CN111689923B - 一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及从楝科
Figure DDA0003834561020000011
木属植物香港

Description

一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方 法及用途
技术领域
本发明属于药物应用技术领域，涉及一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物的抗肿瘤医学用途，更具体而言，涉及从楝科
Figure GDA0003834561010000011
木属植物香港
Figure GDA0003834561010000012
木中提取分离得到的一个环脂肽化合物，以及该成分的制备方法、逆转肿瘤耐药作用和应用前景。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康和社会发展的重大疾病，是我国居民死亡的主要原因。近年来，虽然我们在预防、检测和治疗恶性癌症方面取得了巨大的进步；但肿瘤的多药耐药问题仍是包括白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和消化道癌症在内的各种癌症完全治愈的主要障碍。
肿瘤的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药，就会对一系列结构和功能不相关的抗肿瘤药物产生广谱的交叉耐药性，导致化疗药物不能有效的杀死癌细胞。引起MDR产生机制非常复杂，与多种因素相关，目前尚未被完全解析，主要的原因有：(1)转运蛋白介导的药物外排作用。这些转运蛋白包括ABC(ATP-binding cassette)转运蛋白超家族，如P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、MDR相关蛋白-1(multi-drug resistance associate protein-1,MRP1/ABCC1)以及乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant proteins,ABCG2)等。这些转运蛋白能将抗癌药物作为底物“泵”出细胞，降低胞内药物浓度，导致细胞产生耐药性。(2)药物诱导的胞内酶表达异常。例如拓扑异构酶(topoisomerases,Topo II)表达下降，活性降低或基因突变，可使细胞对Topo II为靶点的抗肿瘤药产生耐药性；谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferases,GST)的过度表达，使药物外排加速，降低肿瘤杀伤，产生耐药性。(3)药物诱导的DNA损伤修复功能异常。DNA错配修复功能缺失，损伤凋亡信号通路的启动，获得对作用于DNA的抗癌药物产生耐药性等等。
P-gp的过度表达是产生肿瘤MDR的最主要原因之一，也是研究最为广泛和深入的耐药机制。目前逆转肿瘤耐药主要是针对P-gp开发的化学逆转剂，由于毒副作用较大，临床应用受到了限制，因此寻找低毒高效的耐药逆转剂已成为肿瘤化疗药物领域研究的重点。我国中药在临床使用方面具有悠久的历史和丰富的经验，随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。从中药中发现用于治疗肿瘤MDR的新颖化学组分成为近年来MDR逆转剂研究的重要方向。同时，天然产物具有结构骨架多样性的特点，使其成为药物先导结构的重要来源之一。
楝科
Figure GDA0003834561010000022
木属植物全世界约75种，分布于印度、中南半岛、马来半岛、印度尼西亚至澳大利亚和新西兰。我国产15种1变种，分布于台湾、广东、广西、海南和云南等省区。香港
Figure GDA0003834561010000023
木(Dysoxylum hongkongense)是
Figure GDA0003834561010000024
木属的一种，主要产于广东、广西、海南、香港及云南等地；生于低海拔至中海拔山地的密林或疏林中；该种植物的树叶和树皮常用于治疗疟疾。
迄今为止，在香港
Figure GDA0003834561010000025
木的研究中仅有少数的化学成分被报道，主要是二萜、二萜衍生物以及三萜成分，且未见本发明中该类化合物的结构、制备方法及用途的报道。本发明涉及一个前所未有的新骨架化合物，在抗肿瘤生物学实验中，首次发现该化合物能够显著增强临床常用化疗药物如长春新碱、紫杉醇、阿霉素对耐药肿瘤细胞KBV200、MDR/ADR、K562/ADR的增殖抑制作用，而且单用对肿瘤细胞无明显增殖抑制活性，由此推断该化合物可能对多种多药耐药肿瘤具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。
发明内容
本发明通过对大量植物提取物和天然单体化合物的筛选中，从一种楝科
Figure GDA0003834561010000026
木属植物香港
Figure GDA0003834561010000027
木中分离得到了一个新骨架环脂肽化合物。
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种环脂肽化合物H-1，其结构如下所示：
Figure GDA0003834561010000021
该化合物结构特征是一个由19个碳的脂肪酸链和1个L型缬氨酸组成的17元大环结构新骨架化合物。
本发明所要解决的技术问题之二是提供了所述环脂肽化合物H-1的制备方法，其包括以下步骤：
a)将香港
