JP2017503832A - ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としての（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としての（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド Download PDF

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Abstract

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性を阻害するある種の(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−フェニルエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド化合物（その医薬上許容される塩を含む）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患を包含する臨床状態の処置および／または予防におけるそれらの有用性、治療におけるそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびに該化合の製造方法に関する。

Description

本技術分野は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１；ＥＣ３.４.１４.１）活性を阻害するある種の(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−フェニルエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド化合物（その医薬上許容される塩を包含する）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患を包含する臨床状態の処置および／または予防におけるそれらの有用性、治療におけるそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびに該化合物の製造方法に関する。
ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１；ＥＣ３.４.１４.１）は、カテプシンＣとしても知られており、分子量が２００ｋＤａのパパインファミリーに属するリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰ１は、１９４８年にGutmanおよびFrutonによって初めて発見された（非特許文献１）；しかしながら、ヒトの酵素のｃＤＮＡは１９９５年に初めて記載された（非特許文献２）。ＤＰＰ１は、４つの同一サブユニットからなる四量体として機能するパパインファミリーの唯一のメンバーである。各サブユニットは、Ｎ末端フラグメント、重鎖および軽鎖からなる（非特許文献３）。
ＤＰＰ１は、多くの組織において恒常的に発現し、肺、腎臓、肝臓および脾臓において最も高いレベルである。ＤＰＰ１は、広い特異性でポリペプチド基質のＮ末端からのジペプチドの除去を触媒する。最近のデータは、ＤＰＰ１が、リソソームタンパク質分解において重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ）、肥満細胞（キマーゼおよびトリプターゼ）ならびに好中球（カテプシンＧ、好中球エラスターゼおよびプロテイナーゼ３）における顆粒セリンプロテアーゼの活性化のキー酵素としても機能することを示唆している。
肥満細胞は、多くの組織で見られるが、大多数が皮膚、呼吸器および胃腸管のような身体の上皮内層に沿って存在する。ヒトにおいて、２種類の肥満細胞が同定されている。トリプターゼのみを発現するＴタイプ、ならびにトリプターゼおよびキマーゼの両方を発現するＭＣタイプである。ヒトにおいて、Ｔタイプの肥満細胞は、主として肺胞組織および腸管粘膜内にあるが、一方、ＴＣタイプ細胞は主に皮膚および結膜内にある。トリプターゼおよびキマーゼは、炎症、気管支収縮および粘液分泌の過程に関与するアレルギー性疾患の重要なメディエーターであると考えられる。
好中球は、病原体の侵入に対する宿主防御において決定的な役割を果たす。好中球は骨髄で産生され、細胞防御の第一線としての役割を務めるために循環系中に放出されるときは完全に成熟している。炎症誘発性メディエーターおよび走化性誘引物質は、好中球を活性化し、該好中球を感染部位に引き寄せ、該感染部位で該好中球は食作用により細菌を貪食するように作用し、酸化的攻撃方法および非酸化的攻撃方法の両方を用いる抗細菌化合物の兵器で該細菌を攻撃する。強力なセリンプロテアーゼである好中球エラスターゼは、明らかに細菌の破壊に関与するこれら抗細菌化合物の１つである。好中球エラスターゼは、微生物を囲むファゴリソソーム（phagolysome）内に放出され、該微生物を破壊し始める。好中球エラスターゼは、グラム陰性細菌の外膜タンパク質ＯｍｐＡを攻撃することができ、該病原体の膜を破壊することにより該病原体を直接死滅させるのに役立ち、同時に、他の抗細菌化合物が該病原体に侵入できるようにする。加えて、好中球エラスターゼは他の抗細菌化合物の処理を助け、カテリシジンについてのように、該抗細菌化合物を不活性なプロペプチドから活性状態に変換し得る。
それにもかかわらず、好中球エラスターゼはまたその宿主に問題を引き起こし得る。それは、細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、血小板受容体、補体受容体、トロンボモジュリン、肺サーファクタントおよびカドヘリンを包含する）および重要な血漿タンパク質（凝血および補体因子、免疫グロブリン、数種類のプロテアーゼおよびプロテアーゼ阻害物質を包含する）を分解する能力を有する、体内で最も破壊的な酵素の１つである。α１−アンチトリプシンのような内因性プロテアーゼ阻害剤は生理学的条件下においては好中球エラスターゼの活性を厳重に制御する。しかしながら、好中球エラスターゼは炎症部位では制御を回避することができ、一旦非制御になると、インターロイキン−６およびインターロイキン−８のような炎症誘発性サイトカイン類の放出を誘発することができ、急性肺傷害に至る。それは貪食細胞表面受容体およびオプソニンを分解することにより感染に対する宿主防御を障害することさえできる。その負の役割は、遺伝性肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流傷害および関節リウマチを含む多くの疾患を特徴付ける組織破壊および炎症へのその関与により説明される。
トリプターゼおよびキマーゼを多くの肥満細胞媒介性アレルギー性疾患、免疫学的疾患および炎症性疾患と関連付ける強い証拠がある。好中球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ３もまたこの種の疾患において重要な役割を果たすように見えるという事実は、ＤＰＰＩがこれらのプロテアーゼの活性化におけるその中心的役割のために妥当な治療標的であることを示している（非特許文献４；非特許文献５）。
特許文献１は、ある種のニトリル誘導体およびそれらのＤＰＰ１阻害剤としての使用に関する。
特許文献２は、ペプチジルニトリルおよびそれらのＤＰＰ１阻害剤としての使用に関する。
特許文献３は、α−アミノアミドニトリルおよびそれらのＤＰＰ１阻害剤としての使用に関する。
特許文献４は、ペプチジルニトリル化合物およびそれらのＤＰＰ１阻害剤としての使用に関する。
特許文献５は、Ｎ−[１−シアノ−２−(フェニル)エチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボキサミドおよびそれらのＤＰＰ１阻害剤としての使用に関する。
特許文献６および特許文献７は、システインプロテアーゼに対する阻害活性を有するβ-アミノアミドニトリルに関する。
国際公開第２００４／１１０９８８号 国際公開第２００９／０７４８２９号 国際公開第２０１０／１２８３２４号 国際公開第２０１２／１１９９４１号 国際公開第２０１３／０４１４９７号 国際公開第２００１／０９６２８５号 国際公開第２００３／０４８１２３号
J Biol Chem, 174, 851-858 Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330 Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631 Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271 Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281
記載の(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−フェニルエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド化合物の形態のβ−アミノ酸を有するアミドニトリル化合物は全く開示されていない。この度、本発明者らは、このような化合物が強力なＤＰＰ１活性を有し、および／または望ましい薬理学的活性プロファイル（例えば、大動脈のようなエラスチンリッチな組織への結合のリスクの低下）を有することを見出した。
概要
ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）の阻害剤である化合物、医薬としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物の製造のための合成経路が提供される。
第一の態様に従って、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、
であり;
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選択される（ここで、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）か；または
Ｒ1は、
から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳから選択され；
Ｑは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、また、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
記載の化合物は、ＤＰＰ１に阻害剤である。かくして、記載の化合物は、特にＤＰＰ１の阻害に反応する障害、疾患または状態、より具体的には呼吸器疾患（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）のための、医薬として使用され得る。
別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩（ここで、立体化学は定義されておらず、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物である）が提供される。
別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の治療有効量、および医薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体を含む医薬製剤が提供される。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含む、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）の阻害が有益である状態の処置用医薬製剤が提供される。
さらなる実施態様において、哺乳動物（特に、ヒト）における呼吸器疾患の治療用（特に、予防用または処置用）の式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。
さらなる実施態様において、哺乳動物（特に、ヒト）における喘息の治療用（特に、予防用または処置用）の式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。
さらなる実施態様において、哺乳動物（特に、ヒト）におけるＣＯＰＤの治療用（特に、予防用または処置用）の式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。
さらなる実施態様において、呼吸器疾患の処置用および予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらなる実施態様において、喘息の処置用および予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらなる実施態様において、ＣＯＰＤの処置用および予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらにさらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の投与は哺乳動物（特に、ヒト）におけるＤＰＰ１のレベルの低下を引き起こす。
さらにさらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の投与は哺乳動物（特に、ヒト）におけるＤＰＰ１、好中球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ３のレベルの低下を引き起こす。
さらにさらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の投与は哺乳動物（特に、ヒト）におけるＤＰＰ１活性の低下を引き起こす。
さらにさらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の投与は哺乳動物（特に、ヒト）におけるＤＰＰ１活性、好中球エラスターゼ活性、カテプシンＧ活性およびプロテイナーゼ３活性の低下を引き起こす。
別の態様に従って、式（Ｉ）で示される化合物または式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の製造方法、および該製造方法に使用される中間体が提供される。
別の態様に従って、式（ＸＸＩＶ）：
［式中、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルまたはアリールから選択され（ここで、該アリールは、Ｒ1によって置換されていてもよい）；
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５員〜７員の飽和または不飽和環を表す（ここで、該環は、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよい）か；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよい６員〜１０員架橋二環式環を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
さらにさらなる実施態様において、哺乳動物（特に、ヒト）における呼吸器疾患の治療用（特に、予防用または処置用）の式（ＸＸＩＶ）で示される化合物または式（ＸＸＩＶ）で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。
本明細書に例示する式（Ｉ）で示される化合物は、酵素活性アッセイ（例えば下記の試験Ａ１または試験Ａ２）においてＤＰＰ１に対するＩＣ50が１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満である。式（Ｉ）で示される化合物はまたインビボでの望ましい効果と望ましくない効果を分けることによって有望な薬理学的プロファイルを示す。
図１は、実施例２：(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図２は、実施例２：(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図３は、実施例２：(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図４は、実施例２：(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド・キシナホ酸塩、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図５は、実施例２：(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド・Ｒ−マンデル酸塩、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
詳細な説明
この詳細な説明は、当業者が本発明を容易に利用できるように本発明、その趣旨およびその実用化を当業者に知らせることを意図している。この説明およびその具体的な例は、本発明の実施態様を示しているが、例示のみを目的としている。したがって、本発明は、本明細書に記載の例示的な実施態様に限定されない。加えて、明瞭化のために別々の実施態様に関連して記載されている本発明の種々の特徴を合わせて１つの実施態様を形成することもできる。反対に、簡潔さのために１つの実施態様に記載されている本発明の種々の特徴を合わせてそのサブコンビネーションを形成することもできる。
本発明を記載するために本明細書および特許請求の範囲で用いられる種々の用語の定義を以下に記載する。
誤解を避けるために、本明細書において基が「上記で定義された」という記載によって条件付けられている場合、当然のことながらこの基は最初に記載された最も広い定義およびその基についての別の定義のそれぞれ全てを包含する。
誤解を避けるために、当然のことながら本明細書において「Ｃ1-3」とは、炭素原子を１個、２個または３個有する炭素基を意味する。
本明細書において、特記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり得るが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、特記しない限り、用語「医薬上許容される」は、ある部分（moiety）（例えば、塩、投与剤形、または賦形剤）を、正しい医学的判断に従って使用するのに適当であると特徴付けるために用いられる。一般に、医薬上許容される部分は、該部分が持っているかもしれない有害作用を上回る１つ以上の利益を有する。有害作用として、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびに他の問題および合併症を挙げることができる。
Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＱが式（Ｉ）において定義されたとおりである式（Ｉ）で示される化合物が開示されている。
一の実施態様において、Ｒ1は、
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルから選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ1は、
であり；
Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮから選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ1は、
から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳから選択され；
Ｑは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、また、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ1は、
から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2から選択され；
Ｙは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、また、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ1は、
から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2から選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく）；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ1は、
から選択され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素である。
一の実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルから選択される。
さらなる実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルから選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルから選択される。
一の実施態様において、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
さらなる実施態様において、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルから選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮから選択される。
一の実施態様において、Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、また、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい。
さらなる実施態様において、Ｒ6はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよい。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ6は、メチルおよびエチルから選択される。
さらにさらなる実施態様において、Ｒ6はメチルである。
一の実施態様において、Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される。
さらなる実施態様において、Ｒ7は、水素である。
１つ以上の上記実施態様を合わせて、本発明のさらに特定の実施態様を提供する。
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、下記のものから選択される：
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、または
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
およびその医薬上許容される塩。
これらの具体的な化合物のいずれか１つは、本明細書に記載した本発明の実施態様からディスクレームされ得ることに注意すべきである。
別の実施態様は、本明細書に記載の製造方法または実施例のいずれかによって得られる生成物である。
薬理学的特性
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、医薬製剤として、特にジペプチジルペプチダーゼ１活性の阻害剤として、活性を有し、かくして、以下のものを包含する気道の閉塞性疾患の処置に使用され得る：間欠型および持続型両方の全ての重篤度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性（アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性）喘息および粉塵誘発性喘息、ならびに気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；α１−アンチトリプシン欠乏症；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法および慢性感染症（結核およびアスペルギルス症を含む）および他の真菌感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性障害および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性状態および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性アレルギー性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒、およびＲＳ（呼吸器多核体）ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ならびに上記の各吸気疾患病態の増悪、特にあらゆるタイプの喘息またはＣＯＰＤの増悪。
かくして、治療用の、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
さらなる態様において、治療用医薬の製造における、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
本明細書の文脈において、用語「治療」は、相反する具体的な指示がない限り「予防」も包含する。用語「治療的」および「治療的に」もこれに従って解釈されるものとする。
予防は、問題の疾患もしくは状態の過去のエピソードに苦しんだことがある人またはさもなければ問題の疾患もしくは状態のリスクが高いと考えられる人の処置と特に関係していると考えられる。特定の疾患または状態を発症するリスクがある人としては、一般に、該疾患もしくは状態の家族歴がある人または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと同定された人が挙げられる。
特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を包含する）は、喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または粉塵喘息、特に慢性喘息もしくは難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはアレルギー性鼻炎の処置に使用できる。
閉塞性気道疾患または状態（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を処置する方法またはそのリスクを軽減する方法であって、該処置または軽減を必要とする患者に上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法も提供される。
さらなる態様において、ＣＯＰＤの処置用医薬の製造における上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらなる態様において、喘息の処置用医薬の製造における上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらなる態様において、アレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
さらなる態様において、アレルギー性鼻炎の処置用の、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
さらなる態様において、ＣＯＰＤの処置用の、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
さらなる態様において、喘息の処置用の、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
組合せ療法
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、上記の状態の処置に用いられる別の化合物と合わせて投与されてもよい。
