TWI690517B - 作爲二肽基肽酶１抑制劑之特定（２ｓ）-ｎ-［（１ｓ）-１-氰基-２-苯基乙基］-１,４-氧氮雜環庚烷-２-甲醯胺 - Google Patents
作爲二肽基肽酶１抑制劑之特定（２ｓ）-ｎ-［（１ｓ）-１-氰基-２-苯基乙基］-１,４-氧氮雜環庚烷-２-甲醯胺 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI690517B TWI690517B TW104102345A TW104102345A TWI690517B TW I690517 B TWI690517 B TW I690517B TW 104102345 A TW104102345 A TW 104102345A TW 104102345 A TW104102345 A TW 104102345A TW I690517 B TWI690517 B TW I690517B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- ethyl
- cyano
- carboxamide
- phenyl
- oxazepan
- Prior art date
Links
- 0 *[C@@](C=CC(N(*)*)=O)NC([C@]1OCCCNC1)=O Chemical compound *[C@@](C=CC(N(*)*)=O)NC([C@]1OCCCNC1)=O 0.000 description 16
- YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N O=C(Nc1c2)Oc1ccc2Cl Chemical compound O=C(Nc1c2)Oc1ccc2Cl TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHNDZDRBYPGTN-UHFFFAOYSA-N Bc(cc1)ccc1C#C Chemical compound Bc(cc1)ccc1C#C JUHNDZDRBYPGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCFGLQAPWYWLS-LURJTMIESA-N COC(CCO[C@@H](CN)C(OC)=O)=O Chemical compound COC(CCO[C@@H](CN)C(OC)=O)=O KSCFGLQAPWYWLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CGNKVOUTLIKVLF-KRWDZBQOSA-N COC([C@H](CN(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1)O)=O Chemical compound COC([C@H](CN(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1)O)=O CGNKVOUTLIKVLF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SWQCPDIPYFBOKS-YFKPBYRVSA-N COC([C@H](CN1)OCCC1=O)=O Chemical compound COC([C@H](CN1)OCCC1=O)=O SWQCPDIPYFBOKS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YXPHWYUXONKHHS-UHFFFAOYSA-N C[I](C)c1ccc(C(N)=O)c(F)c1 Chemical compound C[I](C)c1ccc(C(N)=O)c(F)c1 YXPHWYUXONKHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWJGAFMGPMBQG-FPOVZHCZSA-N Cc(cc(cc1N2C)-c3ccc(C[C@@H](C#N)NC([C@H]4OCCCNC4)=O)cc3)c1OC2=O Chemical compound Cc(cc(cc1N2C)-c3ccc(C[C@@H](C#N)NC([C@H]4OCCCNC4)=O)cc3)c1OC2=O WCWJGAFMGPMBQG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- DIGPPPDFNJERKC-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(N2C)c1OCC2=O Chemical compound Cc(cc1)cc(N2C)c1OCC2=O DIGPPPDFNJERKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAOJSPGUJUCDY-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(N2CCOC)c1SC2=O Chemical compound Cc(cc1)cc(N2CCOC)c1SC2=O NWAOJSPGUJUCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKPGQBKGWGMRF-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1F)cc(N2CC(F)F)c1OC2=O Chemical compound Cc(cc1F)cc(N2CC(F)F)c1OC2=O PHKPGQBKGWGMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBUFNCQOHLTKS-UHFFFAOYSA-N OCCCN(CC(COCc1ccccc1)O)Cc1ccccc1 Chemical compound OCCCN(CC(COCc1ccccc1)O)Cc1ccccc1 VUBUFNCQOHLTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本揭示係有關於抑制二肽基肽酶1(DPP1)活性之某些(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺化合物(包括其之藥學上可接受的鹽類)，
，有關於其等於治療及/或預防臨床病況之用途，包括呼吸性疾病例如氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)，有關於其等於療法之用途，有關於包含其等之藥學組成物，以及製備此等化合物的方法。
Description
本技術領域係有關於抑制二肽基肽酶1(DPP1；EC 3.4.14.1)活性之某些(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺化合物(包括其之藥學上可接受的鹽類)，有關於其等於治療及/或預防臨床病況之用途，包括呼吸性疾病例如氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)，有關於其等於療法之用途，有關於包含其等之藥學組成物，以及製備此等化合物的方法。
二肽基肽酶1(DPP1；EC 3.4.14.1)，亦被知悉為細胞自溶酶C，係一種屬於木瓜酶家族之具有分子量為200kDa的溶素體半胱胺酸蛋白酶。DPP1首先係在1948年被Gutman與Fruton發現(J Biol Chem， 174，851-858)；然而，人類酵素之cDNA係在1995年被首先闡述(Paris等人，1995，FEBS Lett，369，326-330)。DPP1係木瓜酶家族中功能如一
種四聚體的唯一成員，四聚體係由四個同一的次單元所構成。各個次單元係由一種N-端片段、一重鏈以及一輕鏈所組成(Dolenc等人，1995，J Biol Chem，270，21626-21631)。
DPP1係在許多器官中構成性地表現，在肺、腎、肝與脾臟中具有最高位準。DPP1係以廣泛特異性催化自多肽基質之N-末端移除二肽。近期的數據顯示，除了在溶素體蛋白質降解方面作為重要的酵素之外，DPP1亦在細胞毒性T淋巴球及自然殺手細胞(顆粒溶解酶A與B)、肥大細胞(凝乳酶與中性蛋白酶)，以及中性球(細胞自溶酶G、中性球彈性蛋白酶與蛋白酶-3)之顆粒絲胺酸蛋白酶的活化上作用為一種關鍵酵素。
在許多組織中發現肥大細胞，但沿著身體的上皮內襯有更大量的肥大細胞存在，諸如皮膚、呼吸道與腸胃道。在人體中，二種類型之肥大細胞係已被鑑定出。T-型，係僅表現中性蛋白酶，以及MC-型，表現中性蛋白酶與凝乳酶。在人體中，T-型肥大細胞主要位在肺泡組織與腸黏膜中，同時TC-型細胞在皮膚與結膜中佔有大多數。中性蛋白酶與凝乳酶顯示為過敏性疾病之重要介質，其係涉及發炎，支氣管收縮與黏液分泌的過程。
中性球在宿主保衛抵抗入侵的病原體上扮演關鍵性的角色。中性球係在骨髓製造，且當被釋放至循環中以開始其等作為細胞防衛之第一防線的角色時，該等中性球係完全成熟的。促發炎介質與趨化性引誘劑活化中性球且吸引該等中性球至感染位置，在該位置中性球作用於藉
由吞噬作用來吞噬細菌，以聚集抗菌化合物來攻擊細菌，該等化合物使用氧化與非氧化二種攻擊方法。有力的絲胺酸蛋白酶、中性球彈性蛋白酶，係明顯涉及摧毀細菌之抗菌化合物中之一者。中性球彈性蛋白酶係被釋放入在有機體周圍的吞噬溶酶體(phagolysome)，且其繼續進行催毀。中性球彈性蛋白酶能攻擊格蘭氏陰性菌外膜蛋白質，OmpA，協助藉由降解病原體膜來直接殺死病原體，以及使其他抗菌化合物得以進入病原體。除此之外，中性球彈性蛋白酶可協助加工其他抗菌化合物，將該等化合物自非活性原胜肽轉化為其等之活性狀態，諸如用於金環蛇抗菌肽(cathelicidin)。
中性球彈性蛋白酶尚亦能可造成其宿主的問題。該中性球彈性蛋白酶係體內最具有破壞性酵素中之一者，其具有降解細胞外間質蛋白質(包括膠原蛋白、蛋白多醣、纖網蛋白、血小板受器、補體受器、凝血調節素(thrombomodulin)、肺表面活性劑與鈣黏蛋白)及關鍵的血漿蛋白質(包括凝血因子與補體因子、免疫球蛋白、數個蛋白酶與蛋白酶抑制劑)之能力。在生理情況下，內在蛋白酶抑制劑，諸如α 1-抗胰蛋白酶，緊密地調控中性球彈性蛋白酶之活性。然而，在發炎處，中性球彈性蛋白酶係能夠避開調控，且一旦未經調控，中性球彈性蛋白酶可能引起促發炎細胞介素之釋放，諸如介白素-6與介白素-8，導致急性的肺傷害。中性球彈性蛋白酶甚至可藉由降解吞噬細胞表面受器及助噬素，來修復對抗感染之宿主防衛性。中性
球彈性蛋白酶之負面角色係經由其涉及組織破壞與發炎而闡明，該等組織破壞與發炎之特徵在於眾多病症，包括遺傳性肺氣腫、慢性阻塞性肺臟疾病、囊性纖維化、成人呼吸窘迫症候群、缺血-再灌流傷害以及類風濕性關節炎。
有強力的證據證明中性蛋白酶及凝乳酶與許多肥大細胞媒介之過敏、免疫及發炎疾病有關聯。中性球彈性蛋白酶、細胞自溶酶G及蛋白酶3似乎亦在此等疾病類型中扮演顯著的角色，此一事實表明了由於DPP1在活化該等蛋白酶之中心角色，DPP1係有效的治療標的(Adkison等人，2002,J Clin Invest,109,363-271；Pham等人，2004,J Immunol,173,7277-7281)。
WO 2004/110988係有關於特定腈類衍生物及其等作為DPP1抑制劑之用途。
WO2009/074829係有關於肽基腈類及其等作為DPP1抑制劑之用途。
WO2010/128324係有關於α-胺基醯胺腈類及其等作為DPP1抑制劑之用途。
WO2012/119941係有關於肽基腈類化合物及其等作為DPP1抑制劑之用途。
WO2013/041497係有關於N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺及其等作為DPP1抑制劑之用途。
WO2001/096285及WO2003/048123係有關於具有半胱胺酸蛋白酶之抑制活性的β-胺基醯胺腈類。
一種醯胺腈類化合物，其帶有揭示的(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺化合物之β胺基酸形式，未被揭露。吾人發現到此等化合物具有潛在的DPP1活性及/或具有所欲的藥理學活性概貌(舉例而言，結合富含彈性蛋白的組織，例如主動脈之風險降低)。
提供化合物，其等為二肽基肽酶1(DPP1)之抑制劑，其等作為藥物之用途，包含其等之藥學組成物，以及其等之生產的合成途徑。
根據第一個態樣，提供一種式(I)的化合物，
其中R 1 為
；R 2 係選自於氫、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；R 3 係選自於氫、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷
基、CONH2或SO2NR 4 R 5 ，其中R 4 及R 5 和其等連接的氮原子一起形成四氫吖唉(azetidine)、吡咯啶或哌啶環；或是R 1 係選自於
X係選自於O、S或CF2；Y係選自於O或S；Q係選自於CH或N；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代，以及選擇性地被選自於以下的一個取代基所取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、環丙基，或四氫哌喃；R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3；或其之藥學上可接受的鹽類。
該揭示的化合物為DPP1抑制劑。因而，該揭示的化合物可使用作為一種藥物，特別為用於對抑制DPP1有
反應的障礙、疾病或病況，以及更具體為呼吸性疾病(例如COPD及氣喘)。
於另一個態樣中，提供一種式(I)的化合物，或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，其中立體化學未定義，例如外消旋物或非鏡像異構物之混合物。
於另一個態樣中，提供一種藥學調配物，其包含治療有效量的式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。
於另外的具體例中，提供一種藥學調配物，其包含式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，供用於治療抑制二肽基肽酶1(DPP1)有益處的病況。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類供用於療法，尤其為預防或治療哺乳動物之呼吸性疾病，特別是人類。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類供用於療法，尤其為預防或治療哺乳動物之氣喘，特別是人類。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類供用於療法，尤其為預防或治療哺乳動物之COPD，特別是人類。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之用途，供製備用於治療及預防呼吸性疾病之藥劑。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之用途，供製備用於治療及預防氣喘之藥劑。
於另外的具體例中，提供一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之用途，供製備用於治療及預防COPD之藥劑。
於再另外的具體例中，投藥一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，會導致哺乳動物之DPP1位準下降，特別是人類。
於再另外的具體例中，投藥一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，會導致哺乳動物之DPP1、中性球彈性蛋白酶、細胞自溶酶G及蛋白酶3位準下降，特別是人類。
於再另外的具體例中，投藥一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，會導致哺乳動物之DPP1活性下降，特別是人類。
於再另外的具體例中，投藥一種式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，會導致哺乳動物之DPP1活性、中性球彈性蛋白酶活性、細胞自溶酶G活性及蛋白酶3活性下降，特別是人類。
依據另一個態樣，提供一種製備式(I)的化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之方法，以及其之製備所使用的中間物。
依據另一個態樣，提供一種式(XXIV)的化合
物，
其中R 8 係選自於C1-4烷基或芳基，其中該芳基選擇性地被R 1 所取代；R 9 及R 10 和其等連接的氮原子一起表示一個5-至7-員的飽和或不飽和環，該環選擇性地含有一個其他的雜原子，其為氧、氮或硫，其中該環選擇性地與一個(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環稠合；或者R 9 及R 10 和其等連接的氮原子一起表示一個6-至10-員的橋聯雙環，其選擇性地與一個(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環稠合；或其之藥學上可接受的鹽類。
於再另外的具體例中，提供一種式(XXIV)的化合物或式(XXIV)的化合物之藥學上可接受的鹽類，供用於療法，尤其為預防或治療哺乳動物之呼吸性疾病，特別是人類。
本文中例示的式(I)的化合物於DPP1酵素活性分析中具有低於100nmol/L的IC50，舉例而言下文中所述之測試A1或測試A2。式(I)的化合物亦由於在活體內會使所欲及非所欲的效應分離而展現出大有可為的藥理概貌。
圖1顯示實施例2：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型A之X射線粉末繞射圖型。
圖2顯示實施例2：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型B之X射線粉末繞射圖型。
圖3顯示實施例2：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型C之X射線粉末繞射圖型。
圖4顯示實施例2：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，昔萘酸鹽(xinafoate)鹽類，型A之X射線粉末繞射圖型。
圖5顯示實施例2：(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，R-苦杏仁酸鹽(R-mandalate)鹽類，型A之X射線粉末繞射圖型。
此詳細說明意欲使其他熟悉此藝者了解本揭示、其原理，以及其之實施應用，以便其他熟悉此藝者可以容易應用本揭示。此說明及其之具體實施例，雖然表明為本揭示的具體例，但是僅欲為了例示說明之目的。因而，本
揭示不限於本說明書描述的例示具體例。此外，要瞭解到為了清楚之故，描述於單獨具體例的上下文內之本揭示的各種特徵，亦可以組合而形成一個單一具體例。相反地，為了簡潔之故，描述於一個單一具體例的上下文內之本揭示的各種特徵，亦可以組合而形成其之次組合(subcombinations)。
下文列舉者為本說明書及申請專利範圍中使用的各種術語之定義，以說明本揭示。
為避免疑慮，必須要了解到在此說明書中當一個基團用“上文所定義的”予以描述時，該基團包含第一個出現及最廣的定義，以及該基團之各個及所有的其他定義。
為避免疑慮，必須要了解到在此說明書中，“C1-3”意指一個碳基團具有1個、2個或3個碳原子。
在此說明書中，除非另外聲明，術語“烷基”包括直鏈或支鏈的烷基基團以及可以為，但不限於，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在此說明書中，除非另外聲明，術語“藥學上可接受的”用來特徵化一個部分(moiety)(諸如，鹽類、劑量形式或賦形劑)，依據合理的醫學判斷其為合適使用的。一般而言，一種藥學上可接受的部分具有一個或更多個益處，比該部分可能有的任何有害的效應更重要。有害的效應可能包括舉例而言，過多的毒性、刺激、過敏反應以及其他的問題與併發症。
揭示式(I)的化合物，其中R 1 -R 7 、X、Y及Q係如
式(I)所定義。
於一具體例中，R 1 為
；R 2 係選自於氫、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或是C1-3烷基；R 3 係選自於氫、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR 4 R 5 ，其中R 4 及R 5 和其等連接的氮原子一起形成四氫吖唉、吡咯啶或哌啶環。
於一個另外的具體例中，R 1 為
；R 2 係選自於氫、F、Cl或C1-3烷基；R 3 係選自於氫、F、Cl、CN或是SO2C1-3烷基。
於再另外的具體例中，R 1 為
；R 2 係選自於氫、F或C1-3烷基；R 3 係選自於氫、F或CN。
於再另外的具體例中，R 1 係選自於
X係選自於O、S或CF2；Y係選自於O或S；Q係選自於CH或N；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代，以及選擇性地被選自於以下的一個取代基所取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、環丙基，或是四氫哌喃；R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3。
於再另外的具體例中，R 1 係選自於
X係選自於O、S或CF2；Y係選自於O或S；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代，以及選擇性地被選自於以下的一個取代基所取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、環丙基，或四氫哌喃；
R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3。
於再另外的具體例中，R 1 係選自於
X係選自於O、S或CF2；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代；R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3。
於再另外的具體例中，R 1 係選自於
X為O；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代；R 7 係氫。
於一個具體例中，R 2 係選自於氫、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；於一個另外的具體例中，R 2 係選自於氫、F、Cl或C1-3烷基。
於再另外的具體例中，R 2 係選自於氫、F或C1-3
烷基。
於一個具體例中，R 3 係選自於氫、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或是SO2NR 4 R 5 ，其中R 4 及R 5 和其等連接的氮原子一起形成四氫吖唉、吡咯啶或哌啶環。
於一個另外的具體例中，R 3 係選自於氫、F、Cl、CN或SO2C1-3烷基。
於再另外的具體例中，R 3 係選自於氫、F或是CN。
於一個具體例中，R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代，以及選擇性地被選自於以下的一個取代基所取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、環丙基，或是四氫哌喃。
於一個另外的具體例中，R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代；於再另外的具體例中，R 6 係選自於甲基及乙基。
於再另外的具體例中，R 6 係甲基。
於一個具體例中，R 7 係選自於氫、F、Cl或是CH3。
於一個另外的具體例中，R 7 係氫。
可以組合一個或更多個上文的具體例以提供本揭示另外明確的具體例。
於一個具體例中，式(I)的化合物係選自於：(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧
氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，4'-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基羰基]胺基}乙基]聯苯-3-基甲磺酸酯(4'-[(2S)-2-Cyano-2-{[(2S)-1,4-oxazepan-2-ylcarbonyl]amino}ethyl]biphenyl-3-yl methanesulfonate)，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[3',4'-二氟聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻
-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(環丙基甲基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(丙-2-基)-2,3-二氫
-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
唑-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-2-(4'-胺甲醯基-3'-氟聯苯-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫蒽啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(2,2,2-三氟乙
基)-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(四氫吖唉-1-基磺醯基)聯苯-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，或是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-1,2,3,4-四氫喹
啉-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，以及其之藥學上可接受的鹽類。
應該注意到本揭示於此提及的具體例可放棄此等具體化合物之任何一者。
另一個具體例為可以由本文揭示的方法或實例之任一者所獲得的一種產物。
式(I)的化合物或其等之藥學上可接受的鹽類具有作為藥物的活性，特別是作為二肽基肽酶1活性之抑制劑，
且因此可被使用於治療氣道的阻塞性疾病，包括：氣喘，含括：支氣管的、過敏的、內在性、外來性、運動-誘發的、藥物誘發的(包括阿斯匹靈與NSAID-誘發的)及粉塵-誘發的氣喘，間歇性的與持續性的二者和所有嚴重性，以及其他原因的氣道過度反應性；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；支氣管炎，包括：傳染性與嗜酸性球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫纖維化；類肉瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；農夫肺病及相關的疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括：隱發性纖維化肺泡炎，自發性間質性肺炎，纖維化併發抗贅瘤療法及慢性感染，包括：結核病與麴菌病和其他的真菌感染；肺臟移植之併發症；肺臟脈管系統之血管與血栓性障礙，和肺性高血壓；止咳的活性，包括與氣道之發炎性與分泌性病況有關聯的慢性咳嗽之治療，和醫原性的咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎，和血管運動性鼻炎；常年性的和季節性的過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻瘜肉；急性病毒感染，包括感冒，以及由於呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒之感染，急性肺損傷，成人呼吸性窘迫症候群(ARDS)，以及前述呼吸道疾病狀態的加重，特別是所有類型的氣喘或是COPD的加重。
因而，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，供用於療法。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之用途，供製備用
於療法之藥劑。
於本說明書的上下文中，除非有相反的特定指示，否則術語"療法"亦包括"預防"。術語"治療的"以及"治療上"應該相應地解釋。
對於已經罹患討論中的疾病或病況之先前發作的人，或是因其他原因被認為處於討論中的疾病或病況之風險增加的人之治療而言，預防會預期為特別相關的。處於發展出特定的疾病或病況風險的人，一般而言包括具有該疾病或病況之家族史的該等，或是已經藉由基因測試或篩選而辨識出為特別易發展出該疾病或病況的該等。
尤其，本揭示之化合物(包括藥學上可接受的鹽類)可用於治療氣喘{例如支氣管的、過敏的、內在性、外來性氣喘或粉塵性氣喘，特別是慢性或痼疾氣喘(舉例而言，遲發性氣喘(late asthma)或氣道過度反應性)}、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)或是過敏性鼻炎。
亦提供一種治療或減少阻塞性氣道疾病或病況(例如，氣喘或COPD)之風險的方法，其包含對需要其之病人，投藥治療有效量之如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之用途，用於製造供用於治療COPD之藥劑。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之用途，用於製造
供用於治療氣喘之藥劑。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之用途，用於製造供用於治療過敏性鼻炎之藥劑。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，供用於治療過敏性鼻炎。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，供用於治療COPD。
於另外的態樣中，提供如上文中所定義之一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，供用於治療氣喘。
本發明之式(I)化合物或其藥學上可接受鹽類亦可連同用於治療上述病況之其他化合物而投藥。
本揭示進一步有關於一種組合療法，其中本揭示的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，係與第二種活性成分同時、連續地或是以摻合物形式投藥，用於治療以上列舉的一種或多種病況。此一種組合療法可以組合一種或多種另外的活性成分來使用。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類與一種糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)一起的組合，諸如曲安奈德(triamcinolone)、曲安奈
德縮丙酮(triamcinolone acetonide)、普賴松(prednisone)、糖酸莫美他松(mometasone furoate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、醋酸地塞米松(dexamethasone cipecilate)、去異丁酸酯環索奈德(desisobutyryl ciclesonide)、丙酸倍氯松(clobetasol propionate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、阿氯米松雙丙酸酯(alclometasone dipropionate)、2,2,2-三氟-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-氟苯基吲唑-5-基]氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]乙醯胺，或是3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)丙氧基]吲唑-1-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類與一種p38拮抗劑一起的組合，諸如PH797804(3-[3-溴-4-(2,4-二氟-苯甲氧基)-6-甲基-2-側氧-2H-吡啶-1-基]-4,N-二甲基-苯甲醯胺)、洛批莫德(losmapimod)、PF03715455(1-[5-三級丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯基)吡唑-3-基]-3-[[2-[[3-[2-(2-羥基乙基磺醯基)苯基]-[1,2,4]三氮呃并[4,3-a]吡啶-6-基]磺醯基]苯基]甲基15.)或是N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]環丙基]胺基]-2-側氧-吡
