KR20160111470A - 디펩티딜 펩티다제 i 억제제로서의 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제 i 억제제로서의 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 디펩티딜 펩티다제 1 (DPP1) 활성을 억제하는 특정 (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함) (화학식 I), 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 포함한 임상 상태를 치료 및/또는 예방하는데 있어서의 그의 유용성, 요법에서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

디펩티딜 펩티다제 I 억제제로서의 (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 {(2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE I INHIBITORS}
본 기술 분야는 디펩티딜 펩티다제 1 (DPP1; EC 3.4.14.1) 활성을 억제하는 특정 (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함), 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 포함한 임상 상태를 치료 및/또는 예방하는데 있어서의 그의 유용성, 요법에서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
카텝신 C로도 공지되어 있는 디펩티딜 펩티다제 1 (DPP1; EC 3.4.14.1)은 200 kDa의 분자량을 갖는 파파인 패밀리에 속하는 리소솜 시스테인 프로테아제이다. DPP1는 최초로 1948년에 구트만(Gutman) 및 프루톤(Fruton)에 의해 발견되었으나 (J Biol Chem, 174, 851-858); 인간 효소의 cDNA는 1995년에 최초로 기재되었다 (Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330). DPP1은 4개의 동일한 서브유닛으로 이루어진 사량체로서 기능하는 파파인 패밀리의 유일한 구성원이다. 각각의 서브유닛은 N-말단 단편, 중쇄 및 경쇄로 구성된다 (Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631).
DPP1은 폐, 신장, 간 및 비장에서 가장 높은 수준으로 많은 조직에서 구성적으로 발현된다. DPP1은 광범위한 특이성으로 폴리펩티드 기질의 N-말단 부위로부터의 디펩티드 제거를 촉매한다. 최근 데이터는, 리소솜 단백질 분해에서 중요한 효소라는 것 이외에도, DPP1이 또한 세포독성 T 림프구 및 자연 킬러 세포 (그랜자임 A 및 B), 비만 세포 (키마제 및 트립타제) 및 호중구 (카텝신 G, 호중구 엘라스타제 및 프로테이나제-3)에서의 과립 세린 프로테아제의 활성화에서 주요 효소로서 기능한다는 것을 시사한다.
비만 세포는 많은 조직에서 발견되지만, 피부, 기도 및 위장관과 같은 신체의 표면 상피를 따라 보다 많은 수로 존재한다. 인간에서, 2종의 유형의 비만 세포가 확인된 바 있다. T-유형은 단지 트립타제만을 발현하고, MC-유형은 트립타제 및 키마제 둘 다를 발현한다. 인간에서, T-유형 비만 세포는 폐포 조직 및 장 점막에 주로 위치하지만, TC-유형 세포는 피부 및 결막에서 우세하다. 트립타제 및 키마제는 염증, 기관지수축 및 점액 분비의 과정에 수반되는 알레르기성 질환의 중요한 매개자인 것으로 여겨진다.
호중구는 침입 병원체에 대한 숙주 방어에서 결정적 역할을 한다. 호중구는 골수에서 생산되고, 순환 내로 방출시 완전히 성숙되어 세포 방어의 최일선으로서 이들의 역할을 시작한다. 전-염증성 매개자 및 화학주성 유인제는 호중구를 활성화시켜 이들을 감염 부위로 끌어당기며, 여기서 이들이 식세포작용에 의해 박테리아를 감싸는 작용을 하여, 공격의 산화적 및 비-산화적 방법 둘 다를 사용하는 항박테리아 화합물을 비축하여 상기 박테리아를 맹공한다. 강력한 세린 프로테아제인 호중구 엘라스타제는 박테리아의 파괴에 명백하게 수반되는 항박테리아 화합물 중 하나이다. 호중구 엘라스타제는 미생물을 둘러싸고 있는 포식리소솜 내로 방출되어, 미생물 파괴를 진행시킨다. 호중구 엘라스타제는 그람-음성 박테리아의 외막 단백질인 OmpA를 공격하여, 병원체의 막을 분해함으로써 병원체를 직접 사멸시키는 것을 도울 뿐만 아니라, 다른 항박테리아 화합물이 병원체에 접근하도록 할 수 있다. 또한, 호중구 엘라스타제는 다른 항박테리아 화합물의 과정을 도와, 예컨대 카텔리시딘에 대하여 이들을 불활성 프로-펩티드에서부터 그의 활성 상태로 전환시킬 수 있다.
호중구 엘라스타제는 또한 그의 숙주에 대하여 문제를 유발할 수도 있다. 이는 세포외 매트릭스 단백질 (콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 혈소판 수용체, 보체 수용체, 트롬보모듈린, 폐 계면활성제 및 카드헤린 포함) 및 주요 혈장 단백질 (응고 및 보체 인자, 이뮤노글로불린, 여러 프로테아제 및 프로테아제 억제제 포함)을 분해시키는 능력을 갖는, 체내에서 가장 파괴성인 효소 중 하나이다. 생리학적 조건 하에, 내인성 프로테아제 억제제, 예컨대 α1-항트립신은 호중구 엘라스타제의 활성을 엄격하게 조절한다. 그러나, 염증성 부위에서, 호중구 엘라스타제는 조절을 피할 수 있고, 조절되지 않으면, 이는 급성 폐 손상을 일으키는 전-염증성 시토카인, 예컨대 인터류킨-6 및 인터류킨-8의 방출을 유도할 수 있다. 이는 심지어 식세포 표면 수용체 및 옵소닌을 분해함으로써 감염에 대한 숙주 방어를 손상시킬 수도 있다. 그의 부정적인 역할은 유전성 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈성-재관류 손상 및 류마티스 관절염을 포함한 수많은 질환을 특징화하는 조직 파괴 및 염증에서의 그의 관련성에 의해 설명된다.
트립타제 및 키마제를 다수의 비만 세포 매개의 알레르기성, 면역학적 및 염증성 질환과 관련시키는 강력한 증거가 있다. 호중구 엘라스타제, 카텝신 G 및 프로테이나제 3은 또한 이들 유형의 질환에서 유의한 역할을 수행하는 것으로 보인다는 사실은 DPP1이 이들 프로테아제의 활성화에서 그의 중추적인 역할로 인해 타당한 치료 표적이 된다는 것을 가리킨다 (Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281).
WO2004/110988은 특정 니트릴 유도체 및 DPP1 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO2009/074829는 펩티딜 니트릴 및 DPP1 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다.
WO2010/128324는 α-아미노 아미드 니트릴 및 DPP1 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO2012/119941은 펩티딜 니트릴 화합물 및 DPP1 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO2013/041497은 N-[1-시아노-2-(페닐)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복스아미드 및 DPP1 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO2001/096285 및 WO2003/048123은 시스테인 프로테아제에 대한 억제 활성을 갖는 β-아미노 아미드 니트릴에 관한 것이다.
개시된 (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 화합물의 형태로 β-아미노산을 보유하는 아미드 니트릴 화합물의 개시는 없었다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 이러한 화합물이 강력한 DPP1 활성을 보유하고/거나 바람직한 약리학적 활성 프로파일 (예를 들어 엘라스틴 풍부 조직, 예컨대 대동맥에 대한 결합의 감소된 위험)을 갖는 것을 밝혀내었다.
디펩티딜 펩티다제 1 (DPP1)의 억제제인 화합물, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조까지의 합성 경로가 제공된다.
제1 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상-허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은
Figure pct00002
이고;
R2는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1 - 3알킬 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1 - 3알킬, CONH2 또는 SO2NR4R5로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나; 또는
R1은
Figure pct00003
으로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 CF2로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
Q는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 및 OH, OC1- 3알킬, N(C1- 3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라히드로피란으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
개시된 화합물은 DPP1의 억제제이다. 따라서, 개시된 화합물은 특히 DPP1의 억제에 반응성인 장애, 질환 또는 상태, 보다 구체적으로 호흡기 질환 (예컨대 COPD 및 천식)을 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 입체화학이 정의되지 않은, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
추가 실시양태에서, 디펩티딜 펩티다제 1 (DPP1)의 억제가 유익할 것인 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
추가 실시양태에서, 포유동물, 특히 인간에서 요법에, 특히 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, 포유동물, 특히 인간에서 요법에, 특히 천식의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, 포유동물, 특히 인간에서 요법에, 특히 COPD의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, 호흡기 질환의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 화합물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에서, 천식의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에서, COPD의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여는 포유동물, 특히 인간에서 DPP1 수준의 감소를 생성한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여는 포유동물, 특히 인간에서 DPP1, 호중구 엘라스타제, 카텝신 G 및 프로테이나제-3 수준의 감소를 생성한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여는 포유동물, 특히 인간에서 DPP1 활성의 감소를 생성한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여는 포유동물, 특히 인간에서 DPP1 활성, 호중구 엘라스타제 활성, 카텝신 G 활성 및 프로테이나제-3 활성의 감소를 생성한다.
또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 및 그의 제조에 사용되는 중간체가 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 XXIV>
Figure pct00004
여기서
R8은 C1-4 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 R1에 의해 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황인 1개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7- 원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10- 원 가교된 비시클릭 고리를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 포유동물, 특히 인간에서 요법, 특히 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 XXIV의 화합물 또는 화학식 XXIV의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본원에 예시된 화학식 I의 화합물은 효소 활성 검정, 예를 들어 하기 기재된 시험 A1 또는 시험 A2에서 DPP1에 대해 100 nmol/L 미만의 IC50을 갖는다. 화학식 I의 화합물은 또한 생체내에서 목적하는 및 목적하지 않은 효과를 분리함으로써 유망한 약리학적 프로파일을 보인다.
도 1은 실시예 2: (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 2: (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 실시예 2: (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 C에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 실시예 2: (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 크시나포에이트 염, 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 실시예 2: (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, R-만달레이트 염, 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
본 상세한 설명은 관련 기술분야의 다른 통상의 기술자가 본 개시내용을 용이하게 적용할 수 있도록 관련 기술분야의 다른 통상의 기술자에게 본 개시내용, 그의 원리 및 그의 실질적인 적용을 알리고자 한다. 본 설명 및 그의 구체적 예는, 본 개시내용의 실시양태를 나타내지만, 단지 예시의 목적을 위해 의도된다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 예시적인 실시양태에 제한되지는 않는다. 또한, 명료함을 이유로, 개별 실시양태의 맥락에서 기재된 개시내용의 다양한 특색은 또한 단일 실시양태를 형성하도록 조합될 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결함을 이유로, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 개시내용의 다양한 특색은 또한 그의 하위조합을 형성하도록 조합될 수 있다.
본 개시내용을 기재하기 위해 본 명세서 및 청구범위에 사용된 다양한 용어의 정의는 하기 열거하였다.
의심을 피하기 위해 본 명세서에서 기를 "상기 정의된"에 의해 자격을 부여한 경우에 상기 기는 처음 발생하는 가장 넓은 정의 뿐만 아니라 그러한 기에 대한 다른 정의의 각각 및 전부를 포괄하는 것으로 이해된다.
의심을 피하기 위해 본 명세서에서 "C1-3"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 둘 다 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는"은 모이어티 (예를 들어 염, 투여 형태 또는 부형제)를 타당한 의학적 판단에 따라 사용하기에 적절한 것으로서 특징화하는데 사용된다. 일반적으로, 제약상 허용되는 모이어티는 모이어티가 가질 수 있는 임의의 유해 효과보다 뛰어난 하나 이상의 이익을 갖는다. 유해 효과는, 예를 들어, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제 및 합병증을 포함할 수 있다.
R1-R7, X, Y 및 Q가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물이 개시된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00005
이고;
R2는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1 - 3알킬, 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1 - 3알킬, CONH2 또는 SO2NR4R5로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00006
이고;
R2는 수소, F, Cl 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, F, Cl, CN 또는 SO2C1 - 3알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00007
이고;
R2는 수소, F 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, F 또는 CN으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00008
으로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 CF2로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
Q는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 및 OH, OC1- 3알킬, N(C1- 3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라히드로피란으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
으로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 CF2로부터 선택되고;
Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 및 OH, OC1- 3알킬, N(C1- 3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라히드로피란으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
으로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 CF2로부터 선택되고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
으로부터 선택되고;
X는 O이고;
R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소이다.
한 실시양태에서, R2는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1 - 3알킬 또는 C1- 3알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R2는 수소, F, Cl 또는 C1- 3알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R2는 수소, F 또는 C1- 3알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1 - 3알킬, CONH2 또는 SO2NR4R5로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
추가 실시양태에서, R3은 수소, F, Cl, CN 또는 SO2C1 - 3알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R3은 수소, F 또는 CN으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 및 OH, OC1- 3알킬, N(C1- 3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라히드로피란으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되고;
추가 실시양태에서, R6은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R6은 메틸이다.
한 실시양태에서, R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R7은 수소이다.
하나 이상의 상기 실시양태는 조합되어 추가로 본 개시내용의 구체적인 실시양태를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄술포네이트,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-1,2-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}페닐)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-카르바모일-3'-플루오로비페닐-4-일)-1-시아노에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(아제티딘-1-일술포닐)비페닐-4-일]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 또는
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드,
및 그의 제약상 허용되는 염.
이들 구체적 화합물 중 어느 하나는 본 개시내용의 본원에 언급된 실시양태 중 어느 것으로부터 배제될 수도 있다는 것을 유의해야 한다.
또 다른 실시양태는 본원에 개시된 과정 또는 실시예 중 어느 것에 의해 수득가능한 생성물이다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약으로서, 특히 디펩티딜 펩티다제 1 활성의 억제제로서 활성을 갖고, 이에 따라 하기를 포함한 기도의 폐쇄성 질환의 치료에 사용될 수 있다: 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발, 약물-유발 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식, 간헐성 및 지속성 둘 다 및 모든 중증도의 것을 포함한 천식, 및 다른 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 알파-1 항트립신 결핍; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐장염; 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물성 요법 및 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 포함한 만성 감염 합병 섬유증을 포함한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계, 및 폐고혈압의 혈관염성 및 혈전성 장애; 기도의 염증 및 분비 상태와 연관된 만섬 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함한 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 포함한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비강 폴립증; 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뿐만 아니라 상기 기도 질환 상태 각각의 악화, 특히 천식 또는 COPD의 모든 유형의 악화로 인한 감염을 포함한 급성 바이러스 감염.