本発明は、また、上記の状態の１つ以上の処置のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と第２の活性成分を同時にまたは連続してまたは混合して投与する組合せ療法に関する。このような組合せは、１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて使用され得る。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）、例えば、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、フロ酸モメタゾン、エタボン酸ロテブレドノール、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、シペシル酸デキサメタゾン、デスイソブチリルシクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]アセトアミド、または３−[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロポキシ]インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミドとの組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ｐ３８アンタゴニスト、例えば、ＰＨ７９７８０４（３−[３−ブロモ−４−(２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド）、ロスマピモド、ＰＦ０３７１５４５５（１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)ピラゾール−３−イル]−３−[[２−[[３−[２−(２−ヒドロキシエチルスルファニル)フェニル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−６−イル]スルファニル]フェニル]メチル]尿素）またはＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−ピラジン−１−イル]ベンズアミドとの組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、メチルキサンタニン（methylxanthanine）（テオフィリンおよびアミノフィリンを包含する）、または選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤（ＰＤＥ４阻害剤、またはアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を包含する）、例えば、テトミラスト、ロフルミラスト、オグレミラスト、イブジラスト、ＧＰＤ−１１１６（３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ][１,８]ナフチリジン−４−オン）、ロノミラスト、ＮＶＰ ＡＢＥ １７１（４−[８−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−１,７−ナフチリジン−６−イル]安息香酸）、ＲＰＬ５５４（２−[(２Ｅ)−９,１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)イミノ−６,７−ジヒドロピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−３−イル]エチル尿素）、ＣＨＦ５４８０（[(Ｚ)−２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)ビニル](２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロパノエート）、またはＧＳＫ２５６０６６（６−[３−(ジメチルカルバモイル)フェニル]スルホニル−４−(３−メトキシアニリノ)−８−メチル−キノリン−３−カルボキサミド）との組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ケモカイン受容体機能の調節物質、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０またはＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２ＢまたはＣＣＲ５受容体アンタゴニスト；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）、例えば、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト；またはＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣＸ３ＣＲ１との組合せに関する。例えば、本発明は、本発明の化合物と、ＰＳ−０３１２９１（ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(４−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド]１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]）、ＣＣＸ−３５４（１−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)ピペラジン−１−イル]−２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル]エタノン）、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ナバリキシン（２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[[２−[[(１Ｒ)−１−(５−メチル−２−フリル)プロピル]アミノ]−３,４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル]アミノ]ベンズアミド）、ＳＢ６５６９３３（１−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イルスルホニル−フェニル)尿素）、Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−６−[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド、Ｎ−[６−[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ]−２−[(４−フルオロフェニル)メチルスルファニル]ピリミジン−４−イル]−３−メチル−アゼチジン−１−スルホンアミドまたはＮ−[２−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−６−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミノ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミドとの組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ＴＡ２７０（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−オクチルオキシ−７−シナピノイル（sinapinoyl）アミノ−２(１Ｈ)−キノリノン）、ＰＦ−４１９１８３４（２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド，テトラヒドロ−４−[３−[[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェニル]チオ]フェニル]−）、セチロートン（setileuton）、ＣＭＩ９７７（１−[４−[(２Ｓ,５Ｓ)−５−[(４−フルオロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン−２−イル]ブタ−３−イニル]−１−ヒドロキシ−尿素）、フィボフラポン（３−[３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−[[４−(６−エトキシ−３−ピリジル)フェニル]メチル]−５−[(５−メチル−２−ピリジル)メトキシ]インドール−２−イル]−２,２−ジメチル−プロパン酸）、ＧＳＫ２１９０９１５（１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、３−[(１,１−ジメチルエチル)チオ]−１−[[４−(６−メトキシ−３−ピリジニル)フェニル]メチル]−α,α−ジメチル−５−[(２−ピリジニル)メトキシ]−）、リコフェロン、キフラポン（３−[３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−[(４−クロロフェニル)メチル]−５−(２−キノリルメトキシ)インドール−２−イル]−２,２−ジメチル−プロパン酸）、ベリフラポン（(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２−キノリルメトキシ)フェニル]酢酸）、ＡＢＴ０８０（４,４−ビス[４−(２−キノリルメトキシ)フェニル]ペンタン酸）、ジロートン、ザフィルルカストまたはモンテルカストとの組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ＣＲＴｈ２アンタゴニストまたはＤＰ２アンタゴニスト、例えば、ＡＣＴ１２９９６８（２−[２−[(５−アセチル−２−メトキシ−フェニル)メチルスルファニル]−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]酢酸）、ＡＭＧ８５３（２−[４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル)−２−[(２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル)スルホニルアミノ]フェノキシ]−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル]酢酸）、ＡＭ２１１（２−[３−[２−[[ベンジルカルバモイル(エチル)アミノ]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メトキシ−フェニル]酢酸）、２−[４−アセトアミド−３−(４−クロロフェニル)スルファニル−２−メチル−インドール−１−イル]酢酸、(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−エチルスルホニル−フェノキシ)フェノキシ]プロパン酸、２−[４−クロロ−２−[２−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)スルホニル−フェニル]フェノキシ]酢酸、または(２Ｓ)−２−[２−[３−クロロ−４−(２,２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル)フェニル]−４−フルオロ−フェノキシ]プロパン酸との組合せに関する。
本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ミエロペルオキシダーゼアンタゴニスト、例えば、レスベラトロール、ピセタノール、または１−(２−イソプロポキシエチル)−２−チオキソ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オンとの組合せに関する。
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、上記で定義された、
ａ） Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニストまたはＴＬＲ９アゴニスト）；
ｂ）アデノシンアンタゴニスト；
ｃ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）；
ｄ）ｐ３８アンタゴニスト；
ｅ）ＰＤＥ４アンタゴニスト；
ｆ）ケモカイン受容体機能調節物質（例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ２Ｂ受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストまたはＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト）；または
ｇ）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト
から選択される少なくとも１つの活性成分を含む、（例えば、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎のような、本明細書に記載の疾患または状態の１つの処置用医薬としての使用するための）医薬組成物が提供される。
一の実施態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、上記で定義したものから選択される１種類以上のさらなる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、呼吸器状態（例えば、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎）のような上記の疾患または状態の１つの処置用医薬として使用するためのさらなる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。このさらなる医薬組成物は、患者が既に処方されているかもしれない医薬（例えば、既存の標準的なケアメディケーション）であり得、それ自体上記で定義されたものから選択される１種類以上のさらなる活性成分を含む組成物であり得る。
医薬組成物
上記の治療用途について、投与量は、使用する化合物、投与の様式、望ましい処置、および指摘された疾患によって異なる。例えば、本発明の化合物の日用量は、吸入される場合、体重１ｋｇあたり０.０５μｇ（μｇ／ｋｇ）〜体重１ｋｇあたり１００μｇ（μｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。別法として、該化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、体重１ｋｇあたり０.０１μｇ（μｇ／ｋｇ）〜体重１ｋｇあたり１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、単独で使用され得るが、一般に、式（Ｉ）化合物／塩（活性成分）が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を伴っている医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬製剤の選択および調製のための慣用手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002に記載されている。
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、活性成分を０.０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらにまた好ましくは０.１０〜５０％ｗ（全て、組成物全体に基づいた重量％）を含む。
本発明は、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を伴って上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
該医薬組成物は、例えばクリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアゾール剤および乾燥散剤（例えば、Turbuhaler（登録商標）として知られている吸入器中の製剤）の剤形で、局所的に（例えば、皮膚、または肺および／または気道へ）；または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の剤形で経口投与によって、全身的に；または（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を包含する）注射用の滅菌液剤、懸濁剤または乳剤の剤形で非経口投与によって；または坐剤の剤形で直腸内投与によって、投与され得る。
経口投与について、本発明の化合物は、アジュバント、希釈剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、セルロース誘導体、および／または滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次に、錠剤に圧縮し得る。被覆錠剤が必要であるならば、上記のとおり製造したコアを、水または易揮発性有機溶媒に溶解または分散した適当なポリマーでコーティングしてよい。別法としては、錠剤を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコートしてよい。
ソフトゼラチンカプセルの製造については、本発明の化合物を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。ハードゼラチンカプセルは、錠剤について上記した賦形剤のような医薬的賦形剤を使用して化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体製剤または半固体製剤もハードゼラチンカプセルに充填し得る。
経口投与用液体製剤は、シロップ剤、液剤または懸濁剤の剤形であり得る。液剤は、例えば、本発明の化合物、平衡化糖（balance being sugar）、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含み得る。場合により、かかる液体製剤は、着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤として含み得る。さらにまた、経口用の製剤を調製する場合には当業者に既知の他の添加剤を使用し得る。
化合物の製造
本発明は、さらに、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
一般的な製造方法
当業者は、本発明の化合物が、既知の方式で、種々の方法で製造できることを認識するだろう。以下の経路は単に式（Ｉ）で示される化合物の合成に用いることができる方法のいくつかを説明するものである。
本発明は、さらに上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義されたとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物と反応させることを含み、所望により、その後、以下の手順：
● 式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること、
● 保護基を除去すること、
● 医薬上許容される塩を形成すること
の１つ以上を行うことを含んでもよい、方法を提供する。
該方法は、好都合には、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基、およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような活性化剤１種類以上の存在下にて行われる。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に周囲温度（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒の存在下にて行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去することによって製造され得る。好適な試薬の例はギ酸である。
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて式（Ｖ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義されたとおりである］
で示される化合物またはそのエステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物から、アミドの脱水についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にて、ＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかまたは用いずに、バージェス試薬またはＴ３Ｐのような試薬を用いて、製造され得る。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、Ｎ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡのような塩基およびＴＢＴＵまたはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下にて、式（ＶＩＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＭＦのような有機溶媒中にて行われる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販品であるか、または文献公知のもの（例えば、Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503）であるか、または公知技術を用いて製造され得る。
さらに、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、アミドの脱水についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にて、ＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかまたは用いずに、式（ＩＸ）：
［式中、Ｒ1は上記で定義されたとおりであり、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物をバージェス試薬またはＴ３Ｐのような試薬と反応させ、その後、保護基ＰＧの除去に好適な試薬と反応させることを含む、方法が提供される。好適な試薬の例はギ酸である。
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて、式（Ｘ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義されたとおりである］
で示されるハロゲン化物と反応させることによって製造され得る。この反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に８０℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
式（Ｘ）で示される化合物は、６０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば８５℃で、ＤＭＳＯのような溶媒中にて、酢酸カリウムのような好適な塩を用いて、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドを用いるかまたは用いずに、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような好適な触媒の存在下にて、式（ＸＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物をＢ2Ｐｉｎ2と反応させることによって製造され得る。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下にて、式（ＸＩＩＩ）：
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に周囲温度（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中にて行われる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、Ｎ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡのような塩基および「ウロニウム」試薬（例えばＴＢＴＵ）またはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下にて、式（ＸＩＶ）：
［式中、ＰＧは式（ＶＩＩ）において定義されたとおりである］
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＭＦのような有機溶媒中にて行われる。
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて、式（ＸＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物またはそのボロン酸エステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に８０℃で、ジオキサン／水またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
さらに、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて、式（ＸＶ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を式（ＶＩ）［式中、Ｒ1は上記で定義されたとおりである］で示される化合物またはそのエステルと反応させることを含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われ、その後、保護基ＰＧを除去するのに好適な試薬と反応させる。好適な試薬の例はギ酸である。
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、アミドの脱水についての文献記載の標準的な手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にて、ＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかまたは用いずに、バージェス試薬またはＴＢＴＵまたはＴ３Ｐのような試薬を用いて、製造され得る。
さらに、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、好都合には、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような活性化剤１種類以上の存在下で、次に、Ｔ３Ｐのような脱水試薬の存在下で行われる、式（ＸＶＩ）：
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義されたとおりである］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応を含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に周囲温度（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中にて行われる。
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩ）［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物またはそのエステルと反応させることにより製造され得る。該反応は、好都合には、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で行われ、次に、ＰＧの脱保護が行われる。
式（ＩＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、市販品であるか、または、式（ＸＶＩＩ）：
で示される化合物から、穏やかな（mild）エステル加水分解についての文献記載の手順（例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497）を用いて、例えば、例えば２５℃で、ＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて、ＬｉＢｒと、ＴＥＡのような塩基を用いて、製造され得る。
式（ＸＶＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
