CN101671346A - 乌药烷型二聚倍半萜类化合物,其制备方法及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从金粟兰属(Chloranthus)植物中分离得到的乌药烷型二聚倍半萜类(结构式I和II)化合物，它们的制备方法，以及在治疗2型糖尿病、肥胖症及其它引起的并发症的药物中的应用。式I和II中R1－R17为氢，或氧，或羟基，或酰基(乙酰基、当归酰基、羟基当归酰基、惕各酰基、千里光酰基、羟基千里光酰基、羧基千里光酰基、1，4－丁二酰基)，或双键、或烷基(甲基)，或R16和R17之间可以形成大环内酯，X为氧或氮。通过生物实验证明本发明的化合物具有较强的胰岛素增敏活性。
Description
技术领域：
本发明属于药物领域，具体的，涉及从金粟兰属(Chloranthus)植物中分离得到包含式(I和II)的乌药烷型二聚倍半萜及其药物组合物，它们在制备治疗2型糖尿病、肥胖症及其它引起的并发症的药物中的应用，以及它们在制备功能性食品中的应用。
背景技术：
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为主要特征的代谢紊乱性疾病。随着人口老龄化和人们生活方式的改变，糖尿病发病率日趋升高，已成为严重威胁着人类健康的重大疾病。据WHO报告，糖尿病已成为继心血管和肿瘤之后的第三大疾病。目前我国是继印度之后患糖尿病人数的第二大国家，约有2000万人。每年新增加近100万糖尿病患者，到2030年预计将增长到4200万(Wild S.，et al.Diabetes care，2004，27：1047-1053)。
糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病(Diabetes Care，1997，20：1183-1197)。1型糖尿病的治疗主要依赖于注射胰岛素。2型糖尿病的主要治疗手段为口服降糖药物，如磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和非磺脲类胰岛素促分泌剂等，这些化学药物的疗效明确，但存在一些局限性和不良反应，如：磺脲类引起低血糖、双胍类引起乳酸性酸中毒、α-糖苷酶抑制剂引起胃肠道不适等等。因此，亟待研发新型的抗糖尿病药物。2型糖尿病同与两种基本的病理生理异常有关即胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗(许曼音主编.糖尿病学.上海，上海科学技术出版社.第一版，2003年，pp127-155)。目前认为，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一，增加胰岛素敏感性是治疗糖尿病的一条有效途径，因此，开发研究胰岛素增敏剂是目前2型糖尿病新药研究的焦点之一。
金粟兰科金粟兰属(Chloranthus)植物全世界共有15种，在中国分布13种，分别为银线草(C.japonicus)、珠兰(C.spicatus)、宽叶金粟兰(C.henryi)、及己(C.serratus)、鱼子兰(C.elatior)、丝穗金粟兰(C.fortunei)、全缘金粟兰(C.holostegius)、多穗金粟兰(C.multistachys)、狭叶金粟兰(C.angustifolius)、安徽金粟兰(C.anhuiensis)、台湾及己(C.oldhamii)、四川金粟兰(C.sessilifolius)和天目金粟兰(C.tianmushanensis)(周浙昆，云南植物研究，1993，15：321-331)，其中8种可供药用，药用历史悠久，民间应用普遍，历代本草著作中都有记载。
现有技术中未有式(I和II)的乌药烷型二聚倍半萜及其药物组合物，它们在制备治疗2型糖尿病、肥胖症及由其引起的并发症的药物中的应用，以及在制备功能性食品中的应用的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供从金粟兰属(Chloranthus)植物中分离得到的式(I)和式(II)乌药烷型二聚倍半萜为药物活性成分的药物组合物，其制备方法，它们在制备治疗2型糖尿病、肥胖症及由其引起的并发症的药物中的应用。本发明从金粟兰属(Chloranthus)植物中分离得到乌药烷型二聚倍半萜，经过多次药理试验研究表明，该类化合物具有显著的胰岛素增敏活性。
为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
下述通式(I)、(II)表示的乌药烷型二聚倍半萜类化合物，
其中：
R1＝H，OH，或者R1和R2之间形成双键；
R2＝H，OH，或者R2和R1之间形成双键，或者R2和R3之间形成双键；
R3＝H，OH，或者R3和R2之间形成双键；
R4＝H，OH，或者R4和R7之间形成双键；
R5＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R6＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R7＝H，OH，或者R7和R4之间形成双键；
R8＝H，CH3，或者各种烷基；
R9＝H，或者R9和R10之间形成双键；
R10＝H，或者R10和R9之间形成双键；
R11＝H，OH，或者R11和R17之间形成双键；
R12＝H，OH，OAc；
R13＝H，或者R13和R14之间形成双键；
R14＝H，或者R14和R13之间形成双键；
R15＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R16＝H，OH，OAc，OCCH2CH2COOH；
R17＝H，OH，OAc，OCC(CH3)＝CHCH3，OCC(CH3)＝CHCH2OH，OCCH＝C(CH3)COOH，OCCH＝C(CH3)CH2OH，或者R16和R17以-OCCH2CH2COOCH2(CH3)C＝CHCO-，或-OCCH2CH2COOCH2CH＝C(CH3)CO-，或-OCCH2CH(OH)COOCH2CH＝C(CH3)CO-形成大环内酯；或者R17和R11之间形成双键；
X＝O，NR；
排除下述化合物：
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物银线草醇B(shizukaol B)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝CH3CH＝C(CH3)COO，X＝O时的化合物银线草醇C(shizukaol C)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R11＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝Oac，X＝O时的化合物银线草醇D(shizukaol D)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物chloramultilide C；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化合物chloramultilide D。
上述化合物中，优选的化合物为：
