WO2006070671A1 - 12位置換ムチリン誘導体 - Google Patents

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Masanori Takadoi
Yasumichi Fukuda
Taro Sato
Osamu Nagae
Ryuta Kishii
Hideyuki Fukuda
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Definitions

  • the present invention is a novel analog of mutilin that exhibits a strong antibacterial action against gram-positive and gram-negative bacteria including various resistant bacteria, and is expected to be used as a therapeutic agent for infectious diseases.
  • the present invention relates to a substituted mutilin derivative and a production intermediate thereof.
  • Pleuromutilin is a diterpene compound that was isolated from Pleurotus mutilus Sacc. In 1951 and isolated from Pleurotus pasckerianus Pil. In 1976. 1, 2). It has a tricyclic structure in which a hydroindanone structure is condensed on a highly functionalized 8-membered ring, and has nine asymmetric carbon atoms.
  • Pleuromutilin has been shown to exhibit antibacterial activity by acting on bacterial ribosomes to inhibit protein synthesis and is useful as a new lead compound in the search for drugs for intractable infections.
  • Tiamulin (trademark) has been used as a pleuromutilin derivative for a long time as a treatment for infectious diseases for livestock, but there has been no report yet on the application of pleuromutilin or a mutilin derivative to the treatment of human infections. .
  • R is bur, ethyl, R and R are the same or different, hydrogen atom
  • a saturated or unsaturated lower alkyl group that may be substituted a saturated or unsaturated 3- to 8-membered cyclic lower alkyl group that may be substituted, a heterocyclic ring that may be substituted, An optionally substituted aromatic ring, or R
  • R may be substituted or may be a chain or cyclic lower alkyl group, or may be substituted.
  • a hydrogen atom an optionally substituted saturated or unsaturated lower alkyl group, an optionally substituted saturated or unsaturated 3-membered 8-membered cyclic alkyl group, substituted May be a heterocyclic ring that may be substituted, an aromatic ring that may be substituted, or may contain one or more heteroatoms such as 0, N, S, etc. together with a nitrogen atom, or may be substituted May be fused with any hydrocarbon ring, heterocycle, or aromatic ring, which may form a 3- to 8-membered ring), or R and R together may be substituted
  • R and R are azabicyclo rings, and R and R are joined together to form an azabicyclo ring.
  • Ra is the following chemical formula (I)
  • X is 0, S, NR ′, R and R ′ are each independently an aliphatic substituent or an aromatic substituent, and R and R are the same or different, a hydrogen atom, a substituent. Saturation, which may have been
  • R is represented by the following chemical formula (I) [0020] [Yi 8]
  • R is a linear or cyclic lower alkyl group which may be substituted, substituted
  • a heterocycle an optionally substituted aromatic ring, an optionally substituted lower alkylamino group, an optionally substituted aromatic amino group, and R
  • R 6 is a linear or cyclic lower alkyl group which may be substituted, a heterocyclic ring which may be substituted, or an aromatic ring which may be substituted;
  • an unsaturated lower alkyl group an optionally substituted saturated or unsaturated 3- to 8-membered cyclic lower alkyl group, an optionally substituted heterocycle, and an optionally substituted aromatic ring.
  • an optionally substituted hydrocarbon ring When combined with a certain force or nitrogen atom, it may contain one or more hetero atoms such as 0, N, S, etc., and may be condensed with an optionally substituted hydrocarbon ring, heterocyclic ring, or aromatic ring.
  • R is a spiro-linked monocyclic or bicyclic substituent containing 1 to 2 basic nitrogen atoms.
  • X and X are the same or different and each represents a methylene group or a carbonyl group.
  • Y represents a nitrogen atom, a methylene group or an ethylene group
  • R represents an optionally substituted aromatic ring or heteroaromatic ring via a carbon atom.
  • M represents an integer of 1 3
  • n represents an integer of 0—2
  • p represents an integer of 1 4)
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a fluorine atom; R is a hydrogen atom
  • R 3 represents a 4 child, or when R is a hydrogen atom, R represents a fluorine atom
  • R represents an optionally substituted heteroaromatic ring containing a 5-membered complex aromatic ring containing at least one nitrogen atom and bonded via the nitrogen atom;
  • R is Bull, Echil,
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a fluorine atom
  • R represents a hydrogen atom, or when R is a hydrogen atom, R represents a fluorine atom),
  • R represents an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
  • R is Bull, Echil, R
  • 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom,
  • R is bur or ethyl, and R and R are the same or different and represent a hydrogen atom,
  • a saturated or unsaturated lower alkyl group that may be substituted a saturated or unsaturated 3- to 8-membered cyclic lower alkyl group that may be substituted, a heterocyclic ring that may be substituted, An optionally substituted aromatic ring, or RR
  • R may be substituted! May be a chain or cyclic lower alkyl group, and may be substituted.
  • a heterocycle an optionally substituted aromatic ring, an optionally substituted lower alkylamino group, an optionally substituted aromatic amino group, and R
  • a hydrogen atom an optionally substituted saturated or unsaturated lower alkyl group, an optionally substituted saturated or unsaturated 3- to 8-membered cyclic lower alkyl group, substituted May be a heterocyclic ring which may be substituted, an aromatic ring which may be substituted, or may contain one or more hetero atoms such as 0, N, S, etc. together with a nitrogen atom, or may be substituted.
  • R is a heterocycle containing a nitrogen atom, an optionally substituted aromatic ring, optionally substituted !, a heteroaromatic ring or the following chemical formula (I)
  • X represents a halogen atom
  • R represents a lower alkylamino group, a heterocyclic ring containing a nitrogen atom
  • R can be substituted ⁇ aromatic ring, substituted! ⁇ represents a heteroaromatic ring), R is bulle, ethyl,
  • 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom,
  • R is a 5-membered or 6-membered optionally substituted heteroaromatic ring, R is a bur, Ethyl
  • R is a 5-membered or 6-membered halogen atom, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkylthioalkoxy group, a hydrogen atom, or a substituted
  • a dihydroheteroaromatic ring which may be condensed with a benzene ring, a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a 5- or 6-membered 0, N,
  • a heterocycle which may contain S, a 6-membered, tetrahydroheteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a 9- or 10-membered bicyclic heteroaromatic ring containing 14 nitrogen atoms,
  • R is Bull, Echil,
  • 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom,
  • R represents a hydrogen atom or R
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R is Bull, Echil,
  • 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom,
  • R represents a hydrogen atom, or when R is a hydrogen atom, R represents a fluorine atom,
  • R and R together represent an oxygen atom, or R and R are hydrogen atoms
  • R is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, or R is a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R is an optionally substituted 5-membered or 6-membered heteroaromatic ring, and R is
  • the 12-position substituted mutilin derivative and the 12-position substituted 4-epimutilin derivative are described below. Compounds are known. That is, in Non-Patent Document 3, the following 12-position desethenyl 4-epimutilin derivative is known.
  • Non-Patent Document 4 the following 12-position dimethyl-4-epimutilin derivative is known.
  • Non-Patent Document 5 a pre-uromutilin derivative in which the stereochemistry of the substituent at the 12-position is opposite to that of the natural type.
  • Non-Patent Document 7 the following mutilin 14-power rubamate derivatives are known.
  • the compound described in Non-Patent Document 7 at position 12 is a natural vinyl group or a ethyl group obtained by reducing it, and position 14 is a strong rubamoyl derivative.
  • Certain compounds as shown in the present invention are those in which the 12-position is a various substituent other than a vinyl group or an ethyl group, and a cyclic amine structure is arranged at the 14-position via an acylcarbamoyl structure. It is not manufactured, so the antibacterial activity of these compounds is also known.
  • Patent literature l WO1997 / 25309 pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of WO1998 / 05659
  • Patent Document 3 Pamphlet of WO2000 / 07974
  • Patent Document 4 WO2000 / 27790 pamphlet
  • Patent Document 5 WO2000 / 37074 pamphlet
  • Patent Document 6 WO2000 / 73287 pamphlet
  • Patent Document 7 US Pat. No. 6,239,175
  • Patent Document 8 WO2001 / 14310 pamphlet
  • Patent Document 9 WO2001 / 74788 pamphlet
  • Patent Document 10 WO2002 / 12199 pamphlet
  • Patent Document 11 WO2002 / 30929 pamphlet
  • Patent Document 12 US2003 / 0114674
  • Non-patent literature l Kavanagh, F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574.
  • Non-patent literature 2 Knauseder, F. et al., J. Antibiot. 1976, 29, 125-131 .
  • Non-Patent Document 3 Berner, H. et al., Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
  • Non-Patent Document 4 Berner, H. et al., Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
  • Non-Patent Document 5 Berner, H. et al., Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
  • Non-Patent Document 6 Birch, A.J., et al., Tetrahedron 1966, Suppl. 8, Part II, 359-387.
  • Non-Patent Document 7 Brooks, G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
  • the object of the present invention is a novel analog of mutilin that has a strong and broad antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria including various resistant bacteria and is expected to be used as a therapeutic drug for infectious diseases. It is to provide a 12-position substituted derivative and an intermediate for its production. Means for solving the problem
  • R is a hydrogen atom, a formyl group, a substituted lower alkyl group, an aromatic ring.
  • an aralkyl group, an aromatic ring may be substituted, and may be a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbo ol group, R is a hydrogen atom, a lower alkyl;
  • R ' is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an aromatic ring is substituted.
  • aralkyl group or an aromatic ring May be substituted with an aralkyl group or an aromatic ring, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbonyl group, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or
  • R represents a hydroxyl protecting group
  • R is a hydrogen atom, a formyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an aromatic ring.
  • an aralkyl group or an aromatic ring may be substituted, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyl carboxy group, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
  • R represents a hydroxyl-protecting group
  • R ' is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, or an aromatic ring is substituted.
  • the aralkyl group or the aromatic ring may be substituted, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbonyl group, R represents a hydroxyl-protecting group, and R represents hydrogen.
  • R is a hydrogen atom, a formyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an aromatic ring.
  • an aralkyl group, an aromatic ring may be substituted, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbol group, and R
  • R represents a hydrogen atom, a formyl group, a substituted lower alkyl group, an aromatic ring.
  • an aralkyl group, an aromatic ring may be substituted, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbol group, and R
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aromatic ring substituted, or a mutilin derivative represented by an aralkyl group, or an acid addition salt thereof (where R is an ethyl group or a bur group) Place
  • a therapeutic agent for infectious diseases comprising at least one active ingredient as an active ingredient
  • R ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, or an aromatic ring.
  • aralkyl group or an aromatic ring May be substituted with an aralkyl group or an aromatic ring, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyloxycarbonyl group, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or
  • R represents a hydroxyl protecting group
  • R is a hydrogen atom, a formyl group, a substituted lower alkyl group, an aromatic ring.
  • an aralkyl group or an aromatic ring may be substituted, and may represent a heteroaralkyl group or a lower alkyl carboxy group, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
  • R represents a hydroxyl-protecting group
  • the compound of the present invention is a novel 12-substituted mutilin derivative having an excellent antibacterial action. It is useful as a therapeutic agent for infections involving Gram-positive and Gram-negative bacteria including various drug-resistant bacteria.
  • the mutilin is ⁇ (13,2 33,43,6 71?, 81?, 1413 ⁇ 4-3,6-dihydroxy-2,4,7,14- Tetramethyl-4-bule-tricyclo [5.4.3.0 1 '
  • the IUPAC name is “(1R, 2R, 4S, 6R, 7R, 8S, 9R, 14R) -6-hydroxy-9-methoxy-2,4,7,14” -Tetramethyl-4-but-1-tricyclo [5.4.3.01,
  • the “lower alkyl” includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl and the like.
  • 5-14 membered ring optionally having one or more substituents
  • Examples of the "aralkyl group” include a benzyl group, a 1-phenylethyl group and the like, and examples of the substituent include a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted amino group, and a substituted group. Examples thereof may include a thiol group, a lower acyloxy group, a lower alkyloxycarbox group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylcarboxamide group or a tro group.
  • the "lower alkoxy group” includes linear or branched carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, 1-methylethoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, propoxy group, 2-methylpropoxy group, etc. 6 are listed, regardless of whether they are saturated or unsaturated.
  • Examples of the "aralkyloxy group” include a benzyloxy group and a 1-phenylethoxy group, and the substituents include a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted amino group, and a substituted group. Examples thereof may include a thiol group, a lower acyloxy group, a lower alkyl carboxy group, a lower alkyl carboxy group, a lower alkyl carboxamide group, and a -tro group.
  • lower acyloxy group examples include those having 1 to 5 carbon atoms such as formyl group, acetoxy group, propio-oxy group, 2,2-dimethylpropio-oxy group.
  • One or more substituents” in the “ring” means, for example, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, an optionally substituted amino group, or a cyano group.
  • Examples of the “aliphatic heterocyclic ring” include pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl and the like.
  • amino group in this case may be substituted with asil, for example, acetyl, etc., or may be substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.
  • Aromatic heterocycle optionally containing one or more hetero atoms such as 0, N, S, etc. of 5- to 14-membered ring '' means, for example, a halogen atom, a lower alkyl group , A lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy carbo group, a nitro group, an amino group, a cyano group and the like.
  • aromatic heterocycle examples include furanyl, chael, pyrazolyl, imidazolyl, and the like. , Oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, biratyl and the like, which may be condensed with a benzene ring at an arbitrary position.
  • the “amino group” in this case may be substituted with asil, for example, acetyl, etc., or may be substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.
  • “Hydroxy group which may be substituted” means a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower acyloxy group, a hydroxyl group having a protecting group, an arylyloxy group, or a hydroxyl group which forms a leaving group integrally with an oxygen atom, etc. Is given.
  • Examples of the “arylyl group” herein include a benzoyl group, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group.
  • a protective group for a hydroxyl group a trialkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group, an arylmethyl group such as a benzyl group or a diphenylmethyl group
  • a acetyl group such as a acetyl group and a propionyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group; an aralkyloxymethyl group such as a benzyloxymethyl group; and a tetrahydrobiral group. Its introduction and removal can be carried out by appropriately adopting methods described in the literature (Green, TW;
  • examples of the “leaving group integrally with the oxygen atom” include a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyloxy group, and the like.
  • thiol group refers to a thiol group, a lower thioalkoxy group, a lower acyl thioxoxy group, a thiol group having a protecting group, an aryl silyl oxyoxy group, or the like. It is done.
  • arylyl group herein include a benzoyl group and the like, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group.
  • trimethylsilyl group trimethylsilyl group
  • t- Trialkylsilyl groups such as butyldimethylsilyl group
  • allylmethyl groups such as benzyl and diphenylmethyl groups
  • acyl groups such as acetyl and propiol groups
  • lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl and ethoxymethyl groups
  • benzyl Examples thereof include an aralkyloxymethyl group such as an oxymethyl group, a tetrahydrobiral group, etc., and their introduction and removal can be carried out by appropriately adopting the methods described in the literature (Green
  • Substituted but optionally an amino group includes an amino group, a lower alkylamino group, a lower acyl amino group, an amino group having a protecting group, an arylarylamino group, and the like.
  • protecting group for an amino group include a lower acyl group such as acetyl and propionyl, a lower alkoxycarbo group such as ethoxycarbon and t-butoxycarbol, a benzyl group, and the like. Its introduction and removal can be performed by appropriately adopting methods described in the literature (ureen
  • Arylacyl group includes a benzoyl group and the like, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group and a nitro group.
  • Preferred compounds in the present invention include
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid
  • organic acid salts such as phosphonic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, palmitic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the compound of the present invention has a plurality of asymmetric carbons and may have a corresponding optical isomer.
  • the compound of the present invention represented by the above chemical formula (1), or a salt thereof includes a shift such as an intramolecular salt, an adduct, a solvate or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention represented by the above chemical formula (1), or a salt thereof can be used alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants as a pharmaceutical composition, and is pharmaceutically acceptable.
  • Carriers excipients (eg, starch, lactose, calcium phosphate, or carbonated calcium), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, or stearic acid), binders (eg, starch) , Crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, gum arabic, polybulurpyrrolidone, or alginic acid), disintegrants (eg, talc, or carboxymethylcellulose calcium), diluents (eg, saline, glucose, mantol, or Etc.) and mixed with the usual method.
  • lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, or stearic acid
  • binders eg, starch
  • Crystalline cellulose carboxymethylcellulose, gum arabic, polybulurpyrrolidone, or alginic acid
  • disintegrants eg, talc, or carboxymethylcellulose calcium
  • diluents eg, saline, glucose
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention represented by the above chemical formula (1) or a salt thereof, the administration method, the age, weight, symptoms, etc. of the patient, but is usually applied to mammals including humans.
  • the compound of the present invention represented by the above chemical formula (1) or a salt thereof is 0.0001 to 1000 mg / kg / day. Administration is, for example, once a day or divided into several times.
  • the compound group represented by the chemical formula (1) of the present invention can be produced according to, for example, the following production steps using the compound represented by the chemical formula (3) as a key intermediate.
  • the compound represented by the above chemical formula (4) is a known compound, and its production is described in, for example, Patent Document (EP257741 (JP-B 63-39879), EP398617 (JP-B 03-63272), EP3 98629 (Japanese Patent Publication No. 03-63280)) and non-patent literature (J.
  • This step is suitable for protecting the 14-position hydroxyl group of 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (3) produced from pleuromutilin by a known method (for example, Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.).
  • a pimtilin derivative is produced.
  • This reaction is usually carried out using an appropriate amount of an osmium derivative in a catalytic amount and in the presence of an equivalent amount to an excess amount of an oxidizing agent. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1 -Alcohol solvents such as butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, aprotic polarities such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide
  • a solvent and a mixed solvent of these and water are preferably used. The reaction proceeds smoothly from 0 ° C to 200 ° C.
  • the diol moiety of the 4-epimutilin 19,20-diol derivative represented by the chemical formula (2-la) obtained in the second step is removed by a reverse aldol-type reaction, and the chemical formula (2 -lb), which produces a 12-position Desatur 4-epimutilin derivative It is.
  • This reaction is usually carried out by using a suitable reactant such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, n-butyllithium, Alkali metal organic bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine , Tertiary organic bases such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • a suitable reactant such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydrides such
  • Lewis acids such as zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, boron trifluoride, aluminum chloride, tin tetrachloride, boron trifluoride, jetyl ether complex, lithium perchlorate, etc. Can be done in the presence. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form and carbon tetrachloride, and ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane are preferably used.
  • the reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 ° C.
  • a suitable electrophile is reacted in the presence of a base at the 12-position of the 12-position desethyl 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (2-lb) obtained in the third step, and the chemical formula ( 12-position R-substituted 4-epimutilin derivative represented by 2-lc).
  • This reaction is usually carried out using an appropriate amount of electrophilic agent in an equivalent amount to an excess amount, and an appropriate reactant, for example, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, n-butyllithium, lithium di) amide, alkali metal organic bases such as potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole , Pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] It can be carried out in the presence of a tertiary organic base such as unde-7-cene, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium bicarbonate.
  • an appropriate reactant for example, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxid
  • Lewis acids such as zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, boron trifluoride, aluminum chloride, tin tetrachloride, boron trifluoride-jetyl ether complex, lithium perchlorate, etc. be able to.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as black mouth form, tetrasalt and carbon
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , Aprotic polar solvents such as ⁇ -dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide are preferably used.
  • the reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 ° C.
  • the 14-position hydroxyl-protecting group represented by the chemical formula (2-ld) is removed from the 1-epimutilin derivative to remove the 14-position hydroxyl protecting group.
  • the method for removing the protecting group for the hydroxyl group can be carried out by appropriately adopting the method described in the literature (Green
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxetane, methanol, ethanol, 1- Alcohol solvents such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol are preferably used. The reaction proceeds smoothly from -110 ° C to 100 ° C.
  • This step is represented by the chemical formula (4) under appropriate reaction conditions on the 14-position hydroxyl group in the 14-position hydroxylated 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (2-ld) obtained in the fifth step.
  • Reaction of a bicyclic amine with a carboxylate derivative To produce the 14-position acylcarbamoyl 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (1-la).
  • This step can usually be performed with reference to the methods described in the literature. That is, (A) a carboxylic acid chloride derivative of bicyclic amine represented by the above chemical formula (4) and silver cyanate in the presence of a suitable base are converted to a 14-position water represented by the above chemical formula (2-ld). Method of reacting with acid 4-epimutilin derivative
  • a reagent such as carbodiimidazole (18) J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.
  • the reaction usually involves a suitable base, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, Alkali metal organic bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, pyridine Peridine, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]
  • the reaction is carried out in the presence of a tertiary organic base
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as black form and tetrachlorocarbon, and ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane are used.
  • the reaction proceeds smoothly at -100 ° C to 100 ° C.
  • R 2 (hydrogen) is added to the nitrogen atom present at the 14th position of the spacer in the 14-position acylcarbamoyl 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (1-la) obtained in the sixth step.