따라서, 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 측면에서, 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 또한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"은 이에 따라 해석되어야 한다.
예방은 특히 해당 질환 또는 상태의 에피소드를 이미 앓은 적이 있거나, 또는 다르게는 그의 위험이 높다고 여겨지는 사람의 치료와 관련된 것으로 예상된다. 특정한 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 상태의 발병에 특히 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
특히, 본 개시내용의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)은 천식 {예컨대 기관지, 알레르기성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과민성)}, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
또한 폐쇄성 기도 질환 또는 상태의 치료 또는 그의 위험 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어, 천식 또는 COPD)를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
추가 측면에서, COPD를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, 천식을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, 알레르기성 비염을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, 알레르기성 비염을 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, COPD를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 측면에서, 천식을 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
조합 요법
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 활성 성분을 상기 열거된 상태 중 1종 이상의 치료를 위해 공동으로, 순차적으로 또는 혼합물로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다. 이러한 조합물은 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합으로 사용될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 글루코코르티코이드 수용체 효능제 (스테로이드성 또는 비-스테로이드성) 예컨대 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 프레드니손, 모메타손 푸로에이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 플루오시놀론 아세토니드, 덱사메타손 시페실레이트, 데스이소부티릴 시클레소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 2,2,2-트리플루오로-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-에틸]아세트아미드, 또는 3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로프로파노일아미노)-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)프로폭시]인다졸-1-일]-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]벤즈아미드와 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 p38 길항제 예컨대 PH797804 (3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-4,N-디메틸-벤즈아미드), 로스마피모드, PF03715455 (1-[5-tert-부틸-2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)피라졸-3-일]-3-[[2-[[3-[2-(2-히드록시에틸술파닐)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]술파닐]페닐]메틸]우레아) 또는 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-[[1-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-2-옥소-피라진-1-일]벤즈아미드와 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 포함한 메틸크산타닌 또는 선택적 PDE 동종효소 억제제 (PDE4 억제제 또는 이소형 PDE4D의 억제제 포함) 예컨대 테토밀라스트, 로플루밀라스트, 오글레밀라스트, 이부딜라스트, GPD-1116 (3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4-온), 로노밀라스트, NVP ABE 171 (4-[8-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-1,7-나프티리딘-6-일]벤조산), RPL554 (2-[(2E)-9,10-디메톡시-4-옥소-2-(2,4,6-트리메틸페닐)이미노-6,7-디히드로피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3-일]에틸우레아), CHF5480 ([(Z)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)비닐](2S)-2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트), 또는 GSK256066 (6-[3-(디메틸카르바모일)페닐]술포닐-4-(3-메톡시아닐리노)-8-메틸-퀴놀린-3-카르복스아미드)와 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 케모카인 수용체 기능의 조정제 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 또는 CCR11 (C-C 패밀리 경우)의 길항제, 예를 들어 CCR1, CCR2B 또는 CCR5 수용체 길항제; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 또는 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우), 예를 들어 CXCR2 또는 CXCR3 수용체 길항제; 또는 C-X3-C 패밀리의 경우 CX3CR1과 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물과 PS-031291 (피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미드] 1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드]), CCX-354 (1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-[3-(1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에타논), 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, 나바릭신 (2-히드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸-2-푸릴)프로필]아미노]-3,4-디옥소-시클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드), SB656933 (1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-2-히드록시-3-피페라진-1-일술포닐-페닐)우레아), N-[2-[(2,3-디플루오로페닐)메틸술파닐]-6-[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸-프로폭시]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드, N-[6-[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸-프로폭시]-2-[(4-플루오로페닐)메틸술파닐]피리미딘-4-일]-3-메틸-아제티딘-1-술폰아미드 또는 N-[2-[(2,3-디플루오로페닐)메틸술파닐]-6-[[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸-프로필]아미노]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제 예컨대 TA270 (4-히드록시-1-메틸-3-옥틸옥시-7-시나피노일아미노-2(1H)-퀴놀리논), PF-4191834 (2H-피란-4-카르복스아미드, 테트라히드로-4-[3-[[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]티오]페닐]-), 세틸레우톤, CMI977 (1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-플루오로페녹시)메틸]테트라히드로푸란-2-일]부트-3-이닐]-1-히드록시-우레아), 피브로플라폰 (3-[3-tert-부틸술파닐-1-[[4-(6-에톡시-3-피리딜)페닐]메틸]-5-[(5-메틸-2-피리딜)메톡시]인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산), GSK2190915 (1H-인돌-2-프로판산, 3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-1-[[4-(6-메톡시-3-피리디닐)페닐]메틸]-α,α-디메틸-5-[(2-피리디닐)메톡시]-), 리코펠론, 퀴플라폰 (3-[3-tert-부틸술파닐-1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-퀴놀릴메톡시)인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산), 벨리플라폰 ((2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐]아세트산), ABT080 (4,4-비스[4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐]펜탄산), 질류톤, 자피르루카스트, 또는 몬테루카스트와 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 CRTh2 길항제 또는 DP2 길항제 예컨대 ACT129968 (2-[2-[(5-아세틸-2-메톡시-페닐)메틸술파닐]-5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]아세트산), AMG853 (2-[4-[4-(tert-부틸카르바모일)-2-[(2-클로로-4-시클로프로필-페닐)술포닐아미노]페녹시]-5-클로로-2-플루오로-페닐]아세트산), AM211 (2-[3-[2-[[벤질카르바모일(에틸)아미노]메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메톡시-페닐]아세트산), 2-[4-아세트아미도-3-(4-클로로페닐)술파닐-2-메틸-인돌-1-일]아세트산, (2S)-2-[4-클로로-2-(2-클로로-4-에틸술포닐-페녹시)페녹시]프로판산, 2-[4-클로로-2-[2-플루오로-4-(4-플루오로페닐)술포닐-페닐]페녹시]아세트산, 또는 (2S)-2-[2-[3-클로로-4-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)페닐]-4-플루오로-페녹시]프로판산과 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 미엘로퍼옥시다제 길항제 예컨대 레스베라트롤, 피세아타놀, 또는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온과 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 측면에서, 상기 정의된 바와 같은, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 (예를 들어, 본원에 열거된 질환 또는 상태 중 1종, 예컨대 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한) 제약 조성물이 제공된다:
a) 톨-유사 수용체 효능제 (예컨대 TLR7 또는 TLR9 효능제)
b) 아데노신 길항제;
c) 글루코코르티코이드 수용체 효능제 (스테로이드성 또는 비-스테로이드성);
d) p38 길항제;
e) PDE4 길항제;
f) 케모카인 수용체 기능의 조정제 (예컨대 CCR1, CCR2B, CCR5, CXCR2 또는 CXCR3 수용체 길항제); 또는
g) CRTh2 길항제.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 정의된 것으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 열거된 질환 또는 상태 중 1종, 예컨대 기도 상태 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염)의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 추가의 제약 조성물과 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 추가의 제약 조성물은 환자가 이미 처방받았을 수 있는 의약일 수 있고 (예를 들어 기존 표준 또는 관리 의약), 그 자체로 상기 정의된 것들로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물일 수 있다.
제약 조성물
상기 언급된 치료 용도에 대해, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 명시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 1일 투여량은, 흡입하는 경우에, 0.05 마이크로그램/킬로그램 체중 (μg/kg) 내지 100 마이크로그램/킬로그램 체중 (μg/kg) 범위일 수 있다. 대안적으로, 화합물을 경구로 투여하는 경우에, 본 개시내용의 화합물의 1일 투여량은 0.01 마이크로그램/킬로그램 체중 (μg/kg) 내지 100 밀리그램/킬로그램 체중 (mg/kg) 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로는 화학식 I 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 공동으로 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제에 대한 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w (중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80%w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70%w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 개시내용은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 공동으로 포함하는 제약 조성물(들)을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 혼합하는 것을 포함하는, 본 개시내용의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어, 피부로, 또는 폐 및/또는 기도로), 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치의 제제로; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여에 의해 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함); 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 개시내용의 화합물은 보조제(들), 희석제(들) 또는 담체(들), 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음, 정제로 압축시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우에, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어는 물 또는 용이하게 휘발성인 유기 용매(들) 중에 용해 또는 분산된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유하는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제와 같은 제약 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 개시내용의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐로 충전될 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은, 예를 들어 본 개시내용의 화합물을 함유할 수 있으며, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 제제는 증점제로서 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스를 함유할 수 있다. 게다가, 경구 사용을 위한 제제의 제조 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 부형제가 사용될 수 있다.
화합물의 제조
본 개시내용은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
일반적 제조
통상의 기술자는 본 개시내용의 화합물이 공지된 방식으로 다양한 방식으로 제조될 수 있는 것을 인식할 것이다. 하기 경로는 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법 중 일부의 단지 예시일 뿐이다.
본 개시내용은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 이는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고,
<화학식 II>
Figure pct00012
여기서 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고,
<화학식 III>
Figure pct00013
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내고,
임의로 그 후에 하기 절차 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함한다:
Figure pct00014
화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 것
Figure pct00015
임의의 보호기를 제거하는 것
제약상 허용되는 염을 형성하는 것.
방법은 편리하게는 염기 예컨대 DiPEA 또는 TEA 및 1종 이상의 활성화제 예컨대 EDCI, 2-피리디놀-1-옥시드 또는 T3P의 존재 하에 수행된다. 반응은 편리하게는 유기 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 주위 온도 (25℃)에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 보호기 PG를 제거하기 위한 적합한 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00017
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다. 적합한 시약의 예는 포름산이다.
화학식 IV의 화합물은 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM 또는 1,1 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V>
Figure pct00018
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내고, Hal은 할로겐 (예를 들어 I 또는 Br)을 나타내고,
<화학식 VI>
Figure pct00019
여기서 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 반응은 편리하게는 용매 예컨대 디옥산/물 혼합물 또는 ACN/물 혼합물 중에서 예를 들어 20℃에서 100℃ 범위의 온도에서, 특히 75℃에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 염기 예컨대 DiPEA의 존재 또는 부재 하에, 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 0℃에서, 화학식 VII의 화합물로부터 아미드의 탈수를 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 예를 들어 버지스(Burgess) 시약에 의해, 또는 T3P와 같은 시약에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00020
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내고, Hal은 할로겐 (예를 들어 I 또는 Br)을 나타낸다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어 염기 예컨대 N-에틸-모르폴린 또는 DiPEA 및 활성화제 예컨대 TBTU 또는 T3P의 존재 하에, 아미드의 형성을 위한 표준 문헌 절차를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 수성 암모니아 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00021
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내고, Hal은 할로겐 (예를 들어 I 또는 Br)을 나타낸다. 반응은 편리하게는 유기 용매 예컨대 DMF 중에서 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 0℃에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 (예를 들어 문헌 [Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503]로부터), 또는 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물을 염기 예컨대 DiPEA의 존재 또는 부재 하에, 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서, 아미드의 탈수를 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 예를 들어 버지스 시약 또는 T3P와 같은 시약과 반응시키고, 그 후 보호기 PG를 제거하기 위한 적합한 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 추가로 제공된다.
<화학식 IX>
Figure pct00022
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다. 적합한 시약의 예는 포름산이다.
화학식 IX의 화합물은 촉매 예컨대 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), 또는 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM, 및 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에, PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 X의 화합물을 R1이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XI의 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00023
<화학식 XI>
Figure pct00024
반응은 편리하게는 용매 예컨대 디옥산/물 혼합물 또는 ACN/물 혼합물 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 80℃에서 수행된다.
화학식 X의 화합물은 적합한 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM의 존재 하에 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 적합한 염, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물을 B2Pin2과 용매 예컨대 DMSO 중에서 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 85℃에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XII>
Figure pct00025
화학식 XII의 화합물은 염기 예컨대 DiPEA 또는 TEA 및 활성화제 예컨대 EDCI, 2-피리디놀-1-옥시드, 또는 T3P의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00026
<화학식 III>
Figure pct00027
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다. 반응은 편리하게는 유기 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 주위 온도 (25℃)에서 수행된다.
화학식 XIII의 화합물은 예를 들어 염기 예컨대 N-에틸-모르폴린 또는 DiPEA 및 활성화제 예컨대 "우로늄" 시약 (예를 들어 TBTU), 또는 T3P의 존재 하에, 아미드의 형성을 위한 표준 문헌 절차를 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 수성 암모니아 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XIV>
Figure pct00028
여기서 PG는 화학식 VII에 정의된 바와 같다. 반응은 편리하게는 유기 용매 예컨대 DMF 중에서, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 0℃에서 수행된다.
화학식 IX의 화합물은 촉매 예컨대 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) 또는 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM 및 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에, PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보로네이트 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 편리하게는 용매 예컨대 디옥산/물 또는 ACN/물 혼합물 중에서, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 80℃에서 수행된다.
촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM 또는 1,1 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에, 화학식 XV의 화합물을 R1이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 추가로 제공된다.
<화학식 XV>
Figure pct00029
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다. 반응은 편리하게는 용매 예컨대 디옥산/물 혼합물 또는 ACN/물 혼합물 중에서, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 75℃에서 수행한 후, 보호기 PG를 제거하기 위한 적합한 시약과 반응시킨다. 적합한 시약의 예는 포름산이다.
화학식 XV의 화합물은 염기 예컨대 DiPEA의 존재 또는 부재하에, 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서, 화학식 XII의 화합물로부터 아미드의 탈수를 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 예를 들어 버지스 시약에 의해, 또는 TBTU 또는 T3P와 같은 시약에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이는 염기 예컨대 DiPEA 또는 TEA 및 1종 이상의 활성화제 예컨대 EDCI, 2-피리디놀-1-옥시드, 또는 T3P의 존재 하에 편리하게 수행되며, 이어서 탈수제 예컨대 T3P와 반응시키는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 추가로 제공된다.
<화학식 XVI>
Figure pct00030
여기서 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 반응은 편리하게는 유기 용매 예컨대 DMF 또는 DCM 중에서, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 주위 온도 (25℃)에서 수행된다.
