CN113061124A - 倍半萜二聚体化合物及其制备方法、应用和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如下所示从湖北金粟兰中提取的倍半萜二聚体化合物及其制备方法、应用和药物组合物。该类化合物在人非小细胞肺癌细胞(A549)细胞毒实验中，显示出很强的细胞毒作用，且活性与临床上使用的紫杉醇相当甚至强很多倍，因此能够用于制备抗肿瘤药物。本发明为制备具有抗肿瘤活性的一类结构新颖的倍半萜二聚体类化合物的生产制备提供了一种新的方法，为开发高效的抗肿瘤药物提供了理想的侯选化合物。

Description

倍半萜二聚体化合物及其制备方法、应用和药物组合物
技术领域
本发明属于化合物提取分离领域，具体涉及六个结构倍半萜二聚体化合物及其制备方法、应用和药物组合物。
背景技术
肿瘤在医学上是指细胞的异常病变,这一种病变,使身体部分细胞有不受控制的增生,许多会集结成为肿块。肿瘤细胞与正常细胞相比,有结构、功能和代谢的异常,它们具有超过正常的增生能力,这种增生和机体不相协调。恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康和社会发展的重大疾病，是我国居民死亡的主要原因。
1963年美国化学家瓦尼(M.C.Wani)和沃尔(Monre E.Wall)首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克大学的化学教授姆克法尔(Andre T.McPhail)合作，通过X射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇(taxol)。以后从多种植物中陆续分离到紫杉醇等抗肿瘤活性物质,表明了植物是人们寻找新型抗肿瘤药物的重要来源
因此,在肿瘤发病率增加和现有抗肿瘤治疗药物缺乏的前提下,从自然界寻找高效的药物对肿瘤的治疗具有重要的理论意义及应用价值。
发明内容
发明人的研究发现湖北金粟兰乙醇提取物具有抗肿瘤作用，从有效部位中分离得到6个结构新颖的倍半萜二聚体类化合物，药效学评价显示其具有很好的抗肿瘤的作用。
本发明解决的技术问题在于提供了六个结构新颖的倍半萜二聚体类化合物；
本发明解决的另一技术问题在于提供了倍半萜二聚体类化合物的制备方法；
本发明解决的另一技术问题在于提供含有上述化合物作为抗肿瘤药物的应用。
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式1所示结构：
Figure BDA0002995553430000021
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式2所示结构：
Figure BDA0002995553430000022
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式3所示结构：
Figure BDA0002995553430000023
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式4所示结构：
Figure BDA0002995553430000024
Figure BDA0002995553430000031
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式5所示结构：
Figure BDA0002995553430000032
本发明涉及的化合物：倍半萜二聚体化合物，其中，具有式6所示结构：
Figure BDA0002995553430000033
一种倍半萜二聚体化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；
(2)把步骤(1)中的浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分；
(3)将步骤(2)中的乙酸乙酯部分通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；
(4)将步骤(3)中的组分F3通过正相硅胶柱分离，用体积比为8:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3a-F3d；
(5)将步骤(4)中的组分F3a通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3a1-F3a5；组分F3a2经过高效液相色谱(HPLC)，用约65％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物1；组分F3a4经过高效液相色谱(HPLC)，用约60％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物2；
(6)将步骤(4)中的组分F3b通过正相硅胶柱分离，用体积比为4:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3b1-F3b5；组分F3b2通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3b2a-F3b2d；组分F3b2b经过高效液相色谱(HPLC)，用60％v/v乙腈-水混合溶剂(浓度可有小误差)等度洗脱，得到化合物3；
(7)将步骤(3)中的组分F5通过正相硅胶柱分离，用体积比为40:1～10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到三个个组分F5a-F5c；组分F5b通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为50％-70％v/v的甲醇-水混合溶剂进行洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到七个组分F5b1-F5b7；组分F5b5经过高效液相色谱(HPLC)，用70％v/v甲醇-水混合溶剂(浓度可有小误差)等度洗脱，得到化合物4和6；组分F5b7经过高效液相色谱(HPLC)，用55％v/v乙腈-水混合溶剂(浓度可有小误差)等度洗脱，得到化合物5。
