CN115716813B - 乌药烷倍半萜中间体、由该中间体制备的乌药烷型倍半萜多聚体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一对互为异构体的乌药烷倍半萜中间体，属于化学合成技术领域，本发明提供的化合物(18A)、(18B)，可以有效制备关键的三烯化合物(1)，解决了该类化合物此前难以合成的问题；本发明还以上述化合物(18A)、(18B)为前体，利用发散式合成策略，实现了包括[4+2]型、[6+6]型、单键连接型及三聚体在内的乌药烷多聚体及其衍生物的制备；本发明所述制备方法和所涉及的天然产物及其衍生物合成步骤简捷，操作方便，原料价廉易得，可以广泛推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及化学及合成技术领域，尤其涉及乌药烷倍半萜中间体、由该中间体制备的乌药烷型倍半萜多聚体及制备方法。
背景技术
乌药烷倍半萜及其多聚体结构丰富，并且在抗菌、抗炎、抗病毒及抗肿瘤等方面表现出良好的生物活性(Nat.Prod.Rep.,2011,28,594；Chemistry&Biodiversity.2013,10,1754)。截至目前已分离鉴定该类化合物100余种，并且不断有新的具有类似结构的化合物被分离、发现。
生源合成上的相关报道参见Phytochemistry.,1990,32,2332；Phytochemistry.,1993,32,1347；Phytochemistry.,1998,47,231等，从这些现有报道可以看出，目前乌药烷倍半萜多聚体是由一个关键的三烯化合物通过分子间的Diels-Alder、[6+6]环加成、去质子化串联Michael加成异构化得到二聚体化合物，三聚体则由Shizukaol J与上述三烯经过Diels-Alder反应制备。
目前，针对乌药烷倍半萜二聚体中的[4+2]型二聚体骨架均采用双烯体与亲双烯体经Diels-Alder反应得到，之后再经一系列转化实现该类化合物的制备。未见碳碳单键连接型二聚体、[6+6]型二聚体以及三聚体合成方法的报道。
自1978年(Heterocycles,1978,9,139)首次分离得到乌药烷倍半萜天然产物金粟兰内酯A和B，之后不断有新的该类化合物被分离得到。截至目前，尽管已有多个成功的二聚体全合成的例子，但已有方法仅能制备几种[4+2]型二聚体，对于碳碳单键连接的二聚体、三聚体以及[6+6]型二聚体的制备还未有报道。
目前还没有可以实现[4+2]型二聚体、碳碳单键连接的二聚体、[6+6]型二聚体以及三聚体的共性制备方法。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一对互为异构的乌药烷倍半萜中间体，以解决上述问题。
采用的技术方案为：乌药烷倍半萜中间体，所述中间体具有下式18A、18B的结构：
其中，R1选自氢或者羟基保护基；R7选自氢或者烷基或者卤代烷基。
作为优选的技术方案：所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
作为优选的技术方案：所述R7选自甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三溴乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基
本发明提供的上述中间体具有较高反应活性，可以有效制备关键的三烯化合物1，解决了该类化合物此前难以合成的问题。
本发明的目的之二，还以上述化合物18A、18B为前体，利用发散式合成策略，实现了包括[4+2]型、[6+6]型、单键连接型及三聚体在内的乌药烷多聚体及其衍生物的制备。
具体而言，本发明通过上述具有式18A和式18B结构的乌药烷倍半萜中间体，提供了一种不同于现有技术，且合成方法简洁的针对乌药烷倍半萜类似物的制备方法，具体是乌药烷倍半萜单体、多聚体的全合成方法，该类似物是具有式2～10，式18A和18B所示通式的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物：
其中，R1、R1'、R1”、R1”'与R5',,分别选自氢或者羟基保护基；R2、R3选自氢、羟基、过氧基；R4选自氢、羟基以及具有保护基的羟基，所述保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、取代或未取代苄氧羰基；R5、R6选自氢、C2-C10的酰基及不饱和大环酰基，R、R'、R”与R”'，分别选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、1,1,1-三氟乙氧羰基、1,1,1-三溴乙氧羰基、1,1,1-三氯乙氧羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧羰基、氰基、N,N–二甲基羰基、N,N–二乙基羰基、无取代的氮羰基；R7选自烷基或者卤代烷基，如甲基、乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三溴乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基。所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
本发明以已知化合物14为原料经五步制备具有式18A、18B结构的两种中间体；其次，将上述两个中间体在碱性条件和亲核试剂存在下，转化为三烯化合物1：
其中，R1选自氢或者羟基保护基；R选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、1,1,1-三氟乙氧羰基、1,1,1-三溴乙氧羰基、1,1,1-三氯乙氧羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧羰基、氰基、N,N–二甲基羰基、N,N–二乙基羰基、无取代的氮羰基；所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
其合成路线如下：
从上述反应式可以看出，式1化合物的合成路线为：式14化合物发生重排反应，得到化合物15；接着将化合物15还原，再将羟基保护得到化合物16；之后发生氧化反应，将化合物16转化为化合物17A和17B；化合物17A和17B发生消除反应，分别得到化合物18A和18B；化合物18A和18B在亲核性试剂存在下，开内酯环得到三烯化合物1。
