CN111548332A - 一种萜酚类化合物no95及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN111548332A CN202010413737.1A CN202010413737A CN111548332A CN 111548332 A CN111548332 A CN 111548332A CN 202010413737 A CN202010413737 A CN 202010413737A CN 111548332 A CN111548332 A CN 111548332A
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Abstract

本发明公开了一种萜酚类化合物NO95及其制备方法和应用，所述化合物分子式为C21H28O3，分子量为328.45，该化合物具有良好的抗肿瘤细胞增值活性。

Description

一种萜酚类化合物NO95及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种萜酚类化合物NO95及其 制备方法和应用。
背景技术
麻类植物是一种化学型复杂的植物，主要是因其自身含有许多天然化学 成分。截至1980年，从麻类植物中分离出来的化合物共有432种，到1995 年增加至483种，2005年增加至490种。据统计，至今从麻类植物中分离得 到的化合物共有565种，分为植物大麻素和非大麻素两大类，已报道的植物 大麻素有120种。
麻类植物的生物活性是众所周知，随着大麻素受体的发现，存在探索大 麻作为新治疗剂来源的机会。也存在越来越多的罹患诸如癌症等严重疾病寻 求天然药物作为替代或补充疗法的患者，用于癌症或其它症状的新治疗存在 持续需求。
不同的生活习惯和环境因素等导致癌症的发生率逐年增高，一些肿瘤发 现时已是晚期并很难治愈。由于癌症发病率高且难以治愈，所以对于麻类植 物中活性成分的筛选具有很重要的意义。同时，对“内源性大麻素”系统认识的 进步使得开发大麻素类药物治疗晚期癌症成为可能。
酚类化合物因结构中取代基不同导致构效关系复杂、抗肿瘤活性差异大， 主要集中在羟基的位置和数量、双键的位置上。酚类化合物诱导上游炎性因 子的表达来促进肿瘤细胞凋亡，产生抗肿瘤活性。目前广泛应用的肿瘤细胞 抑制剂有顺铂、紫杉醇和吉西他滨等。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种萜酚类化合物NO95及其制备方法 和应用，所述化合物分子式为C21H28O3，分子量为328.45，该化合物具有良 好的抗肿瘤细胞增值活性。
本发明采取的具体技术方案是：
一种萜酚类化合物NO95，具有式I所示结构：
Figure BDA0002494174220000021
式I所示化合物来源于麻类植物的 二氧化碳超临界萃取物，经柱层析、制备色谱等分离纯化技术而获得。
本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)对麻类植物花序依次进行二氧化碳超临界萃取、乙醇萃取，得到粗 提物浸膏；
(2)将得到的粗提物浸膏用石油醚充分溶解，得可溶性组分；
(3)取步骤(2)制得的可溶性组分上正相硅胶柱色谱进行层析，所述 正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯＝99:1为洗脱剂进行等度洗脱，得含有目标 化合物的一级组分；
(4)取含有目标化合物的一级组分上大孔吸附树脂柱色谱进行层析，所 述大孔吸附树脂柱色谱采用D101大孔吸附树脂柱，以40％-80％乙醇/水为洗 脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的二级 组分；
(5)取含有目标化合物的二级组分上一级中压正相硅胶柱色谱进行层 析，所述一级中压正相硅胶柱色谱以三氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗 脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的三级组分；
(6)取含有目标化合物的三级组分上二级中压反相硅胶柱色谱进行层 析，所述二级中压反相硅胶柱色谱以甲醇/水为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含 有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的四级组分；
(7)取含有目标化合物的四级组分，上三级中压正相硅胶柱色谱进行层 析，所述三级中压正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的五级组分；
(8)取含有目标化合物的五级组分上高压反相HPLC色谱进行层析， 所述高压反相HPLC色谱以乙腈/水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相 似组分的洗脱剂，得到式I所示化合物。
优选地，二氧化碳超临界萃取条件为：P萃取釜＝30MPa，T萃取釜＝45℃；P分离釜I＝8MPa，T分离釜I＝45℃；P分离釜II＝6MPa，T分离釜II＝35℃；
优选地，乙醇萃取时乙醇的使用量为麻类植物花序重量的20％，萃取时 间为45min。
本发明还提供了式I所示化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
相应地，本发明提供了一种肿瘤细胞增殖抑制剂药物，其特征在于，包 括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括式I所示化合物。
本发明还提供了式I所示化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应 用。
相应地，本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括活性成分和药学上可接受 的辅料，所述活性成分包括式I所示化合物。
