JP2010100582A - 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 - Google Patents
14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010100582A JP2010100582A JP2008274936A JP2008274936A JP2010100582A JP 2010100582 A JP2010100582 A JP 2010100582A JP 2008274936 A JP2008274936 A JP 2008274936A JP 2008274936 A JP2008274936 A JP 2008274936A JP 2010100582 A JP2010100582 A JP 2010100582A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- optionally substituted
- atom
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC[N+](*)(C(*C)=O)[O-] Chemical compound CC[N+](*)(C(*C)=O)[O-] 0.000 description 1
Abstract
Description
文献リスト
即ち、本発明は、
1)下記一般式(1)
窒素原子を含むB環は下記化学式(3)
R3は水素原子またはフッ素原子を表し、R4は式(4)
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
2) 一般式(1)において、R1が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である1)記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
3)一般式(1)において、R1が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である1)記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
4)下記一般式(1−3)
5)下記一般式(5)
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、1)記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法、
7)1)〜5)のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬、に関する。
「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」とは、炭素数2〜6の直鎖もしくは分岐したアルケニル基を意味し、たとえばエテニル、プロペニル、2−プロペニル、ブテニル、2−ブテニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green ら」と略称する。)。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐したアルキルスルホニルオキシ基を意味し、たとえばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等があげられる。
チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green ら)。
「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green ら)。
「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
14−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−イル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイルムチリン、14−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−イル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイル−12−デスエテニル−12−(2−プロペニル)ムチリン、14−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−イル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイル−12−デスエテニル−12−(2−プロペニル)ムチリンナトリウム塩、14−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−イル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイル−12−デスエテニル−12−メチルチオムチリンがあげられる。
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸塩との付加塩が例示できる。
(工程A)
本工程は、前記一般式(8)で表される12位デスエテニル4−エピムチリン誘導体の12位に適当な親電子剤、例えば、低級ハロゲン化アルキルや低級ハロゲン化アルケニル、低級ハロゲン化アルキニルやDavis試薬に代表される酸化剤、置換アルキル、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールチオールスルホネート等を等量〜過剰量用いて塩基存在下で反応させ、前記一般式(9−1)で表される12位R1置換4−エピムチリン誘導体を製造するものである。
即ち、文献記載の方法(Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.)により、R1がメチルチオ基である前記一般式(9−3)で表される12位デスエテニル4−エピムチリン誘導体を酸化反応に付してスルホキシド体(9−4)とし、次いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてPummerer転位反応によりスルフィド誘導体(9−5)とし、さらに塩基性条件下で反応を行うことによりR1がメルカプト基である前記一般式(9−6)で表される12位デスエテニル4−エピムチリン誘導体を製造するものである。スルフィドの酸化反応は一般的な酸化条件を使用することができ、例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物、m−クロロ過安息香酸などの酸化剤、Davis試薬などを用いることができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびそれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−110℃から100℃で、円滑に進行する。続くPummerer転位反応は、文献記載の方法(Ber. 1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.)に準じて行うことができる。塩基性条件下でのメルカプト基の生成反応については、一般的な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−100℃から100℃で円滑に進行する。
R1が2−プロペニル基である前記一般式(9−9)で表される12位デスエテニル4−エピムチリン誘導体は、R1が1−プロピニル基である前記一般式(9−7)で表される12位デスエテニル4−エピムチリン誘導体から以下の工程Cによっても製造できる。
(工程C)
即ち、前記一般式(9−7)で表される12位1−プロピニル置換4−エピムチリン誘導体に適当な塩基を作用させて三重結合を異性化し、前記一般式(9−8)で表される12位2−プロピニル置換4−エピムチリン誘導体を製造し、これを接触還元に付して前記一般式(9−9)で表される12位2−プロペニル置換4−エピムチリン誘導体を製造するものである。三重結合を異性化は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−110℃から100℃で円滑に進行する。続く接触還元は、三重結合の二重結合への選択的還元が必要であり、この場合、一般にはパラジウム−炭酸カルシウム(鉛被毒済)(Lindlar触媒)が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−110℃から100℃で、圧力は常圧から高圧までで、円滑に進行する。
