JP7336563B2 - ジペプチジルペプチダーゼ1阻害剤としての(2s)-n-[(1s)-1-シアノ-2-フェニルエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド - Google Patents
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Description
ジペプチジルペプチダーゼ1(DPP1)の阻害剤である化合物、医薬としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物の製造のための合成経路が提供される。
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルから選択され;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5から選択される(ここで、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)か;または
R1は、
から選択され;
Xは、O、SまたはCF2から選択され;
Yは、OまたはSから選択され;
Qは、CHまたはNから選択され;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7は、水素、F、ClまたはCH3から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
R8は、C1-4アルキルまたはアリールから選択され(ここで、該アリールは、R1によって置換されていてもよい);
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である1個の別のヘテロ原子を含有していてもよい5員~7員の飽和または不飽和環を表す(ここで、該環は、(C3~C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよい)か;または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(C3~C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよい6員~10員架橋二環式環を表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
この詳細な説明は、当業者が本発明を容易に利用できるように本発明、その趣旨およびその実用化を当業者に知らせることを意図している。この説明およびその具体的な例は、本発明の実施態様を示しているが、例示のみを目的としている。したがって、本発明は、本明細書に記載の例示的な実施態様に限定されない。加えて、明瞭化のために別々の実施態様に関連して記載されている本発明の種々の特徴を合わせて1つの実施態様を形成することもできる。反対に、簡潔さのために1つの実施態様に記載されている本発明の種々の特徴を合わせてそのサブコンビネーションを形成することもできる。
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルから選択され;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5から選択され、ここで、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
R2は、水素、F、ClまたはC1-3アルキルから選択され;
R3は、水素、F、Cl、CNまたはSO2C1-3アルキルから選択される。
R2は、水素、FまたはC1-3アルキルから選択され;
R3は、水素、FまたはCNから選択される。
から選択され;
Xは、O、SまたはCF2から選択され;
Yは、OまたはSから選択され;
Qは、CHまたはNから選択され;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7は、水素、F、ClまたはCH3から選択される。
から選択され;
Xは、O、SまたはCF2から選択され;
Yは、OまたはSから選択され;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7は、水素、F、ClまたはCH3から選択される。
Xは、O、SまたはCF2から選択され;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく);
R7は、水素、F、ClまたはCH3から選択される。
Xは、Oであり;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく;
R7は、水素である。
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、または
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、
およびその医薬上許容される塩。
式(I)で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、医薬製剤として、特にジペプチジルペプチダーゼ1活性の阻害剤として、活性を有し、かくして、以下のものを包含する気道の閉塞性疾患の処置に使用され得る:間欠型および持続型両方の全ての重篤度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性(アスピリン誘発性およびNSAID誘発性)喘息および粉塵誘発性喘息、ならびに気道過敏反応性の他の原因を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;α1-アンチトリプシン欠乏症;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法および慢性感染症(結核およびアスペルギルス症を含む)および他の真菌感染症に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性障害および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性状態および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性アレルギー性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;感冒、およびRS(呼吸器多核体)ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、ならびに上記の各吸気疾患病態の増悪、特にあらゆるタイプの喘息またはCOPDの増悪。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、上記の状態の処置に用いられる別の化合物と合わせて投与されてもよい。
a) Toll様受容体アゴニスト(例えば、TLR7アゴニストまたはTLR9アゴニスト);
b)アデノシンアンタゴニスト;
c)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系);
d)p38アンタゴニスト;
e)PDE4アンタゴニスト;
f)ケモカイン受容体機能調節物質(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト、CCR2B受容体アンタゴニスト、CCR5受容体アンタゴニスト、CXCR2受容体アンタゴニストまたはCXCR3受容体アンタゴニスト);または
g)CRTh2アンタゴニスト
から選択される少なくとも1つの活性成分を含む、(例えば、COPD、喘息またはアレルギー性鼻炎のような、本明細書に記載の疾患または状態の1つの処置用医薬としての使用するための)医薬組成物が提供される。
上記の治療用途について、投与量は、使用する化合物、投与の様式、望ましい処置、および指摘された疾患によって異なる。例えば、本発明の化合物の日用量は、吸入される場合、体重1kgあたり0.05μg(μg/kg)~体重1kgあたり100μg(μg/kg)の範囲であり得る。別法として、該化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、体重1kgあたり0.01μg(μg/kg)~体重1kgあたり100mg(mg/kg)であり得る。
本発明は、さらに、上記で定義された式(I)で示される化合物の製造方法を提供する。
当業者は、本発明の化合物が、既知の方式で、種々の方法で製造できることを認識するだろう。以下の経路は単に式(I)で示される化合物の合成に用いることができる方法のいくつかを説明するものである。
[式中、R1は式(I)において定義されたとおりである]
で示される化合物を式(III):
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物と反応させることを含み、所望により、その後、以下の手順:
● 式(I)で示される化合物を式(I)で示される別の化合物に変換すること、
● 保護基を除去すること、
● 医薬上許容される塩を形成すること
の1つ以上を行うことを含んでもよい、方法を提供する。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物を好適な試薬と反応させて保護基PGを除去することによって製造され得る。好適な試薬の例はギ酸である。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表し、Halはハロゲン(例えば、IまたはBr)を表す]
で示される化合物を式(VI):
[式中、R1は式(I)において定義されたとおりである]
で示される化合物またはそのエステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に75℃で、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われる。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表し、Halはハロゲン(例えば、IまたはBr)を表す]
で示される化合物から、アミドの脱水についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、-20℃~100℃の範囲内の温度で、例えば0℃で、DCMまたはDMFのような溶媒中にて、DiPEAのような塩基を用いるかまたは用いずに、バージェス試薬またはT3Pのような試薬を用いて、製造され得る。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表し、Halはハロゲン(例えば、IまたはBr)を表す]
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、-20℃~100℃の範囲内の温度で、例えば0℃で、DMFのような有機溶媒中にて行われる。
[式中、R1は上記で定義されたとおりであり、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物をバージェス試薬またはT3Pのような試薬と反応させ、その後、保護基PGの除去に好適な試薬と反応させることを含む、方法が提供される。好適な試薬の例はギ酸である。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物を式(XI):
[式中、R1は式(I)において定義されたとおりである]
で示されるハロゲン化物と反応させることによって製造され得る。この反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に80℃で、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われる。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物をB2Pin2と反応させることによって製造され得る。
で示される化合物を式(III):
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に周囲温度(25℃)で、DMFまたはDCMのような有機溶媒中にて行われる。
[式中、PGは式(VII)において定義されたとおりである]
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、-20℃~100℃の範囲内の温度で、例えば0℃で、DMFのような有機溶媒中にて行われる。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物を式(VI)[式中、R1は上記で定義されたとおりである]で示される化合物またはそのエステルと反応させることを含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、20℃~100℃の範囲内の温度で、特に75℃で、ジオキサン/水混合物またはACN/水混合物のような溶媒中にて行われ、その後、保護基PGを除去するのに好適な試薬と反応させる。好適な試薬の例はギ酸である。
[式中、R1は式(I)において定義されたとおりである]
で示される化合物と式(III)で示される化合物との反応を含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば20℃~100℃の範囲内の温度で、特に周囲温度(25℃)で、DMFまたはDCMのような有機溶媒中にて行われる。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]で示される化合物は、市販品であるか、または、式(XVII):
で示される化合物から、穏やかな(mild)エステル加水分解についての文献記載の手順(例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497)を用いて、例えば、例えば25℃で、ACN/水混合物のような溶媒中にて、LiBrと、TEAのような塩基を用いて、製造され得る。
で示される化合物から、0~40℃の範囲内の温度で、例えば25℃で、THFのような溶媒中にて、還元剤、例えばBH3-DMSを使用して、製造され得る。
で示される化合物から、化学選択的ラクタム形成のために生体触媒による変換を用いて、例えば、0~80℃の範囲内の温度で、例えば55℃で、エーテル(例えば、ジオキサン)のような溶媒中にて、ノボザイム435のようなリパーゼを使用し、次に、保護基PGの導入のための条件を用いて、製造され得る。
[式中、PG1およびPG2は保護基(例えば、ベンジル)を表す]
で示される化合物から、水素添加のための条件を使用して、例えば、25~80℃の範囲内の温度で、例えば40℃で、例えば10バールの圧力下、メタノールまたはジオキサンのような溶媒中にて、H2(g)、および二水酸化パラジウム-炭素のような試薬を使用して、製造され得る。
[式中、PG1およびPG2は保護基(例えば、ベンジル)を表す]
で示される化合物から、オキサマイケル反応のための条件を用いて、0~100℃の範囲内の温度で、例えば25℃で、トルエンのような溶媒中、4-メチルモルホリンのような塩基の存在下にて、プロピン酸メチルと反応させて、製造され得る。