Figure GDA0003834561010000031
木树皮粉末用乙醇提取，蒸去乙醇浓缩得浸膏；
b)将浸膏用乙酸乙酯和水分配，有机溶剂蒸干后得粗提物，粗提物在D101大孔吸附树脂柱上依次用体积分数30％、50％、80％、90％的乙醇水溶液进行梯度洗脱，收集80％乙醇水溶液的洗脱组分F3；
c)将洗脱组分F3依次经MCI柱层析、硅胶柱层析、反相RP-18柱层析纯化分离，通过沉淀纯化得到所述环脂肽化合物H-1。
优选地，步骤a)中所述乙醇为体积分数95％的乙醇，提取温度优选为常温，提取时间优选为21天，每次提取7天，共三次。
优选地，步骤c)中MCI柱层析的洗脱液为甲醇/水体系，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚/丙酮体系、反相RP-18柱层析的洗脱液为甲醇/水体系。
进一步优选地，步骤c)中，所述MCI柱层析使用甲醇/水体积比依次为1/1、7/3、9/1的洗脱液进行梯度洗脱，收集甲醇/水体积比为7/3的洗脱组分进行硅胶柱层析；所述硅胶柱层析使用石油醚/丙酮体积比依次为50/1、20/1、10/1、2/1、1/1、1/3的洗脱液进行梯度洗脱，收集石油醚/丙酮体积比为20/1的洗脱组分进行反相RP-18柱层析；所述反相RP-18柱层析使用甲醇/水体积比依次为7/3、8/2、9/1的洗脱液进行梯度洗脱，收集甲醇/水体积比为7/3的洗脱组分。
优选地，步骤c)所述沉淀纯化为是指在室温下静置析出沉淀，得到进一步纯化的环脂肽化合物H-1(析出原因为所述环脂肽化合物H-1在甲醇溶液中溶解度小)。
作为一种优选的制备方法，其包括以下步骤：
a)干燥的香港
Figure GDA0003834561010000032
木树皮粉末用95％乙醇室温提取3次，蒸去乙醇浓缩得浸膏；
b)浸膏用乙酸乙酯和水萃取分配，有机溶剂蒸干后得粗提物，粗提物在D101大孔吸附树脂柱上依次用体积分数30％、50％、80％、90％的乙醇水溶液进行梯度洗脱，分别对应得到四个洗脱组分F1、F2、F3和F4；
c)洗脱组分F3依次经MCI柱层析、硅胶柱层析、反相RP-18柱层析纯化分离，最后通过沉淀纯化得到所述环脂肽化合物H-1。
本发明所要解决的技术问题之三是提供了一种药物组合物，其包含所述的环脂肽化合物H-1。
本发明所述环脂肽化合物H-1与化疗药物合用时可以显著提高肿瘤抑制活性。
本发明所要解决的技术问题之四是提供了所述的环脂肽化合物H-1或所述的药物组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的用途。
优选地，所述治疗多药耐药肿瘤的药物用于与化疗药物合用时提高肿瘤抑制活性，效果显著。
优选地，所述化疗药物包括长春新碱、紫杉醇和阿霉素中的一种或多种。
该新骨架环脂肽类化合物H-1在P-gp高表达的多药耐药肿瘤细胞KBV200、MDR/ADR、K562/ADR增殖反应生物实验中，首次发现分别与化疗药物长春新碱、紫杉醇、阿霉素合用时显著提高肿瘤抑制活性，在浓度为10μM时，增效倍数介于28.4-1039.7之间(具体活性数据见表1)，而且该化合物单用对肿瘤细胞增殖没有明显抑制活性。它是天然产物中发现的具有显著逆转多药耐药肿瘤细胞活性的单体化合物，以该化合物为例，为今后该类骨架化合物的开发和结构改造供了依据。
基于该化合物在化学结构新颖、生物活性显著等方面的优点，具有很好的开发前景，有望发展成为结构新颖的治疗某些多药耐药肿瘤方面的药物。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明化合物的制备步骤和药理实验过程。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限定本发明的范围，本领域的技术人员可以对此作出种种修改和变化，在不背离本发明的精神和范围的情况下，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。
实施例1本发明中化合物的制备
干燥的香港
Figure GDA0003834561010000041
木树皮粉末(6kg)用95％乙醇室温提取3次，每次7天，蒸去乙醇得800g浸膏，浸膏用乙酸乙酯和水萃取分配，有机相蒸干后得128g粗提物，该粗提物采用D101大孔吸附树脂依次用体积分数30％、50％、80％、90％的乙醇水溶液梯度洗脱，分别得到四个洗脱组分F1(30％)、F2(50％)、F3(80％)和F4(90％)，收集80％乙醇水溶液的洗脱组分F3(84g)。洗脱组分F3(84g)进行MCI柱层析(甲醇/水(v/v)：依次从1/1、7/3至9/1梯度洗脱)，收集甲醇/水体积比为7/3的洗脱组分进行硅胶柱层析(石油醚/丙酮(v/v)：依次从50/1、20/1、10/1、2/1、1/1至1/3梯度洗脱)，收集石油醚/丙酮体积比为20/1的洗脱组分进行反相RP-18柱层析(甲醇/水(v/v):依次从7/3、8/2至9/1梯度洗脱)纯化分离，最后收集甲醇/水体积比为7/3的洗脱组分得到主要成分的混合物，该混合物经静置析出沉淀，得到进一步纯化的化合物H-1(50mg)。
化合物的部分理化数据如下：
化合物H-1：分子式：C24H45NO4，分子量：411，白色无定形粉末；[α]D 25＝-42.7(c＝0.2in MeOH)；IR(KBr):νmax＝3365cm-1(O-H),3311cm-1(N-H),1732,1649cm-1(C＝O)；UV/Vis(EtOH):λmax(logε)＝220(3.92)nm；LRESI(±)MS:m/z 845.6[2M+Na]+；HRESI(-)MS:m/z434.3256[M+Na]+(calcd for C24H45NO4Na,434.3246).
