CN103263409B - 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。本发明通过实验发现，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用，可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用48h的IC50值为2.90μM，此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步发现，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性，且能够特异性的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。因此可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
Description
本发明专利申请是专利申请号：201110333543.1，发明名称为：双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用的分案申请，其申请日为：2011年10月28日。
技术领域：
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种天然植物来源的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物，尤其是在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术：
近年来，癌症已逐步上升成为威胁人类生命的第二大疾病。在诸多癌症中，肺癌的发病率一直居高不下，并呈逐年上升的趋势。目前临床上用于治疗肺癌的多为广谱抗癌药物，大多属于细胞毒素类药物，像通过影响癌细胞DNA结构与功能的环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、鬼臼毒素衍生物等；通过干扰癌细胞RNA的转录过程和阻止RNA合成的蒽环类药物，如多柔比星；还有通过抑制癌细胞蛋白质的合成与功能的植物源抗癌药物，如长春碱和紫杉醇等。然而，在这众多的抗癌药物中，具有选择性的抗癌药物却十分罕见。而且，目前使用的广谱抗癌药物具有不同程度的毒、副作用，在化疗的过程中造成病人身体虚弱、脱发、呕吐、肠胃不适，以及神经系统疾病等。
植物源药物以其复杂多样的结构，表现出奇特的生物活性，在临床使用中具有出类拔萃的表现。从天然植物中寻求具有较好生物活性的天然产物已经是生物学界以及药物研发企业所公认的事实。全世界的科学家都在不同程度的从植物中寻求针对各类疾病的特效植物药，也有许多意外的发现和收获。此类药物对人体毒性较低，结构奇特，是合成化学中很难实现 的。因此，从这些天然产物中筛选抗癌药物具有广阔的空间，也有很大的可行性。
Xanthone类化合物是一类十分广泛存在于自然界的化合物，以藤黄属植物较为突出，此类化合物大多具有很好的抗氧化作用，尤其以富含xanthone的水果之后“山竺”著称。研究标明，xanthone类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，部分化合物被开发为降压药，抗血栓等药物。目前已经成功研究出来的抗癌天然xanthone类药物有Gambogic acid，以及抗白血病的药物Psorospermin，以xanthone母核为基础，合成和衍生出来的药物还包括Thioxanthones，Epoxyxanthones，Acylxanthones，Bisxahnthones，Bisfuranoxanthones，Extended xanthones，Oxygenated xanthones，Imidazolyxanthones等。
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108，其结构如式（I）所示，是从药用植物岭南山竹子（Garcinia oblongifolia Champ）树皮的90%乙醇提取物中分离得到的，分子量为652，纯度≥97%。其化学结构采用核磁共振（1H NMR,13C NMR,HSQC,HMBC,NOESY）、高分辨质谱（HRESI-MS）等现代波谱技术进行鉴定，并与现有文献报道的化合物Griffipavixanthone的图谱数据进行对比确认。岭南山竹子树皮采自广东省肇庆市鼎湖山，由深圳市中科院仙湖植物园陈涛教授鉴定，样品保存于仙湖植物园标本馆（N.2008100801）。参考文献：Yuan-Jian Xu,Shu-Geng Cao,Xiao-Hua Wu,Yee-Hing Lai,B.H.K.Tan,J.T.Pereira,S.H.Goh,Ganapathi Venkatraman,Leslie J.Harrison,and Keng-Yeow Sim.Griffipavixanthone,a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G.pavifolia.Tetrahedron letters,1998,39:9103-9106。
式（I）
发明内容：
本发明的第一个目的是提供如式（I）所示的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明通过体外抗肿瘤活性筛选，证明双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用。对人肺癌细胞H520，人前列腺癌细胞DU145和LNCaP，人肠癌细胞SW480和HT-29，人乳腺癌细胞MCF-7有较好的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50值）在2.9～6.7μM之间，而对人肝癌细胞HepG2的增殖抑制作用不明显。双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用48h的IC50值为2.90μM，此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步通过双染法检测凋亡，实验结果证明，在给药浓度分别为3.125，6.25，12.5μM时，FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性。同时，细胞周期实验结果表明，FLBG-1108能够特异性的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。由上述结果表明，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通 过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗肺癌作用的新型候选药物。
