FI87650B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva penemfoereningar - Google Patents

Description

87650

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien peneemi-yhdistei-5 den valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa ja eläinlääketieteellisissä koostumuksissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat peneemijohdannaisia, 10 joilla on seuraava kaava (I) ] ) αν*\9) m 0 Λ '?

15 N CH^Q

jossa R1 on l-hydroksietyyli, R2 on vapaa karboksiryhmä, allyylioksikarbonyyli- 20 ryhmä tai karboksylaattianioni, X on happiatomi, oksikarbonyyliryhmä -0-C=0,

O

. . ]l

oksikarbonyyliaminoryhmä -O-C-N 25 O

H

oksikarbonyylioksiryhmä -O-C-O-,

• ' I

.· ·. rikkiatomi tai sulfonyyliryhmä -S02, 1 Q on hydroksi, pyridinio, N-metyylipyrrolidinio, karbamoyylioksi, l-metyylitetratsol-5-yylitio, 3,5,-dimetyylipyridinio, 3-hydroksipyridinio, 4-sulfometyyli- tai 4-sulfoetyylipyridinio, 4-karboksipyridinio, 4-dimetyyliaminopyridinio, N-* 35 metyylipiperidino, 4-sulfoetaanipyridinio, 3- karboksylaattietenyylipyridinio, 3-karboksylaat-.···. timetyylipyridinio, 4-aminometyylipyridinio tai ; 4-a1lyy1ioksikarbonyy1iaminometyy1ipyridinio, 2 87650 ja niiden farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja.

Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 kaikkia mahdollisia geometrisia ja optisia isomeerejä joko isomeeristen seosten muodossa tai yksittäisiksi erotettujen isomeerien muodossa. Mieluimmin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on (5R,6S)-konfiguraatio. Edullinen Rl-ryhmä on (at-hydroksi) etyyliryhmä ja sillä on (1R)-10 konfiguraatio, t.s. R-konfiguraation etyyliryhmän a-hiiliatomissa.

Kuten edellä jo mainittiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja eläinlääketieteellisesti hyväk-15 syttävät suolat kuuluvat keksinnön piiriin.

Mainitut suolat voivat olla suoloja epäorgaanisten emästen, kuten esim. alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi-en erityisesti natrium- ja kaliumhydroksidien kanssa ja 20 suoloja orgaanisten emästen, kuten esim. trietyyliamii- nin, pyridiinin, bentsyyliamiinin tai kollidiinin kanssa, mukaan luettuna aminohapot, kuten esim. lysiini ja proka-iini. Keksintö koskee myös sisäisiä suoloja, t.s. amfo-teerisia ioneja.

25

Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä ovat hapot, jotka on esitetty seuraavassa : taulukossa, joko sellaisinaan tai niiden natrium-, ka- lium- tai sisäisinä suoloina

3 ö 7 6 5 O

TAULUKKO I

OH

S\ f/—Sk' R

CO; H ch2q

Yhdiste -X- -Q R substituen- t i n asema fenyy1i ren-kaa s sa 1 -o- -0CONH2. "H Para 2 -O- -OH " 3 -O- -OCOCH3 " " ' ΓΧ

4 -O- ~SX /N

NT

•' ’ C H

’ 5 _o- -n y " " +// \ 6 -O- -Ny " mela r ' : \ 7 -O- -N ) " ortho 8 -O- " para 4 87650 9 -O- — AJ ^ ' J " n

/ vJ

Ch3 10 -o- _+// \ » " 7u 0,3 11 -o- _N y ^OCHh 12 -O- j/ \ " «

^CH2CN

13 -O- 'o CHjX / 14 -°-

O

15 -O- V.

16 -O- \\ " "

V-NH

O o -OH (3)-OH,

(4)-CH2Q

18 -oc- -0C0HH7 -H para

II

o /7 \\ . . 19 -OC- —N / " "

Il \=/

. - ·. . O

2 0 -OC- _ » " 0 CHj *·'· 21 -OC- μ-n " " • .: H // \\

: O - S "V

N

ch3 5 87650 22 -OCONH- -OCONH2 " " 2 3 -OCONH- ·· " 2 4 -OCONH- — f/"""] " "

/\ J

Me '— 25 -OCO- _!N /)\ ·· II ^J/ o 2 6 -S- -1^^ " » 27 -S- ~N( )) » "

O

2 8 -S- -OCONH, " " J) 0 2 9 -S- -OCONH-. " " h \ 0 0 ; 3 0 -S- " " λ. o 0 _ Me :Y: 31 0 ~\Cj) " " X ^ Me :-: 32 ° -O)

^OH

33 0 " "

34 O

'CHjOH

6 87650

35 O

CHjCHjOH

’ PO ' "

‘ OH

37 ° λ©©

OVA

3 8 O -kQ

NHCHO

39 O ~>0^)hCONHOH

ÖCHO

n n

_CH=NOH

41 O VQ> " 42 O -H^^C= NOH " " : 43 O ™N\^^ " " NH, 4 4 O H'j'Vl " \=l/ + 8 ^ 4 5 O 4 I " ‘.4 6 O -N n n S „ o 1; rp „ ·.

° >CU

7 87650

49 o ;0O

50 ° ;Oö 52 O On 53 O + I i " " 54 0 54/A 0 +N/Ö\-CH SO Na \_/ 2 3

55 0 +XcX

^ SO Na 3 ;O 56 0 +N^Ö) : SO Na 3

57 0 +/ö}-C02H

58 O +N^O^)

• ' CO H

2

O 59 O +{Ö^-CH2C0 2H

: : 60 0 \0)

CU CO H

2 2 8 87650 61 O ^ CONH2 CO H 2 62 O + Ν^θ)

Cl CO H 2

63 O Vq) -SCH^CO^H

64 O ^ SCH CO H 2 2 65 O +N VcO H " " / V__/ 2

CH

3 + /“Λ 66 ON) mi.

/M

CH-. CO H J 2 67 O " " CH3N—l J co h 2 : ‘ ‘; + / • - 68 O N m m :T: / N-1 CH * „

.···. 3 C02H

CH

+ / 3

• 69 ON -CH CO H

\ 2 2 CH

• · 3 70 0 +N\^)~ N^CH3)2 71 O +N^Q^> N(CII ) • .· 3 2 72 O + nQ>--^ 9 87050

73 o '/ο) N

74 O +N§)~ CH2NH2 75 o n'p) ΤΗ NH 2 2

76 O

CH NH 2 2 77 ° N\^/> .

^CH2 V

78 O V NH

Cl 1 3 79 o /N3N-C^

CH

: · ·. 3 10 87650

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä siten, että a) lämpösyklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste 5

Rl\ /Sn/CH Χ-ίΛ 1 1 B 2 H-/ nJ—N ,8, CH Q (II) 0 \^P(R >2 * 2

R

10 jossa kaavassa R1, R2, X ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on joko alkoksi- tai aryyliryhmä, tai b) kaavan III mukainen yhdiste tai sen suojattu johdan-15 nainen I />- CH„L (III) 20 N // d

0 V

jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on hydroksiryhmä tai klooriatomi, saatetaan reagoimaan : 25 kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa (IV)

30 CH2Q

jossa kaavassa Q tarkoittaa samaa kuin edellä ja A tarkoittaa ryhmää HO, HS, HO-S, HO-C, Cl-C, Cl-C-O tai

Il II II II

0000 3 5 0=ON, . muodostunut kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q tarkoittaa

hydroksiryhmää, muutetaan mahdollisesti toiseksi kaavan I

11 87 650 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on eri, reaktiolla rea-genssin kanssa, jonka tiedetään kykenevän muuttamaan bentsyylialkoholi kaavan Ph-CH2-Q mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa 5 muodostuneesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmä(t) ja haluttaessa muodostetaan kaavan I mukaisen vapaan yhdisteen suola.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan (I) 10 mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suojatuksi johdannaiseksi, suoritetaan kuumentamalla ensiksi mainittua inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, mieluimmin typpi- tai argonatmosfäärissä, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin +40°C:sta noin + 140°C:seen.

15

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, t.s. olosuhteissa, joiden tiedetään muutta-20 van allyylialkoholin tai sen aktivoidun johdannaisen tai allyylikloridin a) allyylifenyylieetteriksi tai b) allyy-libentsoaatiksi tai c) O-allyyli-N-fenyyli-karbamaatiksi tai d) allyylifenyylikarbonaatiksi tai e) allyylifenyy-lisulfoniksi tai f) allyylifenyylisulfidiksi, sen mukai-25 sesti onko X-ryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä a) happiatomi tai b) oksikarbonyyliryhmä tai c) oksikar-bonyyliaminoryhmä tai d) oksikarbonyylioksiryhmä tai e) sulfonyyliryhmä tai f) rikkiatomi.

