JPH0784473B2 - ペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペネム化合物、その製造方法及び該化
合物を含有する薬剤及び獣医薬組成物に係る。

本発明の化合物は式Ｉ 〔式中、Ｒ¹は水素を示すか、遊離又は保護ヒドロキシ
又はハロゲン原子から選択された１つ以上の置換基で置
換されるか又は未置換のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ
²は遊離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキ
シレートアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴の各々は個々に水
素を示すか、又は、 （ａ） 置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、この場合
オルト位にある２つのアルキル基は、１つの環炭素原子
がN,O,Sによつて置換されてもよく、且つ１つ又は２つ
の二重結合を有し得るようなジメチレン環〜デカメチレ
ン環を形成し得るように結合し得る、 （ｂ） 置換又は未置換のＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換又は未置換のＣ₂−Ｃ₆アルキニル、 （ｄ） 置換又は未置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフイニ
ル又はアルキルスルホニル、 （ｅ） 置換又は未置換のＣ₁−Ｃ₆アルカノイル、 （ｆ） ハロゲン、−CF₃、−CN、−CHO、−CONH₂、又
は （ｇ） OR、SR又はNHR｛式中のＲは水素原子又は置換
もしくは未置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルカ
ノイル基を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基 （ｄ′）オキシカルボニルオキシ（カーボネート）基 （ｅ′）スルフイニル基 （ｆ′）スルホニル基 又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、 （ａ″）遊離もしくは保護ヒドロキシ、 （ｂ″）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、 （ｃ″）カルバモイルオキシOCONH₂、 （ｄ″）置換もしくは未置換のヘテロシクリルチオ基、 （ｅ″）置換もしくは未置換のイミド基、 （ｆ″）置換もしくは未置換の第四級アンモニウム基 又は （ｇ″）ハロゲン原子を示す〕 の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
の塩である。

本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての可能な幾何異性体又
は光学異性体を異性体混合物又は別々の個々の異性体の
形態で含む。好ましくは式（Ｉ）の化合物が（5R,6S）
立体配置をもつ。好ましいＲ¹基は（α−ヒドロキシ）
エチル基であつて、（1R）立体配置をもつ、即ちエチル
基のα−炭素原子にＲ立体配置をもつ。

前述の如く式（Ｉ）の化合物の薬剤的又は獣医薬的に許
容される塩は本発明の範囲に包含される。

前記塩は、無機塩基との塩、例えばアルカリ又はアルカ
リ土類金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム及び水酸化
カリウムとの塩でもよく、有機塩基との塩、例えばトリ
エチルアミン、ピリジン、ベンジルアミン又はコリジン
との塩でもよく、これは例えばリシン又はプロカインの
如きアミノ酸を含む。本発明はまた内部塩、例えば両性
イオンを含む。

Ｒ²がエステル化カルボキシ基のとき、これは酸素原子
を介して有機基にCOO−結合した基であり、前記有機基
としては、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル基、例えばメチル又
はエチル；ハロゲン置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、例えば2,
2,2−トリクロロエチル;C₂−Ｃ₆アルケニル基、例えば
アリル；置換又は未置換のアリール基、例えばフエニル
及びｐ−ニトロフエニル；置換又は未置換のアリール−
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、例えばベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル及びｐ−メトキシベンジル；又はベンズヒドリル、
ｏ−ニトロベンズヒドリル、アセトニル、トリメチルシ
リル、ジフエニル−tert−ブチルシリル及びジメチル−
tert−ブチルシリルがある。エステル化カルボキシ基と
いうＲ²の定義はまた、任意の残基、例えばアセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル又はフタリジルでエス
テル化されたカルボキシ基を含み、このエステル化カル
ボキシ基は生体内で加水分解される。

Ｑが保護ヒドロキシ基を示すとき、これは好ましくはシ
リル基、特にトリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル、又はカーボネート、例えばアリルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、で保護さ
れるか、あるいは、ピラニル、トリフルオロアセチル、
トリフエニルメチルの如き基で保護される。Ｑがアシル
オキシ基を示すとき、これは好ましくはＣ₁−Ｃ₈アルカ
ノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセトキシ又は
ベンゾイルオキシ基である。

ヘテロシクリルチオ基は式 −S-Het 〔式中、Hetは酸素、窒素及びイオウから選択されたヘ
テロ原子を１〜５個含む飽和又は不飽和のモノサイクル
又はビサイクル環〕 で示される基である。

イミド基は５員環又は６員環イミド基 であり、イミド窒素に加えて任意に窒素、酸素及びイオ
ウから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含み、こ
の環状イミド基は任意にベンゼン又はピリジン環と融合
している。

第四級アンモニウム基は、 〔式中、（１）Ｒ⁵,R⁶,R⁷の各々は個別に、置換又は未
置換のアルキル、アラルキル又はアリール基を示し、 （２）Ｒ⁵は前項（１）と同義で、Ｒ⁶とＲ⁷とが窒素原
子と共に置換又は未置換の複素環基を示し、この複素環
基は任意に１つのフエニル環と融合するか又は５〜７員
の飽和もしくは不飽和の環式脂肪族もしくは複素環と融
合している （３）Ｒ⁵,R⁶,R⁷が窒素原子と共に、置換又は未置換の
アゾニアビシクロ、アゾニアトリシクロ基を示し、又
は、 （４）Ｒ⁵,R⁶,R⁷が窒素原子と共に、置換又は未置換の
ピリジニウム、ピラゾリウム、ピラジニウム又はピリダ
ジニウム基を示し、これは任意に１つのフエニル環と融
合するか又は５〜７員の飽和もしくは不飽和の環式脂肪
族もしくは複素環と融合している〕 で示される基である。

（ａ）〜（ｇ）のアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、
アルカノイル基、（ｄ″）のヘテロシクリルチオ基、
（ｅ″）のイミド基、前記のアンモニウム基のＲ⁵,R⁶,R
⁷として好ましい置換基は以下のグループから選択され
る：（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、
（ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルでモノ置換又はジ置換された
又は未置換のアミノ、（ｆ）スルホ、（ｇ）遊離又
はエステル化カルボキシ、（ｈ）−CONH₂又はCN、
（ｋ）カルバモイルオキシ又はヒドロキシカルバモイ
ル、（ｌ）ヒドロキシイミノメチル（HO−Ｎ＝CH
−）、α−メチル−ヒドロキシイミノメチル（HO−Ｎ＝
Ｃ（CH₃）−）又はメトキシイミノメチル（CH₃−Ｏ−Ｎ
＝CH−）、（ｍ）ホルムアミド又はアセトアミド、
（ｎ）ホルミルオキシ又はアセトキシ、（ｏ）Ｃ₁
−Ｃ₆アルカノイル基、（ｐ）ニトロ、（ｑ）上記
（ａ）〜（ｐ）から選択された置換基で置換される
か又は未置換のＣ₁−Ｃ₄アルキル基。

本明細書において「ハロゲン」なる用語は、好ましくは
フツ素及び塩素原子であるがヨウ素及びシユウ素原子で
もよい。

Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は好ましくはメチル又はエチルであ
る。Ｒ³/R⁴の定義中、Ｒ³とＲ⁴とが一緒に結合している
ときはフエニル環と共にビサイクル環、例えばナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、
キノリルが形成されるのが好ましい。Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ
ル基は好ましくはエテニル又はプロペニルである。

Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基は好ましくはエチニル又はプロピ
ニルである。

Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基は好ましくはメトキシ又はエトキ
シである。

Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ基は好ましくはメチルチオ又はエ
チルチオである。

Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル基は好ましくはホルミル又はアセ
チルである。

特に好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）をもち式中の
Ｒ¹が１−（ヒドロキシ）エチル基、 Ｒ²がカルボン酸ナトリウムCOONa又はカルボン酸カリウ
ムCOOK、又はＱが前記の如き第四級アンモニウムカチオ
ンのときはＲ²が対応するカルボキシルアニオンCOO^-、 Ｒ³及びＲ⁴が水素、又は夫々別個に水素、ヒドロキシ、
ホルミルオキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシを示
すか、又はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示
し、 Ｘが前記と同義、 Ｑがヒドロキシ基又は （ａ′）アセトキシOCOCH₃、 （ｂ′）カルバモイルオキシOCONH₂、 （ｃ′）式 から選択されたヘテロシクリルチオ基、 （ｄ′）式 〔式中、ＺはNH,O又はＳ〕 から選択されたイミド基、 （ｅ′）式 〔式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
ム、ピラジニウム、チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジウム、フ
ロ〔2,3−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔3,2−ｃ〕ピリジニ
ウム、チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジニウム、チエノ〔2,3−
ｂ〕ピリジニウム、フロ〔2,3−ｂ〕ピリジニウム、チ
エノ〔3,4−ｃ〕ピリジニウム及びチオゾロ〔4,5−ｃ〕
ピリジニウム環が前記（ａ）〜（ｐ）に記載の基か
ら選択された１つ又は２つの置換基で置換されるか又は
未置換である〕 から選択されたアンモニウム基を示す。

本発明の好ましい化合物の特定具体例は、以下の表に示
す酸又はそのナトリウム塩、カリウム塩又は分子内塩で
ある。

本発明方法によれば 式II 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ及びＱは前記と同義で
あり、Ｒ⁸は低級アルコキシ好ましくはメトキシもしく
はエトキシ又はアリール好ましくはフエニル基〕の化合
物を熱環化するか、又は、 式III 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義でありＬはヒドロキシ
基又は塩素原子〕の化合物又はその保護誘導体と式IV 〔式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＱは前記と同義、Ａは HO,HS, 又はＯ＝Ｃ＝N:〕 の化合物又はその塩とを反応させることによって式
（Ｉ）の化合物を調製し得る。

