CN115872960A - 倍半萜及二聚体化合物和其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如下所示从湖北金粟兰中提取的27个结构新颖的倍半萜以及二聚体化合物及其在制备抗炎药物中的应用及其制备方法。本发明的倍半萜以及二聚体类化合物显示出抗炎活性，其特征是减少一氧化氮(NO)的产生，而不具有细胞毒性。也显著抑制了环氧化酶‑2(COX‑2)的mRNA表达，因此能够用于制备抗炎药物。本发明为制备具有抗炎活性的一类结构新颖的倍半萜以及二聚体类化合物的生产制备提供了一种新的方法，为开发高效的抗炎药物提供了理想的侯选化合物。
Description
技术领域
本发明属于化合物提取领域，具体涉及倍半萜及二聚体化合物和其制备方法、应用。
背景技术
炎症通常被认为是对有害的物理、化学或微生物刺激引起的组织损伤的一种本质上的保护性反应。然而，已知与细胞和组织损伤相关的慢性或未控制的炎症会加速过敏性或自身免疫性疾病的进展[PMID:31806905]。目前，甾体类药物已成功应用于临床治疗炎症。但其副作用严重，靶点单一，限制了临床应用。因此，开发高效、副作用小的新型抗炎药物仍是当务之急。天然产物被证明是抗炎分子的宝贵来源，引起了有机化学家的广泛兴趣。
发明人的研究发现湖北金粟兰乙醇提取物具有抗炎作用，从有效部位中分离得到27个结构新颖的倍半萜以及二聚体类化合物，药效学评价显示其具有很好的抗炎的作用。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供了二十七个结构新颖的倍半萜以及二聚体类化合物；
本发明解决的另一技术问题在于提供了二十七个结构新颖的倍半萜以及二聚体类化合物的制备方法；
本发明解决的技术问题在于提供一种药物组合物，其含有上述化合物作为抗炎药物的应用。
本发明采用如下的技术方案：倍半萜及二聚体化合物，具有如下所示结构：
本发明涉及的二十七个结构新颖的倍半萜以及二聚体类的制备方法。
(1)干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；
(2)把步骤(1)中的浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分；
(3)将步骤(2)中的乙酸乙酯部分通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；
(4)将步骤(3)中组分F1(2.5g)用硅胶(125g，石油醚/乙酸乙酯，10:1/2:1,v/v)分离得到五个组分(F1a～F1e)。
(5)将步骤(4)中组分F1a(200mg)在Sephadex LH-20凝胶(石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1)上分离得到四个馏分(F1a1-F1a4)。
(6)将步骤(5)中组分F1a1(50.0mg)进一步通过配备YMC-pack ODS-A柱(MeCN/H2O,65:35,7mL/min)的半制备HPLC系统纯化得到18。F1a2(22.0mg)通过半制备HPLC系统(MeCN/H2O,60:40,7mL/min)进一步纯化，得到13和14。采用半制备高效液相色谱(MeCN/H2O,50:50,7mL/min)进一步分离F1a3(15.9mg)，得到1和2。
(7)将步骤(4)中组分F1b(1.1g)溶于硅胶(石油醚/乙酸乙酯，6:1/2:1)中，得到F1b1-F1b6六个馏分。
(8)将步骤(7)中组分F1b3(200mg)在Sephadex LH-20凝胶(石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1)上分离得到五个馏分(F1b3a-F1b3e)。
(9)采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,50:50,7mL/min)分离步骤(8)中F1b3b(31.0mg)，得到5、9和8。
(10)将步骤(7)中组分F1b3c(40.0mg)通过半制备高效液相色谱纯化，用流动相(7mL/min)55％的MeCN/H2O中洗脱，得到15，6，3和4；
(11)在手性色谱柱Daicel Chiralpak AS-H色谱柱上将步骤(10)中15分离出(±)-15。流动相为异丙基和己烷(60:40)，流速为0.5mL/min。
(12)用硅胶(95g CH2Cl2/MeOH,40:1/10:1,v/v)分离步骤(3)中馏分F4(1.9g)，得到6个馏分F4a-F4f。
(13)将步骤(12)中F4c(550mg)在Sephadex LH-20凝胶(MeOH/H2O,30％-60％)上分离得到6个馏分(F4c1-F4c6)。
(14)用半制备HPLC(MeCN/H2O,30:70,7mL/min)进一步分离步骤(13)中F4c3(60.0mg)，得到7和10。