实施例2本发明中化合物的体外免疫抑制活性测试
实验原理：(1)耐药肿瘤细胞膜具有高表达的P-gp，它是能使药物发生外排作用的一种ABC转运蛋白。当药物进入细胞后与P-gp结合，P-gp利用水解ATP的能量激活药泵，将结构不同的药物和输水化合物泵出细胞，从而使肿瘤细胞产生耐药性，因此P-gp的表达量可作为评价耐药肿瘤细胞增殖能力的一种指标。(2)磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)是一种粉红色阴离子染料，可特异性地与细胞内P-gp蛋白的碱性氨基酸结合，在540nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成线性正相关，用于细胞活力的定量检测。
耐药肿瘤细胞毒性评价：使用P-gp高表达的耐药肿瘤细胞MCF7/ADR(来源于中国医学科学院血液学研究所)、K562/ADR(来源于法国南特大学医学院)、KBV200(来源于中山大学肿瘤防治中心)进行实验；将处于对数生长期的细胞接种于96孔培养板，过夜培养后加入化合物H-1(10μM)和浓度梯度稀释的长春新碱、紫杉醇、阿霉素，每个浓度设3个复孔(给药孔)，同时设相应浓度的溶媒对照(对照孔)。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时。细胞用SRB室温中染色，最后加入Tris溶液溶解，在酶标仪510nm波长下测定OD值，利用公式：抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％计算细胞生长抑制率，并根据各浓度抑制率，利用非线性回归方法计算三种化疗药物(长春新碱、紫杉醇、阿霉素)以及分别与化合物H-1组合药物的半数抑制浓度IC50。
表1.本发明化合物H-1与化疗药物合用对耐药肿瘤细胞增殖影响的测试结果
Figure GDA0003834561010000061
注：H-1作用浓度为10μM，单用时对细胞增殖没有明显抑制活性；a为增效倍数。
从测试结果(表1所示)可看出，化合物H-1能够显著提高化疗药物对P-gp高表达耐药肿瘤细胞KBV200、MDR/ADR、K562/ADR的增殖抑制活性，而单独使用时未发现明显抑制作用。所以该化合物在制备治疗某些多药耐药肿瘤药物中具有很好的开发前景，有望成为一种新型的逆转肿瘤多药耐药活性制剂。

Claims (6)

1.一种环脂肽化合物H-1的制备方法，其特征在于，所述环脂肽化合物H-1结构如下所示：
Figure FDA0003858967120000011
所述制备方法包括以下步骤：
a)将香港
Figure FDA0003858967120000012
木树皮粉末用乙醇提取，蒸去乙醇浓缩得浸膏；
b)将浸膏用乙酸乙酯和水萃取分配，有机溶剂蒸干后得粗提物，粗提物在D101大孔吸附树脂柱上依次用体积分数30％、50％、80％、90％的乙醇水溶液进行梯度洗脱，收集80％乙醇水溶液的洗脱组分F3；
c)将组分F3依次经MCI柱层析、硅胶柱层析、反相RP-18柱层析纯化分离，通过沉淀纯化得到所述环脂肽化合物H-1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述乙醇为体积分数95％的乙醇，提取温度为常温。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中MCI柱层析的洗脱液为甲醇/水体系，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚/丙酮体系、反相RP-18柱层析的洗脱液为甲醇/水体系。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)干燥的香港
Figure FDA0003858967120000013
木树皮粉末用95％乙醇室温提取3次，蒸去乙醇浓缩得浸膏；
b)浸膏用乙酸乙酯和水萃取分配，有机溶剂蒸干后得粗提物，粗提物在D101大孔吸附树脂柱上依次用体积分数30％、50％、80％、90％的乙醇水溶液进行梯度洗脱，分别对应得到四个洗脱组分F1、F2、F3和F4；
c)洗脱组分F3依次经MCI柱层析、硅胶柱层析、反相RP-18柱层析纯化分离，最后通过沉淀纯化得到所述环脂肽化合物H-1。
5.环脂肽化合物H-1或包含环脂肽化合物H-1的药物组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的用途，所述环脂肽化合物H-1结构如下所示：
Figure FDA0003858967120000021
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述治疗多药耐药肿瘤的药物用于与化疗药物合用时提高肿瘤抑制活性，所述化疗药物为长春新碱、紫杉醇和阿霉素中的一种或多种。
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