-1-基]苯甲醯胺。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥
學上可接受的鹽類與一種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑一起的組合，諸如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶鹼和胺茶鹼，或選擇性PDE同功異構酶抑制劑(包括PDE4抑制劑或同質體PDE4D的抑制劑)，諸如替脫司特(tetomilast)、羅氟司特(roflumilast)、歐格雷米司特(oglemilast)、異丁司特(ibudilast)、GPD-1116(3-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]啶-4-酮(3-benzyl-5-phenyl-1H-pyrazolo[4,3-c][1,8]naphthyridin-4-one))、雷美司特(ronomilast)、NVP ABE 171(4-[8-(2,1,3-苯并
二唑-5-基)-1,7-啶-6-基]苯甲酸)、RPL554(2-[(2E)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基)亞胺基-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3-基]乙15.)、CHF5480([(Z)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基](2S)-2-(4-異丁基苯基)丙酸酯)，或是GSK256066(6-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]磺醯基-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基-喹啉-3-甲醯胺)。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類與一種趨化素受體功能的調節劑一起的組合，諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CR9、CCR10或CCR11(C-C家族)，舉例而言CCR1、CCR2B或CCR5受體拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4或CXCR5(C-X-C家族)，舉例而言CXCR2或CXCR3受體拮抗劑；或是C-X3-C家族之CX3CR1。舉例而言，本揭示係有關於本揭示的化合物與以
下的組合：PS-031291(吡咯啶-1,2-二甲酸2-[(4-氯-苯甲基)-甲基-醯胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-醯胺])、CCX-354(1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌
-1-基]-2-[3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]乙酮)、維克立維若(vicriviroc)、瑪拉維克(maraviroc)、cenicriviroc、那伐立辛(navarixin)(2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺基]-3,4-二氧-環丁烯-1-基]胺基]苯甲醯胺)、SB656933(1-(2-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氯-2-羥基-3-哌
-1-基磺醯基-苯基)15.)、N-[2-[(2,3-二氟苯基)甲基磺醯基]-6-[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]四氫吖唉-1-磺醯胺、N-[6-[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基-丙氧基]-2-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]嘧啶-4-基]-3-甲基-四氫吖唉-1-磺醯胺或是N-[2-[(2,3-二氟苯基)甲基磺醯基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基-丙基]胺基]嘧啶-4-基]四氫吖唉-1-磺醯胺。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類與以下一起的組合，諸如白三烯生物合成抑制劑，5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，諸如TA270(4-羥基-1-甲基-3-辛基氧基-7-芥子鹼基胺基-2(1H)-喹啉酮(4-hydroxy-1-methyl-3-octyloxy-7-sinapinoylamino-2(1H)-quinolinone))，PF-4191834(2H-哌喃-4-甲醯胺，四氫-4-[3-[[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫代]苯基]-)，司替鲁彤(setileuton)，CMI977(1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]丁炔-3-基]-1-羥基-15.)，非保夫拉朋
(fiboflapon)(3-[3-三級丁基磺醯基-1-[[4-(6-乙氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-5-[(5-甲基-2-吡啶基)甲氧基]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)，GSK2190915(1H-吲哚-2-丙酸，3-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-1-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-α,α-二甲基-5-[(2-吡啶基)甲氧基]-)，利克飛龍(licofelone)，喹夫拉朋(quiflapon)(3-[3-三級丁基磺醯基-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-蒽啉基甲氧基)吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)，維夫拉朋(veliflapon)((2R)-2-環戊基-2-[4-(2-蒽啉基甲氧基)苯基]醋酸)，ABT080(4,4-雙[4-(2-蒽啉基甲氧基)苯基]戊酸)，齊留通(zileuton)，扎魯司特(zafirlukast)，或是孟魯司特(montelukast)。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類與一種CRTh2拮抗劑或DP2拮抗劑一起的組合，諸如ACT129968(2-[2-[(5-乙醯基-2-甲氧基-苯基)甲基磺醯基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]醋酸)，AMG853(2-[4-[4-(三級丁基胺甲醯基)-2-[(2-氯-4-環丙基-苯基)磺醯基胺基]苯氧基]-5-氯-2-氟-苯基]醋酸)，AM211(2-[3-[2-[[苯甲基胺甲醯基(乙基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-苯基]醋酸)，2-[4-乙醯胺基-3-(4-氯苯基)磺醯基-2-甲基-吲哚-1-基]醋酸，(2S)-2-[4-氯-2-(2-氯-4-乙基磺醯基-苯氧基)苯氧基]丙酸，2-[4-氯-2-[2-氟-4-(4-氟苯基)磺醯基-苯基]苯氧基]醋酸，或是(2S)-2-[2-[3-氯-4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-氟-苯氧基]丙酸。
本揭示更進一步有關於本揭示的化合物或其藥
學上可接受的鹽類與一種髓過氧化酶拮抗劑一起的組合，諸如白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)，或是1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫酮基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮。
於本揭示另外的態樣中，提供一種藥學組成物(舉例而言，供使用作為一藥物治療本文中列出的疾病或病況之一者，諸如COPD、氣喘或是過敏性鼻炎)，其包含本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及選自於以下的至少一活性成分：a)類鐸受體(Toll-like receptors)促效劑(諸如TLR7或TLR9促效劑)b)腺核苷拮抗劑；c)糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)；d)p38拮抗劑；e)PDE4拮抗劑；f)趨化激素受體功能的調節劑(諸如CCR1、CCR2B、CCR5、CXCR2或CXCR3受體拮抗劑)；或是g)CRTh2拮抗劑；如上文中所定義。
於一個具體例中，本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類，係與選自於上文中所定義的該等一種或多種另外的活性成分同時或連續地投藥。舉例而言，本揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽類，可以與另外的藥學組成物作為一藥物同時或連續地投藥，供用於治療本文中列出的疾病或病況之一者，諸如呼吸道病況(例如COPD、氣喘或
是過敏性鼻炎)。該另外的藥學組成物可以為業已處方的(例如一種現行的標準或護理的藥物)，以及其自身可以為一種組成物，其包含選自於上文中所定義之該等活性成分中的一種或多種的活性成分。
關於以上提及的治療用途，投藥的劑量將隨著所使用的化合物、投藥的模式、希望的治療以及所顯示的障礙而變化。舉例而言，若吸入時，本揭示的化合物之每日劑量可以於每公斤體重0.05微克(μg/kg)至每公斤體重100微克(μg/kg)之範圍。任擇地，若該化合物係口服投藥時，則本揭示的化合物之每日劑量可於每公斤體重0.01微克(μg/kg)至每公斤體重100毫克(μg/kg)之範圍。
式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類可以單獨使用，但一般將以一種藥學組成物的形式投藥，其中式(I)的化合物/鹽類(活性成分)係聯同一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。關於選擇和製備適當的藥學調配物之習用的程序係說明於，舉例而言"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,2nd Ed.2002。
取決於投藥的模式，該藥學組成物較佳會包含自0.05至99%w(以重量百分比計)，更佳自0.05至80%w，又更佳自0.10至70%w，及甚至更佳自0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比係以總組成物為基準。
本揭示亦提供了藥學組成物，其包含如上文中所
定義之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，聯同藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
本揭示進一步提供一種用於製備本揭示的一藥學組成物之方法，其包含將如上文中所定義的一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑混合。
該等藥學組成物可以以以下形式予以局部地投藥(例如至皮膚或是至肺及/或氣道)，例如：乳膏、溶液、懸浮液、七氟烷(heptafluoroalkane)(HFA)氣溶膠以及乾粉調配物，舉例而言，於已知為Turbuhaler®的吸入器裝置內之調配物；或是以以下形式予以全身性地投藥，舉例而言藉由口服投藥：錠劑、膠囊、糖漿劑、粉末或顆粒；或以注射(包括靜脈內的、皮下的、肌肉內的、血管內的或是輸液)用之無菌溶液、懸浮液或乳液的形式來藉由非經腸地投藥；或是以栓劑的形式藉由直腸投藥。
就口服投藥而言，本揭示的化合物可與佐劑、稀釋劑或載劑摻合，舉例而言，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，舉例而言馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或分枝澱粉；纖維素衍生物；黏合劑，舉例而言明膠或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，舉例而言纖維素衍生物，及/或潤滑劑，舉例而硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟之類，然後壓成錠劑。若需要包衣錠劑，如上述所製備之核心可由溶於或分散於水或是易揮發性有機溶劑中之一種適宜的聚合物包覆。任擇地，該錠劑可以用濃縮糖溶液包覆，該糖溶
液可含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石及二氧化鈦。
就軟質明膠膠囊劑之製備而言，本揭示的化合物可與，舉例而言植物油或聚乙二醇摻合。硬質明膠膠囊劑可含有使用供錠劑所用的上述藥學賦形劑之化合物顆粒。亦可在硬質明膠膠囊劑中填充本揭示的化合物之液態或半固態調配物。
供口服使用之液態製劑可為糖漿劑、溶液或懸浮液形式。舉例而言，溶液可含有本揭示的化合物，其餘為糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物。此液態製劑選擇性地可含有著色劑、調味劑、糖精及/或作為增稠劑的羧甲基纖維素。再者，在製造口服使用之調配物時，可使用熟悉技藝者所知的其他賦形劑。
本揭示進一步提供一種用於製備如上文中所定義之式(I)的化合物之方法。
熟悉此藝者將認知到本揭示的化合物可以以各種方式，以已知的方法來製備。以下的途徑僅僅闡釋一些可用來合成式(I)的化合物的方法。
本揭示進一步提供一種用於製備如上文中所定義之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之方法，其包含使式(II)的化合物，
其中R 1 係如式(I)所定義，與式(III)的化合物反應，
其中PG代表一保護基(例如，三級丁氧基羰基)，且此後選擇性進行一個或多個下列的程序：●將式(I)的化合物轉化為另一個式(I)的化合物●移除任何保護基●形成一種藥學上可接受的鹽類。
本發明之方法係在一種鹼，諸如DiPEA或TEA，與一種或多種活化劑，諸如EDCI、2-吡啶酚-1-氧化物(2-pyridinol-1-oxide)或是T3P，的存在下便利地進行。反應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在環境溫度(25℃)下，於諸如DMF或DCM之有機溶劑內便利地進行。
式(II)的化合物可藉由將式(IV)的化合物，
其中PG代表一保護基(例如，三級丁氧基羰基)，與適
合的試劑反應以移除保護基PG而製備。適合的試劑之實例係甲酸。
式(IV)的化合物可藉由將式(V)的化合物，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)及Hal代表鹵素(例如，I或Br)，與式(VI)化合物或其酯類，
其中R 1 係如式(I)所定義，在催化劑，諸如Pd(dppf)Cl2．DCM或是1,1雙(二-三級丁基膦)二茂鐵鈀二氯化物，以及諸如碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在下反應而被製備。反應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在75℃下，於諸如二
烷/水混合物或是ACN/水混合物之溶劑內便利地進行。
式(V)的化合物可以自式(VII)的化合物而製備，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)及Hal代表鹵素(例如，I或Br)，使用用於醯胺脫水之標準文獻程序進
行，舉例而言用柏傑士試劑(Burgess reagent)，或是用例如T3P之試劑，且附帶有或沒有附帶諸如DiPEA之鹼，於諸如DCM或DMF之溶劑內，在-20℃至100℃之範圍內的溫度下，例如在0℃下進行。
式(VII)的化合物可以藉由將式(VIII)的化合物，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)及Hal代表鹵素(例如，I或Br)，與氨水溶液反應而被製備，其係使用形成醯胺之標準文獻步驟程序進行，舉例而言，在諸如N-乙基-嗎福啉(N-ethyl-morpholine)或DiPEA之一種鹼，與諸如TBTU或是T3P之一種活化劑，的存在下進行。反應係在自-20℃至100℃之範圍內的溫度下，例如在0℃下，於諸如DMF之有機溶劑內進行。
式(VIII)的化合物為商業上可得的，為文獻中已知的(例如，自Tetrahedron：Asymmetry,1998,9,503)或是可以使用已知的技術而製備。
進一步提供一種用於製備如上文中所定義之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之方法，其包含使式(IX)的化合物，
其中R 1 係如上文中所定義，且PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，使用醯胺脫水之標準文獻程序，在-20℃至100℃之範圍內的溫度下，例如在25℃下，於諸如DCM或DMF之溶劑內，舉例而言與柏傑士試劑(Burgess reagent)反應，或是與例如T3P之試劑反應，且附帶有或沒有附帶諸如DiPEA之鹼，且此後與適合的試劑反應以移除保護基PG。適合的試劑之實例係甲酸。
式(IX)的化合物可以藉由將式(X)的化合物，其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，
與式(XI)的鹵化物反應而製備，其中R 1 係如式(I)中所定義，R1-Br/I (XI)，其係在諸如雙[雙(1,2-二苯基膦)乙烷]鈀(0)或Pd(dppf)Cl2．DCM的催化劑，以及諸如碳酸鉀或碳酸鈉之
一種鹼的存在下。反應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在80℃下，於諸如二
烷/水混合物或是ACN/水混合物之溶劑內便利地進行。
式(X)的化合物可以藉由將式(XII)的化合物，其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，
與B2Pin2反應而製備，其係在諸如Pd(dppf)Cl2．DCM的催化劑存在下，且附帶有或沒有附帶1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵或1,1-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵鈀二氯化物，加上合適的鹽類如醋酸鉀，在60℃至100℃之範圍的溫度內，例如在85℃下，於諸如DMSO之溶劑內進行。
式(XII)的化合物可以藉由將式(XIII)的化合物，
與式(III)的化合物反應而製備，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，其係在一種鹼，諸如DiPEA或TEA，與一種活化劑，諸如EDCI、2-吡啶酚-1-氧化物(2-pyridinol-1-oxide)或是T3P，的存在下進行。反應係在自20℃至100℃之範圍內的溫度下，特別是在環境溫度(25℃)下，於諸如DMF或DCM之有機溶劑內便利地進行。
式(XIII)的化合物可以藉由將式(XIV)的化合物，
其中PG係如式(VII)所定義，與氨水溶液反應而製備，其係使用形成醯胺之標準文獻步驟程序進行，舉例而言在諸如N-乙基-嗎福啉(N-ethyl-morpholine)或DiPEA之一種鹼，與諸如“脲陽離子(uronium)”試劑(舉例而言TBTU)或T3P之一種活化劑，的存在下進行。反應係在自-20℃至100℃之範圍內的溫度下，例如在0℃下，於諸如DMF之有機溶劑內進行。
式(IX)的化合物可以藉由將式(XII)的化合物，其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，與式(VI)的化合物或其硼酸酯酯類(boronate ester)反應而製備，其係在諸如雙[雙(1,2-二苯基膦)乙烷]鈀(0)或是Pd(dppf)Cl2．DCM的催化劑，以及諸如碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在下進行。反
應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在80℃下，於諸如二
烷/水或是ACN/水混合物之溶劑內便利地進行。
進一步提供一種用於製備如上文中所定義之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之方法，其包含使式(XV)的化合物，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，與式(VI)的化合物或其酯類反應而製備，其中R 1 係如式(I)所定義，其係在催化劑，諸如Pd(dppf)Cl2．DCM或1,1雙(二-三級丁基膦)二茂鐵鈀二氯化物，以及諸如碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在下進行。反應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在75℃下，於諸如二
烷/水混合物或是ACN/水混合物之溶劑內便利地進行，且此後與適合的試劑反應以移除保護基PG。適合的試劑之實例係甲酸。
式(XV)的化合物可以由式(XII)的化合物，使用醯胺脫水之標準文獻程序，在-20℃至100℃之範圍內的溫度下，例如在25℃下，於諸如DCM或DMF之溶劑內，舉例而言與柏傑士試劑(Burgess reagent)反應，或是與例如TBTU或T3P之試劑反應，且附帶有或沒有附帶諸如DiPEA之鹼來製備。
進一步提供一種用於製備如上文中所定義之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類之方法，其包含使式(XVI)的化合物，
其中R 1 係如式(I)所定義，與式(III)的化合物反應，其係於一種鹼，諸如DiPEA或TEA，與一個或多個活化劑，諸如EDCI、2-吡啶酚-1-氧化物(2-pyridinol-1-oxide)或是T3P，接著如T3P之脫水試劑，的存在下便利地進行。反應係在自20℃至100℃之範圍內的溫度下，特別是在環境溫度(25℃)下，於諸如DMF或DCM之有機溶劑內便利地進行。
式(XVI)的化合物可以藉由將式(VII)的化合物，與式(VI)的化合物或其酯類反應而製備，其中R 1 係如式(I)所定義，其係在一種催化劑，諸如Pd(dppf)Cl2．DCM或1,1雙(二-三級丁基膦)二茂鐵鈀二氯化物，以及諸如碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在下進行。反應係在例如20℃至100℃之範圍的溫度內，特別是在75℃下，於諸如二
烷/水混合物或是ACN/水混合物之溶劑內便利地進行，接著PG之去保護作用。
一種式(III)的化合物，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，為商業上可得的，或是可自式(XVII)的化合物而製備，
其係使用溫和的酯類水解之文獻程序(例如Tetr.Lett.,2007,48,2497)，舉例而言以LiBr及一種鹼例如TEA，在例如25℃下，於諸如ACN/水混合物之溶劑內進行。
一種式(XVII)的化合物，其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，可自式(XVIII)的化合物而製備，
其係使用一種還原劑，舉例而言BH3-DMS，在0℃至40℃之範圍的溫度內，舉例而言在25℃下，於諸如THF之一種溶劑內進行。
一種式(XVIII)的化合物，其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，可自式(XIX)的化合物而製備，其係利用一種化學選擇性內醯胺形成之生物催化轉變作用(biocatalytic transformation)，舉例而言使用一種脂酶劑諸
如Novozym 435，在0至80℃之範圍的溫度內，舉例而言在55℃下，於諸如醚的溶劑內便利地進行，接著為導入保護基PG的條件。
一種式(XX)的化合物，其中PG 1 及PG 2 代表保護基(例如，苄基(bensyl))，可自式(XXI)的化合物，
其中PG 1 及PG 2 代表保護基(例如，苄基(bensyl))，其係利用Oxa-Michael反應的條件，與丙炔酸甲酯(methyl
propynoate)反應而製備，於一種鹼諸如4-甲基嗎福啉(4-methylmorpholine)的存在下，於諸如甲苯之溶劑內，在0至100℃之範圍的溫度內，舉例而言在25℃下進行。
一種式(XXI)的化合物，其中PG 1 及PG 2 代表保護基(例如苄基(bensyl))，之製備可以使二保護的苄胺(diprotected bensyl amine)(諸如二苄胺)與(S)-甲基環氧乙烷-2-甲酸酯((S)-methyl oxirane-2-carboxylate)反應，於諸如乙醇之溶劑內，在0至78℃之範圍的溫度內，舉例而言在70℃下進行。
任擇地，一種式(III)的化合物，
其中PG代表保護基(例如，三級丁氧基羰基)，可以由一種式(XXII)的化合物之氧化作用來製備，
舉例而言使用試劑諸如TEMPO，及次氯酸鈉，選擇性地於一種鹽類諸如溴化鈉的存在下，於諸如DCM/水之溶劑內，以及存在一種緩衝劑諸如NaHCO3，及一種相轉移催化劑諸如四丁基重硫酸銨(tetrabutylammonium bisulphate)，在0至100℃之範圍的溫度內，舉例而言在25℃下進行。
一種式(XXII)的化合物，其中PG代表保護基(例
如，三級丁氧基羰基)，可自式(XXIII)的化合物，
其中PG 1 及PG 2 代表保護基(例如苄基(bensyl))，與一種鹼諸如氫化鈉反應而製備，於諸如THF之溶劑內，在0至60℃之範圍的溫度，舉例而言在25℃下進行，接著為保護基PG、PG 1 及PG 2 之相互轉變，如式(XXII)及(XXIII)所定義。
一種式(XXIII)的化合物，其中PG 1 及PG 2 代表保護基(例如，苄基(bensyl))，之製備可以使保護的3-胺丙醇(諸如N-苄基-3-胺丙醇(N-bensyl-3-aminopropanol)與(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷反應，於諸如乙醇或丙醇之溶劑內，在0至70℃之範圍的溫度內，舉例而言在40℃下進行，接著使粗產物與甲磺醯氯反應，於一種鹼諸如DiPEA的存在下，在諸如DCM之溶劑內，在-10至25℃之範圍的溫度內，舉例而言在-5℃下進行。
式(VI)或其酯類、式(VIII)、(XI)及(XIV)的化合物為商業上可得的，為文獻中已知的或是可以使用已知的技術而製備。
本項技藝之熟悉此技藝者將領會到本揭示之方法中，試劑內之某些官能基團，諸如羥基或胺基基團可能需要藉由保護基而被保護。因此，式(I)的化合物之製備可涉及有，在適合階段，移除一個或更多個保護基。
熟悉此技藝者將瞭解到在式(I)的化合物製備的
任何階段，可以使用相當於式(II)-(V)、(VII)-(X)及(XXII)-(XVI)任一者的化合物之異構物(諸如外消旋物)混合物。在製備的任何階段，單一立體異構物可以藉由使用，舉例而言手性層析分離法，而從異構物(諸如外消旋物)混合物來單離該單一立體異構物而獲得。
官能基之保護及去保護係於‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第4版，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley(2006)以及‘Protecting Groups’，第3版，P.J.Kocienski,Georg Thieme Verlag(2005)之中所敘述。
另外的具體例包含式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類。
一種式(I)的化合物之鹽類可以為有利的，因其之一個或更多個化學或物理性質，諸如於不同溫度及濕度下之安定性，或是所欲的H2O、油或其他溶劑內的溶解度。在一些情況下，可以使用一種鹽類來協助該化合物的單離或純化。於一些具體例中(尤其是打算投藥至動物，諸如人類的鹽類，或是供用於製造欲投藥至動物的化合物或鹽類之試劑)，該鹽類為藥學上可接受的。
在式(I)的化合物足夠酸的情況，藥學上可接受的鹽類包括但不限於，鹼金屬鹽類，例如Na或K，鹼土金屬鹽類，例如Ca或Mg，或是有機胺鹽。在式(I)的化合物足夠鹼的情況，藥學上可接受的鹽類包括但不限於，無機或有機酸加成鹽類。
可能會有超過一個的陽離子或陰離子，取決於荷
電的官能數目以及陽離子或陰離子的原子價。
關於適合的鹽類之評論，參見Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19或是“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,selection and use”,P.H.Stahl,P.G.Vermuth,IUPAC,Wiley-VCH,2002。
於鹽類方面，質子轉移發生於式(I)的化合物和鹽類的相對離子之間。然而，在一些情況下，質子轉移可能不完全，以及因而固體不是真正的鹽類。在此等情況下，固體內的式(I)的化合物和“共形成物(co-former)”分子主要經由非離子力，例如氫鍵結而相互作用。通常認為質子轉移事實上是一種連體，且可以隨著溫度而改變，以及因而更佳地描述鹽類為共結晶體(co-crystal)之處可能是有點主觀的。
於一種酸或鹼共形成物於rt為固體，且式(I)的化合物和此一酸或鹼共形成物之間沒有或只有部分質子轉移的情況中，可能會產生共形成物和式(I)的化合物的共結晶體而不是鹽類。本揭示包含式(I)的化合物之全部此等共結晶體形式。
式(I)的化合物可以形成其鹽類和共結晶體形式的混合物。亦瞭解到本揭示包含式(I)的化合物之鹽類/共結晶體混合物。
鹽類和共結晶體可以使用熟知的技術來定特徵，舉例而言X射線粉末繞射、單晶X射線繞射(舉例來說用於評估質子位置、鍵長或鍵角)、固態NMR、(用於評估舉例來
說，C、N或P化學位移)或光譜技術(用於評估舉例來說，O-H、N-H或COOH信號以及源於氫鍵結之IR峰值位移)。
也要瞭解到某些式(I)的化合物可以溶劑合物形式存在，例如水合物，包括一種式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之溶劑合物。
於另外的具體例中，某些式(I)的化合物可以存在為外消旋物與外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別的非鏡像異構物以及非鏡像異構混合物。會了解到本揭示含括所有此等的異構物形式。某些式(I)的化合物亦可以含有鍵聯(例如碳-碳鍵，碳-氮鍵如醯胺鍵)，其中鍵旋轉限制於特定鍵聯的附近，例如環鍵或雙鍵存在所致的限制。於是，要瞭解到本揭示包含全部此等異構物。某些式(I)的化合物亦可以含有多種互變異構形式。要瞭解到本揭示包含全部此等的互變異構形式。立體異構物可以使用習用技術來分離，例如層析法或分段結晶法，或者立體異構物可以用立體選擇性合成來製造。
於另外的具體例中，式(I)的化合物包含一種式(I)的化合物之任何同位素標誌(或“放射標誌”)的衍生物。此一衍生物為一種式(I)的化合物之衍生物，其中一個或更多個原子被具有不同於自然界發現的典型原子質量或是質量數之原子代替。可以併入之放射性核種的實例包括2H(氘亦寫為“D”)。
於另外的具體例中，式(I)的化合物前驅藥物亦可以以前驅藥物的形式予以投藥，該前驅藥物於人類或動物
體內破碎而提供一種式(I)的化合物。前驅藥物的實例包括一種式(I)的化合物之活體內水解型酯類。
一種式(I)的化合物之活體內水解型(或可割開的)酯類，其含有羧基或二羥基，舉例來說為一種藥學上可接受的酯類，其於人類或動物體內水解而產生母酸(parent acid)或醇。關於酯類前驅藥物衍生物之實例，參見：Curr.Drug.Metab. 2003,4,461。