(15)采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,40:60,7mL/min)分离步骤(13)中F4c4(11.0mg)，得到11和12。
(16)采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,40:60,7mL/min)分离步骤(13)中F4c5(17.0mg)，得到17和16。
(17)用Daicel Chiralpak ID色谱柱，以正己烷/乙醇/三氟乙酸＝93/7/0.1为流动相(1mL/min)，将步骤(16)中化合物16和17分别分离为对映体(+)-16，(-)-16，(+)-17和(-)-17。
(18)将步骤(3)中组分F10(2.0g)用硅胶(100g石油醚/乙酸乙酯，8:1/1:1,v/v)分离得到6个馏分(F10a-F10f)。
(19)将步骤(18)中F10b(400mg)用Sephadex LH-20凝胶(40％ MeOH/H2O)进一步纯化得到6个馏分(F10b1-F10b5)。
(20)用制备HPLC(MeCN/H2O 40％,7mL/min)纯化步骤(19)中F10b2(15.0mg)，得到22和21。
(21)将步骤(19)中F10b4(20.2mg)通过半制备高效液相色谱(45％ MeCN/H2O,7mL/min)纯化得到20和19。
(22)将步骤(19)中F10b5(90mg)也用制备HPLC和55％ MeCN/H2O纯化，得到24和23。
本发明的倍半萜以及二聚体类化合物12和18显示出抗炎活性，其特征是减少一氧化氮(NO)的产生，而不具有细胞毒性。化合物12和18也显著抑制了环氧化酶-2(COX-2)的mRNA表达，COX-2是炎症的一种立即早期反应因子。
本发明有益效果
基于该类倍半萜以及二聚体化合物在化学结构新颖、生物活性显著等方面的优点，使其具有很好的开发前景，有望发展成为结构新颖的针对性治疗炎症等方面的药物。
附图说明
图1是化合物1-17关键的1H–1H COSY(加粗黑线)和HMBC(单箭头)相关示意图；
图2是化合物18-24关键的1H–1H COSY(加粗黑线)和HMBC(单箭头)相关示意图；
图3是化合物8,12对LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞的抗炎作用活性图；
(A-B)通过MTS测定测定化合物的细胞毒性；
(C-D)Griess试验检测NO浓度；
(E-F)RT-qPCR检测COX-2的mRNA水平；
数据显示为平均值±SEM(n＝3)##与Con组比较P<0.01*与Mod组相比，P<0.05和**P<0.01。
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。
干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；把浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分洗脱液；将乙酸乙酯的洗脱液通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；将组分F1(2.5g)用硅胶(125g，石油醚/乙酸乙酯，10:1/2:1,v/v)分离得到五个组分(F1a～F1e)。将组分F1a(200mg)在Sephadex LH-20凝胶(石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1)上分离得到四个馏分(F1a1-F1a4)。将组分F1a1(50.0mg)进一步通过配备YMC-pack ODS-A柱(MeCN/H2O,65:35,7mL/min)的半制备HPLC系统纯化得到18。F1a2(22.0mg)通过半制备HPLC系统(MeCN/H2O,60:40,7mL/min)进一步纯化，得到13和14。采用半制备高效液相色谱(MeCN/H2O,50:50,7mL/min)进一步分离F1a3(15.9mg)，得到1和2。将组分F1b(1.1g)溶于硅胶(石油醚/乙酸乙酯，6:1/2:1)中，得到F1b1-F1b6六个馏分。将组分F1b3(200mg)在Sephadex LH-20凝胶(石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1)上分离得到五个馏分(F1b3a-F1b3e)。采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,50:50,7mL/min)分离F1b3b(31.0mg)，得到5、9和8。将组分F1b3c(40.0mg)通过半制备高效液相色谱纯化，用流动相(7mL/min)55％的MeCN/H2O中洗脱，得到15，6，3和4；在手性色谱柱Daicel Chiralpak AS-H色谱柱上将15分离出(±)-15。