.3Hz),6.47(1H,s),6.87(1H,s).
F)4,5-二環丙基-2-乙氧基苄醛
將二氧化錳(8.50g)於氮環境下在室溫添加至(4,5-二環丙基-2-乙氧基苯基)甲醇(2.84g)之甲苯(50mL)溶液中，並將混合物在80℃攪拌1小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將濾液濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.68g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.63-0.70(2H,m),0.71-0.78(2H,m),0.89-0.96(2H,m),1.03-1.11(2H,m),1.44(3H,t,J=6.9Hz),1.98-2.10(1H,m),2.27-2.37(1H,m),4.10(2H,q,J=7.0Hz),6.47(1H,s),7.47(1H,s),10.39(1H,s).
G)6-(1-(4,5-二環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4,5-二環丙基-2-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例52
6-(1-(4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及4-環丁基-5-環丙基-2-乙氧基苄醛獲得標題化合物。
實施例53
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
A)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯
依照與實施例1之步驟J中相同的方式使用6-氯吡啶-2,5-二羧酸二甲酯獲得標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.3.
B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例54
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例55
6-(1-((5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
[式72]
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及5-環丙基-6-(4-氟苯基)-2-異丙氧基菸鹼甲醛獲得標題化合物。
實施例56
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-異丙氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例57
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
[式74]
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2-環丙基-4'-氟-5-甲氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例58
6-(1-((5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及5-環丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)菸鹼甲醛獲得標題化合物。
實施例59
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸
[式76]
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-4'-氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例60
6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-2-羧酸甲酯
A)2-(3-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)胺基)丙基)菸鹼酸乙酯
將DMSO(4.19mL)之二氯甲烷(10mL)溶液在-65℃添 加至草醯氯(2.55mL)及二氯甲烷(50mL)之混合物中，並將所得混合物在如上述之相同溫度攪拌15分鐘。將2-(3-羥基丙基)菸鹼酸乙酯(4.8g)之二氯甲烷溶液(10mL)添加至反應混合物中，並將混合物進一步在如上述之相同溫度攪拌20分鐘。將三乙基胺(10.4mL)在-78℃添加至反應混合物中，並將混合物在如上述之相同溫度攪拌25分鐘，然後加熱至室溫。將水添加至反應混合物中，接著以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗滌並以硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將4-胺基哌啶-1-羧酸苄酯(5.65g)添加至所獲得之殘質及乙醇(80mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌2小時。將硼氫化鈉(0.92g)在0℃添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物以1M鹽酸中和，接著以二氯甲烷萃取。然後，將有機層以水及飽和鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化而獲得標題化合物(5.0g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 426.0.
B)4-(5-側氧基-5,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-6-基)哌啶-1-羧酸苄酯
將三甲基鋁之2M甲苯溶液(14.6mL)在0℃添加至2-(3-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)胺基)丙基)菸鹼酸乙酯(2.4g)及二氯甲烷(60mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌36小時。將水添加至反應混合物中，然後，將混合物藉由添加鹽酸進行中和。將有機層分離，然後，使 水層進行利用二氯甲烷之萃取。將合併的有機層以水及飽和鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化而獲得標題化合物(1.2g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 380.2.
C)4-(1-氧離子基-5-側氧基-5,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-6-基)哌啶-1-羧酸苄酯
將間氯過氧苄酸(2.45g)添加至4-(5-側氧基-5,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-6-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.8g)及二氯甲烷(50mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌3小時。將10%二亞硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中，並將混合物攪拌20分鐘，接著以二氯甲烷萃取。將有機層以水及飽和鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.0g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.2.
D)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-2-羧酸甲酯
依照與實施例1之步驟I、實施例31之步驟B、以及實施例1之步驟H及K中相同的方式使用4-(1-氧離子基-5-側氧基-5,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-c]氮雜環庚烯-6-基)哌啶-1-羧酸苄酯獲得標題化合物。
實施例61
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4- 基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-甲醛(415mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(482mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 614.3.
B)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(475 mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(360mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.52-0.63(2H,m),0.66-0.82(5H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.74(7H,m),1.74-1.94(2H,m),2.03-2.17(2H,m),2.96(2H,d,J=11.3Hz),3.03-3.15(4H,m),3.49(2H,s),3.58(2H,t,J=6.6Hz),3.83(2H,t,J=6.2Hz),4.33-4.54(1H,m),6.49(1H,s),6.83(1H,s),7.16-7.32(4H,m),8.48(1H,s).
實施例62
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸A)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-甲醛(420mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添 加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(595mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 618.3.
B)6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(580mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(487mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.54-0.62(2H,m),0.69-0.79(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.14(3H,t,J=6.9Hz),1.44-1.73(5H,m),1.74-1.93(2H,m),2.11(2H,t,J=11.2Hz),2.96(2H,d,J=11.0Hz),3.03-3.15(4H,m),3.50(2H,s),3.58(2H,t,J=6.7Hz),3.95(2H,q,J=7.0Hz),4.31-4.53(1H,m),6.52(1H,s),6.86(1H,s),7.03-7.12(1H,m), 7.24-7.35(1H,m),7.37-7.51(1H,m),8.48(1H,s).
實施例63
6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-(苄基氧基)-5-羥基-4-碘苄酸乙酯
將氫化鈉(60%油，1.33g)添加至3,5-二羥基-4-碘苄酸乙酯(5.00g)及DMF(50mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在0℃攪拌30分鐘。將苄基溴(2.78g)添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.94g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),7.12(1H,d,J=1.6Hz),7.31-7.45(4H,m),7.47-7.55(2H,m).
B)3-(苄基氧基)-4-碘-5-異丙氧基苄酸乙酯
將2-碘丙烷(1.47mL)添加至3-(苄基氧基)-5-羥基-4-碘苄酸乙酯(2.94g)及碳酸鉀(1.53g)之DMF(30mL)懸浮液中，並將混合物在60℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.72g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.36-1.47(9H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),4.68(1H,dt,J=12.1,6.1Hz),5.21(2H,s),7.12-7.22(2H,m),7.29-7.47(3H,m),7.54(2H,d,J=7.2Hz).
C)2-(苄基氧基)-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯
將醋酸鈀(72mg)添加至3-(苄基氧基)-4-碘-5-異丙氧基苄酸乙酯(2.72g)、磷酸三鉀(4.06g)、(4-氟苯基)硼酸(1.78g)、三環己基膦(20%甲苯溶液，1.13mL)、甲苯(20mL)、及水(10mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後以醋酸乙酯稀釋，並依序以水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.03g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.15-1.23(6H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.45-4.57(1H,m),5.06(2H,s),7.01-7.12(2H,m),7.16-7.40(9H,m).
D)4'-氟-2-異丙氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯
將2-(苄基氧基)-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯(2.03g)、10%鈀碳(含有55%水，1.6g)、THF(10mL)、及乙醇(5mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將4- 二甲基胺基吡啶(55mg)及N-苯基三氟甲磺醯亞胺(2.25g)添加至所獲得之經純化產物、N,N'-二異丙基乙基胺(1.57mL)、及THF(50mL)之混合物中，並將所得混合物在70℃攪拌4小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.67g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.21-1.27(6H,m),1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.52-4.74(1H,m),7.06-7.18(2H,m),7.27-7.35(2H,m),7.63(2H,dd,J=10.2,1.1Hz).
E)2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯
將4'-氟-2-異丙氧基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)聯苯-4-羧酸乙酯(1.67g)、環丙基硼酸(0.955g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(228mg)、2M碳酸鈉水溶液(5.56mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(238mg)、及甲苯(15mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌2小時。將反應混合物過濾，然後，將濾液注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.64-0.83(4H,m),1.15(6H,d,J=6.0Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.56-1.68(1H,m),4.29-4.54(3H,m),7.04-7.14(2H,m),7.20-7.30(3H,m),7.44(1H,d,J=1.3Hz).
F)2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛
將2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-羧酸乙酯(1.22g)之THF(10mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(0.3g)之THF(20mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.3mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(0.9mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將二氧化錳(3.21g)添加至所獲得之經純化產物之甲苯(10mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在70℃攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(850mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.66-0.74(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.18(6H,d,J=6.0Hz),1.64(1H,tt,J=8.4,5.3Hz),4.43-4.59(1H,m),7.02(1H,d,J=1.1Hz),7.06-7.16(2H,m),7.20-7.31(3H,m),9.93(1H,s).
G)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑 進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-甲醛(346mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(477mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 614.3.
H)6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(470mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(389mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.52-0.63(2H,m),0.68-0.78(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05-1.11(6H,m),1.42-1.74(5H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12(2H,t,J=11.3Hz),2.96(2H, d,J=10.8Hz),3.02-3.16(4H,m),3.50(2H,s),3.58(2H,t,J=6.6Hz),4.27-4.58(2H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.15-7.31(4H,m),8.48(1H,s).
實施例64
6-(1-((2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例65
6-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2,2',3,4'-四氟聯苯-4-甲醛
將(2,4-二氟苯基)硼酸(5.39g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.40g)、2M碳酸鈉水溶液(34.1mL)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.46g)在室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(5.03g)之甲苯(150mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在100℃攪拌16小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(5.49g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.93-7.06(2H,m),7.23-7.30(1H,m),7.35-7.44(1H,m),7.70(1H,ddd,J=8.1,6.2,1.8Hz),10.39(1H,d,J=0.6Hz).