Ｑがヒドロキシ基あるいはハロゲン原子である得られた
式（Ｉ）化合物は、本発明に包含される基Ｑの個々の意
味に応じた適当な試薬との反応によつて即ちベンジルア
ルコールあるいはハロゲン化物をＱが上記のように規定
される化合物Ph-CH₂−Ｑに変換し得る、当業者に公知の
試薬との反応によつて、Ｑの異なる別の式（Ｉ）化合物
に変換可能である。

Ｘが硫黄原子である式（Ｉ）化合物は、例えばｍ−クロ
ロ過酸化安息香酸，過酢酸，過フタル酸，過ヨウ素酸ナ
トリウム，四酸化オスミウムあるいは過酸化水素のよう
な硫化物をスルホキシドに変換するのに適した有機ある
いは無機酸化剤との反応によつて、Ｘがスルフィニルで
ある別の式（Ｉ）化合物に変換できる。

最後に、任意的に存在する保護基を除去し、及び／また
は得られた式（Ｉ）化合物をその塩に変換し、及び／ま
たは得られた異性体混合物を個々の成分に分離する。

式（II）化合物の式（Ｉ）化合物かあるいはその保護誘
導体への環化は、式（II）化合物を好ましくは窒素ある
いはアルゴン下にトルエンあるいはキシレンのような不
活性溶剤中で約＋40℃から約＋140℃までの範囲の温度
に加熱することによつて行なう。

式（III）化合物と式（IV）化合物との式（Ｉ）化合物
をもたらす反応はそれ自体公知の手続で実現し得、即ち
アリルアルコールかあるいはその活性誘導体、あるいは
塩化アリルを式（Ｉ）化合物中のＸ基がａ）酸素原子で
あるか、ｂ）オキシカルボニル基であるか、ｃ）オキシ
カルボニルアミノ基であるか、ｄ）オキシカルボニルオ
キシ基であるか、ｅ）スルフィニル基であるか、ｆ）ス
ルホニル基であるか、ｇ）硫黄原子であるかによつて
ａ）アリルフェニルエーテルか、ｂ）アリルベンゾエー
トか、ｃ）Ｏ−アリルＮ−フェニルカルバメートか、
ｄ）アリルフェニルカーボネートか、ｅ）アリルフェニ
ルスルホキシドか、ｆ）アリルフェニルスルホンか、
ｇ）アリルフェニルスルフィドに変換する公知条件下に
実現し得る。

Ｑがヒドロキシルである式（Ｉ）化合物かあるいはその
保護誘導体を、Ｑが本発明によりヒドロキシル以外に規
定された式（Ｉ）化合物かあるいはその保護誘導体に変
換する一般的な手続を次に詳述する。

１）好ましくは塩基の存在下における適当な塩化アシル
あるいは無水アシルとの反応によつて、あるいはMitsun
obu条件下における、即ち例えばトリフェニルホスフィ
ンのようなホスフィン並びに例えばジエチルアゾジカー
ボキシレートのようなアゾジカーボキシレートの存在下
における適当なカルボン酸との反応によつて、Ｑがアシ
ルオキシである式（Ｉ）化合物が取得できる（例えばSy
nthesis 1981,1参照）。

２）トリクロロアセチルイソシアネートあるいはクロロ
スルホニルイソシアネートのようなイソシアネートとの
反応後トリクロロアセチル基あるいはクロロスルホニル
基を通常のように除去することによつて、Ｑがカルバモ
イルオキシである式（Ｉ）化合物が取得できる。

３）所望の基Ｑに対応する複素環チオールとの反応によ
つてか、あるいは有機または無機塩基を伴つた上記チオ
ールの塩との反応によつて、Ｑが任意的に置換したヘテ
ロシクリルチオ基である式（Ｉ）化合物が取得でき、そ
の際反応はMitsunobu条件下に生起させるか、あるいは
まずＱがヒドロキシルである出発式（Ｉ）化合物のヒド
ロキシル基を活性化してメシレートあるいはトシレート
のような離脱基を離すことによつて生起させる。

４）所望の基Ｑに対応するイミドとの反応によつてＱが
イミド基である式（Ｉ）化合物が取得でき、その際反応
は好ましくはMitsunobu条件下に生起させる。

５）Ｑがヒドロキシルである式（Ｉ）化合物のヒドロキ
シル基を変換して好ましくはトリフレートである離脱基
となし、次いで離脱を所望の基Ｑに対応する親アミンに
より好ましくはin situで置換することによつて、上記
式（Ｉ）化合物からＱが第四級アンモニウム基である式
（Ｉ）化合物を取得できる。

既に述べたように、例えばＣ₁〜Ｃ₄のカルボキシレート
や、複素環チオールあるいはイミドの塩や、第三級ある
いは芳香族アミンのような所望の基Ｑに対応する適当な
求核試薬との反応によつて、Ｑがハロである式（Ｉ）化
合物からＱがハロでない式（Ｉ）化合物を製造すること
ができる。上記反応並びに上掲１）〜５）に記した反応
の一般的な条件は、ベンジルハロゲン化物あるいはベン
ジルアルコールをＱが上記のように規定される式Ph-CH₂
−Ｑの化合物に変換するための、当業者に公知の条件で
ある。

式（II）の中間生成物は公知であるか、あるいは例えば
J.Am.Chem.1978,100,8214あるいはChem.Pharm.Bull.198
3,31,768に記載されているような公知方法により、公知
生成物から出発して製造することができる。式（III）
のペネム中間生成物並びに式（IV）の試薬は公知化合物
であるか、あるいはそれ自体公知である手続によつて公
知化合物から取得できる。

本発明の提供する式（Ｉ）化合物は、広範かつ強度の効
力を有する抗菌剤かあるいはその有用な中間生成物であ
る。

in vivoで試験したところ、本発明による式（Ｉ）化合
物はグラム陽性菌及びグラム陰性菌への感染の治療にお
いて特に興味深い薬物速度論プロフィール並びに高度の
治療効果を示した。また、特にアセトキシメチルエステ
ルのような酵素的に不安定なエステルの形態で式（Ｉ）
化合物を経口投与すれば効果的であることが判明した。
従つて、式（Ｉ）化合物並びに通常の担体あるいは賦形
剤を含む薬剤組成物あるいは獣医学的組成物が本発明の
範囲内に含まれる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、球菌（ペニシリナー
ゼ形成体を含む）に対しては0.001〜1mcg/mlの投与量に
おいて、また腸内細菌（β−ラクタマーゼ形成体を含
む）に対しては0.5〜50mcg/mlの投与量においてin vitr
oで有効である。（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシ
エチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフェニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（実施
例1,化合物5,FCE24386）に関するin vivoデータ 非経口投与後にin vivoで試験したところ、本発明の式
（Ｉ）化合物は、その毒性がきわめて微弱なものである
がグラム陽性菌及びグラム陰性菌への感染の治療におい
て非常に高度の治療効果を示した。

このように、本発明化合物はその高い抗菌活性によつ
て、例えば気管支炎，気管支肺炎，胸膜炎のような気道
感染、例えば敗血症のような肝胆汁性及び腹部感染、例
えば腎盂腎炎、膀胱炎のような尿路感染、例えば子宮頸
管炎、子宮内膜炎のような産科及び婦人科感染、例えば
耳炎、副鼻腔炎、耳下腺炎のような耳鼻咽喉感染などに
有用である。

本発明の化合物は様々な投与形態で、即ち経口投与のた
めの錠剤、カプセル、ドロツプあるいはシロツプの形
態、直腸投与のための坐薬の形態、例えば静脈内あるい
は筋肉内に投与する但し救急時には静脈内投与の方が好
ましい非経口投与のための形態（溶液あるいは懸濁
液）、吸入のためのエアゾールもしくは噴霧器用溶液の
形態、腟内投与のための例えばペツサリーの形態、ある
いは局所投与のためのローシヨン、クリーム及び軟膏の
形態で人間にも動物にも投与できる。式（Ｉ）化合物を
含有する薬剤組成物及び獣医学的組成物も本発明の範囲
内であり、例えばセフアロスポリンに用いるような通常
の担体あるいは賦形剤を用いることによつて通常のよう
に製造することが可能である。

通常の担体あるいは賦形剤とは、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、セルロース等である。１日分として体重1k
g当り約0.5mgから約100mgの投与量が様々な動物種にお
いて採用でき、その際厳密な投与量は治療されるべき対
象の年齢、体重及び容態に、また投与の頻度及び経路に
従属する。

本発明化合物の好ましい投与法は非経口的なものであ
る。非経口投与の場合、本発明化合物は例えば成人に対
して１回につき約200mgから約800mgまでの範囲内の量、
好ましくは約400mgを１日に１〜４回投与し得、その際
該化合物は例えば筋肉内注射用には無菌水あるいは塩酸
リドカインなど、静脈注射用には無菌水、生理食塩水、
ブドウ糖液、あるいは通常の静脈内液体もしくは電解質
などの適当な溶剤に溶解させて用いる。更に、本発明の
化合物は抗菌剤として予防的に、例えばクリーニングに
用い得、又例えば本発明化合物を濃度約0.2〜１重量％
で洗浄あるいは噴霧による適用のための通常の不活性乾
燥あるいは水性担体と混合し、あるいは該担体中に懸濁
または溶解させて表面消毒組成物の形態で使用すること
ができる。

本発明化合物はまた、栄養的な添加物として動物飼料中
に用いることも可能である。

本発明を以下の諸実施例によつて説明するが、これらの
実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１ （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニル〕オキシメチ
ルペネム−３−カルボキシレート（化合物５） ステツプＡ ４−ヒドロキシメチルフエノール（6.2g）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（100ml）に溶解させた撹拌溶液を室温
において、イミダゾール（9,2g）及びtert−ブチルジフ
エニルシリルクロリド（12.8ml）で順次処理した。

