KR101087461B1 - 데세르피딘의 반합성 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-O-데메틸 레세르핀산 락톤(11-O-demethyl reserpic acid lactone)(Ⅲ)을 중간물로 경유하는 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)(Ⅱ)에서 시작하는 데세르피딘(deserpidine)(Ⅰa)의 합성을 위한 공정에 관한 것이다.
Figure 112006059928104-pct00027
Figure 112006059928104-pct00028
Figure 112006059928104-pct00029
데세르피딘(deserpidine)

Description

데세르피딘의 반합성 공정 {A process for the semisynthesis of deserpidine}
본 발명은 인돌 알칼로이드류(indole alkaloids), 특히 데세르피딘(deserpidine)의 합성 공정에 관한 것이다.
레세르핀(reserpine)(Ⅰb)은 슐리털(Schlitter)(Muller et al, Experientia 1952, 8, 338)에 의해 라우월피아 세르펜티나(인도사목, Rauwolfia serpentina) 추출물에서 1952년 처음 분리되었고, 라우월피아 종(Rauwolfia spp) 추출물의 아이포텐시브 활성(ipotensive activity)을 주로 갖는 것으로 확인되었다.
Figure 112006059928104-pct00001
데세르피딘(Ⅰa)은 호프만(Hofmann)(Stoll and Hofmann, J. Am. Chem . Soc . 1955, 77, 820)에 의해 라우월피아 카네스켄스(Rauwolfia canescens) 뿌리에서 1955년 처음 분리되었다.
Figure 112006059928104-pct00002
수년 동안 레세르핀(reserpine)과 데세르피딘(deserpidine)과 같은 관련 인돌 알칼로이드류(indole alkaloids)는 고혈압, 신경질환과 정신질환의 치료에 중요한 역활을 해왔다. 비록 데세르피딘(deserpidine)이 흥미있는 약리학적 프로파일을 갖는다 할지라도, 그의 용도는 본래의 낮은 유용성 때문에 레세르핀(reserpine)과는 언제나 한정적으로 비교되었다. 사실, 뿌리들의 외피 부분에서 데세르피딘(deserpidine) 적정량은 약 0.003 - 0.005 %이고, 레세르핀(reserpine) 적정량은 약 0.1 - 0.2 %이다.
데세르피딘(deserpidine)은 레세르핀(reserpine)(Ⅰb)과 레스시나민(rescinammine)(Ⅰc)과 구조적으로 연관이 있다.
Figure 112006059928104-pct00003
레세르핀(reserpine)과 비교하면, 데세르피딘(deserpidine)은 11-위치의 메톡시 그룹(methoxy group)이 없다. 레스시나민(rescinnamine)과 비교하면, 데세르피딘(deserpidine)은 11-위치에서 메톡시 그룹(methoxy group)이 없고, 3,4,5-트리세톡시신나믹 잔사(3,4,5-trimethoxycinnamic residue) 대신에 3,4,5-트리메톡시벤조익 잔사(3,4,5-trimethoxybenzoic residue)로 18-위치가 에스테르화 되어있다.
이론적으로, 레세르핀(reserpine)에서 데세르피딘(deserpidine)으로의 전환은 11-위치의 데메톡실레이션(demethoxylation)을 통해 실행될 수 있다. 알려진 유기 화학적 방법들에 따르면, 가장 쉬운 방법은 직접적인 레세르핀(reserpine)의 데메톡실레이션(demethoxylation) 뿐만 아니라 11-메톡시 그룹(11-methoxy group)을 하이드록시 그룹(hydroxy group)으로의 전환 시킨 다음, 페놀 고리(phenol ring)를 벤젠 고리(benzene ring)로 환원시키는 것이다.
레세르핀(reserpine), 레스시나민(rescinnamine)과 메틸 레세르페이 트(methyl reserpate)(Ⅰd)의 다기능화(polyfunctionalization)는 11-위치에서 하이드록시 그룹(hydroxy group)의 선택적 O-데메틸레이션(O-demethylation)을 할 수 없다는 것은 이 분야에서 숙련자에게 알려져 있다.
Figure 112006059928104-pct00004
직접적인 11-데메톡실레이션(11-demethoxylation) 또는 11-O-데메톡실레이션(11-O-demethoxylation)을 위한 알려진 방법은 위치선택성(regioselectivity) 및/또는 화학선택성(chemoselectivity)이 없다.