で示される化合物から、０〜４０℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＴＨＦのような溶媒中にて、還元剤、例えばＢＨ3−ＤＭＳを使用して、製造され得る。
式（ＸＶＩＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
で示される化合物から、化学選択的ラクタム形成のために生体触媒による変換を用いて、例えば、０〜８０℃の範囲内の温度で、例えば５５℃で、エーテル（例えば、ジオキサン）のような溶媒中にて、ノボザイム４３５のようなリパーゼを使用し、次に、保護基ＰＧの導入のための条件を用いて、製造され得る。
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸ）：
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］
で示される化合物から、水素添加のための条件を使用して、例えば、２５〜８０℃の範囲内の温度で、例えば４０℃で、例えば１０バールの圧力下、メタノールまたはジオキサンのような溶媒中にて、Ｈ2（ｇ）、および二水酸化パラジウム−炭素のような試薬を使用して、製造され得る。
式（ＸＸ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＸＩ）：
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］
で示される化合物から、オキサマイケル反応のための条件を用いて、０〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、トルエンのような溶媒中、４−メチルモルホリンのような塩基の存在下にて、プロピン酸メチルと反応させて、製造され得る。
式（ＸＸＩ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］で示される化合物は、０〜７８℃の範囲内の温度で、例えば７０℃で、エタノールのような溶媒中にて、二保護ベンジルアミン（例えば、ジベンジルアミン）を(Ｓ)−オキシラン−２−カルボン酸メチルと反応させることによって製造され得る。
別法として、式（ＩＩＩ）：
［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物は、例えば、０〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、臭化ナトリウムのような塩が存在してもよいＤＣＭ／水のような溶媒中にて、ＮａＨＣＯ3のようなバッファーおよび重硫酸テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下にて、ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムのような試薬を用いて、式（ＸＸＩＩ）：
で示される化合物の酸化によって製造され得る。
式（ＸＸＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］
で示される化合物から、０〜６０℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＴＨＦのような溶媒中にて、水素化ナトリウムのような塩基と反応させ、次に、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において定義された保護基ＰＧ、ＰＧ1およびＰＧ2の相互変換により、製造され得る。
式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）を表す］で示される化合物は、０〜７０℃の範囲内の温度で、例えば４０℃で、エタノールまたはプロパノールのような溶媒中にて、保護３−アミノプロパノール（例えば、Ｎ−ベンジル−３−アミノプロパノール）を(Ｓ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)オキシランと反応させ、次に、−１０〜２５℃の範囲内の温度で、例えば−５℃で、ＤＣＭのような溶媒中にて、ＤｉＰＥＡのような塩基の存在下にて、該粗生成物をメタンスルホニルクロリドと反応させることにより製造され得る。
式（ＶＩ）で示される化合物またはそのエステル、ならびに式（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、市販品であるか、文献公知のものであるか、または、公知技術を用いて製造され得る。
本発明の製造方法において、試薬中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基は保護基による保護を必要とし得ることは当業者に十分に理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の製造は、適当な段階で、１つ以上の保護基を除去することを含む。
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の製造の何れかの段階で、式（ＩＩ）〜（Ｖ）、（ＶＩＩ）〜（Ｘ）および（ＸＸＩＩ）〜（ＸＶＩ）の何れかに相当する化合物の異性体混合物（例えば、ラセミ体）が利用できることを理解するであろう。該製造の何れかの段階で、例えばキラルクロマトグラフィー分離を使用して異性体混合物（例えば、ラセミ体）から単離することによって１種類の立体異性体を得ることができる。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006)および‘Protecting Groups’, 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)に記載されている。
さらなる実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、その化学的特性または物理的特性の１つ以上、例えば、異なる温度および湿度における安定性、またはＨ2Ｏ、油もしくは他の溶媒への望ましい溶解性のために有利であり得る。場合によっては、該化合物の単離または精製を助けるために塩を使用することができる。いくつかの実施態様において（特に、塩が動物（例えば、ヒト）への投与を意図される場合、または塩が動物への投与を意図される化合物もしくは塩の製造に用いる試薬である場合）、該塩は医薬上許容されるものである。
式（Ｉ）で示される化合物が十分に酸性である場合、医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばＮａもしくはＫ、アルカリ土類金属塩、例えばＣａもしくはＭｇ、または有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物が十分に塩基性である場合、医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
荷電した官能基の数および該カチオンまたはアニオンの原子価に応じて２つ以上のカチオンまたはアニオンであり得る。
好適な塩についての検討のために、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19または“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use”, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002を参照。
塩において、式（Ｉ）で示される化合物と該塩の対イオンとの間でプロトン移動が生じる。しかしながら、場合によっては、プロトン移動は完全ではないかもしれず、したがって、該固体は真の塩（true salt）ではない。このような場合、該固体における式（Ｉ）で示される化合物および「コフォーマー（co-former）」分子は、主に、水素結合のような非イオン力を介して相互作用する。プロトン移動は、実際、連続体であり、温度によって変わることがあり、したがって、塩が共結晶と記載されることがより望ましいポイントは多少主観的であることは、容認されている。
酸または塩基コフォーマーが室温で固体であり、式（Ｉ）で示される化合物とこのような酸または塩基コフォーマーとの間でプロトン移動が全くないかまたは一部しかない場合、塩よりもむしろ、該コフォーマーと式（Ｉ）で示される化合物との共結晶が生じ得る。このような式（Ｉ）で示される化合物の共結晶体は全て本発明に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物はその塩と共結晶体の混合物を形成し得る。本発明は式（Ｉ）で示される化合物の塩／共結晶体混合物を包含すると解されるべきである。
塩および共結晶は、周知技術、例えば、粉末Ｘ線回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトンの位置、結合長または結合角を評価するため）、固体ＮＭＲ（例えば、Ｃ、ＮまたはＰの化学シフトを評価するため）または分光技術（例えば、Ｏ−Ｈ、Ｎ−ＨまたはＣＯＯＨシグナル、および水素結合により得られるＩＲピークシフトを測定するため）を使用して、特徴付けることができる。
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和形態、例えば、水和物で存在し得、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の溶媒和物を包含すると解されるべきである。
さらなる実施態様において、ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ならびに個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。本発明は、このような異性体の全てを包含すると解されるべきである。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、また、連結基（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合のような炭素−窒素結合）を含有することもできるが、ここで、結合回転は、その特定の連結基について制限され、例えば、環結合または二重結合の存在に起因する制限がある。したがって、本発明は、このような異性体の全てを包含すると解されるべきである。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、また、複数の互変異性体を含有することができる。本発明は、このような互変異性体の全てを包含すると解されるべきである。立体異性体は慣用技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離され得るか、または、該立体異性体は、立体選択的合成によって製造され得る。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの同位体標識（または「放射能標識」）誘導体を包含する。このような誘導体は、１個以上の原子が、自然界において典型的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体である。組み込むことができる放射性核種の例としては、2Ｈ（重水素について「Ｄ」とも記載される）が挙げられる。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）で示される化合物となるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性（切断性）エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解して親酸または親アルコールを産生する医薬上許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461を参照。
その他の種々の形態のプロドラッグが当該技術分野において知られている。プロドラッグ誘導体の例については、Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255および該文献で引用されている文献を参照。
ここで、下記の非限定的な実施例を参照することにより本発明をさらに説明する。
（ｉ）特記されない限り、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計にて４００、５００または６００ＭＨｚの電界強度で操作して記録した。クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ3；δH７.２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ6（ｄ3−ＤＭＳＯ；δH２.５０ｐｐｍ）またはメタノール−ｄ4（ＣＤ3ＯＤ；δH３.３１ｐｐｍ）のいずれかの中央ピークを参照として使用した。
（ｉｉ）ＭＳスペクトルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８(２)、１００×４.６ｍｍ（ｐｌｕｓガードカートリッジ）カラムおよび０.１％ギ酸含有ＡＣＮの０.１％ギ酸水溶液中勾配液、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ５μ Ｃ１８、１００×４.６ｍｍ（ｐｌｕｓガードカートリッジ）カラムおよびＡＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中勾配液を使用する分析用ＨＰＬＣに続いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極型ＬＣ−ＭＳまたはＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＬＣ−ＭＳ−ＭＳのいずれかにて記録された。イオン化は、規定通りに、ＥＳＣＩであり、そのオプションが１回の操作でＥＳＩおよびＡＰＣＩの両方のデータを得るものであった。別法として、ＬＣ−ＭＳ実験は、ＥＳＩモードのＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｑ−ＴｏＦ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒと組み合わせたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを使用して行われた。ＵＰＬＣシステムは、４６ｍＭ炭酸アンモニウム／ＮＨ3バッファー（ｐＨ１０）と組み合わせたＢＥＨ Ｃ１８カラム（１.７μｍ、２.１×５０ｍｍ）、および１０ｍＭギ酸、１ｍＭギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ３）と組み合わせたＨＳＳ Ｃ１８カラム（１.８μｍ、２.１×５０ｍｍ）の両方を装備した。ｍ／ｚの値がある場合には、一般的に、親質量を示しているイオンだけを記載し、引用された質量イオンは、正または負の質量イオンである：[Ｍ]+、[Ｍ＋Ｈ]+、[Ｍ−Ｈ]-または[Ｍ＋２Ｈ−ＢＯＣ]+。
（ｉｉｉ）実施例および製造例の標題および副題の化合物は、AcdlabsからのＩＵＰＡＣ命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１２を使用して命名した。
（ｉｖ）特記しない限り、出発物質は、市販品であり、全ての溶媒および市販試薬は実験用であり、入手したまま使用した。特記しない限り、操作は、周囲温度で、すなわち、１７〜２８℃の範囲で、必要に応じて、窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行われた。
（ｉｖ）Ｘ線回折分析は、例えば、Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York；Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London；またはKlug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New Yorkにおいて見ることができる標準的な方法に従って行われた。
試料を単結晶シリコン（ＳＳＣ）ウエハーマウントに設置し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（反射位置、Ｘ線の波長１.５４１８Åニッケル−濾過Ｃｕ照射、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）を用いて粉末Ｘ線回折を記録した。自動可変ダイバージェンスおよびアンチスキャッタースリット（anti scatter slits）を使用し、測定の間、試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３.３５°２θ）を使用し、２〜５０°２θでステップ幅０.０１３°およびカウント時間１１６または２３３秒を用いて、試料をスキャンした。
測定条件（例えば、使用した装置、試料調製物または機械）に依存して１つ以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られることは当該技術分野において知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度が測定条件および試料調製物に依存して変動し得ることは一般的に知られている。例えば、粉末Ｘ線回折の分野の当業者は、ピークの相対強度が、試験下の試料の配向に従って、および使用される道具のタイプおよび設定によって変化し得ることを完全に理解している。当業者は、また、反射の位置が、回折計内で載っている正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることを完全に理解している。試料の表面の平面性もまた小さな影響を与え得る。故に、当業者は、本明細書で示された回折図形データが、絶対的なものであると解釈されるべきではなく、本明細書に記載の粉末回折図形と実質的に同一の粉末回折図形を与える結晶体は本発明の範囲内となることを十分に理解するであろう（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照）。
一般に、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、約±０.１°２θであり得、このような測定誤差の程度は、粉末Ｘ線回折データを検討する場合には考慮されるべきである。さらにまた、強度は、実験条件および治療調製物（例えば、望ましい配向）に依存して変動すると解されるべきである。相対強度（％）について以下の定義が用いられた：８１〜１００％、ｖｓ（非常に強い）；４１〜８０％、ｓｔｒ（強い）；２１〜４０％、ｍｅｄ（中等度）；１０〜２０％、ｗ（弱い）；１〜９％、ｖｗ（非常に弱い）。
以下の略語が使用される：
ボロン酸エステル中間体の製造
ボロン酸エステル１
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３,７−ジメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール（２.５ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（３.０９ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を還流させながら２.５時間加熱した後、室温に冷却した。該反応混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。該混合物を２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を淡褐色（light brown）の固体として得た（２.８９ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。
ｉｉ）５−クロロ−３,７−ジメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.５０ｇ、８.１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（２.６５ｇ、８.１２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ヨウ化メチル（０.６１ｍＬ、９.８４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた茶色の沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンにて乾燥させて、副題の化合物を茶色の固体として得た（１.６ｇ、１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) (弱いピーク下の１個のCH3)。
ｉｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３,７−ジメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３,７−ジメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（２００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（３４２ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９８ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を窒素下で１５分間脱気した後、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０.０４０ｍｍｏｌ）およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、１６ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を淡褐色の油として得た（１８４ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ボロン酸エステル２
７−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
７−ブロモ−１−メチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン（１.０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（１.４２ｍｇ、６.３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８２３ｍｇ、８.４０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を窒素下で３０分間脱気した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（１７１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して、橙色の固体を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３４０ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.06 (s, 6H)。
ボロン酸エステル３
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−エチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−エチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.０７ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１.７９ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化エチル（０.４４ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油をＥｔＯＡｃに溶解した。有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、比率１：２のＤＣＭ：イソヘキサンで溶離して、副題の化合物を白色の固体として得た（１.０６ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 1.39 (t, 3H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−エチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−エチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（６００ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（６１６ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４８７ｍｇ、４.９６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を窒素下で３０分間脱気した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（１０１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で４時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３３８ｍｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.79 (s, 4H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ボロン酸エステル４
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−エチル−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−エチル−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（ボロン酸エステル１の工程ｉ）を使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た（２５８ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−エチル−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−エチル−７−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た（２８５ｍｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ボロン酸エステル５
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(２−オキソプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよびクロロアセトンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た（１.３１ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
ｉｉ）５−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
０℃で撹拌しながら、５−ブロモ−３−(２−オキソプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.３１ｇ、４.８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に塩化メチルマグネシウム（１.６２ｍＬ、４.８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を添加した。１時間後、さらなる塩化メチルマグネシウム（０.８１ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温に加温し、１時間撹拌した後、塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。該有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンで溶離して、副題の化合物を茶色の固体として得た（４２８ｍｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
ｉｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た（２６９ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.11-0.96 (m, 6H)。
ボロン酸エステル６
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−７−フルオロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−７−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（２.５g、１２.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（２.３８ｇ、１４.７０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を還流させながら２.５時間加熱した後、室温に冷却した。該反応混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。該混合物を２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。得られた暗褐色（dark brown）の固体をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートして、副題の化合物を淡褐色の固体として得た（２.０１ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H)。
ｉｉ）５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
０℃で撹拌しながら、５−ブロモ−７−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（２.０１ｇ、８.７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（４１９ｍｇ、１０.４９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。該反応を室温まで３０分間加温し、次に、０℃に再冷却した。ヨウ化メチル（６５３μＬ）を滴下し、該反応を室温まで加温した。１８時間後、該反応を水で注意してクエンチし、分液ロートに移した。該混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出した。該有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートして、副題の化合物を淡褐色の固体として得た（１.３８ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H)。
ｉｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−７−フルオロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.３８ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（１.３９ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１.１０ｇ、１１.２０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（２２９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。その後、該反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（１.１６ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル７
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２,２−ジフルオロエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−７−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（ボロン酸エステル６の工程ｉ）および２,２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た（２.４９ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (tt, 1H), 4.16 (td, 2H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２,２−ジフルオロエチル−２−メチルプロピル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.１５ｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.10 (tt, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル８
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.８０ｇ、８.４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３.８７ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）に２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩（１.２１ｇ、８.４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１２５℃で３.５時間加熱した後、室温まで冷却し、氷水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を淡褐色の油として得た（１.６３ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.１５ｇ、４１％）。さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
ボロン酸エステル９
６−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３,３−ジフルオロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ｉ）６−ブロモ−３,３−ジフルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
室温で撹拌しながら、６−ブロモイサチン（２.０ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中懸濁液にビス(２−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（deoxo-fluor、４４.２５ｍＬ、２２.１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中５０％溶液）を３０分間にわたって滴下した。２４時間後、該反応を０℃にて炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）で注意してクエンチした。水層を分取し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット／相分離器）、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、副題の化合物を橙色の固体として得た（１.６３ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), (１つの交換性ものが見られなかった)。
ｉｉ）６−ブロモ−３,３−ジフルオロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３,３−ジフルオロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよびヨウ化メチルを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を橙色の固体として得た（１.３９ｇ、８２％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉｉ）６−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３,３−ジフルオロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３,３−ジフルオロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用してボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２０ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ボロン酸エステル１０
３−(シクロプロピルメチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(シクロプロピルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１.０７ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１.７９ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を添加した。（ブロモメチル)シクロプロパン（７４３ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油をＥｔＯＡｃに溶解した。有機抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、比率１：２のＤＣＭ：イソヘキサンで溶離して、副題の化合物を白色の固体として得た（９１８ｍｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.69-0.54 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H)。
ｉｉ）３−(シクロプロピルメチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(シクロプロピルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を茶色の固体として得た（５２０ｍｇ、６２％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ボロン酸エステル１１
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンおよび１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た（３.５ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を薄茶色（pale brown）の固体として得た（１.０２ｇ、６４％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ボロン酸エステル１２
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび２−ヨードプロパンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を白色の固体として得た（５１０ｍｇ、６６％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を得た。茶色の固体として（１３２ｍｇ、１９％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ボロン酸エステル１３
６−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン
市販の６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を茶色の固体として得た（５２０ｍｇ、６２％）。さらなる精製を行わずに直接使用した。
ボロン酸エステル１４
７−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルキノリン−２(１Ｈ)−オン
ｉ）７−ブロモキノリン−２(１Ｈ)−オン
７−ブロモ−２−クロロキノリン（５.０ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）の５Ｍ塩酸水溶液（１３３ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１４ｍＬ）中撹拌混合溶液を還流させながら２時間加熱した。該反応を冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、副題の化合物を無色の固体として得た（４.３ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H)。
ｉｉ）７−ブロモ−１−メチルキノリン−２(１Ｈ)−オン
窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら７−ブロモキノリン−２(１Ｈ)−オン（１.５ｇ、６.６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、７.９８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１.８８ｇ、０.８１ｍｌ、１３.２８ｍｍｏｌ）を添加、該反応をゆっくりと室温に加温した。１８時間後、該反応を水（１ｍＬ）で注意してクエンチし、減圧濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。各層を分取し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。残留物にイソヘキサンを添加し、ＤＣＭから再結晶して、副題の化合物を無色の固体として得た（６５０ｍｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H)。
ｉｉ）７−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルキノリン−２(１Ｈ)−オン
７−ブロモ−１−メチルキノリン−２(１Ｈ)−オンから出発して、ボロン酸エステル２の手順に従って製造を行い、標記化合物を薄いピンク色（pale pink）の固体として得た（６５０ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)。
ボロン酸エステル１５
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ベンゾオキサゾリノン（７９５ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５００ｍｇ、７.４ｍｍｏｌ）に４−(クロロメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５００ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１１０℃で４８時間加熱した後、室温に冷却し、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥させて、副題の化合物を淡褐色の油として得た（８４０ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンから出発して、ボロン酸エステル２の手順に従って製造を行い、標記化合物を橙色の固体として得た（４４０ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) (CHCl3ピーク下の１個のH)。
ボロン酸エステル１６
７−クロロ−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェノール
室温にて４−ブロモ−２−クロロフェノール（２０.０ｇ、９６.４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に７０％硝酸水溶液（１１.５ｍＬ、１９０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、副題の化合物を黄色の固体として得た（２４.０ｇ）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉ）２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール
４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェノール（１０.０ｇ）のエタノール（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液に塩化カルシウム（４４３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および鉄（１１.１６ｇ、０.２ｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を８０℃で２時間加熱した。該反応を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を塩化ナトリウム飽和溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黒色固体として得た（４ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H)。
ｉｉｉ）５−ブロモ−７−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（２.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にＣＤＩ（４.０ｇ、２４.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素雰囲気下で還流させながら２.５時間加熱した。該反応を冷却させ、溶媒を減圧除去した。得られた残留物を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、次に、メタノールでトリチュレートして、副題の化合物を茶色の固体として得た（０.８ｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H)。
ｉｖ）５−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−７−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンから出発し、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を茶色の固体として得た（７００ｍｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.40 (s, 3H)。
ｖ）７−クロロ−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンから出発して、ボロン酸エステル２の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７０ｍｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル１７
３−(２,２−ジフルオロエチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−(２,２−ジフルオロエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１ｇ、５.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（３.８３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、２,２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１.３８ｇ、６.５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、水（６０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題の化合物を白色の固体として得た（１.２５ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H)。
ｉｉ）３−(２,２−ジフルオロエチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−(２,２−ジフルオロエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６７０ｍｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26-5.93 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル１８
３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１ｇ、５.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（３.８３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１.５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題の化合物を白色の固体として得た（１.３１ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (q, 2H)。
ｉｉ）３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６７０ｍｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル１９
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン（５.０ｇ、２６.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１７.５ｇ、５３.８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ヨウ化メチル（２.５１ｍＬ、４０.４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた茶色の沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンにて乾燥させて、副題の化合物を無色の固体として得た（４.４２ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.45 (s, 3H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６２０ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
ボロン酸エステル２０
６−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オン
ｉ）２−((４−ブロモ−２−ニトロフェニル)チオ)酢酸
室温で撹拌しながら４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３.０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（４.５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（１.１５ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を連続添加した。１８時間後、該反応をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。各層を分取した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の固体として得た（２.６０ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.05 (s, 2H)。
ｉｉ）６−ブロモ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オン
室温にて水酸化アンモニウム（２６ｍＬ）および２−((４−ブロモ−２−ニトロフェニル)チオ)酢酸（２.６ｇ、８.９３ｍｍｏｌ）の溶液に水（２５ｍＬ）中の硫酸鉄(ＩＩ)・七水和物（１８.１２ｇ、６５.１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、水酸化アンモニウムおよび水で洗浄した。濾液を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。該固体をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の固体として得た（１.９ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.49 (s, 2H)。
ｉｉｉ）６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オン
６−ブロモ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オンで出発して、ボロン酸エステル１の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た（１.１６ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H)。
ｉｖ）６−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オン
６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３(４Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た（６５５ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 1.03 (s, 6H)。
ボロン酸エステル２１
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉ）の手順に従って製造を行い、副題の化合物を黄色の固体として得た（１.１５ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、ボロン酸エステル３の工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を黄色の油として得た（１.１５ｇ、８５％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ボロン酸エステル２２
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