  • the 14-position acylcarbamoyl 4-epimutilin derivative represented by the above chemical formula (1-lb) is produced.
  • the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl).
  • Amide sodium bis (trimethylsilyl) amide, alkali metal such as potassium bis (trimethylsilyl) amide
  • organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5
  • tertiary organic bases such as -diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene
  • inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate It can be carried out.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorine Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form, tetrasalt and carbon, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, Alcohol solvents such as 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • An aprotic polar solvent is preferably used. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 °
  • This step removes the 3-position protecting group in the 14-position acylcarbamoyl 4-epimutilin derivative represented by the chemical formula (1-la and 1-lb) obtained in the seventh step, and The 14-position acylcarbamoylated mutilin derivative represented by (1) is produced.
  • the protecting group can be removed by appropriately adopting a method described in the literature (Green et al.), But preferably hydrochloric acid or salted zinc-hydrochloric acid (Lucas reagent) is used. Any solvent can be used as the reaction solvent as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, acetonitrile, propio-tolyl, nitromethane, nitroethane, N , N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and other non-proton polar solvents, and their presence in the presence or absence of mixed solvents, usually from -20 ° C Proceeds smoothly at 200 ° C.
  • the compound group represented by the chemical formula (1) of the present invention can also be produced according to the following production process, for example, using pleuromutilin as a starting material.
  • This step hydrolyzes the 14-position darlicolate site in the pleuromutilin derivative in which the two hydroxyl groups represented by the chemical formula (5-1) obtained in the first step are protected, A mutilin derivative in which only the hydroxyl group at the 11-position represented by the chemical formula (5-2) is protected is produced.
  • This reaction is usually carried out by using an appropriate reactant, for example, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide, an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, n-butyllithium, Alkali metal organic bases such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, Tertiary organic bases such as imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene, potassium carbonate In the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate.
  • an inorganic base such as sodium bicarbonate.
  • reaction can be performed in the presence of Lewis acid or hydrochloric acid.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorine Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form, tetrasalt and carbon, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -
  • aprotic polar solvents such as dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide and mixed solvents of these and water!
  • the reaction is carried out in the absence of the reaction, and the reaction is smoothly performed at -110 ° C to 100 ° C. proceed.
  • This reaction is usually carried out using an appropriate amount of an osmium derivative in a catalytic amount and in the presence of an equivalent amount to an excess amount of an oxidizing agent.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • Solvents methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, etc.
  • a solvent is preferably used. The reaction proceeds smoothly from 0 ° C to 200 ° C.
  • the 11-position hydroxyl group-protected mutilin 19,20-diol derivative represented by the chemical formula (2-2a) is subjected to a diol cleavage reaction, and the 11-position represented by the chemical formula (2-2b). This is to produce a 12-formylmymutilin derivative with a hydroxyl group protected.
  • This reaction can usually be performed in the presence of sodium periodate.
  • Any solvent can be used as long as it is not involved in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black
  • halogen-hydrocarbon solvents such as form and tetrasalt-carbon
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane, and mixed solvents of these with water.
  • the reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 ° C.
  • examples of the phosphonium salt used in this step include methyl chloride phosphoryl phosphine, odorous methyl triphosphor phosphorous, and methyl iodide phosphorous phospho-u.
  • bases used include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxetane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol Alcohol solvents such as 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol are preferably used.
  • the reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 ° C.
  • the formyl group can be oxidized and converted to a carboxylic acid derivative. In that case, the reaction is carried out in the presence of a suitable oxidizing agent such as sodium bromate.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorine, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form and carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxetane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1 Alcohol solvents such as -butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol, and mixed solvents of these with water are preferably used.
  • the reaction proceeds smoothly from -110 ° C to 100 ° C.
  • an oxime derivative can be produced by reacting a hydroxyamine derivative. In that case, hydroxyamine hydrochloride or a derivative thereof is used.
  • any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, tolylene, xylene, dichloromethane, 1,2- Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chloroform, tetrasalt and carbon, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,
  • Ether solvents such as 4-dioxane and dimethoxyethane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, Alcohol solvents such as 2-methyl-2-propanol, aprotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and mixed solvents of these and water are preferably used. It is done. The reaction proceeds smoothly at -110 ° C to 100 ° C
  • the 11-position hydroxyl group represented by the chemical formula (2-2c) obtained in the fifth step is protected at the 14-position hydroxyl group in the 12-position R-substituted mutilin derivative under the appropriate reaction conditions.
  • Carboxyl chloride derivatives of bicyclic amines represented by the chemical formula (4) are reacted to carry out an isyl-rubber-moily reaction, and the 11-position hydroxyl group represented by the chemical formula (l-2a) is protected to the 14-position.
  • This is a method for producing a acylcarbamoylimtyrin derivative.
  • This step can be generally performed with reference to methods described in the literature. That is, (A) a carboxylic acid chloride derivative of a bicyclic amine represented by the chemical formula (4) and silver cyanate in the presence of a suitable base are converted to the 11-position hydroxyl group represented by the chemical formula (2-2c). To react with 14-hydroxylated mutilin derivative protected
  • the 14-position hydroxylated mutilin derivative in which the 11-position hydroxyl group represented by the chemical formula (2-2c) is protected is trimethylsilyl isocyanate in the presence of an appropriate base, and the bicyclic property represented by the chemical formula (4).
  • the reaction is usually carried out with a suitable base such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, n-butyllithium, lithium disodium pyramide, lithium Alkali metal organic bases such as bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, pyridine Tertiary organic bases such as peridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] un de-7-cene, potassium carbonate, sodium bicarbonate
  • a suitable base such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as oral form and carbon tetrachloride, and ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane are used.
  • the reaction proceeds smoothly at -100 ° C to 100 ° C.
  • the 14th-position acylcarbamoyl immutilin derivative in which the 11th-position hydroxyl group represented by b) is protected is produced.
  • the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) Alkali metal organic bases such as amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, imidazole, pyrrolidine, piperidine, 1,5- It is carried out in the presence of tertiary organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene, and inorganic bases
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black Holm, the four-halogenated hydrocarbon solvent, GETS chill ethers carbon chloride, tetrahydrofuran, 1,4-Jiokisan, ether solvents such as dimethoxyethane Etan, methanol, ethanol, Bok propanol, 2 _ propanol le, 1-butanol, Alcohol solvents such as 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, aprotic such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide
  • a polar solvent is preferably used. The reaction proceeds smoothly from -110 °
  • This step is a protecting group for the 11-position hydroxyl group in the 14-position acylcarbamoylhimhimrin derivative in which the 11-position hydroxyl group represented by the chemical formula (l-2a and l-2b) obtained in the seventh step is protected. Is removed to produce a 14-position acylcarbamoyl immutilin derivative represented by the chemical formula (1). Removal of the protecting group can be performed by appropriately adopting methods described in the literature (Green
  • hydrochloric acid or salted zinc-hydrochloric acid (Lucas reagent).
  • Any solvent can be used as the reaction solvent as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, acetonitrile, propio-tolyl, nitromethane, nitroethane, N , N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and other non-proton polar solvents, and their presence in the presence or absence of mixed solvents, usually from -20 ° C Proceeds smoothly at 200 ° C.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, acetonitrile, propio-tolyl, nitromethane, nitroethane, N , N
  • Second step (3R) -12-Cyanomethyl-3-dexo-11-deoxy-12-desutyl-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin
  • the reaction was carried out using 359 mg (1.02 mmol), 1 mL of acetic anhydride, and 1 mL of pyridine, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate).
  • the reaction was carried out using 408 mg (0.64 mmol) of the compound of the third step, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate: methano One nore
  • the first step compound 2.32 g (5.67 mmol) and p-toluenesulfonic acid 1.08 g (5.67 mmol)
  • the reaction was performed using 100 mg (0.20 mmol) of the compound of the fourth step to obtain 74.3 mg of the title compound.

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Description

12位置換ムチリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌 作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である 1 2位置換ムチリン誘導体及びその製造中間体に関する。
背景技術
[0002] プレウロムチリンは、 1951年に Pleurotus mutilus Sacc.から、また 1976年に Pleurotus passeckerianus Pil.から単離 ·構造決定されたジテルペン化合物であり、そのァグリコ ン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献 1、 2)。高度に官能基ィ匕された 8員環にヒドロイ ンダノン構造が縮合した三環性構造を有し、 9つの不斉炭素原子を有して 、る点が構 造的特徴として挙げられる。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
pleuromutinn mutilin tiamuhn
[0004] 近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレ ウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗 菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード 化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン (商標）が 家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプ レウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。
[0005] このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の 2点から世 界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループ力 新規ムチリン誘導体が 報告されている。すなわち、特許文献 1では、 [0006] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0007] (式中、 Rは、ビュル、ェチルであり、 Rおよび Rは、同一または異なって水素原子、
1 2 3
置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよ い飽和、若しくは不飽和の 3員から 8員の環状低級アルキル基、置換されていてもよ ぃ複素環、置換されていてもよい芳香環、または R
2が上記置換基の時、 R
3は下記化 学式 0)
[0008] [化 3]
Figure imgf000004_0002
[0009] (Rは、置換されて!ヽてもよ 、鎖状、若しくは環状低級アルキル基、置換されて ヽても
4
よい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミ ノ基、置換されていてもよい芳香族ァミノ基であり、 R
5は、置換されていてもよい鎖状
、若ししくは環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよ い芳香環であり、 R
6および R
7は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若 しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の 3員 力 8員の環状アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳 香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になつて 0、 N、 S等のへテロ原子を 1個以上 含んでもよぐまた置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよ い、 3員から 8員の環を形成する）である力、または Rと Rが一緒になつて、置換され
2 3
てもよく、また 0、 N、 S等のへテロ原子を 1個以上含んでもよい 3員から 8員の環状低 級アルキル基を表す）、
[0010] 特許文献 2では、
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中、 Rは、ビュル、ェチルであり、 Rは、下記化学式 (I)
1 2
[0013] [化 5]
Figure imgf000005_0002
[0014] (Rおよび Rは、ァザビシクロ環であり、 Rおよび Rは、一緒になつてァザビシクロ環
3 4 5 6
を形成する)を表す)を表す)、
[0015] 特許文献 3では、
[0016] [化 6]
Figure imgf000005_0003
[0017] (式中、 Rは、ビュル、ェチルであり、 Raは、下記化学式 (I)
[0018] [化 7]
HO^- R ー (1>
[0019] (Xは 0、 S、 NR'であり、 Rおよび R'は、異なって脂肪族置換基、若しくは芳香族置 換基を表し、 R、 Rは、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、
3 4
若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の 3 員から 8員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていても よい芳香環、または Rが上記置換基の時、 Rは下記化学式 (I) [0020] [ィ匕 8]
Figure imgf000006_0001
[0021] (Rは、置換されていてもよい鎖状、若しくは環状の低級アルキル基、置換されてい
5
てもよぃ複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキル アミノ基、置換されていてもよい芳香族ァミノ基であり、 R
6は、置換されていてもよい鎖 状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていて もよい芳香環であり、 R
7および R
8は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和
、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の 3員から 8員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていて もよい芳香環である力、若しくは窒素原子と一緒になつて 0、 N、 S等のへテロ原子を 1個以上含んでもよぐまた置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮 合してもよい、 3員から 8員の環を形成する）である力、または Rと Rが一緒になつて、
3 4
置換されていてもよぐまた 0、 N、 S等のへテロ原子を 1個以上含んでもよい、 3員か ら 8員の環状低級アルキル基を表す）、
[0022] 特許文献 4では、
[0023] [化 9]
Figure imgf000006_0002
[0024] (式中、 Rは、下記化学式 (I)
[0025] [化 10]
Figure imgf000006_0003
[0026] (Rは、塩基性窒素原子を 1ないし 2個含むスピロ結合型の単環、若しくは双環性置換 基を表し、 X、 Xは、同一または異なってメチレン基、カルボ二ル基を表す力、若しく
1 2
は少なくとも一方はカルボ二ル基を表し、 Yは、窒素原子、メチレン基、エチレン基を 表し、 Rは、炭素原子を介して、置換されていてもよい芳香環、または複素芳香環を
5
表し、 mは 1 3の整数を表し、 nは 0— 2の整数を表し、 pは 1 4の整数を表す) R
2 は、ビニル、ェチルであり、 Rは、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、 Rは水素原
3 4 子を表すか、若しくは Rが水素原子の時、 Rはフッ素原子を表す)、
3 4
[0027] 特許文献 5では、
[0028] [化 11]
Figure imgf000007_0001
[0029] (式中、 Rは、少なくとも 1個の窒素原子を含む、窒素原子を介して結合する 5員の複 素芳香環を含む、置換されていてもよい複素芳香環を表し、
Rは、ビュル、ェチルであり、
2
Rは、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
3
Rは、水素原子を表すか、若しくは Rが水素原子の時、 Rはフッ素原子を表す)、
4 3 4
[0030] 特許文献 6では、
[0031] [化 12]
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rは、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい窒素原子を含 有する複素環を表し、
Rは、ビュル、ェチルであり、 R
3は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
R
4は、水素原子を表すか、若しくは R
3が水素原子の時、 R
4はフッ素原子を表す) を表す)、
特許文献 7では、
[0033] [化 13]
Figure imgf000008_0001
[0034] (式中、 Rは、ビュル、ェチルであり、 Rおよび Rは、同一または異なって水素原子、
1 2 3
置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよ い飽和、若しくは不飽和の 3員から 8員の環状低級アルキル基、置換されていてもよ ぃ複素環、置換されていてもよい芳香環、または R R
2が上記置換基の時、 3は下記化 学式 0)
[0035] [化 14]
Figure imgf000008_0002
[0036] (Rは、置換されて!ヽてもよ 、鎖状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されて ヽて
4
もよぃ複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルァ ミノ基、置換されていてもよい芳香族ァミノ基であり、 R
5は置換されていてもよい鎖状
、若しくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていても よい芳香環であり、 R R
6および 7は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、 若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の 3 員から 8員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていても よい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になつて 0、 N、 S等のへテロ原子を 1 個以上含んでもよぐまた置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合 してもよい、 3員から 8員の環を形成する）である力、または Rと Rが一緒になつて、置 換されていてもよぐまた 0 N S等のへテロ原子を 1個以上含んでもよい、 3員から 8 員の環状低級アルキル基を表す）、
[0037] 特許文献 8では、
[0038] [化 15]
Figure imgf000009_0001
[0039] (式中、 Rは、窒素原子を含む複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されてい てもよ!、複素芳香環または下記化学式 (I)
[0040] [化 16] χへ
Figure imgf000009_0002
(I)
[0041] (Xは、ハロゲン原子を表し、 Rは低級アルキルアミノ基、窒素原子を含む複素環、置
5
換されて ヽてもよ ヽ芳香環、置換されて!ヽてもよ ヽ複素芳香環を表す)を表し、 Rは、ビュル、ェチルであり、
2
R
3は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
R
4は、水素原子を表すか、若しくは R
3が水素原子の時、 R
4はフッ素原子を表す） を表す)、
[0042] 特許文献 9では、
[0043] [化 17]
Figure imgf000009_0003
[0044] (Rは、 5員若しくは 6員の、置換されていてもよい複素芳香環であり、 Rは、ビュル、 ェチルを表す）、
[0045] 特許文献 10では、
[0046] [化 18]
Figure imgf000010_0001
[0047] (式中、 Rは、 5員、若しくは 6員の、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルコ キシ基、置換されていてもよい低級アルキルチオアルコキシ基、水素原子または置換 されて 、てもよ 、低級アルキル基で置換されたァミノ基によって置換された芳香環、 または複素芳香環、 5員、若しくは 6員の、 1個の酸素原子、または 1、ないし 2個の窒 素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよいジヒドロ複素芳香環、 5員、若しくは 6 員の、 1、ないし 2個の窒素原子を含む複素芳香環、 5員、若しくは 6員の、 0、 N、 S を含んでもよい複素環、 6員の、窒素原子を 1、ないし 2個含むテトラヒドロ複素芳香環 、 9、ないし 10員の、窒素原子を 1 4個含む双環性の複素芳香環であり、
Rは、ビュル、ェチルであり、
2
R
3は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Rは、水素原子を表すか、若しくは R
3が水素原子の時、 R
4はフッ素原子を表し、この
4
時 R、 R
5 6は、一体となって酸素原子を表すか、または、 R
3および R
4が水素原子の時
、 R
5は、水素原子、水酸基であり、 R
6は、水素原子であり、または、 R
5が水素原子の 時、 R
6は、水素原子、または水酸基を表す)、
[0048] 特許文献 11では、
[0049] [化 19]
Figure imgf000011_0001
[0050] (式中、 は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい 3員から 6員の環状低級アルキル基、置換されて!、てもよ 、複素環であり、
Rは、ビュル、ェチルであり、
2
R
3は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Rは、水素原子を表すか、若しくは Rが水素原子の時、 Rはフッ素原子を表し、この
4 3 4
時 R、 Rは、一体となって酸素原子を表すか、または、 R、および Rが水素原子の
5 6 3 4
時、 Rは、水素原子、水酸基であり、 Rは、水素原子であり、または、 Rが水素原子
5 6 5 の時、 Rは、水素原子、または水酸基を表す)、
6
[0051] 特許文献 12では、
[0052] [化 20]
Figure imgf000011_0002
[0053] (式中、 Rは、置換されていてもよい 5員、若しくは 6員の複素芳香環であり、 Rは、ビ
1 2 -ル、ェチルを表す）、
というような例が報告されている。これらはいずれも、 12位置換基が天然物であるプレ ウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したェチル基を請求範囲とする特 許であり、本発明中に示すような 12位置換基がビニル基、もしくはェチル基以外の各 種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、 従ってその抗菌活性も未知である。
[0054] 12位置換ムチリン誘導体、および 12位置換 4-ェピムチリン誘導体については、下記 化合物が公知である。すなわち、非特許文献 3では、下記 12位デスェテニル 4-ェピム チリン誘導体が公知である。
[0055] [化 21]
Figure imgf000012_0001
[0056] 非特許文献 4では、下記 12位ジメチル -4-ェピムチリン誘導体が公知である。
[0057] [化 22]
Figure imgf000012_0002
[0058] 非特許文献 5では、 12位置換基の立体ィ匕学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体
、および 12位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体が公知である。
[0059] [化 23]
Figure imgf000012_0003
[0060] これらは、 V、ずれも本発明中に記載されて 、る 12位置換基が天然型のビニル基、ま たはそれを還元したェチル基ではな 、ィ匕合物である力 本発明中に示したようなァシ ルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は報告されておら ず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
[0061] また、 11位水酸基が保護されて 、るムチリン誘導体につ!、ては、下記化合物が公 知である。すなわち、非特許文献 6では、下記ムチリン誘導体が公知である。
[0062] [化 24] R = Ac, C(0)CHC¾, C(0)CF3
Figure imgf000013_0001
[0063] 本論文では、 11位ァセトキシ、ジクロロアセトキシおよびトリフルォロアセトキシムチリ ン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本発明の特 許請求の範囲に含まれておらず、また本発明に示したような 12位がビニル基、若しく はェチル基以外の各種置換基であり、かつ 14位にァシルカルバモイル構造を介して 環状アミン構造を配している化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗 菌活性も知られていない。
[0064] 一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち
、非特許文献 7では、下記ムチリン 14-力ルバメート誘導体が公知である。
[0065] [化 25]
Figure imgf000013_0002
[0066] このように、当該非特許文献 7に記載されている 12位が天然型のビニル基、または それを還元したェチル基であり、かつ 14位が力ルバモイル誘導体である化合物は公 知である力 本発明中に示したような 12位がビニル基、もしくはェチル基以外の各種 置換基であり、かつ 14位にァシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配して V、る化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られて 、な 、
[0067] 以上のように、これまでに開示されているムチリン誘導体は、いずれも抗菌作用、毒 性、および体内動態において満足できるものではなぐ優れたムチリン誘導体が常に 求められている。
特許文献 l :WO1997/25309号パンフレット 特許文献 2 : WO1998/05659号パンフレット
特許文献 3： WO2000/07974号パンフレット
特許文献 4 :WO2000/27790号パンフレット
特許文献 5： WO2000/37074号パンフレット
特許文献 6 :WO2000/73287号パンフレット
特許文献 7： US6239175号公報
特許文献 8 :WO2001/14310号パンフレット
特許文献 9 :WO2001/74788号パンフレット
特許文献 10 :WO2002/12199号パンフレット
特許文献 11 :WO2002/30929号パンフレット
特許文献 12： US2003/0114674号公報
非特許文献 l : Kavanagh, F.ら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574. 非特許文献 2 : Knauseder, F.ら、 J. Antibiot. 1976, 29, 125-131.
