CN112552307B - 一种三环内酯c20位羟基化的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三环内酯C20位羟基化的制备方法，属于有机合成技术领域。在有机胺(例如N‑甲基吗啉、N‑甲基哌啶、2,2,6,6‑四甲基哌啶)、氧化剂(例如空气)和无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，原料I在有机溶剂中反应，得到20位定向氧化产物II。该定向氧化方法高效清洁，收率高，得到的定向20羟基产物，可通过酶拆分或手性助剂进行拆分或形成差向异构体进行分离得到单一手性异构体产物。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体而言，涉及到三环内酯的C20位羟基化的制备，用于合成喜树碱类化合物关键中间体S-三环内酯。
背景技术
喜树碱类药物(比如伊立替康和依喜替康)具有诸多生理活性，特别是在癌症治疗方面疗效确切。从结构上讲，三环内酯是这类化合物的关键中间体，其合成方法的水平高低，将决定这整个药物产品的产品质量和生产成本，影响到药物临床经济性和市场可及性。
S-三环内酯110351-94-5中C20位羟基是一个非常重要的活性位点，其制备方法报道较多，文献(J.Org.Chem.,1997,62,6588)通过烯键双羟化来构建，但反应步骤很长，经济性较差。
考虑到C20属于叔碳，C-H键活性低，位阻大，直接氧化成羟基难度较大，目前已有的公开报道文献如下：
1、J.Org.Chem.,1993,58,612报道了采用二氧化硒高温氧化，产生两个羟基。
该方法反应收率低，使用到环境危害很大的硒试剂。实用性不高，特别是不适合大量制备使用。
2、Tetrahedron:Asymmetry,2017,28,843报道了通过手性配体诱导进行不对称氧化方法进行20位羟基产物。
该方法需要特制催化剂，该催化剂结构复杂，制备困难，导致生产成本上升。采用过氧化氢异丙苯作为氧化物，其被还原生成异丙基苯酚，产生大量有机废物。
3、J.Org.Chem.,1974,39,303报道了在DMF/t-BuOK条件下，加入叔丁醇和亚磷酸三乙酯，在-20℃下通氧气2小时，结晶纯化得到氧化产物，收率60％。溴代类似物按照相同方法氧化，收率61％。该方法中，向有机溶剂中通氧气进行氧化反应，具有较大安全风险；且反应在-20℃下进行，反应体系需要配备专门的冷却设备，增加了生产成本；反应收率仅有60％左右，经济性不高。同时，从环保的角度考虑，亚磷酸酯味道较大，容易造成环境污染。进入水体，会造成磷污染。
4、CN2005100376769公开了一种叔碳的氧化方法，先将三环内酯衍生化成酰胺，再在无水甲醇/K2CO3体系中通入氧气，得到目标产品，收率73％。
该反应需要先衍生内酯生产酰胺中间体，后面还需要脱除，而酰胺键能较大，脱除难度高，该路线的经济性不是很高。同时，直接向有机溶剂中通氧气进行氧化反应，具有较大安全风险。
综上所述，现有的合成方法中，存在步骤多、反应条件苛刻、安全隐患大，且并非直接且经济有效。最为理想的合成方式是在底物上直接氧化C20-H键，一步反应制备得到羟基，反应方程式如下：
因此，需要开发一种更经济高效的合成方法来实现三环内酯的高效制备。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种更加高效清洁三环内酯C20位羟基化的制备方法。在有机胺(例如N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶)、氧化剂(例如空气)和无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，原料I在有机溶剂中反应，得到20位定向氧化产物II。该定向氧化方法高效清洁，得到的定向20羟基产物，可通过酶拆分或手性助剂进行拆分或形成差向异构体进行分离得到单一手性异构体产物。
本发明所述一种三环内酯的C20位羟基化的制备方法，采用技术方案，包括如下步骤：在有机胺、氧化剂和无机碱存在下，原料I在有机溶剂中反应，得到20位定向氧化产物II。反应方程式如下：
其中，R选自氢、缩酮、C1-C4烷基、苄基。缩酮为二甲氧基缩酮、乙二醇二缩酮等。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂起到溶解到原料I作用，常见地极性溶剂均可，优选有机溶剂为乙腈或二甲基亚砜。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机胺选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或2,2,6,6-四甲基哌啶。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱采用碳酸盐，优选为碳酸铯或碳酸钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述原料I、有机胺与无机碱摩尔比为1:2.0-3.0:0.1。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-30℃，优选室温条件下。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化剂选自空气、压缩空气或氧气，从实际反应效果上看，空气和氧气反应基本相当。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应时间通常为24-48小时即可反应完全。
进一步地，在上述技术方案中，反应结束后，直接向反应体系中加水，产品直接析出，过滤干燥后得到产品。
本发明中关键技术核心要点，文献类似氧化方案选择亚磷酸酯，将反应过程中形成的过氧键还原成羟基，本发明中采用大位阻胺或叔胺，起到同样的效果，减少了磷污染。文献中采用叔丁醇钾做碱，推测由于叔丁醇钾碱性太强，导致底物部分降解，收率较低。
发明有益效果
1、反应更加清洁环保，空气做氧化剂，不会产生二次污染。
2、反应条件温和，转化率和收率高，三废负担小。
3，胺类代替亚磷酸酯，气味小，环境危害减弱
3、后处理简便，反应结束直接加水后产品即可析出。
具体实施例