이런 문제점들은 선구물질로 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)을 사용함으로써 극복할 수 있다는 것이 이제야 발견되었다.
본 발명은 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)의 탈메틸화(demethylation), 페놀 고리(phenol ring)의 벤젠 고리(benzene ring)로의 전환과 18-하이드록시 그룹(18-hydroxy group)의 재에스테르화(re-esterification)로 구성된 데세르피딘(deserpidine)의 합성 공정에 관한 것이다.
보다 자세하게, 본 발명의 공정은 다음의 단계들로 구성된다 :
a) 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)(Ⅱ)을 탈메틸화(demethylation)하여 11-O-데메톡실 레세르핀산 락톤(11-O-demethoxyl reserpic acid lactone)(Ⅲ)을 얻고,
Figure 112006059928104-pct00005
Figure 112006059928104-pct00006
b) 화합물(Ⅲ)을 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)(Ⅴ)으로 전환(conversion) 시킨 다음,
Figure 112006059928104-pct00007
c) 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)(Ⅴ)을 가수분해(hydrolysis) 시켜 메틸 데세르피데이트(deserpidate)(Ⅵ)을 얻은 후,
Figure 112006059928104-pct00008
d) 메틸 데세르피데이트(deserpidate)(Ⅵ)를 3,4,5-트리메톡시벤조산(3,4,5-trimethoxybenzoic acid)로 에스테르화(esterification)시켜 데세르피딘(deserpidine)(Ⅰa)을 얻는다.
Figure 112006059928104-pct00009
레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)은 이미 알려진 화합물이고, 소디움 메톡사이드(sodium methoxide)(Ⅰd)에서 레세르핀(reserpine) 또는 레스시나민(rescinnamine), 또는 그의 혼합물을 소디움 메톡사이드(sodium methoxide)로 가수분해(hydrolysis)시켜 메틸 레세르페이트(methyl reserpate)(Ⅰd)를 얻고, 우드야드(Woodward)에 의해 보고된 것(R.B. Woodward et al, Tetrahedron 1958, 2, 1 - 57)과 유사한 절차로 대응하는 락톤(lactone)으로 환화시켜 편리하게 제조될 수 있다.
Figure 112006059928104-pct00010
다른 방법으로, 레세르핀(reserpine)과 레스시나민(rescinnamine)을 논문(H.B. MacPhillamy et al., J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 4335 - 4343)에 따라 그들에 상응하는 락톤류(lactons)로 직접 전환시킬 수 있다.
단, 락톤(lactone)의 안정성이 확보되어 지면, 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)의 선택적인 데메틸레이션(demethylation)(단계 a)은 숙련된 화학자에 의해 쉽게 활용될 수 있는 반응 조건 하에서, 되도록이면 보론 트리브로마이드(boron tribromide), 아이오도트리메틸실란(iodotrimethylsilane) 그리고 하이드로아이오딕 에시드(hydroiodic acid) 중에서 선택된 관용의 탈메틸화 시약(demethylating agents)에 의해 수행될 수 있다. 보론 트리브로마이드(boron tribromide)의 사용은, 보고된 실시예처럼, 특히 바람직하다.
단계 b)는 페놀(phenol)에서 벤젠(benzene)으로의 환원에 적합한 방법들에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 이 단계는 화합물(Ⅲ)을 구조식(Ⅳ)의 화합물로 전환 시키고, (Ⅳ)화합물을 환원시키는 것으로 수행된다.
Figure 112006059928104-pct00011
상기식에서 R'는 이탈기(leaving group) 이다.
이탈기(leaving groups)로는, 토실레이트(tosylate) 또는 메실레이트(mesylate)와 같은 설포닉 에스테르류(sulfonic esters), 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 또는 디아이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide)로 처리하여 얻어진 아이소우레이도 그룹들(isoureido groups)(E. Vowinkel et al., Chem. Ber. 1974, 107, 907 - 914에서 Vowinkel에 의해 설명된 조건들 하에서), 또는 (5-페닐-테트라졸일)옥시 그룹((5-phenyl-tetrazolyl)oxy group)(W.J. Musliner et al. J. Am. Chem . Soc . 1959, 81, 4271 - 4273에 설명된 조건 하에서 1-클로로-5-페닐-테트라졸(1-chloro-5-phenyl-tetrazole)로 처리하여 획득된)이 바람직하다. 특히 바람직한것은 보고된 실시예에서 설명된 것처럼, 토실레이트 그룹(tosylate group)이다.