式(I)中R1＝R3＝R12＝H，R2＝α-OH，R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化 合物及己内酯A(chloraserralide A)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R11＝β-OH，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化 合物及己内酯B(chloraserralide B)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R3＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R9＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇A(choramultiol A)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝R17＝OH，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇B(choramultiol B)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OCH3，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化合 物多穗金粟兰醇C(choramultiol C)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R11＝β-OH，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化 合物多穗金粟兰醇D(choramultiol D)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OAc，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇E(choramultiol E)；
式(II)中R1R9＝R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OMe，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R10＝R12＝H，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇F(choramultiol F)。
本发明同时提供了式(I)和(II)化合物的制备方法，包括用70％的丙酮或甲醇或乙醇溶剂，冷浸或热回流提取及已或金粟兰属植物地上部分或全株粗粉得到总浸膏，总浸膏用水分散后用有机溶剂乙酸乙酯或氯仿萃取得到萃取物，萃取物经过各种柱层析及半制备HPLC分离得到所述化合物。
更具体的方法是：取及己全株，粉碎后，用70％丙酮-水冷浸提取3次，每次48小时，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏，将浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物用硅胶80-100目拌样，经硅胶200-300目柱层析，洗脱剂用石油醚∶丙酮10∶1→1∶2梯度洗脱，TLC检测合并得到6部分Fr.1-6；Fr.4和Fr.5经过Rp-18反相柱层析MeOH-H2O 3∶7→7∶3，Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析CHCl3-MeOH 100∶1→30∶1，得到6个乌药烷型二聚倍半萜：银线草醇B、银线草醇C、银线草醇D、及己内酯A、及己内酯B和chloramultilide C。
更具体的方法为：取多穗金粟兰(Chloranthus multistachys)全株，粉碎后，用甲醇回流提取3次，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏；将提取浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物；乙酸乙酯萃取物经过MCI gel柱层析，洗脱剂用30％MeOH，50％MeOH，75％MeOH，100％MeOH得到4个部分，75％MeOH洗脱部分经硅胶柱层析，洗脱剂用石油醚∶丙酮＝10∶1→1∶1划分为4部分，取第3部分，经过反复的Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析CHCl3-MeOH 100∶1→30∶1，以及HPLC反相半制备，得到10个乌药烷型二聚倍半萜：银线草醇C，银线草醇D，chloramultilide C，chloramultilide D，多穗金粟兰醇A，穗金粟兰醇B，穗金粟兰醇C，穗金粟兰醇D，穗金粟兰醇E和穗金粟兰醇F。
本发明还提供了用于治疗2型糖尿病、肥胖症及由它引起的并发症的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
本发明提供式(I)和式(II)中任意一项的化合物在制备治疗2型糖尿病、肥胖症及由其引起的并发症的药物中的应用。
式(I)和式(II)中任意一项的化合物在制备功能食品中的应用。
本发明选择及己(Chloranthus serratus)和多穗金粟兰(Chloranthus multistachys)全株为材料，进行提取、分离、结构鉴定和活性筛选等系统研究工作，从中得到13个乌药烷型二聚倍半萜，其中有8个新的该类化合物：银线草醇B-D(shizukaols B-D)、及己内酯A-B(chloraserralides A-B)，chloramultilides C-D，和多穗金粟兰醇A-F(choramultiolsA-F)。
其中当式(I)R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为银线草醇B；当式(I)R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝CH3CH＝C(CH3)COO，X＝O时为银线草醇C；当式(I)R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R11＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝OAc，X＝O时为银线草醇D；当式(I)R1＝R3＝R12＝H，R2＝α-OH，R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为及己内酯A；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R11＝β-OH，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为及己内酯B；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为chloramultilide C；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时为chloramultilideD；当式(I)R1R2＝R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R3＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R9＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为多穗金粟兰醇A(choramultiol