KR100197787B1 - 캄토테신과 그 유도체의 합성 중간체의 부제합성방법 - Google Patents

캄토테신과 그 유도체의 합성 중간체의 부제합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 공지의 방법으로 제조한 화합물(4)로부터 화합물(7)을 부제합성하고, 그로부터 (S)-캄토테신 유도체의 합성에 유용한 중간체 화합물(2)을 합성하는 방법이 제공된다.
식중, R은 저급알킬기를 나타내고, X는 히드록시기 보호기이며 Y는 아세틸기이다.

Description

캄토테신과 그 유도체의 합성 중간체의 부제합성방법
본 발명은 하기 구조식(2)로 표시되는 캄토테신과 그 유도체 합성 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
식중, R은 저급 알칼기를 나타낸다.
본 발명에서 합성하고자 하는 중간체의 합성 목적 화합물은 1966년 월(Wall) 등에 의해 캄토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)라는 식물의 줄기에서 최초로 분리 동정된 펜타시클릭 알칼로이드인 캄토테신(M.E. Wall, et al., J. Am. Chem. Sco., 88, 3888(1966)]과 그의 20-위치의 에틸기를 저급 알칼기로 변화시킨 캄토테신 유도체(1)이다. 캄토테신은 DNA의 이중 사슬 중 한쪽 사슬을 절단하고 재결합하는데 관여하는 토포아이소머라제 1 효소의 기능을 특이적으로 저해하는 새로운 작용기전으로 강한 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며 최근 그의 유도체들에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다.
캄토테신은 한개의 부제탄소를 가지는 광학활성 화합물로 천연에서 얻어지는 20(S)의 배열을갖는, 캄토테신만이 생리활성을 나타낸다. 그러나, 천연에서 얻어질 수 있는 20(S)-캄토테신의 낮은 식물 함유량과 제한된 양 때문에 전합성적 방법이 많은 연구자들에 의해 연구되어 왔다. 현재까지 연구된 결과를 살펴보면, 대부분의 경우 라세미형인 20(R, S)-캄토테신을 합성한 후 광학분할 방법으로 분리하여 20(S)-캄토테신 광학 활성 화합물을 수득하거나, 또는 부제 보조제(chiral auxiliary)를 이용한 부제합성에 의해 광학활성 유도체를 수득하였다
그러나, 이와 같은 종래의 방법 중에서, 광학 분할방법은 최대수율이 이론상으로도 50%를 넘지 못하여 경제성이 떨어질 뿐 아니라, 조작이 번잡한 단점이 있고, 부제 보조제를 사용하는 경우에는 부제 보조제의 부착 및 이탈반응을 수행해야 하므로 반응단계가 길어지고 고가의 부제 보조제를 당량으로 사용해야 할 뿐 아니라, 회수공정의 문제점이 발생하게 된다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 결점을 보완하고, 대량합성이 가능할 뿐만 아니라 20-위치가 저급 알킬기로 치환된 광학순도가 높은 20(S)-캄토테신 유도체를 합성하기 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 20-위치가 저급 알킬기인 캄토테신의 유도체들은 공지의 방법에 따라 하기 반응식과 같이 본 발명에서 합성하고자 하는 중간체 화합물(2)과 화합물(14)로 부터 합성될 수 있으며, 화합물(14)은 공지의 화합물로부터 쉽게 수득될 수 있으므로, 화합물(2)의 부제합성은 캄토테신 유도체의 부제합성에 있어 가장 중요한 과제이다.
본 발명은 샤플리스(Sharpless)의 부재 디히드록시화(asymmetric dihydroxylation, AD)를 응용하여 상기 중간체 화합물(S) -4-알킬-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-3,10(6H)-디온(2)을 부제합성하는 방법을 제공한다.
식중, R은 저급 알킬기이다.
본 발명에 따르는 방법을 4-위치의 알킬기가 에틸인 화합물의 경우를 예로들어 이하에 상세히 설명한다.
공지의 방법 [M.C. Wani, et al., J, Med, Chem., 1980, 23, 554-560; H, Terasawa, et al., chem, Pharm, Bull., 37(12), 3382-3385(1989)으로 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노 [3,4-f] 인돌리진-3,10(4H)-디온(4)을 합성한 후, 이를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 락톨 화합물(5)을 94.1% 수율로 수득한다. 상기 락톨 화합물(5)을 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 테트라히드로푸란 용매 중 반응시켜 메실화시키고, 제거반응이 일어난 고리형 엔올 에테르 화합물(6)을 96.1%의 수율로 수득한다.