非特許文献 3 : Berner, H.ら、 Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
非特許文献 4 : Berner, H.ら、 Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
非特許文献 5 : Berner, H.ら、 Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
非特許文献 6 : Birch, A.J.ら、 Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387.
非特許文献 7 : Brooks, G.ら、 Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0068] 本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強 力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの 新規類縁体である 12位置換誘導体およびその製造中間体を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0069] 本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規な 12位置換ムチリン 誘導体が強力な抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 即ち、本発明は、
[0070] 1) 下記化学式（1) [0071] [化 26]
Figure imgf000015_0001
[0072] (式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されて ヽてもよ ヽ低級アルキル基、芳香環
1
が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基、または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または芳香環が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基を表す)で示されるムチリン 誘導体又はれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくはビニル基である場合を
1
除く）、
[0073] 2) 下記化学式（1-1)
[0074] [化 27]
Figure imgf000015_0002
[0075] (式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され
1
て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキル基または
2
芳香環が置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す)で
3
示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 R，がェチル基もしくはビ
1
-ル基である場合を除く）、
[0076] 3) 下記化学式（1-2)
[0077] [化 28]
Figure imgf000016_0001
[0078] (式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されて ヽてもよ ヽ低級アルキル基、芳香環
1
が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または置換もしくは無置換のァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す）
3
で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくはビ
1
-ル基である場合を除く）、
[0079] 4) 下記化学式 (2-1)
[0080] [化 29]
Figure imgf000016_0002
[0081] (式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され
1
て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表し、 Rは水素
3 4 原子または水酸基の保護基を表す)で示される 4-ェピムチリン誘導体であることを特 徴とする上記の 1)から 3)に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造 中間体 (ただし、 R，がェチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
1
[0082] 5) 下記化学式 (2-2)
[0083] [化 30]
Figure imgf000017_0001
[0084] (式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されて ヽてもよ ヽ低級アルキル基、芳香環
1
が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 R
3および R
4は同一または相 異なって水素原子または水酸基の保護基を表す)で示されるムチリン誘導体であるこ とを特徴とする上記 1)カゝら 4)に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製 造中間体 (ただし、 R
1がェチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
[0085] 6) 下記化学式（1)
[0086] [化 31]
Figure imgf000017_0002
[0087] (式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されて ヽてもよ ヽ低級アルキル基、芳香環
1
が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 R
2は水素原子、低級アルキ ル基または芳香環が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基を表す)で示されるムチリン 誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基、もしくはビュル基である場
1
合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治 療薬、
[0088] 7) 下記化学式（1-1)
[0089] [化 32]
Figure imgf000018_0001
[0090] (式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され
1
て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキル基または
2
芳香環が置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す)で
3
示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 R，がェチル基もしくはビ
1
-ル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴 とする感染症治療薬、
[0091] 8) 下記化学式（1-2)
[0092] [化 33]
Figure imgf000018_0002
[0093] (式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されて ヽてもよ ヽ低級アルキル基、芳香環
1
が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または置換もしくは無置換のァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す）
3
で示されるムチリン誘導体及びそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくはビ
1
-ル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴 とする感染症治療薬、
に関するものである。
発明の効果
[0094] 本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な 12位置換ムチリン誘導体であり 、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対 する治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0095] 本発明では化合物の位置番号を IUPAC命名法によらず下記に示すムチリンィ匕学 での位置番号を用いた。すなわち、文献（Tetrahedron 1981, 37,
915-919.)によれば、ムチリンは、 11^ じ名では「(13,2 33,43,6 71?,81?,141¾-3,6-ジ ヒドロキシ -2,4,7,14-テトラメチル- 4-ビュル-トリシクロ [5.4.3.01'
8]テトラデカン- 9-オン」であり、
[0096] [化 34]
Figure imgf000019_0001
[0097] 一方、下記化学式（3)では、 IUPAC名では「(1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)- 6-ヒドロキ シ- 9-メトキシ- 2,4,7,14-テトラメチル- 4-ビュル- 1-トリシクロ [5.4.3.01,
8]テトラデカン- 3-オン」である力 ムチリン化学では、「(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -3-メトキシ- 11-ォキソ -4-ェピムチリン」である。
[0098] [化 35]
Figure imgf000019_0002
本発明において、「低級アルキル」とは、メチル、ェチル、 1-メチルェチル、 1,1-ジメ チルェチル、プロピル、 2-メチルプロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜6のも のがあげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、置換さ れていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級ァシルォキシ基、低 級アルキルォキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボ キサミド基、ニトロ基、 1つ以上の置換基を有していてもよい、 5〜14員環の 0、 N、 S等 のへテロ原子を 1つ以上含んでも良い脂肪族複素環、または 1つ以上の置換基を有 していてもよい、 5〜14員環の 0、 N、 S等のへテロ原子を 1つ以上含んでもよい芳香族 複素環等があげられる。また鎖状や環状、飽和や不飽和を問わない。
[0100] 「ァラルキル基」としては、ベンジル基、 1-フエニルェチル基等があげられ、置換基と しては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいチオール基、低級ァシルォキシ基、低級アルキルォキシカルボ -ル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基または- トロ基等があげられる。
[0101] 「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、 1-メチルエトキシ基、 1,1-ジメ チルエトキシ基、プロポキシ基、 2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素 数 1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。
[0102] 「ァラルキルォキシ基」としては、ベンジルォキシ基、 1-フエニルエトキシ基等があげ られ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、置換されていて もよぃァミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級ァシルォキシ基、低級アルキ ルォキシカルボ-ル基、低級アルキルカルボ-ル基または低級アルキルカルボキサ ミド基、または-トロ基等があげられる。
[0103] 「低級ァシルォキシ基」とは、ホルミル基、ァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、 2,2 -ジメチルプロピオ-ルォキシ基等の炭素数 1〜5のものがあげられる。
[0104] 「1つ以上の置換基を有して!/、てもよ!/、、 5〜14員環の 0、 N、 S等のへテロ原子を 1つ 以上含んでも良い脂肪族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲ ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ カルボニル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基等があげられ、「脂 肪族複素環」とは、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等があげら れる。この場合の「ァミノ基」とは、ァシル、例えばァセチル等によって置換されてもよ ぐまた 1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「1つ以上の置換基を有 していてもよい 、 5〜14員環の 0、 N、 S等のへテロ原子を 1つ以上含んでも良い芳香族複素環」にお ける「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ シ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、アミノ基、シァノ 基等があげられ、「芳香族複素環」とは、例えばフラニル、チェ-ル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ビラチル等があ げられ、それらはまた、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。この場合の「 アミノ基」とは、ァシル、例えばァセチル等によって置換されてもよぐまた 1〜2個の低 級アルキル基によって置換されてもよい。「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸 基、低級アルコキシ基、低級ァシルォキシ基、保護基を有する水酸基、ァリールァシ ルォキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等があげら れる。ここでいう「ァリールァシル基」とは、ベンゾィル基等があげられ、置換基として は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等があげ られる。また、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、 t-プチルジメチルシリル 基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフエ-ルメチル基等のァリールメチル基
、ァセチル基、プロピオニル基等のァシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等 の低級アルコキシメチル基、ベンジルォキシメチル基等のァラルキルォキシメチル基 、テトラヒドロビラ-ル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適 宜採用して行うことができる（Green,T.W.;
Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis , 2ndEd., Wiley
Interscience Publication, John- Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green et.al.J と略称する。）。
[0105] また、「酸素原子と一体になつて脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホ二ルォキ シ基、ァリ一ルスルホニルォキシ基等があげられる。
[0106] 「置換されて 、てもよ 、チオール基」とは、チオール基、低級チォアルコキシ基、低 級ァシルチオォキシ基、保護基を有するチオール基、あるいはァリールァシルチオォ キシ基等があげられる。ここでいう「ァリールァシル基」とは、ベンゾィル基等があげら れ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、 ニトロ基等があげられる。また、チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、 t- ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフエ-ルメチル基 等のァリールメチル基、ァセチル基、プロピオ-ル基等のァシル基、メトキシメチル基 、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルォキシメチル基等のァラル キルォキシメチル基、テトラヒドロビラ-ル基等があげられ、その導入および除去は文 献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.)。
[0107] 「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ァシル アミノ基、保護基を有するアミノ基、ァリールァシルァミノ基等があげられる。「ァミノ基 の保護基」とは、例えばァセチル、プロピオニルのような低級ァシル基、エトキシカル ボ -ル、 t-ブトキシカルボ-ルのような低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジル基等 力 Sあげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる (ureen
et.al.)。
[0108] 「ァリールァシル基」とは、ベンゾィル基等があげられ、置換基としては、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等があげられる。
[0109] 本発明中の好ましい化合物としては、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル- 12-メチルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテニル- 12-メチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル- 12- (1-ヒドロキシェタン- 2-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1-プロペン- 3-ィル)ムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12- (1-プロペン- 3-ィル)ムチリン、 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル -12-フエ二ルメチルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテニル -12-フエ二ルメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(1-プロピン- 3-ィル)ムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12-(1-プロピン- 3-ィル)ムチリン、
12-(2-プロピン-3-ィル)-14-{(3 43)-1-ァザビシクロ[2.2.1]へプタン-3-カルボニル }力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン、
12-(2-ブチン- 4-ィル) - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル} 力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン、
塩酸 12-(2-ブチン- 4-ィル) - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ 二ル}力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(3-ペンチン- 5-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1-フルォロェタン- 2-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1 , 1 , 1-トリフルォロェタン- 2-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-[(2-メチル)ェタン- 2-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル -12-フルォロメチルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテニル -12-フルォロメチルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12-(4-ピリジル)メチルムチリン、 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- N-メチル - 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル -12-プロピルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテニル -12-プロピルムチリン、
12-ブチル - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイ ル -12-デスエテュルムチリン、
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-ク ロロプロパン- 3-ィル) -12-デスエテュルムチリン、
14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- [(E)- 2 -ブテン- 4-ィル] -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-[(2-メチル)プロパン- 3-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シクロ へキシル -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(1-メトキシェタン- 2-ィル)ムチリン、
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-ク ロロプロペン- 3-ィル) -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル -12-エトキシメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(1-フルォロプロペン- 3-ィル)ムチリン、 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(1-フルォロプロパン- 3-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-[(E)- 1-フルォロェテン- 2-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- [(Z)-l-フルォロェテン- 2-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シクロ ペンチル -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-(2-シ クロへキセン- 1-ィル) -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(3-メチル - 1-プロペン- 3-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-(3-メチル - 1-プロピン- 3-ィル)ムチリン、
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- シクロプロピルメチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォ キソ- 4-ェピムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1,1,1-トリフルォロ- 2-プロペン- 3-ィル)ムチリン、
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-ブ チン- 4-ィル) -12-デスェテニルムチリン、
4-{(3R,4S)-l-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-メトキシカルボ二ルムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12-[1-(E)- (エトキシカルボ-ル)ェテン- 2-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1-クロロェテン- 2-ィル)ムチリン、
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12- デスェテュル- 12- (1-クロロェテン- 2-ィル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテニル- 12-メトキシイミノメチルムチリン、
12- [(E)- 1-ブテン- 1-ィル] -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二 ル}力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン、
塩酸 12- [(E)- 1-ブテン- 1-ィル] -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-力 ルボニル}力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12-[(E)- 1-ペンテン- 1-ィル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デス ェテュル- 12- (1-フエ-ルェテン- 2-ィル)ムチリン、
14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (ブタ- 1,3-ジェン -1-ィル) -12-デスェテニルムチリン、
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- [(Z)- 2 -ブテン- 4-ィル] -12-デスェテニルムチリン、
塩酸 14-{(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]へプタン-3-カルボニル}カルバモィル-12- デスェテ-ル-12-[2-プロぺン-3-ィル]ムチリン
などがあげられる。
[0110] 本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝 酸および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リ ンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルォロ酢酸などの有機酸 塩との付加塩が例示できる。
[0111] 本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得る
1S これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含 されるちのである。
[0112] 上記化学式（1)で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、 それらの溶媒和物、あるいは水和物などの 、ずれも含むものである。 [0113] 上記化学式（1)で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以 上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上 許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸力 ルシゥムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタ ルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボ キシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビュルピロリドン、またはアルギン酸など）、 崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈 剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マン-トール、またはラタトースなどの水溶液 など)などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ァ ンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することがで きる。投与量は、上記化学式 (1)で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投 与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対 して上記化学式（1)で表される本発明化合物、またはその塩として 0.0001〜1000 mg/kg/日である。投与は、例えば 1日 1回、または数回に分割して投与する。
[0114] 本発明の化学式 (1)で表される化合物群は、化学式 (3)で表される化合物を鍵中間 体とし、例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
[0115] [化 36]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
[0116] 上記化学式 (4)で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文 献（EP257741 (特公昭 63- 39879)号公報、 EP398617 (特公平 03- 63272)号公報、 EP3 98629 (特公平 03-63280)号公報)や非特許文献 (J.
Med. Chem. 1991, 34, 2726—2735、 Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241—1244、 J. Med
Chem. 1992, 35, 911、 J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091—1097、 J. Org. Chem. 200 1,
66, 2526-2529. )等に記載されている方法を参考に実施することができる。
[0117] (第一工程）
本工程は、プレウロムチリンから公知の方法（例えば、 Tetrahedron 1980, 36, 1807- 1811.)によって製造したィ匕学式 (3)で表される 4-ェピムチリン誘導体の 14位水酸基に 適当な保護基を導入し、前記化学式 (3-1)で表される 14位水酸基が保護された 4-ェ ピムチリン誘導体を製造するものである。
[0118] 本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うこ とができる（Green et.al.) 0反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も 用いることができる力 例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、 四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ-ト リル、ニトロメタン、ニトロェタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通 常- 20°Cから 200°Cで円滑に進行する。
[0119] (第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式 (3-1)で表される 14位水酸基が保 護された 4-ェピムチリン誘導体中の 12位二重結合をジオールィ匕し、前記化学式 (2-1 a)で表される 4-ェピムチリン 19,20-ジオール誘導体を製造するものである。
[0120] 本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共 存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることが できるが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェン、キシレン 等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキ サン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロパノール 、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノール等のアルコール系溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァ セトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらと水の混合 系溶媒が好適に用いられる。反応は 0°Cから 200°Cで、円滑に進行する。
[0121] (第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式 (2-la)で表される 4-ェピムチリン 1 9,20-ジオール誘導体のジオール部位を逆アルドール型の反応によって除去し、前 記化学式 (2-lb)で表される 12位デスェテュル 4-ェピムチリン誘導体を製造するもの である。
[0122] 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドの ようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金 属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（ トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機 塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、 イミダゾール、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジ ァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また必要に応じて塩ィ匕亜鉛、臭化亜 鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩ィ匕アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。 溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、 ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系 溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化 炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシ ェタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、円滑 に進行する。
[0123] (第四工程）
本工程は、前記第三工程で得られる前記化学式 (2-lb)で表される 12位デスエテュ ル 4-ェピムチリン誘導体の 12位に適当な親電子剤を塩基存在下で反応させ、前記 化学式 (2-lc)で表される 12位 R置換 4-ェピムチリン誘導体を製造するものである。
1
[0124] 本反応は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、 ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナ トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジ ル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール 、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [ 5.4.0]ゥンデ -7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機 塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜 鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素ージェチルエー テル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反 応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができる力 例えば、ペンタン、へキサ ン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ ン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテ ル系溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシ ド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、円滑 に進行する。
[0125] (第五工程）
本工程は、前記第四工程で得られる前記化学式 (2-lc)で表される 12位 R置換 4-
1 ェピムチリン誘導体中の、 14位水酸基の保護基を除去し、前記化学式 (2-ld)で表さ れる 14位水酸ィ匕 4-ェピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除 去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.) 0溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例 えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水 素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲ ン化炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメト キシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパ ノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパ ノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、円 滑に進行する。
[0126] (第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式 (2-ld)で表される 14位水酸化 4- ェピムチリン誘導体中の 14位水酸基に、適当な反応条件下前記化学式 (4)で表され る双環性ァミンのカルボン酸塩ィ匕物誘導体を反応させてァシルカルバモイルイ匕反応 を行 ヽ、前記化学式（1-la)で表される 14位ァシルカルバモイルイ匕 4-ェピムチリン誘 導体を製造するものである。
本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、 (A)適当な 塩基存在下で前記化学式 (4)で表される双環性ァミンのカルボン酸塩化物誘導体お よびシアン酸銀を前記化学式 (2-ld)で表される 14位水酸ィ匕 4-ェピムチリン誘導体と 反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.)、もしくは、 (B)通常の反応条件下で前記化学式 (2-ld)で表される 14位水酸化 4 -ェピムチリン誘導体の 14位水酸基に力ルバモイルイ匕反応を行つた後、適当な塩基 存在下で前記化学式 (4)で表される双環性ァミンのカルボン酸塩ィ匕物誘導体を結合 する方法、若しくは、（C)
前記化学式 (2-ld)で表される 14位水酸化 4-ェピムチリン誘導体を、適当な塩基存 在下でトリメチルシリルイソシァネートおよび前記化学式 (4)で表される双環性ァミン のカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen.Chem. USSR, 1977, 2061-2067.)、若しくは、 (D)前記化学式（4)で表される 双環性ァミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミドィ匕 した後、前記化学式 (2-ld)で表される 14位水酸ィ匕 4-ェピムチリン誘導体を、ビス（トリ メチルシリル)アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボ-ル源、例えば塩ィ匕ォキザリ ノレやホスゲン、 1,
-カルボ-ルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法（18)J. Org. Chem. 1962, 2 7, 3742.)等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウ ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソ プロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル） アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロ リジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ -7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基 等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いる ことができるが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キ シレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩 化炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4- ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、 -100°Cか ら 100°Cで円滑に進行する。
(第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（1-la)で表される 14位ァシルカル バモイルイ匕 4-ェピムチリン誘導体中の 14位スぺーサ一部位に存在する窒素原子に R 2 (水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式 (1-lb)で表される 14位 ァシルカルバモイルイ匕 4-ェピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基 としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコ キシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属 有機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリ ン、イミダゾール、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8- ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナト リウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ いかなる溶媒も用いることができる力 例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、 ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタ ン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール 、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチ ル- 1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノール等のアルコール系溶媒、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性 溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、円滑に進行する。 [0129] (第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（1-laおよび 1-lb)で表される 14 位ァシルカルバモイルイ匕 4-ェピムチリン誘導体中の 3位保護基を除去し、前記化学 式（1)で表される 14位ァシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。 保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる (Green et.al.)が、好適には塩酸、あるいは塩ィ匕亜鉛—塩酸 (Lucas試薬)を用いる。反応溶 媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペン タン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン 等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ニトロメタン、ニトロェタン、 N, N-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ 、通常- 20°Cから 200°Cで円滑に進行する。
[0130] あるいは、本発明の化学式（1)で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原 料とし、例えば下記の製造工程に従っても製造することができる。
[0131] [化 37]
Figure imgf000035_0001
[0132] (第一工程）
本工程は、プレウロムチリンの 14位グリコール酸エステル部位の水酸基、および 11 位水酸基の双方に適当な保護基を導入し、前記化学式 (5-1)で表される 2つの水酸 基が保護されたプレウロムチリン誘導体を製造するものである。
[0133] 本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うこ とができる（Green et.al.) 0反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も 用いることができる力 例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、 四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ-ト リル、ニトロメタン、ニトロェタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の 存在下あるいは非存在下で行われ、通常- 20°Cから 200°Cで円滑に進行する。
[0134] (第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式 (5-1)で表される 2つの水酸基が保 護されたプレウロムチリン誘導体中の 14位ダリコール酸エステル部位を加水分解し、 前記化学式 (5-2)で表される 11位水酸基のみが保護されたムチリン誘導体を製造す るものである。
[0135] 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドの ようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金 属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチル シリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)ァ ミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピ リジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン等の三級有機塩基、炭 酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要 に応じて塩ィ匕亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩ィ匕アルミニウム、四塩 化すず、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存 在下、あるいは塩酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ いかなる溶媒も用いることができる力 例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、 ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタ ン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性 極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下ある!ヽは非存在下で行われ、反 応は -110°Cから 100°Cで円滑に進行する。
[0136] (第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式 (5-2)で表される 11位水酸基が保 護されたムチリン誘導体の 19,20位二重結合部位をジオールィ匕し、前記化学式 (2-2a )で表される 11位水酸基が保護されたムチリン 19,20-ジオール誘導体を製造するもの である。
[0137] 本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共 存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることが できるが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェン、キシレン 等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキ サン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロパノール 、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用 いられる。反応は 0°Cから 200°Cで、円滑に進行する。
[0138] (第四工程）
本工程は、前記化学式 (2-2a)で表される 11位水酸基が保護されたムチリン 19,20- ジオール誘導体をジオール開裂反応に付し、前記化学式 (2-2b)で表される 11位水 酸基が保護された 12位ホルミルイ匕ムチリン誘導体を製造するものである。
[0139] 本反応は、通常過ヨウ素酸ナトリウム存在下で行うことができる。溶媒としては反応 に関与しなければいかなる溶媒も用いることができる力 例えば、ペンタン、へキサン 、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン 、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル 系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100 °Cで、円滑に進行する。
[0140] (第五工程）
本工程は、前記化学式 (2-2b)で表される 11位水酸基が保護された 12位ホルミル化 ムチリン誘導体中の、 12位ホルミル基を足が力りとして様々な官能基変換に付し、前 記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基が保護された 12位 R置換ムチリン誘導体を製
1
造するものである。例えば Wittig反応を例に取った場合、本工程に用いられるホスホ -ゥム塩としては、例えば、塩化メチルトリフエ-ルホスホ-ゥム、臭ィ匕メチルトリフエ- ルホスホ-ゥム、ヨウ化メチルトリフエ-ルホスホ-ゥム、 （ェチル）トリフエ-ルホスホ- ゥムブロミド等が挙げられ、用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナト リウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム のようなアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチ ゥムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（ トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン等の 三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことが できる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例 えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水 素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲ ン化炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメト キシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパ ノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパ ノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、 円滑に進行する。あるいは、ホルミル基を酸化しカルボン酸誘導体へ変換することも 可能である。その場合、適当な酸化剤、例えば臭素酸ナトリウム等の存在下で反応を 行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができる力 例え ば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素 系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキ シェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノ ール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノ ール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反 応は -110°Cから 100°Cで、円滑に進行する。あるいは、ヒドロキシァミン誘導体を反応 させてォキシム誘導体を製造することも可能である。その場合、塩酸ヒドロキシァミン、 あるいはその誘導体を用いる。溶媒としては反応に関与しなければ 、かなるものも用 いることができるが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェン 、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四 塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,
4-ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 1-プロ パノール、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノール等のアルコール系溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと 水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cから 100°Cで、円滑に進行する
[0141] (第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基が 保護された 12位 R置換ムチリン誘導体中の 14位水酸基に、適当な反応条件下前記
1
化学式 (4)で表される双環性ァミンのカルボン酸塩化物誘導体を反応させてァシル 力ルバモイルイ匕反応を行い、前記化学式（l-2a)で表される 11位水酸基が保護され た 14位ァシルカルバモイルイ匕ムチリン誘導体を製造するものである。
[0142] 本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、 (A)適当な 塩基存在下で前記化学式 (4)で表される双環性ァミンのカルボン酸塩化物誘導体お よびシアン酸銀を前記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基が保護された 14位水酸 化ムチリン誘導体と反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.)、もしくは、 (B)通常の反応条件下で前記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基 が保護された 14位水酸ィ匕ムチリン誘導体の 14位水酸基に力ルバモイルイ匕反応を行 つた後、適当な塩基存在下で前記化学式 (4)で表される双環性ァミンのカルボン酸 塩化物誘導体を結合する方法、もしくは、 (C)
前記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基が保護された 14位水酸化ムチリン誘導体 を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシァネート、および前記化学式 (4)で表 される双環性ァミンのカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.)、もしくは、 (D)前記化学式（4)で表される 双環性ァミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミドィ匕 した後、前記化学式 (2-2c)で表される 11位水酸基が保護された 14位水酸ィ匕ムチリン 誘導体を、ビス（トリメチルシリル)アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例 えば塩化ォキザリルやホスゲン、 1, -カルボ-ルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法（J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.)等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム 、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジィソプ 口ピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミ ド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジ ン、ピぺリジン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥン デ -7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の 存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることが できるが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェン、キシレン 等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキ サン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、 -100°Cから 100°C で円滑に進行する。
(第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（l_2a)で表される 11位水酸基が 保護された 14位ァシルカルバモイルイ匕ムチリン誘導体中の 14位スぺーサ一部位に存 在する窒素原子に R (水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式 (1-2
2
b)で表される 11位水酸基が保護された 14位ァシルカルバモイルイ匕ムチリン誘導体を 製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム エトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう なアルカリ金属水素化物、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビ ス（トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチ ルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピぺリジン、 1,5-ジ ァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン等の三級 有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる 。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができる力 例えば、 ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系 溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化 炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシ ェタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、卜プロパノール、 2_プロパノー ル、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 2-メチル -2-プロパノー ル等のアルコール系溶媒、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は- 110°Cか ら 100°Cで、円滑に進行する。
[0144] (第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（l-2aおよび l-2b)で表される 11 位水酸基が保護された 14位ァシルカルバモイルイヒムチリン誘導体中の 11位水酸基 の保護基を除去し、前記化学式（1)で表される 14位ァシルカルバモイルイ匕ムチリン誘 導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行う ことができる（Green
et.al.)が、好適には塩酸、あるいは塩ィ匕亜鉛—塩酸 (Lucas試薬)を用いる。反応溶 媒としては、反応に関与しない限り如何なる溶媒も用いることができるが、例えばペン タン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメトキシェタン 等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ニトロメタン、ニトロェタン、 N, N-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ 、通常- 20°Cから 200°Cで円滑に進行する。
[0145] 実施例
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに 限定されるものでな ヽことは ヽうまでもな!/、。
[0146] (参考例 1) (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11_ォキソ -4-ェピム チリン
[0147] [化 38]
Figure imgf000042_0001
[0148] 文献の方法 (Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.)に従って、プレウロムチリンから 2 工程で製造した 4-ェピムチリン 2.00
g (5.98 mmol)の塩化メチレン溶液 (50 mL)中に、 0 °Cアルゴン雰囲気下ジイソプロ ピルェチルァミン 2.08 mL (12.0 mmol),次いでクロロメチルメチルエーテル 0.91 mL (12.0 mmol)を加え、室温下 60時間攪拌した。反応混合物を冷希クェン酸水溶液 に注ぎ溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル抽出した (20 mL X 3)。合した有機層を飽和 食塩水洗浄
(20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 8:1)にて精製し、 2.30
gの無色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 379 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 39 4