ｉ）５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（１０ｇ、５８.９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１９.２１ｇ、５８.９６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（４.４０ｍＬ、７０.７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、氷水に注いだ（５００ｍＬ）。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンにてＰ2Ｏ5で乾燥させて、副題の化合物を白色の固体として得た（９.９２ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.34 (s, 3 H)。
ｉｉ）５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（３.０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（５.５４ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３.２１ｇ、３２.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下にて４０分間脱気した後、ＸＰｈｏｓ（３１１ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、２５７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を黄色の固体として得た（４.８ｍｇ、＞１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.04 (s, 6H)。
中間体構成要素の製造
中間体１
４’−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シアノエチル]ビフェニル−４−カルボニトリル
ｉ）[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２００９／７４８２９号の第４７頁の手順に従って製造した）（５.９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）および(４−シアノフェニル)ボロン酸（２.６４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中懸濁液に炭酸カリウム（４.５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を窒素流下にて１５分間撹拌した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（１.３ｇ）を添加した。該反応を７５℃で４５分間加熱した後、減圧濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下にて蒸発さて、茶色の油を得た。該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して、副題の化合物を無色の固体として得た（５.９ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
ｉｉ）４'−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シアノエチル]ビフェニル−４−カルボニトリル
[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.４ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）をギ酸（５０ｍＬ）に溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上で５０℃まで１５分間加熱した。該溶液を減圧下にて蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加して、該混合物を塩基性化した（ｐＨ８）。ＥｔＯＡｃを分取し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下にて蒸発させて、黄色の油を得た。該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を無色の固体として得た（２.８８ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H) (２個の交換性プロトンが見られなかった)。
中間体２
(２Ｓ)−２−アミノ−３−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]プロパンニトリル
ｉ）{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（ボロン酸エステル２２、３.３４ｇ、１２.８１ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２００９／０７４８２９号の第４７頁の手順に従って製造した）（１２.８１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（３４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を窒素下で３０分間脱気した後、炭酸カリウム（２.６６ｇ、１９.２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（１.０５ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で１.５時間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。該混合物をセライトで濾過し、各層を分取した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、副題の化合物を白色の固体として得た（３.８７ｍｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
ｉｉ）(２Ｓ)−２−アミノ−３−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]プロパンニトリル
{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.８７ｇ、９.８４ｍｍｏｌ）にギ酸（３２ｍＬ）を添加した。該混合物を予め加熱しておいたホットプレートスターラー上で５０℃にて１５分間加熱した。その後、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、炭酸水素塩飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器カートリッジ）、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た（１.７６ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.67 (s, 2H)。
中間体３
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
ｉ）３−{ベンジル[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロパン−１−オール
Ｎ−ベンジルプロパノールアミン（３.３ｇ）およびベンジル(Ｓ)−(＋)−グリシジルエーテル（３.６ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を４０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、副題の化合物を無色の油として得（６.８ｇ、１００％）、これをさらなる精製を行わずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (m, 10H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 5H), 2.47 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
ｉｉ）(２Ｓ)−４−ベンジル−２−[(ベンジルオキシ)メチル]−１,４−オキサゼパン
０℃にて３−{ベンジル[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロパン−１−オール（５０.０ｇ、０.１５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２.５Ｌ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（１５.２g、０.３８ｍｏｌ、油中６０％分散物）を滴下した。該反応を０℃で３０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（３７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）を滴下した。該反応を室温まで加温し、４時間撹拌した後、０℃まで冷却した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（７０ｍＬ）を注意して添加して、該反応をクエンチした。溶媒を減圧除去し、粗残留物を水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とに分配した。各層を分取し、水性部分をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下にて蒸発させて、油を得た。該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、副題の化合物を無色の油として得た（１２.２ｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.20 (m, 10H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H)。
ｉｉｉ）(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下にて(２Ｓ)−４−ベンジル−２−[(ベンジルオキシ)メチル]−１,４−オキサゼパン（１２.２ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０.２２ｇ、４７.１ｍｍｏｌ）および２０％パラジウム−炭素（１６.５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて５０ｐｓｉで１８時間振盪した。その後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、副題の化合物を無色の油として得た（１１.１６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72-4.66 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.49-3.21 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
ｉｖ）(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
０℃にて(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.２ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）のアセトン（７３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２１８ｍＬ）中溶液に臭化ナトリウム（１.４６ｇ）およびＴＥＭＰＯ（２１８ｍｇ）を添加した。１,３,５−トリクロロ−１,３,５−トリアジナン−２,４,６−トリオン（２３.９ｇ、１０２.５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで１８時間にわたって加温した。イソプロパノール（３０ｍＬ）を添加して、該反応をクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させ、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。水性溶液を２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（７.８６ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.45-3.11 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (d, 9H)。
中間体３（第１代替合成法）
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
ｉ）(２Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
窒素雰囲気下にて(Ｓ)−オキシラン−２−カルボン酸メチル（１１７ｇ、１１３４ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（２２６ｇ、１１２３ｍｍｏｌ）を７０℃で一夜加熱した。
さらに(Ｓ)−オキシラン−２−カルボン酸メチル（１.１５ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに、８０℃で５時間撹拌した。次に、該混合物を減圧（０〜１０ｍｂａｒ）下にて５０℃で一夜放置した。これにより、所望の生成物を薄茶色の粘稠性油として得た（３４２.７ｇ、１１４５ｍｍｏｌ）。1Ｈ ＮＭＲによるアッセイ＝８９％ｗ／ｗ、有効収率９１％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 - 2.92 (m, 2H), 3.13 - 3.4 (s, broad, 1H), 3.49 (d, J=13.5, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (d, J=13.5, 2H), 4.21 (dd, J=4.3, 6.7, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 10H)。
ｉｉ）３−{[(２Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル]オキシ}プロパ−２−エン酸メチル
トルエン（２００ｍＬ）に(２Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（３４２.７ｇ、１０１８.８ｍｍｏｌ）を溶解した。４−メチルモルホリン（２２.４ｍＬ、２０３.８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、プロピオール酸メチル（１０８.８ｇ、１２７３.６ｍｍｏｌ）を６０分の間にゆっくりと添加した。この添加の間じゅう、水／氷浴中にて冷却することによって反応温度を２０〜２５℃の間に維持した。３時間撹拌した後、該混合物を濃縮して、所望の生成物を茶色の粘稠性油として得た（４４７.６ｇ、１１６７ｍｍｏｌ、Ｚ／Ｅ異性体混合物）。1Ｈ ＮＭＲのアッセイ＝８７％ｗ／ｗ（Ｚ異性体およびＥ異性体の両方を含む）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.9 - 3.02 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (td, 1H), 4.86 (d, 0.08H), 5.20 (d, 0.92H), 6.33 (d, 0.08H), 7.16 - 7.34 (m, 11H), 7.43 (d, 0.92H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 51.13 (s), 52.30 (s), 54.64 (s), 58.92 (d, J = 5.6 Hz), 79.19 (s), 82.16 (s), 97.20 (s), 98.20 (s), 127.14 (s), 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 128.88 (s), 138.54 (s), 138.88 (s), 156.76 (s), 161.01 (s), 167.59 (s), 169.04 (s)。
ｉｉｉ）(２Ｓ)−３−アミノ−２−(３−メトキシ−３−オキソプロポキシ)プロパン酸メチル
Ｐｄ(ＯＨ)2（２０％木炭、５０％水）（１１.１７ｇ、７９.５０ｍｍｏｌ）を窒素流下にて一夜乾燥させた。次に、これを１,４−ジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁し、次に、１,４−ジオキサン（３８００ｍＬ）に溶解した３−{[(２Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル]オキシ}プロパ−２−エン酸メチル（４３８ｇ、９９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を１０ｂａｒの水素圧下にて３０℃で一夜水素添加した。該温度を４０℃まで上昇させ、該混合物をさらに２日間撹拌した。該混合物を濾過し、ジオキサン（２００ｍＬ）ですすいだ。次に、該ジオキサン溶液（４５２７ｇ）をそのまま次工程に使用した。アッセイ＝４.６％ｗ／ｗ、有効収率１０３％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (dd, J=6.7, 13.5, 1H), 3.00 - 3.08 (dd, J=3.8, 13.5, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 - 3.98 (ddd, 3.7, 6.3, 13.5, 2H)。
ｉｖ）(２Ｓ)−５−オキソ−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸メチル
(２Ｓ)−３−アミノ−２−(３−メトキシ−３−オキソプロポキシ)プロパン酸メチル（２０４ｇ、９９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４.２Ｌ）中粗溶液にＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５（固定化、７５ｇ）を添加した。該混合物を４５℃で２日間撹拌した。さらにＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５（固定化、２５ｇ）を添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。温度を５５℃まで上昇させ、該混合物を２４時間撹拌した。該混合物をセライトフィルターで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、次に、濃縮して石鹸様固体（２５４ｇ）を得た。これをさらに分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物８５.２ｇ（４９２ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（＞９０％ｗ／ｗ、1Ｈ ＮＭＲによる）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98, (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.77 (3H,s), 3.69 (1H,m), 3.59 (2H,m), 2.83 (1H, ddd) and 2.63 (1H, dd)。
ｖ）(２Ｓ)−５−オキソ−１,４−オキサゼパン−２,４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル,２−メチル
(２Ｓ)−５−オキソ−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸メチル（１５２.５ｇ、８６３.０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２.１１ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２００ｍＬ）の混合物にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｇ、８６３.０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた黄色の懸濁液を３０℃で２０時間撹拌した。さらにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１.３０ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０℃でさらに２０時間撹拌した。該混合物を３７℃の水浴上でほとんど濃縮乾固した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加し、次に、ほとんど濃縮乾固した。この手順をさらに１回繰り返して、反応において形成されたｔ−ＢｕＯＨを除去した。最後に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、次に、濃縮して黄色の油を得、これをそのまま次工程に使用した。終了は定量的であると考えられる。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H); 2.77 (ddd, 1H, J = 16.1, 7.0, 1.9 Hz); 2.94 (ddd, 1H, J = 16.1, 9.3, 2.5 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.80 (ddd, 1H, J = 12.9, 9.1, 2.0 Hz); 3.91 (dd, 1H, J = 16.0, 7.2 Hz); 4.12-4.30 (m, 2H); 4.38 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz)。13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 27.9, 42.3, 48.8, 52.6, 63.4, 77.5, 83.8, 152.1, 169.0, 172.6。
ｖｉ）(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２,４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル,２−メチル
前工程からの(２Ｓ)−５−オキソ−１,４−オキサゼパン−２,４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル,２−メチル（２１２.４ｇ、７７７.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）中粗混合物にＢＨ3−ＤＭＳ溶液（１１８ｇ、１５５４ｍｍｏｌ）を３０分の間に添加した。この添加の間じゅう、反応温度を２０〜２３℃の間に維持した。次に、該混合物を２３℃で１７時間撹拌した。
該混合物をＭｅＯＨ溶液（１.５Ｌ）にゆっくりと移した。次に、該混合物を、小規模実験（(２Ｓ)−５−オキソ−１,４−オキサゼパン−２,４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル,２−メチル２３.６ｇから出発、上記の手順を使用）で得られた粗物質と合わせた。次に、該透明な均一溶液を２０℃で１時間撹拌し、次に、ほとんど濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、次に、ほとんど濃縮乾固し、さらに１回繰り返した。次に、ＡＣＮ（５００ｍＬ）を添加し、次に、ほとんど濃縮乾固し、さらに１回繰り返した。次に、該粗生成物（２４％ｗ／ｗ、1Ｈ ＮＭＲにより決定、内部標準：安息香酸ベンジル）をＡＣＮ（５００ｍＬ）中溶液として貯蔵した。有効収率＝７１％。
1H NMR (400 MHz, MeOD, 約50:50回転異性体混合物): δ 1.51 (s, 9H); 1.84-1.93 (m, 2H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.42-3.56 (m, 1H); 3.70-3.81 (m, 5H); 4.02-4.12 (m, 2H); 4.36-4.41 (m, 1H)。13C NMR (100.6 MHz, MeOD, 約50:50回転異性体混合物) δ 28.6, 31.0, 31.5, 47.8, 48.2, 51.0, 51.2, 52.6, 68.6, 68.7, 77.6, 77.8, 81.4, 81.6, 156.7, 156.9, 172.8, 172.9。
ｖｉｉ）(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
ＡＣＮ（７００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（１８７ｇ、１８５１ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）の混合物にＬｉＢｒ（３７５ｇ、４３１９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、３０℃の反応温度で、ＡＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２,４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル,２−メチル（１６０ｇ、６１７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０℃で一夜強く撹拌した。
濃縮によりＡＣＮのほとんどを除去した。該残留物にＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加した。該黄色水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。次に、該水層にＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加し、次に、２Ｍ ＫＨＳＯ4を使用して約ｐＨ２に酸性化した。該水層をＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で抽出し、プールした有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、濃縮して無色の固体を得た（１７０ｇ、８０％ｗ／ｗ）。
該固体をヘプタン中３０％ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）に懸濁し、次に、混合物を一夜撹拌した。
該混合物を濾過し、固体をヘプタン中２５％ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、減圧下にて４０℃で乾燥させた。これにより、所望の生成物１４０.１ｇ（５７１ｍｍｏｌ）を得た（1Ｈ ＮＭＲにより９３％ｗ／ｗ、ＨＰＬＣにより９９.７％ｅｅ）。
1H NMR (400 MHz, MeOD, ２つの回転異性体の混合物): δ 1.46 (s, 9H); 1.77-1.90 (m, 2H); 3.15-3.77 (m, 4H); 3.91-4.17 (m, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H)。13C NMR (100.6 MHz, MeOD, ２つの回転異性体の混合物) δ 28.5, 28.6, 31.0, 31.3, 47.8, 47.9, 51.4, 68.6, 69.0, 77.7, 78.0, 81.4, 81.7, 156.8, 157.0, 174.0, 174.2.