得られた溶液を室温で２時間撹拌した後ジイソプロピル
エーテル中に注ぎ、水で２回洗浄した。Na₂SO₄上で有機
層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。

シリカゲルカラム通過による精製（230-400Mesh、溶離
剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート混合物）によ
つて、４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチル
フエノールが油（12.0g）として得られた。

NMR（60MHz,CDCl₃）δppm:1.13（9H,s）,4.72（2H,s）,
5.53（1H,brs,exch.D₂Ｏ）,6.73（2H,d,J＝9.0Hz）,7.1
7（2H,d,J＝9.0Hz）,7.3-7.7（（10H,m）． ステツプＢ ジエチルアゾジカルボキシレート（4mM）及びトリフエ
ニルホスフイン（4mM）をテトラヒドロフラン（10ml）
に溶解させた溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物
をアリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネ
ム−３−カルボキシレート（1.0g）及び４−tert−ブチ
ルジフエニルシリルオキシメチルフエノール（1.0g）を
乾燥テトラヒドロフラン（20ml）に溶解させた溶液に０
℃において添加した。

得られた溶液を室温で30分間撹拌した後真空中で濃縮
し、シリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイーに
よつて精製したところ、アリル（5R,6S）−６−〔（1
R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２
−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチルフ
エニル）オキシメチルペネム−３−カルボキシレートが
淡黄色のシロツプ（600mg）として得られた。

この生成物のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を、酢酸
（0.40ml）及びフツ化テトラブチルアンモニウムトリヒ
ドレート（0.40g）の存在下に室温で８時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムに通
して分別して（Merck 60 HR 230-400Mesh、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／エチルアセテート混合物）、アリル
（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフエニ
ル）オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（370m
g）を得た。

IR（CHCl₃）ν_max1787,1702,1605,1580cm^-1;NMR（200MH
z,CDCl₃）δppm:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.21（3H,
d,J＝6.4Hz）,3.70（1H,dd,J＝1.7及び4.6Hz）,4.22（1
H,dq,J＝4.6及び6.4Hz）,4.62（2H,s）,4.70（2H,m）,
5.26（1H,d,J＝10.3Hz）,5.13及び5.39（2H,ABq,J＝15.
6Hz）,5.41（1H,d,J＝17Hz）,5.58（1H,d,J＝1.7Hz）,
5.91（1H,m）,6.91及び7.29（各々2H,d,J＝8.7Hz）． ステツプＣ アリル（5R.6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル〕−２−（４−ヒドロキシメチル
フエニル）オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（200mg）をエタノール−フリーの乾燥ジクロロメタン
（15ml）に溶解させた溶液を窒素下に−70℃に冷却し、
次いで撹拌下にピリジン（0.23ml）及びトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（0.22ml）で連続的に処理した。
反応混合物を−５℃まで温度上昇させた後、0.1M水性HC
lで冷却した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥して蒸発させ、ゴム状残留物を得た。

この生成物をテトラヒドロフラン（8ml）中に取り、酢
酸（0.55ml）及びフツ化テトラブチルアンモニウム・3H
₂Ｏ（0.5g）で順次処理した。透明な溶液を室温で20時
間放置した後濃縮し、シリカゲルカラムに通した（230-
400Mesh、φ2cm、h8cm）。純粋なCH₂Cl₂、CH₂Cl₂/CH₃CN
（70:30、後に50:50）及び純粋なアセトニトリルで溶離
し、最後にCH₃CN/H₂Ｏ（1:2）で洗浄した。最終画分にN
aClを添加し、CH₃CNで抽出後真空中で濃縮して、本実施
例の標題生成物の粗製アリルエステルをフオームとして
得た。

この物質をCH₂Cl₂ 5ml及び酢酸0.1mlに加えたものをト
リフエニルホスフイン（0.025g）及びテトラキス（トリ
フエニルホスフイン）Pd（Ｏ）（0.025g）と共に30分間
撹拌し、その後追加量のPPh₃（0.02g）及びPd（PPh₃）₄
（0.02g）を添加して反応を完了させた（更に15分）。

反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルを用いて粉砕
した。得られた固体を脱塩水に溶解させ、LiChroprep R
P−18でクロマトグラフイーを行ない、最初に水で、次
いでＨ₂Ｏ中の10％CH₃CNで溶離した。

適当な画分を合体して凍結乾燥し、30mgの標題化合物を
白色粉末として得た。

UV（Ｈ₂Ｏ）λmax 258及び307nm;IR（KBr）ν_max1765,1
600cm^-1;NMR（200MHz,D₂Ｏ）δppm:1.22（3H,d,J＝6.3H
z）,3.72（1H,dd,J＝1.5及び6.0Hz）,4.14（1H,dq,J＝
6.0及び6.3HZ）,5.02及び5.34（2H,各々d,J＝14.4Hz）,
5.43（1H,d,J＝1.5Hz）,5.70（2H,s）,6.95,7.39（2H,
各々d,J＝8,6Hz）,8.01（2H,dd,J＝5.6,7.0Hz）,8.50
（1H,t,J＝7.0Hz）,8.87（2H,d,J＝5.6Hz）． 実施例２ 実施例１に述べた実験手順を踏襲し、但しその際ピリジ
ンに替えて2,3−シクロペンテノピリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、３−メトキシピリ
ジン、３−シアノメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、キヌクリジンを用いたことによつて、それぞれ次の
化合物が得られた。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（2,3−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）メチ
ルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
ト（化合物８） （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物９） NMR（200MHz,D₂Ｏ）δppm1.27（3H,d,J＝6.3Hz）,2.22
（4H,m）,2.93（3H,s）,3.30-3.65（4H,m）,3.84（1H,
d,J＝6.0Hz）,4.23（1H,m）,4.45（2H,s）,5.19及び5.5
1（2H,両者d,J＝14Hz）,5.58（1H,s）,6.95-7.55（4H,
m）． UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max 308nm IR（KBr）ν_max 1760,1605,1580nm （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−メチル−１−ピペリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物10） （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−メトキシ−１−ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物11） （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−シアノメチル−１−ピリジニオ）メチルフ
エニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物12） （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−メチル−４−モルホリニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物13） （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−キヌクリジニオ）メチルフエニル〕オキシ
メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物14） 実施例３ （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニル〕オキシメチ
ルペネム−３−カルボキシレート（化合物５） ステツプＡ ４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチルフエノ
ール（実施例１のステツプＡ参照）（13g）及びブロモ
酢酸エチル（4.0ml）をアセトン（50ml）に溶解させた
溶液をヨウ化ナトリウム（5.37g）及び炭酸カリウム
（4.69g）存在下に40時間還流させた。反応混合物をエ
チルエーテルと水との間で分配し、乾燥（MgSO₄）有機
相を蒸発させた。

残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに掛けて、エチ
ル２−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチ
ルフエニル）オキシアセテートを無色のシロツプ（8g）
として得た。

IRν_max1735cm^-1;NMR（60MHz,CDCl₃）δ1.1（9H,s）,1.
3（3H,t,J＝6Hz）,4.2（2H,q,J＝6Hz）,4.55及び4.65
（各々2H,s）,6.8-7.8（10H,m）． この物質（7.7g）のテトラヒドロフラン（120ml）溶液
を10％水性KOH（25ml）と共に30分間撹拌した。反応混
合物を10％Ｈ₂SO₄で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水性NaClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、か
つ蒸発させて、２−（４−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシメチルフエニル）オキシ酢酸（7.2g）を黄味掛
かつた油として得た。

IR（フイルム）ν_max3500-2500,1725cm^-1;NMR（60MHz,C
DCl₃）δ1.10（9H,s）,4.55及び4.60（各々2H,s）,6.8-
7.8（10H,m）,8.2br（1H,s）． 上記生成物（7.0g）をエタノール−フリーの乾燥ジクロ
ロメタン（120ml）に溶解させた溶液を−40℃におい
て、トリエチルアミン（2.5ml）及びクロロ炭酸エチル
（1.72ml）で処理した。20分後に同じ温度で第二の量の
NEt₃（2.5ml）を添加し、撹拌下に硫化水素で、−20℃
において40分間泡を発生させた。反応混合物を室温まで
温度上昇させた後４％水性HClで洗浄し、乾燥し、蒸発
させて、２−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキ
シメチルフエニル）オキシアセチツクＳ−酸（7.2g）を
黄味掛かつた油として得た。

IR（CHCl₃）ν_max2560,1690cm^-1;NMR（60MHz,CDCl₃）δ
1.1（9H,s）,4.2（1H,brs）,4.4及び4.6（各々2H,s）,
6.7-7.7（10H,m）． ステツプＢ ２−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチル
フエニル）オキシアセチツクＳ−酸（8.7g）のアセトン
（50ml）溶液を10℃において撹拌下に、1N水性NaOH（20
ml）及び（3R）−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−（4R）−ベンゾイルオキシアゼチジ
ン−２−オン（7g）で順次処理した。必要量の1NNaOHを
更に加えてpHを約8.0に維持しつつ10℃で15分間撹拌
し、その後反応混合物をイソプロピルエーテルと水との
間で分配した。有機相を乾燥して蒸発させた後、フラツ
シユクロマトグラフイーによつて精製し、（3S）−
〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−（4R）−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシ
メチルフエニル）オキシアセチルチオアゼチジン−２−
オン（4.5g）を得た。