流动相为异丙基和己烷(60:40)，流速为0.5mL/min。用硅胶(95g CH2Cl2/MeOH,40:1/10:1,v/v)分离馏分F4(1.9g)，得到6个馏分F4a-F4f。将F4c(550mg)在Sephadex LH-20凝胶(MeOH/H2O,30％-60％)上分离得到6个馏分(F4c1-F4c6)。用半制备HPLC(MeCN/H2O,30:70,7mL/min)进一步分离F4c3(60.0mg)，得到7和10。采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,40:60,7mL/min)分离F4c4(11.0mg)，得到11和12。采用半制备高效液相色谱法(MeCN/H2O,40:60,7mL/min)分离F4c5(17.0mg)，得到17和16。用Daicel Chiralpak ID色谱柱，以正己烷/乙醇/三氟乙酸＝93/7/0.1为流动相(1mL/min)，将化合物16和17分别分离为对映体(+)-16，(-)-16，(+)-17和(-)-17。将组分F10(2.0g)用硅胶(100g石油醚/乙酸乙酯，8:1/1:1,v/v)分离得到6个馏分(F10a-F10f)。将F10b(400mg)用Sephadex LH-20凝胶(40％ MeOH/H2O)进一步纯化得到6个馏分(F10b1-F10b5)。用制备HPLC(MeCN/H2O 40％,7mL/min)纯化F10b2(15.0mg)，得到22和21。将F10b4(20.2mg)通过半制备高效液相色谱(45％ MeCN/H2O,7mL/min)纯化得到20和19。将F10b5(90mg)也用制备HPLC和55％ MeCN/H2O纯化，得到24和23。
上述化合物采用高效液相HPLC进行精细分离，柱子:YMC-pack ODS-A,250×20mm,S-5μm,12nm,流速为7mL/min。
化合物1-14,(±)-15-17,18,19-24的结构鉴定
对化合物1-14,(±)-15-17,18,19-24进行结构分析测试，得到以下理化性质数据：
化合物(1):Colorless crystals；m.p.174–175℃；[α]D 25＝-75.9(c＝0.10inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3347cm-1(O-H),1740,1692cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.14)nm；(-)-HRESIMS:m/z 367.1777[M+HCO2]-(calcdfor C19H17O7,367.1762).
化合物(2):White amorphous solid；[α]D 25＝-120.3(c＝0.09in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3373cm-1(O-H),1736,1716cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.10)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝214(-6.08),241(-14.65)nm；(+)-HRESIMS:m/z 307.1908[M+H]+(calcd for C18H27O4,307.1904).
化合物(3):Colorless crystals；m.p.172–173℃；[α]D 25＝+90.2(c＝0.09inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3361cm-1(O-H),1733cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝220(3.95)nm；(-)-HRESIMS:m/z 263.1298[M-H]-(calcd forC15H19O4,263.1289).
化合物(4):White amorphous solid；[α]D 25＝+146.6(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3375,3308cm-1(O-H),1732cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝220(3.96)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝213(-7.83),241(-15.11)nm；(-)-HRESIMS:m/z 265.1430[M+H]+(calcd for C15H21O4,265.1434).