各種其他的前驅藥物形式為本技藝已知的。關於前驅藥物衍生物之實例，參見：Nature Reviews Drug Discovery 2008 ,7,255以及該處引用的參考文獻。
本揭示現在將參考下列非限制性實施例予以進一步解釋。
(i)除非另外聲明，1H NMR光譜係記錄在以場強度400、500或600MHz操作之Bruker Avance III光譜儀上。使用氯仿-d(CDCl3；δ H 7.27ppm)，二甲亞醌-d 6(d6-DMSO；δ H 2.50ppm)或甲醇-d 4(CD3OD；δ H 3.31ppm)任一者之中央峰作為參考基準。
(ii)MS光譜係記錄在Micromass ZQ單四極(quadraupole)LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS上，接著分析性HPLC，使用Phenomenex Luna 5μ C18(2)，100 x 4.6mm.(加上保護筒(guard cartridge))管柱，以及含有配於0.1% aq甲酸的0.1%甲酸之ACN梯度，或者Waters Xterra MS 5μ C18，100 x 4.6mm.(加上保護筒)管柱，以及配於10mM aq
碳酸氫銨內的ACN梯度。游離化為例行ESCI選項，其從單一運轉來提供ESI及APC二者的資料(Ionisation was routinely ESCI an option which gives both ESI and APCI data from a single run)。
任擇地，LC-MS實驗係使用Waters Acquity UPLC系統組合以Waters Xevo Q-ToF Mass Spectrometer，以ESI模式來執行。UPLC系統係裝備有下列二種管柱：BEH C18管柱(1.7μm，2.1 x 50mm)組合以pH 10之46mM碳酸銨/NH3緩衝液，以及HSS C18管柱(1.8μm，2.1 x 50mm)組合以10mM甲酸、pH 3之1mM甲酸銨緩衝液。提供m/z之數值時，通常只報告表示母核質量(parent mass)之離子，以及放在引號內的質量離子為正或負質量離子：[M]+，[M+H]+，[M-H]-或是[M+2H-BOC]+。
(iii)實施例之標題及次標題化合物以及製劑係使用來自Acdlabs之IUPAC命名程式ACD/Name 2012來命名。
(iv)除非另外聲明，起始材料為商業上可得的，以及全部的溶劑和商業上的試劑為屬於實驗室等級且依收取時之原樣使用。除非另外聲明，操作係在環境溫度下進行，亦即，在17至28℃之範圍內以及，當合適時，在諸如氮之惰性氣體的氛圍下。
(iv)X射線粉末繞射分析(XRPD)係根據標準方法執行，標準方法可以在以下找到，例如：Kitaigorodsky,A.I.(1973),Molecular Crystals and Molecules,Academic Press,New York；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,
Clarendon Press,London；或是Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X-ray Diffraction Procedures,John Wiley & Sons,New York。
樣本係固定在單矽晶體(SSC)晶圓架座上，以及用一種PANalytical X’Pert PRO(反射幾何學，鎳濾的Cu輻射之X射線的波長為1.5418Å，電壓45kV，燈絲發射40mA)來記錄。使用自動變數發散與抗散射狹縫，以及於測量期間旋轉樣本。利用PIXCEL偵測器(有效長度3.35 °2 θ)、使用0.013°步寬以及116或是233秒計數時間來掃瞄樣本之2-50 °2 θ。
據技藝中之瞭解，所獲得的X射線粉末繞射圖型可能依測量條件(諸如所用的設備、樣本製備作用或機器)而具有一或多項測量誤差。尤其，普遍知道X射線粉末繞射圖型中的強度可能依測量條件與樣本製備作用而變動。例如，嫻熟X射線粉末繞射技藝者將意識到峰的相對強度可能依所測試樣本的定向及所用儀器的種類與設定而不同。嫻熟技藝者亦將意識到反射位置可受到樣本坐落在繞射儀中的確切高度及繞射儀的零點校正之影響。樣本的表面平坦度亦可能具有小幅影響。因此嫻熟技藝者將理解在此所呈現的繞射圖型數據不應視為絕對值，及所提供的粉末繞射圖型係與在此所揭露者實質上相同之任何晶形，皆位於本揭示的範圍內(進一步的訊息請參閱Jenkins,R & Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons,1996)。
通常來說，在X射線粉末繞射圖中的繞射角度之測量誤差可以為大概加或減0.1°2-θ，以及此程度的測量誤差在考慮X射線粉末繞射資料時應該要列入考慮X。再者，應該要瞭解到強度可能依實驗條件與樣本的製備作用(諸如較佳的定向)而變動。下列定義已經用於相對強度(%)：81-100%，vs(非常強)；41-80%，str(強)；21-40%，med(中等)；10-20%，w(弱)；1-9%，vw(非常弱)。
使用下列縮寫：
將CDI(3.09g，19.0mmol)添加至配於THF(65mL)內之2-胺基-4-氯-6-甲苯酚(2.5g，15.9mmol)溶液中。該反應係以回流加熱2.5小時，然後冷卻至rt。該反應混合物係移轉至分液漏斗以及以EtOAc(100mL)予以稀釋。混合物連續地以2M鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液以及氯化鈉飽和溶液予以清洗。將有機萃取物乾燥(硫酸鈉)、過濾且於減壓下濃縮，以提供如淡棕色固體之次標題化合物(2.89g，98%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.84(s，1H)，7.10(d，1H)，7.06(d，1H)，2.37(s，3H)。
將碳酸銫(2.65g，8.12mmol)添加至配於DMF(100mL)內之5-氯-7-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.50g，
8.12mmol)溶液中。在20min之後，逐滴地添加碘甲烷(0.61mL，9.84mmol)以及於rt攪拌歷時2h，然後傾注至冰水之上(100mL)。生成的棕色沈澱物係藉由過濾來收集，以及於真空烘箱內乾燥以提供如棕色固體之次標題化合物(1.6g，100%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.27(s，1H)，7.07(s，1H)，2.31(s，3H)(於水波峰下有一個CH3(one CH3 under water peak))
將雙(新戊基乙二醇品納醇)二硼(Bis(neopentyl glycolato)diboron)(342mg，1.52mmol)及醋酸鉀(198mg，2.02mmol)添加至配於1,4-二
烷(5mL)內的5-氯-3,7-二甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(200mg，1.01mmol)溶液中。該反應混合物係於氮中除氣歷時15min，然後添加XPhos(19mg，0.040mmol)和氯(2-二環己膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2，16mg，0.020mmol)。該反應混合物係於80℃予以加熱歷時3小時。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下予以濃縮，以及藉由使用配於異己烷的0-20% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如淡棕色油之標題化合物(184mg，66%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.44(s，1H)，7.23(s，1H)，3.80(s，4H)，3.40(s，3H)，2.39(s，3H)，1.04(s，6H)。
將雙(新戊基乙二醇品納醇)二硼(Bis(neopentyl glycolato)diboron)(1.42mg，6.30mmol)及醋酸鉀(823mg，8.40mmol)添加至配於1,4-二噁烷(15mL)內的7-溴-1-甲基喹
啉-2(1H)-酮(1.0g，4.2mmol)溶液中。該反應混合物係於氮中除氣歷時30min，然後添加Pd(dppf)Cl2．DCM(171mg，0.21mmol)。該反應混合物係於80℃加熱歷時3小時。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下濃縮，以及藉由使用配於異己烷的30% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供橘色固體。用二乙基醚來研磨以提供如灰白色固體之標題化合物(340mg，30%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.37-8.30(m，1H)，7.79(m，3H)，3.82(s，4H)，3.75(s，3H)，1.06(s，6H)。
將碳酸銫(1.79g，5.5mmol)添加至配於DMF(10mL)內之5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.07g，5.0mmol)溶液中。逐滴地添加碘乙烷(0.44mL，5.5mmol)以及於rt攪拌反應歷時24h。該溶劑係於減壓下移除，以及將生成的油溶解於EtOAc內。有機萃取物連續地以水、飽和氯化鈉溶液予以清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下予以濃縮。生成的
油係藉由使用比例為1：2之DCM：異己烷來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之次標題化合物(1.06g，88%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.25(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.08(d，1H)，3.87(dd，2H)，1.39(t，3H)。
將雙(新戊基乙二醇品納醇)二硼(Bis(neopentyl glycolato)diboron)(616mg，2.73mmol)及醋酸鉀(487mg，4.96mmol)添加至配於1,4-二噁烷(10mL)內的5-溴-3-乙基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(600mg，2.48mmol)溶液中。該反應混合物係於氮中除氣歷時30min，然後添加Pd(dppf)Cl2．DCM(101mg，0.12mmol)。該反應混合物係於80℃加熱歷時4小時。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下濃縮，以及藉由使用配於異己烷的0-20% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如灰白色固體之標題化合物(338mg，57%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.60(d，1H)，7.41(s，1H)，7.19(d，1H)，3.90(dd，2H)，3.79(s，4H)，1.43-1.35(m，3H)，1.04(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用5-氯-7-
甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(硼酸酯酯類1步驟i)來製備，以提供如棕色固體之次標題化合物(258mg，82%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 6.93(s，1H)，6.82(d，1H)，3.85(q，2H)，2.35(s，3H)，1.37(t，3H)。
依據硼酸酯酯類1步驟iii)中的程序，使用5-氯-3-乙基-7-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如橘色固體之標題化合物(285mg，81%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.42(s，1H)，7.24(s，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.78(s，4H)，2.37(s，3H)，1.41-1.32(m，3H)，1.04(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮和氯丙酮來製備，以提供如黃色固體之次標題化合物(1.31g，94%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.28-7.24(m，1H)，7.11(d，1H)，6.93(d，1H)，4.59(s，2H)，2.31(s，3H)。
於0℃下將氯化甲鎂(1.62mL，4.87mmol，3M溶液配於THF內)添加至配於THF(20mL)內之5-溴-3-(2-側
氧基丙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.31g，4.87mmol)溶液中伴隨攪拌。在1h之後，添加額外的氯化甲鎂(0.81mL，2.43mmol)。使反應回溫至rt，以及攪拌歷時1h，然後用氯化銨(飽和的水溶液)來驟冷。反應混合物係用EtOAc(100mL)來稀釋且將層予以分離。有機萃取物連續地以水、飽和氯化鈉溶液予以清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮。該粗產物係藉由使用EtOAc和異己烷來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如棕色固體之次標題化合物(428mg，31%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16-7.03(m，1H)，7.00-6.89(m，1H)，3.86(s，2H)，1.61(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如橘色固體之標題化合物(269mg，56%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.53(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.06(d，1H)，3.96(s，2H)，3.76(s，4H)，1.62(s，6H)，1.11-0.96(m，6H)。
將CDI(2.38g，14.70mmol)添加至配於THF(65
mL)內之2-胺基-4-溴-6-氟苯酚(2.5g,12.25mmol)溶液中。該反應係以回流加熱2.5小時，然後冷卻至rt。該反應混合物係移轉至分液漏斗以及用EtOAc(100mL)予以稀釋。混合物連續地以2M鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液以及氯化鈉飽和溶液予以清洗。將有機萃取物乾燥(硫酸鈉)、過濾且於減壓下濃縮。用二乙基醚和異己烷來研磨生成的深棕色固體，以提供如淡棕色固體之次標題化合物(2.01g，71%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.14(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.16-7.15(m，1H)。
於0℃下將配於DMF(30mL)內之5-溴-7-氟-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮溶液(2.01g，8.74mmol)逐滴地添加至配於DMF(50mL)內之氫化鈉懸浮液(419mg，10.49mmol，60%分散液配於礦油內)，伴隨攪拌。將反應回溫至rt歷時30min，繼而再冷卻至0℃。逐滴地添加碘甲烷(653μL)以及允許反應回溫至rt。在18h之後，用水謹慎地使反應驟冷，以及移轉至分液漏斗。用二乙基醚(x 3)來萃取混合物。有機萃取物連續地以氯化鈉飽和溶液予以清洗，乾燥(硫酸鎂)、過濾且於減壓下濃縮。用二乙基醚和異己烷來研磨生成的物料，以提供如淡棕色固體之次標題化合物(1.38g，64%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.49(d，1H)，7.44(dd，1H)，3.35(s，3H)。
將雙(新戊基乙二醇品納醇)二硼(Bis(neopentyl glycolato)diboron)(1.39g，6.17mmol)及醋酸鉀(1.10g，11.20mmol)添加至配於1,4-二噁烷(20mL)內的5-溴-7-氟-3-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.38g，5.60mmol)溶液中。該反應混合物係於氮中除氣歷時15min，然後添加Pd(dppf)Cl2．DCM(229mg，0.28mmol)。該反應混合物係於80℃加熱歷時3小時。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下濃縮，以及藉由使用配於異己烷的20% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如淡棕色固體之標題化合物(1.16g，75%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.36(d，1H)，7.19(m，1H)，3.78(s，4H)，3.42(s，3H)，1.03(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用5-溴-7-氟-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(硼酸酯酯類6步驟i)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯來製備，以提供如棕色固體之次標題化合物(2.49g，89%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.16(dd，1H)，7.05(s，1H)，6.08(tt，1H)，4.16(td，2H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴
-3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(1.15g，41%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40(d，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.10(tt，1H)，4.23-4.12(m，2H)，3.78(s，4H)，1.03(s，6H)。
將2-二甲基胺基乙基氯化物鹽酸鹽(1.21g，8.41mmol)添加至5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.80g，8.41mmol)及配於DMF(10mL)內之碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)。使反應於125℃加熱歷時3.5h然後冷卻至rt，以及傾注至冰水之上。用EtOAc(4 x 100mL)來萃取水層。將組合的有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮。將生成的油溶解於二乙基醚，用水來清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如淡棕色固體之次標題化合物(1.63g，68%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.10-7.02(m，1H)，3.93-3.85(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.30(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以
提供如灰白色固體之標題化合物(1.15g，41%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
在rt下將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(deoxo-fluor，44.25mL，22.12mmol，50%溶液配於THF內)，於30min期間內逐滴地添加至配於DCM(90mL)之6-溴靛紅(6-bromoisatin)(2.0g，8.75mmol)懸浮液，伴隨攪拌。在24h之後，於0℃下用碳酸氫鈉飽和溶液(40mL)溶液謹慎地使反應驟冷。將層予以分離，以及將有機萃取物乾燥(疏水性玻璃料/相分離器)且於減壓下予以濃縮。該粗物料係藉由使用配於異己烷的20% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如橘色固體之次標題化合物(1.63g，74%)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ 7.50-7.46(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.18(d，1H)，(未觀察到可交換的一者)。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用6-溴-3,3-二氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮及碘甲烷來製備，以提供如橘色固體之次標題化合物(1.39g，82%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用6-溴-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮來製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(120mg，8%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.62(t，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，3.80(s，4H)，3.22(s，3H)，1.04(s，6H)。
將碳酸銫(1.79g，5.5mmol)添加至配於DMF(10mL)內之5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1.07g，5.0mmol)溶液中。逐滴地添加(溴甲基)環丙烷(743mg，5.5mmol)以及反應於rt攪拌歷時24h。該溶劑係於減壓下移除，以及將生成的油溶解於EtOAc內。有機萃取物連續地以水，氯化鈉飽和溶液予以清洗，乾燥(硫酸鎂)、過濾且於減壓下濃縮。生成的油係藉由使用比例為1：2之DCM：異己烷來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之次標題化合物(918mg，68%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.24(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.13-7.04(m，1H)，3.68(d，2H)，1.29-1.17(m，1H)，0.69-0.54(m，2H)，0.51-0.41(m，2H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴-3-(環丙基甲基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如
棕色固體之標題化合物(520mg，62%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據硼酸酯酯類1步驟ii)中的程序，使用5-氯-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮及1-溴-2-甲氧乙烷來製備，以提供如黃色固體之次標題化合物(3.5g，89%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，7.13(dd，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.34(s，3H)。
依據硼酸酯酯類1步驟iii)中的程序，使用5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮來製備，以提供如淡棕色固體之標題化合物(1.02g，64%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮及2-碘丙烷來製備，以提供如白色固體之次標題化合物(510mg，66%)。使用於下一個步驟不需進
一步純化。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴-3-異丙基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如棕色固體之次標題化合物(132mg，19%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用商業上可得的6-溴-4-甲基-2H-1,4-苯并
唑-3(4H)-酮來製備，以提供如棕色固體之標題化合物(520mg，62%)。可立即使用不需進一步純化。
配於5M含水鹽酸(133mL)內的7-溴-2-氯喹啉(5.0g，20.6mmol)和1,4-二噁烷(14mL)之攪拌溶液混合物係以回流加熱2小時。將反應冷卻且生成的沈澱物係藉由過濾來收集，以及用水清洗，以提供如無棕色固體之次標題化合物(4.3g，93%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.80(s，1H)，7.91(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34
(dd，1H)，6.53(d，1H)。
在rt下、於氮氛圍中將氫化鈉(320mg，7.98mmol，60%分散液配於礦油內)添加至配於無水THF內之7-溴喹啉-2(1H)-酮(1.5g，6.64mmol)溶液，伴隨攪拌。在1h之後，將反應混合物冷卻至0℃，以及添加碘甲烷(1.88g，0.81mL，13.28mmol)且讓反應緩慢地回溫至rt。在18h之後，用水(1mL)謹慎地使反應驟冷，以及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物分配於EtOAc和水之間。將層予以分離，以及用EtOAc來萃取水層。將組合的有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮。殘餘物係藉由添加異己烷而從DCM再結晶，以提供如無色固體之次標題化合物(650mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.62(d，1H)，7.53(d，1H)，7.40(s，1H)，7.35(dd，1H)，6.75-6.66(m，1H)，3.69(s，3H)。
依據硼酸酯酯類2中的程序，從7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮來開始製備，以提供如淡粉紅色固體之標題化合物(650mg，88%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.83(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.53(d，1H)，6.73(d，1H)，3.82(s，4H)，3.78(s，3H)，1.05(s，6H)。
將4-(氯甲基)四氫-2H-哌喃(500mg，3.7mmol)添加至5-溴-2-苯并
唑啉酮(795mg，3.7mmol)及配於DMF(10mL)內之碳酸銫(500mg，7.4mmol)中。使反應於110℃加熱歷時48h然後冷卻至rt，以及傾注至冰水之上。生成的沈澱物係藉由過濾來收集，以及於真空中乾燥，以提供如淺棕色油之次標題化合物(840mg，73%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.70(s，1H)，7.34-7.27(m，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.71(d，2H)，3.25(td，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.53(d，2H)，1.35-1.22(m，2H)。
依據硼酸酯酯類2中的程序，從5-溴-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來開始製備，以提供如橘色固體之標題化合物(440mg，47%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61(dd，1H)，7.37(s，1H)，3.98(dd，2H)，3.79(s，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.66-1.53(m，3H)，1.53-1.39(m，2H)，1.04(s，6H)(於CHCl3波峰下有一個H(one H under CHCl3 peak))。
在rt下將70%含水硝酸(11.5mL，190mol)緩慢地添加至及配於醋酸(100mL)內之4-溴-2-氯苯酚(20.0g，96.4mmol)溶液。生成的沈澱物係藉由過濾來收集，以提供如黃色固體之次標題化合物(24.0g)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
將氯化鈣(443mg，4mmol)及鐵(11.16g，0.2mol)添加至4-溴-2-氯-6-硝苯酚(10.0g)配於乙醇(400mL)及水(100mL)內的溶液。懸浮液於80℃加熱歷時2h。將反應冷卻，過濾，以及於減壓下濃縮濾液。生成的殘餘物係用氯化鈉飽和溶液(500mL)予以稀釋，以及用EtOAc(2 x 500mL)予以萃取。將組合的有機萃取物予以乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如黑色固體之次標題化合物(4g，45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 6.85(d，1H)，6.75(d，1H)，5.38(s，1H)，3.92(bs，2H)。
將CDI(4.0g，24.6mmol)添加至配於無水THF(50mL)內之2-胺基-4-溴-6-氯苯酚(2.0g，9.0mmol)攪拌溶液。該混合物係於氮氛圍下、以回流加熱歷時2.5小時。讓反應冷卻，以及於減壓下移除溶劑。生成的殘餘物係用2N含水鹽酸清洗，接而用甲醇來研磨以提供如棕色固體之次標題化合物(0.8g，36%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.18(s，1H)，7.46(d，1H)，7.27(d，1H)。
依據硼酸酯酯類1步驟ii)中的程序，從5-溴-7-氯-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮以及用碳酸銫來取代碳酸鉀來開始製備，以提供如棕色固體之次標題化合物(700mg，83%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.26(s，1H)，7.02(d，1H)，3.40(s，3H)。
依據硼酸酯酯類2中的程序，從5-溴-7-氯-3-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來開始製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(170mg，22%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.59(s，1H)，7.28(s，1H)，3.78(s，4H)，3.41(s，3H)，1.03(s，6H)。