因此本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐可应用于制备抗癌药物，尤其是抗肺癌药物。
本发明的第二个目的是提供一种抗癌药物，其含有有效量的作为活性成分的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐。该抗癌药物可以为纯化合物FLBG-1108或者其药用盐，或者为化合物FLBG-1108或者其药用盐，和药学上可接受的载体或其它药理学活性化合物组成的药物组合物。
所述的抗癌药物可制成药学可接受的剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。
本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能抑制多种癌细胞的增殖，特别是具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
附图说明
图1是FLBG-1108体外抑制肿瘤细胞及正常肾表皮细胞增殖实验结果；
图2是FLBG-1108抑制肺癌细胞H520增殖的时间和浓度曲线图；
图3是FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡图；
图4是FLBG-1108控制肺癌细胞H520的细胞周期在S期。
具体实施方式：
为进一步阐明本发明的价值和意义，以下结合实施例对本发明做进一步的说明，但并非对本发明的限制。
一、双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的制备
岭南山竹子（Garcinia oblongifolia Champ）的树皮（4kg）于60°C烘箱中烘干后粉碎，用20L体积分数为90%的乙醇水溶液在常温下浸提2次，每次48小时，合并乙醇提取液并减压浓缩得总粗提浸膏300g。所得浸膏用1000mL水溶解使成悬浮液，再依次用等体积的石油醚和乙酸乙酯分别萃取4次。合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩后得乙酸乙酯部110g。乙酸乙酯萃取部经常压硅胶（200-300目）柱色谱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂，从体积比95:5到60:40进行梯度洗脱，用薄层层析检测合并相同组分，所用展开剂依次为体积比氯仿-丙酮3:1，以及氯仿-甲醇10:1，氯仿-甲醇-水100:11:1，和氯仿-甲醇-水100:23:3。用薄层层析检测合并相同组分，所得组分依次可用氯仿-丙酮体积比为3:1，以及氯仿-甲醇体积比为10:1，氯仿-甲醇-水体积比为100:11:1，氯仿-甲醇-水100:23:3展开，分为四个个组分。在薄层层析中能用氯仿-甲醇-水体积比为100:23:3:溶液系统展开的组分，经反相硅胶（75μ）柱层析，75%的甲醇-水洗脱，得白色粉末状化合物1（65mg），该化合物经结构分析鉴定，其光谱学数据如下：分子式为C36H28O12，ESIMS:m/z653[M+H]+,675[M+Na]+,651[M–H]–。1HNMR（400MHz）和13CNMR（100MHz）数据见表1，与参考文献Yuan-Jian Xu,Shu-Geng Cao,Xiao-Hua Wu,Yee-Hing Lai,B.H.K.Tan,J.T.Pereira,S.H.Goh,Ganapathi Venkatraman,Leslie J.Harrison,and Keng-Yeow Sim.Griffipavixanthone,a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G.pavifolia.Tetrahedron letters,1998,39:9103-9106的数据一致，由此鉴定其结构如式（Ⅰ）所示，即为双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108（griffipavixanthone）。
式（Ⅰ）
表1.FLBG-1108的1H和13C NMR数据
二、双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的活性
实施例1：
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的抗肿瘤活性
本发明采用体外细胞毒实验，通过检测离体培养人癌细胞中在不同浓度的FLBG-1108作用48h后的存活率，来测定化合物FLBG-1108的抗肿瘤活性。
选取的肿瘤细胞株有：人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P。采用MTT法（参考文献Mosmann T.Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival-application to proliferation and cytotoxicity assays.J Immunol Methods,1983,65(1-2),55-63.）来测定每种肿瘤细胞的存活率（或死亡率）为50%时的半抑制浓度IC50。正常细胞选用人肾表皮细胞HKC-8作对照。
在590nm下，用酶标仪测定各孔的OD值。
肿瘤细胞抑制率(%)=[1-(加药组OD值/细胞对照组OD值)]×100%
以抑制率为纵坐标，药物浓度的对数lgC为横坐标作图，计算IC50值。
FLBG-1108对各肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50,μM）如表2所示。表2数据显示， 本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对所测定的10种人癌细胞株的增殖有明显的抑制作用，对人肺癌细胞H520，人前列腺癌细胞DU145和LNCaP，人肠癌细胞SW480和HT-29，人乳腺癌细胞MCF-7有较好的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50值）在2.9～6.7μM之间，而对人肝癌细胞HepG2的增殖抑制作用不明显。选用人正常肾表皮细胞测定FLBG-1108对正常细胞的细胞毒作用，结果表明该化合物对正常细胞的细胞毒性较弱（IC50=18.1μM），在对癌细胞有效抑制浓度下对正常细胞不表现出细胞毒作用，证明该化合物是安全、低毒的。MTT抗癌活性结果表明，FLBG-1108对人肺癌细胞H520增殖的抑制活性最强，其IC50值为2.9μM。
表2：FLBG-1108的体外细胞毒活性实验结果（IC50μM）
注：-表示IC50>25μM；--表示无法测定结果，促进癌细胞生长。
实施例2
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的选择性抑癌作用