[式中、PGは保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル)を表す]
で示される化合物は、例えば、0~100℃の範囲内の温度で、例えば25℃で、臭化ナトリウムのような塩が存在してもよいDCM/水のような溶媒中にて、NaHCO3のようなバッファーおよび重硫酸テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下にて、TEMPOおよび次亜塩素酸ナトリウムのような試薬を用いて、式(XXII):
で示される化合物の酸化によって製造され得る。
[式中、PG1およびPG2は保護基(例えば、ベンジル)を表す]
で示される化合物から、0~60℃の範囲内の温度で、例えば25℃で、THFのような溶媒中にて、水素化ナトリウムのような塩基と反応させ、次に、式(XXII)および(XXIII)において定義された保護基PG、PG1およびPG2の相互変換により、製造され得る。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,7-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-4-クロロ-6-メチルフェノール(2.5g、15.9mmol)のTHF(65mL)中溶液にCDI(3.09g、19.0mmol)を添加した。該反応を還流させながら2.5時間加熱した後、室温に冷却した。該反応混合物を分液ロートに移し、EtOAc(100mL)で希釈した。該混合物を2M塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を淡褐色(light brown)の固体として得た(2.89g、98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。
5-クロロ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.50g、8.12mmol)のDMF(100mL)中溶液に炭酸セシウム(2.65g、8.12mmol)を添加した。20分後、ヨウ化メチル(0.61mL、9.84mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した後、氷水(100mL)中に注いだ。得られた茶色の沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンにて乾燥させて、副題の化合物を茶色の固体として得た(1.6g、100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) (弱いピーク下の1個のCH3)。
5-クロロ-3,7-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(200mg、1.01mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(342mg、1.52mmol)および酢酸カリウム(198mg、2.02mmol)を添加した。該反応混合物を窒素下で15分間脱気した後、XPhos(19mg、0.040mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos-Pd-G2、16mg、0.020mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で3時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中0~20%EtOAcで溶離して、標記化合物を淡褐色の油として得た(184mg、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
7-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン
7-ブロモ-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(1.0g、4.2mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.42mg、6.30mmol)および酢酸カリウム(823mg、8.40mmol)を添加した。該反応混合物を窒素下で30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(171mg、0.21mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で3時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中30%EtOAcで溶離して、橙色の固体を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(340mg、30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.06 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-エチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-エチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.07g、5.0mmol)のDMF(10mL)中溶液に炭酸セシウム(1.79g、5.5mmol)を添加した。ヨウ化エチル(0.44mL、5.5mmol)を滴下し、該反応を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油をEtOAcに溶解した。有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、比率1:2のDCM:イソヘキサンで溶離して、副題の化合物を白色の固体として得た(1.06g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 1.39 (t, 3H)。
5-ブロモ-3-エチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(600mg、2.48mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(616mg、2.73mmol)および酢酸カリウム(487mg、4.96mmol)を添加した。該反応混合物を窒素下で30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(101mg、0.12mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で4時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中0~20%EtOAcで溶離して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(338mg、57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.79 (s, 4H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-エチル-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-3-エチル-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(ボロン酸エステル1の工程i)を使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た(258mg、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
5-クロロ-3-エチル-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル1の工程iii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た(285mg、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(2-オキソプロピル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンおよびクロロアセトンを使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た(1.31g、94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
0℃で撹拌しながら、5-ブロモ-3-(2-オキソプロピル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.31g、4.87mmol)のTHF(20mL)中溶液に塩化メチルマグネシウム(1.62mL、4.87mmol、THF中3M溶液)を添加した。1時間後、さらなる塩化メチルマグネシウム(0.81mL、2.43mmol)を添加した。該反応を室温に加温し、1時間撹拌した後、塩化アンモニウム(飽和水溶液)でクエンチした。該反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。該有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcおよびイソヘキサンで溶離して、副題の化合物を茶色の固体として得た(428mg、31%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
5-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た(269mg、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.11-0.96 (m, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロフェノール(2.5g、12.25mmol)のTHF(65mL)中溶液にCDI(2.38g、14.70mmol)を添加した。該反応を還流させながら2.5時間加熱した後、室温に冷却した。該反応混合物を分液ロートに移し、EtOAc(100mL)で希釈した。該混合物を2M塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた暗褐色(dark brown)の固体をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートして、副題の化合物を淡褐色の固体として得た(2.01g、71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H)。
0℃で撹拌しながら、5-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(2.01g、8.74mmol)のDMF(30mL)中溶液を水素化ナトリウム(419mg、10.49mmol、鉱油中60%分散物)のDMF(50mL)中懸濁液に滴下した。該反応を室温まで30分間加温し、次に、0℃に再冷却した。ヨウ化メチル(653μL)を滴下し、該反応を室温まで加温した。18時間後、該反応を水で注意してクエンチし、分液ロートに移した。該混合物をジエチルエーテル(×3)で抽出した。該有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートして、副題の化合物を淡褐色の固体として得た(1.38g、64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H)。
5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.38g、5.60mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.39g、6.17mmol)および酢酸カリウム(1.10g、11.20mmol)を添加した。該反応混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(229mg、0.28mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で3時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中20%EtOAcで溶離して、標記化合物を淡褐色の固体として得た(1.16g、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(ボロン酸エステル6の工程i)および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た(2.49g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (tt, 1H), 4.16 (td, 2H)。
5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.15g、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.10 (tt, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
DMF(10mL)中の5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.80g、8.41mmol)および炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)に2-ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩(1.21g、8.41mmol)を添加した。該反応を125℃で3.5時間加熱した後、室温まで冷却し、氷水に注いだ。水層をEtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を淡褐色の油として得た(1.63g、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
5-ブロモ-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.15g、41%)。さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,3-ジフルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
i)6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