將碳酸銫(3.83g，11.8mmol)添加至配於DMF(20mL)內之5-氯-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1g，5.89mmol)溶液中，接著逐滴地添加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.38g，6.5mmol)，以及生成的混合物係於rt攪拌歷時30min。在此時間之後，添加水(60mL)以及生成的沈澱物係藉由過濾來收集，用水清洗，且於真空中乾燥，以提供如白色固體之次標題化合物(1.25g，91%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.24-7.18(m，1H)，7.08(m，1H)，7.01(s，1H)，6.17-5.85
(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)。
依據硼酸酯酯類1步驟iii)中的程序，使用5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(670mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.67-7.61(m，1H)，7.48(s，1H)，7.21(d，1H)，6.26-5.93(m，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.78(s，4H)，1.03(s，6H)。
將碳酸銫(3.83g，11.8mmol)，接著2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.5g，6.5mmol)添加至配於DMF(20mL)內之5-氯-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(1g，5.89mmol)溶液中。生成的混合物係於rt攪拌歷時30min。添加水(60mL)以及生成的沈澱物係藉由過濾來收集，用水清洗以及於真空中乾燥，以提供如白色固體之次標題化合物(1.31g，89%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.19-7.15(m，2H)，7.08(s，1H)，4.40(q，2H)。
依據硼酸酯酯類1步驟iii)中的程序，使用5-氯
-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(670mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.67(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.22(d，1H)，4.41(dd，2H)，3.78(s，4H)，1.03(s，6H)。
將碳酸銫(17.5g，53.8mmol)添加至配於DMF(70mL)內之5-氯-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(5.0g，26.9mmol)溶液中。在20min之後，逐滴地添加碘甲烷(2.51mL，40.4mmol)。一旦添加完成，使反應混合物於rt攪拌歷時2h，然後傾注至冰水之上(300mL)。生成的棕色沈澱物係藉由過濾來收集，以及於真空烘箱內予以乾燥以提供如無色的固體之次標題化合物(4.42g，82%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.35(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.06(d，1H)，3.45(s，3H)。
依據硼酸酯酯類1步驟iii)中的程序，使用5-氯-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮來製備，以提供如灰白色固體之標題化合物(620mg，15%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61(dd，1H)，7.50-7.36(m，2H)，3.80(s，4H)，3.48(s，3H)，1.04(s，6H)。
於rt下將碳酸鉀(4.55g，33mmol)和硫醋酸(1.15mL，16.5mmol)連續地加至配於DMF(20mL)內之4-溴-1-氟-2-硝苯(3.02g，15mmol)溶液中，伴隨攪拌。在18h之後，用EtOAc和水來稀釋反應。將層予以分離。將水層予以酸化，以及用EtOAc來萃取。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如黃色固體之次標題化合物(2.60g，59%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 13.04(s，1H)，8.37(d，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.54(d，1H)，4.05(s，2H)。
在rt下將配於水(25mL)內之七水硫酸鐵(Iron(II)sulfate heptahydrate)(18.12g，65.17mmol)緩慢地添加至氫氧化銨(26mL)及2-((4-溴-2-硝苯基)硫)醋酸(2.6g，8.93mmol)之溶液。在3h之後，使反應混合物過濾通過矽藻土、用氫氧化銨及水來清洗。用濃鹽酸將濾液酸化，以及藉由過濾來收集生成的沈澱物。將固體溶解於EtOAc之內，乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如黃色固體之次標題化合物(1.9g，93%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.64(br，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.15(dd，2H)，3.49(s，2H)。
依據硼酸酯酯類1步驟ii)中的程序，以6-溴-2H-1,4-苯并噻
-3(4H)-酮來開始製備，以提供如黃色固體之次標題化合物(1.16g，86%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.25(d，1H)，7.21(d，1H)，7.15(dd，1H)，3.42(s，3H)，3.40(s，2H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用6-溴-4-甲基-2H-1,4-苯并噻
-3(4H)-酮來製備，以提供如白色固體之標題化合物(655mg，45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.58-7.44(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.38-7.30(m，1H)，3.77(s，4H)，3.48(s，3H)，3.47-3.35(m，2H)，1.03(s，6H)。
依據硼酸酯酯類3步驟i)中的程序，使用5-溴-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如黃色固體之次標題化合物(1.15g，85%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.27-7.20(m，2H)，7.06(d，1H)，3.97(t，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.35(s，3H)。
依據硼酸酯酯類3步驟ii)中的程序，使用5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮來製備，以提供如黃色油之標題化合物。使用於下一個步驟不需進一步純化。(1.15g，85%)。
將碳酸銫(19.21g，58.96mmol)添加至配於DMF(100mL)內之5-氯-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(10g，58.96mmol)溶液中。在30min之後，逐滴地添加碘甲烷(4.40mL，70.75mmol)。一旦添加完成，使反應混合物於rt攪拌歷時18h，然後傾注至冰水之上(500mL)。生成的白色沈澱物係藉由過濾來收集，以及於P2O5上、在真空烘箱中乾燥，以提供如白色固體之次標題化合物(9.92g，92%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.46(d，1 H)，7.36(d，1 H)，7.17(dd，1 H)，3.34(s，3 H)。
將雙(新戊基乙二醇品納醇)二硼(Bis(neopentyl glycolato)diboron)(5.54g，24.5mmol)及醋酸鉀(3.21g，32.7mmol)添加至配於1,4-二噁烷(80mL)內的5-氯-3-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(3.0g，16.3mmol)之溶液中。該反應混合物係於氮中除氣歷時40min，然後添加XPhos(311mg，0.65mmol)和氯(2-二環己膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2，257mg，0.33mmol)。該反應混合物係於80℃下加熱歷時2小時。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下濃縮，以及藉由使用配於異己烷的0-10% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如黃色固體之標題化合物(4.8mg，>100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.21-7.13(m，1H)，3.79(s，4H)，3.41(s，3H)，1.04(s，6H)。
將碳酸鉀(4.5g，36mmol)添加至三級丁基N-[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]胺甲酸酯(依據WO2009/74829，p 47中的程序來製備)(5.99g，16mmol)以及配於1,4-二噁烷(60mL)及水(8mL)內的(4-氰基苯基)
硼酸(2.64g，18mmol)之懸浮液內。懸浮液係於氮氣流下攪拌歷時15min，然後添加Pd(dppf)Cl2．DCM(1.3g)。使反應於75℃加熱歷時45min然後於減壓下濃縮。生成的油係用EtOAc(200mL)予以稀釋，以水(100mL)及氯化鈉飽和溶液(50mL)予以清洗。有機萃取物予以乾燥(硫酸鎂)、過濾且於減壓下蒸發，以提供棕色油。該油係藉由使用配於異己烷的20-30% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如無色固體之次標題化合物(5.9g，90%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.63(s，1H)，7.96-7.81(m，4H)，7.73(d，2H)，7.45(d，2H)，4.71(q，1H)，3.18-3.05(m，2H)，1.36(s，9H)。
將三級丁基[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基聯苯-4-基)乙基]胺甲酸酯(5.4g，15.5mmol)溶解於甲酸內(50mL)，以及於預熱的攪拌機加熱板上加熱至50℃歷時15min。溶液係於減壓下蒸發，以及用EtOAc(150mL)來稀釋。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液直到混合物成為鹼性(pH 8)。分離EtOAc以及用飽和氯化鈉予以清洗、乾燥(硫酸鎂)、過濾且於減壓下蒸發，以提供黃色油。該油係藉由使用EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如無色固體之標題化合物(2.88g，74%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.62(m，4H)，7.52(m，2H)，7.35(d，2H)，3.92(t，1H)，3.10-2.96(m，2H)(未觀察到二個可交換的質子)。
將5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己-2-基)-3-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(硼酸酯酯類22，3.34g，12.81mmol)以及(S)-三級丁基(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]胺甲酸酯(依據WO2009/074829，p 47中的程序來製備)，12.81mmol溶解於1,4-二噁烷(340mL)及水(12mL)內。該反應混合物係於氮中除氣歷時30min，然後添加碳酸鉀(2.66g，19.21mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(1.05g，1.28mmol))。該反應混合物係於80℃加熱歷時1.5小時。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮。殘餘物係用EtOAc(200mL)及水(50mL)予以稀釋。使混合物過濾通過矽藻土且將層予以分離。有機萃取物係以氯化鈉飽和溶液予以清洗，乾燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發。該生成的油係藉由使用配於異己烷的0-40% EtOAc梯度來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之次標題化合物(3.87mg，77%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.51-7.46(m，2H)，7.31(d，2H)，7.21-7.17(m，3H)，7.12-7.06(m，1H)，4.78(s，1H)，3.39(s，3H)，3.14-2.98
(m，2H)，1.39(s，9H)。
將甲酸(32mL)添加至三級丁基{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸酯(3.87g，9.84mmol)。使混合物在預熱的攪拌機加熱板上於50℃加熱歷時15min。在此時間之後，該溶劑係於減壓下移除。殘餘物溶解於DCM內，用飽和的碳酸氫鹽溶液清洗，乾燥(相分離筒)，以及於減壓下濃縮。該粗物料係藉由使用配於異己烷的80-100% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之標題化合物(1.76g，59%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.60-7.50(m，2H)，7.39(d，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.25(t，1H)，7.14(d，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.45(s，3H)，3.18-3.01(m，2H)，1.67(s，2H)。
配於乙醇(40mL)內的N-苯甲基丙醇胺(3.3g)及苯甲基(S)-(+)-環氧丙基醚(3.6g)的溶液於40℃加熱歷時18h。於減壓下蒸發溶劑，以提供如無色油之次標題化合物(6.8g，100%)，其使用不需進一步純化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.29(m，10H)，4.54(m，1H)，4.45(s，2H)，4.36(t，2H)，3.76(m，1H)，3.44(m，5H)，2.47(m，4H)，1.57(m，2H)。
於0℃下將氫化鈉(15.2g，0.38mol，60%分散液配於油內)分批地添加至配於THF(2.5L)內3-{苯甲基[(2S)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基]胺基}丙-1-醇(50.0g，0.153mol)的攪拌溶液中。使反應於0℃下攪拌歷時30min然後分批地添加對甲苯磺醯基咪唑(37.8g，0.17mol)。讓反應緩慢地回溫至rt，以及攪拌歷時4h，然後冷卻至0℃。反應藉由小心地添加碳酸氫鈉飽和溶液(70mL)來驟冷。於減壓下移除溶劑，以及將粗製殘餘物分配於水(400mL)和EtOAc(400mL)之間。將層予以分離，以及用EtOAc(2 x 400mL)
來萃取含水部分。將組合的有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下蒸發以提供一種油。該油係藉由使用配於異己烷的0-50% EtOAc梯度來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如無色油之次標題化合物(12.2g，26%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.36-7.20(m，10H)，4.45-4.35(m，2H)，3.81-3.65(m，2H)，3.60-3.39(m，2H)，3.42-3.31(m，2H)，3.25(dd，1H)，2.86(d，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)2.37(dd，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)。
於氮氣下將二(三級丁基)二碳酸酯(10.22g，47.1mmol)以及20%鈀碳(palladium on carbon)(16.5g)添加至配於乙醇(250mL)的(2S)-4-苯甲基-2-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷(12.2g，39.2mmol)溶液內。反應混合物係於50psi下、在氫氛圍下振動歷時18h。在此時間之後，使反應混合物過濾通過矽藻土且用甲醇來清洗。溶劑係於減壓下蒸發，以提供如無色的油之次標題化合物(11.16g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 4.72-4.66(m，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.80-3.61(m，1H)，3.60-3.47(m，2H)，3.49-3.21
(m，4H)，3.07-2.88(m，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.40(s，9H)。
於0℃下將溴化鈉(1.46g)及TEMPO(218mg)添加至配於丙酮(730mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(218mL)內的三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(13.2g，46.6mmol)溶液中。分批地添加1,3,5-三氯-1,3,5-三
-2,4,6-三酮(1,3,5-Trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione)(23.9g，102.5mmol)以及於18h期間內讓反應混合物回溫至rt。反應藉由添加異丙醇(30mL)來驟冷，以及攪拌歷時30min。使反應混合物過濾通過矽藻土，用EtOAc來清洗。濾液係於減壓下蒸發，溶解於1M碳酸鈉溶液(100mL)中，以及用EtOAc(2 x 200mL)來萃取。用2M HCl(150mL)將水溶液予以酸化，以及用EtOAc(3 x 400mL)來萃取。將組合的有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下蒸發以提供如無色固體之標題化合物(7.86g，68%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.71(s，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，3.45-3.11(m，1H)，3.21-3.06(m，1H)，1.71(s，2H)，1.40(d，9H)。
在氮氛圍下，(S)-甲基環氧乙烷-2-甲酸酯(117g，1134mmol)及二苯甲胺(226g，1123mmol)於70℃下加熱過夜。
添加更多的(S)-甲基環氧乙烷-2-甲酸酯(1.15g，11.2mmol)。進一步於80℃下攪拌歷時5h。接而將混合物放置於減壓下(0-10毫巴)於50℃下過夜。此提供如淡棕色黏稠油之所欲的產物(342.7g，1145mmol)。由1H NMR分析報告=89% w/w，有效產率91%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.77-2.92(m，2H)，3.13-3.4(s，寬廣，1H)，3.49(d，J=13.5，2H)，3.63(s，3H)，3.74(d，J=13.5，2H)，4.21(dd，J=4.3，6.7，1H)，7.18-7.34(m，10H)。
將甲基(2S)-3-(二苯甲胺基)-2-羥基丙酸酯(342.7g，1018.8mmol)溶解於甲苯(200mL)內。添加4-甲基嗎福啉(4-methylmorpholine)(22.4mL，203.8mmol)，接
著於60min期間緩緩的添加丙炔酸甲酯(108.8g，1273.6mmol)。反應溫度於此添加期間係藉由水/冰浴來冷卻，以保持在20-25℃的間隔內。攪拌3h之後，將混合物濃縮以提供如棕色黏稠油之所欲的產物(447.6g，1167mmol，Z/E異構物之混合物)。由1H NMR分析報告=87% w/w，(含括Z及E異構物二者)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.9-3.02(m，2H)，3.53(d，2H)，3.64(s，3H)，3.66(s，2H)，3.70(d，2H)，4.41(td，1H)，4.86(d，0.08H)，5.20(d，0.92H)，6.33(d，0.08H)，7.16-7.34(m，11H)，7.43(d，0.92H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ 51.13(s)，52.30(s)，54.64(s)，58.92(d，J=5.6Hz)，79.19(s)，82.16(s)，97.20(s)，98.20(s)，127.14(s)，128.18(d，J=8.0Hz)，128.88(s)，138.54(s)，138.88(s)，156.76(s)，161.01(s)，167.59(s)，169.04(s)。
Pd(OH)2，20%於炭上，50%水(11.17g，79.50mmol)係於氮氣流下乾燥過夜。此接而懸浮於1,4-二噁烷
(200mL)內，以及接而添加至溶解於1,4-二噁烷(3800mL)內的甲基3-{[(2S)-3-(二苯甲胺基)-1-甲氧基-1-側氧丙-2-基]氧基}丙烯酸-2-酯(438g，994mmol)的溶液中。混合物在30℃下、10巴壓力的氫氣下氫化過夜。將溫度增高到40℃，以及讓混合物攪拌歷時再2天。將混合物過濾且用二噁烷(200mL)來沖洗。接而於下個步驟中使用二噁烷溶液(4527g)。分析報告=4.6% w/w，有效產率103%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.4(s，2H)，2.55-2.73(m，2H)，2.90-2.97(dd，J=6.7,13.5，1H)，3.00-3.08(dd，J=3.8，13.5，1H)，3.69(s，3H)3.72-3.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.87-3.98(ddd，3.7，6.3，13.5，2H)。
將Novozyme 435(固定化的，75g)添加至配於二噁烷(4.2L)內的甲基(2S)-3-胺基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)丙酸酯(204g，994mmol)的粗製溶液內。混合物於45℃下攪拌歷時2天。添加更多Novozyme 435(固定化的，25g)，以及讓混合物攪拌歷時再2天。將溫度增高到55℃，以及讓混合物攪拌歷時24h。使混合物過濾通過矽藻土過濾器，以及用MeOH來清洗，接著濃縮成似皂的固體(254g)。此進一步通過製備HPLC予以純化以提供如無色固體之85.2g(492mmol)所欲的產物(根據1H NMR，>90% w/w)。1H NMR
(400MHz，CDCl3)：δ 6.98,(1H，s)，4.19(2H，m)，3.77(3H，s)，3.69(1H，m)，3.59(2H，m)，2.83(1H，ddd)以及2.63(1H，dd)。
將二(三級丁基)二碳酸酯(192g，863.0mmol)添加至甲基(2S)-5-側氧-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸酯(152.5g，863.0mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.11g，17.3mmol)以及THF(1200mL)之混合物內。生成的黃色懸浮液接而於30℃下攪拌歷時20h。添加更多的二(三級丁基)二碳酸酯(11.30g，51.8mmol)，以及混合物於30℃下攪拌歷時額外的20h。混合物於37℃水浴中濃縮至幾乎乾燥。添加MTBE(400mL)，接著濃縮至幾乎乾燥。重複此程序一次，俾以移除反應中形成的t-BuOH。最後，添加THF(300mL)，接著濃縮至黃色油，其係直接使用於下個步驟中。產率採用定量的。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)；2.77(ddd，1H，J=16.1，7.0，1.9Hz)；2.94(ddd，1H，J=16.1，9.3，2.5Hz)；3.75(s，3H)；3.80(ddd，1H，J=12.9，9.1，2.0Hz)；3.91(dd，1H，J=16.0，7.2Hz)；4.12-4.30(m，2H)；4.38(dd，1H，J=16.0，1.4Hz)。13C NMR(126MHz，
CDCl3)：δ 27.9，42.3，48.8，52.6，63.4，77.5，83.8，152.1，169.0，172.6。
將來自前個步驟、配於THF(2L)內的4-三級丁基2-甲基(2S)-5-側氧-1,4-氧氮雜環庚烷-2,4-二甲酸酯(212.4g，777.2mmol)之粗製混合物，於30分鐘的期間添加至BH3-DMS(118g，1554mmol)的溶液內。反應溫度於此添加期間係保持在20-23℃的間隔內。混合物接而於23℃下攪拌歷時17h。
現在將混合物緩慢地轉移至MeOH(1.5L)的溶液。混合物接而和小規模實驗得到的粗製原料(從23.6g的4-三級丁基2-甲基(2S)-5-側氧-1,4-氧氮雜環庚烷-2,4-二甲酸酯來開始，使用如上所述之程序)組合。均質澄清的粗溶液接而於20℃下攪拌歷時1h，接著濃縮至幾乎乾燥。添加MeOH(500mL)，接著濃縮至幾乎乾燥，重複一次。繼而添加ACN(500mL)，接著濃縮至幾乎乾燥，重複一次。粗產物(24% w/w，根據1H NMR來判定，bensylbensoat作為內標準)繼而儲存為配於ACN(500mL)的溶液。有效產率=71%。
1H NMR(400MHz，MeOD，旋轉異構體之~50：50混合物)：δ 1.51(s，9H)；1.84-1.93(m，2H)；3.20-3.34(m，1H)；3.42-3.56(m，1H)；3.70-3.81(m，5H)；4.02-4.12(m，2H)；4.36-4.41(m，1H)。13C NMR(100.6MHz，MeOD，旋轉異構體之~50：50混合物)δ 28.6，31.0，31.5，47.8，48.2，51.0，51.2，52.6，68.6，68.7，77.6，77.8，81.4，81.6，156.7，156.9，172.8，172.9。
將LiBr(375g，4319mmol)添加至ACN(700mL)、水(30mL)、TEA(187g，1851mmol)以及水(30mL)之混合物內。繼而以30℃的反應溫度，添加溶解於ACN(200mL)內之4-三級丁基2-甲基(2S)-1,4-氧氮雜環庚烷-2,4-二甲酸酯(160g，617mmol)。混合物於20℃下強有力地攪拌過夜。
多數的CAN係透過濃縮而移除。將MTBE(500mL)添加至殘餘物。黃色水層係用MTBE(200mL)來清洗。繼而將MTBE(400mL)添加至水層，接著使用2M KHSO4的溶液使酸化至pH~2。用MTBE(2 X 300mL)來萃取水層，以及合併的有機層係用水(100mL)來清洗，接著濃縮成無色固體(170g，80% w/w)。
使固體懸浮於配於庚烷之30% MTBE(600mL)內，以及繼而使混合物攪拌過夜。
使混合物過濾，以及用配於庚烷之25% MTBE(100mL)來清洗，接著在40℃下、於減壓下乾燥。
此供應140.1g(571mmol)所欲的產物，根據1H NMR為93% w/w，根據HPLC為99.7% ee。
1H NMR(400MHz，MeOD，2種旋轉異構體之混合物)：δ 1.46(s，9H)；1.77-1.90(m，2H)；3.15-3.77(m，4H)；3.91-4.17(m，2H)；4.22-4.32(m，1H)。13C NMR(100.6MHz，MeOD，2種旋轉異構體之混合物)δ 28.5，28.6，31.0，31.3，47.8，47.9，51.4，68.6，69.0，77.7，78.0，81.4，81.7，156.8，157.0，174.0，174.2。
反應物3-(苯甲基胺基)丙-1-醇，1219g(7.16mol)以及(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷，1200g(7.16mol)分別地溶解於2 x 3L的2-丙醇內，以及分別地裝入惰性反應器內且於50℃加熱歷時24h。
使反應混合物於60℃、110毫巴下蒸發至2.48kg油內。將油溶解於1L甲苯之內，以及蒸發至乾燥。產率：2.45kg分析報告：~95%有效產率：~98%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.59-1.78(m，2H)，2.47(dd，J=13.3，1H)，2.53-2.65(m，2H)，2.71-2.78(ddd，
5.6，7.7，13.2，1H)，3.31-3.45(m，3H)，3.50(d，1H)，3.67-3.74(m，J=13.3，3H)，3.93-3.99(ddt，J=4.1，4.1，6.2，8.3，1H)，4.48(s，2H)，7.18-7.36(m，10H)。
來自前一個實驗的二醇產物，147g(446mmol)溶解於400mL的DCM之內，以及冷卻至-1℃。將DIPEA，72,3mL(446mmol)於-1℃下添加至反應器。使溶液冷卻至-6℃。繼而使配於200mL的DCM內之甲磺醯氯51.1g(446mmol)於1h的期間內、在appr.-6℃至-2℃逐滴地(dropvise)添加至二醇溶液。於添加之後，使混合物攪拌歷時30min，然後傾注至400mL的冰上。使相分離，用冷水清洗二次，接著鹽水二次，蒸發成油。該油係用DCM來稀釋，以及用aq.硫酸鈉溶液予以萃取，過濾以及蒸發成油176g(97%)，分析85%。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 1.82-1.87(m，2H)，2.47-2.56(m，3H)，2.59-2.67(m，1H)，2.86(s，3H)，3.02(s，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.49(d，1H)，3.69(d，1H)，3.83-3.87(m，1H)，4.14-4.20(m，2H)，4.49(s，2H)，7.20-7.32(m，10H)。
來自前一個實驗的粗產物169g(大概為分析報告85%，143.65g，0.35mol)溶解於300mL乾THF之內，以及在25℃下、於氮氣中，於乾反應器內緩慢地(5h)添加至配於200mL乾THF內之NaH(1.4eq.，18.46g，0.423mol)中(氫化鈉糊狀物係用庚烷來清洗，然後開始添加)。使反應混合物於25℃下攪拌過夜。隔天於rt下，將400mL飽和ag.重碳酸鹽添加至反應混合物。最初釋放出氣體。使相分離，丟棄水相。使有機相蒸發成油。將油溶解於400mL的乙酸異丙酯之內。乙酸異丙酯溶液係用2M NaOH(aq)，100mL來清洗，接著用水(100ml)清洗二次，以及鹽水清洗。蒸發提供136g，分析報告65% w/w產物。估計的產率：88g(81%)0.28mol。
層析法：EtOAc/庚烷254nm。