다음, 올레핀 화합물을 시스 디히드록시화가 가능한 사산화 오스뮴과 부제 리간드 촉매량과 페리시안화 칼륨 및 탄산 칼륨 산화 보조제로 산화반응시켜 에난티오선택적 또는 부분입체선택적 디올 화합물을 수득하는 샤플리스의 부제 디히드록시화 방법[R.A. Johnson and K.B. Sharpless, In Catalytic Asymmetric Syn thesis; I. Ojima, Ed., VCH Phblishers Inc.; New York, 1993; pp 227-272]으로 상기 수득된 고리형 엔올 에테르 화합물(6)을 반응시켜 디올 화합물(7) 또는 (8)을 부제합성한다.
상기와 같은 화합물(7) 또는 화합물(8)의 부제합성을 위해 사용되는 부제 리간드로서, (DHQD)2-PHAL, (DHQD)2-PYR, DHQD-MEQ, DHQD-CLB, DHQD-PHN과 같은 DHQD-리간드 유도체 및 (DHQ)2-PHAL, (DHQ)2-PYR, DHQ-MEQ, DHQ-CLB, DHQ-PHN과 같은 DHQ-리간드 유도체가 바람직하게 사용될 수 있는데, 실험결과, DHQD-리간드 유도체를 사용하는 경우 천연형인 (S)-캄토테신의 중요 중간체인 화합물(7)이, DHQ-리간드 유도체를 사용하는 경우에는 (R)-캄토테신의 주요 중간체인 화합물(8)이 주생성물로서 수득되었다. 상기 반응은 산화제인 사산화 오스뮴이나 오스뮴산(VI) 칼륨 디하이드레이트와 산화 보조제인 페리시안화 칼륨, 탄산 칼륨을 t-부탄올/물=1/1 용매에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 생성된 디올 화합물(7)과 화합물(8)은 새로 생긴 아노머성 탄소에 의해 서로가 에난티오머 또는 부분입체 이성체의 관계를 갖는 4가지의 화합물로 존재한다. 이들 화합물의 각각의 생성비를 확인하기 위해 혼합물을 모셔(Mosher) 시약과 반응시켜 하기 7a, 7b, 8a, 8b의 MTPA-에스테르 화합물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 7a와 8a, 그리고 7b와 8b로 각각 분리한 다음, 이 화합물들의1H-NMR 스펙트럼의 아노머성 양성자의 수소 적분비에 의해 각 화합물들의 생성비를 측정한다. 그리고, 후술하는 과정에서와 같이 화합물(7)과 (8)을 산화하여 기지물질인 화합물(13) 또는 화합물(2)로 전환합성한 후 이들 화합물의 선광도 분석치를 기지물질과 비교함으로써 그 절대 구조를 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면, DHQD-리간드 유도체를 이용하여 높은 입체선택성으로 부제합성된 디올 화합물(7)을 요오드와 탄산칼슘으로 산화반응시켜 기지 물질인 락톤 화합물(S)-13[A. Ejima, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 27-31]을 수득한다. 상기 수득된 화합물(S)-13을 공지의 방법으로 산 가수분해하면 본 발명의 중간체인 케톤 화합물(2)을 수득할 수 있다.
이와 같은 직접적인 산화방법은 공정이 매우 간단하므로 캄토테신의 합성 중간체(2)를 합성하는데 매우 유용하다.
그러나, 상기 반응을 수행함에 있어서, 1,2-디올의 산화적 절단으로 인해 만족할만한 수율이 얻어지지 않는 경우에는, 본 발명의 또다른 실시양태로서, 먼저 삼차 히드록시기를 보호한 후 이차 히드록시기를 산화하는 방법을 채택하는 것이 바람직하다. 즉, 화합물(7)을 피리딘 용매 중에서 아세트산 무수물로 모노아세틸화하여 화합물(9)을 수득하고 계속해서 메톡시메틸 클로라이드 등의 보호제로 처리하여 삼차 히드록시기가 보호된 화합물(10)을 수득한다. 화합물(10)을 알칼리 가수분해하여 화합물(11)을 수득하고, 이어서 화합물(11)을 PCC로 산화여 락톤 화합물(12)을 수득한다. 상기 화합물(12)을 산으로 탈보호 반응시켜 본 발명의 중간체 화합물(2)를 보다 높은 수율(61%)로 수득한다.