室温で撹拌しながら、6-ブロモイサチン(2.0g、8.75mmol)のDCM(90mL)中懸濁液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(deoxo-fluor、44.25mL、22.12mmol、THF中50%溶液)を30分間にわたって滴下した。24時間後、該反応を0℃にて炭酸水素ナトリウム飽和溶液(40mL)で注意してクエンチした。水層を分取し、有機抽出物を乾燥させ(疎水性フリット/相分離器)、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中20%EtOAcで溶離して、副題の化合物を橙色の固体として得た(1.63g、74%)。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), (1つの交換性ものが見られなかった)。
6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンおよびヨウ化メチルを使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を橙色の固体として得た(1.39g、82%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを使用してボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(120mg、8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
3-(シクロプロピルメチル)-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1.07g、5.0mmol)のDMF(10mL)中溶液に炭酸セシウム(1.79g、5.5mmol)を添加した。(ブロモメチル)シクロプロパン(743mg、5.5mmol)を滴下し、該反応を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油をEtOAcに溶解した。有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、比率1:2のDCM:イソヘキサンで溶離して、副題の化合物を白色の固体として得た(918mg、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.69-0.54 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H)。
5-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を茶色の固体として得た(520mg、62%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンおよび1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用して、ボロン酸エステル1の工程ii)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た(3.5g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。
5-クロロ-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル1の工程iii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を薄茶色(pale brown)の固体として得た(1.02g、64%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-イソプロピル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-イソプロピル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンおよび2-ヨードプロパンを使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を白色の固体として得た(510mg、66%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
5-ブロモ-3-イソプロピル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を得た。茶色の固体として(132mg、19%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
市販の6-ブロモ-4-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を茶色の固体として得た(520mg、62%)。さらなる精製を行わずに直接使用した。
7-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン
i)7-ブロモキノリン-2(1H)-オン
7-ブロモ-2-クロロキノリン(5.0g、20.6mmol)の5M塩酸水溶液(133mL)および1,4-ジオキサン(14mL)中撹拌混合溶液を還流させながら2時間加熱した。該反応を冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、副題の化合物を無色の固体として得た(4.3g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H)。
窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら7-ブロモキノリン-2(1H)-オン(1.5g、6.64mmol)の無水THF中溶液に水素化ナトリウム(320mg、7.98mmol、鉱油中60%分散物)を添加した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(1.88g、0.81ml、13.28mmol)を添加、該反応をゆっくりと室温に加温した。18時間後、該反応を水(1mL)で注意してクエンチし、減圧濃縮した。得られた残留物をEtOAcと水とに分配した。各層を分取し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。残留物にイソヘキサンを添加し、DCMから再結晶して、副題の化合物を無色の固体として得た(650mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H)。
7-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンから出発して、ボロン酸エステル2の手順に従って製造を行い、標記化合物を薄いピンク色(pale pink)の固体として得た(650mg、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
DMF(10mL)中の5-ブロモ-2-ベンゾオキサゾリノン(795mg、3.7mmol)および炭酸セシウム(500mg、7.4mmol)に4-(クロロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(500mg、3.7mmol)を添加した。該反応を110℃で48時間加熱した後、室温に冷却し、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥させて、副題の化合物を淡褐色の油として得た(840mg、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H)。
5-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンから出発して、ボロン酸エステル2の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た(440mg、47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) (CHCl3ピーク下の1個のH)。
7-クロロ-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)4-ブロモ-2-クロロ-6-ニトロフェノール
室温にて4-ブロモ-2-クロロフェノール(20.0g、96.4mmol)の酢酸(100mL)中溶液に70%硝酸水溶液(11.5mL、190mol)をゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、副題の化合物を黄色の固体として得た(24.0g)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
4-ブロモ-2-クロロ-6-ニトロフェノール(10.0g)のエタノール(400mL)および水(100mL)中溶液に塩化カルシウム(443mg、4mmol)および鉄(11.16g、0.2mol)を添加した。該懸濁液を80℃で2時間加熱した。該反応を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を塩化ナトリウム飽和溶液(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黒色固体として得た(4g、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H)。
2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロフェノール(2.0g、9.0mmol)の無水THF(50mL)中撹拌溶液にCDI(4.0g、24.6mmol)を添加した。該混合物を窒素雰囲気下で還流させながら2.5時間加熱した。該反応を冷却させ、溶媒を減圧除去した。得られた残留物を2N塩酸水溶液で洗浄し、次に、メタノールでトリチュレートして、副題の化合物を茶色の固体として得た(0.8g、36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H)。
5-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンから出発し、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを使用して、ボロン酸エステル1の工程ii)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た(700mg、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.40 (s, 3H)。
5-ブロモ-7-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンから出発して、ボロン酸エステル2の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(170mg、22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
3-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1g、5.89mmol)のDMF(20mL)中溶液に炭酸セシウム(3.83g、11.8mmol)を添加し、次に、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.38g、6.5mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その後、水(60mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題の化合物を白色の固体として得た(1.25g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H)。
5-クロロ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル1の工程iii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(670mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26-5.93 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(1g、5.89mmol)のDMF(20mL)中溶液に炭酸セシウム(3.83g、11.8mmol)を添加し、次に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.5g、6.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水(60mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題の化合物を白色の固体として得た(1.31g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (q, 2H)。
5-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル1の工程iii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(670mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
i)5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン(5.0g、26.9mmol)のDMF(70mL)中溶液に炭酸セシウム(17.5g、53.8mmol)を添加した。20分後、ヨウ化メチル(2.51mL、40.4mmol)を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水(300mL)に注いだ。得られた茶色の沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンにて乾燥させて、副題の化合物を無色の固体として得た(4.42g、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.45 (s, 3H)。
5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル1の工程iii)の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(620mg、15%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4-メチル-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン
i)2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)チオ)酢酸