379.2848. Found, 379.2883.
[0149] (参考例 2)
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -19,20-ジヒドロキシ -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル- 11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0150] [化 39]
Figure imgf000043_0001
[0151] 参考例 1の化合物 130 g (0.34 mol)の含水アセトン溶液（800 mL)中に、 4-メチルモ ルホリン N-ォキシド 60.3 g
(0.52 mol)と触媒量の四酸化オスミウム（5% t-ブタノール溶液）を加え、 60時間加熱 還流した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル 抽出した (500
mL X 3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500 mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥し 、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル
= 1:1、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)にて精製し、 135 gの黄色油状物である 表題化合物を得た (収率 95%)。
MS
(FAB) (m/z): 413 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
23 41 6
413.2903. Found, 413.2933.
[0152] (参考例 3)
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -4-ェピムチリン
[0153] [化 40]
Figure imgf000043_0002
[0154] 参考例 2の化合物 94.6 g (0.23 mol)のアセトン溶液（1000 mL)中に、 0 °C下炭酸力 リウム 63.4 g (0.46
mol)を加え、室温下 4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸ェチ ル洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に希クェン酸水溶液
(lOOOmL)を加えて酢酸ェチル抽出した（500 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水 洗浄 (500mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 8:1)にて精製し、 70.2 gの無色粉末状の表題化合物を得た (収率 87%)。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
21 37 4
353.2692. Found, 353.2720.
[0155] (参考例 4)
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11_ォキソ -4-ェピムチリ ン
[0156] [化 41]
Figure imgf000044_0001
[0157] 参考例 3の化合物 970 mg (2.75 mmol)の塩化メチレン溶液 (30 mL)に、 p-トルエン スルホン酸 523 mg (2.75
mmol)を加え、室温下 24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加え て酢酸ェチル抽出した (20 mL X 3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 772 mgの無色粉末状の表題ィ匕合物を得た (収率 91%)。 MS
(FAB) (m/z): 291 (MH+- H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
19 31 2 2
291.2324. Found, 291.2317.
[0158] (参考例 5)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 12,14-0,0-ジメトキシメ チル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0159] [化 42]
Figure imgf000045_0001
[0160] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、クロ口 メチルメチルエーテル 0.52 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 1.80 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 80%)。
MS
(FAB) (m/z): 397(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
23 41 5
397.2954. Found, 397.2926.
[0161] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 12-メトキシメチル -11- ォキソ -4-ェピムチリン [0162] [化 43]
Figure imgf000046_0001
[0163] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.80 g (4.54 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 0.86 g (4.54 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1：1)にて精製し、 1.30 gの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収 率 81%)。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
21 37 4
353.2692. Found, 353.2656.
[0164] (参考例 6)
(3R)-12-ァセトキシメチル- 3-デォキソ- 1卜デォキシ- 12-デスェテュル- 3-メトキシ- 11 -ォキソ- 4-ェピムチリン
[0165] [化 44]
Figure imgf000046_0002
参考例 4の方法に従って、（3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテニル -12-ァ セトキシメチル -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
600 mg (1.41 mmol)、および p-トルエンスルホン酸 26.9 mg (0.14 mmol)を用いて反 応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 156 mgの無色油状物である表題化合物を得た (収率 29%)。 MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
22 37 5
381.2641. Found, 381.2656.
[0167] (参考例 7)
第一工程
(3R)-12-シァノメチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ
-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0168]
[化 45]
Figure imgf000047_0001
[0169] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 3.00 g (8.51 mmol)、クロ口 ァセトニトリル 0.65 mL (10.2
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 20.4 mL (1 0.2 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 5:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 2.10 gの黄色油状の表題化 合物を得た (収率 63%)。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+ - HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+- HOCH OCH ):
21 32 2 2 3
330.2433. Found, 330.2426.
[0170] 第二工程 (3R)-12-シァノメチル - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォ キソ- 4-ェピムチリン
[0171] [化 46]
Figure imgf000048_0001
[0172] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.10 g (5.36 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 1.02 g (5.36 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.31 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 70%)。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+- H O).
2
Rf
= 0.23 (へキサン:酢酸ェチル = 2:1)
[0173] (参考例 8)
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-[1-(1,2,3 -トリアゾール -1-ィル)ェチル ]-4-ェピムチリン
[0174] [化 47]
Figure imgf000048_0002
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル) - 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
4.49 g (11.3 mmol)の塩化メチレン溶液 (100 mL)に、氷冷アルゴン雰囲気下トリェチ ルァミン 4.74 mL (34.0 mmol)、次いで塩化メタンスルホ-ル 1.32
mL (17.0 mmoL)を加え、 自然昇温させながら 2時間攪拌した。反応混合物を希タエ ン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル抽出（30
mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL)し、無水硫酸マグネシウム 乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 4.35 gの無色油状物を得た (収率 81%)。
[0176] このうち 2.30 g (4.85 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL)に溶解し、アジ化 ナトリウム 0.47 g (7.27
mmol)を加えて 80oCにて 4時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸 ェチル抽出（30 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のアジド体を得 た。これ〖こビシクロ [2.2.1]ヘプタ— 2,5—ジェン 5.23 mL
(48.5 mmol)をカ卩えて 80oCにて 1時間加熱攪拌した。冷後反応混合物をジォキサン（ 20 mL)で希釈し、 1時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマ トグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 1:1、へキサン:酢酸ェチル = 1:2、次いでへキサン:酢酸ェ チル = 1:4)にて精製し、 1.50 gの淡黄色粉末状物を得た (収率 69%)。
MS
(FAB) (m/z): 386 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH+- HOCH OCH ):
23 36 3 2 2 3
386.2808. Found, 386.2849.
[0177] これをメタノール (50 mL)に溶解し、 p-トルエンスルホン酸 1.27 g (6.70 mmol)をカロ えて室温下 24時間放置した。反応混合物を濃縮した後、希炭酸水素ナトリウム水溶 液をカ卩えて酢酸ェチル抽出 (30
mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾 燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 1:2、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)に て精製し、 1.03 gの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 76%)。
MS
(FAB) (m/z): 404 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH"):
23 38 3 3
404.2913. Found, 404.2903.
[0178] (参考例 9)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ- 11 -デォキシ- 12-デスェテニル- 3-メトキシ- 14-0-メトキシメチル- 1 2-(2-メチル -1-プロペン- 3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0179] [化 48]
Figure imgf000050_0001
[0180] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 3-ク ロロ- 2-メチルプロペン 0.67 mL
(6.81 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6.81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:齚酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 1.97 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 85%)。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+- HOCH OCH )·
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+— HOCH OCH ):
23 37 2 2 3
345.2794. Found, 345.2814.
[0181] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12- (2-メチル -1-プロべ ン -3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0182] [化 49]
Figure imgf000051_0001
[0183] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.97 g (4.85 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 0.92 g (4.85 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.41 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 80%)。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
23 37 2 2
345.2794. Found, 345.2814.
[0184] (参考例 10)
第一工程
(3R)-12-(1-クロロェタン- 2-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メト キシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0185] [化 50]
Figure imgf000051_0002
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル) 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン 1.00 g (2.52 mmol)の四塩化炭素溶液 (30 mL)に、トリフエ-ルホスフィン 0.66 g (2.5 2 mmol)を加えて 15時間加熱還流した。冷後反応混合物をセライトろ過し、残渣を四 塩化炭素で洗浄した。合したろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル
= 10:1)にて精製し、 474 mgの無色油状の表題化合物を得た (収率 45%)。
MS
(FAB) (m/z): 415 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH^:
23 40 4
415.2615. Found, 415.2616.
[0187] 第二工程
(3R)-12-(1-クロロェタン- 2-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メト キシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0188] [化 51]
Figure imgf000052_0001
[0189] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 474 mg (1.14 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 217 mg (1.14 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 279 mgの無色油状物である表題化合物を得た (収率 66%)。
MS
(EI) (m/z): 370 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H CIO (Μ : 370.2275. Found, 370.2303.
[0190] (参考例 11)
(3R)-12-ァセトキシェチル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -1 1-ォキソ -4-ェピムチリン
[0191] [化 52]
Figure imgf000053_0001
[0192] 実施例 3の第二工程で製造した（3R)- 3-デォキソ- 11-デォキシ- 12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル) -3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
359 mg (1.02 mmol)、無水酢酸 1 mL、およびピリジン 1 mLを用いて反応を行い、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 2:1)にて精製し、 210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 80%)。 MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 37 4
377.2692. Found, 377.2701.
[0193] (参考例 12)
11-0-メトキシメチルムチリン
[0194] [化 53]
Figure imgf000053_0002
[0195] 2 Lナスコル中のプレウロムチリン 50.0 g (0.13 mol)および N, N-ジイソプロピルェチ ルァミン 138 mL (0.79
mol)の塩化メチレン溶液 (500 mL)に、 0 °Cアルゴン雰囲気下クロロメチルメチルェ 一テル 40.1 mL (0.53 mol)を滴下し、 21日間室温で放置した。反応混合物に 3- (ジメ チルァミノ)プロピルアミン 33.2
mL (0.26 mol)を加えて減圧留去し、残渣に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル 抽出（200 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後
(100 mL)、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得た。 これを 2 mol/L水酸ィ匕カリウム—メタノール溶液 500 mLに溶解し、 3時間加熱還流した 。冷後溶媒を減圧留去し、希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出
(300 mL x3)した。合した有機層は飽和食塩水洗浄後（300 mL)し、無水硫酸ナトリ ゥム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 42.0 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (2工程収率 87%) MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
22 37 4
365.2692. Found, 365.2665.
[0196] (実施例 1)
第一工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0197] [化 54]
Figure imgf000055_0001
[0198] 参考例 4の化合物 200 mg (0.65 mmol)の塩化メチレン溶液 (6 mL)に、室温攪拌下 シアン酸銀 244 mg (1.63
mmol)、文献の方法 0. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 1091-1097.)に従って製 造した (3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボン酸塩酸塩 174
mg (0.98 mmol)力 調製した酸塩化物およびトリェチルァミン 0.14 mL (0.98 mmol) を加え、遮光室温下 22時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチ レン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチル抽出した（ 10
mL X 3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し 、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢 酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 159 mgの無色粉末状の表題化合物を得た (収率 52%)。
MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
27 43 2 5
475.3172. Found, 475.3174.
[0199] 第-工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニノレムチリン
[0200] [化 55]
Figure imgf000056_0001
[0201] 第一工程の化合物 100 mg (0.21 mmol)のジォキサン溶液 (1 mL)に、氷冷攪拌下 濃塩酸 1.00 mLを加え、自然昇温しながら約 13時間攪拌した。反応混合液を 10%水酸 化ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後水層を酢酸ェチル抽出した（10 mL X 3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥 し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、 酢酸ェチル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 67.9 mgの無色粉末状の表題化合物を得た (収率 70%)。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
26 41 2 5
461.3015. Found, 461.2988.
[0202] (実施例 2)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 2-メチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0203] [化 56]
Figure imgf000056_0002
[0204] 参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液（200 mL)に、 -1 0 °Cアルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (17.0 mmol)を加え、 0.5時間攪拌した。同条件下ヨウ化 メチル 1.06 mL (17.0 mmol)を加え、 -50
°Cまで昇温させながら 4時間攪拌した。反応混合液に希クェン酸水溶液を加えて減 圧留去し、得られた残渣を酢酸ェチル抽出した (50 mL X 3)。合した有機層を飽和 食塩水洗浄
(50 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 5.20 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
22 39 4
367.2848. Found, 367.2884.
[0205] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 12-メチル -11-ォキソ -4 -ェピムチリン
[0206] [化 57]
Figure imgf000057_0001
[0207] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 5.20 g (14.2 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 3.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 81%)。
MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
20 35 3
323.2586. Found, 323.2609.
[0208] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 12-メチル -11-ォキソ -4-ェピムチ リン
[0209] [化 58]
Figure imgf000058_0001
[0210] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.55 mmol)、力 ルボン酸 469 mg (2.64 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 580
mg (3.88 mmol)およびトリェチルァミン 0.37 mL (2.64 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、へキサン:酢酸ェチル
= 1:2、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)にて精製し、 590 mgの無 色粉末状物である表題化合物を得た (収率 78%)。
MS
(FAB) (m/z): 489 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
28 45 2 5
489.3328. Found, 489.3314.
[0211] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-メチルムチリン
[0212] [化 59]
Figure imgf000059_0001
[0213] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 590 mg (1.21 mmol)を用 いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル：メタノ 一ノレ
= 20:1)にて精製し、 460 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 80%)。 MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
27 43 2 5
475.3172. Found, 475.3153.
[0214] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテニル- 12-メチルムチリン
[0215] [化 60]
Figure imgf000059_0002
第四工程の化合物 200 mg (0.42 mmol)の酢酸ェチル (2.00 mL)およびジォキサン (2.00 mL)溶液に 4 mol/L塩化水素 ジォキサン
(2.00 mL)を加え、析出した結晶をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄して 167 mgの表 題化合物を得た（収率 78%)。
MS (FAB) (m/z): 475 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH"):
27 43 2 5
475.3172. Found, 475.3171.
[0217] (実施例 3)
第一工程
(3R)-12-(1-ァセトキシェタン- 2-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ -メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0218] [化 61]
Figure imgf000060_0001
[0219] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、酢酸 ブロモェチル 1.88 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (17.0 m mol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチノレ
= 5:1)にて精製し、 5.47 gの淡黄色油状の表題化合物を得た (収率 88%)。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
23 37 4 2 3
377.2692. Found, 377.2725.
[0220] 第二工程
(3R)-12-(l-t-ブチルジメチルシリルォキシェタン- 2-ィル) - 3-デォキソ -11-デォキシ- 12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0221] [化 62]
Figure imgf000061_0001
[0222] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 5.18 g (11.8 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 2.25 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1:2、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:4)にて精製し、 3.15
gの無色粉末状物である (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテニル -12-(1-ヒド 口キシェタン- 2-ィル) -3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリンを得た（収率 76%)。このう ち 1.23
g (3.49 mmol)を塩化メチレンに溶解し、 0 °Cアルゴン雰囲気下 t-ブチルジメチルシリ ノレクロリド 0.63 g (4.19 mmol)、および 2,6-ルチジン 1.22
mL (10.5 mmol)と反応させた。 自然昇温させながら 31時間攪拌後反応混合物に 3-（ ジメチルァミノ)プロピルアミン 439 μ L (3.49
mmol)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル 抽出した (20 mL X 3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグ ネシゥム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 1.24 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 76%)。
MS
(FAB) (m/z): 449 (MH+- H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O Si (MH+— H O):
27 49 3 2
449.3451. Found, 449.3447.
[0223] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-(1 -t-ブチルジメチルシリルォキシェタン- 2-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェ テニル -3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0224] [化 63]
Figure imgf000062_0001
[0225] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.07 mmol)、力 ルボン酸 286 mg (1.61 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 402
mg (2.68 mmol)およびトリェチルァミン 0.22 mL (1.61 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 408 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 60%)。 MS
(FAB) (m/z): 633 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O Si
35 61 2 6
(MH"): 633.4299. Found, 633.4264.
