CN109384798B - 一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷倍半萜二聚体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有1,3‑二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体，其结构式如下所示：
Figure DDA0001896602190000011
本发明还提供了上述具有1,3‑二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法。本发明还提供了上述具有1,3‑二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体在制备治疗炎症的药物中的应用本发明从金粟兰科金粟兰属植物银线草(Chloranthus japonicus)全草的乙醇提取物中分离得到一个具有少见1,3‑二氧戊烷连接单元的乌药烷倍半萜二聚体(Chlojapolactone B)，并发现该化合物具有潜在的抗炎活性。

Description

一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷倍半萜二聚体及其 制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及一种新的化合物，具体来说一种从植物银线草中分离得到的一种新的具有1,3-二氧戊烷连接单元乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途。
背景技术
炎症(inflammation)具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症反应本质上是机体对抗有害因子的侵袭而产生的一种维持内环境稳定的保护性防御反应，属于天然免疫范畴，通常对机体是有利的。但炎症反应过强和剧烈，可导致机体的严重损害。目前临床研究发现，急性肺损伤、关节炎、类风湿性关节炎等多种疾病都与炎症反应有关。以天然产物为先导化合物开发抗炎药物是抗炎药物开发研究的主要途径之一。
银线草(Chloranthus japonicus)属于金粟兰科金粟兰属多年生草本植物，具有散寒，祛风，行淤，解毒的功效，已有很长的药用历史。对该植物的研究发现具有多种类型的倍半萜二聚体类化合物。本发明首次从产自辽宁的银线草中分离得到具有少见1,3-二氧戊烷连接单元乌药烷型倍半萜二聚体，该化合物具有潜在的抗炎活性。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有1,3-二氧戊烷连接单元乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途。
本发明提供了一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体，其结构式如下所示：
Figure BDA0001896602170000021
本发明还提供了上述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，包括如下步骤：
1)将银线草全草阴干粉碎，获得银线草粗粉，所述粗粉的粒度小于等于10目，将银线草粗粉粉末用质量百分浓度为60～85％的乙醇加热回流提取1～5次，每次1～2小时，滤过，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，得到总浸膏，将所获得的总浸膏分散于水中，然后依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别得到石油醚相，乙酸乙酯相和正丁醇相提取物。
2)将石油醚相浸膏首先经过硅胶柱层析，石油醚-丙酮梯度洗脱，薄层色谱检视后，合并为A–F六个组分，组分B经过反相C-18柱层析甲醇-水梯度洗脱后，再分别经过甲醇-水梯度洗脱和乙腈-水梯度洗脱，得到具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体。
进一步的，在石油醚-丙酮梯度洗脱的过程中，石油醚和丙酮的体积比变化为100:0至0:100。
进一步的，在第一次甲醇-水梯度系统洗脱的过程中，甲醇和水的体积比变化为30:70至100:0。
进一步的，在第二次甲醇-水梯度系统洗脱的过程中，甲醇和水的体积比为80:20。
进一步的，在乙腈-水梯度系统洗脱的过程中，乙腈和水的体积比为70:30。
本发明还提供了一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体在制备治疗炎症的药物中的应用。
本发明从产自辽宁丹东的银线草(Chloranthus japonicus)中分离得到的一个新的具有1,3-二氧戊烷连接单元乌药烷型倍半萜二聚体，命名为Chlojapolactone B。
脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，也是其致病的主要物质基础。LPS是诱导单核/巨噬细胞活化、成熟的主要物质，可以通过刺激单核/巨噬细胞产生大量的炎症因子如一氧化氮，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子参与机体急性期应答，引起机体炎症损伤。因此抑制TNF-α活性常被作为抗炎活性筛选的重要靶标。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明从金粟兰科金粟兰属植物银线草(Chloranthus japonicus)全草的乙醇提取物中分离得到一个具有少见1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷倍半萜二聚体(Chlojapolactone B)，并发现该化合物具有潜在的抗炎活性。
附图说明
图1化合物Chlojapolactone B的高分辨质谱。
图2化合物Chlojapolactone B的氢谱。
图3化合物Chlojapolactone B的碳谱和DEPT135谱。
图4化合物Chlojapolactone B的1H-1H COSY谱。
图5化合物Chlojapolactone B的HSQC谱。
图6化合物Chlojapolactone B的HMBC谱。
图7化合物Chlojapolactone B的NOESY谱。
图8化合物Chlojapolactone B的紫外吸收图谱。
图9化合物Chlojapolactone B的圆二色谱及计算的圆二色谱。
图10化合物Chlojapolactone B的红外图谱。
具体实施方式
实施例1：Chlojapolactone B的制备
银线草全草阴干粉碎，将银线草粉末(5.0kg)用质量百分比浓度为80％的乙醇进行加热(95℃)回流提取，提取3次，每次1.5小时，滤过，合并提取液，减压(150hPa)浓缩回收乙醇，得到总浸膏。将所获得的总浸膏分散于水中，依次等体积(5L)的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别得到石油醚相，乙酸乙酯相和正丁醇相提取物。
石油醚相浸膏(72.0g)首先经过硅胶柱层析，石油醚-丙酮(100:0–0:100)梯度洗脱，薄层色谱检视后，合并为A–F六个组分。组分B经过反相C-18柱层析甲醇-水(30:70–0:100)梯度洗脱后，再经过两次制备高效液相分离洗脱条件，分别为乙腈-水(70:30)，甲醇-水(80:20)，得到Chlojapolactone B(2.0mg)，其结构式如下所示：
Figure BDA0001896602170000041
上述化合物的技术指标如下：
Figure BDA0001896602170000042
(c 0.3,MeOH)；
紫外光谱(甲醇).λmax(logε):200(4.18),290(3.40)；
圆二色谱(甲醇):200(Δε+2.53),215(Δε–4.08)nm；
红外光谱,νmax 3450,2361,1643,671cm-1；
核磁数据见表1；
高分辨质谱m/z 527.2048[M+Na]+(计算值为C30H32O7 527.2156),522.2485[M+H]+(计算值为C30H32O7 522.2486)。
本发明的化合物的绝对构型通过圆二色谱计算并与理论计算比较确定。
表1 Chlojapolactone B的氢谱和碳谱数据
Figure BDA0001896602170000051
实施例2：抗炎活性的测定
以脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞炎症反应为模型，探讨Chlojapolactone B的体外抗炎活性。RAW264.7细胞于10％胎牛血清、100U/ml青链霉素的DMEM培养液，5％CO2，37℃条件下培养。试验前将细胞悬液浓度调整为2.5×106/ml，96孔板每孔加100μl调整后的细胞悬液，5％CO2，37℃培养过夜。然后分别加入Chlojapolactone B(100，50，25，5μM)，每个浓度设3个复孔。30min后加入LPS使其终浓度为10ng/ml，最终反映体系为200μl。37℃继续培养24小时后，取细胞上清，Elisa检测TNF-α。
上述乌药烷型倍半萜二聚体(Chlojapolactone B)经过体外抗炎活性筛选测试，结果证实该化合物能够抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞(RAW264.7细胞)产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，其半数有效抑制浓度IC50为76.16μM。