室温で撹拌しながら4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.02g、15mmol)のDMF(20mL)中溶液に炭酸カリウム(4.55g、33mmol)およびチオ酢酸(1.15mL、16.5mmol)を連続添加した。18時間後、該反応をEtOAcおよび水で希釈した。各層を分取した。水層を酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の固体として得た(2.60g、59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.05 (s, 2H)。
室温にて水酸化アンモニウム(26mL)および2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)チオ)酢酸(2.6g、8.93mmol)の溶液に水(25mL)中の硫酸鉄(II)・七水和物(18.12g、65.17mmol)をゆっくりと添加した。3時間後、反応混合物をセライトで濾過し、水酸化アンモニウムおよび水で洗浄した。濾液を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。該固体をEtOAcに溶解し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の固体として得た(1.9g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.49 (s, 2H)。
6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オンで出発して、ボロン酸エステル1の工程ii)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た(1.16g、86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H)。
6-ブロモ-4-メチル-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た(655mg、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 1.03 (s, 6H)。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
i)5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程i)の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た(1.15g、85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。
5-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンを使用して、ボロン酸エステル3の工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を黄色の油として得た(1.15g、85%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-クロロ-3-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(3.0g、16.3mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(5.54g、24.5mmol)および酢酸カリウム(3.21g、32.7mmol)を添加した。反応混合物を窒素下にて40分間脱気した後、XPhos(311mg、0.65mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos-Pd-G2、257mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中0~10%EtOAcで溶離して、標記化合物を黄色の固体として得た(4.8mg、>100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
4’-[(2S)-2-アミノ-2-シアノエチル]ビフェニル-4-カルボニトリル
i)[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル
N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(国際公開第2009/74829号の第47頁の手順に従って製造した)(5.99g、16mmol)および(4-シアノフェニル)ボロン酸(2.64g、18mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)および水(8mL)中懸濁液に炭酸カリウム(4.5g、36mmol)を添加した。該懸濁液を窒素流下にて15分間撹拌した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(1.3g)を添加した。該反応を75℃で45分間加熱した後、減圧濃縮した。得られた油をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(50mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下にて蒸発さて、茶色の油を得た。該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中20~30%EtOAcで溶離して、副題の化合物を無色の固体として得た(5.9g、90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(5.4g、15.5mmol)をギ酸(50mL)に溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上で50℃まで15分間加熱した。該溶液を減圧下にて蒸発させ、EtOAc(150mL)で希釈した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加して、該混合物を塩基性化した(pH8)。EtOAcを分取し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下にて蒸発させて、黄色の油を得た。該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcで溶離して、標記化合物を無色の固体として得た(2.88g、74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H) (2個の交換性プロトンが見られなかった)。
(2S)-2-アミノ-3-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]プロパンニトリル
i){(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert-ブチル
(2S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸
0℃にて(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(13.2g、46.6mmol)のアセトン(730mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(218mL)中溶液に臭化ナトリウム(1.46g)およびTEMPO(218mg)を添加した。1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(23.9g、102.5mmol)を滴下し、反応混合物を室温まで18時間にわたって加温した。イソプロパノール(30mL)を添加して、該反応をクエンチし、30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させ、1M炭酸ナトリウム溶液(100mL)に溶解し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。水性溶液を2M HCl(150mL)で酸性化し、EtOAc(400mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た(7.86g、68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.45-3.11 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (d, 9H)。
(2S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸
i)(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン酸メチル
さらに(S)-オキシラン-2-カルボン酸メチル(1.15g、11.2mmol)を添加した。さらに、80℃で5時間撹拌した。次に、該混合物を減圧(0~10mbar)下にて50℃で一夜放置した。これにより、所望の生成物を薄茶色の粘稠性油として得た(342.7g、1145mmol)。1H NMRによるアッセイ=89%w/w、有効収率91%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 - 2.92 (m, 2H), 3.13 - 3.4 (s, broad, 1H), 3.49 (d, J=13.5, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (d, J=13.5, 2H), 4.21 (dd, J=4.3, 6.7, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 10H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.9 - 3.02 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (td, 1H), 4.86 (d, 0.08H), 5.20 (d, 0.92H), 6.33 (d, 0.08H), 7.16 - 7.34 (m, 11H), 7.43 (d, 0.92H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 51.13 (s), 52.30 (s), 54.64 (s), 58.92 (d, J = 5.6 Hz), 79.19 (s), 82.16 (s), 97.20 (s), 98.20 (s), 127.14 (s), 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 128.88 (s), 138.54 (s), 138.88 (s), 156.76 (s), 161.01 (s), 167.59 (s), 169.04 (s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (dd, J=6.7, 13.5, 1H), 3.00 - 3.08 (dd, J=3.8, 13.5, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 - 3.98 (ddd, 3.7, 6.3, 13.5, 2H)。
該混合物をMeOH溶液(1.5L)にゆっくりと移した。次に、該混合物を、小規模実験((2S)-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチル,2-メチル23.6gから出発、上記の手順を使用)で得られた粗物質と合わせた。次に、該透明な均一溶液を20℃で1時間撹拌し、次に、ほとんど濃縮乾固した。MeOH(500mL)を添加し、次に、ほとんど濃縮乾固し、さらに1回繰り返した。次に、ACN(500mL)を添加し、次に、ほとんど濃縮乾固し、さらに1回繰り返した。次に、該粗生成物(24%w/w、1H NMRにより決定、内部標準:安息香酸ベンジル)をACN(500mL)中溶液として貯蔵した。有効収率=71%。
1H NMR (400 MHz, MeOD, 約50:50回転異性体混合物): δ 1.51 (s, 9H); 1.84-1.93 (m, 2H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.42-3.56 (m, 1H); 3.70-3.81 (m, 5H); 4.02-4.12 (m, 2H); 4.36-4.41 (m, 1H)。13C NMR (100.6 MHz, MeOD, 約50:50回転異性体混合物) δ 28.6, 31.0, 31.5, 47.8, 48.2, 51.0, 51.2, 52.6, 68.6, 68.7, 77.6, 77.8, 81.4, 81.6, 156.7, 156.9, 172.8, 172.9。
ACN(700mL)、水(30mL)、TEA(187g、1851mmol)および水(30mL)の混合物にLiBr(375g、4319mmol)を添加した。次に、30℃の反応温度で、ACN(200mL)に溶解した(2S)-1,4-オキサゼパン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチル,2-メチル(160g、617mmol)を添加した。該混合物を20℃で一夜強く撹拌した。
濃縮によりACNのほとんどを除去した。該残留物にMTBE(500mL)を添加した。該黄色水層をMTBE(200mL)で洗浄した。次に、該水層にMTBE(400mL)を添加し、次に、2M KHSO4を使用して約pH2に酸性化した。該水層をMTBE(300mL×2)で抽出し、プールした有機層を水(100mL)で洗浄し、次に、濃縮して無色の固体を得た(170g、80%w/w)。
該固体をヘプタン中30%MTBE(600mL)に懸濁し、次に、混合物を一夜撹拌した。
該混合物を濾過し、固体をヘプタン中25%MTBE(100mL)で洗浄し、次に、減圧下にて40℃で乾燥させた。これにより、所望の生成物140.1g(571mmol)を得た(1H NMRにより93%w/w、HPLCにより99.7%ee)。
1H NMR (400 MHz, MeOD, 2つの回転異性体の混合物): δ 1.46 (s, 9H); 1.77-1.90 (m, 2H); 3.15-3.77 (m, 4H); 3.91-4.17 (m, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H)。13C NMR (100.6 MHz, MeOD, 2つの回転異性体の混合物) δ 28.5, 28.6, 31.0, 31.3, 47.8, 47.9, 51.4, 68.6, 69.0, 77.7, 78.0, 81.4, 81.7, 156.8, 157.0, 174.0, 174.2.
(2S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸
(第2代替合成法)
i)3-{ベンジル[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}プロパン-1-オール