[0226] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル - 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル)ムチリン
[0227] [化 64]
Figure imgf000062_0002
実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 408 mg (0.64 mmol)を用 いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル：メタノ 一ノレ
= 20:1)にて精製し、 210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 65%)。 MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
28 45 2 6
505.3278. Found, 505.3284.
[0229] (実施例 4)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -12- (1-プロペン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0230] [化 65]
Figure imgf000063_0001
[0231] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、ヨウ 化ァリル 1.47 mL (17.0 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (17.0 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
10:1)にて精製し、 2.52 gの黄色油状の表題化合物を得た (収率 45%)。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
24 41 4
393.3005. Found, 393.2977.
[0232] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-(1-プロ ペン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0233] [化 66]
Figure imgf000064_0001
[0234] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.52 g (6.42 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.22 g (6.42 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.76 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 79%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
22 37 3
349.2743. Found, 349.2788.
[0235] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-(1-プロペン- 3-ィ ル) -4-ェピムチリン
[0236] [化 67]
Figure imgf000064_0002
実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.43 mmol)、力 ルボン酸 382 mg (2.15 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 537 mg (3.58 mmol)およびトリェチルァミン 0.30 mL (2.15 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 452 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 61%)。 MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3471.
[0238] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-プロペン- 3-ィル)ムチリン
[0239] [化 68]
Figure imgf000065_0001
[0240] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 452 mg (0.88 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 20:1)にて精製し、 348 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 79%)。 MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
29 45 2 5
501.3328. Found, 501.3314.
[0241] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテ ル- 12-(1-プロペン- 3-ィル)ムチリン
[0242] [化 69]
Figure imgf000066_0001
[0243] 実施例 2の第五工程と同様の方法に従って、第四工程の化合物 100 mg (0.20 mmol )を用いて反応を行い、 60.6 mgの表題化合物を得た
(収率 56%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
29 45 2 5
501.3328. Found, 501.3312.
[0244] (実施例 5)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -12-フエニルメチル -4-ェピムチリン
[0245] [化 70]
Figure imgf000066_0002
実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、ベン ジルブロミド 0.81 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 2.51 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
26 37 2 2 3
381.2794. Found, 381.2817.
[0247] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11_ォキソ _12_フエ メチル -4-ェピムチリン
[0248] [化 71]
Figure imgf000067_0001
[0249] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.51 g (5.67 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 69%)。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
26 39 3
399.2899. Found, 399.2900.
[0250] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-フエ-ルメチル- 4- ェピムチリン
[0251] [化 72]
Figure imgf000068_0001
[0252] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.25 mmol)、力 ルボン酸 334 mg (1.88 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 469
mg (3.13 mmol)およびトリェチルァミン 0.26 mL (1.88 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)にて精製し、 362 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 51%)。 MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
34 49 2 5
565.3641. Found, 565.3646.
[0253] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-フエ二ルメチルムチリン
[0254] [化 73]
Figure imgf000068_0002
[0255] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 362 mg (0.64 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 75%)。 MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
33 47 2 5
551.3485. Found, 551.3499.
[0256] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテニル -12-フエ二ルメチルムチリン
[0257] [化 74]
Figure imgf000069_0001
[0258] 実施例 2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物 50.0 mg (90.8 mmol)を 用いて反応を行い、 36.2 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 68%)。
MS
(FAB) (m/z): 551 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
33 47 2 5
551.3485. Found, 551.3504.
[0259] (実施例 6)
第一工程 (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテニル -3-メトキシ -14 - O-メトキシメチル -1 1-ォキソ - 12-(1-プロピン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[化 75]
Figure imgf000070_0001
[0261] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、プロ パルギルブロミド 0.51 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 2.32 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+— HOCH OCH ):
22 33 2 2 3
329.2481. Found, 329.2467.
[0262] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11 -ォキソ - 12-(1-プロ ピン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0263] [化 76]
Figure imgf000070_0002
参 例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.32 g (5.67 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行レ、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.61 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 82%)。
MS
(FAB) (m/z): 347 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
22 35 3
347.2586. Found, 347.2600.
[0265] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-(1-プロピン- 3-ィ ル) -4-ェピムチリン
[0266] [化 77]
Figure imgf000071_0001
[0267] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.44 mmol)、力 ルボン酸 384 mg (2.16 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 540
mg (3.60 mmol)およびトリェチルァミン 0.30 mL (2.16 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 368 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 50%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3285.
[0268] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-プロピン- 3-ィル)ムチリン
[0269] [化 78]
Figure imgf000072_0001
[0270] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 368 mg (0.72 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 20:1)にて精製し、 306 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 85%)。 MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
29 43 2 5
499.3172. Found, 499.3192.
[0271] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12-(1-プロピン- 3-ィル)ムチリン
[0272] [化 79]
Figure imgf000072_0002
実施例 2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物 100 mg (0.20 mmol)を用 いて反応を行い、 74.3 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 69%)。 MS
(FAB) (m/z): 499 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH"):
29 43 2 5
499.3172. Found, 499.3188.
[0274] (実施例 7)
第一工程
(3R)- 12-(2-プロピン- 3-ィル) - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ
-14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0275] [化 80]
Figure imgf000073_0001
[0276] 実施例 6の第一工程の化合物 13.3 g (34.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（150 mL) に、氷冷下カリウム t-ブトキシド 3.82
g (34.0 mmol)を加え、 自然昇温させながら 12時間攪拌した。反応混合物を希クェン 酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル抽出（100
mL X 3)し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾 燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 13.2 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 99%)。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
24 39 4
391.2848. Found, 391.2871. [0277] 第二工程
(3R)-12-(2-プロピン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0278] [化 81]
Figure imgf000074_0001
[0279] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 3.09 g (7.91 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.50 g (7.91 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 2.12 gの黄色油状物である表題化合物を得た (収率 77%) o
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
22 33 2 2
329.2481. Found, 329.2477.
[0280] 第三工程
(3R)- 12-(2-プロピン- 3-ィル) - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ -ル }力ルバモイル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキ ソ- 4-ェピムチリン
[0281] [化 82]
Figure imgf000075_0001
[0282] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 200 mg (0.58 mmol)、力 ルボン酸 154 mg (0.87 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 217
mg (1.45 mmol)およびトリェチルァミン 0.12 mL (0.87 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 135 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 45%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3358.
[0283] 第四工程
12-(2-プロピン- 3-ィル) - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル} 力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン
[0284] [化 83]
Figure imgf000075_0002
実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 100 mg (0.20 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ = 30:1)にて精製し、 80.5 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 81%)。 MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
29 43 2 5
499.3172. Found, 499.3184.
[0286] (実施例 8)
第一工程
(3R)-12-(2-ブチン- 4-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0287] [化 84]
Figure imgf000076_0001
[0288] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、 1-ブ ロモ- 2-ブチン 1.49 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (17.0 m mol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 5.74 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
23 35 2 2 3
343.2637. Found, 343.2639.
[0289] 第二工程
(3R)-12-(2-ブチン- 4-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0290] [化 85]
Figure imgf000077_0001
[0291] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 5.74 g (14.2 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 4.05 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 79%)。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+— H O):
23 35 2 2
343.2637. Found, 343.2617.
[0292] 第三工程
(3R)- 12-(2-ブチン- 4-ィル) -14-{(3R，4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二 ル}力ルバモイル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3 -メトキシ -11-ォキソ- 4-ェピムチリン
[0293] [化 86]
Figure imgf000077_0002
実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.39 mmol)、力 ルボン酸 371 mg (2.09 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 522 mg (3.48 mmol)およびトリェチルァミン 0.29 mL (2.09 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、 酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 354mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 48%)。 MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 47 2 5
527.3485. Found, 527.3498.
[0295] 第四工程
12- (2-ブチン- 4-ィル) -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力 ルバモイル -12-デスェテニルムチリン
[0296] [化 87]
Figure imgf000078_0001
[0297] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 354 mg (0.67 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 284 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 83%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3305.
[0298] 第五工程
塩酸 12-(2-ブチン- 4-ィル) - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ- ル}力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン
[0299] [化 88]
Figure imgf000079_0001
[0300] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物 100 mg (0.20 mmol )を用いて反応を行い、 84.0 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 76%)。
MS
(FAB) (m/z): 513 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MI"!"):
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3350.
[0301] (実施例 9)
第一工程
(3R)-3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテニル -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ - 12-(3-ペンチン- 5-ィル) - 4-ェピムチリン
[0302] [化 89]
Figure imgf000079_0002
実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、 1-ブ ロモ- 2-ペンチン 1.74 mL (17.0
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (1 7.0 mmol)を用いて反応を行い、粗製である 5.94 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
24 37 2 2 3
357.2794. Found, 357.2802.
[0304] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-(3-ペン チン- 5-ィル) -4-ェピムチリン
[0305] [化 90]
Figure imgf000080_0001
[0306] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 5.94 g (14.2 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 3.99 gの淡黄色粉末状物である表題化合物を得た（ 収率 75%)。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+- H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
24 37 2 2
357.2794. Found, 357.2774.
[0307] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ - 12-(3-ペンチン- 5-ィ ル) -4-ェピムチリン [0308] [化 91]
Figure imgf000081_0001
[0309] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.33 mmol)、力 ルボン酸 355 mg (2.00 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 499
mg (3.33 mmol)およびトリェチルァミン 0.28 mL (2.00 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 300 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 42%)。 MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
32 49 2 5
541.3641. Found, 541.3653.
[0310] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(3-ペンチン- 5-ィル)ムチリン
[0311] [化 92]
Figure imgf000081_0002
[0312] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 300 mg (0.55 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 36%)。 MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
31 47 2 5
527.3485. Found, 527.3498.
[0313] (実施例 10)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロェタン- 2-ィル) -3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0314] [化 93]
Figure imgf000082_0001
[0315] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、 1-ブ ロモ- 2-フルォロェタン 2.16 g
(17.0 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (17.0 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 5.29 gの淡黄色油状の表題化合物を得た (収率 94%)。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH :
23 40 4
399.2911. Found, 399.2916.
[0316] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロェタン- 2-ィル) -3- メトキシ -1卜ォキソ -4-ェピムチリン [0317] [化 94]
Figure imgf000083_0001
[0318] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 5.29 g (13.3 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 2.52 g (13.3 mmol)
を用いて反応を行 ヽ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて 精製し、 4.07 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 86%)。
MS
(FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH^:
21 36 3
355.2648. Found, 355.2672.
[0319] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロェタン- 2-ィル) -3-メトキシ -11 -ォキソ- 4-ェピムチリン
[0320] [化 95]
Figure imgf000083_0002
実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.41 mmol)、力 ルボン酸 377 mg (2.12 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 529
mg (3.53 mmol)およびトリェチルァミン 0.30 mL (2.12 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 490 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 67%)。 MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
29 46 2 5
521.3391. Found, 521.3430.
[0322] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12- (1-フルォロェタン- 2-ィル)ムチリン
[0323] [化 96]
Figure imgf000084_0001
[0324] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 2,000 mg (3.84 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、塩化メ チレン:メタノール: 25%アンモニア水
= 70:10:1)にて精製し、 558 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 29%) MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
28 44 2 5
507.3234. Found, 507.3231.
[0325] (実施例 11)
第一工程 (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ - 12- (1 , 1 , 1-トリフルォロェタン- 2-ィル) -4-ェピムチリン
[0326] [化 97]
Figure imgf000085_0001
[0327] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 600 mg (1.70 mmol)、トリ フノレオ口ェチルョーダイド 201 μ L (2.04
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルェン溶液）4.08 mL (2 .04 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 10:1)にて精製し、 563 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率 78%)。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+— MeOH).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F O (MH+- MeOH):
21 34 3 3
391.2460. Found, 391.2459.
[0328] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-(1, 1,1-ト リフルォロェタン- 2-ィル) -4-ェピムチリン
[0329] [化 98]
Figure imgf000085_0002
[0330] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 563 mg (1.33 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 396 mgの黄色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収 率 79%)。
MS
(CI) (m/z): 391 (MH").
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H F O (MH+):
21 34 3 3
391.2460. Found, 391.2479.
[0331] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-(1 , 1 , 1-トリフルォロ ェタン- 2-ィル) -4-ェピムチリン
[0332] [化 99]
Figure imgf000086_0001
[0333] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 250 mg (0.64 mmol)、力 ルボン酸 170 mg (0.96 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 240
mg (1.60 mmol)およびトリェチルァミン 130 μ L (0.96 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 129 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 36%)。 MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F N O (MH+): 557.3202. Found, 557.3179.
[0334] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12- (1 , 1 , 1-トリフルォロェタン- 2-ィル)ムチリン
[0335] [化 100]
Figure imgf000087_0001
[0336] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 129 mg (0.23 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 26.2 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 21%)。 MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F N O (MH+):
28 42 3 2 5
543.3046. Found, 543.3048.
[0337] (実施例 12)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 2-[(2-メチル)ェタン- 2-ィル] -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0338] [化 101]
Figure imgf000087_0002
[0339] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 2-ョ ードプロパン 0.68 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 1.87 gの茶色粉末状の表題化合物を得た (収率 84%)。
MS
(FAB) (m/z): 333 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
22 37 2 2 3
333.2794. Found, 333.2802.
[0340] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-[(2-メチル)ェタン- 2 -ィル ]-11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0341] [化 102]
Figure imgf000088_0001
[0342] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.87 g (4.74 mmol)および p-トルエン スルホン酸 0.90 g (4.74 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 1.38 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 83%)。 MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
22 39 3
351.2899. Found, 351.2933. [0343] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-K2-メチル)ェタン- 2-ィル] -11 -ォキソ- 4-ェピムチリン
[0344] [化 103]
Figure imgf000089_0001
[0345] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.86 mmol)、力 ルボン酸 229 mg (1.29 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 322
mg (2.15 mmol)およびトリェチルァミン 0.18 mL (1.29 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 248 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 56%)。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 49 2 5
517.3641. Found, 517.3645.
[0346] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[(2-メチル)ェタン- 2-ィル]ムチリン
[0347] [化 104]
Figure imgf000089_0002
[0348] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 248 mg (0.48 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 63%)。 MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
29 47 2 5
503.3485. Found, 503.3467.
[0349] (実施例 13)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-フルォロメチル -3-メトキシ -14- 0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0350] [化 105]
Figure imgf000090_0001
[0351] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 5.00 g (14.2 mmol)、酢酸 ブロモメチル 1.67 mL (17.0
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 34.0 mL (1 7.0 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 3.93 gの無色油状の (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ ニル -12-ァセトキシメチル -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリ ンを得た（収率 65%)。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+- HOCH OCH ). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
22 35 4 2 3
363.2535. Found, 363.2552.
この化合物 2.00 g (4.71 mmol)にメタノールをカ卩え、炭酸カリウム 1.30 g (9.42 mmol )を添加して 2時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸ェチルに て洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出 (10 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後（10 mL)、ろ過し、無水硫酸マ グネシゥム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:2)にて精製し、 1.13 gの無色粉末状物である (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-ヒドロキシメチル -3-メトキシ -14 -0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリンを得た（収率 63%)。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
22 39 5
383.2797. Found, 383.2824.
この化合物 1.13 g (2.95 mmol)のトルエン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下 1,8-ジァ ザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン 1.33
mL (8.86 mmol)、次いでパーフルォロオクタンスルホ-ルフルオリド 1.22 mL (4.43 m mol)を滴下し、自然昇温させながら 15時間攪拌した。反応混合物に希クェン酸水溶 液をカ卩えて酢酸ェチル抽出
(10 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後（10 mL)、ろ過し、無水硫酸マ グネシゥム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 1.00 gの黄色粉末状物である表題化合物を得た (収率 88%)。 MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+- H O). Rf
= 0.41 (へキサン:酢酸ェチル = 4:1).
[0353] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-フルォロメチル -3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0354] [化 106]
Figure imgf000092_0001
[0355] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.00 g (2.60 mmol)および p-トルエン スルホン酸 0.49 g (2.60 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 526
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 59%)。
MS
(FAB) (m/z): 341 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH^:
20 34 3
341.2492. Found, 341.2502.
[0356] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-フルォロメチル -3-メトキシ -11-ォキソ - 4- ェピムチリン
[0357] [化 107]
Figure imgf000093_0001
[0358] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 357 mg (1.05 mmol)、力 ルボン酸 281 mg (1.58 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 394
mg (2.63 mmol)およびトリェチルァミン 0.22 mL (1.58 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、へキサン:酢酸ェチル
= 2:1、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 283 mgの無 色粉末状物である表題化合物を得た (収率 53%)。
MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
28 44 2 5
507.3234. Found, 507.3255.
[0359] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-フルォロメチルムチリン
[0360] [化 108]
Figure imgf000093_0002
[0361] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 262 mg (0.52 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 190 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 74%)。 MS
(FAB) (m/z): 493 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
27 42 2 5
493.3078. Found, 493.3079.
[0362] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテニル -12-フルォロメチルムチリン
[0363] [化 109]
Figure imgf000094_0001
[0364] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物 70.0 mg (0.14 mmo 1)を用いて反応を行い、 53.8 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 73%)。
MS
(FAB) (m/z): 493 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (フリー体の MH+):
27 42 2 5
493.3078. Found, 493.3071.
[0365] (実施例 14)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -12-(4-ピリジル)メチル -4-ェピムチリン
[0366] [化 110]
Figure imgf000095_0001
[0367] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 4-ク ロロメチルピリジン塩酸塩 1.01 g
(6.81 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6.81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、へキサン:酢酸ェチル = 1:4、次いで酢酸ェチル）にて精製し、 2.06 gの茶色粉 末状物である表題化合物を得た (収率 82%)。
MS
(FAB) (m/z): 444 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+):
27 42 4
444.3114. Found, 444.3122.
[0368] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3 -メトキシ -11-ォキソ _12_(4-ピリジ ル)メチル -4-ェピムチリン
[0369] [化 111]
Figure imgf000095_0002
[0370] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.06 g (4.64 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.77 g (9.29 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)にて精製し、 1.32gの無色粉末状物である 表題化合物を得た (収率 71%)。
MS
(FAB) (m/z): 400 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+):
25 38 3
400.2852. Found, 400.2872.
[0371] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-(4-ピリジル)メチル -4-ェピムチリン
[0372] [化 112]
Figure imgf000096_0001
[0373] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.75 mmol)、力 ルボン酸 201 mg (1.13 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 282
mg (1.88 mmol)およびトリェチルァミン 0.16 mL (1.13 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 228 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 54%)。 MS
(FAB) (m/z): 566 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
33 48 3 5
566.3594. Found, 566.3592.
[0374] 第四工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12-(4-ピリジル)メチルムチリン
[0375] [化 113]
Figure imgf000097_0001
[0376] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 228 mg (0.40 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 171 mgの無色粉末状物である 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1 ]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デスェテュル- 12-(4-ピリジル)メチルムチ リンを得た（収率 77%)。このうち 171
mgを 4 mol/L塩化水素 ジォキサンで処理し、 147 mgの無色粉末状物である表題 化合物を得た (収率 76%)。
MS
(FAB) (m/z): 552 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
32 46 3 5
552.3437. Found, 552.3405.
[0377] (実施例 15)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -12-[2-プロペン- 3-ィル] -4-ェピムチリン
[0378] [化 114]
Figure imgf000098_0001
[0379] 実施例 7の第一工程の化合物 13.2 g (33.8 mmol)のトルエン溶液 (250 mL)に Lindl ar触媒 1.30 g (10%重量）
を添加し、常温下 98. IKPaにて 5時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過 し、残渣を酢酸ェチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、 13.3 gの無色油状物 である表題ィ匕合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
24 41 4
393.3005. Found, 393.3010.
[0380] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11_ォキソ - 12_[2_プロ ペン- 3-ィル] -4-ェピムチリン
[0381] [化 115]
Figure imgf000098_0002
参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 13.3 g (33.9 mmol)および p-トルエン スルホン酸 6.44 g (33.9 mmol) を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 10.1 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 86%)。
MS
(FAB) (m/z): 331 (MH+- H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
22 35 2 2
331.2637. Found, 331.2645.
[0383] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 3-メトキシ -11-0-メトキシメチル -11-ォキソ - 12-[2-プロペン- 3-ィル] - 4-ェピ ムチリンおよび 14-{(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]へプタン-3-カルボニル}カルバモィ ル -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-0-メトキシメチル -11-ォキソ - 12-[2-プロペン- 3 -ィル ]-4-ェピムチリン
[0384] [化 116]
Figure imgf000099_0001
[0385] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 30.0 g (86.1 mmol)、カル ボン酸 22.9 g (129 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 32.3
g (215 mmol)およびトリェチルァミン 18.0 mL (129 mmol)にて反応を行い、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、へキサン:酢酸ェチル
= 1:5、次いで酢酸ェチル:メタノール = 5:1)にて精製し、 18.1 gの無色粉末状物であ る表題化合物（収率 41%)およびそのェピ体である 14-{(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1] ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デスェテニル -3-メトキシ -11-0-メトキシメ チル -11-ォキソ -12-[2-プロペン- 3-ィル] -4-ェピムチリン 593
mg (収率 1%)を得た。 MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3505.