IR（CHCl₃）ν_max1760,1680cm^-1;NMR（60MHz,CDCl₃）δ
0.05（6H,s）,0.85及び1.05（各々9H,s）,1.15（3H,d,J
＝6.5Hz）,3.15（1H,dd,J＝2.5及び4Hz）,4.2（1H,m）,
4.6（2H,s）,5.25（1H,d,J＝2.5Hz）,6.3（1H,br,s）,
7.75-8.7（10H,m）． ステツプＣ （3S）−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−（4R）−（４−tert−ブチルジフエニルシリ
ルオキシメチルフエニル）オキシアセチルチオアゼチジ
ン−２−オン（2.5g）及びアリルオキシ塩化オキサリル
（0.67g）をジクロロメタンに溶解させた溶液を５℃に
おいて、トリエチルアミン（0.63ml）で処理した。45分
後反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発さ
せ、粗製１−アリルオキシオキサリル−（3S）−〔（1
R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（4
R）−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチ
ルフエニル）オキシアセチルチオアゼチジン−２−オン
（2.7g）を得た。

IR（CHCl₃）ν_max1810,1755,1710cm^-1;NMR（60MHz,CDCl
₃）δppm:0.03（6H,s）,0.85及び1.1（各々9H,s）,1.2
（3H,d,J＝6.5Hz）,3.4（1H,dd）,4.3（1H,m）,4.6-4.8
（6H,m）,5.2-5.5（2H,m）,5.6-5.8（1H,m）,6.02（1H,
d,J＝3.5Hz）,6.8-7.7（10H,m）． ステツプＤ ステツプＣで得られた１−アリルオキシオキサリルアゼ
チジン−２−オン（2.7g）を亜リン酸トリエチル（1.31
ml）の存在下に、トルエン中を５時間還流させた。溶媒
を真空中で除去し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーによつて精製して、アリル（5R,6S）−６−
〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−（４−tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチ
ルフエニル）オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
ト（1.4g）を得た。この物質を実施例１のステツプＢに
述べたようにして選択的に脱シリル化することによつ
て、アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメ
チルフエノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート
が得られた。

ステツプＥ 上記物質から、実施例１のステツプＣに述べたようにし
て標題生成物を得た。

実施例４ 実施例３に述べた実験手順を踏襲し、但しその際３−te
rt−ブチルジフエニルシリルオキシメチルフエノールか
ら出発したことによつて次の化合物が得られた。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔３−（１−ピリジニオ）メチルフエノキシ〕メチルペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物６） 実施例５ （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエノキシ〕メチルペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物５） ステツプＡ アゾジカルボン酸ジエチル（0.992ml）を、アリル（5R,
6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボ
キシレート（2.3g）、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
（702mg）及びトリフエニルホスフイン（1.66g）を乾燥
THF（70ml）に溶解させた低温（０℃）溶液中に撹拌下
に滴下した。試薬の費消をTLCによつて監視しつつ、反
応混合物を室温まで温度上昇させた。溶媒を真空中で除
去し、残留物をフラツシユクロマトグラフイー（SiO₂、
シクロヘキサン−酢酸エチルは9:1から1:2まで）によつ
て精製して、アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ホル
ミルフエノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート
（2.85g）を黄味掛かつたシロツプとして得た。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1695br,1600cm^-1;NMR（CDCl₃,20
0MHz）δppm:0.05（6H,s）,0.86（9H,s）,1.21（3H,d,J
＝6.3）,3.70（1H,dd,J＝1.6及び4.4Hz）,4.23（1H,dq,
J＝4.4及び6.3Hz）,4.69（2H,m）,5.21及び5.50（各各1
H,d,J＝15.1Hz）,5.26（1H,d,J＝10Hz）,5.40（1H,d,J
＝18Hz）,5.61（1H,d,J＝1.6Hz）,5.92（1H,m）,7.03及
び7.85（各々2H,d,J＝8.9Hz）,9.90（1H,s）． ステツプＢ アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−（４−ホルミルフエノキ
シ）メチルペネム−３−カルボキシレート（2.15g）の
乾燥テトラヒドロフラン（55ml）溶液に、酢酸（1ml）
及びシアノホウ水素化ナトリウム（1.2g）を連続的に添
加した。30分後、水素化物（1.2g）を更に加えた。その
後20分間混合物を撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間
で分配した。乾燥（MgSO₄）有機層から溶媒を除去し、
続いてシリカでフラツシユクロマトグラフイーを行なう
ことによつて、実施例１のステツプＢに述べた物質と同
じであるアリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキ
シメチルフエノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレ
ート（2.0g）が得られた。

ステツプＣ 上記物質から、実施例１のステツプＣに述べたようにし
て標題生成物を得た。

実施例６ 実施例５に述べた実験手順を踏襲し、但しその際４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドに替えてサリチルアルデヒド
を用いることによつて、次の化合物が得られた。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔２−（１−ピリジニオ）メチルフエノキシ〕メチルペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物７） 実施例７ 同様に、実施例５に述べた実験手順を踏襲し、但しその
際４−ヒドロキシベンズアルデヒドに替えて2,4−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒドを用いることによつて、次の
化合物が得られた。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔２−ヒドロキシ−４−（１−ピリジニオ）メチルフエ
ノキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物
17） 実施例８ ナトリウム（（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエ
チル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフエノキシ）メチ
ルペネム−３−カルボキシレート（化合物２） アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメチル
フエノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート（0.
5g）のテトラヒドロフラン（7ml）溶液を、酢酸（0.25m
l）及びフツ化テトラブチルアンモニウムトリヒドレー
ト（0.44g）で順次処理した。混合物を15分間撹拌した
後室温で６時間放置した。溶媒を真空中で除去し、残留
物をSiO₂クロマトグラフイーによつて精製して、本実施
例の標題生成物のアリルエステル（0.35g）を得た。こ
の物質（0.28g）をテトラヒドロフラン（5ml）とジクロ
ロメタン（4ml）との混合物中に加え、撹拌下にトリフ
エニルホスフイン（25mg）及びテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム（Ｏ）（25mg）で処理し、更
に続いてナトリウム２−エチルヘキサノエート（0.11
g）で処理した。30分間撹拌後エチルエーテルを添加
し、沈殿物を遠心分離によつて分離した。得られた固体
を少量の水に溶解させて逆相カラム（Merck LiChroprep
C-18）に通し、蒸留水で溶離した。凍結乾燥によつ
て、標題生成物が白色粉末（0.15g）として得られた。

IR（KBr）ν_max1770,1600cm^-1 実施例９ ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−カルバモイルオキシメチルフエノキ
シ）メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物１） ステツプＡ トリクロロアセチルイソシアネート（0.15ml）を、（実
施例１のステツプＢに述べたようにして取得した）アリ
ル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフエ
ノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート（0.3g）
を低温（−40℃）のジクロロメタンに溶解させた溶液に
滴下し加えた。混合物を室温まで温度上昇させた後、真
空中で濃縮した。残留物をTHF（8ml）に溶解させ、酢酸
（0.6ml）及びフツ化テトラブチルアンモニウムトリヒ
ドレート（0.75g）で処理した。室温で20時間後溶媒を
除去し、残留物をシリカでのフラツシユクロマトグラフ
イーによつて精製して、アリル（5R,6S）−６−〔（1
R）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−カルバモイルオ
キシメチルフエノキシ）メチルペネム−３−カルボキシ
レート（0.25g）をアモルフアス固体として得た。

ステツプＢ 上記物質（0.2g）を、実施例８に述べたようにナトリウ
ムエチルヘキサノエートの存在下にトリフエニルホスフ
イン及びテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（Ｏ）で脱アリル化した。

逆相クロマトグラフイーによつて、標題生成物（0.13
g）が得られた。

IR（KBr）ν_max1760,1715,1605cm^-1;NMR（200MHz,DO）:
1.26（3H,d,J＝6.3Hz）,3.79（1H,dd,J＝1.6,5.8Hz）,
4.19（1H,dq,J＝5.8,6.3Hz）,4.98（2H,s）,5.44及び5.
12（2H,ABq,J＝14.6Hz）,5.52（1H,d,J＝1.6Hz）,6.97
（2H,d,J＝8.5Hz）,7.31（2H,d,J＝8.5Hz）． 実施例10 ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルフエノキシ〕メチルペネム−
３−カルボキシレート（化合物４） ステツプＡ トリフエニルホスフイン（700mg）とジエチルアゾジカ
ルボキシレート（0.42）との乾燥THF（15ml）中の混合
物を予め０℃で30分間撹拌し、これを同一溶媒（30ml）
中のアリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメ
チルフエノキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（400mg）と１−メチル−５−メルカプト−1,2,3,4−テ
トラゾール（100mg）との溶液に加えた。その間温度は
＋10℃以下に維持した。15分後に溶媒を真空下で除去
し、残留物をSiO₂（シクロヘキサン−酢酸エチル）での
クロマトグラフイにより精製してアリル（5R,6S）−６
−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−〔４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルフエノキシ〕メチルペネム−
３−カルボキシレートを泡の形態で得た（405mg）。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1705cm^-1。

ステツプＢ 前述の物質（0.4g）を実施例８と同じ方法で脱シリレー
ト化（desilylation）及び脱アリル化（deallylation）
に逐次かけると、凍結乾燥後に表題化合物（0.12g）が
アモルフアス固体の形状で分離された。IR（KBr）ν_max
1765,1605cm^-1。

実施例11 実施例10と同じ手順で、但し１−メチル−５−メルカプ
ト−1,2,3,4−テトラゾルに代えて適当な求核試薬、即
ち酢酸、スクシンイミド、ウラシルを用いて操作するこ
とにより、実施例５の方法で得た中間体アリル（5R,6
S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−〔４−（ヒドロキシメチル）フエノキ
シ〕メチルペネム−３−カルボキシレートを夫々、 ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−アセトキシメチルフエノキシ）メチル
ペネム−３−カルボキシレート（化合物３） ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔４−（１−スクシンイミド）メチルフエノ
キシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物1
5） ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔４−（2,4−ジオキソ−３−ピリミジニ
ル）メチルフエノキシ〕メチルペネム−３−カルボキシ
レート（化合物16）に転化した。