进一步的一种倍半萜二聚体类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的倍半萜二聚体类化合物在人非小细胞肺癌细胞(A549)细胞毒实验中，显示出很强的细胞毒作用，且活性与临床上使用的紫杉醇相当甚至强很多倍。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其采用选自上述倍半萜二聚体化合物中的一种或多种作为原料，包含治疗有效量的选自上述倍半萜二聚体化合物中的一种或多种作为活性成分，该组合物可以进一步包括药剂学上可接受的药物辅料，例如载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂等。所述药物组合物用于治疗例如肺癌等。
有益效果
基于该类倍半萜二聚体化合物在化学结构新颖、生物活性显著等方面的优点，使其具有很好的开发前景，有望发展成为结构新颖的针对性治疗肺癌等方面的药物。
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。
干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；把浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分；将乙酸乙酯部分通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；将组分F3通过正相硅胶柱分离，用体积比为8:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3a-F3d；将组分F3a通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3a1-F3a5；组分F3a2经过高效液相色谱(HPLC)，用约65％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物1(5.0mg,保留时间是35分钟)；组分F3a4经过高效液相色谱(HPLC)，用约60％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物2(0.9mg,保留时间是38分钟)；将组分F3b通过正相硅胶柱分离，用体积比为4:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3b1-F3b5；组分F3b2通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3b2a-F3b2d；组分F3b2b经过高效液相色谱(HPLC)，用约60％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物3(6.0mg,保留时间是28分钟)；将组分F5通过正相硅胶柱分离，用体积比为40:1～10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到三个个组分F5a-F5c；组分F5b通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为50％-70％v/v的甲醇-水混合溶剂进行洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到七个组分F5b1-F5b7；组分F5b5经过高效液相色谱(HPLC)，用约70％v/v甲醇-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物4(2.0mg,保留时间是31分钟)和6(1.5mg,保留时间是47分钟)；组分F5b7经过高效液相色谱(HPLC)，用约55％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物5(1.3mg,保留时间是37分钟)。
上述化合物采用高效液相HPLC进行精细分离，柱子:YMC-pack ODS-A,250×20mm,S-5μm,12nm,流速为7mL/m1n。
化合物1-6的结构鉴定
对化合物1-6进行结构分析测试，得到以下理化性质数据：
化合物1：无色晶体；m.p.180–181℃；[α]D 25＝-81.30(c＝0.04in MeOH)；1H和13CNMR数据见表1；IR:νmax＝3474.8cm-1(O-H),1738.3,1732.5,1723.5,1715.8cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝201(4.08),260(2.32)nm；(-)-HRESIMS:m/z 561.1839[M+HCO2]-(calcd for C32H33O9,561.1841).
化合物2：无色晶体；m.p.185–186℃；[α]D 25＝189.97(c＝0.03in MeOH)；1H和13CNMR数据见表2；IR:νmax＝3417.8cm-1(O-H),1794.7,1720.5,1686.8cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝191(4.16)nm；(+)-HRESIMS:m/z 511.2888[M+Na]+(calcd for C30H32O6Na,511.2886).
化合物3：无色晶体；m.p.195–196℃；[α]D 25＝162.44(c＝0.06in MeOH)；1H和13CNMR数据见表3；IR:νmax＝3440.3cm-1(O-H),1745.2,1720.2cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝216(4.27)nm；(+)-HRESIMS:m/z 539.2133[M+Na]+(calcd for C31H32O7Na,539.2135).
化合物4：无色晶体；m.p.197–198℃；[α]D 25＝-65.7(c＝0.05in MeOH)；1H和13CNMR数据见表4；IR:νmax＝3438.5cm-1(O-H),1768.2,1711.3cm-1(C＝O),1652.3,1591.2(芳环)；UV(MeOH):λmax(logε)＝211(4.01),284(0.08)nm；(-)-HRESIMS:m/z 571.2371[M-H]-(calcd for C34H35O8,571.2374).