优选地，上述肿瘤疾病为肝癌或肺癌。
优选地，上述药物为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂选自滴丸、片 剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液剂中的一种；所述注射制剂选自注射液或粉针 剂。
本发明的有益效果是：本发明式I所示化合物纯度高，稳定性好，且具备 良好的生物活性。通过体外细胞水平相关实验检测，发现其具有抑制肿瘤细 胞增殖的活性，具备开发抗肿瘤药物的潜力。
附图说明
图1显示为式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)存活率的影响(MTT 法)；
图2显示为式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)存活率的影响(CCK8 法)；
图3显示为式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)存活率的影响(MTT 法)；
图4显示为式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)存活率的影响(CCK8 法)；
图5显示为式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)克隆形成的影响；
图6显示为式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)克隆形成的影响；
图7显示为式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)的抑制曲线；
图8显示为式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)的抑制曲线。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下 结合具体实施例并配合附图详予说明。
本发明提供了一种萜酚类化合物NO95，化学结构式、英文命名、分子式 及分子量如下：
Figure BDA0002494174220000041
实施例1
式I所示化合物NO95的制备方法，包括如下步骤：
(1)对麻类植物花序依次进行二氧化碳超临界萃取、乙醇萃取，得到粗 提物浸膏；二氧化碳超临界萃取条件为：P萃取釜＝30MPa，T萃取釜＝45℃；P分离釜I＝8MPa，T分离釜I＝45℃；P分离釜II＝6MPa，T分离釜II＝35℃；乙醇萃取时乙醇的使 用量为麻类植物花序重量的20％，萃取时间为45min。
(2)将得到的粗提物浸膏用石油醚充分溶解，得可溶性组分；
(3)取步骤(2)制得的可溶性组分上正相硅胶柱色谱进行层析，所述 正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯＝99:1为洗脱剂进行等度洗脱，得含有目标 化合物的一级组分；
(4)取含有目标化合物的一级组分上大孔吸附树脂柱色谱进行层析，所 述大孔吸附树脂柱色谱采用D101大孔吸附树脂柱，以40％-80％乙醇/水为洗 脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的二级 组分；
(5)取含有目标化合物的二级组分上一级中压正相硅胶柱色谱进行层 析，所述一级中压正相硅胶柱色谱以三氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗 脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的三级组分；
(6)取含有目标化合物的三级组分上二级中压反相硅胶柱色谱进行层 析，所述二级中压反相硅胶柱色谱以甲醇/水为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含 有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的四级组分；
(7)取含有目标化合物的四级组分，上三级中压正相硅胶柱色谱进行层 析，所述三级中压正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的五级组分；
(8)取含有目标化合物的五级组分上高压反相HPLC色谱进行层析，所述 高压反相HPLC色谱以乙腈/水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组 分的洗脱剂，得到目标化合物，将目标化合物进行1H和13C核磁共振检测， 并结构解析为式I化合物。经Sci Finder检索后，发现式I化合物为尚未报到 过的化合物。式I化合物1H和13C核磁共振信息如下： 1HNMR(850MHz,Chloroform-d)δ7.19(1H,d,J＝1.8Hz,H-7″),6.87(1H,s,H-2),6.53(1H,s,H-4),2.64(2H, t,J＝7.6Hz,H-1′),2.47(2H,t,J＝7.5Hz,H-4″),2.07(3H,d,J＝2.1Hz,H-6″),1.89(3H,d,J＝2.1Hz,H-9″), 1.65(3H,d,J＝2.3Hz,H-10″),1.64(4H,m,H-2′,3″),1.34(4H,m,H-3′,4′),0.89(3H,td,J＝7.0,2.0Hz,H-5′). 13C NMR(214MHz,Chloroform-d)δ209.44(C-5″),156.69(C-1),150.27(C-5),141.61(C-3),139.46(C-7″), 134.68(C-8″),123.43(C-2″),119.60(C-1″),114.14(C-6),109.37(C-4),103.69(C-2),41.56(C-4″),36.28(C-1′), 31.64(C-3′),31.42(C-2′),30.18(C-6″),29.36(C-3″),22.67(C-10″),22.65(C-4′),20.32(C-9″),14.15(C-5′).