화학식 XVI의 화합물은 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM 또는 1,1 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 R1이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에스테르와 반응시키는 것으로부터 제조될 수 있다. 반응은 편리하게는 용매 예컨대 디옥산/물 혼합물 또는 ACN/물 혼합물 중에서, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 75℃에서 수행되며, PG의 탈보호가 이어진다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용매 예컨대 ACN/물 혼합물 중에서, 예를 들어 25℃에서, 화학식 XVII의 화합물로부터 온화한 에스테르 가수분해를 위한 문헌 절차를 사용하여 (예를 들어 문헌 [Tetr. Lett., 2007, 48, 2497]로부터), 예를 들어 LiBr 및 염기 예컨대 TEA에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00031
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다.
<화학식 XVII>
Figure pct00032
PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 XVII의 화합물은 용매 예컨대 THF 중에서, 0 내지 40℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서, 화학식 XVIII의 화합물로부터, 환원제, 예를 들어 BH3-DMS를 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00033
PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 XVIII의 화합물은 용매 예컨대 에테르, 예를 들어 디옥산 중에서, 0 내지 80℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 55℃에서, 화학식 XIX의 화합물로부터 화학선택적 락탐 형성을 위한 생체촉매 변형을 사용하여, 예를 들어 리파제 예컨대 노보자임(Novozym) 435를 사용하고, 이어서 보호기 PG의 도입을 위한 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 XIX>
Figure pct00034
화학식 XIX의 화합물은 용매 예컨대 메탄올 또는 디옥산 중에서, 예를 들어 10 bar의 압력 하에, 25 내지 80℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 40℃에서, 화학식 XX의 화합물로부터, 수소화를 위한 조건을 사용하여, 예를 들어 H2 (g), 및 탄소 상 이수산화팔라듐과 같은 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 XX>
Figure pct00035
여기서 PG1 및 PG2는 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타낸다.
PG1 및 PG2가 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타내는 것인 화학식 XX의 화합물은 염기 예컨대 4-메틸모르폴린의 존재 하에, 용매 예컨대 톨루엔 중에서, 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서, 화학식 XXI의 화합물로부터, 옥사-마이클 반응을 위한 조건을 사용하여 메틸 프로피노에이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
<화학식 XXI>
Figure pct00036
여기서 PG1 및 PG2는 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타낸다.
PG1 및 PG2가 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타내는 것인 화학식 XXI의 화합물은 용매 예컨대 에탄올 중에서, 0 내지 78℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 70℃에서 이중보호된 벤실 아민 (예를 들어 디벤질아민)을 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트와 반응시키는 것으로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXII의 화합물의 산화로부터, 임의로 염 예컨대 브로민화나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 DCM/물 중에서, 및 완충제 예컨대 NaHCO3, 및 상 이동 촉매 예컨대 테트라부틸암모늄 비술페이트의 존재 하에, 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서 예를 들어 TEMPO와 같은 시약, 및 차아염소산나트륨을 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00037
여기서 PG는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다.
<화학식 XXII>
Figure pct00038
PG가 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내는 것인 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 용매 예컨대 THF 중에서, 0 내지 60℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 25℃에서 염기 예컨대 수소화나트륨과 반응시키고, 이어서 화학식 XXII 및 XXIII에 정의된 바와 같은, 보호기 PG, PG1 및 PG2의 상호전환에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00039
여기서 PG1 및 PG2는 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타낸다.
PG1 및 PG2가 보호기 (예를 들어 벤실)를 나타내는 것인 화학식 XXIII의 화합물은 용매 예컨대 에탄올 또는 프로판올 중에서, 0 내지 70℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 40℃에서, 보호된 3-아미노프로판올 (예를 들어 N-벤실-3-아미노프로판올)을 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란과 반응시키고, 이어서 염기 예컨대 DiPEA의 존재 하에 용매 예컨대 DCM 중에 -10 내지 25℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 -5℃에서 조 생성물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 것으로부터 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물 또는 그의 에스테르, (VIII), (XI) 및 (XIV)은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 시약에서 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자들에 의해 인지될 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기의 제거를 수반할 수 있다.
통상의 기술자는 화학식 I의 화합물의 제조의 임의의 단계에서, 화학식 II-V, VII-X 및 XXII-XVI 중 어느 것에 상응하는 화합물의 이성질체의 혼합물 (예를 들어 라세미체)이 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 제조의 임의의 단계에서, 단일 입체이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 분리를 사용하여 이성질체 (예를 들어, 라세미체)의 혼합물로부터 이를 단리시킴으로써 수득될 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006) 및 'Protecting Groups', 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)]에 기재되어 있다.
추가 실시양태는 화학식 I의 제약상 허용되는 화합물의 염을 포괄한다.
화학식 I의 화합물의 염은 그의 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 다양한 온도 및 습도에서의 안정성, 또는 H2O, 오일 또는 다른 용매 중 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 염은 화합물의 단리 또는 정제에 도움을 주기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서 (특히 염이 동물, 예를 들어 인간에게의 투여를 위해 의도되거나, 동물에게의 투여를 위해 의도된 화합물 또는 염을 제조하는데 사용하기 위한 시약인 경우에), 염은 제약상 허용된다.
화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우에, 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 Na 또는 K, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 Ca 또는 Mg, 또는 유기 아민 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물이 충분히 염기성인 경우에, 제약상 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
양이온 또는 음이온의 하전된 관능기의 수 및 원자가에 따라 하나 초과의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다.
적합한 염에 대한 리뷰를 위해, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 또는 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002]를 참조한다.
염에서 양성자 전달은 화학식 I의 화합물과 염의 반대 이온 사이에 발생한다. 그러나, 일부 경우에 양성자 전달은 완결되지 않을 수 있고, 이에 따라 고체는 진정한 염이 아니다. 이러한 경우에 화학식 I의 화합물 및 고체 내의 "공-형성제" 분자는 주로 비이온성 힘 예컨대 수소 결합을 통해 상호작용한다. 양성자 전달은 실제로 연속체이고, 온도에 따라 변할 수 있다는 것이 받아들여지고, 이에 따라 염이 공-결정으로서 기재되는 것이 보다 우수하다는 지적은 다소 주관적일 수 있다.
산 또는 염기 공-형성제는 실온에서 고체이고 양성자 전달이 화학식 I의 화합물과 이러한 산 또는 염기 공-형성제 사이에 없거나 또는 단지 부분적으로 존재하는 경우에, 오히려 염보다 공-형성제 및 화학식 I의 화합물의 공-결정이 생성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 공-결정 형태는 본 개시내용에 의해 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 그의 염 및 공-결정 형태의 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용이 화학식 I의 화합물의 염/공-결정 혼합물을 포괄하는 것이 또한 이해된다.
염 및 공-결정은 널리 공지된 기술, 예를 들어 X선 분말 회절, 단결정 X선 회절 (예를 들어 양성자 위치, 결합 길이 또는 결합 각을 평가하기 위함), 고체 상태 NMR (예를 들어, C, N 또는 P 화학적 이동을 평가하기 위함) 또는 분광학적 기술 (예를 들어 수소 결합으로부터 기인하는 O-H, N-H 또는 COOH 신호 및 IR 피크 이동을 측정하기 위함)을 사용하여 특징화될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 포함한 용매화 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있는 것이 또한 이해된다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 특정 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 결합 회전이 그러한 특정한 연결 주위에 제한된 연결 (예를 들어 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합 예컨대 아미드 결합), 예를 들어 고리 결합 또는 이중 결합의 존재로부터 기인하는 제한을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 모든 이러한 이성질체를 포괄하는 것으로 이해된다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 다중 호변이성질체 형태를 함유할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 임의의 동위원소 표지된 (또는 "방사성-표지된") 유도체를 포괄한다. 이러한 유도체는 1개 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물의 유도체이다. 도입될 수 있는 방사성핵종의 예는 2H를 포함한다 (중수소이므로 또한 "D"로 쓰여짐).
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 (또는 절단가능한) 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 에스테르 전구약물 유도체의 예에 대해 문헌 [Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461]을 참조한다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전구약물 유도체의 예에 대해 문헌 [Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다.
실시예
본 개시내용은 이제 하기 비제한적 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
(i) 달리 언급되지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼을 400, 500 또는 600 MHz의 자장 강도에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) III 분광계 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (CDCl3; δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (d6-DMSO; δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (CD3OD; δH 3.31 ppm)의 어느 하나의 중앙 피크를 참조로서 사용하였다.
(ii) MS 스펙트럼을 마이크로매스(Micromass) ZQ 단일 사중극자 LC-MS 또는 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) LC-MS-MS 상에서, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5μ C18 (2), 100 x 4.6 mm. (플러스 가드 카트리지) 칼럼, 및 0.1% 수성 포름산 중 0.1% 포름산을 함유하는 ACN의 구배, 또는 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS 5μ C18, 100 x 4.6mm. (플러스 가드 카트리지) 칼럼, 및 10 mM 수성 탄산수소암모늄 중 ACN의 구배를 사용하는 분석용 HPLC에 따라 기록하였다. 이온화는 상용적으로 단일 실행으로부터의 ESI 및 APCI 데이터 둘 다를 제공하는 옵션인 ESCI였다. 대안적으로 LC-MS 실험을 ESI 모드로 워터스 제보(Waters Xevo) Q-ToF 질량 분광계와 조합된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. UPLC 시스템에는 46 mM 탄산암모늄/NH3 완충제 (pH 10에서)와 조합된 BEH C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm), 및 10 mM 포름산, 1 mM 포름산암모늄 완충제 (pH 3에서)와 조합된 HSS C18 칼럼 (1.8 μm, 2.1 x 50mm) 둘 다가 장착되었다. m/z에 대한 값이 주어질 때, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되고, 인용된 질량 이온은 양성 또는 음성 질량 이온: [M]+, [M+H]+, [M-H]- 또는 [M+2H-BOC]+이었다.
(iii) 실시예 및 제조예의 표제 및 부표제 화합물을 Acd랩스(Acdlabs)로부터의 IUPAC 명칭 프로그램 ACD/명칭 2012를 사용하여 명명하였다.
(iv) 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고, 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실 등급이었고, 제공받은 대로 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 작업을 주위 온도, 즉 17 - 28℃ 범위에서, 및 적절한 경우에, 불활성 기체, 예컨대 질소의 분위기 하에 수행하였다.
(iv) X선 회절 분석을, 예를 들어 [Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에서 찾아볼 수 있는 표준 방법에 따라 수행하였다.
샘플을 단일 규소 결정 (SSC) 웨이퍼 마운트 상에 탑재하고, 분말 X선 회절을 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) (반사 기하구조, X선 1.5418 Å 니켈-여과된 Cu 방사선의 파장, 전압 45 kV, 필라멘트 방출 40 mA)로 기록하였다. 자동 가변 발산 및 산란 방지 슬릿을 사용하고, 샘플을 측정 동안 회전시켰다. 샘플을 픽셀(PIXCEL) 검출기 (활성 길이 3.35 °2세타)를 사용하고 0.013° 스텝 폭 및 116 또는 233초 카운트 시간을 사용하여 2 - 50 °2세타로부터 스캐닝하였다.
측정 조건 (예컨대 장비, 샘플 제제 또는 사용된 기계)에 따라 1종 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 획득되는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서의 강도가 측정 조건 및 샘플 제제에 따라 변동할 수 있는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, X선 분말 회절의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 피크의 상대 강도가 시험 중인 샘플의 배향에 따라 및 사용된 기기의 유형 및 세팅에 따라 달라질 것으로 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 반사의 위치가 회절계에서의 샘플 부위 및 회절계의 제로 보정인 정확한 높이에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대값으로서 해석되어서는 안되며 본원에 개시된 것들과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정질 형태가 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 인지할 것이다 (추가의 정보를 위해 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996] 참조).
일반적으로, X선 분말 회절도에서의 회절각의 측정 오차는 대략 플러스 또는 마이너스 0.1 °2-세타일 수 있고, 이러한 측정 오차의 도는 X선 분말 회절 데이터를 고려할 경우에 참작되어야 한다. 게다가, 강도는 실험 조건 및 샘플 제제 (예를 들어 바람직한 배향)에 따라 변동할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 정의를 상대 강도 (%)에 대해 사용하였다: 81 - 100%, vs (매우 강함); 41 - 80%, str (강함); 21 - 40%, med (중간); 10 - 20%, w (약함); 1 - 9%, vw (매우 약함).
하기 약어를 사용하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
보로네이트 에스테르 중간체의 제조
보로네이트 에스테르 1
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
CDI (3.09 g, 19.0 mmol)를 THF (65 mL) 중 2-아미노-4-클로로-6-메틸페놀 (2.5 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 2 M 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 담갈색 고체 (2.89 g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.37 (s, 3H).
ii) 5-클로로-3,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
탄산세슘 (2.65 g, 8.12 mmol)을 DMF (100 mL) 중 5-클로로-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.50 g, 8.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 메틸 아이오다이드 (0.61 mL, 9.84 mmol)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 빙수 (100 mL)에 부었다. 생성된 갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 부표제 화합물을 갈색 고체 (1.6 g, 100%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) (물 피크 아래 1개의 CH3)
iii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (342 mg, 1.52 mmol) 및 아세트산칼륨 (198 mg, 2.02 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-3,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (200 mg, 1.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기한 후에 XPhos (19 mg, 0.040 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos-Pd-G2, 16 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일 (184 mg, 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 2
7-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온
비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1.42 mg, 6.30 mmol) 및 아세트산칼륨 (823 mg, 8.40 mmol)을 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-브로모-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 탈기한 후에 Pd(dppf)Cl2·DCM (171 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (340 mg, 30%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 3
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-에틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
탄산세슘 (1.79 g, 5.5 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.07 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 에틸 아이오다이드 (0.44 mL, 5.5 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1 : 2 DCM : 이소-헥산의 비로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체 (1.06 g, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 1.39 (t, 3H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (616 mg, 2.73 mmol) 및 아세트산칼륨 (487 mg, 4.96 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-3-에틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (600 mg, 2.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 탈기한 후에 Pd(dppf)Cl2·DCM (101 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (338 mg, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.79 (s, 4H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 4
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-3-에틸-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 5-클로로-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (보로네이트 에스테르 1 단계 i)을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (258 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 iii)의 절차에 따라 5-클로로-3-에틸-7-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (285 mg, 81%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 5
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(2-옥소프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 및 클로로아세톤을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 황색 고체 (1.31 g, 94%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
ii) 5-브로모-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
메틸 염화마그네슘 (1.62 mL, 4.87 mmol, THF 중 3 M 용액)을 교반 하에 0℃에서 THF (20 mL) 중 5-브로모-3-(2-옥소프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.31 g, 4.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 메틸 염화마그네슘 (0.81 mL, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후에 염화암모늄 (포화 수용액)을 사용하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (428 mg, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
iii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (269 mg, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.11-0.96 (m, 6H).