B)2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將甲氧鈉(28%甲醇溶液，5.64g)在室溫添加至2,2',3,4'-四氟聯苯-4-甲醛(4.95g)之甲醇(120mL)溶液中，並將混合物於氮環境下加熱至回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質以醋酸乙酯及水稀釋，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(5.14g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.13(3H,d,J=2.6Hz),6.91-7.05(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,1.4Hz),10.43(1H,d,J=0.8Hz).
C)2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將48%氫溴酸(22.0mL)在室溫添加至2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(5.14g)之醋酸(120mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在120℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質以1M氫氧化鈉水溶液中和，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘質通過短矽膠管柱(己烷/醋酸乙酯)而獲得標題化合物(4.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.91-7.05(3H,m),7.34-7.46(2H,m),9.96(1H,d,J=1.8Hz),11.07(1H,s).
D)6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(2.25g)在室溫添加至2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(3.29g)之DMF(90mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌3小時。將硫代硫酸鈉之飽和水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質依序藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)及二醇支載型矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.93-7.06(2H,m),7.22-7.32(1H,m),7.71(1H,d,J=1.9Hz),9.92(1H,d,J=1.9Hz),10.90(1H,brs).
E)6-溴-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將碘甲烷(0.907g)在室溫添加至6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(1.41g)、碳酸鉀(1.18g)、及DMF(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在60℃攪拌3小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.37g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.11(3H,d,J=2.9Hz),6.92-7.07(2H,m),7.23-7.33(1H,m),7.93(1H,d,J=1.9Hz),10.37(1H,s).
F)6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將環丙基硼酸(1.01g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.323g)、2M碳酸鈉水溶液(7.87mL)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.360g)在室溫添加至6-溴-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(1.36g)之甲苯(30mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.59-0.66(1H,m),0.69-0.75(1H,m),0.77-0.83(2H,m),1.53-1.61(1H,m),4.07(3H,d,J=2.3Hz),6.93-7.05(2H,m),7.25(1H,d,J=0.9Hz),7.27-7.35(1H,m),10.39(1H,s).
G)6-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(313mg)及甲酸(8mL)之混合物於氮環境下在70℃攪拌30分鐘，然後，將溶 劑於減壓下蒸餾去除。將三乙醯氧基硼氫化鈉(307mg)在室溫添加至所獲得之殘質、6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(244mg)、及THF(8mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌15小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.53-0.59(1H,m),0.61-0.68(1H,m),0.73-0.79(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.62(1H,m),1.67-1.90(6H,m),2.19-2.30(2H,m),3.01(2H,brs),3.11-3.19(4H,m),3.55-3.62(4H,m),3.90(3H,d,J=1.3Hz),3.92(3H,s),4.62-4.74(1H,m),6.76(1H,s),6.91-7.01(2H,m),7.27-7.35(1H,m),8.76(1H,s).
H)6-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)在室溫添加至6-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(244mg)之乙醇(8mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在80℃攪拌2小時。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將水添加至所獲得之殘質中，並將混合物以2M鹽酸中和，接 著以醋酸乙酯及THF之混合溶液萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質進行結晶(己烷/醋酸乙酯)並進一步進行再結晶(己烷/乙醇)而獲得標題化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.55-0.62(2H,m),0.72-0.80(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.47-1.72(5H,m),1.73-1.90(2H,m),2.16(2H,t,J=11.6Hz),2.95(2H,d,J=11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.52-3.62(4H,m),3.82(3H,d,J=0.9Hz),4.36-4.52(1H,m),6.84(1H,s),7.18-7.27(1H,m),7.40(1H,td,J=9.7,2.5Hz),7.50(1H,td,J=8.5,6.7Hz),8.49(1H,s).
實施例66
6-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基) 哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)3-(苄基氧基)-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯
將2-羥基-4-碘苄酸甲酯(22g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(25g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.87g)、2M碳酸鈉水溶液(119mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.07g)、及甲苯(150mL)之混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物在室溫注入水中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸 餾去除。將苄基溴(10.4mL)添加至所獲得之殘質、碳酸鉀(21.9g)、及DMF(100mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在70℃攪拌1小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(30.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.92(3H,s),5.22(2H,s),6.85-7.02(2H,m),7.09-7.19(2H,m),7.28-7.45(3H,m),7.47-7.56(2H,m),7.62(1H,dd,J=6.8,2.9Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz).
B)5-(苄基氧基)-2-溴-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(15.9g)在室溫添加至3-(苄基氧基)-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯(28.0g)之DMF(150mL)溶液中，並將混合物在如上述之相同溫度攪拌整夜。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(34.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.92(3H,s),5.15(2H,s),6.87-7.01(3H,m),7.10-7.55(6H,m),8.11(1H,s).
C)5-(苄基氧基)-2-環丙基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯
將5-(苄基氧基)-2-溴-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯(34.3g)、環丙基硼酸(17.0g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(4.87g)、2M碳酸鈉水溶液(119mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.07g)、及甲苯(150mL)之混合物在100℃攪拌整夜。將反應混合物在室溫注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(20.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.63(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.59-1.72(1H,m),3.87-3.93(3H,m),5.14(2H,s),6.83-7.01(3H,m),7.18-7.41(4H,m),7.44-7.51(3H,m).
D)2-環丙基-2',4'-二氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲酯
將5-(苄基氧基)-2-環丙基-2',4'-二氟聯苯-4-羧酸甲酯(20.3g)、10%鈀碳(含有55%水，10g)、及THF(100mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌1小時。將催化劑過濾去除，然後，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(15.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.48-0.58(2H,m),0.65-0.78(2H,m),1.57-1.70(1H,m),3.96(3H,s),6.85(1H,s),6.86-7.00(2H,m),7.19-7.34(1H,m),7.50(1H,s),10.58(1H,s).
E)2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-羥基聯苯-4-羧酸甲酯
將N-氯琥珀醯亞胺(1.65g)在室溫添加至2-環丙基-2',4'-二氟-5-羥基聯苯-4-羧酸甲酯(3.13g)之DMF(40mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌3小時。然後，進一步對其添加N-氯琥珀醯亞胺(0.549g)，並將混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌16小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物在0℃攪拌1小時。藉由過濾收集沉積的結晶。將所獲得之結晶溶於醋酸乙酯中並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(3.17g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.48-0.72(4H,m),1.43-1.53(1H,m),3.99(3H,s),6.90-7.04(2H,m),7.14-7.25(1H,m),7.46(1H,d,J=0.7Hz),11.26(1H,s).
F)2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將碘甲烷(1.04g)在室溫添加至2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-羥基聯苯-4-羧酸甲酯(1.66g)、碳酸鉀(1.36g)、及DMF(30mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在60℃攪拌3小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.20g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.56-0.78(4H,m),1.45-1.55(1H,m),3.93(3H,s),3.94(3H,s),6.90-7.04(2H,m),7.14-7.25 (1H,m),7.33(1H,s).
G)(2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲醇
將氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，6mL)在0℃添加至2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯(1.17g)之THF(40mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在室溫攪拌1小時。將氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，2mL)添加至反應混合物中，並將混合物於氮環境下在室溫攪拌30分鐘。然後，進一步對其添加氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，2mL)，並將混合物於氮環境下在室溫攪拌30分鐘。將硫酸鈉十水合物在0℃添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.76(4H,m),1.44-1.56(1H,m),2.07-2.16(1H,m),3.90(3H,s),4.67-4.82(2H,m),6.89-7.02(3H,m),7.15-7.24(1H,m).
H)2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(2.29g)在室溫添加至(2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲醇(1.07g)之甲苯(30mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在80℃攪拌1小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲 得標題化合物(978mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.60-0.81(4H,m),1.45-1.56(1H,m),4.00(3H,s),6.93-7.06(2H,m),7.16-7.26(1H,m),7.40(1H,s),10.38(1H,s).
I)6-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(358mg)及甲酸(6mL)之混合物於氮環境下在70℃攪拌30分鐘，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將三乙醯氧基硼氫化鈉(364mg)在室溫添加至所獲得之殘質、2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(304mg)、及THF(8mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌48小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(315mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.52-0.68(2H,m),0.69-0.77(2H,m),1.30(3H,t,J=7.5Hz),1.45-1.57(1H,m),1.66-1.92(4H,m),2.19-2.32(2H,m),2.97-3.08(2H,m),3.11-3.26(4H,m),3.55-3.63(4H,m),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.62-4.76(1H,m),6.89-7.02(3H,m),7.17-7.26(1H,m),8.76(1H,s).
J)6-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)在室溫添加至6-(1-((2-氯-6-環丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(301mg)之乙醇(8mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在80℃攪拌1小時。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將水添加至所獲得之殘質中，並將混合物以2M鹽酸中和。然後，藉由過濾收集沉積的結晶並溶於乙醇中，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質進行結晶(己烷/醋酸乙酯)並進一步進行再結晶(己烷/乙醇)而獲得標題化合物(241mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.52-0.64(2H,m),0.67-0.78(2H,m),1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.38-1.50(1H,m),1.60(2H,d,J=9.4Hz),1.73-1.90(2H,m),2.17(2H,t,J=11.5Hz),2.96(2H,d,J=11.0Hz),3.04-3.18(4H,m),3.53-3.62(4H,m),3.80(3H,s),4.38-4.53(1H,m),7.02(1H,s),7.16-7.25(1H,m),7.34-7.45(2H,m),8.49(1H,s).