実施例12 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオメチル）ベンゾイルオキシ〕−
メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物19） ステツプＡ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.2ml）を乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）中のアリル（5R,6S）−
６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボキシレ
ート（0.21g）と、トリフエニルホスフイン（0.26g）と
４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）安息
香酸（0.2g）との低温（０℃）溶液に加えた。15分撹拌
した後、この反応混合物を酢酸エチル中にとり、水（50
ml）中酢酸（1ml）溶液で洗浄した。有機層を更にブラ
インで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、溶媒を蒸発させ
た。シリカゲルクロマトグラフイにかけるとアリル（5
R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−２−〔４−（tert−ブチルジフエニルシ
リルオキシメチル）ベンゾイルオキシ〕メチルペネム−
３−カルボキシレートがほぼ定量的収率（400mg）で得
られた。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1720cm^-1； NMR（60MHz,COCl₃）δppm:0.1（6H,s）,0.9（9H,s）,1.
12（9H,s）,1.20（3H,d,J＝6Hz）,3.70（1H,dd,J＝２及
び4.5Hz）,4.2（1H,m）,4.6-4.8（4H,m）,5.1-5.6（2H,
m）,5.55（2H,ABq）,5.65（1H,d,J＝2Hz）,5.9（1H,
m）,7.3-8.2（14H,m）． ステツプＢ テトラヒドロフラン（10ml）中のステツプＡの生成物
（400mg）の溶液を酢酸（0.1ml）とテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド三水化物（255mg）とで処理した。２
時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラ
ツシユ（flash）クロマトグラフイで精製した。その結
果アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−２−〔４−（ヒドロキシメ
チル）ベンゾイルオキシ〕メチルペネム−３−カルボキ
シレートが淡黄色の油の状態で得られた（250mg）。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1720cm^-1； NMR（60MHz,CDCl₃）δppm:0.05（6H,s）,0.9（9H,s）,
1.2（3H,d,J＝6Hz）,2.35（1H,brs）,3.65（1H,dd,J＝
２及び5Hz）,4.2（1H,m）,4.65（4H,m）,5.1-5.5（2H,
m）,5.45（2H,ABq,J＝15Hz）,5.55（1H,d,J＝2Hz）,5.9
（1H,m）,7.2-8.1（4H,m）． ステツプＣ エタノール無含有乾燥ジクロロメタン（10ml）中アリル
（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−〔４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾイルオキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート
（250mg）溶液を窒素雰囲気下−40℃でピリジン（0.25m
l）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.125ml）
とで順次処理した。この反応混合物を実施例１のように
処理し、順次脱シリル化及び脱アリル化すると、表題の
化合物が得られた（60mg）。

UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max236及び307nm; IR（MBr）ν_max1765,1720,1600cm^-1； NMR（200MHz,D₂Ｏ）δppm:1.27（3H,d,J＝6.3Hz）,3.79
（1H,dd,J＝1.5及び5.9Hz）,4.21（1H,m）,5.09及び5.7
4（2H,各d,J＝14.8）,5.51（1H,d,J＝1.5Hz）,5.92（2
H,s）,7.50及び7.94（4H,各d,J＝8.4Hz）,8.14（1H,dd,
J＝6.5及び7.7Hz）,8.63（1H,t,J＝7.7Hz）,8.99（1H,
d,J＝6.5Hz）． 実施例13 実施例12の手順に従い、但しピリジンの代りにＮ−メチ
ルピロリジンを使用して操作を行なうと、 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−ベン
ゾイルオキシ〕メチルペネン−３−カルボキシレート
（化合物20）。

が得られた。

実施例14 実施例12、ステツプＢのようにして得た中間アリル（5
R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−２−〔４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
イルオキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレートを実
施例９の操作手順に従つてトリクロロアセチルイソシア
ナートで処理すると、保護基除去後に ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔４−（カルバモイルオキシメチル）ベンゾ
イルオキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物18）． が得られた。

実施例15 同様にして、アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−２−〔４−
（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシ〕メチルペネム
−３−カルボキシレートと、１−メチル−５−メルカプ
ト−1,2,3,4−テトラゾルとを出発材料とし、実施例10
の手順で操作すると、 ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルベンゾイルオキシ〕メチルペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物21）． が得られた。

実施例16 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
Ｎ｛４−〔（１−ピリジニオ）メチル〕フエニル｝カル
バモイル−オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物23）． ステツプＡ 乾燥ジクロロメタン（25ml）中４−（tert−ブチルジフ
エニルシリルオキシ）メチル安息香酸（2g）溶液を塩化
チオニル（1.1ml）とドライDMF（３滴）とで処理した。
室温で２時間撹拌した後、揮発分を真空下で除去した。
このようにして得た未精製酸塩化物をアセトン（25ml）
中にとり、撹拌下０℃で水（4ml）中アジ化ナトリウム
（0.97g）溶液と混合した。数分後、アセトンの大部分
を真空下で除去し、反応混合物をベンゼンで抽出処理し
た。得られた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、
量が少なくなるまで蒸発させると、４−（tert−ブチル
ジフエニルシリルオキシ）メチルベンゾイルアジドの濃
縮溶液が残つた。これを次のステツプでそのまま使用し
た。

IR（フイルム）2155,1705cm^-1。

ステツプＢ 前述のステツプＡで得たアジ化アシルのベンゼン溶液を
４時間還流した。溶媒を真空下で除去すると、未精製４
−（tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチル）フエ
ニルイソシアナートが得られた。IR（フイルム）ν_max2
190cm^-1。

ステツプＣ ステツプＣで得た未精製４−（tert−ブチルフエニルシ
リルオキシメチル）フエニルイソシアナート（2g）のエ
タノール無含有クロロホルム（80ml）溶液をアリル（5
R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カル
ボキシレート（2g）と、４−ジメチルアミノピリジン
（0.06g）とで順次処理した。この溶液を２時間還流
し、次いで希塩酸と水とで洗浄した。溶媒を除去し、ク
ロマトグラフイにかけると、アリル（5R,6S）−６−
〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−Ｎ−〔４−（tert−ブチルジフエニルシリルオキ
シメチル）フエニル〕カルバモイルオキシメチルペネム
−３−カルボキシレート（1.9g）が得られた。

ステツプＤ 前記ステツプＣで得たビス−シリル化生成物（1.6g）の
THF（50ml）溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド三水和物（0.95g）及び酢酸（0.35ml）と共に、TLC
（SiO₂、酢酸エチル／シクロヘキサン1:2）が出発材料
の完全な消耗を示すまで撹拌した。この未精製生成物を
フラツシユクロマトグラフイにかけると、アリル（5R,6
S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチル）フエ
ニル〕カルバモイルオキシメチルペネム−３−カルボキ
シレート（0.6g）が得られた。

ステツプＥ ドライCH₂Cl₂（10ml）中アリル（5R,6S）−６−〔（1
R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２
−Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチル）フエニル〕カルバモ
イルオキシメチルペネム−３−カルボキシレート（0.1
g）をアルゴン雰囲気下−40℃でピリジン（0.1ml）及び
トリフリツク（triflic）無水物（0.05ml）により処理
した。数分後この反応混合物を希塩酸及びブラインで順
次洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をエーテル
と共に粉砕処理し、その結果得られた中間ピリジニウム
塩（70mg）を集めてTHF（5ml）及び酢酸（0.06ml）中に
溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物
（95mg）と共に30時間撹拌した。溶媒を除去して得た未
精製生成物をSiO₂カラムに流し、これを先ずCH₂Cl₂/MeC
Nで溶離し、次いで純MeCN及びMeCN/H₂Ｏで順次溶離し
た。この脱シリル化した中間体をブラインでの洗浄と有
機層の蒸発処理とによつて最終フラクシヨンから抽出し
た。

THF/CH₂Cl₂（各1ml）中の前記物質（50mg）を酢酸（0.1
ml）と、トリフエニルホスフイン（50mg）とテトラキス
（トリフエニルホスフイン）Pd°（50mg）とで処理し
た。15分後にエチルエーテルを加え、沈殿物を回収し、
これを水に溶解してLichroprep RP-18カラムに通し、水
とMeCN/水とで順次溶離した。適切なフラクシヨンを凍
結乾燥した結果、表題の生成物が25mg得られた。

NMR（200MHz,D₂Ｏ）δ1.24（3H,d,J＝6.4Hz）,3.82（1
H,dd,J＝1.6及び5.8Hz）,4.18（1H,dq,J＝5.8及び6.4H
z）,5.05及び5.42（2H,ABq,J＝14.6Hz）,5.55（1H,d,J
＝1.6Hz）,5.75（2H,m）,7.43（4H,m）,8.05（2H,m）,
8.53（1H,m）,8.89（2H,m）． 実施例17 ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−Ｎ−〔４−（カルバモイルオキシメチル）フ
エニル）〕カルバモイルオキシメチルペネム−３−カル
ボキシレート（化合物22） 表題生成物は、実施例16のステツプＤに記載のアリル
（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチ
ル）フエニル〕カルバモイルオキシメチルペネム−３−
カルボキシレートとトリクロロアセチルイソシアネート
とを出発材料として、実施例９の操作に従い形成した。

実施例18 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
Ｎ−｛４−〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕フエ
ニル｝カルバモイルオキシメチルペネム−３−カルボキ
シレート（化合物24） この表題の生成物はピリジンの代りにＮ−メチルピロリ
ジンを使用して、実施例16の方法に従い形成した。