單離的產率：81.6g(0.26mol，74%)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.66-1.76(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，2.37(dd，1H)，2.46-2.5(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.64(d，2H)，3.64-3.74(m，1H)，3.76(ddd，2H)，4.35-4.43(m，2H)，7.18-7.37(m，10H)。
來自前一個實驗的產物，81.6g(0.26mol)係溶解於甲醇1L之內，以及於氮氣下裝入氫化(hydrgenation)容器內。催化劑PdOH2(20%)50%潮濕於炭上，10g=3mol%係乙醇內淤漿化，以及於氮氣下裝入反應容器。混合物在在環境溫度下、於4.5巴下予以氫化歷時72h。
轉化率為大概50%且添加10g新的催化劑，以及將壓力提升至8巴，將溫度從環境溫度增高到45℃。混合物進行氫化過夜。轉化率為大概96%。將3g的催化劑添加至反應混合物，以及繼續進行氫化歷時6h。達成完全轉化，以及使反應混合物過濾，並且將反應混合物的樣本蒸發以提供油。
1H NMR(500MHz，MeOD)：δ 1.60-1.79(m，2H)，2.42-2.53(dd，J=8.8，14，1H)，2.62-2.81(dddd，J=4.2，7.3，13.5，49，2H)，2.81-2.89(dd，1H)，2.94(dd，1H)，3.17(s，1H)，3.24-3.37(qd，J=5.6，11.4，11.4，11.4，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.53(td，J=3.9，7.9，7.8，1H)，3.74-3.84(dt，J=5.5，5.5，12.2，1H)。
在過濾催化劑之後，配於其之甲醇溶液大概1.2L內之前一個實驗的產物(大概0.26mol)，於rt下，係用54.3g(0.25mol)的Boc-酸酐予以處理。CO2(g)開始直接形成。讓反應於氮氣下過夜伴隨攪拌。
將反應混合物的蒸發至乾燥，以提供淡黃色液體，59g(98%)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：δ 1.47(s，9H)，1.81-1.93(qt，J=3.51，3.51，6.3，6.3，6.3，2H)，3.03-3.16(ddd，J=9.5，14.4，21.8，1H)，3.29-3.32(dt，J=1.6，1.6，3.3，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.56-3.71(m，2H)，3.78(dd，1H)，4.07(tq，1H)。
將三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯，52.5g(分析報告85%，40.7g)溶解於300mL的DCM之內。將TEMPO，0.5g溶解100mL的DCM之內。將四丁基硫酸氫銨，3.88g溶解100mL的DCM之內。
將三種DCM溶液於一反應器內，以及添加100mL的水。
350mL的次氯酸鈉溶液，10-15%，係用碳酸氫鈉(液體+固體)(大概100ml)調整pH至pH大概8-9。將58mL的溴化鈉，0.5M溶液添加至以上緩衝的溶液。生成的水溶液在0℃逐滴地添加至由混合的DCM溶液和水所組成的二相系統，伴隨高速攪拌。該反應產熱。添加之後顏色會改變(黃色變成淡黃色)，此表示氧化劑被消耗之時。在10min
之後，將夾套設定在-5℃，以使內部溫度保持在大概(aprox.)10℃。於45min內完成添加，以及將反應混合物留置過夜。完成程序(Work up)：於rt下，灰白色反應混合物係用硫酸氫鉀，大概40g將pH調整至pH大概(aprox)2-3，以及使相分離，水相係用DCM，3 x 100ml予以清洗。
使生成的DCM(800ml)溶液蒸發成油，大概100g。將油溶解於重碳酸鹽的溶液，400mL之內，以及用DCM，2 x 75ml來萃取。用大概35-40g的硫酸氫鉀將殘餘水相酸化成pH 2-3，以及用DCM(5 x 75ml)來萃取。將DCM蒸發以提供40.7g之白色結晶體；產率：40.7g，85%產率，以起始材料之分析為基礎。產物含有10%的水。
純化：產物係200mL的甲苯內予以淤漿化，以及加熱至60℃。於60℃下產物變為溶液。將大概100mL的甲苯蒸發移除，以及酸產物於60℃下開始結晶。混合物於rt下冷卻。將產物濾出以及用甲苯來清洗。產物係於減壓下乾燥。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 1.46(s，9H)，1.93(s，2H)，3.23(ddt，1H)，3.33-3.78(m，3H)，3.95-4.38(m，3H)，9.91(s，1H)。
將(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸(中間物3，7.9g，32.2mmol)及(S)-2-胺基-3-(4-碘苯
基)丙醯胺(9.0g，32.2mmol，依據WO2009/074829，p 45中的程序來製備)添加至配於DMF(200mL)的T3P(25g，39.3mmol，50%溶液配於DMF)內。添加TEA(25mL，180.3mmol)以及反應於rt下攪拌歷時4h。在此時間之後，該反應混合物係於減壓下濃縮。將生成的油溶解於EtOAc之內，以及連續地以2M含水鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液以及氯化鈉溶液予以清洗。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如發泡黃色油之標題化合物(13.1g，79%)，其之使用不需進一步純化。
將柏傑士試劑(Burgess reagent)(8.16g，34.27mmol)添加至配於DCM(740mL)之三級丁基(2S)-2-{[(2S)-1-胺基-3-(4-碘苯基)-1-側氧丙-2-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(中間物4，8.86g，17.13mmol)的溶液。反應混合物係於rt下攪拌歷時24h，在該時間之後，將反應移轉至分液漏斗以及用水來清洗。將有機萃取物乾燥(相分離器筒)且於減壓下濃縮。該生成的固體係藉由使用配於異己烷的25% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如黃色的油。用二乙基醚來研磨，以提供如灰白色固體之標題化合物(6.05g，71%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.66(d，2H)，6.98(m，3H)，5.06(s，1H)，4.22-3.92(m，3H)，3.70(m，0.5H)，3.54-3.20(m，
2.5H)，3.09-2.89(m，3H)，1.88(s，2H)，1.42(s，9H)。
將Pin2B2(0.32g，1.26mmol)、醋酸鉀(0.28g，2.9mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(0.039g，5mol%)於氮氣下，添加至配於乾DMSO(2.5mL)內的三級丁基(2S)-2-{[(2S)-1-胺基-3-(4-碘苯基)-1-側氧丙-2-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(中間物4，0.5g，0.97mmol)攪拌溶液。使反應於85℃加熱歷時5h，以及讓其處於rt下過夜。添加水(15mL)，以及用EtOAc(2 x 50mL)來萃取混合物。組合的萃取物係用飽和氯化鈉(20mL)予以清洗，乾燥(硫酸鎂)，且於減壓下蒸發。生成的油係藉由使用EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如無色油之標題化合物(0.3g，60%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.75(d，2H)，7.28-7.21(m，2H)，5.30(s，1H)，4.60(m，1H)，4.18-3.98(m，2H)，3.51-3.42(m，1H)，3.12(t，2H)，2.80(s，1H)，2.05(s，2H)，1.88(s，1H)，1.60(s，4H)，1.54-1.33(m，6H)，1.40-1.16(m，12H)(未觀察到三個可交換的質子)。
將2-吡啶酚-1-氧化物(2-pyridinol-1-oxide)(0.155g，1.4mmol)、TEA(0.36g，3.6mmol)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.268g，1.4mmol)添加至配於DCM(15mL)的(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸的溶液(中間物3，0.294g，1.2mmol)。在20min之後，添加4'-[(2S)-2-胺基-2-氰基乙基]聯苯基-4-甲腈(中間物1，0.296g，1.2mmol)，以及使混合物攪拌歷時3h，且讓其處於rt下歷時18h。使混合物於40℃加熱歷時4h然後添加水(15mL)。在10min之後，將DCM乾燥(相分離筒)且於減壓下蒸發。該生成的黃色油係藉由矽膠管柱層析法予以純化，以提供次標題化合物(0.29g，52%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據方法A步驟ii)中的程序來製備，使用三級丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基聯苯-4-基)乙基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯，以提供如白色固體之標題化合物(60mg，28%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.77-7.65(m，4H)，7.62-7.57(m，2H)，7.40(d，2H)，7.11(d，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.56-3.48(m，2H)，3.18-3.05(m，3H)，2.95-2.90(m，1H)，2.70(ddd，1H)(未觀察到一個可交換的質子)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.57(min)m/z 375(MH+)。
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'乙基碳二亞胺鹽鹽酸鹽(468mg，2.44mmol)及2-吡啶酚-1-氧化物(2-pyridinol-1-oxide)(271mg，2.44mmol)添加至配於DCM(15mL)的(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸(中間物3，490mg，2.0mmol的溶液。反應於rt下攪拌歷時30min，然後添加(2S)-2-胺基-3-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]丙腈(中間物2，586mg，2.0mmol)及DiPEA(1.79mL，10mmol)。於rt下攪拌反應歷時18h，然後移轉至分液漏斗。混合物用2M鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液以及鹽水予以清洗。有機萃取物流通過一種疏水性玻璃料/相分離器，以及於減壓下濃縮。該粗物料係藉由使用配於異己烷的0-60% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如油之次標題化合物(457mg，44%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.63-7.52(m，2H)，7.38(d，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.35-6.98(m，2H)，5.18(t，1H)，4.22-3.97(m，2H)，3.76-3.67(m，0.5H)，4.10-2.94(m,4.5H),3.35-3.26(m，1H)，3.24-3.04(m，3H)，2.06-1.82(m，2H)，1.47(s，10H)。
將三級丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(457mg，0.85mmol)溶解於甲酸內(3mL)，以及在預熱的攪拌機加熱板上於50℃加熱歷時10min。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮、溶解於DCM之內，以及用碳酸氫鈉飽和溶液來清洗。有機萃取物流通過一種疏水性玻璃料/相分離器，以及於減壓下濃縮。生成的泡沫係藉由使用配於DCM的0-5%氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)(7N)來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如固體材料之標題化合物(230mg，64%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.59-7.51(m，2H)，7.39(dd，2H)，7.33-7.23(m，3H)，7.14(d，1H)，5.23-5.12(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.46(s，3H)，3.34-3.26(m，1H)，3.19-3.00(m，3H)，2.99-2.82(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.48(min)m/z 375(MH+)。
CDI(497g，3.07mol)係於N2下(放熱11.0℃-22.0℃)添加至配於2-MeTHF(6L)的2-胺基-4-氯苯酚(400g，2.79mol)溶液。反應混合物係以回流加熱歷時1小時。將混合物冷卻至rt，用2M HCl(aq)(6L)、8% NaHCO3(aq)(6L)，以及鹽水(3L)清洗。有機層係於MgSO4上乾燥、過濾及蒸發。此提供如淡棕色固體之產物(456.1g，97%產率，LC純度>99%)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ 12.0-11.5(br s，1H)，7.31(d，1H)，7.12(m，2H)。
LCMS(5cm_ESCI，甲酸_甲醇)tR 3.87(min)m/z 169.8(MH+)。
將Cs2CO3(2136.4g，6.56mol)添加至溫度維持在0-5℃之間的DMF(4.12L)內之5-氯-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(階段i)(1111.8g，6.56mol)的溶液中。接而溫度維持在0-5℃之間，緩慢地添加MeI(450mL，7.21mol)。讓反應混合物回溫至rt，以及攪拌過夜。將混合物冷卻至0-5℃，以及緩慢地添加H2O(4.12L)。接而使反應混合物回溫至rt，以及攪拌歷時15min。將固體濾出以及用水(4 x 980ml)清洗。濾餅係於55℃下、於真空中乾燥過夜(1149.9g，96%產率，LC純度>99%，H2O：(卡耳費雪(Karl Fischer))0.1%)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ 7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(dd，1H)，3.35(s，3H)。
LCMS(5cm_ESCI_aq.甲酸_甲醇)tR 4.13(min)m/z 183.8(M+)。
5-氯-3-甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(階段ii))(350g，1.91mol)、B2pin2(581.0g，2.29mol)及KOAc(561.3g，5.72mol)的溶液係於真空除氣以及用N2(x3)沖洗。添加Pd(OAc)2(12.9g，57.2mmol)及XPhos(54.6g，114mmol)，以及混合物係於真空除氣且用N2(x3)沖洗。將混合物加熱至75℃。於~70℃觀察到大量放熱，其使混合物回溫至回流(100℃)。使反應混合物攪拌歷時1h且無加熱。HPLC分析指示剩餘2.5%的起始材料，因而使混合物於85℃加熱歷時1h。於此階段，沒有觀察到進一步的變化。添加額外的B2pin2(14.6g，57.2mmol)、KOAc(5.7g，57.2mmol)、Pd(OAc)2(12.9g，57.2mmol)及XPhos(27.3g，57.2mmol)部分，以及使混合物於75℃攪拌歷時1h。HPLC分析顯示無剩餘的起始材料。使混合物冷卻至rt，過濾通過矽藻土過濾器襯墊(501g)，以及用EtOAc(2240ml)來清洗濾餅。
濾液係與以相同方式製備的另外二批(2 x 350g)組合以及蒸發。此提供1865.1g如灰色固體之產物(97%產率，根據LC為90.0%純的，根據1H NMR(DMSO-d6)分析報告vs TCNB為82±2%純的)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ 7.40-7.50(m，2H)，7.30(d，1H)，3.40(s，3H)，1.30(s，12H)。
LCMS(5cm_ESCI_aq.甲酸_甲醇_)tR 4.91(min)m/z 276.1(MH+)。
將2M K2CO3(2.3L)添加至配於二噁烷(4.1L)內，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮懸浮液(階段iii))(859g，700g活性的，2.544mol)及三級丁基(S)-1-胺甲醯基-2-(4-碘苯基)乙基胺甲酸酯(依據WO2009/074829，p 47中的程序來製備)，(903g，2.313mol)。懸浮液係於真空除氣以及用N2(x3)沖洗。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(28.33g，0.0347mol)及該反應混合物係於75℃加熱歷時3小時。混合物係冷卻至rt，以及用水(6.4L)
來稀釋。懸浮液於rt下攪拌過夜；將固體濾出以及用水(3x1L)清洗。產物係於45℃下乾燥3天(1269.1g，產率133%-根據1H NMR含有品納醇(pinacol)相關雜質及二噁烷，LC 94.3%純的，H2O：(卡耳費雪(Karl Fischer))3.35%)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ 7.62-7.34(m，7H)，7.04(brs，2H)，6.86(d，1H)4.12(m，1H)，3.40(s，3H)，3.00(dd，1H)，2.78(dd，1H)，1.30(s，9H)。
LCMS(5cm_ESI_水_MeCN)tR 4.51(min)m/z 312(MH+)。
將配於二噁烷(2.7L，11.06mol)內的4.1M HCl於N2下，在1h期間逐滴地添加至N α-(三級丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)-L-苯丙胺醯胺(階段iv)(1269g，活性的952g，假定於階段iv)為100%轉化，2.3138mol)於DCM(2.1L)之非常濃的懸浮液中，溫度維持在~15℃(在添加大概0.5L的4.1M HCl二噁烷之後，懸浮液變得更能流動)。在2h之後，混合物係用水(5.6L)來稀釋，以及於rt攪拌歷時30min。繼而使混合物過濾通過矽藻土襯墊(500g)，以移除未溶解的材料-非常慢的過濾；
藉由LC來檢查矽藻土之產物。襯墊用水(400ml)來清洗。分離該等層DCM/二噁烷-水。使水層冷卻至~5℃，以及緩慢地添加35% NH3(aq)(700ml)以達到pH=9-10。使懸浮液攪拌過夜，繼而將產物濾出以及用水(3 x 400ml)清洗。產物係於真空、在45℃下乾燥2天(灰白色固體，489.4g，68%的產率，於二個階段期間，根據LC為99.4%純的，>99% EP，由1H NMR分析報告vs TCNB於DMSO內為98±2%純的，H2O：(卡耳費雪(Karl Fischer))0.92%)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ 7.59-7.30(m，7H)，6.98(brs，1H)，3.36(m，4H)，2.95(dd，1H)，2.67(dd，1H)1.86(brs，2H)。
LCMS(5cm_ESI_水_MeCN)tR 2.76(min)m/z 312(MH+)。
將DiPEA(1230mL，7.062mol)於N2下，添加至配於DMF(3L)之4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)-L-苯丙胺醯胺(階段v))(756g，活性的733g，2.354mol)及(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸
(577g，2.354)(中間物3)的溶液中。在1.5h期間逐滴地添加配於DMF(50% w/w，1924mL，3.296mol)之T3P，溫度維持在<25℃。在30min之後，LC完成校驗(LC completion check)表示偶合反應完成。繼而添加DiPEA(1230mL，7.062mol)，以及將反應混合物加熱至50℃。在1h期間分批地添加配於DMF之T3P(50% w/w，3986mL，6.827mol)(觀察到無放熱)。反應混合物於50℃下攪拌歷時4h，以及接而於rt下過夜。混合物係冷卻至10℃，用2-MeTHF(4L)和水(5.6L，放熱)來稀釋。將層予以分離，以及用2-MeTHF(2 x 4L)來萃取水層。將組合的有機萃取物於MgSO4上乾燥，過濾且於減壓下濃縮。此實現如淡棕色固體之產物，98%的產率(1242g(活性的1205g)，校正的產率98%，LC純度98.4%，1H NMR分析報告vs TCNB 97±2%，根據1H NMR主要雜質為：2-MeTHF 1.9%，DMF 0.6%)。
將配於甲酸/水(4.2L/440ml)的三級丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(階段vi))(1776g，活性的1671g，3.210mol)溶液係在35-37℃下、於減壓(300-500毫巴)下，在buchi上攪拌。在3h之後，LCMS完成校驗指示有93.95%的產物及0.5%的起始材料。將混合物濃縮(4h)，以提供油狀殘餘物。將殘餘物溶解於水(4.4L)內，以及用TBME(2.2L)清洗。強有力地攪
拌水層，以及在<25℃下用NH3(aq)(1.8L)予以處理，以達到pH=9-10。混合物於rt下攪拌歷時3h。將固體濾出以及用水(3 x 1L)清洗。濾餅係於45℃下乾燥過夜。此提供如淡棕色固體之產物(1498g，活性的1333g，LC 91.5%，1H NMR分析報告vs TCNB 89±2%，H2O：(卡耳費雪(Karl Fischer))4.63%)。
粗產物係以二批(2 x 747g)從EtOH/H2O再結晶。
批次A：粗產物(747g)係於N2下、以回流而溶解於EtOH(8L)之內。緩慢地添加水(1.6L)。將混合物熱過濾(65℃)以移除黑色粒子(濾液溫度50℃)，以及接而於40℃下攪拌過夜。懸浮液於4h期間冷卻至10℃以及保持在該溫度歷時3h。將產物濾出以及用EtOH/H2O(8：2，3 x 500ml)接而水(3 x 500ml)予以清洗。濾餅係於45℃下乾燥過夜(473g，根據LC為97.7%純的，Pd位準71.4ppm)。
批次B提供436g的產物(根據LC為95.8%純的，Pd位準65.8ppm)。
將二個批次的液體組合，以及濃縮成~8L。液體係於rt下留置過夜。將固體濾出以及用EtOH/H2O(8：2，3 x 400ml)接而水(3 x 400ml)清洗。產物係於45℃下乾燥過夜。此提供額外的88g產物(LC純度95.0%)。
產物係以二批(批次C：520g，批次D：520g)從EtOH/H2O再結晶(摻合物之LC純度95.69%)。
批次C：粗產物(520g)係於N2下、以回流而溶解
於EtOH(6.24L)之內。緩慢地添加水(1248ml)。讓混合物冷卻降至40℃(3h)，播種0.5g的標題化合物以及於40℃下攪拌歷時10h。混合物繼而冷卻至26℃於7h期間。生成的懸浮液冷卻至10℃以及在該溫度rt下攪拌歷時6h。將產物濾出，用EtOH/水(8：2，3 x 500ml)及水(3 x 500ml)來清洗。濾餅係於45℃下乾燥2d。獲得如灰色固體之產物(418g，產率~56%，LCMS純度97.5%，手性LC 100%，1H NMR(DMSO-d6)分析報告vs TCNB 100±2%)。
批次D：418g，產率~56%，LCMS純度97.5%，手性LC 100%，1H NMR(DMSO-d6)分析報告vs TCNB 100±2%
將產物及以相同方式執行的中間物規模反應之原料予以摻合以及再分析(968g，LC純度98.04%，手性LC 100%，1H NMR分析報告vs TCNB 99±2%，根據1H NMR為0.35% EtOH，H2O：(卡耳費雪(Karl Fischer))4.58%，Pd 57.6ppm，XRPD(X射線粉末繞射)型A。
將藉由如上所述之方法所製備之(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型A(5g)裝入一個反應容器。添加丙酮(35ml)，以及於一個加熱組上將混合物加熱至60-65℃。關掉加熱組讓生成的溶液冷卻至rt。將生成的懸浮液過濾，以及濾液係於40℃及
600毫巴之真空烘箱中乾燥過夜。XRPD(X射線粉末繞射)，型B。
將藉由如上所述之方法所製備之(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型A(50mg)裝入一個1.5mL閃爍小瓶之內。添加丙-2-醇(1ml)，以及將混合物放置於一種安裝加熱組之軌道式搖動器上，以500rpm及大概40℃歷時1天。將生成的懸浮液過濾，以及將濾液乾燥。XRPD(X射線粉末繞射)，型C。
將藉由如上所述之方法所製備之(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型A(100mg)裝入一個1.5mL閃爍小瓶之內。添加大概48mg的1-羥基-2-萘甲酸。隨後添加1.5mL的ACN及0.03mL的水，以及混合物於rt下使用一磁性攪拌棒予以攪拌歷時大概6h。小瓶於攪拌的期間是蓋上的。生成的懸浮液係以7500rpm離心5min，以及用巴斯德移液管(pasteur pipette)來移除上清液。潮濕的固體殘餘物係於30℃及30毫巴之真空烘箱中乾燥大概60h。XRPD(X射線粉末繞射)，型A之昔萘酸鹽(xinafoate)鹽類。
將藉由如上所述之方法所製備之(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺，型A(120mg)裝入一個1.5mL閃爍小瓶之內。添加大概45mg的R-(-)-苦杏仁酸。隨後添加1.5mL的CAN及0.04mL的水，以及混合物於rt下使用一磁性攪拌棒予以攪拌大概歷時6h。小瓶於攪拌的期間是蓋上的。生成的懸浮液係以7500rpm離心5min，以及用巴斯德移液管來移除上清液。潮濕的固體殘餘物係於30℃及30毫巴之真空烘箱中乾燥大概60h。XRPD(X射線粉末繞射)，型A之R-苦杏仁酸鹽(R-mandelate)鹽類。
表10.實施例2，結晶型A之R-苦杏仁酸鹽(R-mandelate)鹽類之十個波峰的最高強度
將5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己-2-基)-3,7-二甲基-1,3-苯并
唑-2(3H)-酮(硼酸酯酯類1，154mg，0.56mmol)及三級丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(中間物5，266mg，0.53mmol)溶解於ACN(13mL)以及水(0.5mL)內。添加碳酸
鉀(110mg，0.80mmol)以及該反應混合物除氣歷時20min，然後添加Pd(dppf)Cl2．DCM(43mg，0.053mmol)。該反應混合物係於80℃予以加熱歷時90min。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮，以及藉由使用配於異己烷的0-80% EtOAc梯度來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如淡棕色固體之次標題化合物(242mg，85%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.55(d，2H)，7.36(d，2H)，7.16-7.02(m，3H)，6.96(s，1H)，5.16(s，1H)，4.17-4.00(m，3H)，3.56-3.48(m，1H)，3.53-3.36(m，3H)，3.21-3.12(m，2H)，2.44(s，3H)，1.95(d，2H)，1.47(s，9H)，0.94-0.87(m，2H)。
將三級丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(240mg，0.45mmol)溶解於甲酸內(3mL)，以及在預熱的攪拌機加熱板上以50℃加熱歷時10min。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮、溶解於DCM之內，以及用碳酸氫鈉飽和溶液來清洗。將有機萃取物乾燥(相分離器筒)且於減壓下濃縮。該固體係藉由使用配於DCM的0-2%氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)(7N)來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之標題化合物(54mg，27%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.62(d，1H)，
7.65(d，2H)，7.38(d，3H)，7.28(s，1H)，5.03(q，1H)，4.00(dd，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.73(ddd，1H)，3.39(s，3H)，3.32(s，3H)，3.24-3.13(m，2H)，3.04(dd，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.38(s，2H)，1.80-1.68(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.58(min)m/z 435(MH+)。
配於ACN(30mL)以及水(1.2mL)內之三級丁基(2S)-2-[[(1S)-2-胺基-2-側氧-1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]乙基]胺甲醯基]-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯三級丁基2-({(2S)-1-胺基-1-側氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙-2-基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(中間物6，0.21g，0.4mmol)，(3-碘苯基)甲磺酸酯(0.13g，0.44mmol)，
以及碳酸鉀(0.16g，1.2mmol)的懸浮液係於氮中除氣歷時10min。添加Pd(dppf)Cl2．DCM錯合物(0.032g，10mol%)以及該反應混合物係於80℃加熱歷時120min。於減壓下移除溶劑，以及殘餘物係用水(20mL)及DCM(25mL)予以處理。將DCM乾燥(相分離筒)且於減壓下蒸發，以提供如深棕色玻璃之次標題化合物(0.24g，>100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.54-7.43(m，5H)，7.35-7.19(m，3H)，5.58(m，1H)，4.71(s，1H)，4.21-3.94(m，3H)，3.81-3.76(m，1H)，3.52-3.44(m，3H)，3.23-3.14(m，4H)，2.80(s，1H)，2.20-1.54(m，1H)，1.45(s，9H)(未觀察到三個可交換的質子)。