該反応混合物を60℃にて110mbarで蒸発させて油2.48kgを得た。該油をトルエン1Lに溶解し、蒸発乾固させた。収量:2.45kg、アッセイ:約95%、有効収率:約98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 - 1.78 (m, 2H), 2.47 (dd, J=13.3, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 2.71-2.78 (ddd, 5.6, 7.7, 13.2, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.67 - 3.74 (m, J=13.3, 3H), 3.93-3.99 (ddt, J=4.1,4.1,6.2, 8.3, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 - 7.36 (m, 10H)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.49 (d,1H), 3.69 (d, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 10H)。
クロマトグラフィー:EtOAc/ヘプタン 254nm。
単離収量:81.6g(0.26mol、74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.46 - 2.5 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (ddd, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H)。
約50%が変換され、新しい触媒10gを添加し、圧力を8barまで上昇させ、温度を周囲温度から45℃まで上昇させた。一夜水素添加した。約96%が変換された。該反応混合物に触媒3gを添加し、水素添加を6時間続けた。完全に変換され、該反応混合物を濾過し、その試料を蒸発させて油を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.60-1.79 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (dd,J=8.8, 14, 1H), 2.62-2.81 (dddd, J=4.2,7.3,13.5,49,2H), 2.81-2.89 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.24 - 3.37 (qd, J=5.6, 11.4, 11.4, 11.4, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.53 (td, J=3.9, 7.9, 7.8, 1H), 3.74-3.84 (dt, J=5.5, 5.5, 12.2, 1H)。
反応混合物を蒸発乾固させて、淡黄色(light yellow)の液体59g(98%)を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.47 (s, 9H), 1.81-1.93 (qt, J=3.51, 3.51, 6.3, 6.3, 6.3, 2H), 3.03-3.16 (ddd, J=9.5, 14.4, 21.8, 1H), 3.29-3.32 (dt, J=1.6, 1.6, 3.3, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.07 (tq, 1H)。
DCM 300mLに(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル52.5g(アッセイ85%、40.7g)を溶解した。DCM 100mLにTEMPO 0.5gを溶解した。DCM 100mLにテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩3.88gを溶解した。
これら3つのDCM溶液を反応容器に充填し、水100mLを添加した。
10~15%次亜塩素酸ナトリウム溶液350mLを炭酸水素ナトリウム(液体+固体)(約100ml)でpH約8~9にpH調整した。上記緩衝化溶液に臭化ナトリウムの0.5M溶液58mLを添加した。得られた水溶液をDCM混合溶液および水からなる二相系に0℃で撹拌しながら滴下した。該反応は発熱した。該添加に続いて、色が変化した(黄色から浅黄色(pale yellow)へ)。この色の変化は、オキシダントが消費された時を示している。10分後、該ジャケットを-5℃に設定して、内部温度を約10℃に保持した。45分で添加が終了し、該反応混合物を一夜放置した。後処理:室温で、オフホワイト色の反応混合物を硫酸水素カリウム約40gでpH約2~3へpH調整し、相を分取し、水相をDCM(100ml×3)で洗浄した。
得られたDCM(800ml)溶液を蒸発させて油約100gを得た。該油を重炭酸塩溶液400mlに溶解し、DCM(75ml×2)で抽出した。残留した水相を硫酸水素カリウム約35~40gでpH2~3に酸性化し、DCM(75ml×5)で抽出した。DCMを蒸発させて、白色の結晶40.7gを得た;収量:40.7g、出発物質のアッセイに基づく収率85%。生成物は水を10%含有した。
精製:生成物をトルエン200mLでスラリー化し、60℃に加熱し、溶液の状態となった。トルエン約100mLを蒸発させて除去し、該酸性生成物が60℃で結晶化し始めた。該混合物を室温まで冷却した。生成物を濾過し、トルエンで洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥させた。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 2H), 3.23 (ddt, 1H), 3.33 - 3.78 (m, 3H), 3.95 - 4.38 (m, 3H), 9.91(s,1H)。
(2S)-2-{[(2S)-1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル
DMF(200mL)中のT3P(25g、39.3mmol、DMF中50%溶液)に(2S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸(中間体3、7.9g、32.2mmol)および(S)-2-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)プロパンアミド(9.0g、32.2mmol、国際公開第2009/074829号の第45頁の手順に従って製造した)を添加した。TEA(25mL、180.3mmol)を添加し、該反応を室温で4時間撹拌した。その後、該反応混合物を減圧濃縮した。得られた油をEtOAcに溶解し、2M塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色の気泡性油として得(13.1g、79%)、これをさらなる精製を行わずに次工程において使用した。
(2S)-2-{[(1S)-1-シアノ-2-(4-ヨードフェニル)エチル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル
(2S)-2-{[(2S)-1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(中間体4、8.86g、17.13mmol)のDCM(740mL)中溶液にバージェス試薬(8.16g、34.27mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した後、該反応物を分液ロートに移し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器カートリッジ)および減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中25%EtOAcで溶離して、黄色の油を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(6.05g、71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.22-3.92 (m, 3H), 3.70 (m, 0.5H), 3.54-3.20 (m, 2.5H), 3.09-2.89 (m, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
(2S)-2-[[(1S)-2-アミノ-2-オキソ-1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]エチル]カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル
窒素下にて(2S)-2-{[(2S)-1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(中間体4、0.5g、0.97mmol)の乾燥DMSO(2.5mL)中撹拌溶液にPin2B2(0.32g、1.26mmol)、酢酸カリウム(0.28g、2.9mmol)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.039g、5mol%)を添加した。該反応を85℃で5時間加熱し、室温で一夜放置した。水(15mL)を添加し、該混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧下にて蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcで溶離して、標記化合物を無色の油として得た(0.3g、60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 12H) (3個の交換性プロトンが見られなかった)。
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
(2S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸(中間体3、0.294g、1.2mmol)のDCM(15mL)中溶液に2-ピリジノール-1-オキシド(0.155g、1.4mmol)、TEA(0.36g、3.6mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(0.268g、1.4mmol)を添加した。20分後、4'-[(2S)-2-アミノ-2-シアノエチル]ビフェニル-4-カルボニトリル(中間体1、0.296g、1.2mmol)を添加し、該混合物を3時間撹拌し、室温で18時間放置した。該混合物を40℃で4時間加熱した後、水(15mL)を添加した。10分後、DCMを乾燥させ(相分離器カートリッジ)、減圧下にて蒸発させた。得られた黄色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物を得た(0.29g、52%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
(2S)-2-{[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチルを使用して、方法Aの工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た(60mg、28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70 (ddd, 1H) (1個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.57 (mim) m/z 375 (MH+)。
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
ギ酸(3mL)に(2S)-2-({(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(457mg、0.85mmol)を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて50℃で10分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリット/相分離器に通し、減圧濃縮した。得られた泡沫体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0~5%メタノール性アンモニア(7N)で溶離して、標記化合物を固体物質として得た(230mg、64%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) (1個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.48 (min) m/z 375 (MH+)。
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
i)5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.5 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (m, 2H)。
LCMS (5cm_ESCI, aq. formic acid_metanol) tR 3.87 (mim) m/z 169.8 (MH+)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H)。
LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_methanol) tR 4.13 (mim) m/z 183.8 (M+)。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)。
LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_methanol_) tR 4.91 (mim) m/z 276.1 (MH+)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.34 (m, 7H), 7.04 (brs, 2H), 6.86 (d, 1H) 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN) tR 4.51 (mim) m/z 312 (MH+)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.30 (m, 7H), 6.98 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H) 1.86 (brs, 2H)。
LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN ) tR 2.76 (mim) m/z 312 (MH+)。