在步骤a中，反应温度为零下40℃至室温；卤代试剂选自N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或二溴海因，优选N-碘代丁二酰亚胺，零度反应。
在步骤b中，反应温度为零下40℃至室温；还原试剂选自四丁基硼氢化铵、四甲基硼氢化铵、硼氢化锌、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、三乙基硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝，优选四丁基硼氢化铵，室温反应。
在步骤d中，反应温度为零下80℃至室温，该氧化反应是在光敏剂/氧气/光照条件下发生，优选亚甲基蓝，零下78℃反应。
在步骤e中，反应温度为0℃至55℃，溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚和1,4-二氧六环；碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、咪唑、氢化钠；优选DBU，四氢呋喃，40℃进行。
式1化合物自身二聚，或者与式5、式11～13化合物反应来制备式2～10化合物。
具体而言，对于式2～10化合物，可通过在有溶剂存在下或者无溶剂，在0℃～35℃，加压或常压下搅拌反应式1化合物或式1化合物分别与式5、式11～13化合物的混合液，反应2～24小时，来制备式2～10化合物；
本反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、1,2-二氯乙烷，N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙、酰胺二甲基亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、水。
其合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供的式18A、18B化合物，可以有效解决式1化合物的制备与分离问题，化合物1反应活性高，具有通用性，使用化合物1自身或与化合物11～13反应即可在最长线性步骤15步以内完成化合物5～10的全合成，可以避免现有技术中存在的二聚时的立体选择性问题以及需要在二聚之后进行额外的官能团转化步骤的问题，可以显著提高合成的效率，降低合成成本；本发明以发散式策略实现了包括[4+2]型、[6+6]型、单键连接型及三聚体在内的乌药烷多聚体及其衍生物的合成，丰富了乌药烷型倍半萜多聚体化合物库，为抗菌、抗炎、抗病毒及抗肿瘤的药物筛选提供了更多更广泛的备选化合物。
附图说明
图1为化合物17Aa的氢谱图；
图2为化合物17Aa的碳谱图；
图3为化合物17Aa的质谱图；
图4为化合物17Ba的氢谱图；
图5为化合物17Ba的碳谱图；
图6为化合物17Ba的质谱图；
图7为化合物18Aa的氢谱图；
图8为化合物18Aa的碳谱图；
图9为化合物18Aa的质谱图；
图10为化合物18Ba的氢谱图；
图11为化合物18Ba的碳谱图；
图12为化合物18Ba的质谱图；
图13为化合物1a的氢谱图；
图14为化合物1a的碳谱图；
图15为化合物1a的质谱图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
本发明的下述实施例中，若无特别说明，所有使用的反应瓶都需在120℃烘箱干燥2小时，再经真空下，火焰干燥3次，且反应在氩气氛围下进行。除非另外指明，所用试剂均需除水处理。所得化合物使用Bruker AV III 400MHz光谱仪收集NMR数据。
实施例1
化合物1a(R1＝H，R＝CO2Me)的合成方法，包括下述步骤：
(1)化合物15的合成：
Ar(g)保护下，式14化合物(420mg,1.840mmol)、AgOAc(897.0mg,5.520mmol)、I2(563.2mg,2.208mmol)、16ml AcOH,8ml DCM的混合物于0℃搅拌反应20分钟。0℃下，加入29.00g Na2CO3和267.6mg Na2SO3的水溶液(200ml)。滤去不溶物，乙酸乙酯萃取滤液(3×120ml),硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后的残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:5),得无色液体396.3mg(收率75％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(q,J＝1.1Hz,1H),4.76–4.62(m,2H),3.47(d,J＝18.1Hz,1H),3.01(d,J＝18.1Hz,1H),2.43(ddd,J＝8.3,6.3,4.3Hz,1H),2.07(s,3H),2.03(d,J＝1.1Hz,3H),1.83(td,J＝6.9,3.1Hz,1H),1.29(s,3H),1.01–0.90(m,1H),0.24(td,J＝4.3,3.1Hz,1H)。
(2)化合物16的合成
Ar(g)保护下，式15化合物(380.0mg,1.331mmol)溶于32ml THF于50ml长颈圆底烧瓶，-78℃冷却10分钟，然后加入三乙基硼氢化锂(4.00ml,4.00mmol in THF),搅拌反应1.0小时，然后向反应液中加入20ml pH＝7的缓冲溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液(4×50ml),硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后的残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3),得无色液体382.4mg(收率96％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17–7.08(m,1H),4.68(qd,J＝12.4,1.0Hz,2H),4.59(d,J＝4.7Hz,1H),3.09(dd,J＝17.4,1.7Hz,1H),2.66(dd,J＝17.3,2.8Hz,1H),2.08(s,4H),1.93(d,J＝1.2Hz,3H),1.88–1.82(m,2H),0.82(td,J＝7.7,4.2Hz,1H),0.17(td,J＝4.1,3.2Hz,1H).