A)；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝R17＝OH，X＝O时为多穗金粟兰醇B(choramultiol B)；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OCH3，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时为多穗金粟兰醇C(choramultiol C)；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R11＝β-OH，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时为多穗金粟兰醇D(choramultiolD)；当式(II)R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OAc，X＝O时为多穗金粟兰醇E(choramultiol E)；当式(II)R1R9＝R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OMe，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R10＝R12＝H，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时为多穗金粟兰醇F(choramultiol F)。
本发明选择性的对化合物银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C进行了体外对L6肌管细胞糖摄取的活性测试实验，发明化合物作用于正常L6肌管细胞48小时后，在无胰岛素刺激状态下，6个发明化合物均明显增加L6肌管细胞的葡萄糖消耗量，在终浓度1×10-5mol/L时，银线草醇B-D使葡萄糖的消耗量增加了100％以上，并呈现出浓度-效应关系，而阳性药罗格列酮在此浓度下，仅增加了32％，表明发明化合物能促进细胞对葡萄糖的利用；在胰岛素刺激状态下，6个发明化合物也明显增加L6肌管细胞的葡萄糖消耗量，在终浓度1×10-5mol/L时，银线草醇B-D使葡萄糖的消耗量增加了80％以上，并呈现出浓度-效应关系，而阳性药罗格列酮在此浓度下，仅增加了31.8％，提示发明化合物能促进胰岛素的作用。此外，发明化合物在无胰岛素刺激状态下和胰岛素刺激状态下，6个化合物均浓度依赖性地促进2-脱氧D-[3H]-葡萄糖的摄取，明显强于罗格列酮，其中化合物银线草醇D的活性最强，在无胰岛素刺激状态下，其EC50值达到1.2nM；在有胰岛素刺激状态下，其EC50值达到2.3nM。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗2型糖尿病、肥胖症及由其引起的并发症，以及在制备功能性食品中应用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。式(I)、式(II)化合物为有效成分组成的药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂(注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等)、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射(静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行2型糖尿病、肥胖症及由其引起的并发症的治疗。
具体实施方式：
下面结合本发明实施例来进一步说明本发明的实质内容，但本发明的内容并不局限于此。
下述试验中，EI-MS和FAB-MS由VG Auto Spec-3000质谱仪测定，其中EI-MS在70eV下测定；1H，13C NMR和2D NMR谱在Bruker AM-400或DRX-500核磁共振仪上测定(TMS为内标)；柱层析用硅胶G(200-300目)或硅胶H(10-40μ)及薄层层析均为青岛海洋华工工厂产品。薄层层析通过5％硫酸-乙醇溶液加热观察其斑点。Saphadex LH-20为Pharmcia公司产品。反相材料RP-18及RP-18薄层板为Merck公司产品。
实施例1：
银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物的制备：
及己(Chloranthus serratus)全株8kg粉碎后，用70％丙酮-水冷浸提取3次，每次48小时，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏200g。将提取浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物。乙酸乙酯萃取物(120g)硅胶(80-100目)拌样，经硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂石油醚∶丙酮10∶1→1∶2)梯度洗脱，TLC检测合并得到6部分(Fr.1-6)。Fr.4和Fr.5经过Rp-18反相柱层析(MeOH-H2O 3∶7→7∶3)，Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析(CHCl3-MeOH 100∶1→30∶1)，得到6个乌药烷型二聚倍半萜：银线草醇B(3，33mg)，银线草醇C(2，50mg)，银线草醇D(1，29mg)，及己内酯A(4，25mg)，及己内酯B(5，19mg)和chloramultilide C(6，18mg)。
实施例2：
银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物的制备：
多穗金粟兰(Chloranthus multistachys)全株20kg粉碎后，用甲醇回流提取3次，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏。将提取浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物。乙酸乙酯萃取物(1300g)经过
MCI gel柱层析(洗脱剂30％MeOH，50％MeOH，75％MeOH，100％MeOH)得到4个部分，75％MeOH洗脱部分经硅胶柱层析(洗脱剂石油醚∶丙酮＝10∶1→1∶1)划分为4部分，取第3部分，经过反复的Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析(CHCl3-MeOH 100∶1→30∶1)，以及HPLC反相半制备，得到10个乌药烷型二聚倍半萜，分别为：银线草醇C(2，15mg)，银线草醇D(1，20mg)，chloramultilide C(6，10mg)，chloramultilide D(7，20mg)，多穗金粟兰醇A(8，16mg)，穗金粟兰醇B(9，56mg)，穗金粟兰醇C(10，15mg)，穗金粟兰醇D(11，11mg)，穗金粟兰醇E(12，14mg)和穗金粟兰醇F(13，15mg)。