(2S)-2-({(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(工程vi))(1776g、活性1671g、3.210mol)のギ酸/水(4.2L/440ml)中溶液をブッチ(buchi)上にて減圧(300~500mbar)下にて35~37℃で撹拌した。3時間後、LCMS完了チェックは、生成物93.95%および出発物質0.5%を示した。該混合物を濃縮して(4時間)、油状残留物を得た。該残留物を水(4.4L)に溶解し、TBME(2.2L)で洗浄した。水層を強く撹拌し、<25℃にてNH3(aq)(1.8L)で処理して、pH=9~10に達した。該混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、水(1L×3)で洗浄した。濾過ケーキを45℃で一夜乾燥させた。これにより、生成物を薄茶色の固体として得た(1498g、活性1333g、LC 91.5%、1H NMRアッセイ対TCNB 89±2%、H2O:(カール・フィッシャー)4.63%)。
バッチA:N2下にて還流させながらEtOH(8L)に粗生成物(747g)を溶解した。水(1.6L)をゆっくりと添加した。該混合物を熱濾過して(65℃)、黒色の粒子を除去し(濾液温度50℃)、次に、40℃で一夜撹拌した。該懸濁液を4時間にわたって10℃まで冷却し、この温度を3時間保持した。該生成物を濾過し、EtOH/H2O(8:2、500ml×3)で洗浄し、次に、水(500ml×3)で洗浄した。濾過ケーキを45℃で一夜乾燥させた(473g、LCによる純度97.7%、Pdレベル71.4ppm)。
バッチBからは、生成物436gを得た(LCによる純度95.8%、Pdレベル65.8ppm)。
両方のバッチから得た液体を合わせ、濃縮して約8Lにした。該液体を室温で一夜放置した。固体を濾過し、EtOH/H2O(8:2、400ml×3)で洗浄し、次に、水(400ml×3)で洗浄した。生成物を45℃で一夜乾燥させた。これにより、さらに生成物88gを得た(LC純度95.0%)。
バッチC:N2下において還流させながら粗生成物(520g)をEtOH(6.24L)に溶解した。水(1248ml)をゆっくりと添加した。該混合物を40℃まで冷却させ(3時間)、標記化合物0.5gを播種し、40℃で10時間撹拌した。次に、該混合物を7時間にわたって26℃まで冷却した。得られた懸濁液を10℃まで冷却し、その温度で6時間撹拌した。該生成物を濾過し、EtOH/水(8:2、500ml×3)および水(500ml×3)で洗浄した。濾過ケーキを45℃で2日間乾燥させた。該生成物を灰色の固体として得た(418g、収率約56%、LCMS純度97.5%、キラルLC100%、1H NMR(DMSO-d6)アッセイ対TCNB 100±2%)。
バッチD:418g、収率約56%、LCMS純度97.5%、キラルLC 100%、1H NMR(DMSO-d6)アッセイ対TCNB 100±2%
上記の方法によって調製した(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、形態A(5g)を反応容器に充填した。アセトン(35ml)を添加し、該混合物を加熱ブロック中にて60~65℃で加熱した。加熱ブロックの電源を切って、得られた溶液を放置して室温まで冷却させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空オーブンにて40℃および≦600mbarで一夜乾燥させた。XRPD(粉末X線回折)、形態B。
上記の方法によって調製した(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、形態A(50mg)を1.5mLシンチレーションバイアル中に充填した。プロパン-2-オール(1ml)を添加し、該混合物を、加熱ブロックを装備したオービタル振盪器中に40℃で1日間置いた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を乾燥させた。XRPD(粉末X線回折)、形態C。
上記の方法によって調製した(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、形態A(100mg)を1.5mLシンチレーションバイアル中に充填した。1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸約48mgを添加した。続いて、ACN 1.5mLおよび水0.03mLを添加し、該混合物を、磁気撹拌棒を使用して室温で約6時間撹拌した。この撹拌の間、該バイアルは閉じられていた。得られた懸濁液を7500rpmで5分間遠心分離にかけ、パスツールピペットで上清を除去した。湿った固体残留物を真空オーブン中にて30℃および30mbarで約60時間乾燥させた。XRPD(粉末X線回折)、形態Aのキシナホ酸塩。
上記の方法によって調製した(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド、形態A(120mg)を1.5mLシンチレーションバイアル中に充填した。R-(-)-マンデル酸約45mgを添加した。続いて、ACN 1.5mLおよび水0.04mLを添加し、該混合物を、磁気撹拌棒を使用して室温で約6時間撹拌した。この撹拌の間、該バイアルは閉じられていた。得られた懸濁液を7500rpmで5分間遠心分離にかけ、パスツールピペットで上清を除去した。湿った固体残留物を真空オーブン中にて30℃および30mbarで約60時間乾燥させた。XRPD(粉末X線回折)、形態AのR-マンデル酸塩。
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
ACN(13mL)および水(0.5mL)に5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,7-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(ボロン酸エステル1、154mg、0.56mmol)および(2S)-2-{[(1S)-1-シアノ-2-(4-ヨードフェニル)エチル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(中間体5、266mg、0.53mmol)を溶解した。炭酸カリウム(110mg、0.80mmol)を添加し、該反応混合物を20分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・DCM(43mg、0.053mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で90分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中0~80%EtOAc勾配液で溶離して、副題の化合物を淡褐色の固体として得た(242mg、85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H)。
ギ酸(3mL)に(2S)-2-({(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(240mg、0.45mmol)を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて50℃で10分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器カートリッジ)、減圧濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0~2%メタノール性アンモニア(7N)で溶離して、標記化合物を白色の固体として得た(54mg、27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H) (1個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.58 (mim) m/z 435 (MH+)。
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート
(2S)-2-[[(1S)-2-アミノ-2-オキソ-1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]エチル]カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル、2-({(2S)-1-アミノ-1-オキソ-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパン-2-イル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(中間体6、0.21g、0.4mmol)、(3-ヨードフェニル)メタンスルホネート(0.13g、0.44mmol)および炭酸カリウム(0.16g、1.2mmol)のACN(30mL)および水(1.2mL)中懸濁液を窒素下にて10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2・DCM複合体(0.032g、10mol%)を添加し、該反応混合物を80℃で120分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を水(20mL)およびDCM(25mL)で処理した。DCMを乾燥させ(相分離カートリッジ)、減圧下にて蒸発させて、副題の化合物を暗褐色ガラスとして得た(0.24g、>100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.43 (m, 5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.20-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) (3個の交換性プロトンが見られなかった)。
(2S)-2-{[(2S)-1-アミノ-3-{3'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-4-イル}-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.24g)のDCM(20mL)中撹拌溶液にバージェス試薬(0.11g、0.046mmol)を添加した。3日後、さらなる試薬(0.11g、0.046mmol)を添加し、撹拌を6時間続けた。該反応を一夜放置した後、水(20mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離カートリッジ)、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中0~100%EtOAcで溶離して、副題の化合物を無色のガラスとして得た(0.18g、2つの工程にわたって83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.49-2.85 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51-1.35 (m, 9H), 1.33 (s, 1H) (1個の交換性プロトンが見られなかった)。
(2S)-2-{[(1S)-1-シアノ-2-{3'-[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル-4-イル}エチル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.18g、0.33mmol)のギ酸(3mL)中溶液を50℃で15分間加熱した。該混合物を減圧下にて蒸発させた。残留物をDCM(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)と一緒に撹拌した。各層を分取し、有機抽出物を乾燥させ(相分離カートリッジ)、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中2%7Nメタノール性アンモニアで溶離した。得られた固体を1:1のジイソプロピルエーテル:EtOAcから再結晶して、標記化合物を無色の固体として得た(50mg、34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.07-2.81 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H) (2個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN) tR 2.75 (分) m/z 444 (MH+)。
上記の方法および中間体を使用して、以下の化合物を調製した:
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドおよび(2R)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドのジアステレオマー混合物
DMF(2mL)中T3P(700mg、DMF中50%溶液)にrac-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-オキサゼパン-2-カルボン酸(248mg、1.01mmol)および4'-[(2S)-2-アミノ-2-シアノエチル]ビフェニル-4-カルボニトリル(中間体1、1200mg、0.81mmol)を添加した。TEA(640μL、4.54mmol)を添加し、該反応を室温で18時間撹拌した。その後、該反応混合物を減圧濃縮した。得られた油をEtOAcに溶解し、2M塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の油として得、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
2-{[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチルを使用して方法Aの工程ii)の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た(150mg、2つの工程にわたって50%)。単離した化合物は2つのジアステレオマーの混合物であったが、分離しなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.64 (m, 4H), 7.59 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H) (1個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.58 (min) m/z 375 (MH+)。
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