实施例2
式I所示化合物NO95的抗肿瘤活性鉴定
药物：实施例1制备的式I所示化合物NO95。
(1)MTT比色法检测式I所示化合物对肿瘤细胞存活性能的影响
取对数生长期人肝癌细胞(HepG2)，用DMEM培养液配制适宜浓度细 胞悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)， 以每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20 μg/mL、40μg/mL的式I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100 μL，阳性对照组加入浓度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL， 将96孔板继续放置培养箱中24h后用MTT试剂检测细胞存活率，实验重复3 次取平均值。
结果如图1所示，随着式I所示化合物浓度的升高，人肝癌细胞(HepG2) 的存活率越低，即式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)存活性能的抑制作 用越强。
取对数生长期人肺癌细胞(A549)，用DMEM培养液配制适宜浓度细胞 悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)， 以每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20 μg/mL、40μg/mL的式I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100 μL，阳性对照组加入浓度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL， 将96孔板继续放置培养箱中24h后用MTT试剂检测细胞存活率，实验重复 3次取平均值。
结果如图2所示，随着浓度的升高，人肺癌细胞(A549)的存活率越低， 即式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)存活性能的抑制作用越强。
(2)CCK8比色法检测式I所示化合物对肿瘤细胞存活性能的影响
取对数生长期人肝癌细胞(HepG2)，用DMEM培养液配制适宜浓度细 胞悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)， 以每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20 μg/mL、40μg/mL的式I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100 μL，阳性对照组加入浓度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL， 将96孔板继续放置培养箱中24h后用CCK8试剂检测细胞存活率，实验重复 3次取平均值。
结果如图3所示，随着式I所示化合物浓度的升高，人肝癌细胞(HepG2) 的存活率越低，即式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)存活性能的抑制作 用越强。
取对数生长期人肺癌细胞(A549)，用DMEM培养液配制适宜浓度细胞 悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)， 以每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20 μg/mL、40μg/mL的式I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100 μL，阳性对照组加入浓度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL， 将96孔板继续放置培养箱中24h后用CCK8试剂检测细胞存活率，实验重复 3次取平均值。
结果如图4所示，随着浓度的升高，人肺癌细胞(A549)的存活率越低， 即式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)存活性能的抑制作用越强。
(3)细胞克隆形成实验检测式I所示化合物对肿瘤细胞增殖的影响
取对数生长期人肝癌细胞(HepG2)，用DMEM培养液配制适宜浓度细 胞悬液，细胞密度约117个/mL(即每1mL培养液中约含117个细胞)，以每 孔3mL细胞悬液将细胞接种于6孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。以 DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养液稀 释至所需工作浓度。6孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20μg/mL、 40μg/mL的式I所示化合物溶液3mL，空白对照组加入培养液3mL，将6 孔板继续放置培养箱中，每2-3天更换新鲜的培养液或含药物的培养液，持续 培养两周左右，持续观察细胞形态，当培养皿中出现肉眼可见的克隆时，终 止培养。弃培养液，用PBS小心浸洗2次，加入4％多聚甲醛(PFA)1mL 固定细胞30min。弃PFA后每孔加入1mL0.1％的结晶紫染色30min，超纯水 洗去染色液，6孔板晾干后拍照(图5)并计算克隆形成率。
结果如图5所示，随着浓度的升高，人肝癌细胞(HepG2)的克隆形成率 越低，即式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)增殖性能的抑制作用越强。
取对数生长期人肺癌细胞(A549)，用DMEM培养液配制适宜浓度细胞 悬液，细胞密度约117个/mL(即每1mL培养液中约含117个细胞)，以每孔 3mL细胞悬液将细胞接种于6孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。以DMSO 为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养液稀释至所 需工作浓度。6孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为20μg/mL、40 μg/mL的式I所示化合物溶液3mL，空白对照组加入培养液3mL，将6孔板 继续放置培养箱中，每2-3天更换新鲜的培养液或含药物的培养液，持续培养 两周左右，持续观察细胞形态，当培养皿中出现肉眼可见的克隆时，终止培 养。弃培养液，用PBS小心浸洗2次，加入4％多聚甲醛(PFA)1mL固定细 胞30min。弃PFA后每孔加入1mL0.1％的结晶紫染色30min，超纯水洗去染 色液，6孔板晾干后拍照(图6)并计算克隆形成率。
结果如图6所示，随着浓度的升高，人肺癌细胞(A549)的克隆形成率 越低，即式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)增殖性能的抑制作用越强。
(4)式I所示化合物对肿瘤细胞24小时半抑制浓度(IC50值)的测定