银线草醇D(1)的物理常数和波谱数据：淡黄色油粉末；分子式C33H38O9；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.06(1H，m，H-1)，1.00(1H，ddd，J＝7.8，7.8，4.2Hz，H-2α)，0.30(1H，ddd，J＝4.2，4.2，3.1Hz，H-2β)，1.86(1H，m，H-3)，3.91(1H，brd，J＝3.5Hz，H-6)，4.06(1H，s，H-9)，1.90(2H，s，H-13)，1.02(3H，s，H-14)，2.77(1H，dd，J＝16.4，1.5Hz，H-15α)，2.61(1H，ddd，J＝16.4，5.9，3.5Hz，H-15β)，1.45(1H，ddd，J＝8.3，8.1，3.8Hz，H-1’)，0.77(1H，ddd，J＝8.3，8.3，5.8Hz，H-2’α)，0.83(1H，ddd，J＝5.8，3.8，3.6Hz，H-2’β)，1.10(1H，dddd，J＝8.3，8.1，3.6Hz，H-3’)，1.58(1H，dddd，J＝10.9，8.3，6.5，3.5Hz，H-4’)，1.83(1H，dt，J＝10.9(d)，10.1(t)Hz，H-5’)，2.46(2H，d，J＝10.1Hz，H-6’)，1.92(1H，dd，J＝5.9，1.5Hz，H-9’)，4.33(1H，d，J＝13.6Hz，H-13’)，4.39(1H，d，J＝13.6Hz，H-13’)，0.66(3H，s，H-14’)，3.78(1H，dd，J＝11.2，8.3Hz，H-15’)，3.98(1H，dd，J＝11.2，6.5Hz，H-15’)，2.08(3H，s，H-b)，3.79(3H，s，OMe)。13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ25.6(d，C-1)，15.9(t，C-2)，24.8(d，C-3)，142.5(s，C-4)，131.5(s，C-5)，40.7(d，C-6)，131.4(s，C-7)，200.5(s，C-8)，
银线草醇D(1) 银线草醇C(2) 银线草醇B(3)
及己内酯A(4) 及己内酯B(5) chloramultilide C(6)
chloramultilide D(7) 穗金粟兰醇A(8) 穗金粟兰醇B(9) 穗金粟兰醇C(10)
Ctfd-20
穗金粟兰醇D(11) 穗金粟兰醇E(12) 穗金粟兰醇F(13)
80.0(d，C-9)，51.1(s，C-10)，147.3(s，C-11)，171.0(s，C-12)，20.6(t，C-13)，15.3(q，C-14)，25.6(t，C-15)，24.4(d，C-1’)，16.6(t，C-2’)，21.8(d，C-3’)，43.0(s，C-4’)，59.1(d，C-5’)，25.1(t，C-6’)，168.5(s，C-7’)，93.4(s，C-8’)，54.5(d，C-9’)，44.1(s，C-10’)，126.7(s，C-11’)，172.4(s，C-12’)，55.0(t，C-13’)，24.0(q，C-14’)，66.1(t，C-15’)，171.1(s，C-a)，20.8(q，C-b)，52.7(q，OMe)。
银线草醇C(2)的物理常数和波谱数据：淡黄色油状物；C36H42O10；ESI-MS m/z 657[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.35(1H，ddd，J＝8.0，7.7，4.3Hz，H-1)，0.99(1H，ddd，J＝7.7，7.6，4.3Hz，H-2α)，0.40(1H，ddd，J＝4.3，4.3，3.1Hz，H-2β)，1.97(1H，m，H-3)，4.24(2H，d，J＝3.5Hz，H-6)，4.44(1H，s，H-9)，2.17(3H，s，H-13)，1.35(3H，s，H-14)，2.83(1H，dd，J＝16.3，1.5Hz，H-15α)，2.69(1H，ddd，J＝16.3，6.1，3.5Hz，H-15β)，1.72(1H，ddd，J＝8.5，7.6，4.1Hz，H-1’)，0.77(1H，ddd，J＝8.8，8.5，5.8Hz，H-2’α)，1.55(1H，complex)，1.55(1H，ddd，J＝8.8，7.6，3.5Hz，H-3’)，2.15(1H，dd，J＝13.7，6.1Hz，H-5’)，2.98(1H，dd，J＝18.3，6.1Hz，H-6’α)，3.47(1H，dd，J＝18.3，13.7Hz，H-6β)，1.98(1H，dd，J＝6.1，1.50Hz，H-9’)，4.76(1H，d，J＝13.7Hz，H-13’)，4.80(1H，d，J＝13.7Hz，H-13’)，1.20(3H，s，H-14’)，4.29(1H，d，J＝11.6Hz，H-15’)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz，H-15’)，6.92(1H，qq，J＝7.1，1.0Hz，H-c)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz，H-d)，1.81(3H，brs，H-e)，3.69(3H，s，OMe)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ26.2(d，C-1)，16.0(t，C-2)，24.9(d，C-3)，142.6(s，C-4)，132.2(s，C-5)，41.1(d，C-6)，131.2(s，C-7)，200.3(s，C-8)，80.0(d，C-9)，51.0(s，C-10)，147.2(s，C-11)，171.2(s，C-12)，20.4(q，C-13)，15.5(q，C-14)，25.3(t，C-15)，25.5(d，C-1’)，11.8(t，C-2’)，28.3(d，C-3’)，77.5(s，C-4’)，60.0(d，C-5’)，22.2(t，C-6’)，168.5(s，C-7’)，93.5(s，C-8’)，54.8(d，C-9’)，44.8(s，C-10’)，127.4(s，C-11’)，172.4(s，C-12’)，55.0(q，C-13’)，26.1(q，C-14’)，71.0(t，C-15’)，168.3(s，C-a)，128.0(s，C-b)，138.9(d，C-c)，14.6(q，C-d)，12.1(q，C-e)，52.8(q，C-OMe)。
银线草醇B(3)的物理常数和波谱数据：黄色油状(CHCl3)；C40H44O13；ESI-MS