[0386] 14- {(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 3-メトキシ -11-0-メトキシメチル -11-ォキソ - 12-[2-プロペン- 3-ィル] - 4-ェピ ムチリン
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3487.
[0387] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン
[0388] [化 117]
Figure imgf000100_0001
[0389] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 724 mg (1.41 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 10:1)にて精製し、 575 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 82%)。 MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
29 45 2 5
501.3328. Found, 501.3314.
[0390] 第五工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン
[0391] [化 118]
Figure imgf000101_0001
実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物 200 mg (0.40 mmol )を用いて反応を行い、 187 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 87%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
29 45 2 5
501.3328. Found, 501.3324.
[0392] (実施例 16)
第一工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- N-メチル -11-ォキシ - 12-[2-プロペン- 3 -ィル ]-4ェピムチリン
[0393] [化 119]
Figure imgf000102_0001
[0394] 実施例 14の第二工程の方法に従って、実施例 18の第三工程の化合物 100 mg (0.1 9 mmol),水素化ナトリウム（60%油状物）
11.6 mg (0.29 mmol)およびヨウ化メチル 18.1 μ L (0.29 mmol)を用いて反応を行い 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(NH、酢酸ェチル）にて精製し、 38.4 mgの淡黄色油状物である表題ィ匕合物を得た（ 収率 37%)。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3624.
[0395] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デスェ テュル- N-メチル - 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン
[0396] [化 120]
Figure imgf000102_0002
実施例 1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物 31.2 mg (59.0 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル） にて精製し、 12.2 mgの黄色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 39%)。
MS
(FAB) (m/z): 510 (MH+— 5).
Rf
= 0.16 (酢酸ェチル:メタノール = 1 : 1)
[0398] (実施例 17)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -12-プロピル- 4-ェピムチリン
[0399] [化 121]
Figure imgf000103_0001
[0400] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 1-ョ ードプロパン 0.66 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:齚酸ェチ /レ
= 4: 1)にて精製し、 2.19 gの茶色油状の表題化合物を得た (収率 98%)。
MS
(FAB) (m/z): 395(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH :
24 43 4
395.3161. Found, 395.3164.
[0401] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-プロピル -4-ェピムチリン
[0402] [化 122]
Figure imgf000104_0001
[0403] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.19 g (5.55 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 1.06 g (5.55 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.36 gの黄色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収 率 70%)。
MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
22 39 3
351.2899. Found, 351.2913.
[0404] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-プロピル- 4-ェピム チリン
[0405] [化 123]
Figure imgf000104_0002
[0406] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.43 mmol)、力 ルボン酸 382 mg (2.15 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 537 mg (3.58 mmol)およびトリェチルァミン 0.30 mL (2.15 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 403 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 55%)。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 49 2 5
517.3641. Found, 517.3601.
[0407] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-プロピルムチリン
[0408] [化 124]
Figure imgf000105_0001
[0409] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 367 mg (0.71 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 312 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 87%)。 MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
29 47 2 5
503.3485. Found, 503.3481.
[0410] 第五工程 塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテニル -12-プロピルムチリン
[0411] [化 125]
Figure imgf000106_0001
[0412] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物 120 mg (0.24 mmol )を用いて反応を行い、 117 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 90%)。
MS
(FAB) (m/z): 503 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
29 47 2 5
503.3485. Found, 503.3481.
[0413] (実施例 18)
第一工程
(3R)-12-ブチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキ シメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0414] [化 126]
Figure imgf000106_0002
実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 1-3 ードブタン 0.77 mL (6.81 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 1.96 gの茶色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 85%)。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 45 4
409.3318. Found, 409.3304.
[0416] 第二工程
(3R)-12-ブチル - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11_ォキソ- 4-ェピムチリン
[0417] [化 127]
Figure imgf000107_0001
[0418] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.96 g (4.80 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 0.91 g (4.80 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.19 gの茶色油状物である表題化合物を得た (収率 68%)。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 41 3
365.3056. Found, 365.3070. [0419] 第三工程
(3R)-12-ブチル - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバ モイル- 3_デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピム チリン
[0420] [化 128]
Figure imgf000108_0001
[0421] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.37 mmol)、力 ルボン酸 366 mg (2.06 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 514
mg (3.43 mmol)およびトリェチルァミン 0.29 mL (2.06 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 216 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 23%)。 MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 51 2 5
531.3798. Found, 531.3765.
[0422] 第四工程
12-ブチル - 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]へプタン-3-カルボニル}カルバモィル -12-デスェテニルムチリン
[0423] [化 129]
Figure imgf000109_0001
[0424] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 199 mg (0.29 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 10:1)にて精製し、 80.2 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合
物を得た（収率 53%)。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 49 2 5
517.3641. Found, 517.3608.
[0425] (実施例 19)
第一工程
(3R)-12-(1-クロ口プロパン- 3-ィル) -3-デォキソ -11 -デォキシ -12-デスエテュル- 3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0426] [化 130]
Figure imgf000109_0002
実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 3.00 g (8.51 mmol)、 1-ブ ノレモ— 3—ク口口プロノ ン 1.01 mL
(10.2 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 20.4 mL (10.2 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 2.68 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 73%)。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH+— HOCH OCH ):
22 36 2 2 3
367.2404. Found, 367.2440.
[0428] 第二工程
(3R)-12-(1-クロ口プロパン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3- メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0429] [化 131]
Figure imgf000110_0001
[0430] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.68 g (6.25 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.19 g (6.25 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.19 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 79%)。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH^:
22 36 3
367.2404. Found, 367.2397.
[0431] 第三工程 (3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-(1 -クロ口プロパン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0432] [化 132]
Figure imgf000111_0001
[0433] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 600 mg (1.56 mmol)、力 ルボン酸 416 mg (2.34 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 581
mg (3.90 mmol)およびトリェチルァミン 0.33 mL (2.34 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 76.6mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 9%)。 MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH^:
30 48 2 5
551.3252. Found, 551.3203.
[0434] 第四工程
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-クロ 口プロパン- 3-ィル) -12-デスエテュルムチリン
[0435] [化 133]
Figure imgf000111_0002
[0436] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 76.6 mg (0.14 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 10:1)にて精製し、 43.5 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 58%)。 MS
(FAB) (m/z): 537 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH^:
29 46 2 5
537.3095. Found, 537.3120.
[0437] (実施例 20)
第一工程
(3R)-12-[(E)- 2-ブテン- 4-ィル] -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メト キシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0438] [化 134]
Figure imgf000112_0001
[0439] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 3.00 g (8.51 mmol)、塩ィ匕 クロチル 1.00 mL (10.2 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 20.4 mL (10.2 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
4:1)にて精製し、 2.96 gの無色粉末状の表題化合物を得た (収率 86%)。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+- HOCH OCH )
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+-
23 37 2
HOCH OCH ): 345.2794. Found, 345.2814. [0440] 第二工程
(3R)-12-[(E)- 2-ブテン- 4-ィル] -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メト キシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0441] [化 135]
Figure imgf000113_0001
[0442] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.96 g (7.28 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.38 g (7.28 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 2.28 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 81%)。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C H O (MH+— H O):
23 37 2 2
345.2794. Found, 345.2814.
[0443] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-[( E)- 2-ブテン- 4-ィル] -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォ キソ- 4-ェピムチリン
[0444] [化 136]
Figure imgf000113_0002
[0445] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 500 mg (1.38 mmol)、力 ルボン酸 368 mg (2.07 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 517
mg (3.45 mmol)およびトリェチルァミン 0.29 mL (2.07 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 150 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 21%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3658.
[0446] 第四工程
14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- [(E)- 2- ブテン- 4-ィル] -12-デスェテニルムチリン
[0447] [化 137]
Figure imgf000114_0001
[0448] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 136 mg (0.26 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 10:1)にて精製し、 122 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 91%)。 MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3511. [0449] (実施例 21)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテニル -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 2-[(2 -メチル)プロパン- 3-ィル] -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0450] [化 138]
Figure imgf000115_0001
[0451] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.00 g (2.84 mmol)、 1-ブ ロモ- 2-メチルプロパン 0.37 mL
(3.40 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 6.81 mL (3.40 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 926mgの無色油状の表題化合物を得た (収率 80%)。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 45 4
409.3274. Found, 409.3313.
[0452] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-[(2-メチル)プロパン -3-ィル] -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0453] [化 139]
Figure imgf000115_0002
[0454] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 926 mg (2.27 mmol)および p-トルェ ンスノレホン酸 0.43 g (2.27 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 636 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 77%)。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 41 3
365.3056. Found, 365.3065.
[0455] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-K2-メチル)プロパン- 3-ィル] - 11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0456] [化 140]
Figure imgf000116_0001
[0457] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.82 mmol)、力 ルボン酸 218 mg (1.23 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 307
mg (2.05 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.23 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 143 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 33%)。 MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
31 51 2 5
531.3798. Found, 531.3802.
[0458] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[(2-メチル)プロパン- 3-ィル]ムチリン
[0459] [化 141]
Figure imgf000117_0001
[0460] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 121 mg (0.23 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 20:1)にて精製し、 97.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 82%)。 MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 49 2 5
517.3641. Found, 517.3660.
[0461] (実施例 22)
第一工程
(3R)-12-シクロへキシル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14- 0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0462] [化 142]
Figure imgf000118_0001
[0463] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.00 g (2.84 mmol)、シク 口へキシルブロミド 0.52 mL (4.26
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 6.81 mL (3 .40 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 4:1)にて精製し、 436 mgの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 35%)。
MS
(FAB) (m/z): 435 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
27 47 4
435.3474. Found, 435.3469.
[0464] 第二工程
(3R)-12-シクロへキシル - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0465] [化 143]
Figure imgf000118_0002
参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 436 mg (1.00 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 191 mg (1.00 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 68%)。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
25 43 3
391.3212. Found, 391.3214.
[0467] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シ クロへキシル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4- ェピムチリン
[0468] [化 144]
Figure imgf000119_0001
[0469] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 200 mg (0.51 mmol)、力 ルボン酸 137 mg (0.77 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 192
mg (1.28 mmol)およびトリェチルァミン 0.11 mL (0.77 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 162 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 57%)。 MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
33 53 2 5
557.3954. Found, 557.3974.
[0470] 第四工程 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-シクロ へキシル -12-デスェテニルムチリン
[0471] [化 145]
Figure imgf000120_0001
[0472] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 127 mg (0.23 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで醉酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 76.7 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 64%)。 MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH"):
32 51 2 5
543.3798. Found, 543.3844.
[0473] (実施例 23)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(1-メトキシェタン- 2 -ィル )-14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0474] [化 146]
Figure imgf000120_0002
[0475] 実施例 14の第二工程の方法に従って、（3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェ テュル- 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル) -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ- 4-ェピムチリン
0.95 g (2.40 mmol)、水素化ナトリウム（60%油状物） 0.14 g (3.59 mmol)およびヨウィ匕 メチル 0.45 mL (7.19
mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 0.98 gの無色油状の表題化合物を得た (収率 10 0%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
22 37 3 2 3
349.2743. Found, 349.2737.
[0476] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(1-メトキシェタン- 2 -ィル )-11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0477] [化 147]
Figure imgf000121_0001
[0478] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 0.98 g (2.40 mmol)および p-トルエン スルホン酸 0.46 g (2.40 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 633
mgの無色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 72%)。
MS (FAB) (m/z): 349 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
22 37 3 2
349.2743. Found, 349.2737.
[0479] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(1-メトキシェタン- 2-ィル) -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0480] [化 148]
Figure imgf000122_0001
[0481] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.82 mmol)、力 ルボン酸 218 mg (1.23 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 307
mg (2.05 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.23 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 166 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 38%)。 MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 49 2 6
533.3591. Found, 533.3580.
[0482] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-メトキシェタン- 2-ィル)ムチリン
[0483] [化 149]
Figure imgf000123_0001
[0484] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 145 mg (0.27 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 126 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 90%)。 MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
29 47 2 6
519.3434. Found, 519.3458.
[0485] (実施例 24)
第一工程
(3R)-12-(1-クロ口プロペン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0486] [化 150]
Figure imgf000123_0002
実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.00 g (2.84 mmol)、 1,3- ジク ππ-：1 -プロペン 0.35 mL
(3.40 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 6.81 mL (3.40 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 1.00 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 83%)。
MS
(FAB) (m/z): 427 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH"):
24 40 4
427.2615. Found, 427.2598.
[0488] 第二工程
(3R)-12-(1-クロ口プロペン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0489] [化 151]
Figure imgf000124_0001
[0490] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.00 g (2.34 mmol)および p-トルエン スルホン酸 0.45 g (2.34 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 593 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 66%)。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH^:
22 36 3
383.2353. Found, 383.2326.
[0491] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-(1 -クロ口プロペン- 3-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0492] [化 152]
Figure imgf000125_0001
[0493] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.78 mmol)、力 ルボン酸 208 mg (1.17 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 292
mg (1.95 mmol)およびトリェチルァミン 0.16 mL (1.17 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 184 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 43%)。 MS
(FAB) (m/z): 549 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH"):
30 46 2 5
549.3095. Found, 549.3054.
[0494] 第四工程
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-クロ 口プロペン- 3-ィル) -12-デスェテニルムチリン
[0495] [化 153]
Figure imgf000125_0002
[0496] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 151 mg (0.27 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 128 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 89%)。 MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH^:
29 44 2 5
535.2939. Found, 535.2918.
[0497] (実施例 25)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-エトキシメチル -3-メトキシ -14- 0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0498] [化 154]
Figure imgf000126_0001
[0499] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、クロ口 メチルェチルエーテル 0.63 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 5:1)にて精製し、 2.44 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 96%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ): 349.2743. Found, 349.2767.
[0500] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-エトキシメチル -3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0501] [化 155]
Figure imgf000127_0001
[0502] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.24 g (5.46 mmol)および p-トルエン スルホン酸 1.04 g (5.46 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 85%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
22 37 3 2
349.2743. Found, 349.2747.
[0503] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-エトキシメチル -3-メトキシ -11-ォキソ -4- ェピムチリン
[0504] [化 156]
Figure imgf000128_0001
[0505] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.82 mmol)、力 ルボン酸 218 mg (1.23 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 307
mg (2.05 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.23 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 256 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 59%)。 MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 49 2 6
533.3591. Found, 533.3622.
[0506] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-エトキシメチルムチリン
[0507] [化 157]
Figure imgf000128_0002
[0508] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 200 mg (0.38 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 156 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 79%)。 MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
29 47 2 6
519.3434. Found, 519.3475.
[0509] (実施例 26)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロプロペン- 3-ィル) - 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0510] [化 158]
Figure imgf000129_0001
[0511] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.42 g (4.02 mmol)、文献 記載の方法（Tetrahedron Lett.
1988, 29, 53-56.)により製造した 3-クロ口- 1-フルォロ- 1-プロペン 912 mg (9.65 mmo 1)およびカリウムビス（トリメチルシリル)アミド (0.5
mol/Lトルエン溶液） 9.65 mL (4.83 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
10:1)にて精製し、 846 mgの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 51%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH+- HOCH OCH ):
22 34 2 2 3
349.2543. Found, 349.2574.
[0512] 第二工程 (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロプロペン- 3-ィル) - 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0513] [化 159]
Figure imgf000130_0001
[0514] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 846 mg (2.06 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 392 mg (2.06 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 544 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 72%)。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH^:
22 36 3
367.2648. Found, 367.2664.
[0515] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロプロペン- 3-ィル) -3-メトキシ- 11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0516] [化 160]
Figure imgf000130_0002
[0517] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.82 mmol)、力 ルボン酸 218 mg (1.23 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 307
mg (2.05 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.23 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 25:1)にて精製し、 183 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 42%)。 MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
30 46 2 5
533.3391. Found, 533.3375.
[0518] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-フルォロプロペン- 3-ィル)ムチリン
[0519] [化 161]
Figure imgf000131_0001
[0520] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 170 mg (0.32 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 20:1)にて精製し、 110 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 66%)。 MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
29 44 2 5
519.3234. Found, 519.3212. [0521] (実施例 27)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロプロパン- 3-ィル) - 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0522] [化 162]
Figure imgf000132_0001
[0523] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol) 、 3-ブ ロモ- 1-プロパノールと塩化ベンゾィルから調製した 3-ブロモ -1-プロパノール 0-ベン ゾエート 1.84
g (6.81 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13. 6 mL (6.81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 2.92 gの無色油状の (3R)-12-[(1-ベンゾィルォキシ)プロパン- 3- ィル] -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ -4-ェピムチリンを得た（収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 453 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
29 41 4 2 3
453.3005. Found, 453.2982.
[0524] このうち 2.00 g (3.89 mmol)を参考例 3に従って炭酸カリウム 1.07 g (7.77 mmol)と反 応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:4)にて精製し、 1.20 gの無色油状の (3R)-3- デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシプロパン- 3-ィル) -3-メトキ シ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリンを得た（収率 75%)。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
22 37 3 2 3
349.2743. Found, 349.2773.
[0525] この化合物 1.20 g (2.92 mmol)を、実施例 13の第一工程に従ってパーフルォロォク タンスルホ-ルフルオリド 1.21 mL (4.38
mmol)と反応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 10: 1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 4: 1)にて精製し、 142
mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率 12%)。
MS
(EI) (m/z): 412 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H FO (M+):
24 41 4
412.2989. Found, 412.2991.
[0526] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ - 11-デォキシ - 12-デスェテュル- 12-( 1-フルォロプロパン- 3-ィル) - 3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0527] [化 163]
Figure imgf000133_0001
参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 142 mg (0.34 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 65.5 mg (0.34
mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 41.8 mgの黄色油状物である表題ィ匕合物を得た
(収率 33%)。
MS
(EI) (m/z): 368 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H FO (M :
22 37 3
368.2727. Found, 368.2727.
[0529] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロプロパン- 3-ィル) -3-メトキシ- 11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0530] [化 164]
Figure imgf000134_0001
[0531] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 41.8 mg (0.11 mmol)、力 ルボン酸 30.2 mg (0.17 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 42.0
mg (0.28 mmol)およびトリェチルァミン 23.7 μ L (0.17 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 20:1)にて精製し、 20.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 35%)。 MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
30 48 2 5
535.3547. Found, 535.3570. [0532] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-フルォロプロパン- 3-ィル)ムチリン
[0533] [化 165]
Figure imgf000135_0001
[0534] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 20.7 mg (38.7 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 19.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 96%)。 MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
29 46 2 5
521.3391. Found, 521.3381.
[0535] (実施例 28)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-[1-フルォロ -1- (フエ-ルスルフ ィニル)ェタン- 2-ィル] -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン [0536] [化 166]
Figure imgf000135_0002
[0537] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.95 g (5.53 mmol)、文献 記載の方法（J. Fluoro. Chem.