보로네이트 에스테르 6
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
CDI (2.38 g, 14.70 mmol)를 THF (65 mL) 중 2-아미노-4-브로모-6-플루오로페놀 (2.5g, 12.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 2 M 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 암갈색 고체를 디에틸 에테르 및 이소-헥산으로 연화처리하여 부표제 화합물을 담갈색 고체 (2.01 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H).
ii) 5-브로모-7-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
DMF (30 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (2.01 g, 8.74 mmol)의 용액을 DMF (50 mL) 중 수소화나트륨 (419 mg, 10.49 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 실온으로 30분 동안 가온한 다음, 0℃로 재냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (653 μL)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 디에틸 에테르 (x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디에틸 에테르 및 이소-헥산으로 연화처리하여 부표제 화합물을 담갈색 고체 (1.38 g, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H).
iii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1.39 g, 6.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.10 g, 11.20 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.38 g, 5.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기한 후, Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (229 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (1.16 g, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 7
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 5-브로모-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (보로네이트 에스테르 6 단계 i) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄 술포네이트를 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (2.49 g, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (tt, 1H), 4.16 (td, 2H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2,2-디플루오로에틸-2-메틸프로필)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.15 g, 41%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.10 (tt, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 8
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (1.21 g, 8.41 mmol)를 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.80 g, 8.41 mmol) 및 탄산칼륨 (3.87 g, 28.0 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 3.5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 수성 층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 담갈색 오일 (1.63 g, 68%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.15 g, 41%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
보로네이트 에스테르 9
6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
i) 6-브로모-3,3-디플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르, 44.25 mL, 22.12 mmol, THF 중 50% 용액)를 DCM (90 mL) 중 6-브로모이사틴 (2.0 g, 8.75 mmol)의 현탁액에 실온에서 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 24시간 후, 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (40 mL) 용액으로 0℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기부 추출물을 건조 (소수성 프릿/상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 오렌지색 고체 (1.63 g, 74%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
ii) 6-브로모-3,3-디플루오로-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 6-브로모-3,3-디플루오로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 및 메틸 아이오다이드를 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 오렌지색 고체 (1.39 g, 82%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
iii) 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 6-브로모-3,3-디플루오로-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (120 mg, 8%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 10
3-(시클로프로필메틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(시클로프로필메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
탄산세슘 (1.79 g, 5.5 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.07 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (743 mg, 5.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM : 이소-헥산의 1 : 2 비로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체 (918 mg, 68%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.69-0.54 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H).
ii) 3-(시클로프로필메틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-(시클로프로필메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체 (520 mg, 62%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
보로네이트 에스테르 11
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 ii)의 절차에 따라 5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 및 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 황색 고체 (3.5 g, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 iii)의 절차에 따라 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (1.02 g, 64%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
보로네이트 에스테르 12
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 및 2-아이오도프로판을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 백색 고체 (510 mg, 66%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (132 mg, 19%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
보로네이트 에스테르 13
6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 6-브로모-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체 (520 mg, 62%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
보로네이트 에스테르 14
7-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
i) 7-브로모퀴놀린-2(1H)-온
5 M 수성 염산 (133 mL) 및 1,4-디옥산 (14 mL) 중 7-브로모-2-클로로퀴놀린 (5.0 g, 20.6 mmol)의 교반 용액 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 부표제 화합물을 무색 고체 (4.3 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H).
ii) 7-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
수소화나트륨 (320 mg, 7.98 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 무수 THF 중 7-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (1.5 g, 6.64 mmol)의 용액에 질소의 분위기 하에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (1.88 g, 0.81 ml, 13.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 물 (1 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산의 첨가에 의해 DCM로부터 재결정화하여 부표제 화합물 (650 mg, 40%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H).
ii) 7-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
보로네이트 에스테르 2의 절차에 따라 7-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온으로부터 출발하여 제조하여 표제 화합물을 연분홍색 고체 (650 mg, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 15
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
4-(클로로메틸)테트라히드로-2H-피란 (500 mg, 3.7 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-벤족사졸리논 (795 mg, 3.7 mmol) 및 탄산세슘 (500 mg, 7.4 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 48시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 부표제 화합물을 담갈색 오일 (840 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 2의 절차에 따라 5-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로부터 출발하여 제조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (440 mg, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) (CHCl3 피크 하의 1개의 H).
보로네이트 에스테르 16
7-클로로-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 4-브로모-2-클로로-6-니트로페놀
70% 수성 질산 (11.5 mL, 190 mol)을 실온에서 아세트산 (100 mL) 중 4-브로모-2-클로로페놀 (20.0 g, 96.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 부표제 화합물을 황색 고체 (24.0 g)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
ii) 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀
염화칼슘 (443 mg, 4 mmol) 및 철 (11.16 g, 0.2 mol)을 에탄올 (400 mL) 및 물 (100 mL) 중 4-브로모-2-클로로-6-니트로페놀 (10.0 g)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 흑색 고체 (4 g, 45%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H).
iii) 5-브로모-7-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
CDI (4.0 g, 24.6 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀 (2.0 g, 9.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 질소의 분위기 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 2 N 수성 염산으로 세척한 다음, 메탄올로 연화처리하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (0.8 g, 36%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
iv) 5-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-7-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로부터 출발하고 탄산칼륨을 탄산세슘으로 대체하여 제조하여 부표제 화합물을 갈색 고체 (700 mg, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.40 (s, 3H).
v) 7-클로로-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 2의 절차에 따라 5-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로부터 출발하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (170 mg, 22%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 17
3-(2,2-디플루오로에틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
탄산세슘 (3.83 g, 11.8 mmol)을 DMF (20 mL) 중 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1 g, 5.89 mmol)의 용액에 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.38 g, 6.5 mmol)에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 물 (60 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체 (1.25 g, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H).
ii) 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 iii)의 절차에 따라 5-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (670 mg, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26-5.93 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 18
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
탄산세슘 (3.83 g, 11.8 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.5 g, 6.5 mmol)를 DMF (20 mL) 중 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1 g, 5.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체 (1.31 g, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (q, 2H).
ii) 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 iii)의 절차에 따라 5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (670 mg, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 19
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
i) 5-클로로-3-메틸-1,3-벤즈티아졸-2(3H)-온
탄산세슘 (17.5 g, 53.8 mmol)을 DMF (70 mL) 중 5-클로로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (5.0 g, 26.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 메틸 아이오다이드 (2.51 mL, 40.4 mmol)를 적가하였다. 완전한 첨가 시, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 빙수 (300 mL)에 부었다. 생성된 갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 부표제 화합물을 무색 고체 (4.42 g, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.45 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 iii)의 절차에 따라 5-클로로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (620 mg, 15%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 20
6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온
i) 2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아세트산
탄산칼륨 (4.55 g, 33 mmol) 및 티오아세트산 (1.15 mL, 16.5 mmol)을 실온에서 DMF (20 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.02 g, 15 mmol)의 용액에 순차적으로 교반하면서 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 황색 고체 (2.60 g, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.05 (s, 2H).
ii) 6-브로모-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온
물 (25 mL) 중 황산철 (II) 7수화물 (18.12 g, 65.17 mmol)을 실온에서 수산화암모늄 (26 mL) 및 2-((4-브로모-2-니트로페닐)티오)아세트산 (2.6 g, 8.93 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄 및 물로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 황색 고체 (1.9 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.49 (s, 2H).
iii) 6-브로모-4-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온
보로네이트 에스테르 1 단계 ii)의 절차에 따라 6-브로모-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온으로부터 출발하여 제조하여 부표제 화합물을 황색 고체 (1.16 g, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H).
iv) 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 6-브로모-4-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체 (655 mg, 45%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
보로네이트 에스테르 21
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
i) 5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 i)의 절차에 따라 5-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 부표제 화합물을 황색 고체 (1.15 g, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
보로네이트 에스테르 3 단계 ii)의 절차에 따라 5-브로모-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.15 g, 85%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
보로네이트 에스테르 22
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00042
i) 5-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00043
탄산세슘 (19.21 g, 58.96 mmol)을 DMF (100 mL) 중 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (10 g, 58.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 메틸 아이오다이드 (4.40 mL, 70.75 mmol)를 적가하였다. 완전한 첨가 시, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 빙수 (500 mL)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 P2O5 상에서 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체 (9.92 g, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.34 (s, 3 H).
ii) 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (5.54 g, 24.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.21 g, 32.7 mmol)을 1,4-디옥산 (80 mL) 중 5-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (3.0 g, 16.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 40분 동안 탈기한 후에 XPhos (311 mg, 0.65 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos-Pd-G2, 257 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.8 mg, >100%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
중간체 빌딩 블록의 제조
중간체 1
4'-[(2S)-2-아미노-2-시아노에틸]비페닐-4-카르보니트릴
i) tert-부틸 [(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바메이트
탄산칼륨 (4.5 g, 36 mmol)을 1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (8 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-시아노-2-(4-아이오도페닐)에틸]카르바메이트 (WO2009/74829, p 47의 절차에 따라 제조됨), (5.99 g, 16 mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산 (2.64 g, 18 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 질소 스트림 하에 15분 동안 교반한 후에 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (1.3 g)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 감압 하에 45분 동안 가열한 후에 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 20 - 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 무색 고체 (5.9 g, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
ii) 4'-[(2S)-2-아미노-2-시아노에틸]비페닐-4-카르보니트릴
tert-부틸 [(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바메이트 (5.4 g, 15.5 mmol)를 포름산 (50 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 15분 동안 예열된 교반기 핫플레이트 상에서 가열하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 중탄산나트륨 용액의 포화 수용액을 혼합물이 염기성 (pH 8)일 때까지 첨가하였다. EtOAc를 분리하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.88 g, 74%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H) (2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
중간체 2
(2S)-2-아미노-3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]프로판니트릴
i) tert-부틸 {(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바메이트
Figure pct00044
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (보로네이트 에스테르 22, 3.34 g, 12.81 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-시아노-2-(4-아이오도페닐)에틸)카르바메이트 (WO 2009/074829, p.47의 절차에 따라 제조됨), 12.81 mmol을 1,4-디옥산 (340 mL) 및 물 (12 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 탈기한 후에 탄산칼륨 (2.66 g, 19.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (1.05 g, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 40% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체 (3.87 mg, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ii) (2S)-2-아미노-3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]프로판니트릴
Figure pct00045
포름산 (32 mL)을 tert-부틸 {(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바메이트 (3.87 g, 9.84 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 예열된 교반기 핫플레이트 상에서 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 탄산수소염 용액으로 세척하고, 건조 (상 분리 카트리지)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 80 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.76 g, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.67 (s, 2H).
중간체 3
(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
Figure pct00046
i) 3-{벤질[(2S)-3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]아미노}프로판-1-올
Figure pct00047
에탄올 (40 mL) 중 N-벤질프로판올아민 (3.3 g) 및 벤질(S)-(+)-글리시딜 에테르 (3.6 g)의 용액을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 부표제 화합물을 무색 오일 (6.8 g, 100%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (m, 10H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 5H), 2.47 (m, 4H), 1.57 (m, 2H).
ii) (2S)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-옥사제판
Figure pct00048
수소화나트륨 (15.2g, 0.38 mol, 오일 중 60% 분산액)을 THF (2.5 L) 중 3-{벤질[(2S)-3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]아미노}프로판-1-올 (50.0 g, 0.153 mol)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 p-톨루엔술포닐 이미다졸 (37.8 g, 0.17 mol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (70 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 물 (400 mL)과 EtOAc (400 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 무색 오일 (12.2 g, 26%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.20 (m, 10H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
iii) tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00049
디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.22 g, 47.1 mmol) 및 탄소 상 20% 팔라듐 (16.5 g)을 에탄올 (250 mL) 중 (2S)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-옥사제판 (12.2 g, 39.2 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 수소의 분위기 하에 18시간 동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 부표제 화합물을 무색 오일 (11.16 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72-4.66 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.49-3.21 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
iv) (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
브로민화나트륨 (1.46 g) 및 TEMPO (218 mg)를 0℃에서 아세톤 (730 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (218 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (13.2 g, 46.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (23.9 g, 102.5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 18시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 이소-프로판올 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 1 M 탄산나트륨 용액 (100 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 수용액을 2M HCl (150 mL)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체 (7.86 g, 68%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.45-3.11 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (d, 9H).
중간체 3 (제1 대안적 합성)
(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
i) 메틸 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시프로파노에이트
Figure pct00050
질소의 분위기 하에, (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트 (117 g, 1134 mmol) 및 디벤질아민 (226 g, 1123 mmol)을 70℃에서 밤새 가열하였다.