取对数生长期人肝癌细胞(HepG2)，用DMEM培养液配制适宜浓度细 胞悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)， 以每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为 1.857μg/mL、3.75μg/mL、7.5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL、60μg/mL的式 I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100μL，阳性对照组加入浓 度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL，将96孔板继续放 置培养箱中24h后用CCK8试剂检测细胞存活率，实验重复3次取平均值。 通过GraphPad Prism软件绘制剂量抑制曲线，并计算出式I所示化合物对肿 瘤细胞的IC50值。如图7所示，式I所示化合物对人肝癌细胞(HepG2)的抑 制率随着浓度的增加曲线逐渐变得平缓，且随着浓度的升高，肿瘤细胞抑制 率升高，呈现递增关系。
取对数生长期人肺癌细胞(A549)，用DMEM培养液配制适宜浓度细胞 悬液，细胞密度约70000个/mL(即每100μL培养液中约含7000个细胞)，以 每孔100μL细胞悬液将细胞接种于96孔板，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。 以DMSO为溶剂配制浓度20mg/mL的式I所示化合物溶液，实验时用培养 液稀释至所需工作浓度。96孔板弃培养液后，实验组分别加入工作浓度为 1.857μg/mL、3.75μg/mL、7.5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL、60μg/mL的式 I所示化合物溶液100μL，空白对照组加入培养液100μL，阳性对照组加入浓 度为10μg/mL的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)溶液100μL，将96孔板继续放 置培养箱中24h后用CCK8试剂检测细胞存活率，实验重复3次取平均值。 通过GraphPad Prism软件绘制剂量抑制曲线，并计算出式I所示化合物对肿 瘤细胞的IC50值。如图8所示，式I所示化合物对人肺癌细胞(A549)的抑 制率随着浓度的增加曲线逐渐变得平缓，且随着浓度的升高，肿瘤细胞抑制 率升高，呈现递增关系。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来 将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示 这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、 “包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要 素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明 确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所 固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定 的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存 在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本 数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
尽管已经对上述各实施例进行了描述，但本领域内的技术人员一旦得知 了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改，所以以上所 述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利保护范围，凡是利用本 发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用 在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (9)

1.一种萜酚类化合物NO95，具有式I所示结构：
Figure FDA0002494174210000011
2.一种权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
(1)对麻类植物花序依次进行二氧化碳超临界萃取、乙醇萃取，得到粗提物浸膏；
(2)将得到的粗提物浸膏用石油醚充分溶解，得可溶性组分；
(3)取步骤(2)制得的可溶性组分上正相硅胶柱色谱进行层析，所述正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯＝99:1为洗脱剂进行等度洗脱，得含有目标化合物的一级组分；
(4)取含有目标化合物的一级组分上大孔吸附树脂柱色谱进行层析，所述大孔吸附树脂柱色谱采用D101大孔吸附树脂柱，以40％-80％乙醇/水为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的二级组分；
(5)取含有目标化合物的二级组分上一级中压正相硅胶柱色谱进行层析，所述一级中压正相硅胶柱色谱以三氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的三级组分；
(6)取含有目标化合物的三级组分上二级中压反相硅胶柱色谱进行层析，所述二级中压反相硅胶柱色谱以甲醇/水为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的四级组分；
(7)取含有目标化合物的四级组分，上三级中压正相硅胶柱色谱进行层析，所述三级中压正相硅胶柱色谱以正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得含有目标化合物的五级组分；
(8)取含有目标化合物的五级组分上高压反相HPLC色谱进行层析，所述高压反相HPLC色谱以乙腈/水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，合并含有相似组分的洗脱剂，得到式I所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，二氧化碳超临界萃取条件为：P萃取釜＝30MPa，T萃取釜＝45℃；P分离釜I＝8MPa，T分离釜I＝45℃；P分离釜II＝6MPa，T分离釜II＝35℃；和/或
乙醇萃取时乙醇的使用量为麻类植物花序重量的20％，萃取时间为45min。
4.式I所示化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
5.一种肿瘤细胞增殖抑制剂药物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括式I所示化合物。
6.式I所示化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括式I所示化合物。
8.根据权利要求4或6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为肝癌或肺癌。
9.根据权利要求5或7所述的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂选自滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液剂中的一种；所述注射制剂选自注射液或粉针剂。
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