將柏傑士試劑(Burgess reagent)(0.11g，0.046mmol)添加至配於DCM(20mL)內的三級丁基(2S)-2-{[(2S)-1-胺基-3-{3'-[(甲基磺醯基)氧基]聯苯-4-基}-1-側氧丙-2-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(0.24g)的攪拌溶液。在3天之後，添加額外的試劑(0.11g，0.046mmol)，以及繼續攪拌歷時6h。讓反應靜置過夜，然後用水(20mL)來清洗。將有機萃取物乾燥(相分離筒)且於減壓下濃縮蒸發。該殘餘物係藉由使用配於異己烷的0-100% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如無色玻璃之次標題化合物(0.18g，83%於二個步驟期間)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61-7.45(m，5H)，7.38(m，
3H)，7.06(s，1H)，5.17(s，1H)，4.20-3.99(m，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.57-3.37(m，3H)，3.49-2.85(m，3H)，1.94(s，2H)，1.57(s，1H)，1.51-1.35(m，9H)，1.33(s，1H)(未觀察到一個可交換的質子)。
使配於甲酸(3mL)的三級丁基(2S)-2-{[(1S)-1-氰基-2-{3'-[(甲基磺醯基)氧基]聯苯-4-基}乙基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(0.18g，0.33mmol)的溶液，於50℃加熱歷時15min。混合物係於減壓下蒸發。將殘餘物溶解於DCM(20mL)之內，以及用飽和的碳酸氫鈉(30mL)攪拌。將層予以分離，以及將有機萃取物乾燥(相分離筒)且於減壓下濃縮蒸發。該殘餘物係藉由使用配於DCM的2% 7N氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)來沖提之矽膠管柱層析法予以純化。生成的固體，其係從1：1之二異丙醚：EtOAc予以再結晶，以提供如無色固體之標題化合物(50mg，34%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61-7.46(m，5H)，7.40(dd，2H)，7.38-7.18(m，1H)，7.18(d，1H)，5.23-5.12(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，3.22-3.09(m，4H)，3.07-2.81(m，3H)，1.91-1.77(m，2H)(未觀察到二個可交換的質子)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 2.75(min)m/z 444(MH+)。
下列化合物係使用前述方法及中間物來製備：
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.79-7.75(m，2H)，7.63-7.58(m，3H)，7.43(d，2H)，7.20(d，1H)，5.21(dt，1H)，4.10(dd，1H)，3.99(dt，1H)，3.76(ddd，1H)，3.32(dd，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.96(dt，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.63(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：405
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.74-7.64(m，4H)，
7.62-7.55(m，2H)，7.43(d，2H)，7.20(d，1H)，5.21(dt，1H)，4.09(dd，1H)，3.98(dt，1H)，3.75(ddd，1H)，3.30(dd，1H)，3.16(d，2H)，3.07-2.80(m，3H)，1.92-1.76(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：418
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.54-7.49(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.48-7.05(m，3H)，5.23-5.16(m，1H)，4.09(dd，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.75(ddd，1H)，3.30(dd，1H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：386
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.10(dd，1H)，8.64
(d，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.81(t，2H)，7.48(d，2H)，5.10-5.01(m，1H)，4.00(dd，1H)，3.85(ddd，1H)，3.76-3.67(m，1H)，3.33-3.18(m，3H)，3.02(dd，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：376
使用方法A製備
硼酸酯酯類：20
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.60-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，7.22(d，1H)，5.23-5.16(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.75(ddd，1H)，3.51(s，3H)，3.45(s，2H)，3.31(dd，1H)，3.19-3.11(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，1.89-1.78(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：451
使用方法A製備
硼酸酯酯類：4
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.53(t，2H)，7.40(d，2H)，7.19(d，1H)，7.12(s，1H)，6.99-6.96(m，1H)，5.19(dt，1H)，4.10(dd，1H)，4.04-3.90(m，3H)，3.75(ddd，1H)，3.32(dd，1H)，3.16-3.10(m，2H)，3.04(dd，1H)，2.96(dt，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.44(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.41(t，3H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：449
使用方法A製備
硼酸酯酯類：5
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.53-7.46(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.20-7.11(m，3H)，5.21-5.14(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，4.02-3.94(m，3H)，3.75(ddd，1H)，3.31(dd，1H)，3.15-3.10(m，2H)，3.03(dd，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.63(s，6H)(未觀察到二個可交換的質子)。m/z：479
使用方法A製備
硼酸酯酯類：7
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.62(d，1H)，7.69(d，2H)，7.60(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.42(d，2H)，6.59-6.29(m，1H)，5.04(q，1H)，4.42(td，2H)，4.00(dd，1H)，3.85(ddd，1H)，3.72(ddd，1H)，3.27-3.15(m，2H)，3.03(dd，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.64-2.51(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：489
使用方法A製備
硼酸酯酯類：8
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.57-7.50(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，5.20(dt，1H)，4.12-4.07(m，1H)，4.03-3.94(m，
3H)，3.75(ddd，1H)，3.35-3.28(m，1H)，3.17-3.12(m，2H)，3.05(dd，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.71(t，2H)，2.33(s，6H)，1.89-1.78(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：478
使用方法A製備
硼酸酯酯類：9
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.60(dd，3H)，7.44(d，2H)，7.36(d，1H)，7.20(d，1H)，7.06(s，1H)，5.21(dd，1H)，4.11(dd，1H)，4.00(dt，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.36-3.26(m，4H)，3.16(d，2H)，3.05(dd，1H)，2.97-2.86(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：455
使用方法A製備
硼酸酯酯類：6
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.62(d，1H)，7.71(d，
2H)，7.49(s，1H)，7.42(t，3H)，5.04(q，1H)，4.00(d，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.73(d，1H)，3.39-3.10(m，4H)，3.03(d，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.22(s，1H)，1.73(s，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：439
使用方法A製備
硼酸酯酯類：3
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.58-7.51(m，2H)，7.41(d，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，5.20(dt，1H)，4.10(dd，1H)，4.04-3.90(m，3H)，3.75(ddd，1H)，3.31(dd，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.04(dd，1H)，2.96(dt，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.92-1.77(m，2H)，1.42(t，3H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：435
使用方法A製備
硼酸酯酯類：10
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.57-7.50(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.35-7.25(m，4H)，5.20(dt，1H)，4.10(dd，1H)，3.99(dt，1H)，3.79-3.70(m，3H)，3.31(dd，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.96(dt，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.33-1.23(m，1H)，0.66-0.59(m，2H)，0.50-0.44(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：461
使用方法A製備
硼酸酯酯類：11
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.58(d，2H)，7.48(d，1H)，7.43-7.32(m，4H)，7.21(d，1H)，5.21(dt，1H)，4.19(t，2H)，4.10(dd，1H)，3.99(dt，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.43-3.21(m，4H)，3.23-3.09(m，2H)，3.05(dd，1H)，3.00-2.82(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：481
使用方法A製備
硼酸酯酯類：12
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61-7.51(m，2H)，7.40(dd，2H)，7.30-7.24(m，3H)，7.21(d，1H)，5.24-5.14(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.19-3.11(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.99-2.82(m，2H)，1.93-1.76(m，2H)，1.59(d，6H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：449
使用方法A製備
硼酸酯酯類：13
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.54(d，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，5.23-5.13(m，1H)，4.66(s，2H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.43(s，3H)，3.37-3.28(m，1H)，3.17-3.10(m，2H)，3.09-2.99
(m，1H)，2.99-2.82(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)m/z：435
使用方法A製備
硼酸酯酯類：21
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.60-7.51(m，2H)，7.39(dd，2H)，7.34-7.24(m，3H)，7.20(d，1H)，5.23-5.14(m，1H)，4.12-3.95(m，4H)，3.81-3.70(m，3H)，3.43-3.20(m，4H)，3.19-3.10(m，2H)，3.04(dd，1H)，2.99-2.82(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：465
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.61-7.56(m，3H)，7.40(d，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.20(d，1H)，5.19(dt，1H)，4.09(dd，1H)，3.99(dt，1H)，3.75(ddd，1H)，
3.30(dd，1H)，3.13(d，2H)，3.07-2.81(m，3H)，1.91-1.76(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：381
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.65-8.58(m，1H)，7.78-7.69(m，4H)，7.67-7.55(m，3H)，7.41(d，2H)，5.09-4.99(m，1H)，3.99(dd，1H)，3.84(ddd，1H)，3.76-3.67(m，1H)，3.29-3.15(m，2H)，3.02(dd，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.63-2.49(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：411
使用方法A製備
硼酸酯酯類：14
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.71(d，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.52(s，1H)，7.45(dd，3H)，7.21(d，1H)，6.73(d，1H)，5.25-5.18(m，1H)，4.10(dd，1H)，
4.04-3.96(m，1H)，3.83-3.69(m，4H)，3.32(dd，1H)，3.19-3.15(m，2H)，3.05(dd，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)1.89-1.78(m，2H)，(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：431
使用方法A製備
硼酸酯酯類：15
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.53(t，2H)，7.42(d，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.21(d，1H)，7.12(d，1H)，5.23-5.16(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.03-3.96(m，3H)，3.80-3.72(m，3H)，3.40-3.27(m，3H)，3.17-3.13(m，2H)，3.07-2.83(m，3H)，2.19(ddd，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.54-1.42(m，3H)，(於水波峰下有一個質子(one proton under water peak)以及未觀察到一個可交換的質子)。m/z：505
使用方法A製備
硼酸酯酯類：16
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.56-7.52(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，1H)，7.19(d，1H)，7.03(d，1H)，5.20(dt，1H)，4.10(dd，1H)，4.00(dt，1H)，3.76(ddd，1H)，3.46(s，3H)，3.31(dd，1H)，3.16-3.12(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.00-2.84(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.25(s，1H)。m/z：455
使用方法A製備
硼酸酯酯類：17
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.54(d，2H)，7.41(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，1H)，6.28-5.95(m，1H)，5.23-5.16(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.10(dd，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.75(ddd，1H)，3.31(dd，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.00-2.82(m，2H)，1.91-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：471
使用方法A製備
硼酸酯酯類：18
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.56-7.49(m，2H)，7.45-7.29(m，4H)，7.24-7.15(m，2H)，5.23-5.16(m，1H)，4.47(q，2H)，4.10(dd，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.75(ddd，1H)，3.31(dd，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.00-2.82(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：489
使用方法A製備
硼酸酯酯類：19
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.59(d，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.22-7.17(m，2H)，5.21(dt，1H)，4.10(dd，1H)，3.99(dt，1H)，3.76(ddd，1H)，3.52(s，3H)，3.31(dd，1H)，3.17-3.12(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，1.89-1.80(m，2H)(未觀察到一個可交換的質
子)。m/z：437
使用方法B製備
芳基碘：商業的
中間物：6
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.02(d，2H)，7.77(d，2H)，7.61(d，2H)，7.44(dd，2H)，7.29-7.16(m，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.77(dtd，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.17(t，2H)，3.14-2.97(m，2H)，3.00-2.82(m，6H)，1.91-1.77(m，1H)。m/z：428
使用方法B製備
芳基碘：商業的
中間物：6
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.92(d，2H)，7.77(d，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.44(dd，2H)，7.31-7.14(m，1H)，5.25-5.12(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.86-3.69(m，5H)，3.36-3.27(m，1H)，3.24-3.10(m，2H)，3.10-2.84(m，3H)，2.12(m，
2H)，1.91-1.76(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：469
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.56-7.51(m，4H)，7.38(d，2H)，7.21-7.08(m，3H)，5.20(dt，1H)，4.09(dd，1H)，3.98(dt，1H)，3.74(ddd，1H)，3.30(dd，1H)，3.13(d，2H)，3.03(dd，1H)，2.98-2.81(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。m/z：368
使用方法A製備
硼酸酯酯類：商業的
中間物：5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.43(s，1H)，8.61(d，1H)，8.33(d，1H)，8.23(d，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.41(d，2H)，5.08-4.98(m，1H)，3.98(dd，1H)，3.84(ddd，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.27-3.14(m，2H)，
3.02(dd，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.64-2.51(m，3H)，1.79-1.64(m，2H)。m/z：407
將rac-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸(248mg，1.01mmol)及4'-[(2S)-2-胺基-2-氰基乙基]聯苯基-4-甲腈(中間物1，1200mg，0.81mmol)添加至配於DMF(2mL)之T3P(700mg，50%溶液配於DMF)。添加TEA(640μL，4.54mmol)，以及反應於rt下攪拌歷時18h。在此時間之後，反應混合物係於減壓下移除濃縮。將生成的油溶解於EtOAc之內，以及連續地以2M含水鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉溶液予以清洗。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且於減壓下濃縮，以提供如黃色油之次標題化合物，其使用於下一個步驟不需進一步純化。
依據方法A步驟ii)中的程序來製備，使用三級丁基2-{[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯，以提供如白色固體之標題化合物(150mg，50%於二個步驟期間)。單離的化合物為二種非鏡像異構物之混合物，其等為未分離的。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.75-7.64(m，4H)，7.59(dd，2H)，7.43(dd，2H)，7.30-7.22(m，1H)，5.25-5.11(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.33(ddd，1H)，3.25-3.09(m，2H)，3.08-3.00(m，1H)，2.98-2.81(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)(未觀察到一個可交換的質子)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.58(min)m/z 375(MH+)。
將7-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己-2-基)-1-甲基喹
啉-2(1H)-酮(硼酸酯酯類2，100mg，0.37mmol)及三級丁基(2S)-2-{[(2S)-1-胺基-3-(4-碘苯基)-1-側氧丙-2-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(中間物4，182mg，0.35mmol)溶解於ACN(9mL)及水(0.4mL)之內。反應混合物係於氮中除氣歷時30min，然後添加碳酸鉀(73mg，0.53mmol)以及Pd(dppf)Cl2．DCM(29mg，0.035mmol)。該反應混合物係於80℃下加熱歷時1小時。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮。藉由使用配於EtOAc的8%甲醇來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如棕色油之次標題化合物(192mg，100%)。使用於下一個步驟不需進一步純化。
將柏傑士試劑(Burgess reagent)(167mg，0.70mmol)添加至配於DCM(15mL)的三級丁基(2S)-2-({(2S)-1-胺基-3-[4-(4-甲基-3-側氧-1,2,3,4-四氫喹
啉-6-基)苯基]-1-側氧丙-2-基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(192mg，0.35mmol)的溶液。反應混合物於rt下攪拌歷時24h。在該時間之後，將反應移轉至分液漏斗以及用水來清洗。將有機萃取物乾燥(相分離器筒)且於減壓下濃縮。該生成的固體係藉由使用配於異己烷的65% EtOAc
來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供黃色油。用二乙基醚來研磨以提供如油之次標題化合物(101mg，54%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.32(s，1H)，7.95(d，1H)，7.67(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.43(d，2H)，7.10-7.03(m，1H)，5.25-5.12(m，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.77(s，3H)，3.54-3.49(m，3H)，3.28-3.19(m，3H)，2.05-1.89(m，2H)，1.47(s，9H)。
將三級丁基(2S)-2-({(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-1,2,3,4-四氫喹
啉-6-基)苯基]乙基}胺甲醯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(101mg，0.19mmol)溶解於甲酸內(2mL)，以及在預熱的攪拌機加熱板上以50℃加熱歷時10min。在此時間之後，該反應係於減壓下濃縮、溶解於DCM之內，以及以碳酸氫鈉飽和溶液予以清洗。有機萃取物流通過一種疏水性玻璃料/相分離器，以及於減壓下濃縮。該固體係藉由使用配於DCM的0-2%氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)(7N)來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如黃色固體之標題化合物(65mg，80%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.32(s，1H)，7.95(d，1H)，7.65(d，2H)，7.57(dd，1H)，7.47(m，3H)，7.21(d，1H)，5.22(dt，1H)，4.11(dd，1H)，4.00(dt，1H)，3.75(m，5H)，3.32(dd，1H)，3.17(m，2H)，3.06(dd，1H)，2.99-2.87(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)(未觀察到二個可交
換的質子)。LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.38(min)m/z 432(MH+)。
HATU(2.33g，6.12mmol)於rt下被添加至配於DCM(25mL)內的(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸(中間物3，1.25g，5.10mmol)，[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-側氧-丁烯-1-基]胺三氟醋酸酯(trifluoroactetate)(WO2012109415內的中間物6，1.76g，5.10mmol)，以及DiPEA(4.45mL，25.5mmol)。生成的混合物係於rt攪拌歷時4h。用DCM(100mL)來稀釋反應混合物，以及連續地以0.1M aq.HCl(100mL)、飽和aq.NaHCO3(100mL)，以及飽和鹽水(100mL)予以清洗。有機層於Na2SO4上乾燥，過濾且蒸發以提供次標題產物(1.50g，