30 Yleiset menetelmät kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Q on hydroksi tai suojattu johdannainen, muuttamiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä tässä keksinnössä, sen ollessa eri kuin hydroksi, tai sen suojatuksi johdannaiseksi, on seuraa-35 vassa esitetty yksityiskohtaisesti: 1 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on asyylioksi, i2 8 7 650 voidaan saada reaktiolla sopivan asyylikloridin tai anhydridin kanssa, mieluimmin emäksen läsnäollessa, tai reaktiolla sopivan karboksyylihapon kanssa Mitsunobu-olosuhteissa, t.s. fosfiinin, esim. trifenyylifosfiinin 5 ja atsodikarboksylaatin, esim. dietyyliatsodikarboksylaa-tin läsnäollessa (kts. esimerkiksi Synthesis 1981, 1); 2) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on karbamoyyIloksi, voidaan saada reaktiolla isosyanaatin, kuten trikloo- 10 riasetyyli-isosyanaatin tai kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jota seuraa tavanomainen triklooriasetyyli- tai kloorisulfonyyliryhmien poistaminen; 3) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on mahdollisesti 15 substituoitu heterosyklyylitioryhmä, voidaan saada reaktiolla heterosyklyylitiolin kanssa, jota toivottu ryhmä Q vastaa, tai sen orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa saadun suolan kanssa; mainittu reaktio suoritetaan joko Mitsunobu-olosuhteissa tai aktivoimalla ensin kaavan 20 (I) mukaisen lähtöaineen, jossa Q on hydroksi, hydroksi- ryhmä poistoryhmäksi, kuten mesylaatiksi tai tosylaatik-si; 4) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on imidoryhmä, 25 voidaan saada reaktiolla imidin kanssa, joka vastaa toivottua Q ryhmää, mainittu reaktio suoritetaan mieluimmin Mitsunobu-olosuhteissa; 5) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on kvaternäärinen 30 ammoniumryhmä, voidaan saada kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa Q on hydroksi, muuttamalla tällainen hyd-roksiryhmä poistoryhmäksi, mieluimmin trilaatiksi, joka sen jälkeen korvataan, mieluimmin in situ kanta-amiinilla, joka vastaa toivottua ryhmää Q.

Kuten jo mainittiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa Q

35 i3 87 650 tarkoittaa halogeenia, reaktiolla sopivan nukleofiinin kanssa, joka vastaa toivottua ryhmää Q, esim. C,-C4-kar-boksylaatin, heterosyklisen tiolin tai imidin suolan tai tertiäärisen tai aromaattisen amiinin kanssa. Tällaisten 5 reaktioiden olosuhteet yleensä, kuten edellä kohdissa 1)- 5) mainittujen reaktioiden, ovat bensyylihalogenidien tai bentsyylialkoholin muuttamiseksi kaavan Ph-CH2-Q mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, alalla tunnetut olosuhteet.

10

Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat tunnetut tai niitä voidaan valmistaa lähtemällä tunnetuista yhdisteistä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi menetelmillä, jotka kuvataan julkaisuissa J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8214 15 tai Chem. Pharm. Bull. 1983, 3JL, 768. Kaavan (III) mukaisen peneemi-välituotteet ja kaavan (IV) mukaiset reagens-sit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan saada tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

20 Tämän keksinnön mukaiset, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat laaja-spektrisiä, tehokkaita, antibakteerisia aineita tai niiden käyttökelpoisia välituotteita.

25 Testattaessa in vivo, yhdisteet omaavat erityisen kiinnostavan, farmakokineettisen profiilin ja erittäin korkean terapeuttisen tehokkuuden hoidettaessa gram-positii-visten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Lisäksi erityisesti entsymaattisesti labii-30 lien estereiden muodossa, kuten asetoksimetyyliestereinä, kaavan (I) mukaiset yhdisteet havaittiin tehokkaiksi annostettaessa oraalisesti. Keksintö koskee näin ollen farmaseuttisia tai eläinlääketieteellisiä koostumuksia, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja ta-35 vanomaisia kantoaineita tai laimennusaineita.

Kaavan (I) mukaiset, keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 14 87 650 tehokkaita in vitro seuraavissa annosrajoissa: kokkeja vastaan (mukaanluettuna penisillinaasi-muodostajat) 0,001 - 1 Mg/ml; entero-bakteereja vastaan (mukaanluettuna β-laktamaasi-muodostajät) 0,5 - 50 μς/πιΐ: 5

In vivo -arvot yhdisteelle (5R,6S)-6-[(1R)-hydroksietyy-li]-2-[4-(l-(pyr idinio)metyylifenyy1i]oks imetyy1ipenem-3-karboksylaatti (esimerkki 1, yhdiste 5, FCE 24386) 10 Farmakokineet- A.U.C.

tiset paramet- ()jg/ml min) t 1/2^ % absorptio s.c.

r i t

Hiiri 3361 27' 100 ^ Rotta 6150 281

Kokeelliset injektiot hiirissä l) 20 ,

Kanta E0rn (mg/kg, kumulatiivinen annos) ;·; Staphylococcus aureus Smith << 0,032 ' V 25

Escherichia coli Gil 1,55 1) Intraperitoneaalinen infektio hiirissä 3 x LDJ0-annok-30 sella; käsittelyt 30, 90 ja 360 minuuttia infektion jälkeen.

Testattaessa in vivo parenteraalisen annostuksen jälkeen, tämän keksinnön mukaisilla, kaavan (I) mukaisilla yhdis-35 teillä havaittiin olevan erittäin korkea terapeuttinen tehokkuus hoidettaessa sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten bakteereiden aiheuttamia infektioita, is 87650 niiden myrkyllisyyden ollessa toisaalta melko vähäinen.

Seuraavassa on esitetty vertailukoetaulukko, jossa keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu US-patentin 5 4,272,437 mukaiseen 2-fenoksimetyylipeheemijohdannaiseen (MIC = pienin estokonsentraatio). Vertailuyhdiste valittiin sillä perusteella, että sillä on substituoitu mety-leeniosa peneemirungon 2-asemassa. Suomalaisen patentin 77661 mukaiset yhdisteet ovat 2-oksijohdannaisia, jotka 10 eivät ole relevantteja tämän keksinnön kannalta.

16 87650

UI

«P v en <θ ao cm en <n W on ui o ---1 ai r r •rH ........

rg O O —< O ni cm O O

x:

>H

* C*· ro

‘ (D (M I

CM Ti CM CO I

O P O n i

(M ·Η I

-•H ΟΟΟΟ^ΟΟ I

•e ^ O O O cm ID I

.H .—^ ^ I

_3__2__

<—t I

—< *-n UD I

O Ui LO !

O l/l LO ID CM U"> —< I

CM CM CM i—< CM 1 Λ.

CM

00 CM CO CM CO UO (M \ UD

O (3 O ·—* f'·* CM ·—‘ I lO

O O ro o CD CO i —< I---------q , i OO 0 -H 0 Λ u in v i1 n O E o vr cr> io en cu ico 73 Γ T] K —'to o o in m —ι in i 7 eT1 ^ ...... i . ή aro O o O o -i o r> cu i o 3 ·η 3 Ti -il n) C l o ^--+J ro n 2 ro i h in I © -P Ö vj «n ro co in ίο σι i -P © ©

n Ot^r-r-inmni lö SC

ivj ....... i . . O Oi 0 0 0 0 -1.-101 -S a — 43 i—i r—i :ro >t 3 -H 0) -1 i © <h © —i o o co in in en i , s^s. m ...' <Ji Oininr^ininni „ .tr ϋί r~l | O I >1 ö) i O —* ·—I O i—I ·—I O I ' " - a >—· ω >i

• - -———--—--— n co I H +J

cu , to > n -h -h CU 10 10 ID O CO en I rHCfl 1(0 r-j ... (T> o in in in ru (s co ι Ό i—> © .......i ro s -h o oi

o —I —i —i ΙΟ O O l i—I (¾ (H -H

* ___H ΙΓ) 3>s i—I >1 ; ro >, >. p

P II P >i P

.'.·. —i co i (0 Q) o 0) in —i C' to co cm co co i i—(to -H tfl jj o o in e' i> i roro © p -h OO-lOOOOl ^"2 55 -,____ x: o © ai / >1 3 U Λ

© / ^ ^ -M a Ό I -H

P / Sm ** >i-H©

© / OvjO © · 43 <H

•H / ~ ^ £ Ϊ) ~ 4J 4J « >1 « ό / + ω —i vj + -na a >i p 43 /ro rs o WO H p O © sj / jj .cujcuo—io m —· w Qi a 3 ·* *± co co o u. H to . , e n , i

/ C -h o —i h <c m — k a 4J

/ ro n <cn ©ro iiro© / O 41 - ^IDCU P p W Λ 43 ·Η / -H ,· m ru - ω© \D 0 -H g

U -H 3 ' -H rH rH

-.·. /© 3 £ S £ n n - - 'S0- « C >i © / Q) tn — -u n a) —< —i ÄO ID -H >1 > / jj 3-u ·-< k O 0 >1 H ^ Ό l/l w . . / 03X) · E ^ υ o / 5 · ^ e Λ e ^_P | i/i y ui οι o- o ω ui * λ I: i7 87650

Johtuen korkeasta antibakteerisesta aktiivisuudesta, ovat keksinnön mukaiset yhdisteen näin ollen käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa hengitysteiden infektioita, esimerkiksi keuhkoputkentulehdusta, katarrikeuhkokuumet-5 ta, keuhkopussintulehdusta, maksasappi- (hepatobiliary) ja vatsainfektioita, esimerkiksi verenmyrkytystä; virtsatieinfektioita, esimerkiksi pyelonefriittiä, rakkotulehdusta; synnytystie- ja gynekologisia infektioita, esimerkiksi kohdunkaulantulehdusta, endometritista; korva-, 10 nenä- ja kurkkutulehduksia, esimerkiksi korvatulehdusta, sivuontelon tulehdusta, korvasylkirauhastulehdusta.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa joko ihmisille tai eläimille erilaisissa annosmuodoissa, esim.