환원 시약은 예를 들어, 라니니켈(nickel Raney), 숯(charcoal)과 팔라듐(palladium), 백금(platinum) 중에서 선택된다. 라니니켈(nickel Raney)은 설포닉 에스테르류(sulfonic esters)를 환원시키는데 사용되어야 하는데 반해, 숯(charcoal)과 팔라듐(palladium)은 예를 들어 디사이클로헥시카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 또는 디아이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide)에서 획득된 것으로, 아이소우레아류(isoureas)의 환원에 바람직하다.
데세데세르피딘산 락톤(deserpidic acid lactone)에서 메틸 데세르피데이트(deserpidate)로의 가수분해(단계 c)는 알코올류(alcohols) 중에서 소디움 메톡사이드(sodium methoxide)와 반응시켜 수행될 수 있고, 메틸 데세르피데이트(methyl deserpidate)에서 데세르피딘(deserpidine)으로의 에스테르화(esterification)(단계 d)는 논문(H.B. MacPhillamy et al., J. AM. Chem . Soc ., 1955, 77, 4335 - 4343 ; M. Lounasmaa et al., Heterocycles 1985, 23, 371 - 375 ; R.H. Levin et al., J. Org. Chem . 1973, 38, 1983 - 1986))에 보고된 것과 유사한 조건들 하에서 수행된다.
그런 까닭에, 선구물질로서 레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)의 사용으로 알려진 공정들의 위치선택성(regioselectivity)과 화학선택성(chemoselectivity) 문제들을 극복하는 것이 가능하다. 실제로, 락톤(lactone)에서, 16-, 17-, 그리고 18- 치환체의 구조는 17-메톡시 그룹(17-methoxy group)이 축 위치(axial position)에 있는데 반해, 전구체에서는 균분 위치(equatorial position)에 있다 ; 축 구조는 메톡시 그룹(methoxy group)을 탈메틸화화는 시약들의 공격에서 보호하고, 17-위치에 관여하여 11-위치의 선택적인 탈메틸화가 가능하다. 본 발명의 공정은 최소 40 %의 수득률을 제공한다.
다음의 실시예들은 발명을 보다 상세하게 설명한다.
실시예 1. 메틸 레세르페이트(methyl reserpate)의 합성
메탄올(methanol)(50 ml) 중에 녹인 소디움 메톡사이드(sodium methoxide)(0.150 g, 4.8 mmol) 용액의 레세르핀(reserpine) 현탁액(1 g, 0.16 mmol)을 출발물질이 나타나지 않을 때까지 환류시키고(1 시간), 다음 냉각시키고 부피가 1/3이 되도록 진공하에서 농축시켰다. 용액을 물(60 ml)에 희석시키고, pH는 농축된 염산(hydrochloric acid)으로 1로 맞췄다. 다음 수성용액을 에틸 에테르(ethyl ether)로 되풀이하여 세척하였다. 다음 수성 상(phase)을 농축된 암모니아(ammonia)로 알칼리화시키고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)(4 × 30 ml)로 반복적으로 추출하였다. 결합된 유기 상들은 소디움 설페이트(sodium sulgate) 상에서 건조시키고, 진공하에서 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는, 무정형 잔사(0.66 g)를 얻기 위해 농축시켰다.
같은 공정으로 레스시나민(rescinnamine)의 등가량으로 시작하여 반응시켰다.
실시예 2. 레세르핀산 락톤( reserpic acid lactone )의 합성
A) 레세르핀(reserpine)으로 부터
레세르핀(reserpine)(4.1 g, 6.74 mmol)을 크실렌(xylene)(175 ml) 중 알루미늄 아이소프로폭사이드(aluminium isopropoxide) 용액(10.5 g, 51.4 mmol)에 휘저어가며 첨가하고, 얻은 혼합물을 6 시간 동안 니트로겐(nitrogen) 하에서 환류시켰다. 용액에서 침전된 레세르핀산 락톤(reserpic acid lacton)을 여과하고, 벤젠(benzene)(3 × 40 ml)으로 세척한 다음 에틸 에테르(ethyl ether)(4 × 40 ml)로 세척한다. 잔사를 CHCl3로 재결정하여 목적물 2.07 g(5.45 mmol, 81 %)을 얻는 다. 같은 공정을 레스시나민(rescinnamine)에 적용하였다.