2002, 99.)によって製造した 1-フルォロ -1- (フエ-ルスルフィエル）ェテン 1.13 g (6.6 4 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液） 13.3 mL (6.64 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
2:1)にて精製し、 2.37 gの黄色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 82%)。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO S (MH+- HOCH OCH ):
27 38 3 2 3
461.2526. Found, 461.2568.
[0538] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-フルォロェテン- 2-ィル) -3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0539] [化 167]
Figure imgf000136_0001
[0540] 第一工程で得られた化合物 2.37 g (4.53 mmol)のトルエン溶液 (30 mL)を、 150 °C にて約 3時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチノレ
= 10:1)にて精製し、 E-および Z-混合物の表題ィ匕合物を 1.13 gの無色油状物である 表題化合物を得た (収率 63%)。
MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH :
23 38 4
397.2754. Found, 397.2726.
[0541] 第三工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-[(E)- 1-フルォロェテン- 2-ィル] -3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリンおよび (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デス ェテュル- 12-[(Z)-1-フルォロェテン- 2-ィル] -3-メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン [0542] [化 168]
Figure imgf000137_0001
[0543] 参考例 4の方法に従って、第二工程の混合物 1.13 g (2.85 mmol)および p-トルエン スルホン酸 542 mg (2.85
mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 612 mgの無色粉末状物である前者表題化合物 (収率 61%)、および 162
mgの無色粉末状物である後者表題ィ匕合物をそれぞれ得た (収率 16%)。
E-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+- H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH+— H O):
21 32 2 2
335.2386. Found, 335.2349.
Z-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+- H O). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FO (MH+— H O):
21 32 2 2
335.2386. Found, 335.2374.
[0544] 第四工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-[(E)-1-フルォロェテン- 2-ィル] -3-メトキ シ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0545] [化 169]
Figure imgf000138_0001
[0546] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第三工程で得られた (E)-異性体 500 mg (1.4 2 mmol)、カルボン酸 378 mg (2.13 mmol)
から調製した酸塩化物、シアン酸銀 532 mg (3.55 mmol)およびトリェチルァミン 0.30 mL (2.13 mmol)にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢 酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 276 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 37%)。 MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
29 44 2 5
519.3234. Found, 519.3226.
[0547] 第五工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[(E)- 1-フルォロェテン- 2-ィル]ムチリン
[0548] [化 170]
Figure imgf000139_0001
[0549] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物 252 mg (0.49 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 214 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 87%)。 MS
(FAB) (m/z): 505 ( H+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
28 42 2 5
505.3078. Found, 505.3101.
[0550] (実施例 29)
第一工程
(3R)- 14-{(3R，4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-[(Z)-1-フルォロェテン- 2-ィル] -3-メトキ シ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0551] [化 171]
Figure imgf000139_0002
実施例 1の第一工程の方法に従って、実施例 35の第三工程で得られた (Z)-異性体 150 mg (0.43 mmol)、カルボン酸 115 mg
(0.65 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 162 mg (1.08 mmol)およびトリェチ ルァミン 91.0 μ L (0.65 mmol)にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 78.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 35%)。 MS
(FAB) (m/z): 519.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
29 44 2 5
519.3234. Found, 519.3203.
[0553] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[(Z)- 1-フルォロェテン- 2-ィル]ムチリン
[0554] [化 172]
Figure imgf000140_0001
[0555] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物 69.9 mg (0.13 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 56.6 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 86%)。 MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H FN O (MH+):
28 42 2 5
505.3078. Found, 505.3095.
[0556] (実施例 30)
第一工程 (3R)-12-シクロペンチル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14- 0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0557] [化 173]
Figure imgf000141_0001
[0558] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、シク 口ペンチルブロミド 0.73 mL (6.81
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6 .81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 767 mgの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 32%)。
MS
(EI) (m/z): 420 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H O (M :
26 44 4
420.3240. Found, 420.3233.
[0559] 第二工程
(3R)-12-シクロペンチル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11- ォキソ -4-ェピムチリン
[0560] [化 174]
Figure imgf000141_0002
[0561] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 767 mg (1.82 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 347 mg (1.82 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をへキサン—酢酸ェチルにてろ取し、 554 mgの 無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 81%)。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
24 41 3
377.3056. Found, 377.3063.
[0562] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シ クロペンチル- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -4- ェピムチリン
[0563] [化 175]
Figure imgf000142_0001
[0564] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.80 mmol)、力 ルボン酸 213 mg (1.20 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 300
mg (2.00 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.20 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 131 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 30%)。 MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH : 543.3798. Found, 543.3815.
[0565] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シクロ ペンチル -12-デスェテニルムチリン
[0566] [化 176]
Figure imgf000143_0001
[0567] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 117 mg (0.22 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 60.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 52%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3680.
[0568] (実施例 31)
第一工程
(3R)-12-(2-シクロへキセン- 1-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0569] [化 177]
Figure imgf000144_0001
[0570] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、 1-ブ ロモ- 2-シクロへキセン 0.79 mL
(6.81 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6.81 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 8:1)にて精製し、 2.14 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 87%)。
MS
(EI) (m/z): 432 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H O (MH+):
27 44 4
432.3240. Found, 432.3206.
[0571] 第二工程
(3R)-12-(2-シクロへキセン- 1-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3- メトキシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0572] [化 178]
Figure imgf000144_0002
参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.14 g (4.95 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 941 mg (4.95 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をへキサン 酢酸ェチルにてろ取し、 1.05 gの 無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 55%)。
MS
(FAB) (m/z): 389 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
25 41 3
389.3056. Found, 389.3067.
[0574] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-(2 -シクロへキセン- 1-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11 -ォキソ- 4-ェピムチリン
[0575] [化 179]
Figure imgf000145_0001
[0576] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.77 mmol)、力 ルボン酸 206 mg (1.16 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 289
mg (1.93 mmol)およびトリェチルァミン 0.16 mL (1.16 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 134 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 32%)。 MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
33 51 2 5
555.3798. Found, 555.3823.
[0577] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-(2-シク 口へキセン- 1 - 12-デスェテニルムチリン
[0578] [化 180]
Figure imgf000146_0001
[0579] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 126 mg (0.23 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 72.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 59%)。 MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
32 49 2 5
541.3641. Found, 541.3660.
[0580] (実施例 32)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 2-(3-メチル -1-プロペン- 3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0581] [化 181]
Figure imgf000146_0002
[0582] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.50 g (4.26 mmol)、 2-ク ロロ— 3—ブテン 0.51 mL (5.11 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 10.2 mL (5 .11 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチノレ
= 8:1)にて精製し、 1.23 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 71%)。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 43 4
407.3161. Found, 407.3160.
[0583] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(3-メチル -1-プロべ ン -3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0584] [化 182]
Figure imgf000147_0001
[0585] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 1.23 g (3.03 mmol)および p-トルエン スノレホン酸 575 mg (3.03 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 822 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物をジァス テレオマー混合物
(1:1)として得た（収率 81%)。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
23 39 3
363.2899. Found, 363.2876. [0586] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(3-メチル -1-プロペン- 3-ィル )-11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0587] [化 183]
Figure imgf000148_0001
[0588] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.83 mmol)、力 ルボン酸 222 mg (1.25 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 312
mg (2.08 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.25 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 154 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 32%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3628.
[0589] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(3-メチル - 1-プロペン- 3-ィル)ムチリン
[0590] [化 184]
Figure imgf000148_0002
[0591] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 138 mg (0.26 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ノレ:メタノーノレ
= 30:1)にて精製し、 103 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 77%)。 MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3513.
[0592] (実施例 33)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 2-(3-メチル -1-プロピン- 3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0593] [化 185]
Figure imgf000149_0001
[0594] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 1.00 g (2.84 mmol)、 3-ク ロロ- 1-ブテン 0.31 mL (3.40
mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 6.81 mL (3 .40 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10:1)にて精製し、 538 mgの黄色 油状の表題化合物を得た (収率 47%)。
MS
(EI) (m/z): 404 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H O (M : 404.2927. Found, 404.2925.
[0595] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(3-メチル -1-プロピ ン -3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0596] [化 186]
Figure imgf000150_0001
[0597] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 538 mg (1.33 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、より極性が低い表題ィ匕合物 126 mg (収率 26%)、また より極性が高い表題ィ匕合物 107
mg (収率 81%)を、それぞれ無色粉末状物で得た。
極性が低い表題ィ匕合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
23 37 3
361.2743. Found, 361.2760.
極性が高い表題ィ匕合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C H O (MH :
23 37 3
361.2743. Found, 361.2720.
[0598] 第三工程 (3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(3-メチル -1-プロピン- 3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0599] [化 187]
Figure imgf000151_0001
[0600] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程で得られた低極性化合物 126 mg ( 0.35 mmol)、力ノレボン酸 94.1 mg (0.53
mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 132 mg (0.88mmol)およびトリェチルァミン 73.9 μ L (0.53 mmol)にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（N H、酢酸ェチノレ、次いで酢酸ェチノレ:メタノーノレ
= 20:1)にて精製し、 44.2 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 24%)。 MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 47 2 5
527.3485. Found, 527.3470.
[0601] 第四工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(3-メチル - 1-プロピン- 3-ィル)ムチリン
[0602] [化 188]
Figure imgf000151_0002
[0603] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 40.1 mg (76.1 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 22.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 58%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3318.
[0604] (実施例 34)
第一工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -12-(3-メチル -1-プロピン- 3-ィル) -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0605] [化 189]
Figure imgf000152_0001
[0606] 実施例 1の第一工程の方法に従って、実施例 33の第二工程で得られた高極性ィ匕 合物 107 mg (0.30 mmol)、カルボン酸 79.9 mg
(0.45 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 112 mg (0.75 mmol)およびトリェチ ルァミン 62.7 μ L (0.45 mmol)にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 31.7 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 20%)。 MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
31 47 2 5
527.3485. Found, 527.3497.
[0607] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(3-メチル - 1-プロピン- 3-ィル)ムチリン
[0608] [化 190]
Figure imgf000153_0001
[0609] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物 27.7 mg (52.6 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 16.4 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 61%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3358.
[0610] (実施例 35)
第一工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキ シ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0611] [化 191]
Figure imgf000154_0001
[0612] 実施例 2の第一工程の方法に従って、参考例 3の化合物 2.00 g (5.67 mmol)、シク 口プロピルメチルブロミド 0.66 mL
(6.80 mmol)およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液） 13.6 mL (6.80 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 8:1)にて精製し、 2.17 gの無色油状の表題ィ匕合物を得た (収率 94%)。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 43 4
407.3161. Found, 407.3114.
[0613] 第二工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキ シ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0614] [化 192]
Figure imgf000154_0002
[0615] 参考例 4の方法に従って、第一工程の化合物 2.00 g (4.92 mmol)および p-トルエンス ノレホン酸 936 mg (4.92 mmol)
を用いて反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 8:1)にて精製し、 1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た (収 率 87%)。 MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- H O):
23 37 2 2
345.2794. Found, 345.2794.
[0616] 第三工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-シ クロプロピルメチル -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキ ソ- 4-ェピムチリン
[0617] [化 193]
Figure imgf000155_0001
[0618] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物 300 mg (0.83 mmol)、力 ルボン酸 222 mg (1.25 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 312
mg (2.08 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.25 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 15:1)にて精製し、 153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 35%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3605.
[0619] (実施例 36)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-ホルミルメチル -3-メトキシ -14- 0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン [0620] [化 194]
Figure imgf000156_0001
[0621] (3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシェタン- 2-ィル) - 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン 5.00
g (12.6 mmol)の塩化メチレン溶液 (25 mL)に、テトラプロピルアンモ-ゥムパールテ ネート (VII) 0.22 g (0.63 mmol)、 4-メチルモルホリン- N-ォキシド 2.22
g (18.9 mmol)およびモレキュラーシーブス 4A 6.30 gを加え、室温下 1.5時間攪拌し た。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸ェチル洗浄した。ろ液を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈
(150 mL)して 10%Na S 0水溶液、ついで飽和食塩水洗浄した。有機層を無水硫酸
2 2 3
マグネシウム乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精 製しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1)にて精製し、 3.20 gの無色粉末状物である
表題化合物を得た (収率 64%)。
MS
(FAB) (m/z): 395 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 39 5
395.2797. Found, 395.2797.
[0622] 第二工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -1 1-ォキソ - 12- (1 , 1 , 1-トリフルォロ- 2-プロペン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0623] [化 195]
Figure imgf000157_0001
[0624] 文献記載の方法 (J. Org. Chem. 2002, 67, 7162-7164.)に従い、第一工程の化合 物 1.00 g (2.53 mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(20 mL)に、 0°Cアルゴン雰囲気下トリフルォロメチルトリメチルシラン 0.45 mL (3.04 mmol)、次いで触媒量の TBAF (1 mol/L
テトラヒドロフラン溶液）を加えて自然昇温させながら 36時間反応した。反応混合物に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、次いで TBAF (1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液） 7.60mL(7.60 mmol)を加えて 1時間攪拌した。反応混合物を希クェン酸水溶液に注 ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル抽出（20 mL X 3)
した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ 過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.07 gの黄色油状物を得た (収率 91%)。
MS
(FAB) (m/z): 465 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F O (MH+):
24 40 3 5
465.2828. Found, 465.2852.
[0625] 上記化合物 1.07 g (2.30 mmol)の塩化メチレン溶液 (30 mL)に、 0°Cアルゴン雰囲 気下トリエチルァミン 0.96 mL
(6.91 mmol)、次いでメタンスルホユルクロリド 0.27 mL (3.45 mmol)を滴下し、自然昇 温させながら 60時間反応した。反応混合物を希クェン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧 留去し、残渣を酢酸ェチル抽出
(10 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL)し、無水硫酸マグネシゥ ム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 1.18 gの無色油状物を得た (収率 94%)。 MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F O S
25 42 3 7
(MH"): 543.2603. Found, 543.2644.
[0626] 上記化合物 1.18 g (2.17 mmol)に室温下 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン 1.03 mL (6.91
mmol)を加え、 150°Cにて 10時間反応した。反応混合物を希クェン酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチル抽出（20 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカ ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 211
mgの無色油状物を得た (収率 22%)。
MS
(FAB) (m/z): 447 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F O (MH+):
24 38 3 4
447.2722. Found, 447.2687.
[0627] 第三工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11_ォキソ _12_(1 , 1 , 1-ト リフルォロ- 2-プロペン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0628] [化 196]
Figure imgf000158_0001
参考例 4の方法に従って、第二工程の化合物 211 mg (0.47 mmol)および p-トルェ ンスノレホン酸 89.9 mg (0.47
mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 4:1)にて精製し、 101 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得 た（収率 53%)。
MS
(FAB) (m/z): 385 (MH+— H O).
2
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F O (MH+- H O):
22 32 3 3 2
385.2354. Found, 385.2390.
[0630] 第四工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ -12-(1 , 1 , 1-トリフルォロ -2-プロペン- 3-ィル) -4-ェピムチリン
[0631] [化 197]
Figure imgf000159_0001
[0632] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物 101 mg (0.25 mmol)、力 ルボン酸 67.5 mg (0.38 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 94.4
mg (0.63 mmol)およびトリェチルァミン 53.0 μ L (0.38 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 15:1)にて精製し、 55.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 39%)。 MS
(FAB) (m/z): 569 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F N O (MH+):
30 44 3 2 5
569.3202. Found, 569.3225.
[0633] 第五工程 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1, 1,1-トリフルォロ- 2-プロペン- 3-ィル)ムチリン
[0634] [化 198]
Figure imgf000160_0001
[0635] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物 47.4 mg (83.4 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 37.1 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 80%)。 MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H F N O (MH+):
29 42 3 2 5
555.3046. Found, 555.3033.
[0636] (実施例 37)
第一工程
(3R)- 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ホルミルェタン- 2-ィル) -3- メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0637] [化 199]
Figure imgf000160_0002
[0638] 実施例 36の第一工程の方法に従って、実施例 27の第一工程で製造した (3R)-3-デ ォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 12-(1-ヒドロキシプロパン- 3-ィル) -3-メトキシ -14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン 4.13
g (10.1 mmol)、テトラプロピルパーアンモニゥムルテネート（VII) 179 mg (0.51 mmol) 、 4-メチルモルホリン- N-ォキシド
1.78g (15.2 mmol)およびモレキュラーシーブス 4A 5.05 gを用いて反応を行い、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 3:1)にて精製し、 2.63 gの無色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 64%)。
MS
(EI) (m/z): 408 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C H O (M :
24 40 5
408.2876. Found, 408.2901.
[0639] 第二工程
(3R)-12-(1-ブチン- 4-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ- 14-0-メトキシメチル -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0640] [化 200]
Figure imgf000161_0001
[0641] 文献の方法 (Synthesis 2004, 59-62.)に従って、第一工程の化合物 2.50 g (6.12 m mol)、 p-トルエンスルホン酸アジド
1.90 g (純度 76%, 7.34 mmol)、炭酸カリウム 2.54 g(18.4 mmol)およびジメチル 2-ォ キソプロピルホスホネート 1.01
mL (7.34 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル = 8：1)にて精製し、 1 05 gの淡黄色油状物である表題ィ匕 合物を得た (収率 42%)。 MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+- HOCH OCH ).
2 3
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH+- HOCH OCH ):
23 35 2 2 3
343.2637. Found, 343.2668.
[0642] 第三工程
(3R)- 12-(1-ブチン- 4-ィル) - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテ
11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0643] [化 201]
Figure imgf000162_0001
[0644] 参考例 4の方法に従って、第二工程の化合物 950 mg (2.35 mmol)および p-トルェ ンスルホン酸 447 mg (2.35
mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 6:1)にて精製し、 571 mgの無色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 67%)。
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
23 37 3
361.2743. Found, 361.2743.
[0645] 第四工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-(1 -ブチン- 4-ィル) -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォキソ- 4-ェピムチリン [0646] [化 202]
Figure imgf000163_0001
[0647] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物 300 mg (0.83 mmol)、力 ルボン酸 222 mg (1.25 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 312
mg (2.08 mmol)およびトリェチルァミン 0.17 mL (1.25 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 15:1)にて精製し、 60.8mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 14%)。 MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 47 2 5
527.3485. Found, 527.3498.
[0648] 第五工程
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (1-ブチ ン _4_ィル) _12_デスエテュルムチリン
[0649] [化 203]
Figure imgf000163_0002
実施例 1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物 51.3 mg (97.4 ^ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30: 1)にて精製し、 36.9 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 74%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3287.
[0651] (実施例 38)
12-デスェテュル- 12-ホルミル- 11-0-メトキシメチルムチリン
[0652] [化 204]
Figure imgf000164_0001
[0653] 参考例 12の化合物 300 mg (0.82 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（5 mL)に、触媒量 の四酸化オスミウム（5% t-ブタノール溶液）
および過ヨウ素酸ナトリウム 352 mg (1.65 mmol)の水溶液（5 mL)を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸ェチル洗浄した。ろ液を減 圧留去後、希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出
(10 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL)し、無水硫酸マグネシゥ ム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチノレ
= 4: 1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1 :4)にて精製し、 169 mgの無色粉末状物であ る表題化合物を得た (収率 56%)。
MS
(CI) (m/z): 367 (M +).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C H O (MH+):
21 35 5
367.2484. Found, 367.2500.
[0654] (実施例 39)
14-ァセトキシ -12-デスェテュル- 12-ホルミル- 11-0-メトキシメチルムチリン
[0655] [化 205]
Figure imgf000165_0001
[0656] 実施例 38の化合物 1.50 g (4.09 mmol)に、無水酢酸 3.86 mL (41.0 mmol)、ピリジ ン 6.62 mL
(41.0 mmol)および 4- (ジメチルァミノ)ピリジン 460 mg (4.09 mmol)を加え、室温で 72 時間攪拌した。反応混合物に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出
(30 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL)し、無水硫酸マグネシゥ ム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチノレ
= 2:1)にて精製し、 939 mgの黄色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 56%)。 MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
Rf
= 0.20 (へキサン:酢酸ェチル = 2:1)
[0657] (実施例 40)
第一工程
12-デスェテニル- 12-メトキシカルボニル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0658] [化 206]
Figure imgf000166_0001
[0659] 実施例 38の化合物 1.37 g (3.74 mmol)の含水テトラヒドロフラン溶液（15 mL)に、塩 素酸ナトリウム 1.01 g
(11.2 mmol)およびリン酸二水素ナトリウム 1.75 gをカ卩えて室温下 9時間攪拌した。反 応混合物に希水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチル抽出
(10 mL X 3)した。水層に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出（10 mL x 3)し 、合した酸性抽出分の有機層を飽和食塩水洗浄 (10
mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、 1.16 gの無色粉末状 物である粗製のカルボン酸誘導体を得た (収率 81%)。
MS
(CI) (m/z): 383 (MH").