추가의 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.15 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 추가로 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 감압 (0-10 mbar) 하에 밤새 두었다. 이와 같이 하여 목적 생성물을 연갈색 점성 오일 (342.7 g, 1145 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR에 의한 검정 = 89% w/w, 유효 수율 91%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 - 2.92 (m, 2H), 3.13 - 3.4 (s, 넓음, 1H), 3.49 (d, J=13.5, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (d, J=13.5, 2H), 4.21 (dd, J=4.3, 6.7, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 10H).
ii) 메틸 3-{[(2S)-3-(디벤질아미노)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]옥시}프로프-2-에노에이트
Figure pct00051
메틸 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (342.7 g, 1018.8 mmol)를 톨루엔 (200 mL) 중에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 (22.4 mL, 203.8 mmol)을 첨가한 다음, 60분 동안 메틸 프로피올레이트 (108.8 g, 1273.6 mmol)를 느리게 첨가하였다. 이 첨가 동안 물/빙조에서 냉각시킴으로써 반응 온도를 간격 20 - 25℃에서 유지시켰다. 3시간 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 갈색 점성 오일 (447.6 g, 1167 mmol, Z/E 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. 1H NMR에 의한 검정 = 87% w/w, (Z 및 E 이성질체 둘 다 포함).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.9 - 3.02 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (td, 1H), 4.86 (d, 0.08H), 5.20 (d, 0.92H), 6.33 (d, 0.08H), 7.16 - 7.34 (m, 11H), 7.43 (d, 0.92H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 51.13 (s), 52.30 (s), 54.64 (s), 58.92 (d, J = 5.6 Hz), 79.19 (s), 82.16 (s), 97.20 (s), 98.20 (s), 127.14 (s), 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 128.88 (s), 138.54 (s), 138.88 (s), 156.76 (s), 161.01 (s), 167.59 (s), 169.04 (s).
iii) 메틸 (2S)-3-아미노-2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)프로파노에이트
Figure pct00052
Pd(OH)2, 목탄 상 20%, 50% 물 (11.17 g, 79.50 mmol)을 질소의 스트림 하에 밤새 건조시켰다. 이어서, 이것을 1,4-디옥산 (200 mL) 중에 현탁시킨 다음, 1,4-디옥산 (3800 mL) 중에 용해된 메틸 3-{[(2S)-3-(디벤질아미노)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]옥시}프로프-2-에노에이트 (438 g, 994 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소의 10 bar 압력 하에 30℃에서 밤새 수소화시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 디옥산 (200 mL)으로 헹구었다. 이어서, 디옥산 용액 (4527 g)을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 검정 = 4.6% w/w, 유효 수율 103%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (dd, J=6.7, 13.5, 1H), 3.00- 3.08 (dd, J=3.8, 13.5, 1H), 3.69 (s, 3H)3.72 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 - 3.98 (ddd, 3.7, 6.3, 13.5, 2H).
iv) 메틸 (2S)-5-옥소-1,4-옥사제판-2-카르복실레이트
Figure pct00053
디옥산 (4.2 L) 중 메틸 (2S)-3-아미노-2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)프로파노에이트 (204 g, 994 mmol)의 조 용액에 노보자임 435 (고정화됨, 75 g)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 노보자임 435 (고정화됨, 25 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2일 동안 교반되도록 하였다. 온도를 55℃로 상승시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 여과하고, MeOH로 헹군 다음, 비누-유사 고체 (254 g)로 농축시켰다. 이를 정제용 HPLC를 통해 추가로 정제하여 목적 생성물 85.2 g (492 mmol)을 무색 고체 (> 90% w/w, 1H NMR에 의함)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98, (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.77 (3H,s), 3.69 (1H,m), 3.59 (2H,m), 2.83 (1H, ddd) 및 2.63 (1H, dd).
v) 4-tert-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,4-옥사제판-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00054
메틸 (2S)-5-옥소-1,4-옥사제판-2-카르복실레이트 (152.5 g, 863.0 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.11 g, 17.3 mmol) 및 THF (1200 mL)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (192 g, 863.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 황색 현탁액을 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.30 g, 51.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 37℃ 수조 상에서 거의 건조상태로 농축시켰다. MTBE (400 mL)를 첨가한 다음, 거의 건조상태로 농축시켰다. 이 절차를 1회 반복하여 반응 시 형성된 t-BuOH를 제거하였다. 마지막으로, THF (300 mL)를 첨가한 다음, 황색 오일로 농축시켰으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추측되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H); 2.77 (ddd, 1H, J = 16.1, 7.0, 1.9 Hz); 2.94 (ddd, 1H, J = 16.1, 9.3, 2.5 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.80 (ddd, 1H, J = 12.9, 9.1, 2.0 Hz); 3.91 (dd, 1H, J = 16.0, 7.2 Hz); 4.12-4.30 (m, 2H); 4.38 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 27.9, 42.3, 48.8, 52.6, 63.4, 77.5, 83.8, 152.1, 169.0, 172.6.
vi) 4-tert-부틸 2-메틸 (2S)-1,4-옥사제판-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00055
이전 단계로부터 형성된 THF (2 L) 중 4-tert-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,4-옥사제판-2,4-디카르복실레이트 (212.4 g, 777.2 mmol)의 조 혼합물에 30분 동안 BH3-DMS (118 g, 1554 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 온도를 이 첨가 동안 간격 20 - 23℃으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 23℃에서 17시간 동안 교반하였다.
혼합물을 이제 MeOH의 용액 (1.5 L)에 천천히 전달하였다. 이어서, 혼합물을 소규모 실험 (상기 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 4-tert-부틸 2-메틸 (2S)-5-옥소-1,4-옥사제판-2,4-디카르복실레이트 23.6 g으로부터 출발)에서 수득된 조 물질과 합하였다. 이어서, 균질한 투명한 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 거의 건조상태로 농축시켰다. MeOH (500 mL)를 첨가한 다음, 거의 건조상태로 농축시키고, 1회 반복하였다. 이어서, ACN (500 mL)을 첨가한 다음, 거의 건조상태로 농축시키고, 1회 반복하였다. 이어서, 조 생성물 (24% w/w, 1H NMR에 의해 결정됨, 내부 표준으로서 벤질벤조에이트)을 ACN (500 mL) 중 용액으로서 보관하였다. 유효 수율 = 71%.
1H NMR (400 MHz, MeOD, 회전이성질체의 ~ 50:50 혼합물): δ 1.51 (s, 9H); 1.84-1.93 (m, 2H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.42-3.56 (m, 1H); 3.70-3.81 (m, 5H); 4.02-4.12 (m, 2H); 4.36-4.41 (m, 1H). 13C NMR (100.6 MHz, MeOD, 회전이성질체의 ~ 50:50 혼합물) δ 28.6, 31.0, 31.5, 47.8, 48.2, 51.0, 51.2, 52.6, 68.6, 68.7, 77.6, 77.8, 81.4, 81.6, 156.7, 156.9, 172.8, 172.9.
vii) (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
LiBr (375 g, 4319 mmol)을 ACN (700 mL), 물 (30 mL), TEA (187 g, 1851 mmol) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 30℃의 반응 온도 하에, ACN (200 mL) 중에 용해된 4-tert-부틸 2-메틸 (2S)-1,4-옥사제판-2,4-디카르복실레이트 (160 g, 617 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 격렬히 교반하였다.
대부분의 ACN을 농축을 통해 제거하였다. 잔류물에 MTBE (500 mL)를 첨가하였다. 황색 수성 층을 MTBE (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 이 수성 층에 MTBE (400 mL)를 첨가한 다음, 2M KHSO4 용액을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 MTBE (2 X 300 mL)로 추출하고, 풀링된 유기 층을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 무색 고체 (170 g, 80% w/w)로 농축시켰다.
고체를 헵탄 중 30% MTBE (600 mL) 중에 현탁시킨 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 고체를 헵탄 중 25% MTBE (100 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 140.1 g (571 mmol) (93% w/w, 1H NMR에 의함, 99.7% ee, HPLC에 의함)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD, 2종의 회전이성질체의 혼합물): δ 1.46 (s, 9H); 1.77-1.90 (m, 2H); 3.15-3.77 (m, 4H); 3.91-4.17 (m, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H). 13C NMR (100.6 MHz, MeOD, 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ 28.5, 28.6, 31.0, 31.3, 47.8, 47.9, 51.4, 68.6, 69.0, 77.7, 78.0, 81.4, 81.7, 156.8, 157.0, 174.0, 174.2.
중간체 3
(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
(제2 대안적 합성)
i) 3-{벤질[(2S)-3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]아미노}프로판-1-올
Figure pct00056
반응물 3-(벤질아미노)프로판-1-올, 1219 g (7.16 mol) 및 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란, 1200 g (7.16 mol)을 개별적으로 2 x 3L 2-프로판올 중에 용해시키고, 개별적으로 불활성 반응기에 채우고, 50℃에서 24시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 60℃, 110 mbar에서 오일, 2.48 kg으로 증발시켰다. 오일을 톨루엔, 1 L 중에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 수율: 2.45 kg 검정: ~95% 유효 수율:~98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 - 1.78 (m, 2H), 2.47 (dd, J=13.3, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 2.71-2.78 (ddd, 5.6, 7.7, 13.2, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.67 - 3.74 (m, J=13.3, 3H), 3.93-3.99 (ddt, J=4.1,4.1,6.2, 8.3, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 - 7.36 (m, 10H).
ii) 3-{벤질[(2S)-3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필]아미노}프로필 메탄술포네이트
Figure pct00057
이전 실험으로부터의 디올 생성물, 147 g (446 mmol)을 DCM 400 mL 중에 용해시키고, -1℃로 냉각시켰다. DIPEA, 72,3 mL (446 mmol)를 -1℃에서 반응기에 첨가하였다. 용액을 -6℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 200 mL 중 메탄 술포닐클로라이드 51.1g (446 mmol)을 디올 용액에 대략 -6℃ 내지 -2℃에서 1시간 동안 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 이것을 얼음 400 mL에 부었다. 상 분리하고, 냉수로 2회에 이어서 염수로 2회 세척하고, 오일로 증발시켰다. 오일을 DCM으로 희석하고, 수성 황산나트륨 용액으로 추출하고, 여과하고, 오일, 176 g (97%)을 검정 85%로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.49 (d,1H), 3.69 (d, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 10H).
iii) (2S)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-옥사제판
Figure pct00058
이전 실험으로부터의 조 생성물, 169 g (대략 검정 85%, 143.65 g, 0.35 mol)을 300 mL 건조 THF 중에 용해시키고, 건조 반응기에서 질소 하에 25℃에서 천천히 (5시간) 건조 THF 200 mL 중 NaH (1.4 당량, 18.46 g, 0.423 mol)에 첨가하였다 (수소화나트륨 페이스트는 헵탄으로 세척한 후에 첨가를 시작하였음). 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날 포화 수성 중탄산염 400 mL를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 처음에 기체를 방출시켰다. 상 분리 후, 수상을 버렸다. 유기 상을 오일로 증발시켰다. 오일을 이소프로필 아세테이트 400 mL 중에 용해시켰다. 이소프로필 아세테이트 용액을 2 M NaOH (수성), 100 ml로 세척한 다음, 물 (100 ml) 및 염수 세척액으로 2회 세척하였다. 증발시켜 136 g, 검정 65% w/w 생성물을 수득하였다. 추정 수율: 88 g (81%) 0.28 mol.
크로마토그래피: EtOAc/헵탄 254 nm.
단리 수율: 81.6g (0.26 mol, 74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.46 - 2.5 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (ddd, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H).
iv) (2S)-1,4-옥사제판-2-일메탄올
Figure pct00059
이전 실험으로부터의 생성물, 81.6 g (0.26 mol)을 메탄올, 1L 중에 용해시키고, 수소화 용기에 질소 하에 채웠다. 촉매, 목탄 상 PdOH2 (20%) 50% 습윤, 10 g = 3 mol%를 에탄올 중 슬러리로 만들고, 반응 용기에 질소 하에 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 4.5 bar로 72시간 동안 수소화시켰다.
전환율은 대략 50%였고, 새로운 촉매 10 g을 첨가하고, 압력을 8 bar로 상승시키고, 온도를 주위 온도에서 45℃로 상승시켰다. 밤새 수소화시켰다. 전환율은 촉매 96%였다. 촉매 3 g을 반응 혼합물에 첨가하고, 수소화를 6시간 동안 계속하였다. 완전 전환이 도달되었고, 반응 혼합물을 여과하고, 그의 샘플을 증발시켜 오일을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.60-1.79 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (dd,J=8.8, 14, 1H), 2.62-2.81 (dddd, J=4.2,7.3,13.5,49,2H), 2.81-2.89 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.24 - 3.37 (qd, J=5.6, 11.4, 11.4, 11.4, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.53 (td, J=3.9, 7.9, 7.8, 1H), 3.74-3.84 (dt, J=5.5, 5.5, 12.2, 1H).
v) tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00060
촉매의 여과 후에 그의 메탄올 용액 대략 1.2 L 중 이전 실험으로부터의 생성물 (대략 0.26 mol)을 Boc-무수물 54.3 g (0.25mol)으로 실온에서 처리하였다. CO2 (g)가 바로 형성되기 시작하였다. 반응물을 밤새 질소 하에 교반하면서 정치시켰다.
반응 혼합물을 건조상태로 증발시켜 담황색 액체, 59 g (98%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.47 (s, 9H), 1.81-1.93 (qt, J=3.51, 3.51, 6.3, 6.3, 6.3, 2H), 3.03-3.16 (ddd, J=9.5, 14.4, 21.8, 1H), 3.29-3.32 (dt, J=1.6, 1.6, 3.3, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.07 (tq, 1H).
vi) (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산
tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트, 52.5g (검정 85%, 40.7 g)을 DCM 300 mL 중에 용해시켰다. TEMPO, 0.5 g을 DCM, 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 100 mL, 3.88 g을 DCM 100 mL 중에 용해시켰다.
3종의 DCM 용액을 반응기에 채우고, 물 100 mL를 첨가하였다.
차아염소산나트륨 용액, 10-15% 350 mL를 탄산수소나트륨 (액체 + 고체) (대략 100 ml)을 사용하여 대략 8-9의 pH로 pH 조정하였다. 브로민화나트륨, 0.5 M 용액 58 mL를 상기 완충 용액에 첨가하였다. 생성된 수용액을 고속 교반하면서 혼합된 DCM 용액 및 물로 이루어진 2-상 시스템에 0℃에서 적가하였다. 반응은 열을 생성하였다. 첨가는 색 변화 (황색에서 연황색으로)로 이어질 수 있으며, 이는 산화제가 소모되었음을 나타내었다. 10분 후, 재킷을 -5℃로 설정하여 내부 온도를 대략 10℃로 유지하였다. 첨가를 45분 내에 완결하고, 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 후처리: 실온에서, 회백색 반응 혼합물을 황산수소칼륨, 대략 40 g을 사용하여 대략 2-3으로 pH 조정하고, 상을 분리하고, 수상을 DCM, 3 x 100 ml로 세척하였다.
생성된 DCM (800 ml) 용액을 오일, 대략 100g으로 증발시켰다. 오일을 중탄산염 용액, 400 ml 중에 용해시키고, DCM, 2 x 75 ml로 추출하였다. 잔류 수상을 황산수소칼륨, 대략 35-40 g을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, DCM(5 x 75ml)으로 추출하였다. DCM을 증발시켜 백색 결정 40.7 g을 수득하였다; 수율: 40.7 g, 출발 물질의 검정을 기준으로 하여 85% 수율. 생성물은 10% 물을 함유하였다.