B) 메틸 레세르페이트(methyl reserpate)로 부터
알루미늄 아이소퍼옥사이드(aluminium isoperoxide)(0.747 g, 3.65 mmol)을 크실렌(xylene)(11.0 ml) 중 질소 하에서 용해시켰다. 메틸 레세르페이트(methyl reserpate)(0.200 g, 0.483 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 저어주며 환류시켰다. 에스테르(ester)는 빠르게 용해되고, 락톤(lacton)은 5 분 후에 백색 고체로 분리되기 시작하였다. 환류 2 시간 후 생산물은 여과하여 분리시켰고, 크실렌(xylene)(3 × 20 ml)과 에테르(ether)(3 × 20 ml)로 세척하였다. 잔사를 CHCl3로 재결정하여 목적물 0.168 g(0.440 mmol, 91 %)을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00012
실시예 3. 11- O - 데메틸 데세르핀산 락톤(11- O - demethyl reseric acid lactone)의 합성
레세르핀산 락톤(reserpic acid lactone)(0.210 g, 0.550 mmol)을 아르곤(argon) 하에서 무수 CH2Cl2(8.0 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드(boron tribromide)를 첨가한(1.4 ml, 1.37 mmol, CH2Cl2 1.0 M 용액) 15분 후, 용액은 붉은 벽돌빛으로 변했다. 5 시간 후 반응을 NaHCO3 포화용액으로 소멸시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 수성 상들을 수집하고, AcOEt(3 × 15.0 ml)로 다시 추출하였다. 유기상들을 모으고 건조하였다. 수성상을 여과하고, 침전물은 1 : 1 THF / MeOH 혼합물에 재용해시키고, 미리 얻은 유기용액에 첨가하였다. 진공 하에서 여과하고 농축시킨 후 고체 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 / MeOH = 15 : 1, 다음에 16 : 1)하여 목적물(0.187 g, 0.51 mmol, 92 %)을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00013
실시예 4. 11- O - p - 톨루엔설포닐 -11- O - 데메틸 데세르핀산 락톤(11- O - p -toluenesulfonyl-11- O -demethyl reseric acid lactone )의 합성
11-O-데메틸 레세르핀산 락톤(11-O-demethyl reseric acid lactone)(0.700 g, 1.90 mmol)을 니트로겐(nitrogen) 하에서 무수 THF 65 ml 에 용해시키고, 다음 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가(1.86 ml, 13.32 mmol)했다. 반응 혼합물을 10 분 동안, p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)(1.09 g, 5.71 mmol)에 첨가해 반응시키고, 42 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔사는 크로마토그래피(실라카겔, CH2Cl2 / MeOH = 17 : 1)하여 0.75 g(0.75 g, 1.44 mmol, 76 %)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00014
Figure 112006059928104-pct00015
실시예 5. 데세르피딘산 락톤( deserpidic acid lactone )의 합성
H2O(두 번), MeOH(두 번) 그리고 EtOH(한 번)로 세척된, 니켈-라니(Ni-Raney)를 아르곤(argon) 하에서 수소첨가 반응기(hydrogenation reactor)에 이입시키고, 다음 11-O-p-톨루엔설포닐-11-O-데메틸레세르핀산 락톤(11-O-p-toluenesulfonyl-11-O-demethylreserpic acid alctone)(0.300 g, 0.58 mmol)을 가하여, 무수 THF 14 ml와 EtOH 16.0 ml에 용해시킨다. 수소첨가(hydrogenation)는 50 psi 압력 하에서 수행되었다. 8 시간 후 용액은 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, CHCl3(6 × 40 ml)과 MeOH 100 ml로 세척한다. 용매는 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 / MeOH = 20 : 1)하여 원하는 화합 물(0.170 g, 0.49 mmol, 85 %) 0.17 g을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00016
27.9, 26.2, 22.1.