64%)。LC-MS m/z 358(M-Boc+H+)。粗產物的一樣本(190mg，0.42mmol)之純化係藉由製備手性-HPLC，用配於己烷的50% EtOH作為沖提液來等度沖提，於CHIRALPAK IC-3管柱上進行。使含有所欲的化合物之餾分蒸發至乾燥，以提供如無色油之次標題產物(180mg，95%)。LC-MS m/z 358(M-Boc+H+)。
於rt下將TFA(2mL，26.0mmol)添加至配於DCM(10mL)的三級丁基(2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-側氧己-4-烯-3-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(180mg，0.39mmol)。生成的溶液係於rt攪拌歷時4h。於減壓下移除溶劑。粗產物之純化係藉由製備Flash(C18管柱)，使用水(含有0.1% TFA)及MeCN之漸減極性混合物(decreasingly polar mixtures)作為沖提液。含有所欲的化合物之餾分係藉由冷凍乾燥法予以乾燥，以提供如白色固體之標題產物(100mg，54%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.80-9.10(m，2H)，8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，7.10-7.30(m，2H)，6.95-7.10(m，1H)，6.70-6.85(m，1H)，6.45(d，1H)，4.10-4.70(m，4H)，3.90-4.10(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.55-3.70(m，1H)，3.05-3.40(m，5H)，1.90-2.10(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)，0.85(t，3H)。LCMS m/z 358(MH+)。
於0℃下將HATU(465mg，1.22mmol)添加至配於DMF(5.0mL)內的(2S)-4-(三級丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲酸(中間物3，150mg，0.61mmol)，[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-側氧-2-丁烯-1-基]胺三氟醋酸酯(WO2012109415內的中間物13，174mg，0.47mmol)，以及DiPEA(0.427mL，2.45mmol)。生成的溶液於rt下攪拌歷時2.5h。將反應混合物蒸發至乾燥且再溶解於EtOAc(25mL)內，以及連續地以飽和aq.NH4Cl(4 x 20mL)、飽和鹽水(3 x 20mL)，以及水(3 x 20mL)予以清洗。有機層於Na2SO4上乾燥，過濾且蒸發以提供如黃色油之次標題產物(200mg，67%)。LC-MS m/z 486(MH+)。粗產物使用於下一個步驟不需進一步純化。
於0℃下將TFA(0.635mL，8.24mmol)添加至配於DCM(5.0mL)的三級丁基(2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-二氫
-1H-吲哚-1-基)-6-甲基-1-側氧丁-2-烯-4-基]胺甲醯基}-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸酯(200mg，0.41mmol)。生成的溶液於rt攪拌歷時2h。於減壓下移除溶劑。粗產物之純化係藉由製備HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μ矽石，直徑19mm，長度150mm)，使用水(含有0.5% TFA)及MeCN之漸減極性混合物(decreasingly polar mixtures)作為沖提液。含有所欲的化合物之餾分係蒸發至乾燥，以提供如黃色膠之標題產物(130mg，63%)。
LC-MS m/z 386(MH+)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.15(1H，d)，7.10-7.30(2H，m)，7.05(1H，t)，6.75-6.90(1H，m)，6.50(1H，d)，4.60-4.80(1H，m)，4.40-4.55(1H，m)，4.10-4.30(3H，m)，3.70-3.95(2H，m)，3.15-3.50(5H，m)，2.05-2.25(2H，m)，1.40-1.70(3H，m)，0.95(6H，t)，1.35(1H，d)(未觀察到二個可交換的質子)。
DPP1之活性係藉由測量自胜肽基質(H-Gly-Arg-AMC)之胺基甲基香豆素(AMC)的酵素性釋放而被測定，其導致在λ ex=350nm及λ em=450nm之螢光強度的增加。分析方法係在黑色384孔平盤中以最終體積50μl在22℃下被進行。分析方法之條件包含下列：25mM哌
緩衝液pH5.0；50mM NaCl，5mM DTT；0.01%(v/v)Triton X-100；100μM H-Gly-Arg-AMC及rhDPP1(~50pM)。可能的抑制劑係在DMSO中組成且接著在分析方法中被稀釋以
產生不超過1%(v/v)DMSO之最終濃度。抑制劑之10點的半對數系列稀釋(最高濃度係典型為10μM)係被測試，且在非線性曲線配適常規中使用一種4-參數對數方程式而測定出pIC50。一種標準的DPP1抑制劑，4-胺基-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(WO2010/128324，Ex.3)係在分析方法中被使用作為一正對照。例行地，在添加胜肽基質來起始反應供進一步在22℃下歷時60min之前，抑制劑係以rhDPP1予以預培養歷時30-60min。而後該等盤係立即於使用上述發射及激發波長[由Kam,CM,Gotz,MG，Koot,g，McGuire,MJ,Thiele,DL,Hudig,D & Powers,JC(2004).Arch Biochem Biophys,427,123-134 & McGuire,MJ,Lipsky,PE & Thiele,DL(1992).Arch Biochem Biophys,295,280-288所改良]之螢光平盤讀數器讀取。獲得的結果顯示於下列的表11中(實施例1-35)。
DPP1之活性係藉由測量自胜肽基質(H-Gly-Arg-AMC)之胺基甲基香豆素(AMC)的酵素性釋放而被測定，其導致在λ ex=350nm及λ em=450nm之螢光強度的增加。分析方法係在黑色384孔平盤中以最終體積10μl於rt下被進行。分析方法之條件包含下列：25mM哌
緩衝液pH 5.0；50mM NaCl，5mM DTT；0.005(v/v)Triton X-100；50μM H-Gly-Arg-AMC及96.4pM rhDPP1。可能的抑制劑係以DMSO予以稀釋，以產生100 x之最終分析濃度。測試化合物的10個濃度加上半對數稀釋步驟(最高濃度典型為1
μM)，以及加上1%(v/v)DMSO之最終濃度。例行地，在添加胜肽基質來起始反應歷時另外的30min之前，抑制劑係以rhDPP1予以預培養歷時30min。在培養之後，該等盤係於使用上述發射及激發波長之螢光平盤讀數器讀取。pIC50係以非線性曲線配適常規(Smartfit，Genedata Screener®)、使用4-參數對數方程式來測定。分析方法中使用一種標準的DPP1抑制劑，4-胺基-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(WO2010/128324，Ex.3)作為正對照，以及使用1%(v/v)DMSO作為負對照[由Kam,CM,Gotz,MG，Koot,g，McGuire,MJ,Thiele,DL,Hudig,D & Powers,JC(2004).Arch Biochem Biophys,427,123-134 & McGuire,MJ,Lipsky,PE & Thiele,DL(1992).Arch Biochem Biophys,295,280-288所改良]。獲得的結果係顯示於下列的表11中(實施例36-37)。
文獻中業已描述一些化合物，其等於定量全身自動放射照像術(QWBA)研究中選擇性地被滯留於主動脈內，當用電子顯微鏡檢查時，導致伴發的超微結構變化(參見諸如莫唑胺(muzolimine)(Schmidt等人，1984，Biochem.Pharmacol.，33，1915-1921))。再者，揭示為一種DPP1抑制劑之α-胺基醯胺腈4-胺基-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺，(WO2010/128324，Ex.3)，於大鼠QWBA研究中顯示出高位準的主動脈滯留。為了協助設計結合富含彈性蛋白的組織，例如主動脈之風險降低的DPP1抑制劑，發展出以下揭示的活體外競爭性主動脈結合分析(試驗B)，以促進篩選方法。試驗B中測試參考化合物及代表本揭示之篩選化合物，以及所獲得的結果
係顯示於表12中。
主動脈均質物係從Han Wistar大鼠之胸部主動脈來製備。將新鮮單離的胸部主動脈冷凍，以及稍後解凍且剝離無彈性蛋白的材料。接而秤重經剝離的主動脈，切成小塊以及均質化首先用轉子均質機；然後用鬆配合，然後用緊配合，用普克食鹽水(Puck’s saline)(137mM NaCl，5.37mM KCl，4.17mM NaHCO3，以及5.55mM D-葡萄糖)之杜恩斯(Dounce)均質機。將均質物濃度調整成配於普克食鹽水(Puck’s saline)內30mg/mL，以及將整分部分儲存於-80℃直到使用。將正對照及負對照以及測試化合物製成100mM配於DMSO，以及添加至配於普克食鹽水(Puck’s saline)之1mL整分部分的主動脈均質物以得到100μM之最終濃度。均質物樣本係用測試化合物、於37℃、以旋轉方式予以預培養過夜。接而將[14C]4-胺基-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺添加至全部的樣本達100μM之最終濃度，以及樣本係於37℃、以旋轉方式予以培養另外的過夜2h。蛋白質係藉由添加10mL丙酮、預冷凍至-20℃而從各樣本沈澱。讓樣本於-20℃留置過夜，以使沈澱完全。沈澱係藉由以4,500 x g、於4℃離心20min而成粒，移出一整分部分的上清液用於分析，以及丟棄上清液的剩餘物。清洗沈澱係藉由再懸浮於配於蒸餾水之10mL 80%甲醇，以及藉由於4℃、以4,500 x g離心20min而再成粒。重複進行清洗達以80%甲醇總計4次清洗，以及2
次以100%甲醇清洗，於各個階段移去一整分部分的上清液用於分析。在最終的清洗之後，將沈澱風乾，以及溶解於1mL NCSII組織溶解化劑內過夜。將1mL整分部分的上清液添加至5mL Ultima Gold閃爍液(Perkin Elmer,MA,U.S.A.)，以及將1mL溶解的小粒添加至5mL Hionic-Fluor閃爍液(Perkin Elmer,MA,U.S.A.)。於Beckman LS6500多目標閃爍計數器(Beckman Coulter,IN,U.S.A.)上判定樣本的放射性。每次，4-胺基-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺係作為正對照，以及N-(1-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙醯胺(化合物1，WO2006/001751)及DMSO媒液係作為負對照。於各個實驗情況中各個化合物測試雙重的樣本，以及各個測試化合物進行至少二個實驗。以DMSO載體對照予以預培養的樣本之平均放射性作為100%結合，以及results for以其他化合物預培養的樣本結果係以和載體對照之%差異來表達。執行單因子變異數分析及龐費洛尼多重比較測定(Bonferroni’s multiple comparison tests)來計算和載體對照之差異顯著性。
所獲得的結果係顯示於下列的表12中。結果被量化成不同的類別：強黏結劑，中等黏結劑，黏結劑以及無黏結劑。
將1-溴-4-碘苯(473mg，1.67mmol)及氰化亞銅(I)[14C](copper(I)[14C]cyanide)(1850MBq，77mg，0.84mmol)溶解於1-甲基吡咯啶-2-酮(4mL)之內，以及以150℃微波加熱歷時3h。反應混合物係用EtOAc(150mL)來稀釋且用2% aq氯化鐵(100ml)，2% w/v aq硫代硫酸鈉(100ml)，以及飽和鹽水(25mL x 3)來清洗。有機物通過一種相分離器，以及移除溶劑，以提供粗產物。該粗物料係藉由使用配於異庚烷的2% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之標題化合物(442MBq，37mg，24%)。
於氮氛圍下，將(S)-三級丁基-4-(1-胺基-1-側氧-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-2-基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸酯酯(243mg，0.47mmol)，Pd-118(30.6mg，0.05mmol)以及碳酸鉀(195mg，1.41mmol)添加至一燒瓶內。將配於除氣的ACN(6mL)之4-溴苯并-[14C]-腈(973MBq，86mg，0.47mmol)，然後水(3mL)添加至反應燒瓶內。使混合物於氮氣下、在73℃加熱歷時4h，以及讓其靜置於rt下過夜。反應係用水(50ml)來稀釋，以及將產物萃取至DCM(25mL x 4)內。組合的有機物係用飽和鹽水(50ml)清洗，以及有機部分通過一種含硫酸鎂之相分離器。有機物係於真空中濃縮，以提供深棕色油。該粗物料係藉由使用配於庚烷的0-100% EtOAc來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供一種膠，用乙醚/庚烷來研磨(tituration)膠以提供如灰白色固體之標題化合物(802MBq，189mg，82%)。m/z(ES+)395[M+2H-BOC]+
將(S)-三級丁基4-(1-胺基-3-(4'-[14C]-氰基聯苯-4-基)-1-側氧丙-2-基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸酯(802MBq，189mg，0.38mmol)溶解於DCM(4mL)之內，以及於rt下，於氮氣中攪拌。添加柏傑士試劑(Burgess reagent)(137mg，0.57mmol)，以及讓反應攪拌6.5h。粗混合物係藉由使用配於庚烷的25-100% EtOAc來沖提之矽膠
管柱層析法予以純化，以提供如白色固體之標題化合物(714MBq，164mg，90%)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.38(s，9H)，1.55-1.77(m，2H)，1.84-2.02(m，1H)，3.07-3.25(m，3H)，3.43-3.53(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，5.04-5.13(m，1H)，7.04(s，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.87(d，2H)，7.93(d，2H)，8.46(s，1H)。
m/z(ES-)475[M-H]-
將(S)-三級丁基4-(1-氰基-2-[4'-[14C]-氰基聯苯-4-基)乙基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸酯(133MBq,29mg，0.06mmol)添加至預熱的甲酸溶液(500μl，13.04mmol，50℃)，以及反應係於50℃下加熱，伴隨攪拌歷時15min。將反應快速冷卻，以及添加至飽和的碳酸氫鈉(5ml)及DCM(5ml)之冷卻混合物。含水部分係用另外二個整分部分的DCM(5ml)來清洗，以及組合的有機物係用水(10ml)清洗且於硫酸鎂上乾燥。移出有機物以提供無色油，用乙醚來研磨(tituration)以提供白色固體。粗混合物係藉由使用配於DCM的0-2%甲醇來沖提之矽膠管柱層析法予以純化，以提供標題化合物(93MBq，68%)，其繼而儲存為MeCN溶液。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.12(d，1H)，1.20(d，1H)，1.73(ddd，1H)，1.89(ddd，1H)，3.18-3.25(m，2H)，3.45(dt，1H)，3.53-3.66(m，3H)，5.02(t，1H)，7.43(d，2H)，7.71(d，2H)，7.89(dd，4H)。
m/z(ES+)377[M+H]+
Claims (22)
- 一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，
；R 2 係選自於氫、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基，或C1-3烷基；R 3 係選自於氫、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR 4 R 5 ，其中R 4 及R 5 和其等連接的氮原子一起形成四氫吖唉(azetidine)、吡咯啶或哌啶環；或是R 1 係選自於
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中R 1 為。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中X為O；R 6 為C1-3烷基；以及R 7 為氫。
- 如請求項2之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中X為O；R 6 為C1-3烷基；以及R 7 為氫。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中R 1 為；X係選自於O、S或CF2；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1個、2個或3個F所取代；R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中R 1 為或
；X係選自於O、S或CF2；Y係選自於O或S；R 6 係選自於C1-3烷基，其中該C1-3烷基選擇性地被1 個、2個或3個F所取代，以及選擇性地被選自於以下的一個取代基所取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、環丙基或四氫哌喃；R 7 係選自於氫、F、Cl或CH3。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係選自於：(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；4'-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基羰基]胺基}乙基]聯苯-3-基甲磺酸酯；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[3',4'-二氟聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺； (2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻
-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺； (2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(環丙基甲基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(丙-2-基)-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
唑-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-2-(4'-胺甲醯基-3'-氟聯苯-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺； (2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-側氧-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1,3-苯并
唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(四氫吖唉-1-基磺醯基)聯苯-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4'-氰基聯苯-4-基)乙基]-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺；以及其之藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類， 其係(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺
- 如請求項1之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧氮雜環庚烷-2-甲醯胺
- 一種藥學組成物，其包含如請求項1-9中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
- 如請求項10之組成物，其係供用於療法。
- 如請求項11之組成物，其係供用於治療氣道的阻塞性疾病。
- 如請求項12之組成物，其中該氣道的阻塞性疾病係選自於氣喘；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫纖維化；類肉瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；農夫肺病及相關的疾病；過敏性肺炎；肺纖維化；肺臟移植之併發症；肺臟脈管系統之血管與血栓性障礙和肺性高血壓；止咳的活性；急性及慢性鼻炎；常年性的和季節性的過敏性鼻炎；鼻瘜肉；急性病毒感染；急性肺損傷；成人呼吸性窘迫症候群(ARDS)；以及前述呼吸道疾病狀態的加重。
- 如請求項13之組成物，其中該氣道的阻塞性疾病係氣喘或慢性阻塞性肺臟疾病。
- 如請求項13之組成物，其中該氣喘係選自於支氣管的、過敏的、內在性、外來性、運動-誘發的、藥物誘發的及粉塵-誘發的氣喘以及其他原因的氣道過度反應性；該支氣管炎係選自於傳染性與嗜酸性球性支氣管炎；該肺纖維化係選自於隱發性纖維化肺泡炎、自發性間質性肺炎、纖維化併發抗贅瘤療法及慢性感染；該止咳的活性係選自於與氣道之發炎性與分泌性病況有關聯的慢性咳嗽之治療和醫原性的咳嗽；該急性及慢性鼻炎係選自於藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；該常年性的和季節性的過敏性鼻炎為神經性鼻炎(花粉熱)；該急性病毒感染係選自於感冒以及由於呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒和腺病毒之感染；且該呼吸道疾病狀態的加重為所有類型的氣喘或是COPD的加重。
- 如請求項15之組成物，其中該慢性感染係選自於結核病、麴菌病和其他的真菌感染，且該冠狀病毒為SARS。
- 一種如請求項1-9中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類用於製造藥物之用途，該藥物係供用於治療氣道的阻塞性疾病。
- 如請求項17之用途，其中該氣道的阻塞性疾病係選自於氣喘；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫纖維化；類肉瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；農夫肺病及相關的疾病；過敏性肺炎；肺纖維化；肺臟移植之併發症；肺臟脈管系統之血管與血栓性障礙和肺性高血壓；止咳的活性；急性及慢性鼻炎；常年性的和季節性的過敏性鼻炎鼻瘜肉；急性病毒感染；急性肺損傷；成人呼吸性窘迫症候群(ARDS)；以及前述呼吸道疾病狀態的加重。
- 如請求項18之用途，其中該氣道的阻塞性疾病係氣喘或慢性阻塞性肺臟疾病。
- 如請求項18之用途，其中該氣喘係選自於支氣管的、過敏的、內在性、外來性、運動-誘發的、藥物誘發的及粉塵一誘發的氣喘以及其他原因的氣道過度反應性；該支氣管炎係選自於傳染性與嗜酸性球性支氣管炎；該肺纖維化係選自於隱發性纖維化肺泡炎、自發性間質性肺炎、纖維化併發抗贅瘤療法及慢性感染；該止咳的活性係選自於與氣道之發炎性與分泌性病況有關聯的慢性咳嗽之治療和醫原性的咳嗽；該急性及慢性鼻炎係選自於藥 物性鼻炎和血管運動性鼻炎；該常年性的和季節性的過敏性鼻炎為神經性鼻炎(花粉熱)；該急性病毒感染係選自於感冒以及由於呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒和腺病毒之感染；且該呼吸道疾病狀態的加重為所有類型的氣喘或是COPD的加重。
- 如請求項20之用途，其中該慢性感染係選自於結核病、麴菌病和其他的真菌感染，且該冠狀病毒為SARS。
- 一種如請求項1-9中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類與獨立選自於以下之一或多種藥劑之組合：‧非類固醇糖皮質素受體促效劑；‧選擇性β2腎上腺素受體促效劑；‧磷酸二酯酶抑制劑；‧蛋白酶抑制劑；‧糖皮質素；‧抗膽鹼性製劑；‧趨化激素受體功能的調節劑；以及‧激酶功能的抑制劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461931090P | 2014-01-24 | 2014-01-24 | |
| US61/931,090 | 2014-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201612167A TW201612167A (en) | 2016-04-01 |
| TWI690517B true TWI690517B (zh) | 2020-04-11 |
Family
ID=52432834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW104102345A TWI690517B (zh) | 2014-01-24 | 2015-01-23 | 作爲二肽基肽酶１抑制劑之特定（２ｓ）-ｎ-［（１ｓ）-１-氰基-２-苯基乙基］-１,４-氧氮雜環庚烷-２-甲醯胺 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (16) | US9522894B2 (zh) |
| EP (3) | EP3744714A1 (zh) |
| JP (5) | JP6469711B2 (zh) |
| KR (1) | KR102417684B1 (zh) |
| CN (2) | CN110483492B (zh) |
| AP (1) | AP2016009322A0 (zh) |
| AR (1) | AR099177A1 (zh) |
| AU (4) | AU2015208932C1 (zh) |
| BR (1) | BR112016016224B1 (zh) |
| CA (1) | CA2935625C (zh) |
| CL (1) | CL2016001889A1 (zh) |
| CR (1) | CR20160327A (zh) |
| CY (2) | CY1120049T1 (zh) |
| DK (2) | DK3097086T3 (zh) |
| DO (1) | DOP2016000175A (zh) |
| EA (1) | EA032794B1 (zh) |
| ES (2) | ES2658516T3 (zh) |
| HK (2) | HK1225730B (zh) |
| HR (2) | HRP20180116T1 (zh) |
| HU (2) | HUE052421T2 (zh) |
| IL (3) | IL246614B (zh) |
| LT (2) | LT3097086T (zh) |
| MX (1) | MX368840B (zh) |
| MY (1) | MY194850A (zh) |
| NO (1) | NO2699580T3 (zh) |
| NZ (2) | NZ722063A (zh) |
| PE (1) | PE20161218A1 (zh) |
| PH (1) | PH12016501439B1 (zh) |
| PL (2) | PL3323814T3 (zh) |
| PT (2) | PT3323814T (zh) |
| RS (2) | RS56919B1 (zh) |
| SG (2) | SG11201606052TA (zh) |
| SI (2) | SI3323814T1 (zh) |
| TW (1) | TWI690517B (zh) |
| UY (1) | UY35963A (zh) |
| WO (1) | WO2015110826A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA201605856B (zh) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2699580T3 (zh) | 2014-01-24 | 2018-02-24 | ||
| US20180028541A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Astrazeneca Ab | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors for treating bronchiectasis |
| US20190247400A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Insmed Incorporated | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating granulomatosis with polyangiitis |
| EP3758708A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-06 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical compositions comprising (2s)--{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide |
| US20210322438A1 (en) * | 2018-07-17 | 2021-10-21 | Insmed Incorporated | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis |
| JP2021530513A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-11 | インスメッド インコーポレイテッド | 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド |
| CN111689923B (zh) * | 2019-03-12 | 2022-11-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途 |
| JP2022553549A (ja) * | 2019-10-23 | 2022-12-23 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の予防または治療用の組成物 |
| EP4182700A1 (en) * | 2020-07-20 | 2023-05-24 | Insmed Incorporated | Methods for extracting neutrophil serine proteases and treating dipeptidyl peptidase 1-mediated conditions |
| CN115996923A (zh) | 2020-08-26 | 2023-04-21 | 四川海思科制药有限公司 | 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途 |