化合物(5):White amorphous solid；[α]D 25＝+72.47(c＝0.09in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3475cm-1(O-H),1749cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.01)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝213(-16.63),237(-16.78)nm；(-)-HRESIMS:m/z 323.1516[M+HCO2]-(calcd for C17H23O6,323.1500).
化合物(6):White amorphous solid；[α]D 25＝-206.0(c＝0.09in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3423,3230cm-1(O-H),1736cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝219(4.03)；CD(MeOH):λ(Δε)＝207(-2.03),233(-5.97)nm；(+)-HRESIMS:m/z 265.1452[M+H]+(calcd for C15H21O4,265.1434).
化合物(7):White amorphous solid；[α]D 25＝+110.0(c＝0.09in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3462cm-1(O-H),1721cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.10)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝229(-5.70)nm；(+)-HRESIMS:m/z 251.1655[M+H]+(calcd for C15H23O3,251.1642).
化合物(8):White amorphous solid；[α]D 25＝-200.3(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 1and 2；IR:νmax＝3359cm-1(O-H),1754,1691cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(3.98)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝224(+6.10),247(-9.45)nm；(-)-HRESIMS:m/z 249.1160[M-H]-(calcd for C14H17O4,249.1132).
化合物(9):White amorphous solid；[α]D 25＝-51.0(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3269cm-1(O-H),1746,1687cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(3.98)；CD(MeOH):λ(Δε)＝224(+6.05),249(-9.38)nm；(+)-HRESIMS:m/z 289.1022[M+Na]+(calcd for C14H18O5Na,289.1046).
化合物(10):White amorphous solid；[α]D 25＝-77.9(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3471cm-1(O-H),1774cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝280(2.10)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝213(-2.17),257(+3.02),288(-2.36)nm；(+)-HRESIMS:m/z 287.1033[M+K]+(calcd for C15H20O3K,287.1044).
化合物(11):White amorphous solid；[α]D 25＝+116.6(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3413cm-1(O-H),1757,1736cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝226(4.08),275(3.95)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝222(+9.32),265(+8.82)nm；(+)-HRESIMS:m/z 267.0982[M+Na]+(calcd for C15H16O3Na,267.0992).
化合物(12):White amorphous solid；[α]D 25＝+101.1(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:1762cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝235(3.45),278(4.26)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝227(+9.33),265(+5.40)nm；(+)-HRESIMS:m/z259.1323[M+H]+(calcd for C16H19O3,259.1329).
化合物(13):White amorphous solid；[α]D 25＝+90.3(c＝0.08in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:3358cm-1(O-H),1739cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝220(3.95)；CD(MeOH):λ(Δε)＝217(+6.11),241(+14.20)nm；(+)-HRESIMS:m/z297.1697[M+H]+(calcd for C16H25O5,297.1697).
化合物(14):White amorphous solid；[α]D 25＝-60.3(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:3492cm-1(O-H),1741cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.01)；CD(MeOH):λ(Δε)＝218(+0.23),242(+8.95)nm；(+)-HRESIMS:m/z281.1746[M+H]+(calcd for C16H25O4,281.1747).
化合物(15):Colorless crystals；m.p.171–172℃；[α]D 25＝+0.1(c＝0.10inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3527,3352cm-1(O-H),1744cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝221(4.11)nm；(-)-HRESIMS:m/z 263.1300[M-H]-(calcdfor C15H19O4,263.1289).
化合物(+)-15:White amorphous solid；[α]D 25＝+40.5(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝212(-7.71),241(-9.21)nm.
化合物(-)-15:White amorphous solid；[α]D 25＝-40.0(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝212(+7.65),241(+9.12)nm.
化合物(16):Colorless crystals；m.p.176–177℃；[α]D 25＝-0.3(c＝0.09inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3356cm-1(O-H),1802cm-1(C＝O),1622,1598cm-1(aromatic ring)；UV(MeOH):λmax(logε)＝219(4.00),240(3.04),284(1.24)nm；(+)-HRESIMS:m/z 285.1113[M+Na]+(calcd for C15H18O4Na,285.1097).