정제: 생성물을 톨루엔 200 mL 중 슬러리로 만들고, 60℃로 가열하였으며, 이 때 이것으로 용액으로 변하였다. 대략 톨루엔 100 mL를 증발시켰으며, 산 생성물은 60℃에서 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 2H), 3.23 (ddt, 1H), 3.33 - 3.78 (m, 3H), 3.95 - 4.38 (m, 3H), 9.91(s,1H).
중간체 4
tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-(4-아이오도페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (중간체 3, 7.9 g, 32.2 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-(4-아이오도페닐) 프로판아미드 (9.0 g, 32.2 mmol, WO 2009/074829, p.45의 절차에 따라 제조됨)를 DMF (200 mL) 중 T3P (25 g, 39.3 mmol, DMF 중 50% 용액)에 첨가하였다. TEA (25 mL, 180.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc 중에 용해시키고, 2 M 수성 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 발포 황색 오일 (13.1 g, 79%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 5
tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-(4-아이오도페닐)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
버지스 시약 (8.16 g, 34.27 mmol)을 DCM (740 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-(4-아이오도페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (중간체 4, 8.86 g, 17.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 시간 후 반응물을 분리 깔때기로 옮기고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (상 분리기 카트리지)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 25% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (6.05 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.22-3.92 (m, 3H), 3.70 (m, 0.5H), 3.54-3.20 (m, 2.5H), 3.09-2.89 (m, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
중간체 6
tert-부틸 (2S)-2-[[(1S)-2-아미노-2-옥소-1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]에틸] 카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Pin2B2 (0.32 g, 1.26 mmol), 아세트산칼륨 (0.28 g, 2.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (0.039 g, 5 mol%)을 건조 DMSO (2.5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-(4-아이오도페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (중간체 4, 0.5 g, 0.97 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 12H) (3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예
실시예 1
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
Figure pct00061
i) tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
2-피리디놀-1-옥시드 (0.155 g, 1.4 mmol), TEA (0.36 g, 3.6 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.268 g, 1.4 mmol)를 DCM (15 mL) 중 (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (중간체 3, 0.294 g, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 4'-[(2S)-2-아미노-2-시아노에틸]비페닐-4-카르보니트릴 (중간체 1, 0.296 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한 후, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 10분 후, DCM을 건조 (상 분리 카트리지)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 (0.29 g, 52%)을 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
ii) (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
방법 A 단계 ii)의 절차에 따라 tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 28%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70 (ddd, 1H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_포름산_MeCN) tR 2.57 (분) m/z 375 (MH+).
실시예 2
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
Figure pct00062
i) tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00063
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (468 mg, 2.44 mmol) 및 2-피리디놀 1-옥시드 (271 mg, 2.44 mmol)를 DCM (15 mL) 중 (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (중간체 3, 490 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (2S)-2-아미노-3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]프로판니트릴 (중간체 2, 586 mg, 2.0 mmol) 및 DiPEA (1.79 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 분리 깔때기에 전달하였다. 혼합물을 2 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿/상 분리기를 통해 유동시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 오일 (457 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.35-6.98 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 4.10-2.94 (m, 4.5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 10H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (457 mg, 0.85 mmol)를 포름산 (3 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 10분 동안 예열된 교반기 핫플레이트 상에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿/상 분리기를 통해 유출시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 발포체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0 - 5% 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체 물질 (230 mg, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_포름산_MeCN) tR 2.48 (분) m/z 375 (MH+).
실시예 2 (대안적 합성)
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
i) 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00064
2-MeTHF (6 L) 중 2-아미노-4-클로로페놀 (400 g, 2.79 mol)의 용액에 N2 (발열 11.0℃ - 22.0℃) 하에 CDI (497 g, 3.07 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl(수성) (6 L), 8% NaHCO3(수성) (6 L) 및 염수 (3 L)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이와 같이 하여 생성물을 연갈색 고체 (456.1 g, 97% 수율, LC 순도 >99%)로서 수득하였다.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.5 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (m, 2H).
LCMS (5cm_ESCI, 수성 포름산_메탄올) tR 3.87 (분) m/z 169.8 (MH+).
ii) 5-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00065
DMF (4.12 L) 중 5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (단계 i) (1111.8 g, 6.56 mol)의 용액에 Cs2CO3 (2136.4 g, 6.56 mol)을 온도를 0-5℃로 유지하면서 첨가하였다. 이어서, MeI (450 ml, 7.21 mol)를 온도를 0-5℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, H2O (4.12 L)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (4 x 980 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 55℃에서 밤새 건조시켰다 (1149.9 g, 96% 수율, LC 순도 >99%, H2O: (칼 피셔(Karl Fischer)) 0.1%).
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (5cm_ ESCI_수성 포름산_메탄올) tR 4.13 (분) m/z 183.8 (M+).
iii) 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00066
5-클로로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (단계 ii)) (350 g, 1.91 mol), B2pin2 (581.0 g, 2.29 mol) 및 KOAc (561.3 g, 5.72 mol)의 용액을 진공 탈기하고, N2 (x3)로 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (12.9 g, 57.2 mmol) 및 XPhos (54.6 g, 114 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 진공 탈기하고, N2 (x3)로 퍼징하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다. 큰 발열이 ~70℃에서 관찰되었으며, 혼합물을 환류 (100℃) 하에 가온하였다. 반응 혼합물을 가열 없이 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질 2.5%가 잔류함을 나타내고, 따라서 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 단계에서, 어떠한 추가의 변화도 관찰되지 않았다. 추가 부분의 B2pin2 (14.6 g, 57.2 mmol), KOAc (5.7 g, 57.2 mmol), Pd(OAc)2 (12.9 g, 57.2 mmol) 및 XPhos (27.3 g, 57.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 전혀 남아있지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (501 g)의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc (2240 ml)로 세척하였다. 여과물을 동일한 방식으로 제조된 2개의 다른 배치 (2 x 350 g)와 조합하고, 증발시켰다. 이와 같이 하여 생성물 1865.1 g을 회색 고체 (97% 수율, 90.0% 순도, LC에 의함, 82±2% 순도, 1H NMR (DMSO-d6) 검정 vs TCNB에 의함)로서 수득하였다.
1H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
LCMS (5cm_ ESCI_수성 포름산_메탄올_) tR 4.91 (분) m/z 276.1 (MH+).
iv) Nα-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00067
디옥산 (4.1 L) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (단계 iii)) (859 g, 700 g 활성, 2.544 mol) 및 tert-부틸 (S)-1-카르바모일-2-(4-아이오도페닐)에틸카르바메이트 (WO 2009/074829 p.47의 절차에 따라 제조됨), (903 g, 2.313 mol)의 현탁액에 2 M K2CO3 (2.3 L)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 탈기하고, N2 (x3)로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (28.33 g, 0.0347 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (6.4 L)로 희석하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고; 고체를 여과하고, 물 (3x1 L)로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 3일 동안 건조시켰다 (1269.1 g, 수율 133% - 1H NMR에 의함, 피나콜 관련 불순물 및 디옥산 함유, LC 94.3% 순도, H2O: (칼 피셔) 3.35%).
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.34 (m, 7H), 7.04 (brs, 2H), 6.86 (d, 1H) 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H).
LCMS (5cm_ESI_물_MeCN) tR 4.51 (분) m/z 312 (MH+).
v) 4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00068
N2 하에 DCM (2.1 L) 중 Nα-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드 (단계 iv)) (1269 g, 활성 952 g, 단계 iv에서 100% 전환으로 추정, 2.3138 mol)의 매우 농후한 현탁액에 디옥산 중 4.1 M HCl (2.7 L, 11.06 mol)을 1시간에 걸쳐 온도를 ~15℃에서 유지하면서 적가하였다 (현탁액은 대략 0.5 L의 4.1 M HCl 디옥산의 첨가 후 보다 이동성으로 되었음). 2시간 후, 혼합물을 물 (5.6 L)로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드 (500 g)를 통해 여과하여 미용해 물질을 제거하고 - 매우 느린 여과; 셀라이트를 LC에 의해 생성물에 대해 체크하였다. 패드를 물 (400 ml)로 세척하였다. 층 DCM/디옥산-물을 분리하였다. 수성 층을 ~5℃로 냉각시키고, 35% NH3 (수성) (700 ml)을 천천히 첨가하여 pH = 9-10을 달성하였다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 생성물을 여과하고, 물 (3 x 400 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 2일 동안 건조시켰다 (회백색 고체, 489.4 g, 68% 수율, 2 단계에 걸침, 99.4% 순도, LC에 의함, >99% EP, 98±2% 순도, 1H NMR 검정 vs DMSO 중 TCNB, H2O: (칼 피셔) 0.92%).
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.30 (m, 7H), 6.98 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H) 1.86 (brs, 2H).
LCMS (5cm_ESI_물_MeCN) tR 2.76 (분) m/z 312 (MH+).
vi) tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00069
DMF (3L) 중 4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드 (단계 v)) (756 g, 활성 733 g, 2.354 mol) 및 (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (577 g, 2.354) (중간체 3)의 용액에 DiPEA (50% w/w, 1924 ml, 3.296 mol)를 N2 하에 첨가하였다. DMF 중 T3P (1230 ml, 7.062 mol)를 1.5시간에 걸쳐 온도를 < 25℃로 유지하면서 적가하였다. 30분 후, LC 완결 체크는 커플링 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, DiPEA (1230 ml, 7.062 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. DMF 중 T3P (50% w/w, 3986 ml, 6.827 mol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다 (발열 없음이 관찰됨). 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2-MeTHF (4 L) 및 물 (5.6 L, 발열)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-MeTHF (2 x 4 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 생성물을 연갈색 고체로서 98% 수율 (1242 g (활성 1205 g), 보정 수율 98%, LC 순도 98.4%, 1H NMR 검정 vs TCNB 97±2%, 주요 불순물, 1H NMR에 의함: 2-MeTHF 1.9%, DMF 0.6%)로 전달하였다.
vii) (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
포름산/물 (4.2 L/ 440 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (단계 vi)) (1776 g, 활성 1671 g, 3.210 mol)의 용액을 부치 상에서 35-37℃에서 감압 (300-500 mbar) 하에 교반하였다. 3시간 후, LCMS 완결 체크는 생성물 93.95% 및 출발 물질 0.5%를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 (4시간) 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (4.4 L) 중에 용해시키고, TBME (2.2 L)로 세척하였다. 수성 층을 < 25℃에서 격렬하게 교반하고 NH3(수성) (1.8 L)으로 처리하여 pH= 9-10을 달성하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 L)로 세척하였다. 필터 케이크를 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물을 연갈색 고체 (1498 g, 활성 1333 g, LC 91.5%, 1H NMR 검정 vs TCNB 89±2%, H2O: (칼 피셔) 4.63%)로서 수득하였다.
조 생성물을 EtOH/H2O로부터 2개 배치 (2 x 747 g)로 재결정화하였다.
배치 A: 조 생성물 (747 g)을 환류 하에 EtOH (8 L) 중에 N2 하에 용해시켰다. 물 (1.6 L)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 고온 여과 (65℃)하여 흑색 입자 (여과물 온도 50℃)를 제거한 다음, 40℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 3시간에 걸쳐 유지하였다. 생성물을 여과하고, EtOH/H2O (8:2, 3 x 500 ml)에 이어서 물 (3 x 500 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 45℃ 밤새 건조시켰다 (473 g, 97.7% 순도, LC에 의함, Pd 수준 71.4 ppm).
배치 B는 생성물 436 g을 제공하였다 (95.8% 순도, LC에 의함, Pd 수준 65.8 ppm).
양쪽 배치로부터의 액상물을 합하고, ~8 L로 농축시켰다. 액상물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 고체를 여과하고, EtOH/H2O (8:2, 3 x 400 ml)에 이어서 물 (3 x 400 ml)로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 하여 추가의 생성물 (LC 순도 95.0%) 88 g을 수득하였다.
생성물 (블렌드 95.69%의 LC 순도)을 EtOH/H2O로부터 2개 배치 (배치 C: 520 g, 배치 D: 520 g)로 재결정화하였다.
배치 C: 조 생성물 (520 g)을 환류 하에 EtOH (6.24 L) 중에 N2 하에 용해시켰다. 물 (1248 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 냉각되도록 하고 (3시간), 표제 화합물 0.5 g으로 시딩하고, 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 7시간에 걸쳐 26℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, EtOH/물 (8:2, 3 x 500 ml) 및 물 (3 x 500 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 45℃에서 2일 동안 건조시켰다. 생성물을 회색 고체 (418 g, 수율 ~56%, LCMS 순도 97.5%, 키랄 LC 100%, 1H NMR (DMSO-d6) 검정 vs TCNB 100±2%)로서 수득하였다.
배치 D: 418 g, 수율 ~56%, LCMS 순도 97.5%, 키랄 LC 100%, 1H NMR (DMSO-d6) 검정 vs TCNB 100±2%
생성물을 동일한 방식으로 수행된 중간 규모 반응으로부터의 물질과 블렌딩하고, 재분석하였다 (968 g, LC 순도 98.04%, 키랄 LC 100%, 1H NMR 검정 vs TCNB 99±2%, 0.35% EtOH, 1H NMR에 의함, H2O: (칼 피셔) 4.58%, Pd 57.6 ppm, XRPD (X선 분말 회절) 형태 A.
<표 1> 실시예 2, 형태 A의 최고 강도의 5개 피크
Figure pct00070
<표 2> 실시예 2, 형태 A의 최고 강도의 10개 피크
Figure pct00071
실시예 2, 결정질 형태 B의 제조
상기 기재된 공정에 의해 제조된 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 A (5 g)를 반응 용기에 충전하였다. 아세톤 (35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60-65℃로 가열하였다. 생성된 용액을 가열 블록을 스위치 오프함으로써 실온으로 냉각되도록 정치시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 오븐에서 40℃ 및 ≤600 mbar에서 밤새 건조시켰다. XRPD (X선 분말 회절), 형태 B.