15 oraalisesti tabletteina, kapseleina, tippoina tai siirappeina; rektaalisesti suppositorioina; parenteraalisesti, esim. suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti (liuoksina tai suspensioina), suonensisäisen annostuksen ollessa edullinen hätätilanteessa; inhaloimalla aerosoleina tai 20 liuoksina sumuttimista; kohdunsisäisesti, esim. pessaareina; tai topikaalisesti lotioneina, voiteina (creams) ja salvoina (ointments). Farmaseuttiset tai eläinlääketieteelliset koostumukset, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa tavanomaisella 25 tavalla käyttämällä tavallisia kantoaineita tai laimen-nusaineita, esim. sellaisia, joita käytetään kefalospo-;·· riineille.

Tavanomaisia kantoaineita tai laimennusaineita ovat 30 esimerkiksi vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, selluloosa ja vastaavat. Päivittäisiä annoksia, jotka ovat noin 0,5 -noin 100 mg per kehon painokiloa, voidaan käyttää erilaisille eläinlajeille, tarkka annos riippuu hoidettavan 35 iästä, painosta ja olotilasta ja annostustiheydestä ja -tavasta.

is 87650

Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen annostamistapa on parenteraalinen annostus: tällöin yhdisteet annostetaan esimerkiksi täysi-ikäisille ihmisille määränä, joka on noin 200 mg - noin 800 mg per annos, mieluimmin noin 5 400 mg per annos, 1-4 kertaa päivässä, liuotettuna sopi vaan liuottimeen, kuten esimerkiksi steriiliin veteen tai lidokaiini-hydrokloridi-liuokseen lihaksensisäisiä injektioita varten ja steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, dekstroosiliuokseen tai tavanomaisiin, suonen-10 sisäisesti käytettyihin nesteisiin tai elektrolyytteihin suonensisäisiä injektioita varten. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antibakteerisina aineina profylaktisella tavalla (ennalta ehkäisevinä), esim. puhdistuksessa tai pintoja desinfioivissa koostu-15 muksissa, esimerkiksi konsentraatioissa noin 0,2 - 1 % tällaisten koostumuksen painosta, sekoitettuna esimerkiksi suspendoiviin tai liuottaviin, tavallisessti inert-teihin kuiviin tai vesipitoisiin kantoaineisiin käytettäväksi pestäessä tai suihkutettaessa.

20

Ne ovat myös käyttökelpoisia ravinnon lisäaineina eläinten rehussa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä kuitenkaan 25 rajoittamatta.

19 :: 7 ύ 5 O

ESIMERKKI 1 (5R,6S)-6-\_( 1 R) -hydroksietyyl i_|-2-[4-(1-pyridinio)metyyli-fenyyli^oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 5)

VAIHE A

H0 -\0/~ CH20H --H0'\OVCH20SiPh2But 5 Hämmennetty liuos, jossa oli 4-hydroksimetyylifenolia (6,2 g) kuivassa dimetyy1iformamidis sa (100 ml), käsiteltiin peräkkäin imidatsolilla (9,5 g) ja tert .-butyylidife-nyylisi1yy1ikloridi 11 a (12,8 ml) huoneen lämpötilassa. Muodostunutta liuosta hämmennettiin 2 tuntia huoneen läm-10 pötilassa, sen jälkeen se kaadettiin di-isopropyylieetteriin ja pestiin kaksi kertaa vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin Na^SO^illä ja liuotin poistettiin tyhjössä.

Puhdistamalla pi i happogeel i pyi vään läpi (230-400 Mesh, eluointiaineena n-heksaani/etyyliasetaatti-seos) saatiin 15 4-tert.-butyylidi fenyylisi 1yylioksimetyylifenoli öljynä (12,0 g); NMR (60 MHz, CDCl3)8ppm: 1,13 (9H, s), 4,72 (2H, s), 5,53 (1H, leveä s, vaiht. D20), 6,73 ( 2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,3-7,7 (10H, m)

VAIHE B

OSiMe^Bu^ OH t ; ·· | /r-'' 0SiMe2Bul ..-o·* :·:· ‘ y-> i-L/~ /s~-A f ' 0 n HO j- CH20SiPh2Bul C02CH2CH=CH2 2o 3 7 6 50

Liuosta, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (4 mM) ja trifenyylifosfiinia (4 mM) tetrahudrofuraanissa (10 ml), hämmennettiin 0°C:ssa 1 tunti. Tämä seos lisättiin liuokseen, jossa oli a 11yy1i-(5R,6S)-6-\{1R)- te rt.-butyy1idi-5 metyylisilyylioksietyylij-2-hydroksimetyylipenem-3-kar- boksylaattia (1,0 g) ja 4-tert.-butyy1idifenyy1isi1yyli-oksimetyylifenolia (1,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0°C:ssa. Muodostunutta liuosta hämmennettiin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se konsen -10 troitiin tyhjössä ja puhdistettiin pika-kromatografisesti pi i happogeel i 11 ä , saatiin ai 1 yyl i - ( 5R ,6S )-6-^_( 1 R)-tert. --butyylidimetyylisilyylioksi etyyli]-2-(4-tert.-butyylidi-fenyylisilyylioksimetyy1i fenyy1i)oks imetyyli penem-3-kar-boksylaatti vaaleankeltaisena siirappina (600 mg).

15 Liuosta, jossa oli tämä tuote tetrahydrofuraanissa (20 ml), hämmennettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa etikkahapon (0,40 ml) ja tetrabutyyliammonium-f1uoridi trihydraatin (0,40 g) läsnäollessa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös fraktioitiin piihappogeelipyiväällä (Merck 60 HR 20 230-400 Mesh; eluointi aineena n-heksaani/etyyliasetaatti- seokset), saatiin ai 1yyli-(5R,6S)-6-^J 1R)-tert.-butyylidime tyy 1 isilyylioksietyyli^-2-(4-hydroksimetyylifenyyli)-oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (370 mg); IR (CHClg)

vmaks 1 787 * 1 702 > 1605 ’ 1 580 cm"1; NMR (2°° MHz’ CDCV

25 kppm: 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,70 (1H, dd, J - 1,7 ja 4,6 Hz), 4,22 (1H, dq, J = 4,6 ja 6,4 Hz), 4,62 (2H, s), 4,70 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,13 ja 5,39 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 17 Hz), 5,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,91 (1H, 30 m), 6,91 ja 7,29 (kumpikin 2H, d, J = 8,7 Hz).

21 ;‘J 7 650

VAIHE C

OH (0)

\ / 0-(oy 'M-f' \ ,0 -\0/->N

0— --& ^o2ch2ch=ch2 0 vco2'

Liuosta, jossa oli ailyyli-(5R,6S)-6-jj1R)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli^-2-(4-hydroksimetyylifenyyli)-oksimetyylipenem-3-karboksylaattia (200 mg) kuivassa etanoli-vapaassa dikloorimetaanissa (15 ml), jäähdytettiin 5 typpiatmosfäärissä -70°C:seen, jonka jälkeen se käsiteltiin peräkkäin, samalla hämmentäen, pyridiinillä (0,23 ml) ja trif1uorimetäänisulfoni-anhydridi 11ä (0,22 ml). Reaktio-seoksen lämpötilan annettiin kohota -5°C:seen, jonka jälkeen reaktio sammutettiin 0,1 M vesipitoisella H C1 :11ä .

10 Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumimainen jäännös.

Tämä tuote liuotettiin tetrahydrofuraaniin (8 ml) ja käsiteltiin peräkkäin etikkahapol1 a (0,55 ml) ja tetrabutyyli-15 ammonium-f1uoridi . 3 H2O:1 la (0,5 g). Kirkkaan liuoksen .· annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jäi - .! keen se konsentroitiin ja valutettiin piihappogeelipylvääs tä (230-400 Mesh, 0 2 cm, korkeus 8 cm). Eluoitiin järjes-‘'· tyksessä CH2C12, CH2Cl2/CHgCN (70:30 ja sen jälkeen 50:50) 20 ja järjestyksessä asetoni trii1i, jota seurasi lopullinen pesu CHgCN/H20:11 a (1:2). Lisäämällä NaCl:ää viimeisiin fraktioihin ja uuttamalla CH^CN:1lä, jonka jälkeen konsen-troimalla tyhjössä, saatiin otsikossa mainitun tuotteen raaka ai lyyl iesteri vaahtona. 1 Tätä ainetta 5 ml:ssa CH2Cl2:ta ja 0,1 ml:ssa etikkahappoa sekoitettiin tri fenyyl i fosf i i ni n ( 0 ,025 g) ja tetra k i s (tr i-. fenyylifosfiini)Pd : n ( 0 ) ( 0,025 g) kanssa 30 minuutin ajan, 22 8 7 6 50 jonka jälkeen lisättiin vielä PPh^ra (0,02 g) ja PcKPPhg)^:ää (0,02 g), jotta reaktio tapahtuu täydellisesti (sekoitettiin edelleen 15 minuuttia).

Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös hierrettiin etyyli-5 asetaatin kanssa. Saatu, kiinteä aine liuotettiin demi-ralisoituun veteen ja kromatografoi tiin LiCroprep RP-18:s ta, eluointiin käytettiin ensin vettä ja sen jälkeen 10-prosenttista CHgCN:ää vedessä.