中間体３
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
（第２代替合成法）
ｉ）３−{ベンジル[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロパン−１−オール
反応体である３−(ベンジルアミノ)プロパン−１−オール１２１９ｇ（７.１６ｍｏｌ）および(Ｓ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン１２００ｇ（７.１６ｍｏｌ）を別々に２−プロパノール３Ｌずつに溶解し、別々に不活性反応器（inerted reactor）に充填し、５０℃で２４時間加熱した。
該反応混合物を６０℃にて１１０ｍｂａｒで蒸発させて油２.４８ｋｇを得た。該油をトルエン１Ｌに溶解し、蒸発乾固させた。収量：２.４５ｋｇ、アッセイ：約９５％、有効収率：約９８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 - 1.78 (m, 2H), 2.47 (dd, J=13.3, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 2.71-2.78 (ddd, 5.6, 7.7, 13.2, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.67 - 3.74 (m, J=13.3, 3H), 3.93-3.99 (ddt, J=4.1,4.1,6.2, 8.3, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 - 7.36 (m, 10H)。
ｉｉ）３−{ベンジル[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロピルメタンスルホネート
前実験からのジオール生成物１４７ｇ（４４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ４００ｍＬに溶解し、−１℃に冷却した。該反応器にＤＩＰＥＡ ７２.３ｍＬ（４４６ｍｍｏｌ）を−１℃で添加した。該溶液を−６℃に冷却した。次に、約−６℃〜−２℃で１時間の間、該ジオール溶液にＤＣＭ ２００ｍＬ中のメタンスルホニルクロリド５１.１ｇ（４４６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、該混合物を３０分間撹拌した後、氷４００ｍＬに注いだ。相を分取し、冷水で２回洗浄し、次に、ブラインで２回洗浄した後、蒸発させて油を得た。該油をＤＣＭで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液で抽出し、濾過し、蒸発させて油１７６ｇ（９７％）（アッセイ８５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.49 (d,1H), 3.69 (d, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 10H)。
ｉｉｉ）(２Ｓ)−４−ベンジル−２−[(ベンジルオキシ)メチル]−１,４−オキサゼパン
乾燥ＴＨＦ ３００ｍＬに前実験からの粗生成物１６９ｇ（アッセイ約８５％、１４３.６５ｇ、０.３５ｍｏｌ）を溶解し、乾燥反応器中にて窒素下で２５℃にて乾燥ＴＨＦ ２００ｍＬ中のＮａＨ（１.４当量、１８.４６ｇ、０.４２３ｍｏｌ）（該水素化ナトリウムペーストをヘプタンで洗浄した後に添加を開始）にゆっくりと（５時間）添加した。該反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。翌日、室温で該反応混合物に重炭酸塩飽和水溶液４００ｍＬを添加した。最初に、ガスが放出された。相を分取し、水相を廃棄した。有機相を蒸発させて油を得た。該油を酢酸イソプロピル４００ｍＬに溶解した。該酢酸イソプロピル溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（aq）１００ｍｌで洗浄し、次に、水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。蒸発させて、生成物１３６ｇ（アッセイ６５％ｗ／ｗ）を得た。推定収量：８８ｇ（８１％）０.２８ｍｏｌ。
クロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２５４ｎｍ。
単離収量：８１.６ｇ（０.２６ｍｏｌ、７４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.46 - 2.5 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (ddd, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H)。
ｉｖ）(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルメタノール
メタノール１Ｌに前実験からの生成物８１.６ｇ（０.２６ｍｏｌ）を溶解し、窒素下の水素添加容器に充填した。触媒ＰｄＯＨ2（２０％）（５０％湿度）−木炭１０ｇ＝３ｍｏｌ％をエタノールでスラリー化し、窒素下の反応容器に充填した。該混合物を周囲温度にて４.５ｂａｒで７２時間水素添加した。
約５０％が変換され、新しい触媒１０ｇを添加し、圧力を８ｂａｒまで上昇させ、温度を周囲温度から４５℃まで上昇させた。一夜水素添加した。約９６％が変換された。該反応混合物に触媒３ｇを添加し、水素添加を６時間続けた。完全に変換され、該反応混合物を濾過し、その試料を蒸発させて油を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.60-1.79 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (dd,J=8.8, 14, 1H), 2.62-2.81 (dddd, J=4.2,7.3,13.5,49,2H), 2.81-2.89 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.24 - 3.37 (qd, J=5.6, 11.4, 11.4, 11.4, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.53 (td, J=3.9, 7.9, 7.8, 1H), 3.74-3.84 (dt, J=5.5, 5.5, 12.2, 1H)。
ｖ）(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前実験からの生成物（約０.２６ｍｏｌ）のメタノール中溶液（約１.２Ｌ）を、触媒濾去後、ＣＯ2（ｇ）下、室温にてＢｏｃ無水物５４.３ｇ（０.２５ｍｏｌ）で処理し、直接形成を開始した。該反応を撹拌しながら窒素下に一夜放置した。
反応混合物を蒸発乾固させて、淡黄色（light yellow）の液体５９ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.47 (s, 9H), 1.81-1.93 (qt, J=3.51, 3.51, 6.3, 6.3, 6.3, 2H), 3.03-3.16 (ddd, J=9.5, 14.4, 21.8, 1H), 3.29-3.32 (dt, J=1.6, 1.6, 3.3, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.07 (tq, 1H)。
ｖｉ）(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸
ＤＣＭ ３００ｍＬに(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２.５ｇ（アッセイ８５％、４０.７ｇ）を溶解した。ＤＣＭ １００ｍＬにＴＥＭＰＯ ０.５ｇを溶解した。ＤＣＭ １００ｍＬにテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩３.８８ｇを溶解した。
これら３つのＤＣＭ溶液を反応容器に充填し、水１００ｍＬを添加した。
１０〜１５％次亜塩素酸ナトリウム溶液３５０ｍＬを炭酸水素ナトリウム（液体＋固体）（約１００ｍｌ）でｐＨ約８〜９にｐＨ調整した。上記緩衝化溶液に臭化ナトリウムの０.５Ｍ溶液５８ｍＬを添加した。得られた水溶液をＤＣＭ混合溶液および水からなる二相系に０℃で撹拌しながら滴下した。該反応は発熱した。該添加に続いて、色が変化した（黄色から浅黄色（pale yellow）へ）。この色の変化は、オキシダントが消費された時を示している。１０分後、該ジャケットを−５℃に設定して、内部温度を約１０℃に保持した。４５分で添加が終了し、該反応混合物を一夜放置した。後処理：室温で、オフホワイト色の反応混合物を硫酸水素カリウム約４０ｇでｐＨ約２〜３へｐＨ調整し、相を分取し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で洗浄した。
得られたＤＣＭ（８００ｍｌ）溶液を蒸発させて油約１００ｇを得た。該油を重炭酸塩溶液４００ｍｌに溶解し、ＤＣＭ（７５ｍｌ×２）で抽出した。残留した水相を硫酸水素カリウム約３５〜４０ｇでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（７５ｍｌ×５）で抽出した。ＤＣＭを蒸発させて、白色の結晶４０.７ｇを得た；収量：４０.７ｇ、出発物質のアッセイに基づく収率８５％。生成物は水を１０％含有した。
精製：生成物をトルエン２００ｍＬでスラリー化し、６０℃に加熱し、溶液の状態となった。トルエン約１００ｍＬを蒸発させて除去し、該酸性生成物が６０℃で結晶化し始めた。該混合物を室温まで冷却した。生成物を濾過し、トルエンで洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥させた。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 2H), 3.23 (ddt, 1H), 3.33 - 3.78 (m, 3H), 3.95 - 4.38 (m, 3H), 9.91(s,1H)。
中間体４
(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＴ３Ｐ（２５ｇ、３９.３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）に(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（中間体３、７.９ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンアミド(９.０ｇ、３２.２ｍｍｏｌ、国際公開第２００９／０７４８２９号の第４５頁の手順に従って製造した）を添加した。ＴＥＡ（２５ｍＬ、１８０.３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で４時間撹拌した。その後、該反応混合物を減圧濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色の気泡性油として得（１３.１ｇ、７９％）、これをさらなる精製を行わずに次工程において使用した。
中間体５
(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、８.８６ｇ、１７.１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７４０ｍＬ）中溶液にバージェス試薬（８.１６ｇ、３４.２７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、該反応物を分液ロートに移し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器カートリッジ）および減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離して、黄色の油を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６.０５ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.22-3.92 (m, 3H), 3.70 (m, 0.5H), 3.54-3.20 (m, 2.5H), 3.09-2.89 (m, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
中間体６
(２Ｓ)−２−[[(１Ｓ)−２−アミノ−２−オキソ−１−[[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]メチル]エチル]カルバモイル]−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下にて(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、０.５ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）中撹拌溶液にＰｉｎ2Ｂ2（０.３２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.２８ｇ、２.９ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（０.０３９ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。該反応を８５℃で５時間加熱し、室温で一夜放置した。水（１５ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下にて蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を無色の油として得た（０.３ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 12H) (３個の交換性プロトンが見られなかった)。
実施例
実施例１
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ｉ）(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（中間体３、０.２９４ｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に２−ピリジノール−１−オキシド（０.１５５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.３６ｇ、３.６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（０.２６８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、４'−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シアノエチル]ビフェニル−４−カルボニトリル（中間体１、０.２９６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間撹拌し、室温で１８時間放置した。該混合物を４０℃で４時間加熱した後、水（１５ｍＬ）を添加した。１０分後、ＤＣＭを乾燥させ（相分離器カートリッジ）、減圧下にて蒸発させた。得られた黄色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物を得た（０.２９ｇ、５２％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、方法Ａの工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70 (ddd, 1H) (１個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.57 (mim) m/z 375 (MH+)。
実施例２
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ｉ）(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（中間体３、４９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４６８ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）および２−ピリジノール１−オキシド（２７１ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で３０分間撹拌した後、(２Ｓ)−２−アミノ−３−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]プロパンニトリル（中間体２、５８６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１.７９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌した後、分液ロートに移した。該混合物を２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を疎水性フリット／相分離器に通し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離して、副題の化合物を油として得た（４５７ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.35-6.98 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 4.10-2.94 (m, 4.5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 10H)。
ｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ギ酸（３ｍＬ）に(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて５０℃で１０分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリット／相分離器に通し、減圧濃縮した。得られた泡沫体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶離して、標記化合物を固体物質として得た（２３０ｍｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) (１個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.48 (min) m/z 375 (MH+)。
実施例２（代替合成法）
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ｉ）５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
Ｎ2（発熱１１.０℃〜２２.０℃）下で２−アミノ−４−クロロフェノール（４００ｇ、２.７９ｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（６Ｌ）中溶液にＣＤＩ（４９７ｇ、３.０７ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還流させながら１時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（６Ｌ）、８％ＮａＨＣＯ3（ａｑ）（６Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。これにより、生成物を薄茶色の固体として得た（４５６.１ｇ、収率９７％、ＬＣ純度＞９９％）。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.5 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (m, 2H)。
LCMS (5cm_ESCI, aq. formic acid_metanol) tR 3.87 (mim) m/z 169.8 (MH+)。
ｉｉ）５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
温度を０〜５℃に維持しながら５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（工程ｉ））（１１１１.８ｇ、６.５６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４.１２Ｌ）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（２１３６.４ｇ、６.５６ｍｏｌ）を添加した。次に、温度を０〜５℃に維持しながらＭｅＩ（４５０ｍｌ、７.２１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温まで加温し、一夜撹拌した。該混合物を０〜５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（４.１２Ｌ）をゆっくりと添加した。次に、該反応混合物を室温まで加温し、１５分間撹拌した。固体を濾過し、水（９８０ｍｌ×４）で洗浄した。濾過ケーキを５５℃で一夜真空乾燥させた（１１４９.９ｇ、収率９６％、ＬＣ純度＞９９％、Ｈ2Ｏ：（カール・フィッシャー）０.１％）。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H)。
LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_methanol) tR 4.13 (mim) m/z 183.8 (M+)。
ｉｉｉ）３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（工程ｉｉ））（３５０ｇ、１.９１ｍｏｌ）、Ｂ2ｐｉｎ2（５８１.０ｇ、２.２９ｍｏｌ）およびＫＯＡc（５６１.３ｇ、５.７２ｍｏｌ）の溶液を真空脱気し、Ｎ2（×３）でパージした。Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１２.９ｇ、５７.２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５４.６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を真空脱気し、Ｎ2（×３）でパージした。該混合物を７５℃まで加熱した。約７０℃で大きな発熱が見られ、これにより混合物が還流（１００℃）まで加温された。該反応混合物を加熱せずに１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が２.５％残っていることが示されたので、該混合物を８５℃で１時間加熱した。この段階で、さらなる変化は見られなかった。さらに、Ｂ2ｐｉｎ2（１４.６ｇ、５７.２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡc（５.７ｇ、５７.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１２.９ｇ、５７.２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２７.３ｇ、５７.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が残存しないことが示された。該混合物を室温まで冷却し、セライト（５０１ｇ）のパッドで濾過し、該ケーキをＥｔＯＡｃ（２２４０ｍｌ）で洗浄した。該濾液を、同じ方法で調製した別の２つのバッチ（３５０ｇ×２）と合わせ、蒸発させた。これにより、生成物１８６５.１ｇを灰色の固体として得た（収率９７％、ＬＣによる純度９０.０％、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）アッセイ対ＴＣＮＢによる純度８２±２％）。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)。
LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_methanol_) tR 4.91 (mim) m/z 276.1 (MH+)。
ｉｖ）Ｎα−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド
５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（工程ｉｉｉ））（８５９ｇ、７００ｇ活性、２.５４４ｍｏｌ）および(Ｓ)−１−カルバモイル−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２００９／０７４８２９号の第４７頁の手順に従って製造した）（９０３ｇ、２.３１３ｍｏｌ）のジオキサン（４.１Ｌ）中懸濁液に２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（２.３Ｌ）を添加した。該懸濁液を真空脱気し、Ｎ2（×３）でパージした。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（２８.３３ｇ、０.０３４７ｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を７５℃で３時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水（６.４Ｌ）で希釈した。該懸濁液を室温で一夜撹拌した；該固体を濾過し、水（１Ｌ×３）で洗浄した。該生成物を４５℃で３日間乾燥させた（１２６９.１ｇ、1Ｈ ＮＭＲによる収率１３３％ − ピナコール関連不純物およびジオキサンを含有、ＬＣ純度９４.３％、Ｈ2Ｏ：（カール・フィッシャー）３.３５％）。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.34 (m, 7H), 7.04 (brs, 2H), 6.86 (d, 1H) 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN) tR 4.51 (mim) m/z 312 (MH+)。