(X:메톡시메틸, Y:아세틸)
상기 수득된 트리시클릭 락톤 화합물(2)의 선광도 측정결과, +98.82°(c=0.477, CHCl3)[lit, [α]D=)120.6°(CHCl3), H, Tagawa, et al., EP. Appln, 114231, 1986]로 나타났다. 이 결과로부터 상기 방법에 의해 제조된 화합물(2)는 (S)-배열을 가지면서 약 82%의 광학순도를 나타냄을 알 수 있다.
한편, DHQ-리간드로서 매우 높은 입체선택성을 나타내는 (DHQ)2-PYR를 사용하여 얻어지는 디올 화합물(8)을 전술한 바와 같은 합성과정으로 처리하여 화합물(13)을 수득하고, 이를 문헌[H. Terasawa, et al., Chem. Pharm. Bull., 37(12), 3382-3385]에 기재된 방법대로 구조 중의 삼차 히드록시기를 메실화하여 좋은 이탈기로 한 다음 아세트산 세슘과 반응시키고, 생성물을 알칼리 가수분해 함으로써 입체 반전된 락톤 화합물(S)-13을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 사용되는 부제 리간드의 종류에 관계없이 약리활성을 갖는 천연 캄토테신을 비롯한 (S)-배열의 캄토테신 유도체를 합성하는데 유용한 중간체(2)를 부제합성할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3-히드록시-4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(5)의 합성]
25ml들이 둥근바닥 플라스크에 공지 방법으로 합성한 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노 [3, 4-f] 인돌리진-3,10(4H)-디온(4)(298.2mg, 1.024밀리몰)을 넣고 질소 대기 하에 테트라히드로푸란(15ml)을 주입하여 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0M을 톨루엔 용액, 1.23ml, 1.23밀리몰)을 주입하여 2시간 동안 교반하였다.
반응완료 후 반응액에 10% 황산수소칼륨 용액을 넣어 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 용매층을 물, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후 감암농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 분리 정제하였다[수율:282.5mg(94.1%)]. 생성물을 NMR로 분석한 결과 2개의 부분입체이성체의 비가 6.7:1로 나타났으며 그 중 주된 이성체의 NMR 및13C-NMR 분석 데이타는 하기와 같다.
[실시예 2]
[4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(6)의 합성]
25ml들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 1에서 수득된 화합물(5)(227.4mg, 0.775밀리몰)을 넣고 질소 대기 하에 무수 테트라히드로푸란(15ml)을 넣어 용해시켰다. 상기 용액에 메탄술포닐클로라이드(355.2mg, 3.100밀리몰)와 트리에틸아민(627.6mg, 6.202밀리몰)을 주입한 후 실온에서 철야반응시켰다. 반응액에 물을 넣어 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 용매층을 10% 황산수소칼륨 용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세척하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 분리정제하여 표제 화합물을 수득하였다[수율:205.2mg(96.1%)].
[실시예 3]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3,4-디히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(7)의 합성]
50ml들이 둥근바닥 플라스크에 AD-mix-β[1.978g K2Os(OH)4:0.2% 몰당량, (DHQD)2-PHAL:1% 몰당량, K3Fe(CN)6=K2CO3=3몰당량], 물(10ml) 및 t-부탄올(10ml)을 넣어 실온에서 5분간 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄 술폰아미드(134.4mg, 1.413밀리몰)을 넣어 30분간 교반시킨 후, 상기 수득된 화합물(6)(389mg, 1.413밀리몰)을 넣어 0℃에서 4일간 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결된 용액에 아황산수소 나트륨(2.15g)을 넣어 30분간 교반시키고, 소량의 염수를 넣어 희석시킨 용액을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하여 감압농축하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 분리정제하였다[수율:387.2mg(88.6%)]. 생성물의 NMR 분석에 의하면 두가지 부분입체 이성체 중 한쪽 이성체가 약 13:1의 비율로 지배적으로 존재하였다.
[실시예 3-1~3-6]
[여러가지 부제 리간드를 이용한 화합물(7) 또는 화합물(8)의 입체선택적 합성]
여러가지 부제 리간드를 사용하여 상기 실시예 3에서와 유사한 방법으로 화합물(7) 또는 화합물(8)을 입체선택적으로 수득하였다. 리간드의 종류, 반응시간, 생성물의 비율 및 수율을 하기 표에 나타낸다.