Sopivat fraktiot yhdistettiin ja pakastekuivattiin , saa-10 tiin 30 mg otsikossa mainittua yhdistettä valkoisena jauheena; UV (H 2 0) Amaks 258 ja 307 nm; IR (KBr) V maks 1765, 1600 m-1; NMR (200 MHz, D20) 8ppm: 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 1,5 ja 6,0 Hz), 4,14 (1H, dq, J = 6,0 ja 6,3 Hz), 5,02 ja 5,34 (2H, kumpikin d, J = 15 14,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,70 (2H, s), 6,95 7,39 (2H, kumpikin d, J = 8,6 Hz), 8,01 (2H, dd, J = 5,6, 7,0 Hz), 8,50 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,87 (2H, d, J = 5,6 Hz ) .

ESIMERKKI 2 20 Noudattamalla edellä, esimerkissä 1 kuvattua kokeellista : menetelmää ja korvaamalla pyridiini 2,3 - sykiopentenopyri- diinillä, N-metyylipyrrolidiini11ä, N-metyylipiperidii-nillä, 3-metoksipyridiinillä, 3-syanometyylipyridiinillä, .·. N-metyyl imorfol i i ni 11 a , ki nol i di i n i 11 ä , saatiin vastaa- 2 5 vas ti : (5R,6S)-6-j(1R)-hydroksietyyl{j-2-^4-(2,3-syklopenteno-1-- pyridinio)metyylifenyyli joksi metyylipenem-3-karboksy-1aatti (yhdi ste 8); (5R,6S)-6- \( 1 R)-hydroksietyyl i^j-2 - \f-( 1 -metyyl i -1 -pyrrol i -30 dinio)metyylifenyyl ihoksi metyyl ipenem-3-karboksylaatti (yhdiste9) » · li 23 8 7650 NMR (200 MHz, D20) S ppm 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,22 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,30-3 ,65 (4H, m), 3,84 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,23 (1H, m), 4,45 (2H, s), 5,19 ja 5,51 (2H, kaksi d, J = 14 Hz), 5,58 (1H, s), 6,95-7,55 (4H, m) 5 UV (H20) 'X maks 308 nm IR (KBr) V maks 1760, 1605, 1580 cm'1 (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyl il~2 - \f - (1 -metyyl i-1-piperi-dinio)metyylifenyylij oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 10); 10 (5R,6S)-6-^(1 R)-hydrok$ietyyl - 2-1^4 - (3-metoks i -1 - pyri - dionio)metyylifenyyl i^ oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdi ste 11); (5R,6S)-6-|( IR)-hydroksietyyl i] - 2-|4-(3-syanometyyli -1 --pyridinio)metyylifenyylij oksimetyylipenem-3-karboksy-15 1aatti (yhdiste 12); (5R,6S)-6-^( 1 R)-hydroksietyyl i] -2-^_4-(4-metyyl i -4-moΓιοι i nio)metyylifenyyl i^ oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 13); ··. (5R,6S)-6-V (i R)-hydroksietyyl i^ - 2--(1-kinolidinio)me- .··. 20 tyyl ifenyyl i] oksimetyyl i penem-3-karboksyl aatti (yhdis- : t e 1 4 ).

ESIMERKKI 3 (5R,6S)-6-^( 1 R)-hydroksietyyl i] -2-\4-(1 -pyri di ni o )metyyl i -fenyy1ijoksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 5)

"·. 25 VAIHE A

HOH\Q/~CH2OSiPh2But -> Η$ΥΧ°Ό)- CHgMIPh^u* 7 Γ n

Liuosta, jossa oli 4-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyylifenolia (kts. esimerkki 1, vaihe A) (13 g) ja etyylibromiasetaattia (4,0 ml) asetonissa (50 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 40 tuntia natrium-jodidin (5,37 g) ja kaliumkarbonaatin (4,69 g) läsnäollessa. Reaktio-5 seos jaettiin etyylieetteri in ja veteen ja kuivattu (MgSO^), orgaaninen faasi haihdutettiin. Jäännöksen piihappogeelikromatografointi tuotti etyyli-2-(4-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyylifenyyli Joksi -asetaatin värittömänä siirappina (8 g); IR · ma|<s^735 cm » NMR (60 MHz, CDC13) & 1,1 (9H, s), 1,3 (3H, t, J = 6 Hz), 4,2 (2H, q, J = 10 6 Hz), 4,55 ja 4,65 (kumpikin 2H, s), 6,8-7,8 (10H, m).

Liuosta, jossa oli tämä aine (7,7 g) tetrahydrofuraanissa (120 ml), hämmennettiin 30 minuuttia 10-prosenttisen vesipitoisen KOH-liuoksen kanssa (25 ml). Reaktioseos hapotettiin 10-prosenttisella H^SO^llä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoi-15 sella NaCl:11ä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(4-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyylifenyyli Joksietikkahappoa (7,2 g) kellertävänä öljynä; IR (filmi) V ^ 3500-2500, 1725 cm 1; NMR (60 MHz, CDC13) b 1,10 (9H, s), 4,55 ja 4,60 (kumpikin 2H, s), 6,8-7,8 (10H, m), 8,2 br (1H, s).

20 Liuos, jossa oli edellä mainittu tuote (7,0 g) kuivassa, etanoli-va- paassa dikloorimetaanissa (120 ml), käsiteltiin -40°C:ssa trietyyliamii-nilla (2,5 ml) ja etyylikloorikarbonaati11a (1,72 ml). 20 minuutin kuluttua samassa lämpötilassa lisättiin toinen määrä NEt3:a (2,5 ml) ja rikkivetyä johdettiin reaktioseokseen 40 minuutin ajan -20°C:ssa, sa-25 maila sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen pestiin 4-prosenttisella vesipitoisella HC1:11ä, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin 2-(4-tert.-butyylidifenyyl isilyylioksimetyylifenyyli)oksietikka-S-happoa (7,2 g) kellertävänä öljynä; IR (CHClg) Vmks 2560, 1690 cm"1; NMR (60 MHz, CDC13) & 30 1,1 (9H, s), 4,2 (1H, br s), 4,4 ja 4,6 (kumpikin 2H, s), 6,7-7,7 OOH, m). 0SiMe2But VAIHE B I H ,0^/C6H5 + Γ| ί

I__NH BulPh2SiO

HS"/X 0 (o)-CH20SiPh BU‘ 0 OSiMejBu4 ^ | ί

0J -NH

25 87650

Liuos, jossa oli 2-(4-tert.-butyylidifenyylisi1yylioksi-metyylifenyyli)ok sietik ka-S-happoa (8,7 g) asetonissa (50 ml), käsiteltiin peräkkäin 10°C:ssa, samalla hämmentäen, 1 N vesipitoisella NaOHrlla (20 ml) ja (3R)-^£1R)-tert.-5 -butyylidimetyylisilyylioksietyyl il - (4R)-bentsoyyl ioksi-atsetidin-2-onilla (7 g). Tarvittaessa lisättiin 1 N NaOH:ta pitämään pH arvossa noin 8,0, samalla hämmentäen 10°C:ssa 15 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktioseos jaettiin isopropyylieetteriin ja veteen. Orgaaninen faasi kui-10 vattiin, haihdutettiin ja puhdistettiin pikakromatografi-sesti , jolloin saatiin (3S)-^(1R)-tert.-butyylidimetyyli-silyyl ioksietyyl il-(4R)-(4-tert. -butyyl i di f enyyl isilyyli-oksimetyylifenyyli)oksiasetyylitioatsetidin-2-oni (4,5 g); IR (CHC13) Y mak$ 1 760 , 1 680 cm'1; NMR (60 MHz, CDC13) 15 h 0,05 (6H, s), 0,85 ja 1,05 (kumpikin 9H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 2,5 ja 4 Hz), 4,2 (1H, m), 4,6 (?H, s), 5,25 (1H, d, J - 2,5 Hz), 6,3 (1H, hr, s) , 7,75-8,7 (1 OH , m).

VAIHE C

' 9Si!Je2Butf. OSiPh -Bu1 OSIMe^u* _ OSiPh.Bu1 .···. I υ ;o — J—NH --* L m :··. 0 0* γΟ zop" 1 2 3 4 5 6

Liuos, jossa oli (3S)-^1R)-tert.-butyy1idimetyylisi1yy- 2 1 ioksietyyl i"^-(4R) - (4-tert. - butyyl idifenyyl isilyyl ioksi- 3 metyylifenyyli)oksiasetyylitioatsetidin-2-onia (2,5 g) 4 ja ailyylioksioksalyylikloridia (0,67 g) dik 1oorimetaa- 5 nissa, käsiteltiin 5°C:ssa trietyyliamiini11 a (0,63 ml).

6 45 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin vedellä, kuivat-

26 '3 7 O 5 G

ti i n (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka 1 -a1 -lyylioksi oksalyyli-(3 S)-\[1R)-tert.-butyylidimetyyl isilyy-1ioksietyyli^-(4R)-(4-tert.butyylidifenyylisi1yylioksime-tyyl i f enyy 1 i ) oks i a setyy 1 i ti oa tset i d i n-2-on i (2,7 g); 5 IR (CHC13) >} maks 181 0 , 1 755 , 1 719 cm-1; NMR (60 MHz, C DC 13) cS ppm: 0,03 (6H, s), 0,85 ja 1,1 (kumpikin 9H, s), 1,2 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,4 (1H, dd), 4,3 (1H, m), 4,6--4,8 (6H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,8-7,7 (1 OH, m).