ACN(9mL)および水(0.4mL)に7-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(ボロン酸エステル2、100mg、0.37mmol)および(2S)-2-{[(2S)-1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(中間体4、182mg、0.35mmol)を溶解した。該反応混合物を窒素下で30分間脱気した後、炭酸カリウム(73mg、0.53mmol)およびPd(dppf)Cl2・DCM(29mg、0.035mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で1時間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc中8%メタノールで溶離して、副題の化合物を茶色の油として得た(192mg、100%)。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
(2S)-2-({(2S)-1-アミノ-3-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(192mg、0.35mmol)のDCM(15mL)中溶液にバージェス試薬(167mg、0.70mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。その後、該反応を分液ロートに移し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器カートリッジ)、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中65%EtOAcで溶離して、黄色の油を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題の化合物を油として得た(101mg、54%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
ギ酸(2mL)に(2S)-2-({(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(101mg、0.19mmol)を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて50℃で10分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリット/相分離器に通し、減圧濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0~2%メタノール性アンモニア(7N)で溶離して、標記化合物を黄色の固体として得た(65mg、80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H) (2個の交換性プロトンが見られなかった)。 LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.38 (min) m/z 432 (MH+)。
(2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
室温にてDCM(10mL)中の(2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-オキソヘキサ-4-エン-3-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(180mg、0.39mmol)にTFA(2mL、26.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶離液として水(0.1%TFA含有)とMeCNの漸減極性混合物を使用して分取フラッシュ(C18カラム)によって精製した所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥によって乾燥させて、標記生成物白色の固体として得た(100mg、54%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-9.10 (m, 2H), 8.30 (d,1H), 8.15 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.10-4.70 (m, 4H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。LCMS m/z 358 (MH+)。
(2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-メチル-1-オキソヘプタ-2-エン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
0℃にてDCM(5.0mL)中の(2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-メチル-1-オキソヘプタ-2-エン-4-イル]カルバモイル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.41mmol)にTFA(0.635mL、8.24mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶離液として水(0.5%TFA含有)およびMeCNの漸減極性混合物を使用して分取用HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、19mm径、150mm長)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、標記生成物を黄色のガムとして得た(130mg、63%)。
LC-MS m/z 386 (MH+)。1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (1H, d), 7.10-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.75-6.90 (1H, m), 6.50 (1H, d), 4.60-4.80 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d) (2個の交換性プロトンが見られなかった)。
試験A1: 組換えヒト(RH)DPP1の蛍光アッセイ
λex=350nmおよびλem=450nmでの蛍光強度の増加をもたらす、ペプチド基質(H-Gly-Arg-AMC)からのアミノメチルクマリン(AMC)の酵素的遊離を測定することによりDPP1の活性を決定した。該アッセイを黒色384ウェルプレートで、50μlの最終容積で、22℃で行った。アッセイ条件は以下のものを含んだ:25mM ピペラジン緩衝液pH5.0;50mM NaCl、5mM DTT;0.01%(v/v) Triton X-100;100μM H-Gly-Arg-AMCおよびrhDPP1(約50pM)。潜在的阻害剤をDMSO中で調製し、最終濃度が1%(v/v)DMSOを超えないようにアッセイにおいて希釈した。阻害剤の連続10点ハーフログ(half-log)希釈物(典型的に最高濃度10μM)を試験し、4パラメータロジスティック方程式を非線形曲線適合法で使用してpIC50を計算した。標準DPP1阻害剤、4-アミノ-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(国際公開第2010/128324号の実施例3)を該アッセイにおけるポジティブ対照として使用した。規定通りに、阻害剤をrhDPP1と30~60分間プレインキュベートした後、ペプチド基質を添加して、22℃でさらに60分間反応を開始させる。その後、直ちに、上記発光波長および励起波長を使用して蛍光プレートリーダーにてプレートを読んだ[Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288から改変]。得られた結果を以下の表11に示す(実施例1~35)。
λex=350nmおよびλem=450nmでの蛍光強度の増加をもたらす、ペプチド基質(H-Gly-Arg-AMC)からのアミノメチルクマリン(AMC)の酵素的遊離を測定することによりDPP1の活性を決定した。該アッセイを黒色384ウェルプレートで、10μlの最終容積で、室温で行った。アッセイ条件は以下のものを含んだ:25mM ピペラジン緩衝液pH5.0;50mM NaCl、5mM DTT;0.005%(v/v) Triton X-100;50μM H-Gly-Arg-AMCおよび96.4pM rhDPP1。潜在的阻害剤をDMSOで希釈し、最終アッセイ濃度の100倍を得た。化合物を、ハーフログ(half-log)希釈工程(典型的に最高濃度1μM)を用いて、1%(v/v)の最終DMSO濃度をもって、10種類の濃度で試験した。規定通りに、阻害剤をrhDPP1と30分間プレインキュベートした後、ペプチド基質を添加して、さらに30分間反応を開始させる。インキュベーション後、上記発光波長および励起波長を使用して蛍光プレートリーダーにてプレートを読んだ。4パラメータロジスティック方程式を非線形曲線適合法で使用してpIC50を決定した(Smartfit、Genedata Screener(登録商標))。標準DPP1阻害剤、4-アミノ-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(国際公開第2010/128324号の実施例3)をポジティブ対照として使用した。[Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288から改変]。得られた結果を以下の表11に示す(実施例36~37)。
多数の化合物は、電子顕微鏡によって調べると随伴性の超微細構造変化を引き起こす定量的全身オートラジオグラフィー(QWBA)研究において大動脈内に選択的に維持されることが文献に記載されている(例えば、ムゾリミン(Schmidt et al. 1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921)を参照)。また、DPP1阻害剤として記載されているα-アミノアミドニトリル4-アミノ-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(国際公開第2010/128324の実施例3)は、ラットQWBA研究において大動脈保持レベルが高いことが示された。エラスチンリッチな組織(例えば、大動脈)への結合のリスクを減少させるDPP1阻害剤の設計を助けるために、下記のインビトロ競合大動脈結合アッセイ(試験B)が開発されて、選択プロセスが容易になった。参照化合物および本明細書に記載されている選択化合物を方法Bで試験し、得られた結果を表12に示す。
Han Wistarラットの胸部大動脈から大動脈ホモジネートを調製した。新しく単離した胸部大動脈を冷凍し、後に解凍し、非弾性物質をはぎ取った。次に、はぎ取った大動脈を計量し、小片に切断し、まず、回転子-固定子式ホモジナイザーでホモジネートし;次に、Puck's saline(137mM NaCl、5.37mM KCl、4.17mM NaHCO3、および5.55mM D-グルコース)中にて、ダウンス型ホモジナイザーを用いてルーズフィットの次にタイトフィットでホモジネートした。Puck's salineでホモジネート濃度を30mg/mLに調整し、使用するまでアリコートを-80℃で貯蔵した。ポジティブ対照化合物およびネガティブ対照化合物ならびに試験化合物をDMSOで100mMに調製し、最終濃度100μMとなるようにPuck's saline中大動脈ホモジネートの1mLアリコートに加えた。ホモジネート試料を試験化合物と一緒に37℃で一夜回転させながらプレインキュベートした。次に、全ての試料に[14C]4-アミノ-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを最終濃度100μMとなるように加え、試料を37℃でさらに2時間回転させながらインキュベートした。アセトン10mLを添加して、各試料からタンパク質を沈殿させ、-20℃に予め冷却した。試料を-20℃で一夜放置して、沈殿を完了させた。4℃にて20分間4,500×gで遠心分離して沈殿物をペレット化し、分析のために上清のアリコートを取りだし、残りの上清を廃棄した。沈殿物を、蒸留水中80%メタノール10mLに再懸濁することによって洗浄し、4℃にて20分間4,500×gで遠心分離して再ペレット化した。80%メタノールで4回、100%メタノールでさらに2回、洗浄を繰り返し、毎回分析のために上清のアリコートを取り出した。最後の洗浄の後、沈殿物を風乾させ、NCSII Tissue Solubiliser 1mLに一夜溶解した。上清のアリコート1mLをUltima Goldシンチレーション液(Perkin Elmer, MA, U.S.A.)5mLに添加し、該可溶化ペレット1mLをHionic-Fluorシンチレーション液(Perkin Elmer, MA, U.S.A.)5mLに添加した。試料の放射能をBeckman LS6500多目的シンチレーションカウンター(Beckman Coulter, IN, U.S.A.)で測定した。毎回、4-アミノ-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドをポジティブ対照として用い、N-(1-{(3R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]プロピル}ピペリジン-4-イル)-N-エチル-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド(化合物1、国際公開第2006/001751号)およびDMSOビヒクルをネガティブ対照として用いた。実験ごとに各化合物について2つの試料を試験し、試験化合物ごとに少なくとも2つの実験を行った。DMSOビヒクル対照と一緒にプレインキュベートした各試料の平均放射能を結合100%とし、別の化合物と一緒にプレインキュベートした試料の結果をビヒクル対照からの差異%として表した。一方向ANOVAおよびBonferroni多重比較検定を行ってビヒクル対照からの差異の有意さを算出した。
1-メチルピロリジン-2-オン(4mL)に1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(473mg、1.67mmol)および[14C]シアン化銅(I)(1850MBq、77mg、0.84mmol)を溶解し、超音波により150℃で3時間加熱した。該反応をEtOAc(150ml)で希釈し、2%塩化第二鉄水溶液(100ml)、2%w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml)および飽和ブライン(25mL×3)で洗浄した。有機物質を相分離器に通し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘプタン中2%EtOAcで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た(442MBq、37mg、24%)。