ｖ）４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｎ2下にてＮα−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド（工程ｉｖ））（１２６９ｇ、段階ｉｖ）で１００％変換が推定された活性９５２ｇ、２.３１３８ｍｏｌ）のＤＣＭ（２.１Ｌ）中の非常に濃厚な懸濁液にジオキサン中４.１Ｍ ＨＣｌ（２.７Ｌ、１１.０６ｍｏｌ）を、温度を約１５℃に維持しながら１時間にわたって滴下した（懸濁液は、ジオキサン中４.１Ｍ ＨＣｌ約０.５Ｌの添加後、流動性が高くなった）。２時間後、該混合物を水（５.６Ｌ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。次に、該混合物をセライト（５００ｇ）のパッドで濾過して、溶解していない物質を除去した − 非常にゆっくりとした濾過；該セライトをＬＣによって生成物についてチェックした。該パッドを水（４００ｍｌ）で洗浄した。層ＤＣＭ／ジオキサン−水に分離した。該水層を約５℃に冷却し、３５％ＮＨ3（ａｑ）（７００ｍｌ）をゆっくりと添加して、ｐＨ＝９〜１０に達した。該懸濁液を一夜撹拌し、次に、該生成物を濾過し、水（４００ｍｌ×３）で洗浄した。該生成物を真空下にて４５℃で乾燥させた（オフホワイト色の固体、４８９.４ｇ、２つの工程にわたる収率６８％、ＬＣによる純度９９.４％、＞９９％ＥＰ、1Ｈ ＮＭＲアッセイ対ＤＭＳＯ中ＴＣＮＢによる純度９８±２％、Ｈ2Ｏ：（カール・フィッシャー）０.９２％）。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.30 (m, 7H), 6.98 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H) 1.86 (brs, 2H)。
LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN ) tR 2.76 (mim) m/z 312 (MH+)。
ｖｉ）(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ2下にて４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド（工程ｖ））（７５６ｇ、活性７３３ｇ、２.３５４ｍｏｌ）および(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（５７７ｇ、２.３５４）（中間体３）のＤＭＦ（３Ｌ）中溶液にＤｉＰＥＡ（１２３０ｍｌ、７.０６２ｍｏｌ）を添加した。温度を＜２５℃に維持しながらＤＭＦ中Ｔ３Ｐ（５０％ｗ／ｗ、１９２４ｍｌ、３.２９６ｍｏｌ）を１.５時間にわたって滴下した。３０分後、ＬＣ完了チェックはカップリング反応の完了を示した。次に、ＤｉＰＥＡ（１２３０ｍｌ、７.０６２ｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃まで加熱した。ＤＭＦ中Ｔ３Ｐ（５０％ｗ／ｗ、３９８６ｍｌ、６.８２７ｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した（発熱は見られなかった）。該反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に、室温で一夜撹拌した。該混合物を１０℃に冷却し、２−ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）および水（５.６Ｌ、発熱）で希釈した。各層を分取し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（４Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。これにより、生成物を薄茶色の固体として収率９８％で得た（１２４２ｇ（活性１２０５ｇ）、補正収率９８％、ＬＣ純度９８.４％、1Ｈ ＮＭＲアッセイ対ＴＣＮＢ ９７±２％、1Ｈ ＮＭＲによる主な不純物：２−ＭｅＴＨＦ １.９％、ＤＭＦ ０.６％）。
ｖｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程ｖｉ））（１７７６ｇ、活性１６７１ｇ、３.２１０ｍｏｌ）のギ酸／水（４.２Ｌ／４４０ｍｌ）中溶液をブッチ（buchi）上にて減圧（３００〜５００ｍｂａｒ）下にて３５〜３７℃で撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳ完了チェックは、生成物９３.９５％および出発物質０.５％を示した。該混合物を濃縮して（４時間）、油状残留物を得た。該残留物を水（４.４Ｌ）に溶解し、ＴＢＭＥ（２.２Ｌ）で洗浄した。水層を強く撹拌し、＜２５℃にてＮＨ3（ａｑ）（１.８Ｌ）で処理して、ｐＨ＝９〜１０に達した。該混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、水（１Ｌ×３）で洗浄した。濾過ケーキを４５℃で一夜乾燥させた。これにより、生成物を薄茶色の固体として得た（１４９８ｇ、活性１３３３ｇ、ＬＣ ９１.５％、1Ｈ ＮＭＲアッセイ対ＴＣＮＢ ８９±２％、Ｈ2Ｏ：（カール・フィッシャー）４.６３％）。
粗生成物を２つのバッチ（７４７ｇ×２）においてＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶した。
バッチＡ：Ｎ2下にて還流させながらＥｔＯＨ（８Ｌ）に粗生成物（７４７ｇ）を溶解した。水（１.６Ｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を熱濾過して（６５℃）、黒色の粒子を除去し（濾液温度５０℃）、次に、４０℃で一夜撹拌した。該懸濁液を４時間にわたって１０℃まで冷却し、この温度を３時間保持した。該生成物を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（８：２、５００ｍｌ×３）で洗浄し、次に、水（５００ｍｌ×３）で洗浄した。濾過ケーキを４５℃で一夜乾燥させた（４７３ｇ、ＬＣによる純度９７.７％、Ｐｄレベル７１.４ｐｐｍ）。
バッチＢからは、生成物４３６ｇを得た（ＬＣによる純度９５.８％、Ｐｄレベル６５.８ｐｐｍ）。
両方のバッチから得た液体を合わせ、濃縮して約８Ｌにした。該液体を室温で一夜放置した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（８：２、４００ｍｌ×３）で洗浄し、次に、水（４００ｍｌ×３）で洗浄した。生成物を４５℃で一夜乾燥させた。これにより、さらに生成物８８ｇを得た（ＬＣ純度９５.０％）。
これら生成物（ブレンドのＬＣ純度９５.６９％）を２つのバッチ（バッチＣ：５２０ｇ、バッチＤ：５２０ｇ）においてＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶した。
バッチＣ：Ｎ2下において還流させながら粗生成物（５２０ｇ）をＥｔＯＨ（６.２４Ｌ）に溶解した。水（１２４８ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を４０℃まで冷却させ（３時間）、標記化合物０.５ｇを播種し、４０℃で１０時間撹拌した。次に、該混合物を７時間にわたって２６℃まで冷却した。得られた懸濁液を１０℃まで冷却し、その温度で６時間撹拌した。該生成物を濾過し、ＥｔＯＨ／水（８：２、５００ｍｌ×３）および水（５００ｍｌ×３）で洗浄した。濾過ケーキを４５℃で２日間乾燥させた。該生成物を灰色の固体として得た（４１８ｇ、収率約５６％、ＬＣＭＳ純度９７.５％、キラルＬＣ１００％、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）アッセイ対ＴＣＮＢ １００±２％）。
バッチＤ：４１８ｇ、収率約５６％、ＬＣＭＳ純度９７.５％、キラルＬＣ １００％、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）アッセイ対ＴＣＮＢ １００±２％
これら生成物を、同じ方法で行った中間スケールの反応から得た物質とブレンドし、再分析した（９６８ｇ、ＬＣ純度９８.０４％、キラルＬＣ １００％、1Ｈ ＮＭＲアッセイ対ＴＣＮＢ ９９±２％、1Ｈ ＮＭＲによる０.３５％ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ：（カール・フィッシャー）４.５８％、Ｐｄ ５７.６ｐｐｍ、ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）形態Ａ。
実施例２、結晶形態Ｂの調製
上記の方法によって調製した(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ａ（５ｇ）を反応容器に充填した。アセトン（３５ｍｌ）を添加し、該混合物を加熱ブロック中にて６０〜６５℃で加熱した。加熱ブロックの電源を切って、得られた溶液を放置して室温まで冷却させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空オーブンにて４０℃および≦６００ｍｂａｒで一夜乾燥させた。ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）、形態Ｂ。
実施例２、結晶形態Ｃの調製
上記の方法によって調製した(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ａ（５０ｍｇ）を１.５ｍＬシンチレーションバイアル中に充填した。プロパン−２−オール（１ｍｌ）を添加し、該混合物を、加熱ブロックを装備したオービタル振盪器中に４０℃で１日間置いた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を乾燥させた。ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）、形態Ｃ。
実施例２、キシナホ酸塩、結晶形態Ａの調製
上記の方法によって調製した(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ａ（１００ｍｇ）を１.５ｍＬシンチレーションバイアル中に充填した。１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸約４８ｍｇを添加した。続いて、ＡＣＮ １.５ｍＬおよび水０.０３ｍＬを添加し、該混合物を、磁気撹拌棒を使用して室温で約６時間撹拌した。この撹拌の間、該バイアルは閉じられていた。得られた懸濁液を７５００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけ、パスツールピペットで上清を除去した。湿った固体残留物を真空オーブン中にて３０℃および３０ｍｂａｒで約６０時間乾燥させた。ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）、形態Ａのキシナホ酸塩。
実施例２、Ｒ−マンデル酸塩、結晶形態Ａの調製
上記の方法によって調製した(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、形態Ａ（１２０ｍｇ）を１.５ｍＬシンチレーションバイアル中に充填した。Ｒ−(−)−マンデル酸約４５ｍｇを添加した。続いて、ＡＣＮ １.５ｍＬおよび水０.０４ｍＬを添加し、該混合物を、磁気撹拌棒を使用して室温で約６時間撹拌した。この撹拌の間、該バイアルは閉じられていた。得られた懸濁液を７５００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけ、パスツールピペットで上清を除去した。湿った固体残留物を真空オーブン中にて３０℃および３０ｍｂａｒで約６０時間乾燥させた。ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）、形態ＡのＲ−マンデル酸塩。
実施例３（方法Ａ）
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ｉ）(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＣＮ（１３ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）に５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−３,７−ジメチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン（ボロン酸エステル１、１５４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５、２６６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を溶解した。炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を２０分間脱気した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（４３ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で９０分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配液で溶離して、副題の化合物を淡褐色の固体として得た（２４２ｍｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H)。
ｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ギ酸（３ｍＬ）に(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて５０℃で１０分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器カートリッジ）、減圧濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶離して、標記化合物を白色の固体として得た（５４ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H) (１個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.58 (mim) m/z 435 (MH+)。
実施例４（方法Ｂ）
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート
ｉ）(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−{３'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−４−イル}−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−２−[[(１Ｓ)−２−アミノ−２−オキソ−１−[[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]メチル]エチル]カルバモイル]−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−({(２Ｓ)−１−アミノ−１−オキソ−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]プロパン−２−イル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６、０.２１ｇ、０.４ｍｍｏｌ）、(３−ヨードフェニル)メタンスルホネート（０.１３ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.１６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）および水（１.２ｍＬ）中懸濁液を窒素下にて１０分間脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ複合体（０.０３２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、該反応混合物を８０℃で１２０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で処理した。ＤＣＭを乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下にて蒸発させて、副題の化合物を暗褐色ガラスとして得た（０.２４ｇ、＞１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.43 (m, 5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.20-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) (３個の交換性プロトンが見られなかった)。
ｉｉ）(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{３'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−４−イル}エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−{３'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−４−イル}−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２４ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にバージェス試薬（０.１１ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、さらなる試薬（０.１１ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６時間続けた。該反応を一夜放置した後、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、副題の化合物を無色のガラスとして得た（０.１８ｇ、２つの工程にわたって８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.49-2.85 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51-1.35 (m, 9H), 1.33 (s, 1H) (１個の交換性プロトンが見られなかった)。
ｉｉｉ）４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート
(２Ｓ)−２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{３'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−４−イル}エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１８ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のギ酸（３ｍＬ）中溶液を５０℃で１５分間加熱した。該混合物を減圧下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）と一緒に撹拌した。各層を分取し、有機抽出物を乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中２％７Ｎメタノール性アンモニアで溶離した。得られた固体を１：１のジイソプロピルエーテル：ＥｔＯＡｃから再結晶して、標記化合物を無色の固体として得た（５０ｍｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.07-2.81 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H) (２個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN) tR 2.75 (分) m/z 444 (MH+)。
実施例５〜３３
上記の方法および中間体を使用して、以下の化合物を調製した：
実施例３４
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドおよび(２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドのジアステレオマー混合物
ｉ）２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中Ｔ３Ｐ（７００ｍｇ、ＤＭＦ中５０％溶液）にｒａｃ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（２４８ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）および４'−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シアノエチル]ビフェニル−４−カルボニトリル（中間体１、１２００ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（６４０μＬ、４.５４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１８時間撹拌した。その後、該反応混合物を減圧濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して、副題の化合物を黄色の油として得、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドおよび(２Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドのジアステレオマー混合物
２−{[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して方法Ａの工程ｉｉ）の手順に従って製造を行い、標記化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、２つの工程にわたって５０％）。単離した化合物は２つのジアステレオマーの混合物であったが、分離しなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.64 (m, 4H), 7.59 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H) (１個の交換性プロトンが見られなかった)。
LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.58 (min) m/z 375 (MH+)。
実施例３５
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ｉ）(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−１−アミノ−３−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]−１−オキソプロパン−２−イル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＣＮ（９ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）に７−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン（ボロン酸エステル２、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、１８２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を溶解した。該反応混合物を窒素下で３０分間脱気した後、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（２９ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で１時間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ中８％メタノールで溶離して、副題の化合物を茶色の油として得た（１９２ｍｇ、１００％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ｉｉ）(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｓ)−２−({(２Ｓ)−１−アミノ−３−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]−１−オキソプロパン−２−イル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にバージェス試薬（１６７ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、該反応を分液ロートに移し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器カートリッジ）、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃで溶離して、黄色の油を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題の化合物を油として得た（１０１ｍｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
ｉｉｉ）(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
ギ酸（２ｍＬ）に(２Ｓ)−２−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を溶解し、予め加熱しておいたホットプレートスターラー上にて５０℃で１０分間加熱した。その後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリット／相分離器に通し、減圧濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶離して、標記化合物を黄色の固体として得た（６５ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H) (２個の交換性プロトンが見られなかった)。 LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR 2.38 (min) m/z 432 (MH+)。
実施例３６
(２Ｓ)−２−[(３Ｓ,４Ｅ)−６−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