(3)化合物17Aa、17Ba(R1＝H,R7＝Me)的合成
方法一：流动O2(g)下，式16化合物(518.0mg,1.796mmol)、亚甲基蓝(1.6mg,0.0003592mmol),甲醇(18ml)的混合液，-78℃冷却10分钟，然后以白光LED灯带照射30分钟，浓缩除去甲醇，油泵抽干，Ar置换三次，加入DCM，冰水浴冷却10分钟，然后加入吡啶(0.74ml,8.890mmol),醋酸酐(0.43ml,4.490mmol)，反应4小时，0℃下，将反应液加入至40ml饱和NaHCO3水溶液，分液，乙酸乙酯萃取水相(4×60ml)，硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后的残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3-1:1),得白色固体360.4mg(收率60％)(化合物17A)，得白色固体90.1mg(收率15％)(化合物17B)。
方法二：流动O2(g)下，式16化合物(300.0mg,1.040mmol)、亚甲基蓝(1.0mg,0.0002245mmol),甲醇(10ml)的混合液，-78℃冷却10分钟，然后以白光LED灯带照射30分钟，自然升温至室温，反应5小时，减压浓缩除去甲醇，油泵抽干，Ar置换三次，加入DCM，冰水浴冷却10分钟，然后加入吡啶(0.43ml,5.149mmol),醋酸酐(0.25ml,2.600mmol)，反应4小时，0℃下，将反应液加入至20ml饱和NaHCO3水溶液，分液，乙酸乙酯萃取水相(4×30ml)，硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后的残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2-1:1),得白色固体，得白色固体278.3mg(收率80％)。
化合物17Aa：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.75(dd,J＝12.6,1.2Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),3.96(s,1H),3.24–3.15(m,1H),3.09(s,3H),2.99(d,J＝19.5Hz,1H),2.30(d,J＝3.0Hz,1H),2.09(s,3H),1.91(dt,J＝6.6,3.4Hz,1H),1.87(d,J＝2.0Hz,3H),1.79–1.71(m,1H),0.89(s,3H),0.79(dt,J＝7.7,3.8Hz,1H),0.15(dd,J＝4.3,3.0Hz,1H)，参见图1-3。
化合物17Ba：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.62(d,J＝2.2Hz,2H),3.41(dd,1H),3.40(s,1H)3.19(s,3H),2.49(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),1.92(ddd,J＝8.2,6.2,4.2Hz,1H),1.86(d,J＝1.4Hz,3H),1.79(ddd,J＝7.2,6.1,3.0Hz,1H),1.21(s,3H),0.86–0.77(m,1H),0.19(td,J＝4.3,2.9Hz,1H)，参见图4-6。(4)化合物18Aa(R1＝H,R7＝Me)的合成
Ar(g)下，化合物17Aa(200.0mg,0.5981mmol)，1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(0.46ml,2.991mmol)、24.80ml THF混合液于40℃搅拌反应14小时，浓缩，直接硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体160mg(收率98％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ6.72(d,J＝1.3Hz,1H),5.56(d,J＝1.2Hz,1H),5.20(d,J＝0.9Hz,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,1H,OH),3.04(s,3H),2.14(ddt,J＝6.3,4.8,3.1Hz,1H),1.92(ddd,J＝8.4,6.3,4.0Hz,1H),1.85(d,J＝1.2Hz,3H),0.98(td,J＝8.6,5.0Hz,1H),0.84(s,3H),0.55(dt,J＝5.2,3.8Hz,1H),参见图7-9。
(5)化合物18Ba(R1＝H,R7＝Me)的合成
Ar(g)下，化合物17Ba(100.0mg,0.2991mmol)，氢化钠(60.0mg,1.500mmol)、12mlTHF混合液于0℃搅拌反应2小时，淬灭于10ml饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取水相(3×30ml)，硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后的残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2),得无色液体69.7mg(收率85％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ6.42(s,1H),5.49(d,J＝1.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.3Hz,1H),4.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(d,J＝7.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.00(tt,J＝3.7,1.9Hz,1H),1.90(s,3H),1.78(td,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.22(s,3H),1.05–0.99(m,1H),0.98–0.93(m,1H)，参见图10-12.