m/z755[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.06(1H，ddd，J＝7.6，7.6，3.9Hz，H-1)，1.02(1H，ddd，J＝7.6，7.3，3.8Hz，H-2α)，0.33(1H，ddd，J＝3.9，3.8，3.2Hz，H-2β)，1.88(1H，m，H-3)，3.96(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，3.88(1H，s，H-9)，1.96(3H，s，H-13)，1.03(3H，s，H-14)，2.81(1H，brd，J＝16.2Hz，H-15α)，2.59(1H，ddd，J＝16.2，4.6，3.1Hz，H-15β)，1.61(1H，ddd，J＝8.6，7.6，4.0Hz，H-1’)，0.74(1H，ddd，J＝8.6，8.6，5.3Hz，H-2α)，1.34(1H，ddd，J＝5.3，4.0，3.4Hz，H-2β)，1.40(1H，ddd，J＝8.6，7.6，3.4Hz，H-3’)，1.86(1H，dd，J＝13.3，6.2Hz，H-5’)，2.50(1H，dd，J＝18.5，6.2Hz，H-6’α)，2.70(1H，dd，J＝18.5，13.3Hz，H-6’β)，1.85(1H，dd，J＝4.6，0.9Hz，H-9’)，4.54(1H，d，J＝11.9Hz，H-13’)，5.07(1H，d，J＝11.9Hz，H-13’)，0.82(3H，s，H-14’)，3.63(1H，d，J＝11.4Hz，H-15’)，4.60(1H，d，J＝11.4Hz，H-15’)，6.62(1H，brdd，J＝6.9，4.7Hz，H-c)，4.64(1H，dd，J＝14.9，6.9Hz，H-d)，5.06(1H，dd，J＝14.9，4.7Hz，H-d)，1.92(3H，s，H-e)，2.48(1H，ddd，J＝17.3，7.3，2.7Hz，H-g)，2.89(1H，ddd，J＝17.3，10.2，2.9Hz，H-g’)，2.67(1H，ddd，J＝17.2，7.3，2.9Hz，H-h)，2.79(1H，ddd，J＝17.2，10.2，2.7Hz，H-h)，3.71(3H，s，H-OMe)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ26.0(d，C-1)，16.0(t，C-2)，24.8(d，C-3)，142.5(s，C-4)，132.2(s，C-5)，41.1(d，C-6)，131.3(s，C-7)，200.7(s，C-8)，79.9(d，C-9)，51.0(s，C-10)，147.5(s，C-11)，170.2(s，C-12)，20.1(q，C-13)，15.3(q，C-14)，25.4(t，C-15)，25.6(d，C-1’)，11.7(t，C-2’)，27.8(d，C-3’)，77.1(s，C-4’)，61.2(d，C-5’)，23.4(t，C-6’)，174.5(s，C-7’)，93.2(s，C-8’)，55.5(d，C-9’)，44.9(s，C-10’)，123.4(s，C-11’)，171.7(s，C-12’)，54.3(t，C-13’)，26.0(q，C-14’)，72.0(t，15’)，167.0(s，C-a)，129.2(s，C-b)，135.5(d，C-c)，61.6(t，C-d)，13.0(q，C-e)，171.5(s，C-f)，28.6(t，C-g)，29.2(t，C-g)，172.0(s，C-i)，52.4(q，C-OMe)。
表1、及己内酯A(4)和B(5)的1H-和13C-NMR数据(在CD3OD中测定)
及己内酯A(4)的物理常数和波谱数据：黄色油状(CHCl3)；[α]D 20-61.64(c0.219，CHCl3)；IR(KBr)vmax3440，2924，1714，1385，1251，1163，1033cm-1；UV(CHCl3)λmax(logε)241(4.02)nm，231(3.74)nm，206(3.65)nm，194(3.66)nm；1H-and 13C-NMR数据见表一；ESI-MS m/z 747[M-H]-，779[M-H+Na]-；HR-ESI-MS m/z 747.2633(calcdfor C40H43O14，747.2652)。
及己内酯B(5)的物理常数和波谱数据：黄色油状(CHCl3)；[α]D 20+15.96(c3.7，CHCl3)；IR(KBr)vmax3460，2934，1738，1439，1256，1105，1021，972cm-1；UV(CHCl3)λmax(logε)241(4.20)nm，226(3.85)nm，223(3.84)nm，203(3.77)nm，191(3.76)nm；1H-and 13C-NMR数据见表1；ESI-MS m/z 755[M+Na]+；HR-ESI-MS m/z 755.2314(cal cd for C39H40O14Na，755.2315)。
Chloramultilide C(6)的物理常数和波谱数据：无色针状晶体(MeOH)；ESI-MSm/z 733[M-H]-；1H-NMR(CD3OD，500MHz)：δ1.86(1H，m，H-1)，0.86(1H，m，H-2α)，1.07(1H，m H-2β)，1.84(1H，m，H-3)，3.79(1H，s，H-9)，1.64(3H，s，H-13)，0.87(3H，s，H-14)，1.84(1H，m，H-15α)，2.74(1H，m，H-15β)，1.67(1H，m，H-1’)，0.62(1H，m，H-2’α)，1.24(1H，m，H-2’β)，1.49(1H，m，H-3’)，2.38(1H，dd，J＝12.5，7.5Hz，H-5’)，2.74(1H，m，H-6α)，2.99(1H，dd，J＝18.0，12.0，H-6β)，2.68(1H，m，H-9’)，4.54(1H，d，J＝12.0，H-13’α)，5.18(1H，d，J＝12.0，H-13’β)，0.95(3H，s，H-14’)，3.89(1H，d，J＝11.5，H-15’α)，4.60(1H，d，J＝11.5，H-15’β)，6.73(1H，s，J＝5.0，H-c)，1.87(3H，s，H-e)，4.67(1H，dd，J＝14.5，5.0，Ha-d)，4.85(1H，overlap，Hb-d)，2.55(1H，m，Ha-g)，2.67(1H，m，Hb-g)，2.62(1H，m，Ha-h)，2.67(1H，m，Hb-h)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)：δ29.9(d，C-1)，9.7(t，C-2)，31.5(d，C-3)，78.2(s，C-4)，164.6(s，C-5)，124.2(s，C-6)，154.4(s，C-7)，105.0(s，C-8)，79.9(d，C-9)，51.0(s，C-10)，125.4(s，C-11)，174.5(s，C-12)，10.8(q，C-13)，12.9(q，C-14)，41.5(t，C-15)，27.8(d，C-1’)，10.8(t，C-2’)，30.3(d，C-3’)，78.2(s，C-4’)，56.2(d，C-5’)，25.0(t，C-6’)，177.4(s，C-7’)，87.4(s，C-8’)，51.9(d，C-9’)，46.6(s，C-10’)，123.9(s，C-11’)，173.4(s，C-12’)，50.0(t，C-13’)，24.4(q，C-14’)，74.8(t，C-15’)，168.9(s，C-a)，130.3(s，C-b)，137.7(t，C-c)，62.8(t，C-d)，14.4(q，C-e)，174.2(s，C-f)，29.8(t，C-g)，28.9(t，C-h)，173.8(C-I，s)。
穗金粟兰醇A(8)的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20-53.28(c 0.12，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)218(4.37)；IR(KBr)vmax3442.9，2929.6，2854.9，1737.5，1608.5，1438.0，1369.2，1270.4，1160.1cm-1；1H(400MHz，CDCl3)and 13CNMR(100MHz，CDCl3)，见表二和表三；positive ESIMS m/z 771[M+Na]+；HRESIMSm/z 771.2633[M+Na]+(calcd for C40H44O14Na，771.2628).