(S)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(243mg、0.47mmol)、Pd-118(30.6mg、0.05mmol)および炭酸カリウム(195mg、1.41mmol)を窒素雰囲気下にてフラスコに添加した。該反応フラスコに脱気ACN(6mL)中の4-ブロモベンゾ-[14C]-ニトリル(973MBq、86mg、0.47mmol)を添加し、次に、水(3mL)を添加した。該混合物を窒素下にて73℃で4時間加熱し、室温で一夜放置した。該反応を水(50ml)て希釈し、生成物をDCM(25mL×4)に抽出した。合わせた有機物質を飽和ブライン(50ml)で洗浄し、該有機物質部分を、硫酸マグネシウムを含有する相分離器に通した。該有機物質を真空濃縮し、暗褐色の油を得た。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0~100%EtOAcで溶離して、ガムを得、これをエーテル/ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(802 MBq、189mg、82%)。m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]+。
DCM(4mL)に(S)-4-(1-アミノ-3-(4'-[14C]-シアノビフェニル-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(802MBq、189mg、0.38mmol)を溶解し、窒素下にて室温で撹拌した。バージェス試薬(137mg、0.57mmol)を添加し、該反応を6.5時間撹拌した。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中25~100%EtOAcで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た(714MBq、164mg、90%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.46 (s, 1H)。
m/z (ES-) 475 [M-H]-。
予め加熱したギ酸溶液(500μl、13.04mmol、50℃)に(S)-4-(1-シアノ-2-(4'-[14C]-シアノビフェニル-4-イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(133MBq、29mg、0.06mmol)を添加し、該反応を撹拌しながら50℃で15分間加熱した。該反応を急冷し、飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)およびDCM(5ml)の冷却混合物に添加した。水性部分をDCM(5ml)のアリコート2つでさらに洗浄し、合わせた有機物質を水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物質を取り出して、無色の油を得、これをエーテルでトリチュレートして、白色固体を得た。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0~2%メタノールで溶離して、標記化合物を(93 MBq、68%)得、これをMeCN溶液として貯蔵した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, 1H), 1.20 (d, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (dd, 4H)。
m/z (ES+) 377 [M+H]+。
[態様1]
式(I):
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルから選択され;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5から選択される(ここで、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)か;または
R1は、
から選択され;
Xは、O、SまたはCF2から選択され;
Yは、OまたはSから選択され;
Qは、CHまたはNから選択され;
R6は、C1-3アルキルから選択され(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7は、水素、F、ClまたはCH3から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
[態様2]
R1が
態様1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[態様3]
XがOであり;
R6がC1-3アルキルであり;
R7が水素である、
態様1または2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[態様4]
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;または
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド
から選択される態様1記載の式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
[態様5]
[態様6]
[態様7]
態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
[態様8]
治療に用いるための態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
[態様9]
喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療に用いるための態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
[態様10]
喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療薬の製造における態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物の使用。
[態様11]
喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者における該疾患の治療方法であって、態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様12]
態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物と、
・ 非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ 選択的β2アドレノセプターアゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;および
・ キナーゼ機能の阻害剤
から独立して選択される1つ以上の薬剤との組合せ剤。
Claims (30)
- 式(I):
R1は、
R2は、水素、F、Cl、Br、OSO2C1-3アルキルまたはC1-3アルキルであり;
R3は、水素、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3アルキル、CONH2またはSO2NR4R5である(ここで、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)か;または
R1は、
であり;
Xは、O、SまたはCF2であり;
Yは、OまたはSであり;
Qは、CHまたはNであり;
R6は、C1-3アルキルであり(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7は、水素、F、ClまたはCH3である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の水和物。 - R1が
であり;
Xが、O、SまたはCF2であり;
Yが、OまたはSであり;
Qが、CHまたはNであり;
R6が、C1-3アルキルであり(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7が、水素、F、ClまたはCH3である、
請求項1記載の水和物。 - R1が
であり;
Xが、O、SまたはCF2であり;
Yが、OまたはSであり;
R6が、C1-3アルキルであり(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよく、また、OH、OC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択される1個の置換基によって置換されていてもよい);
R7が、水素、F、ClまたはCH3である、
請求項1記載の水和物。 - R1が
請求項1記載の水和物。 - XがOであり;
R6がC1-3アルキルであり;
R7が水素である、
請求項4記載の水和物。 - R1が
XがOであり;
R6がC1-3アルキルであり(ここで、該C1-3アルキルは、1、2または3個のFによって置換されていてもよい);
R7が水素である、
請求項1記載の水和物。 - R1が
XがOであり;
R6がC1-3アルキルであり;
R7が水素である、
請求項1記載の水和物。 - 式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
4'-[(2S)-2-シアノ-2-{[(2S)-1,4-オキサゼパン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル-3-イルメタンスルホネート;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}フェニル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-カルバモイル-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-1-シアノエチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-{4-[2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)フェニル]-1-シアノエチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-[(1S)-1-シアノ-2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)エチル]-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;および
(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(4-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミド;ならびに
それらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の水和物。 - 式(I)で示される化合物が、
- 請求項1~9いずれか1項記載の水和物、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 気道の閉塞性疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項1~9いずれか1項記載の水和物の使用。
- 請求項1~9いずれか1項記載の水和物を含む、気道の閉塞性疾患の治療のための医薬。
- 気道の閉塞性疾患が気管支拡張症である、請求項12記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が嚢胞性線維症である、請求項12記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が喘息である、請求項12記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項12記載の医薬。
- 12.2±0.1、14.3±0.1、16.2±0.1、19.1±0.1および20.6±0.1(°2θ)に粉末X線回折ピークを有する、
- さらに8.9±0.1、17.9±0.1、25.0±0.1、28.9±0.1および34.7±0.1(°2θ)に粉末X線回折ピークを有する、請求項17記載の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドの結晶体A。
- (2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドが、約4%~約5%の含水量を有する、請求項17または18記載の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドの結晶体A。
- 請求項17~19いずれか1項記載の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドの結晶体A、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 気道の閉塞性疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項17~19いずれか1項記載の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドの結晶体Aの使用。
- 請求項17~19いずれか1項記載の(2S)-N-{(1S)-1-シアノ-2-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]エチル}-1,4-オキサゼパン-2-カルボキサミドの結晶体Aを含む、気道の閉塞性疾患の治療のための医薬。
- 気道の閉塞性疾患が気管支拡張症である、請求項22記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が嚢胞性線維症である、請求項22記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が喘息である、請求項22記載の医薬。
- 気道の閉塞性疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項22記載の医薬。
- 錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、散剤または顆粒剤の剤形である、請求項12~16いずれか1項記載の医薬。
- 錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、散剤または顆粒剤の剤形である、請求項22~26いずれか1項記載の医薬。
- 錠剤の剤形である、請求項27または28記載の医薬。
- 患者へ経口投与される化合物の日用量が、体重1kgあたり0.01μg(μg/kg)~体重1kgあたり100mg(mg/kg)の範囲である、請求項27または28記載の医薬。
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