実施例19 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（3,5−ジメチル−１−ピリジニオ）メチルフエ
ニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物31） アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−トリメチルシリルオ
キシエチル〕−２−〔４−（ブロモメチル）フエニル〕
オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（0.1g）の
ドライDMF（2ml）溶液を3,5−ジメチルピリジン（0.15m
l）と共に一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留
物をエーテルと共に粉砕処理して黄色味のある固体を得
（0.1g）、これをTHF/水／酢酸（6:2:1、9ml）中で30分
撹拌した。この混合物を蒸発乾固して表題生成物の未精
製アリルエステルを得、これを実施例１と同様にPd−触
媒脱アリル化することにより表題の生成物を得た。

IR（KBr）ν_max1765,1605cm^-1； UV（HO）λ_max308nm 実施例20 実施例19の操作手順に従い、且つ3,5−ジメチルピリジ
ンに代えて３−ヒドロキシピリジン、ナトリウム４−ピ
リジンエタンスルホネート、３−ヒドロキシメチルピリ
ジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、８−ヒ
ドロキシキノリン、８−ヒドロキシイソキノリン、３−
ホルミルアミノピリジン、イソニコチノヒドロキサム
酸、３−ピリジンカルボキシアルデヒド、３−ピリジン
アルドキシム、４−アセチルピリジンオキシム、３−ア
ミノピリジン、ピラジン、１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール、１−メチルピラゾール、チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン、フロ〔2,3−ｃ〕ピリジン、フロ〔3,2−ｃ〕ピ
リジン、チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン、チエノ〔2,3−
ｂ〕ピリジン、フロ〔2,3−ｂ〕ピリジン、チエノ〔3,4
−ｃ〕ピリジン、及びチアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンを
使用して操作した結果、夫々下記の生成物が得られた。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−ヒドロキシ−１−ピリジニオ）メチルフエ
ニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物32）； IR（KBr）ν_max1763,1600cm^-1； UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max256及び307nm （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−スルホエチル−１−ピリジニオ）メチルフ
エニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物33）； IR（KBr）ν_max1765 UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max308nm （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオ）メチ
ルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
ト（化合物34）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピリジニオ）メチ
ルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
ト（化合物35）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（８−ヒドロキシ−１−キノリニオ）メチルフエ
ニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物36）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（８−ヒドロキシ−２−イソキノリニオ）メチル
フエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物37）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−ホルミルアミノ−１−ピリジニオ）メチル
フエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物38）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−ヒドロキシアミノカルボニル−１−ピリジ
ニオ）メチルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カル
ボキシレート（化合物39）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−ホルミル−１−ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物40）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−ヒドロキシイミノメチル−１−ピリジニ
オ）メチルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボ
キシレート（化合物41）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛４−〔４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−１−ピ
リジニオ〕メチルフエニル｝オキシメチルペネム−３−
カルボキシレート（化合物42）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（３−アミノ−１−ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物43）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピラジニオ）メチルフエニル〕オキシメチ
ルペネム−３−カルボキシレート（化合物44）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−メチル−１−トリアゾリオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物45）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物46）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物47）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（フロ〔2,3−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物48）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（フロ〔3,2−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物49）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物50）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物51）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（フロ〔2,3−ｂ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物52）； （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（チエノ〔3,4−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物53）；及び （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（チアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジニオ）メチルフエ
ニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物54）． 実施例21 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエノキシ〕カルボニ
ルオキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合物
25） アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム
−３−カルボキシレート（400mg）の乾燥ジクロロメタ
ン（20ml）中溶液を窒素雰囲気下−10℃で４−（tert−
ブチルジフエニルシリルオキシメチル）フエニルクロロ
カーボネート（500mg）とトリエチルアミン（0.2ml）と
により処理した。この反応混合物を室温まで暖め、水性
NaHCO₃で洗浄し、乾燥させ且つ蒸発処理した。シリカゲ
ルクロマトグラフイにかけると、アリル（5R,6S）−６
−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキエチル〕
−２−〔４−（tert−ブチルジフエニルシリルオキシ）
メチルフエノキシ〕カルボニルオキシメチルペネム−３
−カルボキシレート（0.6g）が得られた。この生成物の
THF（20ml）溶液を酢酸（0.4ml）及びテトラブチルアン
モニウムフルオリド三水和物（0.4g）の存在下で８時間
撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル
カラム（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に通して分別した
結果アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメ
チルフエノキシ）カルボニルオキシメチルペネム−３−
カルボキシレート（0.35g）が得られた。

前記物質を実施例１、ステツプＣに記載の方法によりピ
リジン／トリフリツク無水物との反応、脱シリル化及び
脱アリル化に逐次かけると、表題生成物がアモルフアス
固体の形状で得られた（75mg）.IR（KBr）ν_max1765,17
50,1600cm^-1;UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max307nm。

実施例22 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニル〕チオメチル
ペネム−３−カルボキシレート（化合物26） ４−メチルチオベンズアルデヒド（15.2g）のメタノー
ル（200ml）溶液を０℃で水酸化ホウ素ナトリウム（3.8
g）により処理した。HClで中和した後、この反応混合物
を濃縮してEtOAcとブラインとの間で分配した。溶媒を
除去すると４−メチルチオベンジルアルコールが得られ
た。この物質（13.3g）をCHCl₃（300ml）中０℃でｍ−C
PBA（15.5g）により処理した。30分後この溶液を水性Na
HCO₃で洗浄し、蒸発処理すると４−メチルスルフイニル
ベンジルアルコールが得られた。この生成物（7.9g）を
乾燥ジクロロメタン（100ml）中に導入し、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（19.5ml）で処理し且つ30分
間還流した。この反応混合物をエタノール性NaOH中に導
入し、混合して未精製４−メルカプトベンジルアルコー
ルを得、この生成物のクロロホルム溶液をKI水溶液（色
が安定するまで一滴ずつ加える）で直接酸化した。NaHS
O₃とブラインとで洗浄した後溶媒を除去すると４−ヒド
ロキシメチルフエニルジスルフイドが得られた。この物
質（3g）を乾燥ジメチルホルムアミド中でtert−ブチル
ジフエニルシリルクロリド（6.5ml）及びイミダゾール
（5g）により処理した。室温で２時間放置した後、撹拌
してクロマトグラフイにかけると４−tert−ブチルジフ
エニルシリルオキシメチルフエニルジスルフイド（5.5
g）がシロツプの形状で得られた。前記ジスルフイド（1
g）を使用直前に酢酸−ジクロロメタン（各20ml）中でZ
n粉末（1g）により短時間処理することによつて、４−
（tert−ブチルジフエニルシリルオキシメチル）チオフ
エノールに還元した。このようにして得た未精製メルカ
プタンを実施例１、ステツプＢの条件でアリル（5R,6
S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボ
キシレートと結合させた。その結果得られたアリル（5
R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフエニル）
チオメチルペネム−３−カルボキシレートを実施例１の
方法でピリジン／トリフリツク無水物により処理し、脱
シリル化し且つ脱アリル化したところ表題の生成物が得
られた。IRν_max（KBr）3300,1765,1600cm^-1． 実施例23 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニル〕スルフイニ
ルメチルペネム−３−カルボキシレート（化合物27） 実施例22のプロセスで中間体として得られる（トリフル
オロメタンスルホネート塩の形状の）アリル（5R,6S）
−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニ
ル〕チオメチルペネム−３−カルボキシレートを−20℃
でジククロメタンに溶解し、且つ１等量モル（molequi
v.）の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理した。出発
材料の消耗後ジルメチルスルフイドを加え、この混合物
を室温に暖めて溶媒を真空下で除去した。実施例１に従
い脱シリル化及び脱アリル化に順次かけると、表題の生
成物が得られた。

IR ν_max1760,1600cm^-1． 実施例24 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−ピリジニオ）メチルフエニル〕スルホニル
メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物30） ナトリウム４−（ヒドロキシメチル）フエニルスルフイ
ネートのドライTHF溶液を１等量モルのアリル（5R,6S）
−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−２−クロロメチルペネム−３−カルボキシレー
トと共に一晩撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチ
ルとの間で分配し、乾燥有機層からの残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフイにより精製してアリル（5R,6S）−
６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフエニル）スルホニ
ルメチルペネム−３−カルボキシレートを得た。この物
質をピリジン／トリフリツク無水物で処理し、次いで実
施例１の如く順次脱シリル化及び脱アリル化にかけると
表題生成物が得られた。IR ν_max1765,1605cm^-1。

実施例25 実施例９に記載の方法に従いトリクロロアセチルイソシ
アナートに順次暴露して保護基を脱ブロツクすることに
より、アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシ
メチルフエニル）スルフイニルメチルペネム−３−カル
ボキシレート及びアリル（5R,6S）−６−〔（1R）−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−（４−
ヒドロキシメチルフエニル）スルホニルメチルペネム−
３−カルボキシレートを夫々、 ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−カルバモイルオキシメチルフエニル）
スルフイニルメチルペネム−３−カルボキシレート（化
合物28）及び ナトリウム（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−カルバモイルオキシメチルフエニル）
スルホニルメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物29） に転換した。

実施例26 実施例19に記載の手順に従い、但し3,5−ジメチルピリ
ジンに代えて適切なピリジンスルホン酸を（ナトリウム
塩として）使用すると、 が得られた。

実施例27 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−カルボキシ−１−ピリジニオ）メチルフエ
ニル〕−オキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（化合物57） ステツプA:反応物中に存在するカルボキシル官能基の保
護。

ドライDMF（100ml）中イソニコチン酸（6.15g）懸濁液
にトリエチルアミン（8.4ml）を加え、得られた溶液を
臭化アリル（5.1ml）の存在下で一晩撹拌した。この反
応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を分
離してブラインで洗浄し、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、真
空下で蒸発処理した結果４アリルオキシカルボニルピリ
ジン（3.1g）が無色の油状の状態で得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δppm4.77（2H,m）,5.24（1H,d,J＝
10Hz）,5.37（1H,d,J＝12Hz）,5.94（1H,m）,7.80（2H,
m）,8.70（2H,m）。