10 VAIHE D

OSiMe2But 0SiPh9But 0SiMe?But

i r >s^o-(77v-/ XH /-\ /0H

o* ” 0^N"/ C02'^ V'' . 1 - ailyylioksioksalyyliatsetidin-2-onia, joka saatin edellä vaiheessa C (2,7 g), keitetiin palautusjäähdyttäen toluee-nissa 5 tuntia trietyylifosfiiti n (1,31 ml) läsnäollessa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja raakatuote puhdistettiin 15 piihappogeelikromatografisesti, jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyl{}--2-(4-tert.-butyylidifenyy1isi1yy1ioksimetyylifenyyli)-oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (1,4 g). Tämän aineen selektiivinen desilylointi, esitetty esimerkissä 1, vai-20 heessa B, tuotti ai lyyli-(5R,6S)-6-|j 1R)-tert.-butyylidimetyyl isilyylioksietyyliJ-2-(4-hydroksimetyylifenoksi) me -tyylipenem-3-karboksylaatin.

VAIHI r

Edellä valmistetusta yhdisteestä saatiin otsikossa mainit-25 tu tuote esimerkissä 1, vaiheessa C esitetyllä tavalla.

27 37650 ESIMERKKI 4

Noudattamalla edellä esimerkissä 3 esitettyä kokeellista menetelmää, mutta lähtemällä 3-tert.-butyylidifenyylisi-1yylioksimetyylifenolista saatiin: 5 (5R,6S)-6-^(1R)hydroksietyyli~[-2-\j3-(1-pyridinio)metyyli- fenoksi]metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 6).

ESIMERKKI 5 (5R,6S)-6-]_(1 R) - hydro k s ietyyl il~2-\4- (1 -pyri d i n i o)metyyli-fenoksi]metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 5)

10 VAIHE A

OSiMe^Bu* 0SiMe9But I H ς M c ' \

" —M \ ,0Η ^ " ' 0 ~\Q / ~ CHO

* 6 N-f" C02-\^ NC02

Dietyyliatsodikarboksylaattia (0,992 ml) tiputettiin, samalla hämmentäen, kylmään liuokseen (0°C), jossa oli al-1yyli-(5R,6S)-6(1R)-tert.-butyylidimetyyl isilyylioksi-etyyli]-2-hydroksimetyylipenem-3-karboksylaattia (2,3 g), 15 p-hydroksibentsa1dehydiä ( 702 mg) ja trifenyy1ifos fiinia (1,66 g) kuivassa THF:ssä (70 ml). Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan, samalla kun rea-genssien kulumista seurattiin TLCrllä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pika-kromatografi-20 sesti (S i 0 2 , sykioheksaani-etyyliasetaatti , alkaen 9:1 -aina 1:2:teen), jolloin saatiin ai 1yy1i-(5R,6S)-6-1R)--tert.-butyylidimetyylisi1yy1ioksietyy1iJ-2-(4-formyylife-noksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (2,85 g) kellertävänä

2Q o 7 o 5 O

siirappina; IR (CHCl^) V ma|<s 1790 , 1 695 br, 1 600 cm"1; NMR (CDC1 3 , 200 MHz) 8ppm: 0,05 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,70 (1H, dd, J = 1,6 ja 4,4 Hz), 4,23 (1H, dq, J = 4,4 ja 6,3 Hz), 4,69 (2H, m), 5,21 ja 5 5,50 (kumpikin 1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 10

Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,92 (1H, m), 7,03 ja 7,85 (kumpikin 2H, d, J = 8,9 Hz), 9,90 (1 H , s) .

VAIHE B

OSiMe.-Bu1' 0SiMe2But

I JT s /r\\ J H /-V OH

—| \_/° \9>- cH° ^ \ °-\9y „J-N_/ -----* J— N^./ co2 Nco2xV·' 10 Etikkahappoa (1 ml) ja natriumsyanoboorihydridi a (1,2 g) lisättiin peräkkäin liuokseen, jossa oli allyyli-(5R,6S)--6-^(1R)-tert.butyylidimetyylisilyylioksietyylij-2-(4--formyylifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaattia (2,15 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (55 ml). 30 minuutin kulut-15 tua lisättiin lisää hydridiä (1,2 g). Seosta hämmennettin vielä 20 minuutin ajan, sen jälkeen se jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin. Kuivatusta (MgSO^) orgaanisesta kerroksesta poistettiin liuotin, jonka jälkeen pika-kro-matografoitiin piihappogeeli11ä ja saatiin allyyli-20 -(5R,6S)-6-j(1R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli^ - -2-(4-hydroksimetyylifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (2,0 g), joka oli identtinen yhdiste edellä esimerkissä 1, vaiheessa B kuvatun yhdisteen kanssa.

li 29 87050

VAIHE C

Edellä mainitusta aineesta saatiin otsikossa mainittu yhdiste esimerkissä 1, vaiheessa C kuvatulla tavalla.

ESIMERKKI 6 5 Noudattamalla edellä esimerkissä 5 kuvattua kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla salisyylialdehydi11ä 4-hydrok-sibentsaldehydi, saatiin: (5R, 6S)-6-^J1R)- hydro ksi etyyli^ - 2-|j-(1-pyridin io)metyyli-fenoksβmetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 7).

10 ESIMERKKI 7

Samalla tavalla noudattamalla esimerkissä 5 kuvattu kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla 2 ,4-dihydroksibentsalde-hydillä 4-hydroksibentsaldehydi, saatiin: (5R,6S)-6-^'(1R)-hydroksietyyli\-2-\?-hydroksi-4-(1-piri-15 dinio)metyylifenoksi^metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdis te 17) .

: V ESIMERKKI 8

Natrium-(5R,6S)-6-^( 1 R)- hydroksietyyl i][-2 - (4-hydroks imetyy-1ifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 2) OSiMe^Bu* nu o'~N-/ ‘ 0i-i /

My''* V.0.,Na 1

Liuos, jossa oli a 11yyli-(5R,6S)-6-^J1R)-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksietyyli^-2-(4-hydroksimetyylifenoksi)metyyli- 3o o 7 650 penem-3-karboksylaattia (0,5 g) tetrahydrofuraanissa (7 ml), käsiteltiin peräkkäin etikkahapol1 a (0,25 ml) ja tetrabu-tyyliammonium-f1uoritrihydraati11 a (0,44 g). Seosta hämmennettiin 15 minuutin ajan, sen jälkeen sen annettiin seistä 5 huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin SiO2-kromatografisesti , saatiin otsikossa mainitun tuotteen allyyliesteri (0,35 g).

Tämä aine (0,28 g) tetrahydrofuraanin (5 ml) ja dikloori-metaanin (4 ml) seoksessa käsiteltiin, samalla hämmentäen, 10 trifenyylifosfiinilla (25 mg) ja tetrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumilla (0) (25 mg), jonka jälkeen natrium-2-etyy-1iheksanoaati11 a (0,11 g). Hämmennettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin etyylieetteriä ja saostuma erotettiin sentrifugoimalla. Saatu, kiinteä aine liuotettiin pieneen 15 määrään vettä ja valutettiin läpi käänteisfaasi-pyiväästä (Merck LiChroprep C-18), eluointi suoritettiin tislatulla vedellä. Pakastekuivaamalla saatiin otsikossa mainittu yh- \ _ 1 diste valkoisena jauheena (0,15 g); IRVmak$ 1770, 1600 cm · ESIMERKKI 9 20 Natrium-(5R,6S)-6-\u(1R)-hydroksietyyliJ(-2-(4-karbamoyyli- oksimetyylifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 1) VAIHE A OSiMe-Bu1 1 H ς /—N OH I H .—\ OCONH? y /0 -\°> v_/° ^2>' N Y * o j— N //

V'* C02-V

Triklooriasetyyli-isosyanaattia (0,15 ml) lisättiin tipoittaan liuokseen, jossa oli a 11yyli-(5R,6S)-6-\j1R)-tert.- 31 87650 butyylidimetyylisilyylioksietyyliJ-2-(4-hydroksimetyyli-fenoksi)metyylipenem-3-karboksylaattia (saatiin esimerkissä 1, vaiheessa B kuvatulla tavalla) (0,3 g) kylmässä (-40° C) dikloorimetaanissa. Seoksen lämpötilan annettiin 5 kohota huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin THF:ään (8 ml) ja käsiteltiin etikkahapol1 a (0,6 ml) ja tetrabutyyliammonium-f1uoridi trihydraati11 a (0,75 g). 20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin 10 pika-kromatografisesti piihappogeeli11ä , jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-j(1R)-hydroksietyyl fj - 2-(4-karbamoyyli-oksimetyylifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (0,25 g) amorfisena kiinteänä aineena.

VAIHE B

15 Edellä saatu aine (0,2 g) deallyloiti in trifenyylifosfii-ni11 a ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumilla (0) natriumetyy1i/heksanoaatin läsnäollessa esimerkissä 8 esi-tety11ä tavalla.

Käänteisfaasikromatografisesti saatiin otsikossa mainittu 20 tuote (0,13 g); IR (KBr) ^ 1760 , 1 71 5 , 1605 cm \ NMR ( 200 MHz, D20)Sppm: 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 1,6, 5,8 Hz), 4,19 (1H, dq, J = 5,8, 6,3 Hz), 4,98 (2H, s), 5,44 ja 5,12 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, 25 d, J = 8,5 Hz).