(6)化合物1a(R1＝H，R＝CO2Me)的合成
方法一：化合物18Aa(10mg,0.03645mmol)溶于1.50ml甲醇至15ml反应试管中，-10℃冷却5分钟，加入K2CO3，反应30分钟，加入5ml pH＝7的缓冲溶液，减压浓缩，乙醚萃取(3×20ml)，水洗有机相(3×2ml),合并有机相，硫酸钠干燥，抽滤，低温浓缩(低于13℃)，直接用于下一步或硅胶柱层析(乙醚：正己烷＝1:1)，得无色液体7.0mg(收率70％)。
方法二：化合物18Ba(10mg,0.03645mmol)溶于1.50ml甲醇至15ml反应试管中，0℃冷却5分钟，加入K2CO3，反应30分钟，加入5ml pH＝7的缓冲溶液，减压浓缩，乙醚萃取(3×20ml)，水洗有机相(3×2ml),合并有机相，硫酸钠干燥，抽滤，低温浓缩(低于13℃)，直接用于下一步或硅胶柱层析(乙醚：正己烷＝1:1)，得无色液体1.0mg(收率10％)。
化合物1a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.49(s,1H),5.42(d,J＝1.3Hz,1H),5.16(d,J＝1.0Hz,1H),4.28(d,J＝3.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.80–3.76(m,1H),2.16(q,J＝1.3Hz,1H),2.08(s,3H),2.01–1.96(m,1H),1.05–1.01(m,1H),0.92(s,3H),0.62–0.57(m,1H)，参见图13-15。
实施例2化合物5a、7a、8a和9a(R1＝R1'＝R1”＝H,R＝R'＝CO2Me)
Ar(g)下，实施例1最后所得化合物1a溶于0.30ml THF至10ml反应试管中，于30℃加热反应24小时，0℃冷却5分钟，加入7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(1.10μl,0.007291mmol)反应10小时，于硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5再1:1)。得到浅黄色色固体5a(1.2mg,收率12％)、7a(0.7mg,收率7％)、8a(1.4mg,收率14％)和9a(1.8mg,收率18％)。
化合物5a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(s,1H),6.90(s,1H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.77(d,J＝1.1Hz,1H),4.26(d,J＝2.8Hz,1H),3.95(d,J＝2.9Hz,1H),3.78(d,J＝3.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.69–3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.34(d,J＝14.1Hz,1H),2.05(dt,J＝4.4,2.3Hz,1H),1.96(s,3H),1.95–1.92(m,1H),1.90–1.81(m,3H),1.65(s,3H),1.06(s,3H),0.98–0.91(m,5H),0.38(td,J＝4.3,3.1Hz,1H),0.30(q,J＝4.0Hz,1H)。
化合物7a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(s,1H),6.90(s,1H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.77(d,J＝1.1Hz,1H),4.26(d,J＝2.8Hz,1H),3.95(d,J＝2.9Hz,1H),3.78(d,J＝3.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.69–3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.34(d,J＝14.1Hz,1H),2.05(dt,J＝4.4,2.3Hz,1H),1.96(s,3H),1.95–1.92(m,1H),1.90–1.81(m,3H),1.65(s,3H),1.06(s,3H),0.98–0.91(m,5H),0.38(td,J＝4.3,3.1Hz,1H),0.30(q,J＝4.0Hz,1H).