<표 3> 실시예 2, 형태 B의 최고 강도의 5개 피크
Figure pct00072
<표 4> 실시예 2, 형태 B의 최고 강도의 10개 피크
Figure pct00073
실시예 2, 결정질 형태 C의 제조
상기 기재된 공정에 의해 제조된 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 A (50 mg)를 1.5 mL 섬광 바이알에 충전하였다. 프로판-2-올 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm 및 대략 40℃의 가열 블록이 장착된 오비탈 진탕기에 1일 동안 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 건조시켰다. XRPD (X선 분말 회절), 형태 C.
<표 5> 실시예 2, 형태 C의 최고 강도의 5개 피크
Figure pct00074
<표 6> 실시예 2, 형태 C의 최고 강도의 10개 피크
Figure pct00075
실시예 2, 크시나포에이트 염, 결정질 형태 A의 제조
상기 기재된 공정에 의해 제조된 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 A (100 mg)를 1.5 mL 섬광 바이알에 충전하였다. 1-히드록시-2-나프토산 대략 48 mg을 첨가하였다. 후속적으로 ACN 1.5 mL 및 물 0.03 mL를 첨가하고, 혼합물을 자기 교반 바를 사용하여 실온에서 대략 6시간 동안 교반하였다. 바이알을 교반 동안 밀폐하였다. 생성된 현탁액을 7500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 파스퇴르 피펫으로 제거하였다. 습윤 고체 잔류물을 진공 오븐에서 30℃ 및 30 mbar에서 대략 60시간 동안 건조시켰다. 형태 A, 크시나포에이트 염의 XRPD (X선 분말 회절).
<표 7> 실시예 2, 결정질 형태 A의 크시나포에이트 염의 최고 강도의 5개 피크
Figure pct00076
<표 8> 실시예 2, 결정질 형태 A의 크시나포에이트 염의 최고 강도의 10개 피크
Figure pct00077
실시예 2, R-만델레이트 염, 결정질 형태 A의 제조
상기 기재된 공정에 의해 제조된 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드, 형태 A (120 mg)를 1.5 mL 섬광 바이알에 충전하였다. R-(-)-만델산 대략 45 mg을 첨가하였다. 후속적으로 물의 ACN 및 0.04 mL 1.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 자기 교반 바를 사용하여 실온에서 대략 6시간 동안 교반하였다. 바이알을 교반 동안 밀폐시켰다. 생성된 현탁액을 7500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 파스퇴르 피펫으로 제거하였다. 습윤 고체 잔류물을 진공 오븐에서 30℃ 및 30 mbar에서 대략 60시간 동안 건조시켰다. 형태 A, R-만델레이트 염의 XRPD (X선 분말 회절).
<표 9> 실시예 2, 결정질 형태 A의 R-만델레이트 염의 최고 강도의 5개 피크
Figure pct00078
<표 10> 실시예 2, 결정질 형태 A의 R-만델레이트 염의 최고 강도의 10개 피크
Figure pct00079
실시예 3 (방법 A)
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
Figure pct00080
i) tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,7-디메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (보로네이트 에스테르 1, 154 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-(4-아이오도페닐)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (중간체 5, 266 mg, 0.53 mmol)를 ACN (13 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (110 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 탈기한 후에 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (43 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-80% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 담갈색 고체 (242 mg, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (240 mg, 0.45 mmol)를 포름산 (3 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 10분 동안 예열된 교반기 핫플레이트 상에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (상 분리기 카트리지)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0 - 2% 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (54 mg, 27%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_포름산_MeCN) tR 2.58 (분) m/z 435 (MH+).
실시예 4 (방법 B)
4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄술포네이트
Figure pct00081
i) tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-{3'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
ACN (30 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[[(1S)-2-아미노-2-옥소-1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]에틸] 카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 tert-부틸 2-({(2S)-1-아미노-1-옥소-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판-2-일}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (중간체 6, 0.21 g, 0.4 mmol), (3-아이오도페닐) 메탄술포네이트 (0.13 g, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.2 mmol)의 현탁액을 질소 하에 10분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM 착물 (0.032 g, 10 mol%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 120분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 DCM (25 mL)으로 처리하였다. DCM을 건조 (상 분리 카트리지)시키고, 감압 하에 증발시켜 부표제 화합물을 암갈색 유리 (0.24 g, >100%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.43 (m, 5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.20-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) (3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
ii) tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-{3'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-4-일}에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
버지스 시약 (0.11 g, 0.046 mmol)을 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-{3'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.24 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 3일 후, 추가의 시약 (0.11 g, 0.046 mmol)을 첨가하고, 교반을 6시간 동안 계속하였다. 반응물을 밤새 정치되도록 둔 후에 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (상 분리 카트리지)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 부표제 화합물을 무색 유리 (2 단계에 걸쳐 0.18 g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.49-2.85 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51-1.35 (m, 9H), 1.33 (s, 1H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
iii) 4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄술포네이트
포름산 (3 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(1S)-1-시아노-2-{3'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-4-일}에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.18 g, 0.33 mmol)의 용액을 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (30 mL)과 함께 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 건조 (상 분리 카트리지)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2% 7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 1:1 디-이소프로필 에테르 : EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물 (50 mg, 34%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.07-2.81 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H) (2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_비카르브_MeCN) tR 2.75 (분) m/z 444 (MH+).
실시예 5 - 33
하기 화합물을 상기 언급된 방법 및 중간체를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 34
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 및 (2R)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00094
i) tert-부틸 2-{[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
rac-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (248 mg, 1.01 mmol) 및 4'-[(2S)-2-아미노-2-시아노에틸]비페닐-4-카르보니트릴 (중간체 1, 1200 mg, 0.81 mmol)을 DMF (2 mL) 중 T3P (700 mg, DMF 중 50% 용액)에 첨가하였다. TEA (640 μL, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc 중에 용해시키고, 2 M 수성 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ii) (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 및 (2R)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
방법 A 단계 ii)의 절차에 따라 tert-부틸 2-{[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 단계에 걸쳐 150 mg, 50%)로서 수득하였다. 단리된 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었으며, 이는 분리되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.64 (m, 4H), 7.59 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H) (1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_포름산_MeCN) tR 2.58 (분) m/z 375 (MH+).
실시예 35
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
Figure pct00095
i) tert-부틸 (2S)-2-({(2S)-1-아미노-3-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
7-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (보로네이트 에스테르 2, 100 mg, 0.37 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-1-아미노-3-(4-아이오도페닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (중간체 4, 182 mg, 0.35 mmol)를 ACN (9 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 탈기한 후에 탄산칼륨 (73 mg, 0.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ㆍ DCM (29 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc 중 8% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 갈색 오일 (192 mg, 100%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
ii) tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
버지스 시약 (167 mg, 0.70 mmol)을 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({(2S)-1-아미노-3-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (192 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 반응물을 분리 깔때기로 옮기고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (상 분리기 카트리지)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 65% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 부표제 화합물을 오일 (101 mg, 54%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
iii) (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
tert-부틸 (2S)-2-({(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}카르바모일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (101 mg, 0.19 mmol)를 포름산 (2 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 10분 동안 예열된 교반기 핫플레이트 상에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 실행 내지 소수성 프릿/상 분리기를 통해 유출시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-2% 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (65 mg, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H) (2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
LCMS (10cm_ESCI_포름산_MeCN) tR 2.38 (분) m/z 432 (MH+).
실시예 36
(2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-옥소헥스-4-엔-3-일]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00096
i) tert-부틸 (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-옥소헥스-4-엔-3-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00097
HATU (2.33 g, 6.12 mmol)를 실온에서 DCM (25 ml) 중 (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (중간체 3, 1.25 g, 5.10 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-에틸-4-옥소-부텐-1-일]아민 트리플루오로아세테이트 (WO2012109415의 중간체 6, 1.76 g, 5.10 mmol) 및 DiPEA (4.45 ml, 25.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 0.1 M 수성 HCl (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (100 mL), 및 포화 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부표제 생성물(1.50 g, 64%)을 수득하였다. LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+). 조 생성물의 샘플 (190 mg, 0.42 mmol)을 키랄팩 IC-3 칼럼 상 정제용 키랄-HPLC에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% EtOH를 사용하여 등용매적으로 용리시켜 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 부표제 생성물 (180 mg, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+).
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-옥소헥스-4-엔-3-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.39 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 플래쉬 (C18 칼럼)에 의해 용리액으로서 물의 극성 혼합물 (0.1% TFA 함유) 및 MeCN을 감소적으로 사용하여 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 동결건조에 의해 건조시켜 표제 생성물 (100 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-9.10 (m, 2H), 8.30 (d,1H), 8.15 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.10-4.70 (m, 4H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LCMS m/z 358 (MH+).
실시예 37
(2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-메틸-1-옥소헵트-2-엔-4-일]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00098
i) tert-부틸 (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-메틸-1-옥소헵트-2-엔-4-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00099
HATU (465 mg, 1.22 mmol)를 0℃에서 DMF (5.0 mL) 중 (2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-2-카르복실산 (중간체 3, 150 mg, 0.61 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-(2-메틸프로필)-4-옥소-2-부텐-1-일]아민 트리플루오로아세테이트 (WO2012109415의 중간체 13, 174 mg, 0.47 mmol) 및 DiPEA (0.427 mL, 2.45 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc (25 mL) 중에 재용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (4 x 20 mL), 포화 염수 (3 x 20 mL), 및 물 (3 x 20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 부제 생성물 (200 mg, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z 486 (MH+). 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TFA (0.635 mL, 8.24 mmol)를 0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-6-메틸-1-옥소헵트-2-엔-4-일]카르바모일}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 용리액으로서 물의 극성 혼합물 (0.5% TFA 함유) 및 MeCN을 감소적으로 사용하여 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 표제 생성물 (130 mg, 63%)을 황색 검으로서 수득하였다.
LC-MS m/z 386 (MH+). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (1H, d), 7.10-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.75-6.90 (1H, m), 6.50 (1H, d), 4.60-4.80 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d) (2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
약리학적 활성
시험 A1: 재조합 인간 (RH) DPP1에 대한 형광 검정
DPP1의 활성을, λex =350nm 및 λem =450nm에서 형광 강도의 증가를 일으키는, 펩티드 기질 (H-Gly-Arg-AMC)로부터 아미노메틸 쿠마린 (AMC)의 효소적 방출을 측정함으로써 결정하였다. 검정을 흑색 384 웰 플레이트에서 50 μl 최종 부피에서 22℃에서 수행하였다. 검정 조건은 하기를 함유하였다: 25 mM 피페라진 완충제 pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0.01% (v/v) 트리톤(Triton) X-100; 100 μM H-Gly-Arg-AMC 및 rhDPP1 (~50 pM). 잠재적 억제제를 DMSO 중에서 구성하고, 이어서 검정에서 희석하여 1% (v/v) DMSO를 초과하지 않는 최종 농도를 제공하였다. 억제제의 10-포인트 하프-로그 희석 시리즈 (가장 높은 농도는 전형적으로 10 μM)를 시험하고, 비-선형 곡선 피팅 루틴에서 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 표준 DPP1 억제제인 4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (WO2010/128324, 실시예 3)를 검정에서 양성 대조군으로 사용하였다. 상용적으로, 억제제를 rhDPP1과 함께 30-60분 동안 사전-인큐베이션한 후 펩티드 기질을 첨가하여 추가 60분 동안 22℃에서의 반응을 시작하였다. 플레이트를 상기 방출 및 여기 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기에서 즉시 판독하였다 [문헌 [Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]으로부터 변형함]. 수득된 결과는 하기 표 11에 제시하였다 (실시예 1-35).
시험 A2: 재조합 인간 (RH) DPP1에 대한 형광 검정
DPP1의 활성을, λex =350nm 및 λem =450nm에서 형광 강도의 증가를 일으키는, 펩티드 기질 (H-Gly-Arg-AMC)로부터 아미노메틸 쿠마린 (AMC)의 효소적 방출을 측정함으로써 결정하였다. 검정을 흑색 384 웰 플레이트에서 10 μl 최종 부피에서 실온에서 수행하였다. 검정 조건은 하기를 함유하였다: 25 mM 피페라진 완충제 pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0.005 (v/v) 트리톤 X-100; 50 μM H-Gly-Arg-AMC 및 96.4 pM rhDPP1. 잠재적 억제제를 DMSO 중에서 희석하여 100 x 최종 검정 농도를 생성하였다. 화합물을 하프-로그 희석 단계 (가장 높은 농도는 전형적으로 1 μM)를 갖고 1% (v/v)의 최종 DMSO 농도를 갖는 10개의 농도에서 시험하였다. 상용적으로, 억제제를 rhDPP1과 함께 30분 동안 사전-인큐베이션한 후 펩티드 기질을 첨가하여 추가 30분 동안의 반응을 시작하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 상기 방출 및 여기 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기에서 판독하였다. 비-선형 곡선 피팅 루틴 (스마트핏(Smartfit), 진데이터 스크리너(Genedata Screener)®)에서 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 검정에서 표준 DPP1 억제제인 4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (WO2010/128324, 실시예 3)를 양성 대조군으로 사용하고, 1% (v/v) DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. [문헌 [Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]으로부터 변형함]. 수득된 결과를 하기 표 11에 제시하였다 (실시예 36-37).
<표 11>
Figure pct00100
Figure pct00101
대동맥 결합
다수의 화합물이 정량적 전체-몸체 자가방사선촬영 (QWBA) 연구에서 대동맥에 선택적으로 보유되며, 이는 전자 현미경검사에 의해 검사 시 변용의 매우-구조적인 변화를 유도하는 것으로 문헌에 기재된 바 있다 (예를 들어 무졸리민 (Schmidt et al. 1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921) 참조). 추가로, DPP1 억제제 (WO2010/128324, 실시예 3)로서 개시된 α-아미노 아미드 니트릴 4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드는 래트 QWBA 연구에서 높은 수준의 대동맥 체류를 제시하였다. 엘라스틴 풍부 조직, 예컨대 대동맥에 대한 결합의 위험이 감소된 DPP1 억제제의 설계를 돕기 위해, 선택 과정을 용이하게 하도록 하기 개시된 시험관내 경쟁적 대동맥 결합 검정 (시험 B)을 개발하였다. 본 개시내용을 대표하는 기준 화합물 및 선택된 화합물을 시험 B에서 시험하고, 수득된 결과를 표 12에 제시하였다.