化合物(+)-16:White amorphous solid；[α]D 25＝+78.2(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝209(+1.79),239(-0.92)nm.
化合物(-)-16:White amorphous solid；[α]D 25＝-80.6(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝208(-1.73),237(-0.85)nm.
化合物(17):White amorphous solid；[α]D 25＝-0.1(c＝0.09in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 3and 4；IR:νmax＝3212cm-1(O-H),1663cm-1(C＝O),1557,1543cm-1(aromatic ring)；UV(MeOH):λmax(logε)＝218(3.96),240(3.00),282(1.22)nm；(+)-HRESIMS:m/z 285.1118[M+Na]+(calcd for C15H18O4Na,285.1097).
化合物(+)-17:White amorphous solid；[α]D 25＝+85.5(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝209(+2.97),238(-0.85)nm.
化合物(-)-17:White amorphous solid；[α]D 25＝-81.3(c＝0.05in MeOH)；CD(MeOH):λ(Δε)＝209(-2.88),237(+0.77)nm.
化合物(18):Colorless crystals；m.p.182–183℃；[α]D 25＝+260.6(c＝0.10inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 5and 7；IR:νmax＝1751cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝230(4.02)；(-)-HRESIMS:m/z 459.2568[M-H]-(calcd for C30H35O4,459.2541).
化合物(19):Colorless crystals；m.p.185–186℃；[α]D 25＝+170.1(c＝0.10inMeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 5and 7；IR:νmax＝3347cm-1(O-H),1740cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝218(4.40),306(2.64)nm；(-)-HRESIMS:m/z 733.2482[M-H]-(calcd for C39H41O14,733.2502).
化合物(20):White amorphous solid；[α]D 25＝+165.8(c＝0.10in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 5and 7；IR:νmax＝3405cm-1(O-H),1739cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝223(4.38),306(2.51)nm；(-)-HRESIMS:m/z 635.2515[M-H]-(calcd forC35H39O11，635.2498).
化合物(21):White amorphous solid；[α]D 25＝+144.1(c＝0.08in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 5and 7；IR:νmax＝3461cm-1(O-H),1738,1712cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝206(4.01)nm；(-)-HRESIMS:m/z 729.2570[M-H]-(calcd forC40H41O13,729.2553).
化合物(22):Colorless crystals；[α]D 25＝+158.3(c＝0.10in MeOH)；1H and 13CNMR data,see Tables 6and 7；IR:νmax＝3415cm-1(O-H),1738,1709cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝206(4.02)nm；(-)-HRESIMS:m/z 647.2469[M-H]-(calcd for C36H39O11,647.2498).
化合物(23):White amorphous solid；[α]D 25＝+152.6(c＝0.05in MeOH)；1H and13C NMR data,see Tables 6and 7；IR:νmax＝3398cm-1(O-H),1756cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝234(4.12)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝202(-8.30),226(+9.61)nm；(+)-HRESIMS:m/z 689.2567[M+Na]+(calcd for C36H42O12Na,689.2568).
化合物(24):Yellow amorphous solid；[α]D 25＝-158.3(c＝0.05in MeOH)；1Hand 13C NMR data,see Tables 6and 7；IR:νmax＝3421cm-1(O-H),1713cm-1(C＝O)；UV(MeOH):λmax(logε)＝231(4.09)nm；CD(MeOH):λ(Δε)＝216(-8.11),253(+3.51)nm；(-)-HRESIMS:m/z 787.2935[M+Na]+(calcd for C41H48O14Na,787.2936).
化合物1–24核磁共振氢谱和碳谱信息见Table 1–7(No.为化合物对应碳原子编号)
Table 1The 1H NMR Data(δH in ppm,J in Hz)for compounds 1–8in CDCl3(600MHz).
a Overlapped
Table 2 The 13C NMR Data(δC in ppm)for compounds 1–8 in CDCl3(150MHz).