ｉ）(２Ｓ)−２−{[(３Ｓ,４Ｅ)−６−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にてＤＣＭ（２５ｍｌ）中の(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（中間体３、１.２５ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）、[(１Ｓ,２Ｅ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−エチル−４−オキソ−ブテン−１−イル]アミン・トリフルオロ酢酸塩（国際公開第２０１２／１０９４１５号の中間体６、１.７６ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（４.４５ｍｌ、２５.５ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（２.３３ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題生成物を得た（１.５０ｇ、６４％）。LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+)。粗生成物の試料（１９０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３カラムによる分取キラルＨＰＬＣによって精製し、溶離液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＨで均一濃度溶離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、副題生成物を無色の油として得た（１８０ｍｇ、９５％）。LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+)。
室温にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−{[(３Ｓ,４Ｅ)−６−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶離液として水（０.１％ＴＦＡ含有）とＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して分取フラッシュ（Ｃ１８カラム）によって精製した所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥によって乾燥させて、標記生成物白色の固体として得た（１００ｍｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-9.10 (m, 2H), 8.30 (d,1H), 8.15 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.10-4.70 (m, 4H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。LCMS m/z 358 (MH+)。
実施例３７
(２Ｓ)−２−[(２Ｅ,４Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−メチル−１−オキソヘプタ−２−エン−４−イル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ｉ）(２Ｓ)−２−{[(２Ｅ,４Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−メチル−１−オキソヘプタ−２−エン−４−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃でＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１,４−オキサゼパン−２−カルボン酸（中間体３、１５０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、[(１Ｓ,２Ｅ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−１−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミン・トリフルオロ酢酸塩（国際公開第２０１２／１０９４１５号の中間体１３、１７４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０.４２７ｍＬ、２.４５ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２.５時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ×４）、飽和ブライン（２０ｍＬ×３）および水（２０ｍＬ×３）で連続洗浄した。該有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗副題生成物を黄色の油として得た（２００ｍｇ、６７％）。LC-MS m/z 486 (MH+)。該粗生成物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。
０℃にてＤＣＭ（５.０ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−{[(２Ｅ,４Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６−メチル−１−オキソヘプタ−２−エン−４−イル]カルバモイル}−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０.６３５ｍＬ、８.２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶離液として水（０.５％ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、５μシリカ、１９ｍｍ径、１５０ｍｍ長）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、標記生成物を黄色のガムとして得た（１３０ｍｇ、６３％）。
LC-MS m/z 386 (MH+)。1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (1H, d), 7.10-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.75-6.90 (1H, m), 6.50 (1H, d), 4.60-4.80 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d) (２個の交換性プロトンが見られなかった)。
薬理活性
試験Ａ１： 組換えヒト（ＲＨ）ＤＰＰ１の蛍光アッセイ
λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍでの蛍光強度の増加をもたらす、ペプチド基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）からのアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）の酵素的遊離を測定することによりＤＰＰ１の活性を決定した。該アッセイを黒色３８４ウェルプレートで、５０μｌの最終容積で、２２℃で行った。アッセイ条件は以下のものを含んだ：２５ｍＭ ピペラジン緩衝液ｐＨ５.０；５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ；０.０１％（ｖ／ｖ） Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；１００μＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣおよびｒｈＤＰＰ１（約５０ｐＭ）。潜在的阻害剤をＤＭＳＯ中で調製し、最終濃度が１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを超えないようにアッセイにおいて希釈した。阻害剤の連続１０点ハーフログ（half-log）希釈物（典型的に最高濃度１０μＭ）を試験し、４パラメータロジスティック方程式を非線形曲線適合法で使用してｐＩＣ50を計算した。標準ＤＰＰ１阻害剤、４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（国際公開第２０１０／１２８３２４号の実施例３）を該アッセイにおけるポジティブ対照として使用した。規定通りに、阻害剤をｒｈＤＰＰ１と３０〜６０分間プレインキュベートした後、ペプチド基質を添加して、２２℃でさらに６０分間反応を開始させる。その後、直ちに、上記発光波長および励起波長を使用して蛍光プレートリーダーにてプレートを読んだ［Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288から改変］。得られた結果を以下の表１１に示す（実施例１〜３５）。
試験Ａ２： 組換えヒト（ＲＨ）ＤＰＰ１の蛍光アッセイ
λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍでの蛍光強度の増加をもたらす、ペプチド基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）からのアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）の酵素的遊離を測定することによりＤＰＰ１の活性を決定した。該アッセイを黒色３８４ウェルプレートで、１０μｌの最終容積で、室温で行った。アッセイ条件は以下のものを含んだ：２５ｍＭ ピペラジン緩衝液ｐＨ５.０；５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ；０.００５％（ｖ／ｖ） Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；５０μＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣおよび９６.４ｐＭ ｒｈＤＰＰ１。潜在的阻害剤をＤＭＳＯで希釈し、最終アッセイ濃度の１００倍を得た。化合物を、ハーフログ（half-log）希釈工程（典型的に最高濃度１μＭ）を用いて、１％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度をもって、１０種類の濃度で試験した。規定通りに、阻害剤をｒｈＤＰＰ１と３０分間プレインキュベートした後、ペプチド基質を添加して、さらに３０分間反応を開始させる。インキュベーション後、上記発光波長および励起波長を使用して蛍光プレートリーダーにてプレートを読んだ。４パラメータロジスティック方程式を非線形曲線適合法で使用してｐＩＣ50を決定した（Ｓｍａｒｔｆｉｔ、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標））。標準ＤＰＰ１阻害剤、４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（国際公開第２０１０／１２８３２４号の実施例３）をポジティブ対照として使用した。［Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288から改変］。得られた結果を以下の表１１に示す（実施例３６〜３７）。
大動脈結合
多数の化合物は、電子顕微鏡によって調べると随伴性の超微細構造変化を引き起こす定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）研究において大動脈内に選択的に維持されることが文献に記載されている（例えば、ムゾリミン（Schmidt et al. 1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921）を参照）。また、ＤＰＰ１阻害剤として記載されているα−アミノアミドニトリル４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（国際公開第２０１０／１２８３２４の実施例３）は、ラットＱＷＢＡ研究において大動脈保持レベルが高いことが示された。エラスチンリッチな組織（例えば、大動脈）への結合のリスクを減少させるＤＰＰ１阻害剤の設計を助けるために、下記のインビトロ競合大動脈結合アッセイ（試験Ｂ）が開発されて、選択プロセスが容易になった。参照化合物および本明細書に記載されている選択化合物を方法Ｂで試験し、得られた結果を表１２に示す。
試験Ｂ： インビトロ競合大動脈結合アッセイ
Ｈａｎ Ｗｉｓｔａrラットの胸部大動脈から大動脈ホモジネートを調製した。新しく単離した胸部大動脈を冷凍し、後に解凍し、非弾性物質をはぎ取った。次に、はぎ取った大動脈を計量し、小片に切断し、まず、回転子−固定子式ホモジナイザーでホモジネートし；次に、Puck's saline（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５.３７ｍＭ ＫＣｌ、４.１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、および５.５５ｍＭ Ｄ−グルコース）中にて、ダウンス型ホモジナイザーを用いてルーズフィットの次にタイトフィットでホモジネートした。Puck's salineでホモジネート濃度を３０ｍｇ／ｍＬに調整し、使用するまでアリコートを−８０℃で貯蔵した。ポジティブ対照化合物およびネガティブ対照化合物ならびに試験化合物をＤＭＳＯで１００ｍＭに調製し、最終濃度１００μＭとなるようにPuck's saline中大動脈ホモジネートの１ｍＬアリコートに加えた。ホモジネート試料を試験化合物と一緒に３７℃で一夜回転させながらプレインキュベートした。次に、全ての試料に[14Ｃ]４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを最終濃度１００μＭとなるように加え、試料を３７℃でさらに２時間回転させながらインキュベートした。アセトン１０ｍＬを添加して、各試料からタンパク質を沈殿させ、−２０℃に予め冷却した。試料を−２０℃で一夜放置して、沈殿を完了させた。４℃にて２０分間４,５００×ｇで遠心分離して沈殿物をペレット化し、分析のために上清のアリコートを取りだし、残りの上清を廃棄した。沈殿物を、蒸留水中８０％メタノール１０ｍＬに再懸濁することによって洗浄し、４℃にて２０分間４,５００×ｇで遠心分離して再ペレット化した。８０％メタノールで４回、１００％メタノールでさらに２回、洗浄を繰り返し、毎回分析のために上清のアリコートを取り出した。最後の洗浄の後、沈殿物を風乾させ、NCSII Tissue Solubiliser １ｍＬに一夜溶解した。上清のアリコート１ｍＬをUltima Goldシンチレーション液（Perkin Elmer, MA, U.S.A.）５ｍＬに添加し、該可溶化ペレット１ｍＬをHionic-Fluorシンチレーション液（Perkin Elmer, MA, U.S.A.）５ｍＬに添加した。試料の放射能をBeckman LS6500多目的シンチレーションカウンター（Beckman Coulter, IN, U.S.A.）で測定した。毎回、４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドをポジティブ対照として用い、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド(化合物１、国際公開第２００６／００１７５１号）およびＤＭＳＯビヒクルをネガティブ対照として用いた。実験ごとに各化合物について２つの試料を試験し、試験化合物ごとに少なくとも２つの実験を行った。ＤＭＳＯビヒクル対照と一緒にプレインキュベートした各試料の平均放射能を結合１００％とし、別の化合物と一緒にプレインキュベートした試料の結果をビヒクル対照からの差異％として表した。一方向ＡＮＯＶＡおよびBonferroni多重比較検定を行ってビヒクル対照からの差異の有意さを算出した。
得られた結果を下記の表１２に示す。結果を定量化して４種類のカテゴリーに分けた：強い結合剤、中等度の結合剤、結合剤、および結合剤ではない。
[14Ｃ]４−アミノ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ｉ）４−ブロモベンゾ−[１４Ｃ]−ニトリル
１−メチルピロリジン−２−オン（４ｍＬ）に１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４７３ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）および[14Ｃ]シアン化銅(Ｉ)（１８５０ＭＢｑ、７７ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を溶解し、超音波により１５０℃で３時間加熱した。該反応をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、２％塩化第二鉄水溶液（１００ｍｌ）、２％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和ブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機物質を相分離器に通し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソヘプタン中２％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た（４４２ＭＢｑ、３７ｍｇ、２４％）。
ｉｉ）(Ｓ)−４−(１−アミノ−３−(４'−[１４Ｃ]−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｓ)−４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（３０.６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてフラスコに添加した。該反応フラスコに脱気ＡＣＮ（６ｍＬ）中の４−ブロモベンゾ−[14Ｃ]−ニトリル（９７３ＭＢｑ、８６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、水（３ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素下にて７３℃で４時間加熱し、室温で一夜放置した。該反応を水（５０ｍｌ）て希釈し、生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ×４）に抽出した。合わせた有機物質を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、該有機物質部分を、硫酸マグネシウムを含有する相分離器に通した。該有機物質を真空濃縮し、暗褐色の油を得た。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、ガムを得、これをエーテル／ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（８０２ ＭＢｑ、１８９ｍｇ、８２％）。m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]+。
ｉｉｉ）(Ｓ)−４−(１−シアノ−２−(４'−[１４Ｃ]−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）に(Ｓ)−４−(１−アミノ−３−(４'−[１４Ｃ]−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０２ＭＢｑ、１８９ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素下にて室温で撹拌した。バージェス試薬（１３７ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６.５時間撹拌した。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た（７１４ＭＢｑ、１６４ｍｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.46 (s, 1H)。
m/z (ES-) 475 [M-H]-。
ｉｖ）(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４'−[１４Ｃ]−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
予め加熱したギ酸溶液（５００μl、１３.０４ｍｍｏｌ、５０℃）に(Ｓ)−４−(１−シアノ−２−(４'−[１４Ｃ]−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ＭＢｑ、２９ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を撹拌しながら５０℃で１５分間加熱した。該反応を急冷し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の冷却混合物に添加した。水性部分をＤＣＭ（５ｍｌ）のアリコート２つでさらに洗浄し、合わせた有機物質を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物質を取り出して、無色の油を得、これをエーテルでトリチュレートして、白色固体を得た。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２％メタノールで溶離して、標記化合物を（９３ ＭＢq、６８％）得、これをＭｅＣＮ溶液として貯蔵した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, 1H), 1.20 (d, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (dd, 4H)。
m/z (ES+) 377 [M+H]+。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ1は、
    であり；
    Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルから選択され；
    Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選択される（ここで、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）か；または
    Ｒ1は、
    から選択され；
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2から選択され；
    Ｙは、ＯまたはＳから選択され；
    Ｑは、ＣＨまたはＮから選択され；
    Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルから選択され（ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、また、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい）；
    Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1が
    である、
    請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  3. ＸがＯであり；
    Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ7が水素である、
    請求項１または２記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  4. (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    ４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；または
    (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
    から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  5. で示される(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  6. で示される(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  7. 請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  8. 治療に用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. 喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療に用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. 喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療薬の製造における請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
  11. 喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者における該疾患の治療方法であって、請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  12. 請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、
    ・ 非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；
    ・ 選択的β２アドレノセプターアゴニスト；
    ・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
    ・ プロテアーゼ阻害剤；
    ・ グルココルチコイド；
    ・ 抗コリン剤；
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
    ・ キナーゼ機能の阻害剤
    から独立して選択される１つ以上の薬剤との組合せ剤。
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