ESIMERKKI 10

Natrium-(5R,6S)-6-1^( 1 R)-hydroksietyyl i]-2-\4-( 1 -metyyl i--1,2,3 ,4-tetratsol-5-yyli)tiometyylifenoksiJmetyylipenem--3-karboksylaatti (yhdiste 4) 32 B7650

VAIHE A

^ ,ΟΗ ^ _ st"» A|-f\ /° \9.>" K?)-' ? tr " N--/"- * 0«— N-.. ’ CH3 vco2-\^ C02a^

Seos, jossa oli trifenyylifosfiinia (700 mg) ja dietyyli-atsodikarboksylaattia (0,42 g) kuivassa THFrssä (15 ml) ja jota etukäteen hämmennettiin 0°C:ssa 30 minuutin ajan, li-5 sätti in liuokseen, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-|(1R)-tert.--butyyl i d i metyyl isilyyl ioksietyyl i^\ - 2- (4-hydroksimetyyl i -fenoksi)metyylipenem-3-karboksylaattia (400 mg) ja 1-me-tyy 1 i -5 -merkapto- 1 , 2 ,3 ,4- tetra tsol ia (100 mg) samassa liuot-timessa (30 ml), samalla lämpötila pidettiin alle +10°C.

10 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin tyhjössä ja jään nös puhdistettiin kromatografi sesti S ionilla (sykloheksaa-ni-etyyl iasetaatti) , näin saatiin ailyyli-(5R,6S)-6-1^1R)-*.·. - te rt. bu tyyl i di metyyl i s i 1 yy 1 ioksietyyl i^\ - 2 -^4 - (1 -metyyl i - -1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)ti ometyyli feno ks i^metyyli penem-15 -3-karboksyl aatti vaahtona (405 mg); IR (CHCl^) V ^ 1790, 1705 cm-1.

VAIHE B

Edellä saadusta yhdisteestä (0,4 g) valmistettiin, suorittamalla peräkkäin desilylointi ja deallylointi esimerkissä 20 8 esitetyn menetelmän mukaisesti, otsikossa mainittu yh diste (0,12 g), joka eristettiin amorfisena, kiinteänä aineena pakasteku i vauksen jälkeen; IR (KBr) V ^ 1 765 , 1 605 cm"1 .

i, 33 87650 ESIMERKKI 11

Noudattamalla esimerkissä 10 esitettyä kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla 1-metyyli-5-merkapto-1 ,2 ,3 ,4-tetratsoli sopivalla nukleofiililla, t.s. etikkahapolla, 5 sukkinimi di 11ä , urasiililla, saatiin välituotteena allyy- 1i-(5R,6S)-6-^( 1R)-tert.butyyli di metyyli s i1yyli ok s i etyyli]--2-1^4-(hydro ksi metyyl i)fenoksi^ me tyyli penem-3-karboksylaat-ti, kuten esitetään esimerkissä 5 ja tämä vastaavasti muu-tetti i n: 10 Natrium-(5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyl iJ-2-(4-asetoksimetyy- 1ifenoksi)metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 3);

Natrium-(5R,6S)-6-^_(1 R) - hydro k s ietyy 1 ij-2-^4-(1-sukkinimi-do)metyylifenoksi^metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 15); 15 Natrium-(5R,6S)-6-^(1R)-hydroks ietyyl ij -2-^4-(2,4-diokso- -3-pyrimidinyyl i)metyyl ifenoksi~|metyyl ipenem-3-karboksy-laatti (yhdiste 16).

—ESIMERKKI 12 (5R,6S)-6-^(1 R) - hydroks i etyyl {] - 2- ^4 - (1 -pyri di oniometyyl i) -20 -bentsoyyl ioksf[ metyyl ipenem-3-karboksy1 a atti (yhdiste 19)

VAIHE A

OSiMe^ 0SiMe2Bu‘ OSlPhjBu1 'T ^ I_^ S f)U I H ^

n /V

0 Jr- N ^// ------------fr I // -7 Ö C0/\, 0 \ ^

2 CO^ V

34 57650

Di-isopropyyliatsodikarboksylaattia (0,2 ml) lisättiin kylmään (0°C) liuokseen, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-- j(1R)-tert.-butyyl idimetyyl isilyyl ioksietyyl ij -2-hyd-roksimetyylipenem-3-karboksylaattia (0,21 g), trifenyyli-5 fosfiinia (0,26 g) ja 4-(tert.-butyylidimetyylisi1yyli-oksimetyyli)bentsoehappoa (0,2 g) kuivassa tetrahydro-furaanissa (10 ml). Hämmennettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos otettiin talteen etyyliasetaattiin, pestiin liuoksella, jossa oli etikkahappoa (1 ml) vedessä 10 (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin edelleen suolaliuoksel la, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin. Piihappo-geeli-kromatografisesti saatiin allyy1i-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyylidimetyylisilyy1ioksietyyli2-2-^4-(tert.-bu-tyyl i di f enyyl isilyyl i oksi me tyyli)bentsoyylioksi^metyyli-15 penem-3-karboksylaatti melkein kvantitatiivisella saannolla (400 mg); IR (CHC13) ^maks 1 790 , 1 720 cm'1; NMR (60 MHz, CDC13) S ppm: 0,1 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6 Hz), 3,70 (1H, dd, J - 2 ja 4,5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,6-4,8 (4H, m), 5,1-5,6 (2H, m), 5,55 20 (2H, ABq), 5,65 (1H, d, J = 2 Hz), 5,9 (1H, m), 7,3-8,2 (14H, m).

VAIHE B

°fSlM„e2Bu '^Y'OSiPh.Bu1 OSiMe-Bu1

^ .v«J

1 // 0 I ! \_/ CVV 0 \o2-v.·

Liuos, jossa oli tuote vaiheesta A (400 mg) tetrahydrofu-raanissa (10 ml), käsiteltiin etikkahapol1 a (0,1 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraatilla (255 mg).

35 ο 7 650 Hämmennettiin kaksi tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pika-kromatografi-sesti, jolloin saatiin a 1 lyyl i-( 5R ,6S)-6-\j 1 R)-tert.-butyy-1idimetyylisilyylioksietyyl ij -2-^4-( hydrok s imetyyli) bentso-5 yylioksi]metyylipenem-3-karboksylaatti vaaleankeltaisena öljynä (250 mg); IR (CHC13) ^maks 1790, 1720 cm'1; NMR (60 MHz, CDC13) 8 ppm: 0,05 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,2 (3H, d, J = 6 Hz), 2,35 (1H, br s), 3,65 (1H, dd, J = 2 ja 5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,65 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 10 5,45 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,55 (1H, d, J = 2 Hz), 5,9 (1 H, m), 7,2-8,1 (4H, m).

VAIHE C

OSiMe^Bu1 OH OH

! H s oi01 I H ^ s o l O i '01 I \ / A l I V/ '· j-L/' —* j-«L/7. 0 'co2^

Liuos, jossa oli ai 1 yyl i - ( 5R ,6S)-6-jo R) -tert.-butyyl i di -metyyli s i1yylioksietyylij-2-\4-(hydroksi metyyli) bentsoyy1i-15 oksi^metyylipenem-3-karboksylaattia (250 mg) kuivassa, eta-noli-vapaassa dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin pe-räkkäin -40°C;ssa typpi atmosfääri ssä , pyr i d i i n i 11 ä (0,25 ml) ja trif1uorimetaanisulfonianhydridi11ä (0,125 ml). Reaktioseosta käsiteltiin edelleen ja suoritettiin peräk-20 käin desilylointi ja deallyloi nti , kuten esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (60 mg); UV (H20) \,aks ?36 ja 307 nn,; IR (KBr) ^ ma k s 1 765 ’ 17?0’ 1 600 cm"1; NMR ( 200 MHz, D20) 8 ppm: 1,27 (3H, d, J ·= 6,3

Hz), 3,79 (1H, dd, J = 1,5 ja 5,9 Hz), 4,21 (1H, m), 5,07 ja 5,74 (2H, kumpikin d, J = 14,8), 5,51 (1H, d, J = 1,5

Hz), 5,92 (2H, s), 7,50 ja 7,94 (4H, kumpikin d, J = 8,4

Hz), 8,14 (1H, dd, J = 6,5 ja 7,7 Hz), 8,63 (1H, t, 36 87650 J = 7,7 Hz), 8,99 (1H, d, J = 6,5 Hz) .

ESIMERKKI 13

Noudattamalla edellä, esimerkissä 12 esitettyä kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla N-metyyli pyrroli d i i n i11 a py-5 ridiini, saatiin: (5R,6S)-6-|j1R)- hydroksietyyl ij-2-\4-(1-metyyli-1-pyrroli-di nio)metyyli bentsoyyli oks i^metyylipenem-3-karboksylaatti (yhdi ste 20) .

ESIMERKKI 14 10 Välituotteena saatu allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyyli- di metyyl i s ΐ 1 yyl i oks i etyyl i^ - 2-\_4- ( hydro k s i metyyl i)bentso-yylioksi|metyylipenem-3-karboksylaatti, joka valmistettiin esimerkissä 12 vaiheessa B, käsiteltiin triklooriasetyylτι sosyanaati 1 1 a esimerkissä 9 kuvatun kokeellisen menetelmän 15 mukaisesti, jolloin saatiin suoja ryhm ien poistamisen jäl keen : . natrium-(5R,6S)-6-jj1R)-hydroksietyylij-2-\4-(karbamoyyli- oksi metyyli) bentsoyyl i oksi^j met yylipenem-3-karboksyl aatti (yhdiste 18).