穗金粟兰醇B(9)的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20-4.7(c 0.35，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)224(4.22)；IR(KBr)vmax 3418.2，2936.5，2878.8，1750.3，1633.1，1440.3，1383.4，1251.4，1011.1cm-1；1H(400MHz，CD3OD)and 13CNMR(100MHz，CD3OD)，见表二和表三；positive ESIMS m/z 577[M+Na]+；HRESIMSm/z 577.2061[M+Na]+(calcd for C30H34O10Na，577.2049).
穗金粟兰醇C(10)的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20-26.9(c 2.91，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)218(4.37)；IR(KBr)vmax3438.6，2925.0，1757.4，1631.7，1383.5，1267.6，1021.1cm-1；1H(400MHz，CD3OD)and 13C NMR(100MHz，CD3OD)，见表二和表三；positive FABMS m/z 651[M+H]+；HRESIMS m/z 673.2603[M+Na]+(calcd for C36H42O11Na，673.2624).
多穗金粟兰醇D(11)：的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20 34.3(c 0.82，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)220(4.44)；IR(KBr)vmax 3441.0，2924.6，1629.7，1383.4，1269.3，1023.5cm-1；1H(400MHz，CD3OD)and 13C NMR(100MHz，CD3OD)，见表二和表三；positive ESIMS m/z 657[M+Na]+；HRESIMS m/z 657.2311[M+Na]+(calcdfor C35H38O11Na，657.2311).
多穗金粟兰醇E(12)的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20-31.2(c 4.81，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)221(4.14)；IR(KBr)vmax3432.2，2938.4，1750.4，1382.7，1263.2，1011.0cm-1；1H(400MHz，CD3OD)and 13C NMR(100MHz，CD3OD)，见表二和表三；positive ESIMS m/z 603[M+Na]+；HRESIMS m/z 603.2191[M+Na]+(calcdfor C35H38O11Na，603.2206).
表2、穗金粟兰醇A-F(8-13)的1H-NMR数据
表3、穗金粟兰醇A-F(8-13)的13C-NMR数据
多穗金粟兰醇F(13)的物理常数和波谱数据：黄色粉末；[α]D 20 69.2(c 3.46，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)222(4.58)；IR(KBr)vmax 3442.3，2938.6，1759.1，1632.0，1383.4，1255.8，1155.3，1014.0cm-1；1H(400MHz，CD3OD)and 13C NMR(100MHz，CD3OD)，见表2和表3；positive ESIMS m/z 753[M+Na]+；HRESIMS m/z 753.2514[M+Na]+(calcd for C35H38O11Na，753.2523).
实施例3：
按实施例1的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例4：
按实施2的方法先制得银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例5：
按实施例1的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例6：
按实施2的方法先制得银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例7：
将实施例1所分离得到的银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例8：
按实施2的方法先制得银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例9：
按实施例1的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例10：
按实施2的方法先制得银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例11：
按实施例1的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例12：
按实施2的方法先制得银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例13：
按实施例1、2的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物和银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例14：
按实施例1、2的方法先制得银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物和银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物，按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例15：
取按实施例1的方法制得的银线草醇B-D、及己内酯A-B和chloramultilide C六个化合物和银线草醇C-D、chloramultilide C-D和穗金粟兰醇A-F十个化合物中任一化合物12.4克，加入淀粉600克，乳糖200克，薄荷醇5克，羧甲基淀粉钠183克，制成含片，作为功能食品。
为了更好地理解本发明的优异性，下面将用本发明的式(I)、式(II)化合物作用结果即试验例子来说明，但并不以此来限定本发明。
试验例1.