시험 B: 시험관내 경쟁적 대동맥 조직 결합 검정
대동맥 균질물을 한 위스타(Han Wistar) 래트의 흉부 대동맥으로부터 제조하였다. 새로이 단리시킨 흉부 대동맥을 동결시키고, 이후에 해동시키고, 비-탄성 물질을 벗겨내었다. 벗겨낸 대동맥을 이어서 칭량하고, 작은 조각으로 절단하고, 퍽(Puck) 염수 (137 mM NaCl, 5.37 mM KCl, 4.17 mM NaHCO3, 및 5.55 mM D-글루코스) 중에서 먼저 회전자-고정자 균질화기로; 이어서 헐거운 끼워맞춤, 및 이어서 밀착 끼워맞춤 다운스(Dounce) 균질화기로 균질화하였다. 균질물 농도를 퍽 염수 중 30 mg/mL로 조정하고, 분취물을 사용 시까지 -80℃에서 저장하였다. 양성 및 음성 대조군 화합물 및 시험 화합물을 DMSO 중 100 mM로 구성하고, 퍽 염수 중 대동맥 균질물의 1 mL 분취물에 100 μM 최종 농도를 위해 첨가하였다. 균질물 샘플을 시험 화합물과 함께 밤새 회전시키면서 37℃에서 사전-인큐베이션하였다. 이어서, [14C]4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 모든 샘플에 100 μM 최종 농도에 이르기까지 첨가하고, 샘플을 회전시키면서 추가 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 단백질을 -20℃로 사전-냉각시킨 10 mL 아세톤의 첨가에 의해 각각의 샘플로부터 침전시켰다. 샘플을 밤새 -20℃에 두고 완전한 침전을 허용하였다. 침전물을 4,500 x g로 4℃에서 20분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하고, 상청액의 분취물을 분석을 위해 제거하고, 나머지 상청액을 버렸다. 침전물을 증류수 중 80% 메탄올 10 mL 중에 재현탁시킴으로써 세척하고, 4,500 x g로 4℃에서 20분 동안 원심분리에 의해 재-펠릿화하였다. 세척을 80% 메탄올 중에서 총 4회 세척 동안 반복하고, 100% 메탄올 중에서 2회 추가로 세척하고, 상청액의 분취물을 각각의 단계에서 분석 동안 제거하였다. 최종 세척 후, 침전물을 공기-건조시키고, 밤새 1 mL NCSII 조직 가용화제 중에 용해시켰다. 상청액의 1 mL 분취물을 5 mL 얼티마 골드(Ultima Gold) 섬광 유체 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주)에 첨가하고, 1 mL 가용화된 펠릿을 5 mL 하이오닉-플루오르(Hionic-Fluor) 섬광 유체 (퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주)에 첨가하였다. 샘플의 방사능을 베크만(Beckman) LS6500 다목적 섬광 계수기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter), 미국 인디애나주) 상에서 결정하였다. 각 경우에, 4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 양성 대조군으로서 실행하고, N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드 (화합물 1, WO2006/001751) 및 DMSO 비히클을 음성 대조군으로서 실행하였다. 이중 샘플을 각각의 실험의 경우에 각각의 화합물에 대해 시험하고, 적어도 2회의 실험을 각각의 시험 화합물에 대해 실행하였다. DMSO 비히클 대조군과 함께 사전-인큐베이션한 샘플의 평균 방사능을 100% 결합으로 고려하고, 다른 화합물과 함께 사전-인큐베이션한 샘플에 대한 결과를 비히클 대조군으로부터의 % 차이로서 나타내었다. 1원 ANOVA 및 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 시험을 실행하여 비히클 대조군으로부터의 차이의 유의성을 계산하였다.
수득된 결과는 하기 표 12에 제시하였다. 결과는 4개의 상이한 카테고리: 강한 결합제, 중간 결합제, 결합제 및 무 결합제로 정량화하였다.
<표 12>
Figure pct00102
Figure pct00103
[14C] 4-아미노-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00104
i) 4-브로모벤조-[14C]-니트릴
1-브로모-4-아이오도벤젠 (473 mg, 1.67 mmol) 및 구리(I)[14C]시아나이드 (1850 MBq, 77 mg, 0.84 mmol)를 1-메틸피롤리딘-2-온 (4 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (150 ml)로 희석하고, 2% 수성 염화제2철 (100 ml), 2% w/v 수성 티오황산나트륨 (100 ml) 및 포화 염수 (25 mL x 3)로 세척하였다. 유기부를 상 분리기에 통과시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소헵탄 중 2% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (442 MBq, 37 mg, 24%)로서 수득하였다.
ii) (S)-tert-부틸 4-(1-아미노-3-(4'-[14C]-시아노비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트
(S)-tert-부틸-4-(1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트 (243 mg, 0.47 mmol), Pd-118 (30.6 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)을 플라스크에 질소의 분위기 하에 첨가하였다. 탈기된 ACN (6 mL) 중 4-브로모벤조-[14C]-니트릴 (973 MBq, 86 mg, 0.47 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 73℃에서 가열하고, 밤새 실온에서 정치되도록 하였다. 반응물을 물 (50 ml)로 희석하고, 생성물을 DCM (25 mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 유기부를 황산마그네슘을 함유하는 상 분리기에 통과시켰다. 유기부를 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 검을 수득하였으며, 이를 에테르/헵탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (802 MBq, 189 mg, 82%)로서 수득하였다. m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]+
iii) (S)-tert-부틸 4-(1-시아노-2-(4'-[14C]-시아노비페닐-4-일)에틸카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트
(S)-tert-부틸 4-(1-아미노-3-(4'-[14C]-시아노비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트 (802 MBq, 189 mg, 0.38 mmol)를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 실온에서 교반하였다. 버지스 시약 (137 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6.5시간 동안 교반되도록 하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 25 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (714 MBq, 164 mg, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.46 (s, 1H).
m/z (ES-) 475 [M-H]-
iv) (S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(4'-[14C]-시아노비페닐-4-일)에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
(S)-tert-부틸 4-(1-시아노-2-(4'-[14C]-시아노비페닐-4-일)에틸카르바모일)테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트 (133 MBq, 29 mg, 0.06 mmol)를 포름산 (500 μl, 13.04 mmol, 50℃)의 예열된 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 교반하면서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 급속하게 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 (5 ml) 및 DCM (5 ml)의 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 수성부를 DCM (5 ml)의 2개의 추가의 분취물로 세척하고, 합한 유기부를 물 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 제거하여 무색 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0 - 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (93 MBq, 68%)을 수득하였으며, 이를 MeCN 용액으로서 저장하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, 1H), 1.20 (d, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (dd, 4H).
m/z (ES+) 377 [M+H]+

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상-허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00105

    여기서
    R1은
    Figure pct00106
    이고;
    R2는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1 - 3알킬, 또는 C1- 3알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1 - 3알킬, CONH2 또는 SO2NR4R5로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나; 또는
    R1은
    Figure pct00107

    으로부터 선택되고;
    X는 O, S 또는 CF2로부터 선택되고;
    Y는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Q는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    R6은 C1- 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬은 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 및 OH, OC1- 3알킬, N(C1- 3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라히드로피란으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 수소, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00108
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 O이고;
    R6이 C1- 3알킬이고;
    R7이 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄술포네이트;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-1,2-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}페닐)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-2-(4'-카르바모일-3'-플루오로비페닐-4-일)-1-시아노에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4'-(아제티딘-1-일술포닐)비페닐-4-일]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드; 또는
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드;
    및 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
    Figure pct00109

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
    Figure pct00110

    인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 작용제의 조합물:
    Figure pct00111
    비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
    Figure pct00112
    선택적 β2 아드레날린수용체 효능제;
    Figure pct00113
    포스포디에스테라제 억제제;
    Figure pct00114
    프로테아제 억제제;
    Figure pct00115
    글루코코르티코이드;
    Figure pct00116
    항콜린제;
    Figure pct00117
    케모카인 수용체 기능의 조정제; 및
    Figure pct00118
    키나제 기능의 억제제.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (ko) 2014-01-24 2018-02-24
US20180028541A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Astrazeneca Ab Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors for treating bronchiectasis
US20190247400A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating granulomatosis with polyangiitis
EP3758708A1 (en) 2018-03-01 2021-01-06 AstraZeneca AB Pharmaceutical compositions comprising (2s)--{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
US20210322438A1 (en) * 2018-07-17 2021-10-21 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
JP2021530513A (ja) * 2018-07-17 2021-11-11 インスメッド インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
CN111689923B (zh) * 2019-03-12 2022-11-08 中国科学院上海药物研究所 一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途
JP2022553549A (ja) * 2019-10-23 2022-12-23 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の予防または治療用の組成物
EP4182700A1 (en) * 2020-07-20 2023-05-24 Insmed Incorporated Methods for extracting neutrophil serine proteases and treating dipeptidyl peptidase 1-mediated conditions
CN115996923A (zh) 2020-08-26 2023-04-21 四川海思科制药有限公司 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114159446A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 中国科学院上海营养与健康研究所 组织蛋白酶c抑制剂在治疗肿瘤转移中的应用
MX2023006194A (es) 2020-12-04 2023-06-09 Reistone Biopharma Company Ltd Inhibidor de molecula peque?a de catepsina c y uso medicinal del mismo.
WO2022140516A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CA3207466A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Lingyun Wu Fused ring derivatives containing 1,4-oxazepane
AU2022376535A1 (en) * 2021-10-29 2024-05-02 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
WO2023134656A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 上海壹典医药科技开发有限公司 一种肽基腈类化合物及其应用
WO2023159120A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating hidradenitis suppurativa
WO2023160542A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 四川海思科制药有限公司 二肽基肽酶抑制剂化合物的盐及晶型
WO2023160541A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 四川海思科制药有限公司 一种含氮杂环化合物的制备方法
TW202333739A (zh) * 2022-02-22 2023-09-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
CN114644562B (zh) * 2022-04-29 2023-08-22 常州大学 具有红移荧光发射的有机小分子荧光化合物、制备方法及应用
WO2023236877A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 瑞石生物医药有限公司 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途
TW202404960A (zh) * 2022-06-07 2024-02-01 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 苯并［ｃ］色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途
WO2024008680A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
WO2024081889A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer
WO2024088307A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074829A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase i inhibitors
WO2010128324A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Astrazeneca Ab Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
WO2011154677A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2782151B2 (ja) 1993-07-16 1998-07-30 博 吉田 衝撃吸収柵用の端ストッパ
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
DK1317555T3 (da) 2000-09-08 2008-03-25 Prozymex As Dipeptidylpeptidase i krystalstruktur og anvendelser heraf
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
PL370766A1 (en) 2001-12-04 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
ATE399763T1 (de) 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
JP2006527704A (ja) * 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
PT2206728T (pt) 2004-04-07 2018-04-17 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratamento da dor associada ao cancro ósseo através da administração de um anticorpo antagonista do fator de crescimento nervoso
US20070286854A1 (en) 2004-04-28 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics And Therapeutics For Diseases Associated With Dipeptidyl-Peptidase 1 (Dpp1)
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1976678B (zh) 2004-06-29 2010-06-02 奈康明丹麦有限责任公司 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物
US20090054358A1 (en) 2004-07-19 2009-02-26 The John Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
SI3248600T1 (sl) 2005-02-18 2020-09-30 Abraxis Bioscience, Llc Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija
WO2007005668A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
EP2139887A2 (en) 2007-03-07 2010-01-06 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
TW200916447A (en) 2007-08-29 2009-04-16 Methylgene Inc Sirtuin inhibitors
US20100282247A1 (en) 2007-09-25 2010-11-11 Novartis Ag Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
MX2011006108A (es) 2008-12-08 2011-11-18 Vm Pharma Llc Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa.
BRPI1016132B8 (pt) 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
IT1404036B1 (it) 2010-12-17 2013-11-08 Oto Melara Spa Veicolo armato con struttura migliorata.
SG192669A1 (en) 2011-02-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cathepsin c inhibitors
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
AU2013224421B2 (en) 2012-02-21 2017-03-02 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
US9328118B2 (en) 2012-04-17 2016-05-03 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound
WO2014091443A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis
EP2775304A1 (en) 2013-03-07 2014-09-10 Universitätsspital Basel Methods for detecting inflammatory disorder
WO2014140091A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
WO2014140081A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
US8871783B2 (en) 2013-03-14 2014-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
CN108707140B (zh) 2013-03-14 2022-07-22 勃林格殷格翰国际有限公司 蛋白酶c抑制剂
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
WO2014165303A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
EA029030B1 (ru) 2013-09-09 2018-01-31 Прозюмекс А/С Пептидилнитрильные соединения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i
WO2015032942A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
NO2699580T3 (ko) 2014-01-24 2018-02-24
MX2016014921A (es) 2014-05-15 2017-07-28 Insmed In Incorporated Metodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas.
EP3149192B1 (en) 2014-05-30 2019-01-02 Versitech Limited Methods and compositions for use of neutrophil elastase and proteinase 3 as diagnostic biomarkers
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
EA031376B1 (ru) 2014-09-12 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спироциклические ингибиторы катепсина с
CA2965566A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Morpholine and 1,4-oxazepane amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
JP6783426B2 (ja) 2015-03-05 2020-11-11 ニュープロザイム・セラピューティクス・アンパルトセルスカブＮｅｕｐｒｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡｐＳ ジペプチジルペプチダーゼｉ阻害剤としてのペプチジルニトリル化合物
US20180028541A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Astrazeneca Ab Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors for treating bronchiectasis
US20190247400A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating granulomatosis with polyangiitis
EP3758708A1 (en) 2018-03-01 2021-01-06 AstraZeneca AB Pharmaceutical compositions comprising (2s)--{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
US20210322438A1 (en) 2018-07-17 2021-10-21 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
JP2021530513A (ja) 2018-07-17 2021-11-11 インスメッド インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
AU2020289560A1 (en) 2019-06-05 2021-12-23 Emory University Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
WO2022140516A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
WO2022232420A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
CA3215375A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074829A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase i inhibitors
WO2010128324A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Astrazeneca Ab Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
WO2011154677A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760

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SI3323814T1 (sl) 2020-10-30
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NZ734768A (en) 2022-09-30
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