實施例67
6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛
將甲氧鈉(28%甲醇溶液，69.1g)在室溫添加至4-溴 -2,3-二氟苄醛(52.8g)於甲醇(600mL)之溶液中。將混合物於氮環境下回流2小時並在真空中濃縮至約1/4體積。將混合物以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(52.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.12(3H,d,J=2.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,5.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),10.34(1H,s).
B)4-溴-3-氟-2-羥基苄醛
將48%氫溴酸(254mL)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛(52.3g)於醋酸(350mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在120℃攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質以二異丙醚研磨並藉由過濾收集而得標題化合物(34.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.26(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.5,1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs).
C)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸鈉水溶液(237mL)、醋酸鈀(Ⅱ)(2.49g)及二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(9.74g)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-羥基苄醛(34.6g)於DME(350mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃ 攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。將水(700mL)添加至反應混合物中。將混合物在真空中濃縮以去除DME。藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌。將水性濾液放置一旁以用於進一步純化。然後將固體醋酸乙酯洗滌。將固體添加至醋酸乙酯及1M鹽酸之混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(20.6g)。
將水性濾液以1M鹽酸中和並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs).
D)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(24.8g)在室溫添加至2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(33.7g)於DMF(400mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌3小時。將混合物在室溫以飽和硫代硫酸鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(33.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.48(4H,m),7.77(1H, d,J=1.7Hz),10.27(1H,s),11.28(1H,brs).
E)6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
將碘乙烷(2.54g)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(3.40g)及碳酸鉀(3.00g)於DMF(35mL)之混合物中。將混合物於氮環境下在60℃攪拌5小時。將混合物在室溫以水淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(3.55g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(3H,t,J=7.0Hz),4.29(2H,qd,J=7.0,1.2Hz),7.32-7.42(2H,m),7.42-7.51(2H,m),7.83(1H,d,J=1.8Hz),10.27(1H,s).
F)6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
將環丙基硼酸(1.79g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(854mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(953mg)及2M碳酸鈉水溶液(15.6mL)在室溫添加至6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(3.55g)於甲苯(35mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將混合物在室溫以水淬冷並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(2.99g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.60-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.59(1H,tt,J=8.4,5.3Hz), 4.22(2H,q,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=1.1Hz),7.30-7.41(2H,m),7.42-7.52(2H,m),10.28(1H,s).
G)2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯
將3-側氧基己酸乙酯(20.0g)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15.8g)於乙醇(40mL)之混合物在40至50℃攪拌3小時。冷卻至25℃後，將氰基醋酸乙酯(15.7g)添加至混合物中，接著在室溫添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.1mL)。將混合物在50℃攪拌16小時。將醋酸(9.11g)及乙醇(40mL)在室溫添加至混合物中。將混合物溫熱至50℃，並倒入水(100mL)。將懸浮液冷卻至室溫並攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物，以乙醇-水(20mL-80mL)洗滌並於真空下在70℃乾燥而得白色固體。將此固體在回流溫度溶於乙醇(200mL)中。將水(150mL)在相同溫度添加至混合物中。將混合物逐步冷卻，在50至60℃攪拌1小時並在室溫攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱物，以乙醇-水(25mL-25mL)洗滌並於真空下在70℃乾燥而得標題化合物(17.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.18-1.36(6H,m),1.50-1.68(2H,m),2.85-2.99(2H,m),4.15-4.32(4H,m),8.47(1H,s),12.49(1H,brs).
H)2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯
將三氯化磷醯(7.95mL)在室溫添加至2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(12.0g)於乙腈(120mL)之溶液中。將混合物於乾燥環境下在90℃利用氯化鈣管攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物在室溫以飽和碳酸氫鈉水溶液淬 冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以鹽水及水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質、三乙基胺(11.8mL)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(8.51g)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加成物(2.42g)於乙醇(130mL)之混合物於氮環境下在90℃攪拌整夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將有機層分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使殘質通過矽膠墊片(己烷/醋酸乙酯)而得標題化合物(10.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.34(6H,td,J=7.1,1.3Hz),1.65-1.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.29-4.40(4H,m),5.66-5.74(1H,m),6.58(1H,dd,J=16.9,2.5Hz),7.56(1H,dd,J=16.9,10.6Hz),8.50(1H,s).I)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
將2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(9.00g)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.42g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.09mL)於DMA(45mL)之混合物在130至140℃攪拌4.5小時。將混合物在室溫注入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以鹽水洗滌兩次，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使殘質通過矽膠墊片(己烷/醋酸乙酯)，並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(10.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.34 (3H,t,J=7.1Hz),1.42(9H,s),1.53-1.73(6H,m),2.70-2.93(2H,m),3.00-3.15(4H,m),3.54(2H,t,J=6.6Hz),3.97-4.15(2H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.51-4.67(1H,m),8.48(1H,s).
J)5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽單水合物
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(14.9g)在室溫添加至2M氯化氫(乙醇溶液，167mL)中。將混合物攪拌4小時。將二異丙醚(1.00L)添加至反應混合物中。將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物，以二異丙醚洗滌，於減壓下乾燥而得標題化合物(13.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.59-1.81(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.97-3.11(4H,m),3.15(2H,t,J=6.6Hz),3.35(2H,d,J=12.1Hz),3.54(2H,t,J=6.4Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.71(1H,ddd,J=12.2,8.2,4.2Hz),6.81(2H,brs),8.50(1H,s),8.91(2H,brs).
K)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
將三乙基胺(3.26g)在室溫添加至5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽單水合物(5.92g)及6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4- 甲醛(5.35g)於THF(100mL)之混合物中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌10分鐘。將三乙醯氧基氫硼化鈉(6.82g)在室溫添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌16小時。將混合物在室溫以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯，然後NH矽膠，己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(7.98g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.67(2H,m),0.74-0.82(2H,m),0.97-1.05(3H,m),1.34-1.45(6H,m),1.63-1.91(7H,m),2.24(2H,t,J=11.1Hz),3.02(2H,d,J=11.1Hz),3.10-3.20(4H,m),3.54-3.62(4H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.38(2H,qd,J=7.1,1.5Hz),4.60-4.75(1H,m),6.71(1H,s),7.09-7.19(2H,m),7.30-7.40(2H,m),8.75(1H,s).
L)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(25mL)在室溫添加至6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(7.98g)於乙醇(65mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在80℃攪拌2小時並在真空中濃縮。將殘質溶於水中。將溶液以2M鹽酸調整至中性而得無色結晶。過濾後，將結晶溶於乙醇中。將溶液過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘質由醋酸乙 酯-己烷進行結晶而得無色固體。將固體由乙醇-己烷進行再結晶而得標題化合物(7.16g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.55-0.65(2H,m),0.72-0.81(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.54-1.87(7H,m),2.15(2H,t,J=10.9Hz),2.95(2H,d,J=10.8Hz),3.03-3.15(4H,m),3.50-3.61(4H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),4.37-4.52(1H,m),6.80(1H,s),7.26-7.35(2H,m),7.37-7.46(2H,m),8.48(1H,s).
熔點221.3-222.0℃
實施例68
6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(2mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(375mg)添加至所獲得之殘質及THF(6mL)之混合物中，然後對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌整夜。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層中之溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠 管柱層析(醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(461mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 590.4.
B)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)在室溫添加至6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(460mg)之甲醇(4mL)溶液中，並將混合物在50℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以鹽酸中和，然後在室溫攪拌2小時，然後，藉由過濾收集沉積的固體。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/水)而獲得標題化合物(385mg)。
實施例69
6-(1-((2,6-二乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2,6-二乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
依照與實施例8之步驟D以及實施例1之步驟E中相同的方式使用3,5-二乙氧基-4-碘苄酸甲酯及(2,4-二氟苯基)硼酸獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25-1.33(6H,m),3.98-4.14(4H,m),6.76-6.98(2H,m),7.19-7.34(2H,m),9.95(1H,s).
B)6-(1-((2,6-二乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3- 羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2,6-二乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例70
6-(1-((6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及6-環丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例71
6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛
依照與實施例65之步驟E及F中相同的方式使用6-溴-2,2',4'-三氟-3-羥基聯苯-4-甲醛及碘乙烷獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.59-0.67(1H,m),0.67-0.76(1H,m),0.77-0.83(2H,m),1.43(3H,td,J=7.1,0.7Hz),1.50-1.63(1H,m),4.28(2H,qt,J=7.0,1.3Hz),6.92-7.05(2H,m),7.24-7.36(2H,m),10.41(1H,s).
B)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4- 基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及6-環丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例72
6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛
將甲氧鈉(28%甲醇溶液，69.1g)在室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(52.8g)於甲醇(600mL)之溶液中。將混合物於氮環境下回流2小時並在真空中濃縮至約1/4體積。將混合物以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(52.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.12(3H,d,J=2.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,5.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),10.34(1H,s).
B)4-溴-3-氟-2-羥基苄醛
將48%氫溴酸(254mL)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛(52.3g)於醋酸(350mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在120℃攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離， 以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質以二異丙醚研磨並藉由過濾收集而得標題化合物(34.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.26(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.5,1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs).