ステツプB:アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキ
シエチル〕−２−（４−ブロモメチルフエニル）オキシ
メチルペネム−３−カルボキシレートとの縮合。

表題のブロモメチルフエニル中間体（600mg）をドライD
MF中４−アリルオキシカルボニルピリジン（800mg）と
共に一晩撹拌した。

高真空下で溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン
中にとつて、エチルエーテル中に滴下した。沈殿物を回
収し（560mg）、そのままの状態で次のステツプに使用
した。

ステツプC:保護基の除去。

先行ステツプで得た未精製アリル（5R,6S）−６−〔（1
R）−ヒドロキシエチル〕−２−〔４−（４−アリルオ
キシカルボニル−１−ピリジニオ）−メチルフエニル〕
オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（臭化物
塩）をトリフエニルホスフイン（250mg）及びPd（Ph
₃Ｐ）₄（250mg）、アセトニトリル（50mg）及び酢酸（5
ml）と共に30分撹拌した。PPh₃及びPd（Ph₃Ｐ）₄（各25
0mg）を更に加え、この混合物を30分撹拌した後エチル
エーテル（190ml）で希釈した。沈殿した固体を過に
よつて回収し、エーテルで洗浄し、水性NaHCO₃中に溶解
し、LiChroprepRP-18でクロマトグラフイにかけて先ず
水、次いでアセトン−水により溶離した。

適切なフラクシヨンをまとめて凍結乾燥すると表題の化
合物が白い粉末の状態で240mg得られた。

NMR（200MHz,D₂Ｏ）1.31（3H,d,J＝6.6Hz）,3.98（1H,
d,J＝1.6及び6.0Hz）,4.26（1H,dq,J＝6.0及び6.6Hz）,
5.28（2H,ABq）,5.77（1H,d,J＝1.6Hz）,5.84（2H,s）,
7.46（4H,m）,8.25（2H,m）,8.95（2H,m）;UV（Ｈ₂Ｏ）
λ_max308nm;IR（KBr）ν_max1765,1630cm^-1。

実施例28 実施例27の手順に従い、但しイソニコチン酸に代えて適
当に置換したピリジン又は第３アミンを使用して操作を
行なつた結果、下記の生成物が得られた。

実施例29 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−ジメチルアミノ−１−ピリジニオ）−メチ
ルフエニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
ト（化合物70） ４−ジメチルアミノピリジン（1g）とアリル（5R,6S）
−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−ブロ
モメチルフエニル）オキシメチルペネム−３−カルボキ
シレート（550mg）のドライDMF（5ml）溶液を室温で12
時間撹拌した。高真空下で溶液を蒸留除去し、残留物を
エチルエーテルと共に粉砕処理して、表題生成物のアリ
ルエステル（臭化物塩）のゴム状沈殿物を得た。この物
質を精製せずに50mlのジクロロメタンに溶解し、これに
酢酸（1ml）とトリフエニルホスフイン（0.25g）とテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）Pd（Ｏ）（0.25g）
とをこの順序で加えた。30分撹拌した後この反応混合物
を濃縮し、残留物を酢酸エチルと共に粉砕処理した。得
られた固体を脱ミネラル水に溶解し、LiChroprepRP-18
でのクロマトグラフイで先ず水により溶離し、次いで10
％CH₃CN水溶液で溶離した。適切なフラクシヨンを凍結
乾燥すると表題の生成物（270mg）が白い粉末の状態で
得られた。

UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max307nm IR（KBr）λ_max1760,1600cm^-1 実施例30 実施例29の手順に従つて、但し４−ジメチルアミノピリ
ジンに代えて適切に置換したピリジン又は1,4−ジメチ
ルピペラジンを用いて操作した結果下記の物質が得られ
た。

実施例31 （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（１−メチル−１−ピペラジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物78） ステツプA:反応物中に存在するNM官能性の保護アリルク
ロロホルメート（15ml）の乾燥ジクロロメタン溶液を撹
拌下−20℃で同一溶媒中のＮ−メチルピペラジン（10
g）溶液に加えた。30分後温度を＋15℃に上げ、この反
応混合物を水中に導入した。有機層を捨て、1N NaOHをp
H≧７まで加え、この混合物をジクロロメタンで抽出処
理した。CH₂Cl₂抽出物を乾燥（MgSO₄）させ、蒸発処理
し、得られた油を118℃（18mmHg）で蒸留処理した結果
４−アリルオキシカルボニル−１−メチルピペラジン
（15.3g）が得られた。

ステツプB:アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキ
シエチル〕−２−（４−ブロモメチルフエニル）オキシ
メチルペネム−３−カルボキシレートとの縮合。

前記４−アリルオキシカルボニル−１−メチルピペラジ
ンとの表題の中間体の縮合を実施例27、ステツプＢの方
法で行なつた。

ステツプC:保護基の除去 先行ステツプで得た未精製アリル（5R,6S）−６−〔（1
R）−ヒドロキシエチル〕−２−〔４−（４アリルオキ
シカルボニル−１−メチルピペラジニオ）メチルフエニ
ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレートブロマ
イドを実施例27、ステツプＣの条件下でPPh₃/Pd（PP
h₃）₄/HOAcにより処理した。反転相（reverse-phase）
クロマトグラフイ（LiChroprepRP-18）により精製し且
つ凍結乾燥して表題の化合物を得た。

IR（KBr）ν_max1765,1600cm^-1； UV（Ｈ₂Ｏ）λ_max308nm 実施例32 実施例31の手順に従つて、但し１−メチルピペラジンの
代りに適当な（アミノメチル）ピリジンを用いて操作し
た結果、下記の物質が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 31/50 31/505 31/53 ＡＦＦ Ｃ０７Ｄ 499/897 519/06 (72)発明者 フランコ・ツアリニ イタリー国、20019・セツテイモ・ミラネ ーゼ（ミラノ）、ビア・ジユゼツペ・デ イ・ビトリオ、41 (72)発明者 コンスタンテイノ・デラ・ブルナ イタリー国、エツレ・アカ・オ（ミラ ノ）、ビア・トリヤツテイ、43 (72)発明者 ジヨバンニ・フランチエスキ イタリー国、20144・ミラノ、ビア・パオ ロ・ジヨビオ、30