Table 3 The 1H NMR Data(δH in ppm,J in Hz)for compounds 9–17.
a Measured in CDCl3(600 MHz).b Measured in DMSO-d6(600 MHz).cOverlapped.Table 4 The 13C NMR Data(δC in ppm)for compounds 9–17.
a Measured in CDCl3(150 MHz).b Measured in DMSO-d6(150 MHz).
Table 5 The 1H NMR Data(δH in ppm,J in Hz)for compounds 18–21
a Measured in pyridine-d5(600 MHz).b Measured in CDCl3(600 MHz).cMeasured in CD3OD(600 MHz).d Overlapped.Table 6 The 1H NMR Data(δH in ppm,J inHz)for compounds 22–24
a Measured in CDCl3(22,700 MHz；24,600 MHz).b Measured in pyridine-d5(700 MHz).c Overlapped.Table 7The 13C NMR Data(δC in ppm)for compounds 18–24
a Measured in pyridine-d5(18,150MHz；23,175MHz).b Measured in CDCl3(19,21,24,150MHz；22,175MHz).c Measured in CD3OD(150MHz).
通过化合物的以上物理常数和波谱数据最终确定了所有新化合物结构。
化合物12,18的抗炎活性测定
(1)细胞培养、刺激和治疗
RAW264.7小鼠巨噬细胞在37℃含5％CO2的培养箱中的完全DMEM培养基中培养。将细胞以1×104/ml接种在平板上，用化合物(10、20、40μM)和Dex(1μM)预处理1小时，然后用LPS(1ng/ml)刺激24小时。收集细胞培养上清液用于NO检测，并将细胞用于细胞活力测定或mRNA测定。
(2)NO和细胞活力的测定
LPS刺激后，收集培养上清液(100μL)并与等体积的Griess试剂混合。在黑暗中孵育10分钟后，用微板读取器在570nm处测量吸光度。将细胞与10％MTS在37℃下孵育4小时，以进行细胞活力测定。然后在450℃测量吸光度。
(3)定量逆转录聚合酶链反应(qRT–PCR)
分别使用Trizolup plus RNA试剂盒分离RNA，并根据制造商的说明通过All-in-One qPCR试剂盒逆转录。然后在实时PCR机中进行qRT–PCR，通过结合SYBR绿分析COX-2表达。2-ΔΔCt法通过与内部对照基因(GAPDH)比较来计算相对mRNA表达。
总之，建立LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞模型，分析化合物的体外抗炎作用。体外未观察到化合物12和18的细胞毒性(图3A-B)。如图3C-D所示12和18以剂量依赖的方式显著抑制LPS诱导的NO产生(P<0.01)。如图3E-F所示LPS诱导的RAW264.7细胞中COX-2的mRNA水平增加，化合物12和18处理之后也显著降低(P<0.05或0.01)。这些结果表明，这些化合物通过抑制NO的产生和COX-2的表达，对LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞产生抗炎作用。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其采用选自上述倍半萜以及二聚体化合物中的一种或多种作为原料，包含治疗有效量的选自上述倍半萜以及二聚体化合物中的一种或多种作为活性成分，该组合物可以进一步包括药剂学上可接受的药物辅料，例如载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂等。所述药物组合物用于治疗例如炎症等。
本发明的又一方面提供了一种治疗炎症的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象给药治疗有效量的选自上述倍半萜以及二聚体化合物中的一种或多种或者上述药物组合物。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。