C)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸鈉水溶液(237mL)、醋酸鈀(Ⅱ)(2.49g)及二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(9.74g)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-羥基苄醛(34.6g)於DME(350mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。將水(700mL)添加至反應混合物中。將混合物在真空中濃縮以去除DME。藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌。將水性濾液放置一旁以用於進一步純化。然後將固體醋酸乙酯洗滌。將固體添加至醋酸乙酯及1M鹽酸之混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(20.6g)。
將水性濾液以1M鹽酸中和並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42 (2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs).
D)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(24.8g)在室溫添加至2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(33.7g)於DMF(400mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌3小時。將混合物在室溫以飽和硫代硫酸鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(33.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J=1.7Hz),10.27(1H,s),11.28(1H,brs).
E)6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
將2-碘丙烷(21.7g)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(26.7g)及碳酸鉀(23.6g)於DMF(250mL)之混合物中。將混合物於氮環境下在60℃攪拌3小時。將混合物在室溫以水淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(28.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34(6H,d,J=6.0Hz),4.50-4.65(1H,m),7.32-7.42(2H,m),7.43-7.53(2H,m),7.83(1H,d,J=1.7Hz),10.26(1H,s).
F)6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛
將環丙基硼酸(13.8g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(6.58g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(7.34g)及2M碳酸鈉水溶液(120mL)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(28.5g)於甲苯(250mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.61-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.31(6H,d,J=6.1Hz),1.59(1H,tt,J=8.4,5.3Hz),4.41-4.56(1H,m),7.15(1H,d,J=1.0Hz),7.30-7.41(2H,m),7.43-7.52(2H,m),10.28(1H,s).
G)2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(24.4g)在室溫添加至3-側氧基戊酸甲酯(25.4g)於甲醇(50mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，將氰基醋酸甲酯(21.3g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(25.2g)添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，將醋酸(14.1g)在50℃添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌10分鐘。將水(150mL)在50℃添加至反應混合物中。將混合物在室溫攪拌2小時。過濾後，將結晶以甲醇-水(1：4)，然後二異丙醚洗滌。將結晶於真空下在70℃乾燥而得標題化合物 (22.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t,J=7.4Hz),2.95(2H,q,J=7.4Hz),3.75(3H,s),3.78(3H,s),8.50(1H,s),12.55(1H,brs).
H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將三氯化磷醯(17.3ml)在室溫添加至2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(22.3g)於乙腈(250mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在90℃攪拌3小時。將混合物在0℃以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(24.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22(3H,t,J=7.5Hz),3.10(2H,q,J=7.5Hz),3.87-3.94(6H,m),8.59(1H,s).
I)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加成物(5.32g)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(18.7g)及三乙基胺(18.8g)在室溫添加至2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(24.0g)於甲醇(230mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在85℃攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(22.4g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18.0g)在室溫添加至殘質於DMA(150 mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在140℃攪拌6小時。將混合物在室溫以水淬冷並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22(3H,t,J=7.5Hz),1.41(9H,s),1.55-1.68(4H,m),2.84(2H,brs),3.03-3.17(4H,m),3.55(2H,t,J=6.6Hz),3.88(3H,s),3.98-4.17(2H,m),4.50-4.70(1H,m),8.50(1H,s).
J)2-乙基-5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽
將2M氯化氫(甲醇溶液，236mL)及6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(19.7g)之混合物於氮環境下在室溫攪拌4小時並在真空中濃縮。將殘質由甲醇及醋酸乙酯進行結晶。過濾後，將結晶以醋酸乙酯洗滌而得標題化合物(18.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23(3H,t,J=7.5Hz),1.74(2H,d,J=12.4Hz),2.07-2.25(2H,m),2.97-3.25(6H,m),3.34(2H,d,J=12.3Hz),3.57(2H,t,J=6.6Hz),3.89(3H,s),4.65-4.83(1H,m),8.55(1H,s),9.07-9.49(2H,m).
K)6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將三乙基胺(2.59g)在室溫添加至2-乙基-5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽(5.00g)於THF(60mL)及DMA(20mL)之懸浮液中。在相同溫度攪拌30分鐘後，將6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-甲醛(4.86g)添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在室溫攪拌30分鐘。將三乙醯氧基氫硼化鈉(4.07g)及醋酸(769mg)在室溫添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌16小時。將混合物在室溫以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯/甲醇)純化而得標題化合物(5.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.68(2H,m),0.74-0.82(2H,m),1.25-1.36(9H,m),1.56-1.74(3H,m),1.76-1.93(2H,m),2.16-2.33(2H,m),3.01(2H,d,J=11.7Hz),3.09-3.27(4H,m),3.53-3.65(4H,m),3.92(3H,s),4.34-4.49(1H,m),4.60-4.76(1H,m),6.76(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.34(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),8.76(1H,s).
L)6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(20mL)在70℃添加至6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲 酯(8.03g)於甲醇(25mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌2小時。將混合物在室溫以1M鹽酸中和並添加至水(100mL)中。將混合物在70℃攪拌30分鐘並在室溫攪拌2小時而得無色結晶。過濾後，將結晶溶於乙醇中。將溶液過濾並將濾液在真空中濃縮而得無色固體。將固體由乙醇-水(45mL-130mL)進行再結晶而得標題化合物(7.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.54-0.65(2H,m),0.72-0.84(2H,m),1.18-1.29(9H,m),1.52-1.68(3H,m),1.71-1.90(2H,m),2.14(2H,t,J=11.3Hz),2.95(2H,d,J=11.0Hz),3.05-3.18(4H,m),3.51-3.62(4H,m),4.28-4.54(2H,m),6.83(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7,37-7.48(2H,m),8.49(1H,s).熔點148.1-148.9℃
實施例73
6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及6-環丙基-3-異丙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例74
6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛
將甲氧鈉(28%甲醇溶液，69.1g)在室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(52.8g)於甲醇(600mL)之溶液中。將混合物於氮環境下回流2小時並在真空中濃縮至約1/4體積。將混合物以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(52.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.12(3H,d,J=2.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,5.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),10.34(1H,s).
B)4-溴-3-氟-2-羥基苄醛
將48%氫溴酸(254mL)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-甲氧基苄醛(52.3g)於醋酸(350mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在120℃攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質以二異丙醚研磨並藉由過濾收集而得標題化合物(34.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.26(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.5,1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs).
C)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸鈉水溶液(237mL)、醋酸鈀(Ⅱ)(2.49g)及二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(9.74g)在室溫添加至4-溴-3-氟-2-羥基苄醛(34.6 g)於DME(350mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。將水(700mL)添加至反應混合物中。將混合物在真空中濃縮以去除DME。藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌。將水性濾液放置一旁以用於進一步純化。然後將固體醋酸乙酯洗滌。將固體添加至醋酸乙酯及1M鹽酸之混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(20.6g)。
將水性濾液以1M鹽酸中和並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs).
D)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(24.8g)在室溫添加至2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(33.7g)於DMF(400mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌3小時。將混合物在室溫以飽和硫代硫酸鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(33.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J=1.7Hz),10.27(1H,s),11.28(1H,brs).
E)6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
將碘乙烷(2.54g)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(3.40g)及碳酸鉀(3.00g)於DMF(35mL)之混合物中。將混合物於氮環境下在60℃攪拌5小時。將混合物在室溫以水淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(3.55g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(3H,t,J=7.0Hz),4.29(2H,qd,J=7.0,1.2Hz),7.32-7.42(2H,m),7.42-7.51(2H,m),7.83(1H,d,J=1.8Hz),10.27(1H,s).
F)6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛
將環丙基硼酸(1.79g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(854mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(953mg)及2M碳酸鈉水溶液(15.6mL)在室溫添加至6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(3.55g)於甲苯(35mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將混合物在室溫以水淬冷並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(2.99g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.60-0.70(2H,m),0.75-0.85 (2H,m),1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.59(1H,tt,J=8.4,5.3Hz),4.22(2H,q,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=1.1Hz),7.30-7.41(2H,m),7.42-7.52(2H,m),10.28(1H,s).
G)2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(24.4g)在室溫添加至3-側氧基戊酸甲酯(25.4g)於甲醇(50mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，將氰基醋酸甲酯(21.3g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(25.2g)添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，將醋酸(14.1g)在50℃添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在50℃攪拌10分鐘。將水(150mL)在50℃添加至反應混合物中。將混合物在室溫攪拌2小時。過濾後，將結晶以甲醇-水(1：4)，然後二異丙醚洗滌。將結晶於真空下在70℃乾燥而得標題化合物(22.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.17(3H,t,J=7.4Hz),2.95(2H,q,J=7.4Hz),3.75(3H,s),3.78(3H,s),8.50(1H,s),12.55(1H,brs).
H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將三氯化磷醯(17.3ml)在室溫添加至2-乙基-6-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(22.3g)於乙腈(250mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在90℃攪拌3小時。將混合物在0℃以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮 而得標題化合物(24.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22(3H,t,J=7.5Hz),3.10(2H,q,J=7.5Hz),3.87-3.94(6H,m),8.59(1H,s).