[실시예 4]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3-[(S)-(+)-α-(트리플루오로메틸)페닐아세톡시]-4-디히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(7a, 7b)의 합성]
5ml들이 둥근 플라스크에 상기 실시예 3에서 수득된 화합물(7)(13.1mg, 0.048밀리몰)과 4-디메틸아미노피리딘(11.6mg, 0.095밀리몰)을 넣고 질소 대기하에 테트라히드로푸란(1.5ml)을 주입하여 용해시켰다. 여기에 (S)-(+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드(24.04mg, 0.095밀리몰)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과한 후 여액을 감압농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 분리하여 주요분획(R=0.38)[수율:18.6mg(74.4%)]과 소량분획(R=0.33)[수율:2.7mg(10.8%)]을 각각 분리하였다.
[실시예 5]
4-(R)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3-[(S)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세톡시]-4-히드록시피라노[3,4-f] 인돌리진-10-온(8a, 8b)의 합성]
상기 실시예 3-5에서 수득한 화합물(8)에 대하여 상기 실시예 4와 동일한 과정을 수행하여 주요분획(Rf=0.38)[수율:80.7%]과 소량분획(Rf=0.33)을 각각 분리하였다.
생성물의 IR 및 MS 스펙트럼의 분석치는 상기 실시예 4의 화합물(7a, 7b)과 동일하였다.
[실시예 6]
[(S)-4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-3,10(6H)-디온[(S)-13]의 합성]
10ml들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 3에서 수득된 화합물(7)(88.7mg, 0.30밀리몰)을 메탄올과 물의 10:1 혼합용매 4.4ml에 용해시키고 요오드(761mg, 3밀리몰)와 탄산칼슘(300mg, 3밀리몰)을 가해 실온에서 7일간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물과 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄욜=20:1)로 분리 정제하여, 표제화합물 44.3mg(수율:48%)을 수득하였다.
[실시예 7]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3-아세톡시-4-히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(9)의 합성]
25ml 들이 둥근바닥 플라스크에 실시예 3에서 수득된 화합물(7)(197.1mg, 0.637밀리몰)을 넣고, 여기에 아세트산 무수물(1.3g, 12.74밀리몰)과 피리딘(9ml)을 주입한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음, 물(5ml)을 넣어 30분간 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 용매층을 10% 황산수소칼륨 수용액, 물 및 포화 식염수의 순으로 세척한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 분리 정제하여 표제화합물 190.1mg(수율:84.9%)을 수득하였다.
[실시예 8]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3-아세톡시-4-메톡시메틸옥시피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(10)의 합성]
25ml 들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 7에서 수득된 화합물(9)(139.0mg, 0.407 밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해시키고, 클로로메틸 메틸 에테르(491.5mg, 6.105밀리몰)와 디이소프로필에틸아민(1.052g, 8.139밀리몰)을 주입하여 3일간 환류교반시켰다. 반응 용용액 메틸렌 클로라이드를 가해 희석하고, 물, 10% 황산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세척하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 분리정제하여 표제 화합물을 수득하였다[수율:145.2mg(92.8%)].
[실시예 9]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-1,4,7,8-테트라히드로-3-히드록시-4-메톡시메틸옥시피라노 [3,4-f] 인돌리진-10-온(11)의 합성]
25ml 들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 8에서 수득된 화합물(10)(133.3mg, 0.337 밀리몰)을 넣고 탄산 칼륨(93.2mg, 0.674밀리몰) 수용액(1.5ml)과 메탄올(7.5ml)을 주입한 후 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 10% 황산수소칼륨 수용액을 넣어 희석한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다.
유기용매층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다[수율:109.3mg(92.0%)]. 생성물을 NMR로 분석한 결과 두가지 부분입체 이성체가 1.43:1로 존재하였다.
[실시예 10]
[4-(S)-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-4-메톡시메틸옥시-7,8-디히드로-1H-피라노 [3,4-f] 인돌리진-3,10(4H)-디온(12)의 합성]
25ml 들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 9에서 수득된 화합물(11)(100.3mg, 0.285 밀리몰)을 넣고 메틸렌 클로라이드(8m)를 가하여 용해시킨 후, 아세트산 나트륨(233mg, 2.810밀리몰), 피리디늄 클로로크로메이트(345mg, 1.137밀리몰) 및 분말 분자체(molecular sieve) 4Å(104mg)를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(30ml)를 넣어 희석한 용액을 플로리실(florisil) 30ml로 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1)로 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다[수율:84.2mg(84.4%)].