化合物5：白色无定型粉末；[α]D 25＝-65.2(c＝0.05in MeOH)；1H和13C NMR数据见表4；IR:νmax＝3414.8cm-1(O-H),1769.1,1714.1cm-1(C＝O),1600.1(芳环)；UV(MeOH):λmax(logε)＝212(4.10),285(0.07)nm；(+)-HRESIMS:m/z595.2017[M+Na]+(calcd forC34H36O8Na,595.2015).
化合物6：白色无定型粉末；[α]D 25＝-64.0(c＝0.04in MeOH)；1H和13C NMR数据见表4；IR:νmax＝3424.8cm-1(O-H),1767.9,1713.1cm-1(C＝O),1592.9(芳环)；UV(MeOH):λmax(logε)＝212(3.98)283(0.10)nm；(+)-HRESIMS:m/z497.1730[M+Na]+(calcd forC29H30O6Na,497.1729).
表1.化合物1的1H和13C-NMR数据归属。
Figure BDA0002995553430000071
在Bruker Avance III HD 600NMR色谱仪上测量所得，溶剂为氘代氯仿。
表2.化合物2的1H和13C-NMR数据归属。
Figure BDA0002995553430000072
Figure BDA0002995553430000081
在Bruker Avance III HD 600NMR色谱仪上测量所得，溶剂为氘代吡啶。
表3.化合物3的1H和13C-NMR数据归属。
Figure BDA0002995553430000082
在Bruker Avance III HD 600NMR色谱仪上测量所得，溶剂为氘代氯仿。
表4.化合物4-6的1H和13C-NMR数据归属。
Figure BDA0002995553430000091
在Bruker Avance III HD 600NMR色谱仪上测量所得，溶剂为氘代氯仿。
化合物1-6的抗肿瘤活性测定
将人类非小细胞肺癌细胞(A549)接种于100uL培养基的96孔培养板中，并在37℃的5％湿润CO2中孵育。第二天，将一系列浓度的化合物添加到指定的孔中。48小时后，通过MTT测定评估细胞活力。简而言之，添加20μL MTT(5mg/mL)，并将细胞在37℃下再孵育4小时。此后，将甲臜晶体溶解在DMSO(150uL)中。用微板分光光度计在570nm下测量每个孔的光密度。细胞存活率表示为未处理对照的相对百分比。
表5.化合物1-6对人肺癌细胞(A549)的1C50值
Figure BDA0002995553430000101
a阳性药。

Claims (9)

1.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式1所示结构：
Figure FDA0002995553420000011
2.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式2所示结构：
Figure FDA0002995553420000012
3.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式3所示结构：
Figure FDA0002995553420000013
4.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式4所示结构：
Figure FDA0002995553420000021
5.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式5所示结构：
Figure FDA0002995553420000022
6.倍半萜二聚体化合物，其特征在于，具有式6所示结构：
Figure FDA0002995553420000023
7.如权利要求1-6所述任一种倍半萜二聚体化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；
(2)把步骤(1)中的浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分；
(3)将步骤(2)中的乙酸乙酯部分通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；
(4)将步骤(3)中的组分F3通过正相硅胶柱分离，用体积比为8:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3a-F3d；
(5)将步骤(4)中的组分F3a通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3a1-F3a5；组分F3a2经过高效液相色谱，用65％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物1；组分F3a4经过高效液相色谱，用60％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物2；
(6)将步骤(4)中的组分F3b通过正相硅胶柱分离，用体积比为4:1～1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到五个组分F3b1-F3b5；组分F3b2通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为4:4:1的石油醚-二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行等度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到四个组分F3b2a-F3b2d；组分F3b2b经过高效液相色谱，用60％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物3；
(7)将步骤(3)中的组分F5通过正相硅胶柱分离，用体积比为40:1～10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到三个个组分F5a-F5c；组分F5b通过葡聚糖凝胶柱分离，用体积比为50％-70％v/v的甲醇-水混合溶剂进行洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到七个组分F5b1-F5b7；组分F5b5经过高效液相色谱，用70％v/v甲醇-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物4和6；组分F5b7经过高效液相色谱，用约55％v/v乙腈-水混合溶剂等度洗脱，得到化合物5。
8.如权利要求1-6所述任一种倍半萜二聚体类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1-6中一种或多种所述化合物以及药效学上可接受的载体。
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