本工程は、前記一般式(9−1)で表される12位R1置換4−エピムチリン誘導体中の、14位水酸基の保護基を除去し、前記一般式(9−2)で表される14位水酸化4−エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green ら)。例えば保護基としてメトキシメチル基を選択していた場合は、ピリジニウムp-トルエンスルホネート等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−110℃から100℃で、円滑に進行する。
本工程は、前記一般式(9−2)で表される14位水酸化4−エピムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下イソシアン酸塩を反応させてカルバモイル化反応を行い、前記一般式(10)で表される14位カルバモイル化4−エピムチリン誘導体を製造するものである。
本工程は、前記一般式(10)で表される14位カルバモイル化4−エピムチリン誘導体に、適当な反応条件下前記一般式(11)などで表される1H−イミダゾール−1−カルボン酸エステル誘導体を反応させてアシル化反応を行い、前記一般式(12−1)で表される14位オキシアシルカルバモイル化4−エピムチリン誘導体を製造するものである。
本工程は、前記一般式(12−1)で表される14位オキシアシルカルバモイル化4−エピムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2(水素原子を除く)で示される置換基を導入し、前記一般式(12−2)で表される14位オキシアシルカルバモイル化4−エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−110℃から100℃で、円滑に進行する。
本工程は、前記一般式(12−1,もしくは12−2)で表される14位オキシアシルカルバモイル化4−エピムチリン誘導体中の環状アミン部位の1位保護基を除去すると共に3位保護基を除去し、前記一般式(13)で表される14位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green ら)。例えば環状アミンの保護基としてt−ブトキシカルボニル基、3位保護基がメチル基である場合には、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸(Lucas試薬)を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−20℃から200℃で円滑に進行する。
本工程は、前記一般式(13)で表される14位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体と前記一般式(7)で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を適当な塩基存在下反応させ、前記一般式(1)で表される14位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−110℃から200℃で、円滑に進行する。
(参考例1)
第一工程
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−14−メトキシメトキシ−12−メチルチオ−11−オキソ−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4S (MH+): 399.2569. Found, 399.2608.
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−12−メチルチオ−11−オキソ−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3S (MH+): 355.2307. Found, 355.2305.
第一工程
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−14−メトキシメトキシ−11−オキソ−12−(2−プロピン−1−イル)−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 329 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2 (MH+-HOCH2OCH3): 329.2481. Found, 329.2467
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−14−メトキシメトキシ−11−オキソ−12−(1−プロピン−1−イル)−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4 (MH+): 391.2848. Found, 391.2871.
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−14−メトキシメトキシ−11−オキソ−12−(2−プロペン−3−イル)−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4 (MH+): 393.3005. Found, 393.3010.
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−11−オキソ−12−(2−プロペン−3−イル)−4−エピムチリン
MS (FAB) (m/z): 331 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O2 (MH+-H2O): 331.2637. Found, 331.2645.
第一工程
(3R)−14−カルバモイル−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−3−メトキシ−11−オキソ−12−(2−プロペン−3−イル)−4−エピムチリン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00-1.73 (7H, m), 1.19 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 1.98-2.10 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.39 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 2.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.44-3.54 (1H, m), 4.56 (2H, brs), 5.58-5.72 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz).
CIMS (+) 392.3 [M+H]+.
HRCIMS (+) 392.2788 (calcd for C23H38NO4, 392.2801).
(3R)−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスエテニル−14−[1−(2,2−ジメチルエトキシカルボニル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイル−3−メトキシ−11−オキソ−12−(2−プロペン−3−イル)−4−エピムチリン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.00-1.78 (13H, m), 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.86-2.16 (4H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 15.3, 10.4 Hz), 2.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, brm), 4.90-5.00 (1H, m), 5.60-5.76 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 11.0, 1.2 Hz), 6.94 (1H, s).
ESIMS (+) 619.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 619.39567 (calcd for C24H55N2O8, 619.39584).
12−デスエテニル−14−(1−ピペリジン−4−オキシカルボニル)カルバモイル−12−(2−プロペン−3−イル)−ムチリン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.05-2.45 (23H, m), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83-4.95 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s).
ESIMS (+) 505.3 [M+H]+.