실시예 6. 메틸 데세르피데이트(methyl deserpidate)의 합성
데세르피딘산 락톤(deserpidic acid lactone)(0.140 g, 0.398 mmol)을 니트로겐(nitrogen) 하에서 무수 MeOH 27.0 ml 에서 용해시켰다. 이 현탁액을 MeONa(0.032 g, 0.597 mmol)에 첨가시키고, 다음 혼합물을 90 분 동안 환류하에서 반응시켰다. 반응은 빙초산(glacial acetic acid) 0.2 ml를 첨가하여 소멸시키고, 용매는 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 생산물을 0.2 M NaOH에서 재용해시키고, CHCl3(4 × 25 ml)로 추출하였다 ; 유기상을 건조하고, 여과하였다. 용매는 진공하에서 증발시키고, 잔사는 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 / MeOH = 10 : 1)하여 원하는 생성물(0.170 g, 0.38 mmol, 95 %) 0.17 g 을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00017
실시예 7. 데세르피딘(deserpidine)의 합성
메틸 데세르피데이트(methyl deserpidate)(0.5 g, 1.30 mmol)를 니트로겐(nitrogen) 하에서 건조 피리딘(pyridine)(4.0 ml)에 용해시켰다.
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride)(0.5 g, 2.17 mmol)을 벤젠(benzene)(2 ml)에 용해시키고, 다음 반응 혼합물에 천천히 방울방울 떨어트린다. 반응은 5 ℃에서 5일 동안 계속 섞고, 다음 물 50 ml에서 종료시킨다. 이 용액을 H2O 10 ml에 농축된 NH3(2 ml)의 혼합물에 첨가시킨다. 다음 용액을 CH2Cl2(3 × 25 ml)로 추출하고, 유기상은 건조시키고 여과한다. 용매는 진공하에서 증발시키고, 얻어진 잔존물은 아세톤(acetone)으로 재결정화시켜 원하는 생성물 0.168 g(0.440 mmol, 91 %)을 얻었다.
Figure 112006059928104-pct00018

Claims (10)

  1. 다음 단계들로 구성된 데세르피딘(Ⅰa)의 제조 공정 :
    Figure 112006059942627-pct00019
    a) 레세르핀산 락톤(Ⅱ)을 탈메틸화시켜 11-O-데메틸 레세르핀산 락톤(11-O-demethyl reserpic acid lactone)(Ⅲ)을 얻고 ;
    Figure 112006059942627-pct00020
    Figure 112006059942627-pct00021
    b) 화합물(Ⅲ)을 (Ⅳ)화합물로 변환(transforming) 시킨 다음,
    Figure 112006059942627-pct00030
    상기식에서, R'은 이탈기(leaving group) 이다.
    화합물(Ⅳ)를 데세르피딘산 락톤(deserpidic acid lactone)(Ⅴ)으로 환원시키고 ;
    Figure 112006059942627-pct00031
    c) 데세르피딘산 락톤(deserpidic acid lactone)(Ⅴ)을 가수분해시켜 메틸 데세르피데이트(methyl deserpidate)(Ⅵ)을 얻은 다음 ;
    Figure 112006059942627-pct00032
    d) 데세르피데이트(methyl deserpidate)(Ⅵ)를 3,4,5-트리메톡시벤조산(3,4,5-trimetoxybenzoic acid)으로 에스테르화하여 데세르피딘(deserpidine)(Ⅰa)을 얻는다.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 화합물(Ⅳ) R' 그룹이 설포네이트(sulfonate), 아이소우레이도(isoureido) 또는 (5-페닐-테트라졸일)옥시((5-phenyl-tetrazolyl)oxy) 그룹에서 선택되는 공정.
  4. 청구항 3에 있어서, R' 그룹이 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 또는 메탄설포네이트(methanesulfonate)인 공정.
  5. 청구항 4에 있어서, R' 그룹이 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate)인 공정.
  6. 청구항 5에 있어서, 화합물(Ⅳ)의 환원이 라니니켈(nickel Raney)로 수행되는 공정.
  7. 청구항 3에 있어서, R' 그룹이 아이소우레이도(isoureido) 그룹인 공정.
  8. 청구항 7에 있어서, 화합물(Ⅳ)의 환원이 숯(charcoal) 상의 팔라듐(palladium)으로 수행되는 공정.
  9. 구조식(Ⅲ)의 화합물.
    Figure 112006059928104-pct00025
  10. 구조식(Ⅳ)의 화합물.
    Figure 112006059928104-pct00026
    상기식에서, R'은 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 이다.
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