式(I)和式(II)化合物对L6肌管细胞糖消耗的影响：
参照文献方法[Mitsumoto Y，Klip A.Developmental Regulation of theSubcellular Distribution and Glycosylation of GLUT1 and GLUT4 GlucoseTransporters during Myogenesis of L6 Muscle Cells.J Biol Chem，1992，267：4957-4962]，取细胞状态良好的L6细胞，以9×104个/mL密度接种于96孔培养板，培养于含10％FBS的H-DMEM培养基中，置于37℃、5％CO2、95％空气、饱和湿度的CO2培养箱内培养。种板24小时后，更换为含2％FBS的αMEM培养基开始诱导分化，每2d换液一次，直到细胞完成分化。诱导分化3d的L6细胞90％多呈肌管细胞表型。
将分化的L6细胞，设空白对照组、发明化合物系列浓度组(终浓度：10-8~10-5mol/L)和阳性对照罗格列酮组(终浓度：5、10、20、40μmol/L)，药物单独或与10nmol/L胰岛素共同作用48h后，采用葡萄糖氧化酶法测定细胞培养基中的葡萄糖浓度，计算细胞的葡萄糖消耗量，观察发明化合物对正常L6肌细胞糖摄取的影响。每组设平行孔，重复4次。数据用均数标准差表示，组间采用t-检验行统计学分析。
结果发明化合物作用于正常L6肌管细胞48小时后，在无胰岛素刺激状态下，6个发明化合物均明显增加L6肌管细胞的葡萄糖消耗量，在终浓度1×10-5mol/L时，化合物1-3使葡萄糖的消耗量增加了100％以上，并呈现出浓度-效应关系，而阳性药罗格列酮在此浓度下，仅增加了32％，提示发明化合物能促进细胞对葡萄糖的利用(表2)；在胰岛素刺激状态下，6个发明化合物也明显增加L6肌管细胞的葡萄糖消耗量，在终浓度1×10-5mol/L时，化合物1-3使葡萄糖的消耗量增加了80％以上，并呈现出浓度-效应关系，而阳性药罗格列酮在此浓度下，仅增加了31.8％，提示发明化合物能促进胰岛素的作用(表4)。
表4发明化合物对L6肌管细胞糖消耗的影响
x±s，n＝4，*P＜0.05，**P＜0.01，与正常对照组(CON)比较(t-test).
试验例2：
式I和式II化合物对L6肌管细胞糖摄取的影响：
参照文献方法[Mitsumoto Y，Klip A.Developmental Regulation of theSubcellular Distribution and Glycosylation of GLUT1 and GLUT4 GlucoseTransporters during Myogenesis of L6 Muscle Cells.J Biol Chem，1992，267：4957-4962]，取细胞状态良好的L6细胞，以8×104个/mL密度接种于24孔培养板，培养于含10％FBS的H-DMEM培养基中，置于37℃、5％CO2、95％空气、饱和湿度的CO2培养箱内培养。种板24小时后，更换为含2％FBS的αMEM培养基开始诱导分化，每2d换液一次，直到细胞完成分化。
将分化的L6细胞，设空白对照组、发明化合物系列浓度组和阳性对照罗格列酮组，加入处理因素后，在37℃孵箱孵育30min，弃培养液，换为KRH缓冲液，再加入上述处理因素，以及加或不加胰岛素10nmol/L，同时加入0.1μCi/ml 2-脱氧D-[3H]-葡萄糖使转运开始，37℃孵育转运10min，弃转运液，加冰的KRH缓冲液洗2次，最后加入0.05N的NaOH溶液500μl裂解细胞，取出400μl转移至5ml闪烁液中，用液体闪烁计数仪测量cpm值[Bailey CJ and Turner SL.Glucosamine-induced insulin resistance inL6 muscle cells.Diabetes，Obesity and Metabolism，2004，6：293-298]。另设一组加细胞松弛素B(20μmol/L)，测得CPM作为非特异性摄取值。细胞特异性摄取(cpm)＝不加细胞松弛素B(cpm)-加细胞松弛素B(cpm)。每个处理因素2~3个复孔，每次实验重复3~4次。数据用均数标准差表示，组间采用t-检验行统计学分析。
结果表明本发明化合物在无胰岛素刺激状态下和胰岛素刺激状态下，6个化合物均浓度依赖性地促进2-脱氧D-[3H]-葡萄糖的摄取，明显强于罗格列酮，其EC50见表5，提示发明化合物能促进糖的摄取和转运。
表5本发明化合物对L6肌管细胞2-脱氧D-[3H]-葡萄糖摄取的影响
Claims (8)
1、下述通式(I)、(II)表示的乌药烷型二聚倍半萜类化合物，
其中：
R1＝H，OH，或者R1和R2之间形成双键；
R2＝H，OH，或者R2和R1之间形成双键，或者R2和R3之间形成双键；
R3＝H，OH，或者R3和R2之间形成双键；
R4＝H，OH，或者R4和R7之间形成双键；
R5＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R6＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R7＝H，OH，或者R7和R4之间形成双键；
R8＝H，CH3，或者各种烷基；
R9＝H，或者R9和R10之间形成双键；
R10＝H，或者R10和R9之间形成双键；
R11＝H，OH，或者R11和R17之间形成双键；
R12＝H，OH，OAc；
R13＝H，或者R13和R14之间形成双键；
R14＝H，或者R14和R13之间形成双键；
R15＝H，OH，或者羰基(＝O)；
R16＝H，OH，OAc，OCCH2CH2COOH；
R17＝H，OH，OAc，OCC(CH3)＝CHCH3，OCC(CH3)＝CHCH2OH，OCCH＝C(CH3)COOH，OCCH＝C(CH3)CH2OH，或者R16和R17以-OCCH2CH2COOCH2(CH3)C＝CHCO-，或-OCCH2CH2COOCH2CH＝C(CH3)CO-，或-OCCH2CH(OH)COOCH2CH＝C(CH3)CO-形成大环内酯；或者R17和R11之间形成双键；
X＝O，NR；
排除下述化合物：
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物银线草醇B(shizukaol B)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝CH3CH＝C(CH3)COO，X＝O时的化合物银线草醇C(shizukaol C)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R13R14＝双键，R3＝R9＝R10＝R11＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝β-OH，R8＝CH3，R16＝OH，R17＝OAc，X＝O时的化合物银线草醇D(shizukaolD)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物chloramultilide C；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化合物chloramultilide D。