I)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二.氮雜萘-3-羧酸甲酯
將二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加成物(5.32g)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(18.7g)及三乙基胺(18.8g)在室溫添加至2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(24.0g)於甲醇(230mL)之溶液中。將混合物於氬環境下在85℃攪拌16小時並在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(22.4g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18.0g)在室溫添加至殘質於DMA(150mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在140℃攪拌6小時。將混合物在室溫以水淬冷並經由矽藻土過濾。將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22(3H,t,J=7.5Hz),1.41(9H,s),1.55-1.68(4H,m),2.84(2H,brs),3.03-3.17(4H,m),3.55(2H,t,J=6.6Hz),3.88(3H,s),3.98-4.17(2H,m),4.50-4.70(1H,m),8.50(1H,s).
J)2-乙基-5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫 -1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽
將2M氯化氫(甲醇溶液，236mL)及6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(19.7g)之混合物於氮環境下在室溫攪拌4小時並在真空中濃縮。將殘質以甲醇及醋酸乙酯進行結晶。過濾後，將結晶以醋酸乙酯洗滌而得標題化合物(18.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23(3H,t,J=7.5Hz),1.74(2H,d,J=12.4Hz),2.07-2.25(2H,m),2.97-3.25(6H,m),3.34(2H,d,J=12.3Hz),3.57(2H,t,J=6.6Hz),3.89(3H,s),4.65-4.83(1H,m),8.55(1H,s),9.07-9.49(2H,m).
K)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將三乙基胺(3.84g)在室溫添加至2-乙基-5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽(7.41g)於THF(90mL)及DMA(30mL)之懸浮液中。在相同溫度攪拌30分鐘後，將6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛(6.89g)添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在室溫攪拌30分鐘。將三乙醯氧基氫硼化鈉(6.04g)及醋酸(1.141g)在室溫添加至反應混合物中。將混合物於氮環境下在相同溫度攪拌60小時。將混合物在室溫以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將 殘質藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯/甲醇)純化而得標題化合物(7.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.55-0.64(2H,m),0.71-0.82(2H,m),1.22(3H,t,J=7.5Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.50-1.66(3H,m),1.70-1.91(2H,m),2.12(2H,t,J=10.9Hz),2.89-3.01(2H,m),3.05-3.16(4H,m),3.51(2H,s),3.57(2H,t,J=6.6Hz),3.88(3H,s),4.03(2H,q,J=7.0Hz),4.35-4.52(1H,m),6.79(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7.38-7.46(2H,m),8.50(1H,s).
L)6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(20mL)在室溫添加至6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(6.94g)於甲醇(20mL)之溶液中。將混合物於氮環境下在70℃攪拌2小時。將混合物在室溫以1M鹽酸中和，在70℃攪拌1小時並在室溫攪拌16小時而得無色結晶。過濾後，將結晶溶於乙醇中。將溶液過濾並將濾液在真空中濃縮而得無色固體。將固體由乙醇-DMSO-水(45mL-5mL-130mL)進行再結晶而得標題化合物(6.24g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.54-0.67(2H,m),0.71-0.84(2H,m),1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.51-1.68(3H,m),1.72-1.90(2H,m),2.10-2.26(2H,m),2.96 (2H,d,J=10.2Hz),3.05-3.17(4H,m),3.51-3.62(4H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),4.35-4.56(1H,m),6.80(1H,s),7.26-7.36(2H,m),7.37-7.47(2H,m),8.50(1H,s).
熔點207.8-208.7℃
實施例75
6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及6-環丙基-3-異丙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例76
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯
將碘乙烷(2.75g)添加至2-羥基-4-碘苄酸甲酯(3.27g)及碳酸鉀(3.25g)之DMF(40mL)懸浮液中，並將混合物在60℃攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J=7.0Hz),7.28-7.34(2H,m),7.48(1H,d,J =8.0Hz).
B)3-乙氧基-2'-氟聯苯-4-羧酸甲酯
將(2-氟苯基)硼酸(0.918g)、氟化銫(1.99g)、及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)之二氯甲烷加成物(0.714g)添加至2-乙氧基-4-碘苄酸甲酯(1.34g)及DME(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌15小時。將水添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.15g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 275.2.
C)2-溴-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-羧酸甲酯
將二溴異三聚氰酸(0.631g)添加至3-乙氧基-2'-氟聯苯-4-羧酸甲酯(1.14g)及DMF(10mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌2小時。將二溴異三聚氰酸(0.238g)進一步添加至反應混合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.39g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.91(3H,s),4.10(2H,q,J=7.0Hz),6.92(1H,s),7.13-7.33(3H,m), 7.36-7.47(1H,m),8.07(1H,s).
D)(2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-基)甲醇
將環丙基硼酸(0.504g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.241g)、2M碳酸鈉水溶液(5.86mL)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.251g)添加至2-溴-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-羧酸甲酯(1.38g)及甲苯(20mL)之混合物中，並將所得混合物於氬環境下在100℃攪拌6小時。將水添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將有機層以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將經純化產物之THF(5mL)溶液在0℃添加至氫化鋰鋁(0.326g)之THF(5mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌2小時後，依序對其添加水(0.5mL)、1M氫氧化鈉水溶液(0.5mL)、及水(1.5mL)。將反應混合物過濾，並將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.52-0.60(2H,m),0.67-0.76(2H,m),1.42(3H,t,J=6.9Hz),1.62-1.75(1H,m),2.41(1H,t,J=6.6Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),4.70(2H,d,J=6.5Hz),6.73(1H,s),6.90(1H,s),7.10-7.23(2H,m),7.28-7.40(2H,m).
E)2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(1.61g)添加至(2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯 苯-4-基)甲醇(1.06g)之甲苯(10mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌1小時。將二氧化錳(0.965g)進一步添加至反應混合物中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(955mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 285.2.
F)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(395mg)及甲酸(5mL)之混合物在60℃攪拌30分鐘，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至所獲得之殘質中，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。所獲得之殘質及2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-甲醛(260mg)之THF(5mL)溶液在室溫攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(291mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(260mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 600.3.
G)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-基)甲基) 哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(250mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以2M鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.43-0.55(2H,m),0.65-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.76-1.93(2H,m),2.09-2.25(2H,m),2.98(2H,d,J=10.7Hz),3.04-3.15(4H,m),3.50-3.64(4H,m),4.01(2H,q,J=6.9Hz),4.32-4.53(1H,m),6.75(1H,s),6.97(1H,s),7.23-7.33(2H,m),7.35-7.51(2H,m),8.47(1H,s).
實施例77
6-(1-((2-氯-6-環丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-氯-6-環丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
依照與實施例2之步驟A、B、C、及G、實施例15之步驟B及C、以及實施例2之步驟D中相同的方式使用2- 羥基-4-碘苄酸甲酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.85(4H,m),1.40-1.55(4H,m),4.13-4.24(2H,m),6.84-7.08(2H,m),7.20(1H,td,J=8.2,6.4Hz),7.39(1H,s),10.38(1H,s).
B)6-(1-((2-氯-6-環丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-((2-環丙基-4'-氟-6-丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-氯-6-環丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例78
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)7-(苄基氧基)-6-溴-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮
將苄基溴(4.88mL)添加至6-溴-7-羥基-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮(9.34g)及碳酸鉀(7.09g)之DMF(50mL)懸浮液中，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之固體以二乙醚洗滌而獲得標題化合物(9.95g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.72(6H,s),5.18(2H,s),6.50(1H,s),7.30-7.51(5H,m),8.14(1H,s).
B)4-(苄基氧基)-5-溴-2-乙氧基苄酸甲酯
將碳酸鉀(7.57g)添加至7-(苄基氧基)-6-溴-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮(9.95g)及甲醇(50mL)之混合物中，並將所得混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將碘乙烷(3.29mL)添加至所獲得之殘質及碳酸鉀(7.57g)之DMF(50mL)懸浮液中，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後，對其添加水，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(9.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.38-1.47(3H,m),3.85(3H,s),3.97-4.09(2H,m),5.20(2H,s),6.50(1H,s),7.29-7.49(5H,m),7.95-8.23(1H,m).
C)4-(苄基氧基)-5-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯
將4-(苄基氧基)-5-溴-2-乙氧基苄酸甲酯(9.80g)、環丙基硼酸(5.76g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.65g)、2M碳酸鈉水溶液(40.2mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.72g)、及甲苯(100mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。將反應混合物過濾，然後，將濾液注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾 燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(8.76g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.56-0.70(2H,m),0.82-0.95(2H,m),1.42(3H,t,J=6.9Hz),2.04-2.15(1H,m),3.84(3H,s),4.04(2H,q,J=7.0Hz),5.15(2H,s),6.48(1H,s),7.28-7.51(6H,m).
D)5-環丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
將4-(苄基氧基)-5-環丙基-2-乙氧基苄酸甲酯(8.76g)、10%鈀碳(含有55%水，4g)、及THF(100mL)之混合物於氫環境下在室溫攪拌2小時。將催化劑過濾去除，然後，將所獲得之濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將4-二甲基胺基吡啶(282mg)及N-苯基三氟甲磺醯亞胺(11.6g)添加至所獲得之經純化產物、N,N'-二異丙基乙基胺(8.07mL)、及THF(50mL)之混合物中，並將所得混合物在70℃攪拌4小時。將反應混合物中之溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(8.51g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.66-0.77(2H,m),0.94-1.08(2H,m),1.46(3H,t,J=6.9Hz),1.92-2.02(1H,m),3.88(3H,s),4.08(2H,q,J=7.0Hz),6.82(1H,s),7.47(1H,s).