测试方法（MTT）与实施例1相似，采用同样的人癌细胞株和正常肾表皮细胞，FLBG-1108的给药浓度设定为3.125，6.25，12.5μM三个浓度梯度，与各种细胞混合培养48h后测定细胞的存活率。
进一步采用三个浓度梯度（3.125,6.25,12.5μM）测定FLBG-1108对各种癌细胞的选择性抑制作用，结果如图1所示。双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对于测定的人肺癌细胞H520,H549,1299,A549的增殖均表现抑制作用，但对人肺癌细胞H520表现出明显的选择性抑制作用，在三种作用浓度下，其抑制率随着作用浓度的增加而逐渐增强，其抑制程度明显强于对其它癌细胞的作用。
实施例3
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108抑制肺癌细胞H520生长的剂量-效应关系
方法与实施例1相似，主要采用人肺癌细胞株H520测定，给药浓度设定为0.34,0.78,1.56,3.12,6.25,12.5,25.0μM七个浓度梯度，药物与癌细胞H520混合培养24h,48h,72h后分别测定癌细胞的存活率。
FLBG-1108的抑制肺癌细胞H520生长的剂量-效应关系如图2所示，结果表明双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对肺癌细胞H520作用24h时，抑制活性较弱，而在作用48h和72h小时后其抑制活性明显增强，呈现出很好的浓度和时间依赖效应。尤其是作用48h和72h后，对肺癌细胞H520增殖的抑制有很好的线性关系。
实施例4
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡
采用Annexin V-PE/7AAD双染法测定FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡。具体方法是：将生长状况良好的H520细胞接种至6孔板中（25cm2），细胞培养过夜后，弃培养液，加入含不同浓度（3.12,6.25,12.5μM）FLBG-1108的培养液继续在培养箱中培养24h。然后加入0.25%的胰酶消化液消化细胞，收集所有细胞及培养液，4°C，1000rpm离心5分钟，弃上清，细胞沉淀重悬于400μL缓冲液（Binding Buffer）中（含Annexin V-PE和7-AAD），避光染色15min，然后采用流式细胞仪测定（FACS cytometry）。
注解：Annexin V-PE是用来检测细胞的早期凋亡的。处于早期凋亡的细胞被PE染色，进入流式细胞仪后，染色的细胞出现在图像中的第四（Q4）和第二（Q2）象限。7-AAD是用来检测细胞的晚期凋亡和死细胞。处于晚期凋亡或已经死亡的细胞被7-AAD染色，进入流式细胞仪后，染色的细胞出现在图像中得第一（Q1）和第二（Q2）象限。流式细胞仪图像的各个象限显示的数字是处于这个象限的细胞数占所有细胞的百分数（%）。
Annexin V-PE/7AAD双染检测凋亡实验结果如图3所示，结果证明，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520凋亡，在三个作用浓度下，早期凋亡细胞比率从对照组（未加药）的4.1%上升至11.9%，增加了近三倍；晚期凋亡的细胞数从1.3%增加到4.0%，上升比率也近三倍。而死亡细胞数据并无明显的变化，5.5%～5.0%。由此证明了FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，最终抑制癌细胞增殖，毒性很小。
实施例5
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108阻断肺癌细胞H520细胞周期
采用PI/7AAD双染法测定FLBG-1108对肺癌细胞H520细胞周期的影响。具体方法是：将生长状况良好的H520细胞接种至6孔板中（25cm2），细胞培养过夜后，弃培养液，加入含不同浓度（3.12,6.25,12.5μM）FLBG-1108的培养液继续在培养箱中培养24h。0.25%的胰酶消化液消化细胞，收集所有细胞及培养液，4°C，1000rpm离心5分钟，弃上清，细胞沉淀重悬于70%的冰乙醇500μL中，固定细胞过夜。离心4°C，1000rpm，弃乙醇液，以终浓度为80μg/ml的RNAse在37°C下消化细胞30min，再加入终浓度为40μg/mL的PI（propidium iodide），4°C避光染色30min，最后采用流式细胞仪（FACS cytometry）测定处于各个细胞周期的细胞数。
注解：RNAse：是一种蛋白酶，主要用于降解RNA，避免PI在染色DNA时同时也染色RNA，造成实验结果的干扰。PI：是一种染色剂，能够与细胞的DNA结合在一起。流式细胞仪通过检测细胞的DNA含量来区分细胞所处的细胞周期。
细胞周期实验结果如图4所示，在三种作用浓度下，FLBG-1108能够有效的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期。随着给药浓度的增加，S期的细胞数比率从20.0%增加到27.2%，而相对应的G2/M期的细胞数则从12.0%下降至9.9%，表明细胞周期明显的停滞在S期。这也是目前临床抗癌药物中所没有的特性，在众多抗癌药物中属于重大发现。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围进行限制。
Claims (1)
1.式（I）所示的双酮类化合物或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用，该双酮类化合物抑制人乳腺癌细胞MCF7、人前列腺癌细胞LNcaP、DU145、人肠癌细胞SW480或HT-2P的增殖
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Address after: 518004 No. 160 Xianhu Road, Liantang street, Luohu District, Shenzhen, Guangdong Patentee after: Shenzhen Xianhu Botanical Garden (Shenzhen Garden Research Center) Address before: Shenzhen City, Guangdong province 518004 Xianhu Road No. 160 Luohu District Liantang Patentee before: SHENZHEN XIANHU BOTANICAL GARDEN ADMINISTRATION |
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