2、按照权利要求1的化合物，其中：
式(I)中R1＝R3＝R12＝H，R2＝α-OH，R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R5＝R15＝羰基，R6＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化 合物及己内酯A(chloraserralide A)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R11＝β-OH，R16R17＝O2CCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化 合物及己内酯B(chloraserralide B)；
式(I)中R1R2＝R4R7＝R9R10＝R13R14＝双键，R3＝R10＝R12＝H，R5＝R15＝羰基，R6＝R9＝R11＝β-OH，R8＝CH3，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇A(choramultiol A)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝R17＝OH，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇B(choramultiol B)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OCH3，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化合 物多穗金粟兰醇C(choramultiol C)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R8＝R15＝羰基，R11＝β-OH，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OCOC(CH3)＝CHCH3，X＝O时的化 合物多穗金粟兰醇D(choramultiol D)；
式(II)中R1＝β-OH，R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OH，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R9＝R10＝R12＝H，R16＝OH，R17＝OAc，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇E(chorsmultiol E)；
式(II)中R1R9＝R2R3＝R4R7＝R13R14＝双键，R5＝α-OMe，R6＝R11＝β-OH，R8＝R15＝羰基，R10＝R12＝H，R16R17＝OCOCH2CH2CO2CH2CH＝C(CH3)CO2，X＝O时的化合物多穗金粟兰醇F(choramultiol F)。
3、权利要求1化合物的制备方法，包括用70％的丙酮或甲醇或乙醇溶剂，冷浸或热回流提取及已或金粟兰属植物地上部分或全株粗粉得到总浸膏，总浸膏用水分散后用有机溶剂乙酸乙酯或氯仿萃取得到萃取物，萃取物经过各种柱层析及半制备HPLC分离得到所述化合物。
4、按照权利要求4的方法，其特征是取及己全株，粉碎后，用70％丙酮-水冷浸提取3次，每次48小时，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏，将浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物，乙酸乙酯萃取物用硅胶80-100目拌样，经硅胶200-300目柱层析，洗脱剂用石油醚∶丙酮10∶1→1∶2梯度洗脱，TLC检测合并得到6部分Fr.1-6；Fr.4和Fr.5经过Rp-18反相柱层析MeOH-H2O 3∶7→7∶3，Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析CHCl3-MeOH 100∶1→30∶1，得到6个乌药烷型二聚倍半萜：银线草醇B、银线草醇C、银线草醇D、及己内酯A、及己内酯B和chloramultilide C。
5、按照权利要求1的方法，其特征是取多穗金粟兰Chloranthus multistachys全株，粉碎后，用甲醇回流提取3次，合并提取液，减压回收溶剂得浸膏；将提取浸膏分散于水，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯、正丁醇萃取物；乙酸乙酯萃取物经过MCI gel柱层析，洗脱剂用30％MeOH，50％MeOH，75％MeOH，100％MeOH得到4个部分，75％MeOH洗脱部分经硅胶柱层析，洗脱剂用石油醚∶丙酮＝10∶1→1∶1划分为4部分，取第3部分，经过反复的Saphadex LH-20，正相硅胶柱层析CHCl3-MeOH100∶1→30∶1，以及HPLC反相半制备，得到10个乌药烷型二聚倍半萜：银线草醇C，银线草醇D，chloramultilide C，chloramultilide D，多穗金粟兰醇A，穗金粟兰醇B，穗金粟兰醇C，穗金粟兰醇D，穗金粟兰醇E和穗金粟兰醇F。
6、用于治疗2型糖尿病、肥胖症及由它引起的并发症的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
7、权利要求1-2中任意一项的化合物在制备治疗2型糖尿病、肥胖症及由它引起的并发症的药物中的应用。
8、权利要求1-2中任意一项的化合物在制备功能食品中的应用。
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Application publication date: 20100317 Assignee: Beijing Zhongke Wenqing Technology Development Co.,Ltd. Assignor: KUNMING INSTITUTE OF BOTANY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Contract record no.: X2022530000002 Denomination of invention: Aconitine type dimeric sesquiterpenoids, their preparation methods and their applications in pharmaceuticals Granted publication date: 20120502 License type: Common License Record date: 20220609 |
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