Claims (3)
1.倍半萜及二聚体化合物，其特征在于具有如下所示结构：
2.权利要求1所述倍半萜以及二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1干燥的湖北金粟兰地上部分粉末用乙醇室温提取，提取液蒸去乙醇得浸膏；
步骤2把步骤1中的浸膏吸附在硅藻土上，并依次用石油醚，乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到三部分洗脱液；
步骤3将步骤2中的乙酸乙酯的洗脱液通过正相硅胶柱分离，用体积比为100:1～1:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂进行梯度洗脱，利用硅胶薄层板进行合并同类项得到十个组分F1-F10；
步骤4将步骤3中组分F1 2.5g用硅胶125g，石油醚/乙酸乙酯，10:1/2:1,v/v分离得到五个组分F1a～F1e；
步骤5将步骤4中组分F1a 200mg在Sephadex LH-20凝胶：石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1上分离得到四个馏分F1a1-F1a4；
步骤6将步骤5中组分F1a1 50.0mg进一步通过配备YMC-pack ODS-A柱MeCN/H2O,65:35,7mL/min的半制备HPLC系统纯化得到18；F1a2 22.0mg通过半制备HPLC系统MeCN/H2O,60:40,7mL/min进一步纯化，得到13和14；采用半制备高效液相色谱MeCN/H2O,50:50,7mL/min进一步分离F1a3 15.9mg，得到1和2；
步骤7将步骤4中组分F1b 1.1g溶于硅胶：石油醚/乙酸乙酯，6:1/2:1中，得到F1b1-F1b6六个馏分；
步骤8将步骤7中组分F1b3 200mg在Sephadex LH-20凝胶：石油醚/CH2Cl2/MeOH,4/4/1上分离得到五个馏分F1b3a-F1b3e；
步骤9采用半制备高效液相色谱法MeCN/H2O,50:50,7mL/min分离步骤8中F1b3b31.0mg，得到5、9和8；
步骤10将步骤7中组分F1b3c 40.0mg通过半制备高效液相色谱纯化，用流动相7mL/min55％的MeCN/H2O中洗脱，得到15，6，3和4；
步骤11在手性色谱柱Daicel Chiralpak AS-H色谱柱上将步骤10中15分离出(±)-15，流动相为异丙基和己烷60:40，流速为0.5mL/min；
步骤12用硅胶95g CH2Cl2/MeOH,40:1/10:1,v/v分离步骤3中馏分F4 1.9g，得到6个馏分F4a-F4f；
步骤13将步骤12中F4c 550mg在Sephadex LH-20凝胶MeOH/H2O,30％-60％上分离得到6个馏分F4c1-F4c6；
步骤14用半制备HPLC MeCN/H2O,30:70,7mL/min进一步分离步骤13中F4c3 60.0mg，得到7和10；
步骤15采用半制备高效液相色谱法MeCN/H2O,40:60,7mL/min分离步骤13中F4c411.0mg，得到11和12；
步骤16采用半制备高效液相色谱法MeCN/H2O,40:60,7mL/min分离步骤13)中F4c517.0mg，得到17和16；
步骤17用Daicel Chiralpak ID色谱柱，以正己烷/乙醇/三氟乙酸＝93/7/0.1为流动相1mL/min，将步骤16中化合物16和17分别分离为对映体(+)-16，(-)-16，(+)-17和(-)-17；
步骤18将步骤3中组分F10 2.0g用硅胶100g石油醚/乙酸乙酯，8:1/1:1,v/v分离得到6个馏分F10a-F10f；
步骤19将步骤18中F10b 400mg用Sephadex LH-20凝胶40％MeOH/H2O进一步纯化得到6个馏分F10b1-F10b5；
步骤20用制备HPLC MeCN/H2O 40％,7mL/min纯化步骤19中F10b2 15.0mg，得到22和21；
步骤21将步骤19中F10b4 20.2mg通过半制备高效液相色谱45％MeCN/H2O,7mL/min纯化得到20和19；
步骤22将步骤19中F10b5 90mg也用制备HPLC和55％MeCN/H2O纯化，得到24和23。
3.如权利要求1中所示的倍半萜以及二聚体类化合物12,化合物18在制备抗炎药物中的应用。
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