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、Ｒ¹はα−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は遊
   離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキシレー
   トアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であるか、または
   Ｒ³及びＲ⁴の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミル
   オキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又
   はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基 （ｄ′）オキシカルボニルオキシ（カーボネート）基 （ｅ′）スルフィニル基 （ｆ′）スルホニル基 又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、ヒドロキシ、アセトキシOCOCH₃，又はカルバモイ
   ルオキシOCONH₂基、式 から選択されるヘテロシクリルチオ基、式 ［式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基］ から選択されるイミド基又は式 ［式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
   ム、ピラジニウム、チエノ［2,3−ｃ］ピリジウム、フ
   ロ［2,3−ｃ］ピリジニウム、フロ［3,2−ｃ］ピリジニ
   ウム、チエノ［3,2−ｃ］ピリジニウム、チエノ［2,3−
   ｂ］ピリジニウム、フロ［2,3−ｂ］ピリジニウム、チ
   エノ［3,4−ｃ］ピリジニウム及びチアゾロ［4,5−ｃ］
   ピリジニウム環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
   キシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   ヒドロキシ、スルホ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル、ヒドロ
   キシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びアミノ基から選択さ
   れた１つ又は２つの置換基で置換されている］ で示されるアンモニウム基を示す］ の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
   の塩。
2. 【請求項２】ナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒ
   ドロキシエチル］−２−（４−カルバモイルオキシフェ
   ノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート、ナトリ
   ウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−
   ２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルペネム
   −３−カルボキシレート、ナトリウム（5R,6S）−６−
   ［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−（４−アセトキシ
   メチルフェノキシ）メチル−ペネム−３−カルボキシレ
   ート、ナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキ
   シエチル］−２−（４−（カルバモイルオキシメチル）
   ベンゾイルオキシ］メチルペネム−３−カルボキシレー
   ト、ナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシ
   エチル］−２−Ｎ−［４−（カルバモイルオキシメチ
   ル）フェニル］カルバモイルオキシメチルペネム−３−
   カルボキシレート、ナトリウム（5R,6S）−６−［（1
   R）−ヒドロキシエチル］−２−（４−カルバモイルオ
   キシメチルフェニル）スルフィニルメチルペネム−３−
   カルボキシレート、ナトリウム（5R,6S）−６−［（1
   R）−ヒドロキシエチル］−２−（４−カルバモイルオ
   キシメチルフェニル）スルホニルメチルペネム−３−カ
   ルボキシレート から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】ナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒ
   ドロキシエチル］−２−［４−（１−メチル−1,2,3,4
   −テトラゾル−５−イル）チオメチルフェノキシ］メチ
   ルペネム−３−カルボキシレート及びナトリウム（5R,6
   S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−［４−
   （１−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）チオ
   メチルベンゾイルオキシ］メチルペネム−３−カルボキ
   シレートから選択されることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】ナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒ
   ドロキシエチル］−２−［４−（１−スクシンイミド）
   メチルフェノキシ］メチルペネム−３−カルボキシレー
   ト及びナトリウム（5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキ
   シエチル］−２−［４−（2,4−ジオキソ−３−ピリミ
   ジニル）メチルフェノキシ］メチルペネム−３−カルボ
   キシレートから選択されることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】（5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエ
   チル］−２−［４−（１−ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［３−（１−ピリジニオ）メチルフェノキシ］メチルペ
   ネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［２−（１−ピリジニオ）メチルフェノキシ］メチルペ
   ネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（2,3−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）メチ
   ルフェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−メチル−１−ピペリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−メトキシ−１−ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−シアノメチル−１−ピリジニオ）メチルフ
   ェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（４−メチル−４−モルフォリニオ）メチルフェ
   ニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−キヌクリジニオ）メチルフェニル］オキシ
   メチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［２−ヒドロキシ−４−（１−ピリジニオ）メチルフェ
   ノキシ］メチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピリジニオメチル）ベンゾイルオキシ］メ
   チルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチルベンゾ
   イルオキシ］メチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   Ｎ−｛４−［（１−ピリジニオ）メチル］フェニル｝カ
   ルバモイル−オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   Ｎ−｛４−［（１−メチルピロリジニオ）メチル］フェ
   ニル｝カルバモイルオキシメチルペネム−３−カルボキ
   シレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピリジニオ）メチルフェノキシ］カルボニ
   ルオキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピリジニオ）メチルフェニル］チオ−メチ
   ルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピリジニオ）メチルフェニル］スルフィニ
   ルメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピリジニオ）メチルフェニル］スルホニル
   メチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（3,5−ジメチル−１−ピリジニオ）メチルフェ
   ニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−ヒドロキシ−１−ピリジニオ）メチルフェ
   ニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（４−スルホエチル−１−ピリジニオ）メチルフ
   ェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオ）メチ
   ルフェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピリジニオ）メチ
   ルフェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（８−ヒドロキシ−１−キノリニオ）メチルフェ
   ニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（８−ヒドロキシ−２−イソキノリニオ）メチル
   フェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−ホルミルアミノ−１−ピリジニオ）メチル
   フェニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
   ト； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（４−ヒドロキシアミノカルボニル−１−ピリジ
   ニオ）メチルフェニル］オキシメチルペネム−３−カル
   ボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−ホルミル−１−ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−ヒドロキシイミノメチル−１−ピリジニ
   オ）メチルフェニル］オキシメチルペネム−３−カルボ
   キシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ｛４−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル−１−ピリ
   ジニオ］メチルフェニル｝オキシメチルペネム−３−カ
   ルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（３−アミノ−１−ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−ピラジニオ）メチルフェニル］オキシメチ
   ルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（１−メチル−１−トリアゾリオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（チエノ［2,3−ｃ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（フロ［2,3−ｃ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（フロ［3,2−ｃ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（チエノ［2,3−ｂ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（フロ［2,3−ｂ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（チエノ［3,4−ｃ］ピリジニオ）メチルフェニ
   ル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （5R,6S）−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［４−（チアゾロ［4,5−ｃ］ピリジニオ）メチルフェ
   ニル］オキシメチルペネム−３−カルボキシレート から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】式Ｉ ［式中、Ｒ¹はα−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は遊
   離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキシレー
   トアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であるか、または
   Ｒ³及びＲ⁴の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミル
   オキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又
   はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基 （ｄ′）オキシカルボニルオキシ（カーボネート）基 （ｅ′）スルフィニル基 （ｆ′）スルホニル基 又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、ヒドロキシ、アセトキシOCOCH₃，又はカルバモイ
   ルオキシOCONH₂基、式 から選択されるヘテロシクリルチオ基、式 ［式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基］ から選択されるイミド基又は式 ［式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
   ム、ピラジニウム、チエノ［2,3−ｃ］ピリジウム、フ
   ロ［2,3−ｃ］ピリジニウム、フロ［3,2−ｃ］ピリジニ
   ウム、チエノ［3,2−ｃ］ピリジニウム、チエノ［2,3−
   ｂ］ピリジニウム、フロ［2,3−ｂ］ピリジニウム、チ
   エノ［3,4−ｃ］ピリジニウム及びチアゾロ［4,5−ｃ］
   ピリジニウム環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
   キシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   ヒドロキシ、スルホ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル、ヒドロ
   キシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びアミノ基から選択さ
   れた１つ又は２つの置換基で置換されている］ で示されるアンモニウム基を示す］ の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
   の塩を製造するために式II ［式中、Ｒ¹,R²,R³,R⁴,X及びＱは上記と同義であり、Ｒ
   ⁸はアルコキシまたはアリール基］の化合物を熱環化す
   ることを特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。
7. 【請求項７】式Ｉ ［式中、Ｒ¹はα−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は遊
   離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキシレー
   トアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であるか、または
   Ｒ³及びＲ⁴の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミル
   オキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又
   はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基 （ｄ′）オキシカルボニルオキシ（カーボネート）基 （ｅ′）スルフィニル基 （ｆ′）スルホニル基 又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、ヒドロキシ、アセトキシOCOCH₃，又はカルバモイ
   ルオキシOCONH₂基、式 から選択されるヘテロシクリルチオ基、式 ［式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基］ から選択されるイミド基又は式 ［式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
   ム、ピラジニウム、チエノ［2,3−ｃ］ピリジウム、フ
   ロ［2,3−ｃ］ピリジニウム、フロ［3,2−ｃ］ピリジニ
   ウム、チエノ［3,2−ｃ］ピリジニウム、チエノ［2,3−
   ｂ］ピリジニウム、フロ［2,3−ｂ］ピリジニウム、チ
   エノ［3,4−ｃ］ピリジニウム及びチアゾロ［4,5−ｃ］
   ピリジニウム環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
   キシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   ヒドロキシ、スルホ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル、ヒドロ
   キシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びアミノ基から選択さ
   れた１つ又は２つの置換基で置換されている］ で示されるアンモニウム基を示す］ の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
   の塩を製造するために、式III ［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義でありＬはヒドロキシ
   基又は塩素原子］の化合物又はその保護誘導体と式IV ［式中、Ｒ³,R⁴及びＱは上記と同義、Ａは HO,HS, 又はＯ＝Ｃ＝Ｎ］の化合物又はその塩とを反応させ、得
   られた式Ｉの化合物［式中、Ｑはハロゲン又は遊離若し
   くは賦活ヒドロキシ基］を、ベンジルアルコール又はハ
   ロゲン化物を式Ph-CH₂−Ｑ［式中、Ｑは前記と同義］の
   化合物に変換し得る当業界で公知の試薬と反応させて種
   々のＱをもつ種々の式Ｉの化合物に変換し、必要ならば
   得られた化合物を脱保護し、所望に応じて式Ｉの遊離化
   合物を塩にすることを特徴する上記式Ｉの化合物の製造
   方法。
8. 【請求項８】ベンジルアルコール又はハロゲン化物を式
   Ph-CH₂−Ｑの化合物に変換する前記試薬が、アシルクロ
   リド、無水物、カルボン酸、イソシアネート、複素環チ
   オール、イミド及びアミンから成るグループから選択さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方
   法。
9. 【請求項９】式中のＸがスルフィニル基を示す式Ｉ ［式中、Ｒ¹はα−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は遊
   離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキシレー
   トアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であるか、または
   Ｒ³及びＲ⁴の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミル
   オキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又
   はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示し、 Ｑは、ヒドロキシ、アセトキシOCOCH₃，又はカルバモイ
   ルオキシOCONH₂基、式 から選択されるヘテロシクリルチオ基、式 ［式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基］ から選択されるイミド基又は式 ［式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
   ム、ピラジニウム、チエノ［2,3−ｃ］ピリジウム、フ
   ロ［2,3−ｃ］ピリジニウム、フロ［3,2−ｃ］ピリジニ
   ウム、チエノ［3,2−ｃ］ピリジニウム、チエノ［2,3−
   ｂ］ピリジニウム、フロ［2,3−ｂ］ピリジニウム、チ
   エノ［3,4−ｃ］ピリジニウム及びチアゾロ［4,5−ｃ］
   ピリジニウム環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
   キシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   ヒドロキシ、スルホ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル、ヒドロ
   キシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びアミノ基から選択さ
   れた１つ又は２つの置換基で置換されている］ で示されるアンモニウム基を示す］ の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
   の塩を製造するために、式 ［式中、Ｒ¹,R²,R³,R⁴及びＱは上記と同義］の化合物
   を、硫化物をスルホキシドに変換するのに適当な有機又
   は無機の酸化剤によって酸化させることを特徴とする方
   法。
10. 【請求項１０】式Ｉ ［式中、Ｒ¹はα−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は遊
    離又はエステル化したカルボキシ基又はカルボキシレー
    トアニオンを示し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であるか、または
    Ｒ³及びＲ⁴の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミル
    オキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又
    はＲ³とＲ⁴とが一緒に−CH＝CH-CH＝CH−を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基 （ｄ′）オキシカルボニルオキシ（カーボネート）基 （ｅ′）スルフィニル基 （ｆ′）スルホニル基 又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、ヒドロキシ、アセトキシOCOCH₃，又はカルバモイ
    ルオキシOCONH₂基、式 から選択されるヘテロシクリルチオ基、式 ［式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基］ から選択されるイミド基又は式 ［式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
    ム、ピラジニウム、チエノ［2,3−ｃ］ピリジウム、フ
    ロ［2,3−ｃ］ピリジニウム、フロ［3,2−ｃ］ピリジニ
    ウム、チエノ［3,2−ｃ］ピリジニウム、チエノ［2,3−
    ｂ］ピリジニウム、フロ［2,3−ｂ］ピリジニウム、チ
    エノ［3,4−ｃ］ピリジニウム及びチアゾロ［4,5−ｃ］
    ピリジニウム環は未置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
    キシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
    ヒドロキシ、スルホ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−
    Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル、ヒドロ
    キシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びアミノ基から選択さ
    れた１つ又は２つの置換基で置換されている］ で示されるアンモニウム基を示す］ の化合物又は薬剤もしくは獣医薬として許容され得るそ
    の塩を活性成分として適当な担体及び／又は賦形剤と共
    に含有することを特徴とする抗菌薬剤又は抗菌獣医薬組
    成物。