20 ESIMERKKI 15

Samalla tavalla lähtemällä allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.--butyylidimetyylisilyylioksietyyli^-2-\4-(hydroksimetyyli)-bentsoyylioksijmetyylipenem-3-karboksylaatista ja 1-metyy-1i-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolista ja noudattamalla esimer-25 kissä 10 esitettyä kokeellista menetelmää, saatiin: natrium-(5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyl 1^-2-^4- (1-metyyli--1 ,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-1i ometyyli bentsoyylioksI]metyyli penem-3-karboksylaatti (yhdiste 21).

t

37 8 7 o 5 O

ESIMERKKI 16 (5R,6S)-6-^(1R)- hydro k s i etyy 1 ij - 2 - N |4 -\j 1 -py r i d i ni o )me-tyyl i{ fenyyl ij karbamoyyl ioksimetyyl ipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 23)

5 VAIHE A

0SiPhoBut / \ t pj I () I 2 H00C-^Oy-CH20SiPh2Bu ______j "3-

Liuos, jossa oli 4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi )-metyyl ibentsoehappoa (2 g) kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml), käsiteltiin tionyylikloridi11 a (1,1 ml) ja kuivalla DMF: Π ä (3 tippaa). Hämmennettiin 2 tuntia huoneen läm-10 pötilassa, jonka jälkeen kaikki haihtuva aine poistettiin tyhjössä. Näin saatu raaka happokloridi otettiin talteen asetoniin (25 ml) ja sekoitettiin, samalla hämmentäen 0°C:ssa, liuoksen kanssa, jossa oli natriumatsidia (0,97 g) vedessä (4 ml). Muutaman minuutin kuluttua suurin osa •j- 15 asetonia poistettiin tyhjössä ja reaktioseos uutettiin bentseenillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, .·:· kuivattiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen, jolloin saatiin 4-(tert.-butyylidifenyylisi1yylioksi)metyyl ibentso-yyliatsidin konsentroitu liuos, joka käytettiin sellaise-20 naan seuraavassa vaiheessa; IR (Filmi )2155, 1 705 cm ^ .

VAIHE B

'<^YN0SiPh9But n~ iy I d /—\ f ; ·· ö _________> 0=C=N -\O/-CH20SiPh2Bul ... Edellä vaiheessa A saatua asyy 1 i ats i d i n bentseen i 1 i uosta keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka 4-(tert.-butyylidi - '.n ' r o

38 -3/ O JU

fenyylisilyylioksimetyyli)fenyyli-isosyanaatti; IR (filmi) V 2190 cm \ maks VAIHE C OSiMe^u1 OH r- OSi Ph?But I l }...... + 0=C=N- \O/- __/- OSi PhgBu1" ΰ 'co / OSiMe.Bu11 \θ)

N ^ S 0C0NH

i i }/—'

J— N

^ ^ ro lu2 -x*

Liuos, jossa oli edellä, vaiheessa B saatu raaka 4-(tert.- 5 butyylidifenyylisilyylioksimetyyli)fenyyli-isosyanaatti (2 g) etanoli-vapaassa kloroformissa (80 ml), käsiteltiin peräkkäin allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.butyylidimetyyli-silyylioksietyyl ij - 2-hydroksimetyylipenem-3-karboksylaa-tiliä (2 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiinillä (0,06 g).

10 Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sen jäl-; keen se pestiin laimealla HC1:11ä ja vedellä. Poistamalla liuotin ja kromtografoimalla saatiin allyyli-(5R,6S)-6--|j1R)-tert.butyyl i d imetyyl isilyyl ioksietyyl i^-2-N~Y4--(tert.butyyl idifenyylisilyylioksimetyyli)fenyylβkarba-15 moyylioksimetyylipenem-3-karboksylaatti (1,9 g).

VAIHE D

0SiMe2But rov 0S1Ph2But THe2But \oPH

-S, 3C0NH ' -frrfC0NH—1 J-nJ-' ........,

0 Npn v CO-^N

LO^ Xi5· 2 ^ 39 8 7 650

Liuosta, jossa oli edellä vaiheessa C saatu bis-si1yloitu tuote (1,6 g) THF:ssä (50 ml), hämmennettiin tetrabutyy1i-ammonium-f1uoridi trihydraatin (0,95 g) ja etikkahapon (0,35 ml) kanssa, kunnes TLC (S i 0 2 » etyyliasetaatti/syki 0-5 heksaani, 1:2) osoitti lähtöaineiden melkein kokonaan hävinneen. Sen jälkeen raakatuotteen pi ka-kromatografointi tuotti allyyli-(5R,6S)-6-|(1R)-tert.-butyylidimetyyli-silyy1ioksietyyli]-2-N-^4-(hydroksimetyyli)fenyyli^karba-moyylioksimetyylipenem-3-karboksylaatin (0,6 g).

10 VAIHE E

+ osmey φρΟΗ OH j6TTo)

Aj oconh'^' /''l- r-K 0C0NH

oi"'/ ' o' N A .

co^v* co2

Liuos, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-jj1R)-tert.-butyylidi-metyyl isilyyl i oksi etyyl i^J-2-N-j4-(hyroks imetyyl i )fenyyl ij -karbamoyylioksimetyylipenem-3-karboksylaatti (0,1 g) kuivassa CHgClg^ssa (10 ml), käsiteltiin peräkkäin pyridii-15 nillä (0,1 ml) ja tri f1uorimetaanisulfonianhydridi 11ä (0,05 ml) -40°C:ssa argonatmosfäärissä. Muutaman minuutin kuluttua reaktioseos pestiin peräkkäin laimealla HC1 :11ä ja suolaliuoksella ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin eetterin kanssa ja näin muodostunut väli-20 tuote pyridiniumsuola (70 mg) kerättiin ja liuotettiin THF:ään (5 ml) ja etikkahappoon (0,06 ml) ja hämmennettiin 30 tuntia tetrabutyyliammoniumf1uoridi trihydraatin (95 mg) kanssa. Raakatuote, joka saatiin poistamalla liuotin, kaadetiin SiO^-pylvääseen , joka eluoitiin ensin C H 2 C12/ 25 MeCN:llä, sen jälkeen pelkällä MeCNillä, ja sitten 40 8 7 6 50

MeCN/H^Oilla. Des i1ylo i tu välituote uutettiin viimeisistä fraktioista pesemällä suolaliuoksella ja haihduttamalla orgaaninen kerros. Tämä aine (50 mg) THF/Ch^Cl : ssa (kumpaakin t ml), käsiteltiin etikkahapol1 a (0,1 ml), trife-5 nyylifosfiini 1 la (50 mg) ja tetrakis(trifenyylifosfii- ni)Pd°:lla (50 mg). 15 minuutin kuluttua lisättiin etyy-lieetteriä ja sakka kerättiin, liuotettiin veteen ja valutettiin LiChroprep RP-18-pylväästä , eluointiin käytettiin vettä ja sen jälkeen MeCN/vettä. Pakastekuivaamalla sopi -10 vat fraktiot saatiin otsikossa mainittu yhdiste, 25 mg, NMR (200 MHz, D20) λ 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 1,6 ja 5,8 Hz), 4,18 (1H, dq, J - 5,8 ja 6,4 Hz), 5.05 ja 5,42 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5,75 (2H, m), 7,43 (4H, m), 8,05 (2H, m), 8,53 15 (1H, m), 8,89 (2H, m).

ESIMERKKI 17

Natrium-(5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyylf]-2-N-\4-(karbamo-yylioksimetyyli)fenyyli^karbamoyylioksimetyylipenem-3--karboksylaati (yhdiste 22) 20 Otsikossa mainittu yhdiste saatiin ailyyli-(5R,6S)-6-^(1R)--tert.-butyylidimetyylisi1yy1ioksietyy1i |-2-N-\4-(hydrok-simetyyli)fenyylkarbamoyylioksimetyylipenem-3-karboksy-laatista, joka on kuvattu esimerkissä 16, vaiheessa D, ja triklooriasetyyli-isosyanaatista noudattamalla esimer-25 kissä 9 esitettyä menetelmää.

ESIMERKKI 18 (5R,6S)-6-|j1R)-hydroksietyyliJ-2-N-|4-|_(1 -metyyl i pyrrol i -di nio)metyyl i~j fenyyli^ karbamoyyl ioksimetyyl ipenem-3-kar-boksylaatti (yhdiste 24) 1

Otsikossa mainittu yhdiste saatiin esimerkissä 16 esitetyllä tavalla korvaamalla N-metyylipyrrolidiini11 a pyri-d i i n i .