HRESIMS (+) 505.32711 (calcd for C28H45N2O6, 505.32776).
14−[1−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−イル)ピペリジン−4−オキシカルボニル]カルバモイル−12−デスエテニル−12−(2−プロペン−3−イル)ムチリン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08-1.88 (15H, m), 1.38 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.90-2.45 (10 H, m), 3.16-3.38 (3H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 4.98-5.08 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s), 7.37 (1H, d , J = 6.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.78 (1H, s), 14.99 (1H, s).
ESIMS (+) 750.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 750.37701 (calcd for C41H53FN3O9, 750.37658).
(実施例2)
発明化合物2〜4を実施例1と同様な操作により製造した。
Claims (6)
- 下記一般式(1)
窒素原子を含むB環は下記化学式(3)
R3は水素原子またはフッ素原子を表し、R4は式(4)
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。 - 一般式(1)において、R1が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である請求項1記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
- 一般式(1)において、R1が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である請求項1記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
- 下記一般式(5)
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、請求項1記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008274936A JP2010100582A (ja) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008274936A JP2010100582A (ja) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010100582A true JP2010100582A (ja) | 2010-05-06 |
Family
ID=42291566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008274936A Pending JP2010100582A (ja) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2010100582A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9701628B2 (en) | 2014-01-22 | 2017-07-11 | Nabriva Therapeutics Ag | 12-epi pleuromutilins |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003529593A (ja) * | 2000-04-04 | 2003-10-07 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗菌剤として用いるための2−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体 |
WO2006070671A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 12位置換ムチリン誘導体 |
JP2006306727A (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピリジン環を14位置換基に有する12位置換ムチリン誘導体 |
WO2007062335A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Glaxo Group Limited | New pleuromutilin derivative and its use |
JP2008534443A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な方法 |
JP2008201675A (ja) * | 2007-02-16 | 2008-09-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | ムチリン誘導体 |
WO2008143343A1 (ja) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
-
2008
- 2008-10-24 JP JP2008274936A patent/JP2010100582A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003529593A (ja) * | 2000-04-04 | 2003-10-07 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 抗菌剤として用いるための2−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体 |
WO2006070671A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 12位置換ムチリン誘導体 |
JP2008534443A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な方法 |
JP2006306727A (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピリジン環を14位置換基に有する12位置換ムチリン誘導体 |
WO2007062335A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Glaxo Group Limited | New pleuromutilin derivative and its use |
JP2008201675A (ja) * | 2007-02-16 | 2008-09-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | ムチリン誘導体 |
WO2008143343A1 (ja) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9701628B2 (en) | 2014-01-22 | 2017-07-11 | Nabriva Therapeutics Ag | 12-epi pleuromutilins |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5322927B2 (ja) | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 | |
JP2000503981A (ja) | ピペラジノンフェニルオキサゾリジノン誘導体およびその抗菌剤としての使用 | |
CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
KR20120011093A (ko) | 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 | |
HUT77314A (hu) | Kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazásuk | |
JP2009040709A (ja) | 12位置換ムチリン誘導体 | |
KR101827444B1 (ko) | 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법 | |
EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
EP1351959B1 (en) | Novel pleuromutilin derivatives | |
EP2235009B1 (en) | Synthesis of paliperidone | |
JP2010100582A (ja) | 14位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 | |
JPH06321946A (ja) | カルバペネム類の製造法 | |
WO2006070671A1 (ja) | 12位置換ムチリン誘導体 | |
JP2006306727A (ja) | ピリジン環を14位置換基に有する12位置換ムチリン誘導体 | |
JPWO2009142194A1 (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
JPH0784473B2 (ja) | ペネム誘導体 | |
JP2003516403A (ja) | 複素環誘導体 | |
WO2004035539A1 (ja) | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 | |
JP4463520B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製造方法 | |
JP2761566B2 (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
JPH0812676A (ja) | 2−[(ピリジル置換)チオ]−カルバペネム誘導体 | |
KR100222082B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
JP2013136573A (ja) | 光学活性1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン誘導体の製造方法 | |
KR100222083B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
WO2023109802A1 (zh) | 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111017 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131217 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140318 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140805 |