Claims (7)

1.一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体，其特征在于，其结构式如下所示：
Figure FDA0002792919580000011
2.权利要求1所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将银线草全草阴干粉碎，获得银线草粗粉，所述粗粉的粒度小于等于10目，将银线草粗粉粉末用质量百分浓度为60～90％的乙醇加热回流提取1～5次，每次1～2小时，滤过，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，得到总浸膏，将所获得的总浸膏分散于水中，然后依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别得到石油醚相，乙酸乙酯相和正丁醇相提取物；
2)将石油醚相浸膏首先经过硅胶柱层析，石油醚-丙酮梯度洗脱，薄层色谱检视后，合并为A–F六个组分，组分B经过反相C-18柱层析甲醇-水梯度洗脱后，再分别经过甲醇-水梯度洗脱和乙腈-水梯度洗脱，得到具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体。
3.根据权利要求2所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在石油醚-丙酮梯度洗脱的过程中，石油醚和丙酮的体积比变化为100:0至0:100。
4.根据权利要求2所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在第一次甲醇-水梯度系统洗脱的过程中，甲醇和水的体积比变化为30:70至100:0。
5.根据权利要求2所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在第二次甲醇-水梯度系统洗脱的过程中，甲醇和水的体积比为80:20。
6.根据权利要求2所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在乙腈-水梯度系统洗脱的过程中，乙腈和水的体积比为70:30。
7.权利要求1所述的一种具有1,3-二氧戊烷连接单元的乌药烷型倍半萜二聚体在制备治疗炎症的药物中的应用。
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