E)(2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲醇
將5-環丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(2.50g)、(3-氟苯基)硼酸(1.90g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.418g)、2M碳酸鈉水溶液(10.2mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(435mg)、及甲苯(20mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。將水添加至反應混合物中，然後，將混合物經由矽藻土過濾，接著以醋酸乙酯萃取。使有機層通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將所獲得之經純化產物之THF(10mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(500mg)之THF(20mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(1.5mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.54-0.67(2H,m),0.73-0.83(2H,m),1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.87(1H,m),2.39(1H,brs),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.69(2H,brs),6.73(1H,s),6.88(1H,s),6.98-7.08(1H,m),7.10-7.23(2H,m),7.32-7.43(1H,m).
F)2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-甲醛
將二氧化錳(5.47g)添加至(2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲醇(1.80g)之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後， 將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.14g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.62-0.71(2H,m),0.77-0.85(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.74(1H,tt,J=8.4,5.4Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),6.82(1H,s),7.01-7.24(3H,m),7.41(1H,td,J=7.9,5.9Hz),7.46(1H,s),10.49(1H,s).
G)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-甲醛(395mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(300mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 600.3.
H)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲基) 哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-3'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(300mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以2M鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(乙醇/己烷)而獲得標題化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.47-0.60(2H,m),0.73-0.83(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,t,J=6.9Hz),1.52-1.95(7H,m),2.18(2H,t,J=11.0Hz),2.98(2H,d,J=11.3Hz),3.04-3.15(4H,m),3.49-3.65(4H,m),4.04(2H,q,J=6.9Hz),4.33-4.52(1H,m),6.79(1H,s),7.00(1H,s),7.13-7.34(3H,m),7.42-7.55(1H,m),8.47(1H,s).
實施例79
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基聯苯-4-甲醛
依照與實施例7之步驟B以及實施例1之步驟E中相同的方式使用5-環丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯及(2-甲氧基苯基)硼酸獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.51-0.77(4H,m),1.44(3H,t,J =7.0Hz),1.55-1.66(1H,m),3.78(3H,s),4.11(2H,q,J=7.0Hz),6.82(1H,s),6.96-7.11(2H,m),7.21(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),7.31-7.47(2H,m),10.48(1H,s).
B)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及2-環丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基聯苯-4-甲醛獲得標題化合物。
實施例80
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-羧酸甲酯
將5-環丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(2.5g)、苯基硼酸(1.66g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.418g)、2M碳酸鈉水溶液(10.2mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.435g)、及甲苯(20mL)之混合物於氬環境下在100℃攪拌整夜。使反應混合物冷卻至室溫。然後，將有機層分離並通過短矽膠(NH)管柱，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.57-0.69(2H,m),0.73-0.85(2H,m),1.43(3H,t,J=6.9Hz),1.69-1.86(1H,m),3.89(3H,s), 4.05-4.14(2H,m),6.84(1H,s),7.26(1H,d,J=1.7Hz),7.33-7.58(5H,m).
B)2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-甲醛
將2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-羧酸甲酯(1.80g)之THF(10mL)溶液於氮環境下在冰冷卻下添加至氫化鋰鋁(500mg)之THF(20mL)懸浮液中。在如上述之相同溫度攪拌30分鐘後，對其添加水(0.5mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並將混合物攪拌5分鐘。將水(1.5mL)進一步添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液於減壓下濃縮。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化。將二氧化錳(4.73g)添加至所獲得之經純化產物之甲苯(80mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在60℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.13g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.62-0.71(2H,m),0.75-0.86(2H,m),1.46(3H,t,J=6.9Hz),1.67-1.83(1H,m),4.14(2H,q,J=7.0Hz),6.84(1H,s),7.34-7.51(6H,m),10.49(1H,s).
C)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(500mg)添加至甲酸(5mL)中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。然後，將 溶劑於減壓下蒸餾去除。將甲苯添加至殘質中，並將溶劑進一步於減壓下蒸餾去除。將2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-甲醛(370mg)添加至所獲得之殘質及THF(5mL)之混合物中，並將所得混合物攪拌10分鐘。然後，對其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取兩次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇)純化而獲得標題化合物(471mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 582.3.
D)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(1.50mL)在室溫添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(460mg)之甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫以鹽酸中和。然後，對其添加醋酸乙酯，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由過濾收集沉積的固體並以二乙醚洗滌。將所獲得之固體進行再結晶(DMSO/乙醇/己烷)而獲得標題化合物(397mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.45-0.61(2H,m),0.71-0.82(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.49-1.98(7H,m),2.19(2H,t,J=11.0Hz),2.92-3.14(6H,m), 3.52-3.62(4H,m),4.03(2H,q,J=6.9Hz),4.36-4.52(1H,m),6.76(1H,s),6.96(1H,s),7.29-7.42(1H,m),7.42-7.49(4H,m),8.47(1H,s).
實施例81
6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2,3,4'-三氟聯苯-4-甲醛
將(4-氟苯基)硼酸(6.67g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.96g)、2M碳酸鈉水溶液(47.6mL)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.04g)在室溫添加至4-溴-2,3-二氟苄醛(7.02g)之甲苯(200mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘質通過短矽膠管柱(己烷/醋酸乙酯)，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質進行結晶(己烷/醋酸乙酯)並進一步進行再結晶(己烷/醋酸乙酯)而獲得標題化合物(6.01g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.15-7.23(2H,m),7.28-7.34(1H,m),7.53-7.61(2H,m),7.69(1H,ddd,J=8.2,6.2,1.8Hz),10.37(1H,d,J=0.7Hz).
B)2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將甲氧鈉(28%甲醇溶液，7.37g)在室溫添加至2,3,4'- 三氟聯苯-4-甲醛(6.01g)之甲醇(160mL)溶液中，並將混合物於氮環境下加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質以醋酸乙酯及水稀釋，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(6.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.13(3H,d,J=2.5Hz),7.14-7.22(3H,m),7.51-7.58(2H,m),7.66(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),10.41(1H,d,J=0.8Hz).
C)2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將48%氫溴酸(28.4mL)在室溫添加至2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(6.18g)之醋酸(150mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在120℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將有機層分離，然後，將所獲得之水層以1M氫氧化鈉水溶液中和，接著以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘質通過短矽膠管柱(己烷/醋酸乙酯)而獲得標題化合物(5.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.06-7.13(1H,m),7.31-7.41(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.62-7.70(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs).
D)6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(1.49g)在室溫添加至2,4'-二氟-3- 羥基聯苯-4-甲醛(2.02g)之DMF(50mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌3小時。將硫代硫酸鈉之飽和水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.99g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.15-7.23(2H,m),7.28-7.36(2H,m),7.70(1H,d,J=1.8Hz),9.90(1H,d,J=1.9Hz),10.90(1H,s).
E)6-溴-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將碘甲烷(1.35g)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(1.99g)、碳酸鉀(1.76g)、及DMF(40mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在60℃攪拌3小時。將水在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(2.03g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.10(3H,d,J=2.7Hz),7.14-7.23(2H,m),7.28-7.35(2H,m),7.92(1H,d,J=1.8Hz),10.36(1H,s).
F)6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛
將環丙基硼酸(1.07g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯 -2-基)膦(0.510g)、2M碳酸鈉水溶液(9.31mL)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.568g)在室溫添加至6-溴-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(2.03g)之甲苯(50mL)溶液中，並將混合物於氬環境下在100℃攪拌16小時。將水在室溫添加至反應混合物中，並將混合物經由矽藻土過濾。然後，使濾液進行利用醋酸乙酯之萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(1.68g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.65-0.73(2H,m),0.77-0.86(2H,m),1.54-1.65(1H,m),4.06(3H,d,J=2.4Hz),7.14-7.22(3H,m),7.31-7.39(2H,m),10.38(1H,s).
G)6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(393mg)及甲酸(8mL)之混合物於氮環境下在70℃攪拌30分鐘，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將三乙醯氧基硼氫化鈉(386mg)在室溫添加至所獲得之殘質、6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-甲醛(289mg)、及THF(8mL)之混合物中，並將所得混合物於氮環境下在如上述之相同溫度攪拌16小時。將碳酸氫鈉之飽和水溶液在室溫添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層依序以水及飽和鹽水洗 滌並以無水硫酸鎂乾燥，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(352mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.59-0.66(2H,m),0.74-0.82(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.57-1.65(1H,m),1.67-1.92(6H,m),2.25(2H,td,J=11.6,2.2Hz),3.02(2H,d,J=11.7Hz),3.11-3.20(4H,m),3.54-3.62(4H,m),3.89(3H,d,J=1.3Hz),3.92(3H,s),4.60-4.75(1H,m),6.70(1H,d,J=1.3Hz),7.10-7.19(2H,m),7.31-7.39(2H,m),8.76(1H,s).