化合物8a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18(s,1H),4.27(s,1H),4.16(s,1H),3.74(s,3H),3.56(s,3H),3.41(s,1H),2.42(d,J＝18.3Hz,1H),2.35–2.26(m,1H),2.16–2.10(m,1H),2.06(dt,J＝12.0,6.8Hz,1H),1.99(s,1H),2.00(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),1.96–1.93(m,1H),1.91(s,3H),1.73(s,3H),1.63(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.99–0.93(m,1H),0.89–0.83(m,1H),0.40(q,J＝4.1Hz,1H),0.13(q,J＝4.0Hz,1H)。
化合物9a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.55(s,1H),5.22(d,J＝1.5Hz,1H),5.07(s,1H),4.05(s,1H),3.78(s,3H),3.75(s,1H),3.63(s,1H),3.54(s,3H),3.50(s,1H),2.20(dd,J＝18.3,2.3Hz,1H),2.05(d,J＝3.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.99–1.94(m,2H),1.92–1.87(m,2H),1.85–1.81(m,2H),1.35(s,3H),1.00–0.93(m,6H),0.64(s,3H),0.59(q,J＝4.2Hz,1H),0.15(td,J＝4.2,2.9Hz,1H)。
实施例3化合物2a(R1＝R3＝R4＝H)
以本专利实施例1最后制备得到的化合物1a(5mg,0.01823mmol)与式11a化合物(12.5mg,0.05469mmol)混合后除去溶剂，抽干后，Ar(g)下，于室温反应36小时，直接硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得无色液体4.1mg(收率45％)，回收式11a化合物7.0mg。
化合物2a:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.91(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),4.58(t,J＝2.2Hz,1H),3.88(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(s,1H),3.80(s,3H),3.20(s,1H),2.77(dd,J＝16.3,2.0Hz,1H),2.67–2.58(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.30–2.17(m,2H),2.02(ddd,J＝8.3,5.9,4.3Hz,1H),1.91(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),1.88–1.84(m,2H),1.81(t,J＝1.4Hz,6H),1.55(dd,J＝7.7,3.7Hz,1H),1.01(s,3H),0.98(dt,J＝7.8,3.8Hz,1H),0.82(ddd,J＝9.0,8.1,5.4Hz,1H),0.75(dt,J＝5.3,3.9Hz,1H),0.50(s,3H),0.29(td,J＝4.3,2.9Hz,1H)。
实施例4化合物10a(R1'＝R1”＝R1”'＝H,R＝R'＝R”＝CO2Me)
Ar(g)下，以上述实施例1最后制备得到的化合物1a(5mg,0.01823mmol)与式5a化合物(20.0mg,0.03654mmol)溶于0.40ml DCM，于30℃反应30小时，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2–1:1)，得无色液体5.0mg(收率33％)，回收式5a化合物10.0mg。
化合物10a:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.33(s,1H),6.99(s,1H),4.19(d,J＝3.8Hz,1H),4.12(d,J＝2.5Hz,1H),4.03(d,J＝2.5Hz,1H),3.93(d,J＝3.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.59(s,3H),3.46(s,4H),3.36(d,J＝14.1Hz,1H),2.54(d,J＝14.0Hz,1H),2.22–2.19(m,1H),2.09–1.95(m,4H),1.88(ddd,J＝8.4,4.0,2.1Hz,1H),1.70(s,6H),1.05(s,3H),1.04–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.90(s,3H),0.81(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),0.37(q,J＝3.9Hz,1H),0.33(d,J＝3.8Hz,1H),0.13(d,J＝3.6Hz,1H).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.乌药烷倍半萜中间体，其特征在于：所述中间体具有下式(18A)的结构：
其中，R1选自氢、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；
R7选自氢、甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三溴乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或异丙基。
2.权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)式(14)化合物发生重排反应，得到化合物(15)；
(2)将化合物(15)还原，再将羟基保护得到为化合物(16)；
(3)然后发生氧化反应，将化合物(16)转化为化合物(17A)；
(4)化合物(17A)发生消除反应，得到化合物(18A)；
反应式如下：
其中，R1选自氢、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；
R7选自氢、甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三溴乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或异丙基；
步骤(1)中，所述重排反应，在碘单质、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或二溴海因存在下进行；
步骤(2)中，所述还原所用的还原试剂选自四丁基硼氢化铵、四甲基硼氢化铵、硼氢化锌、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、三乙基硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝；
步骤(3)中，所述氧化反应是在光敏剂/氧气/光照条件下发生；
步骤(4)中，所述消除反应所用碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、咪唑、氢化钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述重排反应的反应温度为零下40℃至室温。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中发生还原反应的反应温度为零下80℃至室温。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述氧化反应的反应温度为零下80℃至室温。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述光敏剂为亚甲基蓝。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述消除反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或1,4-二氧六环，反应温度为0℃至55℃。
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| GR01 | Patent grant | ||
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