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H O (MH+):
21 35 6
383.2434. Found, 383.2414.
[0660] このカルボン酸誘導体 100 mg (0.26 mmol)のァセトニトリル溶液（2 mL)に、硫酸ジ メチル 49.5 μ L (0.52 mmol)および炭酸カリウム 145
mg (1.05 mmol)を加えて 7時間過熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を 酢酸ェチル洗净した。ろ液を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸ェチル抽出 (3 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシゥ ム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチノレ
= 1:1)にて精製し、 89.3 mgの無色油状物である表題ィ匕合物を得た (収率 86%)。 MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
22 37 6
397.2590. Found, 397.2598.
[0661] 第二工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デ スェテニル- 12-メトキシカルボニル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0662] [化 207]
Figure imgf000167_0001
[0663] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 100 mg (0.25 mmol)、力 ルボン酸 67.5 mg (0.38 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 94.4
mg (0.63 mmol)およびトリェチルァミン 53.0 μ L (0.38 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 20:1)にて精製し、 106 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 75%)。 MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 8
563.3332. Found, 563.3336.
[0664] 第三工程
4-{(3R,4S)-l-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェテ ニル- 12-メトキシカルボ二ルムチリン
[0665] [化 208]
Figure imgf000168_0001
[0666] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 151 mg (0.27 mmol)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチ ル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 105 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 75%)。 MS
(FAB) (m/z): 519 ( H+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
28 43 2 7
519.3070. Found, 519.3085.
[0667] (実施例 41)
第一工程
12-デスェテュル- 12- - (E)- (エトキシカルボニル)ェテン- 2-ィル] -1ト O-メトキシメチ ルムチリン
[0668] [化 209]
Figure imgf000168_0002
トリェチルホスホノアセテート 288 mg (1.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10 mL) に、室温下水素化ナトリウム 76.9 mg (1.92
mmol)をカ卩えて室温下 0.5時間攪拌した。同温度アルゴン雰囲気下実施例 38の化合 物 470 mg (1.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10
mL)を加えて 1時間攪拌した。反応混合物に希クェン酸水溶液を加えて溶媒を減圧 留去し、残渣を酢酸ェチル抽出（10 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗 浄
(5 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 351 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 59%)。
MS
(FAB) (m/z): 437 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 41 6
437.2903. Found, 437.2903.
[0670] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[1-(E)- (エトキシカルボ-ル)ェテン- 2-ィル] -11-0-メトキシメチルムチリン [0671] [化 210]
Figure imgf000169_0001
[0672] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 200 mg (0.46 mmol)、力 ルボン酸 123 mg (0.69 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 172
mg (1.15 mmol)およびトリェチルァミン 96.0 μ L (0.69 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 20:1)にて精製し、 91.6 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 33%)。 MS
(CI) (m/z): 603 (MH .
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H N O (MH"):
33 51 2 8
603.3645. Found, 603.3643.
[0673] 第三工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12-[1-(E)- (エトキシカルボ-ル)ェテン- 2-ィル]ムチリン
[0674] [化 211]
Figure imgf000170_0001
[0675] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 91.6 mg (0.15 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 63.9 mgの無色粉末状物である 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.
1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デスェテュル- 12-[1-(E)- (エトキシカル ボ -ル)ェテン- 2-ィル]ムチリンを得た（収率 76%)。この化合物に 4
mol/L塩ィ匕水素—ジォキサンを加え、析出した結晶をろ取し、ジェチルエーテルで 洗浄して 40.0 mgの表題ィ匕合物を得た（収率 61%)。
MS
(FAB) (m/z): 559 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH^:
31 47 2 7
559.3383. Found, 559.3361. [0676] (実施例 42)
第一工程
12-デスェテュル- 12- (1-クロロェテン- 2-ィル) -11- 0-メトキシメチルムチリン
[0677] [化 212]
Figure imgf000171_0001
[0678] クロロメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 2.84 g (8.19 mmol)のテトラヒドロフラン 懸濁液（30 mL)に、氷冷アルゴン雰囲気下ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol)を滴下した。同温度にて 0.5時間 攪拌後、実施例 38の化合物 1.00 g (2.73
mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (lOmL)を滴下した。反応混合物を自然昇温させなが ら約 1時間攪拌し、希クェン酸水溶液に注いで減圧留去した。残渣に水を加えて酢 酸ェチル抽出
(20 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシ ゥム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 1.03 gの無色粉末状物である 表題化合物を得た (収率 95%)。
MS
(CI) (m/z): 399 (MH").
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H CIO (MH+):
22 36 4
399.2302. Found, 399.2329.
[0679] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-クロロェテン- 2-ィル) -11-0-メトキシメチルムチリン
[0680] [化 213]
Figure imgf000172_0001
[0681] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 200 mg (0.50 mmol)、力 ルボン酸 133 mg (0.75 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 187
mg (1.25 mmol)およびトリェチルァミン 0.10 mL (0.75 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 31.9mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 11%)。 MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH"):
30 46 2 6
565.3044. Found, 565.3058.
[0682] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12- (1-クロロェテン- 2-ィル)ムチリン
[0683] [化 214]
Figure imgf000172_0002
[0684] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 23.9 mg (42.3 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 17.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 80%)。 MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (MH^:
28 42 2 5
521.2782. Found, 521.2792.
[0685] 第四工程
塩酸 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12- (1-クロロェテン- 2-ィル)ムチリン
[化 215]
Figure imgf000173_0001
[0686] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第三工程の化合物 800 mg (1.54 mmol )を用いて反応を行い、 778 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 91%)。
MS
(FAB) (m/z): 521 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H C1N O (フリー体の MH^:
28 42 2 5
521.2782. Found, 521.2762.
[0687] (実施例 43)
第一工程
12-デスェテニル- 12-メトキシィミノメチル -11-0-メトキシメチルムチリン [0688] [化 216]
Figure imgf000174_0001
[0689] 実施例 38の化合物 1.00 g (2.73 mmol)のメタノール溶液（20 mL)に、塩酸メトキシ ァミン 0.34 g (4.09
mmol)およびトリェチルァミン 0.53 mL (4.09 mmol)を加え、 3時間加熱還流した。冷 後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸ェチル抽出
(20 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシ ゥム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、へキサンを用いて吸引ろ過し 、 857
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 79%)。
MS
(CI) (m/z): 396 (M +).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+):
22 38 5
396.2750. Found, 396.2789.
[0690] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-メトキシィミノメチル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0691] [化 217] OM
Figure imgf000174_0002
[0692] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 200 mg (0.51 mmol)、力 ルボン酸 137 mg (0.77 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 192
mg (1.28 mmol)およびトリェチルァミン 0.11 mL (0.77 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 34.6mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 14%)。 MS
(FAB) (m/z): 562 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 48 3 7
562.3492. Found, 562.3506.
[0693] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テニル -12-メトキシイミノメチルムチリン
[0694] [化 218]
Figure imgf000175_0001
[0695] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 26.6 mg (47.4 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 7.90 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 32%)。 MS
(FAB) (m/z): 518.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH : 518.3230. Found, 518.3267.
[0696] (実施例 44)
第一工程
12-[(E)-1-ブテン- 1-ィル] -12-デスェテュル- 11-0-メトキシメチルムチリン
[0697] [化 219]
Figure imgf000176_0001
[0698] 実施例 42の第一工程の方法に従って、実施例 38の化合物 1.00 g (2.73 mmol)、プ 口ピルトリフエニルホスホニゥムクロリド 3.15
g (8.19 mmol)およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン 溶液) 8.19 mL (8.19 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 671 mgの無色油状物である 表題化合物を得た (収率 63%)。
MS
(CI) (m/z): 393 (ΜΗ .
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C H O (MH+):
24 41 4
393.3005. Found, 303.2984.
[0699] 第二工程
12- [(E)- 1-ブテン- 1-ィル] -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二 ル}力ルバモイル -12-デスェテニル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0700] [化 220]
Figure imgf000177_0001
[0701] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 200 mg (0.51 mmol)、力 ルボン酸 137 mg (0.77 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 192
mg (1.28 mmol)およびトリェチルァミン 0.11 mL (0.77 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 20:1)にて精製し、 40. lmgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 14%)。 MS
(FAB) (m/z): 559.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
32 51 2 6
559.3747. Found, 559.3713.
[0702] 第三工程
12- [(E)- 1-ブテン- 1-ィル] -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ二 ル}力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン
[0703] [化 221]
Figure imgf000177_0002
[0704] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 32.5 mg (58.2 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール = 30:1)にて精製し、 19.2 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 64%)。 MS
(FAB) (m/z): 515.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3455.
第四工程
塩酸 12- [(E)- 1-ブテン- 1-ィル] -14- {(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カル ボニル }力ルバモイル -12-デスェテニルムチリン
[化 222]
Figure imgf000178_0001
[0706] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物 400 mg (0.78 mmol )を用いて反応を行い、 418 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 97%)。
MS
(FAB) (m/z): 515.6 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH"):
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3494.
[0707] (実施例 45)
第一工程
12-デスェテュル- 11-0-メトキシメチル -12-[(E)-1-ペンテン- 1-ィル]ムチリン
[0708] [化 223]
Figure imgf000179_0001
[0709] 実施例 42の第一工程の方法に従って、実施例 38の化合物 1.00 g (2.73 mmol)、ブ チルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 3.27
g (8.19 mmol)およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン 溶液) 8.19 mL (8.19 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 408 mgの無色粉末状物であ る表題化合物を得た (収率 37%)。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 43 4
407.3161. Found, 403.3178.
[0710] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 11-0-メトキシメチル -12-[(E)- 1-ペンテン- 1-ィル]ムチリン
[0711] [化 224]
Figure imgf000179_0002
[0712] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 408 mg (1.00 mmol)、力 ルボン酸 266 mg (1.50 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 375 mg (2.50 mmol)およびトリェチルァミン 0.21 mL (1.50 mmol)にて反応を行い、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール
= 20:1)にて精製し、 72.3mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 13%)。
MS
(FAB) (m/z): 573 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
33 53 2 6
573.3904. Found, 573.3913.
[0713] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-[(E)- 1-ペンテン- 1-ィル]ムチリン
[0714] [化 225]
Figure imgf000180_0001
[0715] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 66.4 mg (0.12 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 41.8 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 66%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3663.
[0716] (実施例 46) 第一工程
12-デスェテュル- 11-0-メトキシメチル- 12-(1-フエ-ルェテン- 2-ィル)ムチリン [0717] [化 226]
Figure imgf000181_0001
[0718] 実施例 42の第一工程の方法に従って、実施例 38の化合物 1.00 g (2.73 mmol)、ベ ンジルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 3.18
g (8.19 mmol)およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン 溶液) 8.19 mL (8.19 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 269 mgの無色粉末状物であ る表題化合物を得た (収率 22%)。
MS
(FAB) (m/z): 441 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
28 41 4
441.3005. Found, 441.3001.
[0719] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 11-0-メトキシメチル- 12-(1-フエ-ルェテン- 2-ィル)ムチリン
[0720] [化 227]
Figure imgf000182_0001
[0721] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 200 mg (0.45 mmol)、力 ルボン酸 121 mg (0.68 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 169
mg (1.13 mmol)およびトリェチルァミン 94.8 μ L (0.68 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 20:1)にて精製し、 60.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 22%)。 MS
(FAB) (m/z): 607 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
36 51 2 6
607.3747. Found, 607.3743.
[0722] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12-デスェ テュル- 12-(1-フエ-ルェテン- 2-ィル)ムチリン
[0723] [化 228]
Figure imgf000182_0002
実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 52.0 mg (85.7 mmol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 41.5 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 86%)。 MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
34 47 2 5
563.3485. Found, 563.3509.
[0725] (実施例 47)
第一工程
12- (ブタ -1,3-ジェン -1-ィル) -12-デスェテニル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0726] [化 229]
Figure imgf000183_0001
[0727] 実施例 42の第一工程の方法に従って、実施例 38の化合物 1.00 g (2.73 mmol)、ァ リルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド 3.14
g (8.19 mmol)およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン 溶液) 8.19 mL (8.19 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4:1、次いでへキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 128 mgの黄色粉末状物であ る表題化合物を得た (収率 12%)。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
24 39 4
391.2848. Found, 391.2831. [0728] 第二工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (ブタ -1 ,3-ジェン -1-ィル) -12-デスェテニル -11-0-メトキシメチルムチリン
[0729] [化 230]
Figure imgf000184_0001
[0730] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 120 mg (0.31 mmol)、力 ルボン酸 83.5 mg (0.47 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 117
mg (0.78 mmol)およびトリェチルァミン 65.5 μ L (0.47 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 15:1)にて精製し、 36.0 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 21%)。 MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH :
32 49 2 6
557.3591. Found, 557.3560.
[0731] 第三工程
14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- (ブタ -1 ,3-ジェン -1-ィル) -12-デスェテニルムチリン
[0732] [化 231]
Figure imgf000185_0001
[0733] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物 29.7 mg (53.3 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 16.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 60%)。 MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 45 2 5
513.3328. Found, 513.3339.
[0734] (実施例 48)
19,20-0,0-イソプロピリデン -19,20-ジヒドロキシ -12-デスェテュル- 11-0-メトキシメ チルムチリン
[0735] [化 232]
Figure imgf000185_0002
参考例 2に従って、実施例 39で得られた 14-ァセトキシ -12-デスェテュル- 12-ホルミ ル -11-0-メトキシメチルムチリン 3.00 g
(7.38 mmol)をジオールィ匕反応に付し、得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1、次いでへキサン:酢酸ェチル
= 1:2)にて精製し、 1.73 gの黄色油状物であるジオール体を得た (収率 53%)。この化 合物をメタノール（10 mL)に溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液 (10
mL)を加えて 13時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に希クェン酸水溶 液を加えて酢酸ェチル抽出（30 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のトリオール体 を得た。これをアセトン（30 mL)に溶解し、アセトンジメチルァセタール
1.45 mL (11.8 mmol)、および触媒量の p-トルエンスルホン酸をカ卩えて室温下 12時間 放置した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル 抽出
(30 mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL)し、無水硫酸マグネシ ゥム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 2:1)にて精製し、 1.22 gの淡黄色粉末状物である表題化合 物を得た (収率 71%)。
MS
(FAB) (m/z): 439 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH^:
25 43 6
439.3060. Found, 439.3082.
[0737] (実施例 49)
12-デスェテニル -11-0-メトキシメチルムチリン 12-N-メチルカルボキサミド
[0738] [化 233]
Figure imgf000186_0001
[0739] 実施例 40の第一工程で製造した 12-カルボキシ- 12-デスェテュル- 11-0-メトキシメ チルムチリン 200 mg (0.52 mmol)の塩化メチレン溶液
(2 mL)に、塩酸 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド 100 mg (0.52 mmol)およびメチルァミン（2 mol/L
テトラヒドロフラン溶液） 0.78 mL (1.57 mmol)をカ卩えて室温下 12時間攪拌した。反応 混合物に、希クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル抽出（5
mL X 3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾 燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(NH、へキサン:酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 46.7 mgの無色油状物である表題ィ匕 合物を得た (収率 23%)。
MS
(FAB) (m/z): 396 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+):
22 38 5
396.2750. Found, 396.2759.
[0740] (実施例 50)
12-デスェテュル- 11-メトキシメチルォキシムチリン 12-Ν,Ν-ジメチルカルボキサミド [0741] [化 234]
Figure imgf000187_0001
[0742] 実施例 49の方法に従って、実施例 40の第一工程で製造した 12-カルボキシ -12-デ スェテニル -11-0-メトキシメチルムチリン 200 mg
(0.52 mmol)、塩酸 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド 100 mg (0. 52 mmol)およびジメチルァミン（2
mol/Lテトラヒドロフラン溶液） 0.78 mL (1.57 mmol)を用いて反応を行い、得られた 残渣をカラムクロマトグラフィー（NH、へキサン:酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 46.6 mgの無色油状物である表題化合物を得た (収率 22%)。 MS
(FAB) (m/z): 410 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H NO (MH+):
23 40 5
410.2906. Found, 410.2988.
[0743] (実施例 51)
第一工程
(3R)-12-[(Z)- 2-ブテン- 4-ィル] -3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メト キシ -11-ォキソ -4-ェピムチリン
[0744] [化 235]
Figure imgf000188_0001
[0745] 参考例 4の方法に従って、実施例 7の第一工程の化合物 100 mg (0.28 mmol)を用 V、て反応を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル
= 4:1)にて精製し、 103 mgの無色粉末状の表題化合物を得た (収率 100%)。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+)
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H O (MH"):
23 39 3
363.2899. Found, 363.2864.
[0746] 第二工程
(3R)- 14-{(3R,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-[( Z)-2-ブテン- 4-ィル] - 3-デォキソ -11-デォキシ -12-デスェテュル- 3-メトキシ -11-ォ キソ- 4-ェピムチリン
[0747] [化 236]
Figure imgf000189_0001
[0748] 実施例 1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物 85.2 mg (0.24 mmol)、力 ルボン酸 63.9 mg (0.36 mmol)から調製した酸塩化物、シアン酸銀 89.9
mg (0.60 mmol)およびトリェチルァミン 50.2 μ L (0.36 mmol)にて反応を行い、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノー ル
= 20:1)にて精製し、 55.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 43%)。 MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
31 49 2 5
529.3641. Found, 529.3663.
[0749] 第三工程
14- {(3R,4S)- 1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル- 12- [(Z)- 2- ブテン- 4-ィル] -12-デスェテニルムチリン
[0750] [化 237]
Figure imgf000189_0002
[0751] 実施例 1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物 49.0 mg (92.7 μ mol)を 用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸ェ チル:メタノール
= 30:1)にて精製し、 21.8 mgの無色粉末状物である表題ィ匕合物を得た (収率 46%)。 MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH^:
30 47 2 5
515.3485. Found, 515.3483.
[0752] (実施例 52)
第一工程
14-{(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デスェ テュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン
[0753] [化 238]
Figure imgf000190_0001
[0754] 実施例 1の第二工程の方法に従って、実施例 15の第二工程で得られた 14-{(3S,4S) -1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デスェテュル- 3-メ トキシ -11-0-メトキシメチル -11-ォキソ -12-[2-プロペン- 3-ィル] -4-ェピムチリン 1.50 g (2.91 mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（NH、酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル:メタノール = 10:1)にて精製し、 900 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た (収率 62%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (MH : 501.3328. Found, 501.3289.
[0755] 第二工程
塩酸 14-{(3S,4S)-1-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボ-ル}力ルバモイル -12-デ スェテュル- 12-[2-プロペン- 3-ィル]ムチリン
[0756] [化 239]
Figure imgf000191_0001
[0757] 実施例 2の第五工程と同様な方法に従って、第一工程の化合物 776 mg (1.55 mmol )を用いて反応を行い、 664 mgの表題ィ匕合物を得た
(収率 80%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体の MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C H N O (フリー体の MH"):
29 45 2 5
501.3328. Found, 501.3319.
[0758] (試験例）
MIC [最小発育阻止濃度 (MIC, minimum inhibitory concentration)]の測定は、 NC CLS寒天平板希釈法
(Methods for dilution antimicrobial susceptioility tests for bacteria
that grow aerobically; approved standard-sixth edition. NCCLS. 2003, M7— A6,Vol. 23 (No. 2).)に準じて行った。その結果を表に示した。本発明化合物は優れた抗菌 活性を有することを確認した。
[0759] [表 1] 表. In vitro抗菌活性
実施例 2 実施例 4 実施例 17 実施例 18 実施例 20 tiamulin
S. aureus 209P 0.125 0.125 0.125 0.125 0.06 0.06-0.125
S. pneumoniae [ID 553 1 0.5 2 2 0.5 1-2 産業上の利用可能性
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な 12位置換ムチリン誘導体であり 、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対 する治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 化学式 (1)
[化 1]
Figure imgf000193_0001
(式中、 は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環 が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基、または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アル
2
キル基または芳香環が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基を表す)で示されるムチリ ン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくはビニル基である場 合を除く)。
下記化学式 (1 1)
[化 2]
Figure imgf000193_0002
(式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキル基または
2
芳香環が置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す）
3
で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 R，がェチル基もしくは ビュル基である場合を除く)。
下記化学式（1 2)
[化 3]
Figure imgf000194_0001
(式中、 は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環 が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または置換もしくは無置換のァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す)
3
で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくは ビュル基である場合を除く)。
下記化学式（2— 1)
[化 4]
Figure imgf000194_0002
(式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表し、 Rは水素
3 4 原子または水酸基の保護基を表す)で示される 4ーェピムチリン誘導体であることを 特徴とする請求項 1から 3に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造 中間体 (ただし、 R，がェチル基もしくはビュル基である場合を除く）。
下記化学式（2— 2)
[化 5]
Figure imgf000194_0003
(式中、 は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環 が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rおよび Rは同一または相
3 4
異なって水素原子または水酸基の保護基を表す)で示されるムチリン誘導体であるこ とを特徴とする請求項 1から 4に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製 造中間体 (ただし、 Rがェチル基もしくはビュル基である場合を除く）。
下記化学式 (1)
[化 6]
Figure imgf000195_0001
(式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環 が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または芳香環が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基を表す)で示されるムチリン 誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基、もしくはビュル基である場 合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治 療薬。
下記化学式 (1 1)
[化 7]
Figure imgf000195_0002
(式中、 R 'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換され て!、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラルキル基また は低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキル基または
2
芳香環が置換されていてもよいァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す）
3
で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 R 'がェチル基もしくは ビュル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特 徴とする感染症治療薬。
下記化学式（1 2)
[化 8]
Figure imgf000196_0001
(式中、 Rは水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環 が置換されて 、てもよ 、ァラルキル基、芳香環が置換されて 、てもよ 、ヘテロァラル キル基または低級アルキルォキシカルボ-ル基を表し、 Rは水素原子、低級アルキ
2
ル基または置換もしくは無置換のァラルキル基を表し、 Rは水酸基の保護基を表す)
3
で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類 (ただし、 Rがェチル基もしくは ビュル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特 徴とする感染症治療薬。
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