H)6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(2mL)在室溫添加至6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(335mg)之乙醇(8mL)溶液中，並將混合物於氮環境下在80℃攪拌3小時。然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將水添加至所獲得之殘質中，並將混合物以2M鹽酸中和。藉由過濾收集沉積的結晶並溶於乙醇中，然後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質進行結晶(己烷/醋酸乙酯)並進一步進行再結晶(己烷/乙醇)而獲得標題化合物(276mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.56-0.63(2H,m),0.73-0.80(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.52-1.89(7H,m),2.07-2.24(2H,m),2.95(2H,d,J=11.2Hz),3.03-3.14(4H,m), 3.51-3.61(4H,m),3.82(3H,d,J=0.9Hz),4.36-4.53(1H,m),6.80(1H,s),7.27-7.36(2H,m),7.38-7.47(2H,m),8.48(1H,s).
實施例82
6-(1-(5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄酸甲酯
將5-環丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(2.5g)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(3.75g)、肆(三苯基膦)鈀(0.784g)、及DMF(20mL)之混合物在100℃攪拌整夜。將反應混合物注入水中，接著以醋酸乙酯萃取。將所獲得之有機層以飽和鹽水洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而獲得標題化合物(480mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.58-0.67(2H,m),0.72-0.84(2H,m),1.44(3H,t,J=7.0Hz),1.86-2.01(1H,m),3.90(3H,s),4.14(2H,q,J=7.0Hz),7.07(1H,s),7.27-7.33(1H,m),7.49(1H,s),7.58(1H,dt,J=7.9,1.1Hz),7.76(1H,td,J=7.7,1.9Hz),8.59-8.78(1H,m).
B)5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄醛
依照與實施例1之步驟E中相同的方式使用5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄酸甲酯獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.52-0.64(2H,m),0.71-0.83(2H,m),1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.87-2.02(1H,m),2.36-2.53(1H, m),4.12(2H,q,J=7.0Hz),4.70(2H,d,J=6.4Hz),6.94(1H,s),6.98(1H,s),7.17-7.30(1H,m),7.57(1H,dt,J=7.9,1.1Hz),7.69-7.82(1H,m),8.64-8.76(1H,m).
C)6-(1-(5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
依照與實施例1之步驟K及L中相同的方式使用6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯及5-環丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄醛獲得標題化合物。
實施例83
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
A)2',4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛
將4-溴-2-羥基苄醛(7.5g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(8.84g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.367g)、2M碳酸鈉水溶液(56.0mL)及二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.53g)於甲苯(70mL)之混合物於氮環境下在100℃攪拌整夜。將混合物以醋酸乙酯及水稀釋。將有機層分離並在真空中濃縮。使殘質通過矽膠墊片並在真空中濃縮。將殘質由甲醇-水(80mL-20mL)進行結晶而得標題化合物(8.50g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.08-7.17(2H,m),7.19-7.28(1H,m),7.36-7.46(1H,m),7.63(1H,td,J=8.9,6.5Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),10.30(1H,s),10.89(1H,brs).
B)3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
將2',4'-二氟-3-羥基聯苯-4-甲醛(8.00g)、碘乙烷(8.98g)及碳酸鉀(6.19g)於丙酮(70mL)之混合物在60℃攪拌3小時。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將有機層分離並在真空中濃縮。將殘質在甲醇(30mL)中回流30分鐘，冷卻至室溫，並進一步攪拌1小時。藉由過濾收集固體，以甲醇(10mL)洗滌並在70℃乾燥而得標題化合物(5.16g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.41(3H,t,J=7.0Hz),4.27(2H,q,J=7.0Hz),7.20-7.28(2H,m),7.33(1H,s),7.38-7.46(1H,m),7.66-7.74(1H,m),7.77(1H,d,J=8.0Hz),10.41(1H,d,J=0.6Hz).
C)2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
將二溴異三聚氰酸(3.39g)在室溫添加至3-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛(5.16g)於DMF(30mL)之溶液中。將混合物在室溫攪拌4小時。將水(6mL)添加至混合物中。然後將晶種添加至混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱物，以DMF-水(8mL-2mL)洗滌，在70℃並乾燥而得標題化合物(6.00g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38(3H,t,J=6.9Hz),4.23(2H,q,J=7.0Hz),7.15-7.61(4H,m),7.90(1H,s),10.33(1H,s).
D)2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛
將2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛(5.70g)、環丙 基硼酸(2.15g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(549mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(612mg)及2M碳酸鈉水溶液(25.1mL)於甲苯(50mL)之混合物於氮環境下在100℃攪拌2小時。將混合物在室溫注入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將活性碳(600mg)添加至濾液中。將混合物在室溫攪拌20分鐘。過濾後，將濾液在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(4.62g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.49-0.57(2H,m),0.70-0.79(2H,m),1.37(3H,t,J=6.9Hz),1.53-1.64(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.18-7.27(1H,m),7.32(1H,s),7.34-7.54(2H,m),10.37(1H,s).
E)2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯
將3-側氧基己酸乙酯(20.0g)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15.8g)於乙醇(40mL)之混合物在40至50℃攪拌3小時。冷卻至25℃後，將氰基醋酸乙酯(15.7g)添加至混合物中，接著在室溫添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.1mL)。將混合物在50℃攪拌16小時。將醋酸(9.11g)及乙醇(40mL)在室溫添加至混合物中。將混合物溫熱至50℃，並倒入水(100mL)。將懸浮液冷卻至室溫並攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物，以乙醇-水(20mL-80mL)洗滌並於真空下在70℃乾燥而得白色固體。將此固體在回流溫度溶於乙醇(200mL)中。將水(150mL)在相同溫度添加至混合物中。將混合物逐步冷卻，在50至60℃攪拌1小時並在室 溫攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱物，以乙醇-水(25mL-25mL)洗滌並於真空下在70℃乾燥而得標題化合物(17.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.18-1.36(6H,m),1.50-1.68(2H,m),2.85-2.99(2H,m),4.15-4.32(4H,m),8.47(1H,s),12.49(1H,brs).
F)2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯
將三氯化磷醯(7.95mL)在室溫添加至2-羥基-6-丙基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(12.0g)於乙腈(120mL)之溶液中。將混合物於乾燥環境下在90℃利用氯化鈣管攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物在室溫以飽和碳酸氫鈉水溶液淬冷並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以鹽水及水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘質、三乙基胺(11.8mL)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(8.51g)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加成物(2.42g)於乙醇(130mL)之混合物於氮環境下在90℃攪拌整夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮。將殘質以醋酸乙酯及水稀釋。將有機層分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使殘質通過矽膠墊片(己烷/醋酸乙酯)而得標題化合物(10.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.34(6H,td,J=7.1,1.3Hz),1.65-1.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.29-4.40(4H,m),5.66-5.74(1H,m),6.58(1H,dd,J=16.9,2.5Hz),7.56(1H,dd,J=16.9,10.6Hz),8.50(1H,s).
G)6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2- 丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
將2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(9.00g)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.42g)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.09mL)於DMA(45mL)之混合物在130至140℃攪拌4.5小時。將混合物在室溫注入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以鹽水洗滌兩次，以無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使殘質通過矽膠墊片(己烷/醋酸乙酯)，並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(10.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.42(9H,s),1.53-1.73(6H,m),2.70-2.93(2H,m),3.00-3.15(4H,m),3.54(2H,t,J=6.6Hz),3.97-4.15(2H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.51-4.67(1H,m),8.48(1H,s).
H)5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽單水合物
將6-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(14.9g)在室溫添加至2M氯化氫(乙醇溶液，167mL)中。將混合物攪拌4小時。將二異丙醚(1.00L)添加至反應混合物中。將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物，以二異丙醚洗滌，於減壓下乾燥而得標題化合物(13.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.59-1.81(4H,m),1.99-2.17(2H,m), 2.97-3.11(4H,m),3.15(2H,t,J=6.6Hz),3.35(2H,d,J=12.1Hz),3.54(2H,t,J=6.4Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),4.71(1H,ddd,J=12.2,8.2,4.2Hz),6.81(2H,brs),8.50(1H,s),8.91(2H,brs).
I)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基.)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
對5-側氧基-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽單水合物(10.1g)於THF(203mL)之懸浮液添加三乙基胺(6.49mL)。將混合物攪拌30分鐘。將2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-甲醛(7.73g)添加至混合物中。將混合物攪拌30分鐘。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(7.39g)及醋酸(1.33mL)添加至反應混合物中。將混合物在室溫攪拌整夜。將混合物在室溫添加至飽和碳酸氫鈉水溶液(135mL)及水(135mL)中。將混合物以醋酸乙酯萃取(1.35L)。將有機層分離，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/醋酸乙酯)純化而得標題化合物(13.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.51-0.59(2H,m),0.67-0.77(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.40(6H,t,J=7.2Hz),1.61-1.78(5H,m),1.78-1.95(2H,m),2.21-2.34(2H,m),3.05(2H,d,J=11.7Hz),3.10-3.20(4H,m),3.55-3.63(4H,m),4.00(2H,q,J=6.8Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),4.67(1H,tt,J=12.1,4.2Hz),6.68(1H,s),6.85-6.98(2H,m),6.99(1H,s), 7.27-7.36(1H,m),8.75(1H,s).