[실시예 11]
[(S)-4-에틸-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노 [3,4-f] 인돌리진-3,10(6H)디온(2)의 합성]
20ml 들이 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 10에서 수득된 화합물(12)(63.0mg, 0.180밀리몰)을 넣고, 테트라히드로푸란(3.6ml)를 가하여 용해시킨 후, 물(3.6ml)과 진한 염산(1.8ml)을 주입하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 추출액을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과 후 영액을 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1)로 분리 정제하여 표제 화합물 47.2mg을 정량적 수율로 수득하였다.
[실시예 12]
[(S)-캄토테신(1)의 합성]
상기 실시예 11에서 수득된 화합물(2)(132mg, 0.050밀리몰)에 톨루엔(2ml)과 2-아미노벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(14)(10.1mg, 0.050밀리몰)을 넣어 1시간 동안 환류시킨 다음, p-톨루엔술폰산(1mg)을 가하고, 딘 스탁 트랩 장치 하에 3시간 환류시켰다. 생성된 고체를 여과하여 건조하여 목적 화합물을 수득하였다[수율:12.1mg(69.4%)].

Claims (21)

  1. 하기 일반식(7)의 화합물을 아세틸화하여 화합물(9)을 수득하고, 화합물(9)의 삼차 히드록시기를 보호기로 보호하여 화합물(10)을 수득한 후, 화합물(10)을 가수분해하여 화합물(11)을 수득하고, 이를 산화시켜 얻은 화합물(12)을 탈보호하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타내고, X는 히드록시기 보호기이며 Y는 아세틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 에틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 삼차 히드록시기의 보호기가 메톡시메틸기임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물(7)은 하기 일반식(6)의 화합물을 부제 리간드와 산화제를 사용하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 부제 리간드는 DHQD-리간드 유도체 및 DHQ-리간드 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 부제 리간드가 (DHQD)2-PHAL, (DHQD)2-PYR, DHQD-PHN, DHQD-MEQ 및 DHQD-CLB로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 산화제로서 사산화 오스뮴 또는 오스뮴산(VI) 칼륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 산화보조제로서 페리시안화 칼륨 및 탄산 칼륨에서 선택된 하나 이상의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 화합물(6)은 공지의 방법으로 제조한 하기식(4)의 화합물을 환원시켜 락톨 화합물(5)을 수득하고, 이를 메실화 및 제거반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  10. 하기 일반식(7)의 화합물을 요오드와 탄산칼슘으로 산화반응시켜 락톤 화합물(S-13)을 수득하고, 이를 산가수분해하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, R이 에틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물(7)은 하기 일반식(6)의 화합물을 부제 리간드와 산화제를 사용하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, 부제 리간드는 DHQD-리간드 유도체 및 DHQ-리간드 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 부제 리간드가 (DHQD)2-PHAL, (DHQD)2-PYR, DHQD-PHN, DHQD-MEQ 및 DHQD-CLB로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 산화제로서 사산화 오스뮴 또는 오스뮴산(VI) 칼륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 산화보조제로서 페리시안화 칼륨 및 탄산 칼륨에서 선택된 하나 이상의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 화합물(6)은 공지의 방법으로 제조한 하기식(4)의 화합물을 환원시켜 락톨 화합물(5)을 수득하고, 이를 메실화 및 제거반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기을 나타낸다.
  18. 하기 일반식(8)의 화합물을 요오드와 탄산칼슘으로 산화반응시켜 락톤 화합물(R-13)을 수득하고,수득된 화합물의 삼차 히드록시기를 메실화한 다음 아세트산 세슘과 반응시켜 아세틸화하여 하기 일반식(15)의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물(15)을 알칼리 가수부해 및 산 가수분해하여 입체반전된 하기 일반식(2)의 화합물을 제조하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, 화합물(8)은 하기 일반식(6)의 화합물을 부제 리간드와 산화제를 사용하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기을 나타낸다.
  20. 제19항에 있어서, 부제 리간드가 (DHQD)2-PHAL, (DHQD)2-PYR, DHQ-MEQ 및 DHQ-CLB 및 DHQ-PHN으로 구성된 군으로부터 선택된 것임울 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 화합물(6)은 공지의 방법으로 제조한 하기식(4)의 화합물을 환원시켜 락톨 화합물(5)을 수득하고, 이를 메실화 및 제거반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    식중, R은 저급 알킬기를 나타낸다.
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