| US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN114159446A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-11 | 中国科学院上海营养与健康研究所 | 组织蛋白酶c抑制剂在治疗肿瘤转移中的应用 |
| MX2023006194A (es) | 2020-12-04 | 2023-06-09 | Reistone Biopharma Company Ltd | Inhibidor de molecula peque?a de catepsina c y uso medicinal del mismo. |
| WO2022140516A1 (en) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Insmed Incorporated | Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease |
| CA3207466A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Lingyun Wu | Fused ring derivatives containing 1,4-oxazepane |
| AU2022376535A1 (en) * | 2021-10-29 | 2024-05-02 | Insmed Incorporated | Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis |
| WO2023134656A1 (zh) * | 2022-01-11 | 2023-07-20 | 上海壹典医药科技开发有限公司 | 一种肽基腈类化合物及其应用 |
| WO2023159120A1 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Insmed Incorporated | Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating hidradenitis suppurativa |
| WO2023160542A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 四川海思科制药有限公司 | 二肽基肽酶抑制剂化合物的盐及晶型 |
| WO2023160541A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含氮杂环化合物的制备方法 |
| TW202333739A (zh) * | 2022-02-22 | 2023-09-01 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 |
| CN114644562B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-08-22 | 常州大学 | 具有红移荧光发射的有机小分子荧光化合物、制备方法及应用 |
| WO2023236877A1 (zh) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | 瑞石生物医药有限公司 | 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途 |
| TW202404960A (zh) * | 2022-06-07 | 2024-02-01 | 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 | 苯并［ｃ］色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途 |
| WO2024008680A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors |
| WO2024081889A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Genesis Therapeutics, Inc. | 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer |
| WO2024088307A1 (zh) * | 2022-10-26 | 2024-05-02 | 上海壹迪生物技术有限公司 | 一种新型肽基腈类化合物及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201041889A (en) * | 2009-05-07 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2782151B2 (ja) | 1993-07-16 | 1998-07-30 | 博 吉田 | 衝撃吸収柵用の端ストッパ |
| US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6462076B2 (en) | 2000-06-14 | 2002-10-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors |
| DK1317555T3 (da) | 2000-09-08 | 2008-03-25 | Prozymex As | Dipeptidylpeptidase i krystalstruktur og anvendelser heraf |
| EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
| PL370766A1 (en) | 2001-12-04 | 2005-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors |
| US20040253311A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-12-16 | Roger Berlin | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines |
| WO2004076434A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
| ATE399763T1 (de) | 2003-05-30 | 2008-07-15 | Prozymex As | Proteasehemmer |
| JP2006527704A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | プロザイメックス・アクティーゼルスカブ | プロテアーゼ阻害剤 |
| PT2206728T (pt) | 2004-04-07 | 2018-04-17 | Rinat Neuroscience Corp | Métodos de tratamento da dor associada ao cancro ósseo através da administração de um anticorpo antagonista do fator de crescimento nervoso |
| US20070286854A1 (en) | 2004-04-28 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics And Therapeutics For Diseases Associated With Dipeptidyl-Peptidase 1 (Dpp1) |
| US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN1976678B (zh) | 2004-06-29 | 2010-06-02 | 奈康明丹麦有限责任公司 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
| US20090054358A1 (en) | 2004-07-19 | 2009-02-26 | The John Hopkins University | Flt3 inhibitors for immune suppression |
| SI3248600T1 (sl) | 2005-02-18 | 2020-09-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija |
| WO2007005668A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Amgen Inc. | Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
| EP2139887A2 (en) | 2007-03-07 | 2010-01-06 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
| TW200916447A (en) | 2007-08-29 | 2009-04-16 | Methylgene Inc | Sirtuin inhibitors |
| US20100282247A1 (en) | 2007-09-25 | 2010-11-11 | Novartis Ag | Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin |
| EA201000958A1 (ru) * | 2007-12-12 | 2010-12-30 | Астразенека Аб | Пептидилнитрилы и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i |
| US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
| PE20100252A1 (es) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina |
| MX2011006108A (es) | 2008-12-08 | 2011-11-18 | Vm Pharma Llc | Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa. |
| BRPI1016132B8 (pt) | 2009-04-01 | 2021-05-25 | Bial Portela & Ca Sa | composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável |
| WO2010142985A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761 |
| HUE056525T2 (hu) | 2010-04-07 | 2022-02-28 | Vertex Pharma | 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása |
| WO2011154677A1 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
| IT1404036B1 (it) | 2010-12-17 | 2013-11-08 | Oto Melara Spa | Veicolo armato con struttura migliorata. |
| SG192669A1 (en) | 2011-02-11 | 2013-09-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Cathepsin c inhibitors |
| WO2012119941A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Prozymex A/S | Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors |
| US8999975B2 (en) | 2011-09-19 | 2015-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C |
| AU2013224421B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-03-02 | Merck Patent Gmbh | 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors |
| US9328118B2 (en) | 2012-04-17 | 2016-05-03 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound |
| WO2014091443A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Glaxo Group Limited | Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis |
| EP2775304A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-10 | Universitätsspital Basel | Methods for detecting inflammatory disorder |
| WO2014140091A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c |
| WO2014140081A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c |
| US8871783B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C |
| CN108707140B (zh) | 2013-03-14 | 2022-07-22 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 蛋白酶c抑制剂 |
| UY35400A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias |
| WO2014165303A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| EA029030B1 (ru) | 2013-09-09 | 2018-01-31 | Прозюмекс А/С | Пептидилнитрильные соединения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i |
| WO2015032942A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Prozymex A/S | N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors |
| NO2699580T3 (zh) | 2014-01-24 | 2018-02-24 | ||
| MX2016014921A (es) | 2014-05-15 | 2017-07-28 | Insmed In Incorporated | Metodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas. |
| EP3149192B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-01-02 | Versitech Limited | Methods and compositions for use of neutrophil elastase and proteinase 3 as diagnostic biomarkers |
| JP6529575B2 (ja) | 2014-08-01 | 2019-06-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用 |
| EA031376B1 (ru) | 2014-09-12 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спироциклические ингибиторы катепсина с |
| CA2965566A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Morpholine and 1,4-oxazepane amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists |
| JP6783426B2 (ja) | 2015-03-05 | 2020-11-11 | ニュープロザイム・セラピューティクス・アンパルトセルスカブＮｅｕｐｒｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡｐＳ | ジペプチジルペプチダーゼｉ阻害剤としてのペプチジルニトリル化合物 |
| US20180028541A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Astrazeneca Ab | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors for treating bronchiectasis |
| US20190247400A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Insmed Incorporated | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating granulomatosis with polyangiitis |
| EP3758708A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-06 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical compositions comprising (2s)--{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide |
| US20210322438A1 (en) | 2018-07-17 | 2021-10-21 | Insmed Incorporated | Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis |
| JP2021530513A (ja) | 2018-07-17 | 2021-11-11 | インスメッド インコーポレイテッド | 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド |
| AU2020289560A1 (en) | 2019-06-05 | 2021-12-23 | Emory University | Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections |
| WO2022140516A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Insmed Incorporated | Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease |
| WO2022232420A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Insmed Incorporated | Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer |
| CA3215375A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Insmed Incorporated | Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis |
-
2012
- 2012-04-15 NO NO12774761A patent/NO2699580T3/no unknown
-
2015
- 2015-01-21 US US14/601,371 patent/US9522894B2/en active Active
- 2015-01-23 AU AU2015208932A patent/AU2015208932C1/en active Active
- 2015-01-23 JP JP2016548068A patent/JP6469711B2/ja active Active
- 2015-01-23 UY UY0001035963A patent/UY35963A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-01-23 EP EP20173862.2A patent/EP3744714A1/en active Pending
- 2015-01-23 WO PCT/GB2015/050155 patent/WO2015110826A1/en active Application Filing
- 2015-01-23 MX MX2016009349A patent/MX368840B/es active IP Right Grant
- 2015-01-23 RS RS20180069A patent/RS56919B1/sr unknown
- 2015-01-23 SI SI201531287T patent/SI3323814T1/sl unknown
- 2015-01-23 BR BR112016016224-2A patent/BR112016016224B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-23 EA EA201691375A patent/EA032794B1/ru unknown
- 2015-01-23 SI SI201530170T patent/SI3097086T1/en unknown
- 2015-01-23 SG SG11201606052TA patent/SG11201606052TA/en unknown
- 2015-01-23 CA CA2935625A patent/CA2935625C/en active Active
- 2015-01-23 PL PL17195612T patent/PL3323814T3/pl unknown
- 2015-01-23 ES ES15701577.7T patent/ES2658516T3/es active Active
- 2015-01-23 SG SG10201701056QA patent/SG10201701056QA/en unknown
- 2015-01-23 HU HUE17195612A patent/HUE052421T2/hu unknown
- 2015-01-23 DK DK15701577.7T patent/DK3097086T3/en active
- 2015-01-23 CR CR20160327A patent/CR20160327A/es unknown
- 2015-01-23 EP EP17195612.1A patent/EP3323814B1/en active Active
- 2015-01-23 PL PL15701577T patent/PL3097086T3/pl unknown
- 2015-01-23 NZ NZ722063A patent/NZ722063A/en unknown
- 2015-01-23 LT LTEP15701577.7T patent/LT3097086T/lt unknown
- 2015-01-23 EP EP15701577.7A patent/EP3097086B1/en active Active
- 2015-01-23 PE PE2016001236A patent/PE20161218A1/es unknown
- 2015-01-23 AR ARP150100202A patent/AR099177A1/es active IP Right Grant
- 2015-01-23 PT PT171956121T patent/PT3323814T/pt unknown
- 2015-01-23 CN CN201910716882.4A patent/CN110483492B/zh active Active
- 2015-01-23 RS RS20200858A patent/RS60639B1/sr unknown
- 2015-01-23 DK DK17195612.1T patent/DK3323814T3/da active
- 2015-01-23 LT LTEP17195612.1T patent/LT3323814T/lt unknown
- 2015-01-23 AP AP2016009322A patent/AP2016009322A0/en unknown
- 2015-01-23 PT PT157015777T patent/PT3097086T/pt unknown
- 2015-01-23 ES ES17195612T patent/ES2808060T3/es active Active
- 2015-01-23 CN CN201580005484.1A patent/CN105980367B/zh active Active
- 2015-01-23 MY MYPI2016702657A patent/MY194850A/en unknown
- 2015-01-23 NZ NZ734768A patent/NZ734768A/en unknown
- 2015-01-23 KR KR1020167022665A patent/KR102417684B1/ko active IP Right Grant
- 2015-01-23 HU HUE15701577A patent/HUE038274T2/hu unknown
- 2015-01-23 TW TW104102345A patent/TWI690517B/zh active
-
2016
- 2016-07-05 IL IL246614A patent/IL246614B/en active IP Right Grant
- 2016-07-13 DO DO2016000175A patent/DOP2016000175A/es unknown
- 2016-07-20 PH PH12016501439A patent/PH12016501439B1/en unknown
- 2016-07-25 CL CL2016001889A patent/CL2016001889A1/es unknown
- 2016-08-23 ZA ZA2016/05856A patent/ZA201605856B/en unknown
- 2016-11-08 US US15/346,411 patent/US9815805B2/en active Active
- 2016-12-12 HK HK16114117A patent/HK1225730B/zh unknown
-
2017
- 2017-01-18 AU AU2017200338A patent/AU2017200338B2/en active Active
- 2017-06-11 IL IL252836A patent/IL252836A0/en active IP Right Grant
- 2017-09-19 US US15/708,634 patent/US10287258B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-22 HR HRP20180116TT patent/HRP20180116T1/hr unknown
- 2018-01-22 ZA ZA2018/00431A patent/ZA201800431B/en unknown
- 2018-02-05 CY CY20181100132T patent/CY1120049T1/el unknown
- 2018-04-30 AU AU2018202956A patent/AU2018202956B2/en active Active
- 2018-11-22 HK HK18114946.6A patent/HK1255870A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-16 JP JP2019005300A patent/JP6804570B2/ja active Active
- 2019-03-19 US US16/358,091 patent/US10669245B2/en active Active
- 2019-03-25 IL IL265611A patent/IL265611A/en unknown
- 2019-04-17 AU AU2019202675A patent/AU2019202675B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-22 US US16/855,522 patent/US11117874B2/en active Active
- 2020-07-23 CY CY20201100674T patent/CY1123391T1/el unknown
- 2020-07-23 HR HRP20201147TT patent/HRP20201147T1/hr unknown
- 2020-12-02 JP JP2020200413A patent/JP7157791B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-08 US US17/170,641 patent/US11667615B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-04 JP JP2022062548A patent/JP7336563B2/ja active Active
- 2022-09-09 US US17/942,111 patent/US11773069B2/en active Active
- 2022-09-09 US US17/942,106 patent/US11655221B2/en active Active
- 2022-09-10 US US17/942,112 patent/US11673871B2/en active Active
- 2022-09-10 US US17/942,121 patent/US11655223B2/en active Active
- 2022-09-10 US US17/942,123 patent/US11814359B2/en active Active
- 2022-09-10 US US17/942,120 patent/US11655222B2/en active Active
- 2022-09-10 US US17/942,122 patent/US11655224B2/en active Active
- 2022-09-15 US US17/946,024 patent/US11680049B2/en active Active
- 2022-09-16 US US17/946,112 patent/US11673872B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-13 US US18/300,350 patent/US20230250071A1/en not_active Abandoned
- 2023-08-21 JP JP2023133935A patent/JP2023156479A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201041889A (en) * | 2009-05-07 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI690517B (zh) | 作爲二肽基肽酶１抑制劑之特定（２ｓ）-ｎ-［（１ｓ）-１-氰基-２-苯基乙基］-１,４-氧氮雜環庚烷-２-甲醯胺 |