J)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
對6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(13.2g)於THF(33mL)-乙醇(33mL)之溶液添加2M氫氧化鈉水溶液(31.2mL)。將混合物在50℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫。將2M鹽酸(31.2mL)添加至反應混合物中。然後將水(62.5mL)添加至反應混合物中。冷卻至0℃後，藉由過濾收集沉澱物，以水洗滌，藉由氣流乾燥而得標題化合物(12.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.45-0.53(2H,m),0.67-0.76(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.52-1.74(5H,m),1.77-1.94(2H,m),2.23(2H,t,J=11.3Hz),2.95-3.15(6H,m),3.52-3.62(4H,m),4.01(2H,q,J=6.8Hz),4.46(1H,t,J=11.9Hz),6.77(1H,s),7.01(1H,s),7.13-7.22(1H,m),7.33(1H,td,J=9.7,2.5Hz),7.44(1H,td,J=8.5,6.8Hz),8.48(1H,s).
K)6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸
將6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3- 羧酸(23.1g)由DMSO-乙醇進行結晶而得標題化合物(15.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.37-0.56(2H,m),0.68-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.75-1.93(2H,m),2.17(2H,t,J=11.9Hz),2.98(2H,d,J=11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.50-3.63(4H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.34-4.51(1H,m),6.76(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s),7.28-7.38(1H,m),7.40-7.51(1H,m),8.47(1H,s).
熔點262-264℃
實施例84
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸1/2反丁烯二酸鹽
將反丁烯二酸(36.1mg)添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(125mg)於乙醇(10mL)之混合物中。將懸浮液過濾並將溶劑濃縮至大約2mL。然後將乙腈添加至混合物中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物並以醋酸乙酯洗滌而得標題化合物(12.1mg)。
C35H39N3O4F2 1/2C4H4O4之分析計算值：C,67.16 H；6.25；N,6.35.實測值：C,67.19；H,6.34；N,6.49.
實施例85
6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸順丁烯二酸鹽
將順丁烯二酸(36.1mg)添加至6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(125mg)於乙醇(10mL)之混合物中。將懸浮液過濾並於減壓下去除溶劑。將殘質由醋酸乙酯-己烷進行結晶而得標題化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.51-0.64(2H,m),0.76(2H,d,J=8.0Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.36(3H,t,J=6.9Hz),1.51-1.75(3H,m),1.76-1.90(2H,m),1,97-2.20(2H,m),3.03-3.63(12H,m),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.15-4.28(1H,m),4.59-4.80(1H,m),6.03(2H,s),6.93(1H,s),7.08-7.29(2H,m),7.30-7.52(2H,m),8.51(1H,s).
表1係顯示實施例之化合物的化合物名稱、結構式、及實際MS測定值。實際MS測定值係由正離子模式(ESI+)或負離子模式(ESI-)中所得之值表示。
試驗例1
使用細胞內cAMP濃度作為指標之人類SSTR5拮抗劑活性之評估
使用HTRF cAMP dynamic 2 kit(Cisbio Bioassays)測定細胞內cAMP濃度。將經含有5mM HEPES(pH 7.5) (Invitrogen Corp.)、0.1%不含脂肪酸之BSA(Sigma-Aldrich Corp.)、及500μM IBMX(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))之分析緩衝液(HBSS(Invitrogen Corp.)稀釋之各測試化合物以2μL/孔之濃度添加至384孔白盤(Greiner Bio-One Co.,Ltd.)而得1μM之最終濃度。將穩定表現人類SSTR5基因之CHO(dhfr-)細胞之冷凍儲備原液(登錄號NM_001053)在37℃之恆溫槽中解凍並懸浮於繼代培養基(MEM alpha)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、10%透析血清(Gemini Bio-Products)、及50μg/mL慶大黴素(gentamicin)(Invitrogen Corp.)中。將細胞懸浮液離心後，將細胞再懸浮於分析緩衝液中並以2μL/孔(約4,000個細胞/孔)之濃度添加至盤中。將化合物及細胞培養15分鐘，然後，以2μL/孔之濃度對其添加含有0.1nM(最終濃度)體抑素28(Toray Research Center)及0.3μM(最終濃度)氟斯柯林(forskolin)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之分析緩衝液，接著在室溫保溫培養30分鐘。以3μL/孔之濃度對其各添加cAMP-d2及抗cAMP穴狀化合物(anti-cAMP-cryptate)。使該盤在室溫靜置60分鐘。然後，使用Multi-label reader Envision(PerkinElmer)測定螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)強度。使用由含有補充有任意濃度的cAMP之分析緩衝液之孔群組的FRET強度所製備之校正曲線將補充有測試化合物之孔群組的FRET強度轉換成cAMP濃度。根據以下運算式計算各化合物之抑制活性： 抑制活性(%)=(C-B)/(A-B)×100
A：由補充有0.3μM氟斯柯林之孔所計算之cAMP濃度
B：由補充有0.3μM氟斯柯林及0.1nM體抑素28之孔所計算之cAMP濃度
C：由補充有0.3μM氟斯柯林、0.1nM體抑素28、及1μM測試化合物之孔所計算之cAMP濃度
表2係顯示以濃度1μM的測試化合物抗SSTR5之抑制率(%)。
由表2清楚可知，本發明之化合物係顯現優異的SSTR5 拮抗作用。
試驗例2
在小鼠中之葡萄糖耐受性試驗
在餵食高脂肪飲食的雄性C57BL6J小鼠(Clea Japan Inc.)中施行口服葡萄糖耐受性試驗。使8週大的小鼠空腹整夜並基於血漿葡萄糖濃度及體重區分成隔離群組(n=6)。將媒劑(0.5%(w/v)甲基纖維素)或實施例72之化合物(1mg/kg)(懸浮於媒劑中)經口供予動物，並在藥物投予後1小時給予葡萄糖(5g/kg)。自尾靜脈收集血液並在葡萄糖給予後0(恰好在葡萄糖給予前)、10、30、60及120分鐘時藉由ACCU-CHEK(Roche Inc.)測定血中葡萄糖濃度(mg/dL)。
由表3清楚可知，本發明之化合物係顯現優異的降血中葡萄糖作用。
試驗例3
在小鼠中之抗糖尿病效果(1)
在此研究中使用雄性KK-Ay/Ta小鼠(Clea Japan Inc.)，其係第2型糖尿病模型。在7週大之年齡時，在8： 00 am自尾靜脈收集血液樣本，並基於糖化血紅素(glycated hemoglobin，GHb)、血漿葡萄糖、胰島素、三酸甘油脂濃度及體重將動物分成隔離群組(n=8)。將媒劑(0.5%(w/v)甲基纖維素)或實施例67之化合物(10mg/kg)(懸浮於媒劑中)每日經口投予一次，持續2週。在2週之處理後，藉由自動分析儀HLC-723G8(TOSOH,Japan)測得GHb。
由表4清楚可知，本發明之化合物係顯現優異的抗糖尿病效果(降GHb作用)。
試驗例4
在小鼠中之抗糖尿病效果(2)
在此研究中使用雄性KK-Ay/Ta小鼠(Clea Japan Inc.)，其係第2型糖尿病模型。在7週大之年齡時，在8：00 am自尾靜脈收集血液樣本，並基於糖化血紅素(GHb)、血漿葡萄糖、胰島素、三酸甘油脂濃度及體重將動物分成隔離群組(n=7)。藉由含有CE-2飲食(Clea Japan Inc.)之食物攙混物投予實施例35之化合物(0.03%(在食物攙混物中之化合物之重量%))，持續2週。在2週之處理後，藉由自動分析儀HLC-723G8(TOSOH,Japan)測得GHb。
由表5清楚可知，本發明之化合物係顯現優異的抗糖尿病效果(降GHb作用)。
調配例1(膠囊之製造)
將成分1)、2)、3)、及4)進行混合並填充於明膠膠囊殼中。
調配例2(錠劑之製造)
將總量的成分1)、2)、及3)以及30g的成分4)以水捏合並在真空乾燥後進行顆粒化。將顆粒化之粉劑與14g的成分4)及1g的成分5)進行混合。使用打錠機壓製混合物。 依此方式，獲得各含有30mg的實施例1之化合物之1000個錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物具有體抑素受體亞型5拮抗作用且有用於預防或治療糖尿病、肥胖等。
本文中所引用之所有刊物、專利案、及專利申請案之全部內容皆以參考資料之方式併入本文中。

Claims (11)

  1. 一種下式所示之化合物或其鹽，
    Figure TWI648276B_C0001
    其中，環P為吡啶；W為亞甲基；該吡啶係連同鄰接的環構成視需要經取代之四氫二氮雜萘；環A為哌啶、氮雜環丁烷、或吡咯啶；環B為(1)視需要經選自下列者之1至4個取代基取代之苯環：鹵素原子；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基，或(2)各自視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡啶、吲哚、或吡唑：C1-6烷基；C3-10環烷基；C1-6烷氧基；以及視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14芳基；R1為氫原子或COOH；R2為氫原子、視需要經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基、C3-10環烷基、或COOH；R1及R2中之任一者為COOH；以及R3、R4、R5、及R6各自為氫原子。
  2. 一種6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
  3. 一種6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
  4. 一種6-(1-((6-環丙基-2,4'-二氟-3-異丙氧基聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
  5. 一種6-(1-((6-環丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
  6. 一種6-(1-((2-環丙基-5-乙氧基-4'-氟聯苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-側氧基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸或其鹽。
  7. 一種藥劑，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥劑，其係體抑素受體5拮抗劑。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之藥劑，其係糖尿病之預防或治療劑。
  10. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造糖尿病之預防或治療劑。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療糖尿病。
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