实施例1
室温下，将4-乙基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(2.0g,8.57mmol)、N-甲基吗啉(1.73g,17.14mmol)和碳酸铯(0.28g,0.86mmol)加入反应瓶内,接着加入二甲亚砜20mL，通入压缩空气(1atm)，室温下反应48小时，TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体乙酸乙酯打浆，烘干即得1.75克4-乙基-4-羟基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率82％。
化合物IA HNMR(CDCl3,400MHz):5.98(8,1H),5.38(d,J＝5.7Hz,1H),5.20(d,J＝5.7Hz,1H),4.12(t,J＝7.3Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,1H),3.08(t,J＝7.7Hz,2H),2.21(q,J＝7.4Hz,2H),1.80-1.98(m,2H),0.99(t,J＝7.4，3H).
化合物IIA HNMR(CDCl3,400MHz):6.46(1H,s),5.59(1H,d,J＝16Hz),5.15(1H,d,J＝16Hz),4.14(2H,m),3.13(2H,t,J＝8Hz),2.20(2H,m)1.78(2H,q,J＝7Hz),0.97(3H,t,J＝8Hz).
实施例2
室温下，将4-乙基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(2.0g,8.57mmol)、N-甲基吗啉(1.73g,17.14mmol)和碳酸铯(0.28g,0.86mmol),再加入乙腈25mL，通入压缩空气(1atm)，室温下反应24小时，TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体烘干即得1.92克，4-乙基-4-羟基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率90％。
实施例3
室温下，将4-乙基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(1.5g,6.43mmol)、N-甲基吗啉(1.30g,12.86mmol)和碳酸钾(0.89g,0.64mmol)，再加入二甲亚砜15mL，通入氧气(1atm)，室温下反应24小时，TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体乙酸乙酯打浆，烘干即得1.36克4-乙基-4-羟基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率85％。
实施例4
室温下，将4-乙基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(1.0g,4.29mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶(1.82g,12.87mmol)和碳酸钾(0.07g,0.51mmol)，再加入二甲亚砜12mL，通入压缩空气(1atm)，室温下反应48小时，TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体烘干即得0.86克，4-乙基-4-羟基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率81％。
实施例5
室温下，将4-乙基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(1.0g,4.29mmol)、N-甲基哌啶(0.85g,8.60mmol)和碳酸铯(0.14g,0.43mmol)，再加入二甲亚砜10mL，通入氧气(1atm)，室温下反应48小时，TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体烘干即得0.89克4-乙基-4-羟基-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率83％。
实施例6
室温下，将4-乙基-6-乙二醇缩酮-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮(1.8g,6.18mmol)、N-甲基吗啉(1.30g,12.86mmol)和碳酸钾(0.85g,0.62mmol)，再加入二甲亚砜18mL，通入氧气(1atm)，室温下反应24小时。
TLC显示反应完毕，将反应液滴入水中搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤二次，所得固体乙酸乙酯打浆，烘干即得1.57克4-乙基-4-羟基-6-乙二醇缩酮-1,6,7,8-四氢-10H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,10(4H)-二酮，收率83％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (1)
1.一种三环内酯的C20位羟基化的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机胺、氧化剂和无机碱存在下，原料I在有机溶剂中反应，得到20位定向氧化产物II；反应方程式如下：
其中，R选自氢、缩酮、C1-C4烷基、苄基；所述有机溶剂选自乙腈或二甲基亚砜；有机胺选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或2,2,6,6-四甲基哌啶；无机碱选自碳酸铯或碳酸钾；所述原料I、有机胺与无机碱摩尔比为1:2-3:0.1；氧化剂选自空气、压缩空气或氧气；反应温度为0-30℃，反应时间为24-48小时；反应结束后，直接向反应体系中加水，产品直接析出，过滤干燥后得到产品。
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