41 β 7 650 ESIMERKKI 19 ( 5 R ,6S)-6-T (1 R) -hydroks i etyyl il- 2-14-(3,5 d imetyyl i-1-py- - -1 ridi ni o)metyyli fenyyliloksimetyylipenem-3-karboksylaatti .—i (yhdi ste 31) 5 Liuosta, jossa oli all yyl i - (5 R ,6S )-61 R) - tr i metyyl i s i 1 yy-1 i oksi etyyl - 2- j_4-( bromi metyyl i)fenyyl ij ok simetyylipenem--3-karboksylaattia (0,1 g) kuivassa DMFrssä (2 ml), hämmennettiin yön yli 3,5-dimetyylipyri diinin (0,15 ml) kanssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin eet-10 terin kanssa, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine (0,1 g), jota hämmennettiin 30 minuuttia THF/vesi/etikkahappo-seok-sessa (6:2:1, 9 ml). Seos haihdutettiin kuiviin, saatiin otsikossa mainitun tuotteen raaka ai 1yyliesteri , jolle sen jälkeen suoritettiin Pd-katalysoitu deal 1yloi nti , kuten 15 esimerkissä 1 on esitetty; IR (KBr) V ^ 1765, 1605 cm UV (H20) λ«Κ5 308 ""· ESIMERKKI 20

Noudattamalla edellä, esimerkissä 19 esitettyä kokeellista menetelmää ja korvaamalla 3,5-dimetyylipyri diini 3-hydroksi-20 pyridiini11ä, natrium-4-pyridiinietaanisulfonaati11 a, 3- -hydroks imetyyli pyri di i ni11ä, 2-(2-hydroks i etyyli)pyri di i-nillä, 8-hydroksikinoliini11 a, 8-hydroksi-isokinoliini11 a, 3-formyyliaminopyridiinillä, isonikotinohydroksimuurahais-hapolla, 3-pyridiinikarboksialdehydi11ä , 3-pyridiinialdok-25 similla, 4-asetyylipyridiinioksimi 11 a, 3-aminopyridiini11ä, pyratsiini11 a, 1-metyyli- 1,2,3-triatsoli1 la, 1-metyylipy-ratsolilla, tieno^2,3-c|pyri diini11ä , furo\2,3-c]pyridii-nillä, f uro^3,2-(Q pyridi i ni 11 ä , t i eno \3,2-c] pyr i d i i n i 11 ä , - tieno ^_2,3-b]pyridi inil 1 ä , furo^2,3-b] pyridi inil 1 ä , tieno- 30 |3 ,4-c^pyri di i ni 11 ä ja ti atsol o^4,5-cTf pyri di i ni 11 ä , saa tiin vastaavasti: 42 87650 (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyli^-2-[4-(3-hydroksi-1-pyri-di nio)metyyli fenyyl XJoks imetyyli penem-3-karboksylaatti (yhdiste 32); IR (KBr) V . 1763, 1600 cm-1 ma ks 5 UV (H20) Λ ks 256 ja 307 nm (5R,6S)-6-[(1 R) - hydro ks i etyyl X\ -2- ^4-( 4-sul f oetyyl i -1 --pyridinio)metyyl ifenyylX[oksimetyylipenem-3-karboksy-laatti (yhdiste 33); IR Vmaks 1765 10 uv (H20) X maks 308 nm (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyli^-2-U-(3-hydroksimetyyli-1--pyridinio)metyyl ifenyyl ij oksimetyy 1 ipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 34); (5R,6S)-6-|o R) -hydroks i etyyl X] - 2-^4- ( 2-hydroks i etyyl i -1 -15 -pyridinio)metyylifenyyl ij oks imetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 35); (5R,6S)-6-|(1R) - hydroks i etyyl XJ - 2- ^4-(8-hydroksi-1 - kinol i -nio)metyylifenyy1 Xj oksimetyylipenem-3-karboksyl aatti (yhdiste 36 ) ; 20 (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyli^-2-\4-(8-hydroksi-2-isokino- 1inio)metyylifenyyli^oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhd i ste 3 7); (5R,6S)-6-|j 1 R)-hydroks i etyyl XJ - 2-^4 - ( 3 - formyyl iamino-1 --pyridinio)metyyl ifenyyl XJoksimetyyl ipenem-3-karboksylaatti 25 (yhdi ste 38); (5R,6$)-6-^(1R)-hydroksietyylX^-2-^4-(4-hydroksiaminokar-bonyyli-1-pyridinio)metyylifenyyl ij oks imetyyl i penem-3-kar-boksylaatti (yhdiste 39); (5R,6S)-6-|(1R)-hydroksietyyli|-2-^4-(3-formyyli-1-pyridi-

43 β 7 6 5 O

nio)metyylifenyyl i^oksimetyylipenem-3-karboksyl aatti (yhdi ste 40); (5R,6S)-6-^(1 R)-hydroksietyyl -2-^4-(3-hydroksi - imi nome-tyyli-1-pyridinio)metyylifenyylβ oksimetyylipenem-3-kar-5 boksylaatti (yhdiste 41); (5R,6S)-6-\i( 1 R)-hydroksietyy1 i \ -2 - ^4-|j4- (1 - hydroksi -imino-etyyli)-1-pyridinioJmetyylifenyyli\oksimetyylipenem-3--karboksylaatti (yhdiste 42); (5R,6S)-6-^(1R) - hydroks i etyyl i][ -2 - [_4-(3 - ami no-1 - pyri di nio ) -10 metyylifenyyl i^ oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste te 43); (5R,6S)-6-\(1 R) - hydroks i etyyl Γ} -2-^4 - (1 - py ra t s i n i o )metyyl i -fenyyli^oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 44); (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksi etyyl iJ-2-|_4-(1-me tyyli-1-triatso-15 1io)metyylifenyyl fj oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yh diste 45) ; (5R,6S)-6-jj1R) - hydroks i etyyl ^ " ( 2-metyyl i -1 - pyrat- : soi io)metyyl ifenyyl i][ oks imetyyl i penem-3-karboksyl aatti (yhdi ste 46); 20 ( 5R ,6S)-6-jj1 R)-hydroks i etyyl -2-\4-(ti eno ^2,3-cJpyri d i - ni o)metyylifenyyl i^oks imetyyli penem-3-karboksylaatti (yhdiste 47); (5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyylilj-2-]4-(furo^2,3-c]pyridinio)- metyyli fenyyl ij oks imetyyli penem-3-karboksylaatt i (yhdiste 25 48); ( 5R ,6S) - 6- ^( 1R)-hydroksiet.yyl i j - 2 -^4-( Turo |3,?-cjpyridinio)-metyylifenyyli\oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 49); 44 87650 (5R,6S)-6-^(1R)- hydroksietyyl i^-2-[4-(tieno\3,2-cJpyridi-nio)metyylifenyyli]oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 50); ( 5R,6S)-6-^( 1 R)-hydroksietyyl i^-2-\4-(tieno^2,3-b] pyri -5 di n io)metyyli fenyyl oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 51); (5R,6S)-6-^(1 R)- hydroksietyyl i^-2-y4-(furo^2,3-b3pyridi-nio)metyyl i fenyyl ij oks imetyyl ipenem-3-karboksylaatti (yhdi ste 52); 10 (5R,6S)-6-jOR)-hydroksietyylij-2-j4-(tienoj3,4-cjpyridi- nio)metyyl ifenyylijoksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 53), ja (5R,6S)-6-j(1 R) -hydroks i etyyl ij-2-]4-(tiatsolo\4,5-c_[pyri-dinio)metyylifenyyl ij oksimetyylipenem-3-karboksylaatti 1 5 (yhdiste 54).

ESIMERKKI 21 (5R,6S)-6-jj1R)-hydroksietyyl ij-2-^4 - (1 - pyridinio)metyyl i-fenoksijkarbonyylioksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdi ste 25 ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Liuos, jossa oli ai 1yyli-(5R,6S)-6-jj 1R)-tert.-butyy 1 i- 2 di metyyli s i1yylioks i etyylij-2-hydroks imetyylipenem-3-kar- 3 boksylaatti (400 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), 4 käsiteltiin -10°C:ssa typpi atmosfäärissä 4 - (tert.-butyy1i- 5 difenyylisilyylioksimetyyli)fenyyli-kloorikarbonaatilla 6 ( 500 mg) ja trietyyliamiini 1 la (0,2 ml). Reaktioseos läm 7 mitettiin huoneen lämpötilaan, pestiin vesipitoisella 8

NaHCOg:11 a, kuivattiin ja haihdutettiin. Piihappogeelikro- 9 inatograf i sesti saatiin allyyli-(5R,6S)-6-jj1R)-tert.-bu- 10 tyylid imetyyl isilyylioksietyyli^-2-|4-(tert.-butyyli di fe- 11 nyyl isilyyl ioksi)metyylifenoksij karbonyylioksimetyylipe-nem-3-karboksylaatti (0,6 g). Liuosta, jossa oli tämä 45 87650 tuote THF:ssä (20 ml), hämmennettiin 8 tuntia etikkahapon ja tetrabutyyliammonium-fluoriditrihydraatin (0,4 g) läsnäollessa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös fraktioitiin piihappogeelipyiväässä (n-heksaani/etyyliasetaatti) 5 saatiin ai 1yyli-(5R,6S)-6-\(1R)-tert.-butyy1idimetyylisi- 1yylioksietyylij-2-(4-hydrok s imetyylifenoksi)karbonyylioksi-metyylipenem-3-karboksylaatti (0,35 g).

Edellä saatu aine saatettiin reagoimaan peräkkäin pyridii-nin/trifluorimetaanisulfonianhydridin kanssa, desilyloin-10 nin ja deal 1yloinnin tapahtuessa, esimerkissä 1, vaiheessa C kuvatun kokeellisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste amorfisena, kiinteänä aineena (75 mg); IR (KBr)Y . 1 765 , 1 750 , 1 600 cm~S

UV <H2°> ' ma k s 307 “· 15 ESIMERKKI 22 (5R,6S)-6-]_(1 R) - hydro k s i etyyl i^ -2-^4-(1- pyridini o) metyyl i -fenyylijtiometyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 26) ...Y Liuosta, jossa oli 4-metyyl itiobentsal dehydiä (15,2 g) meta- γ: nolissa ( 200 ml), käsiteltiin 0°C:ssa natriumboorihydridi 11ä 20 (3,8 g). Neutraloitiin H C1 :11 ä , jonka jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja jaettiin EtOAC:hen ja suolaliuokseen.

:·. Poistamalla liuotin saatiin 4-metyyl i tiobentsyyl ial kohol i .

Tämä aine (13,3 g) käsiteltiin m-CPBA:lla (15,5 g) CHC1^ : ssa (300 ml) 0°C:ssa. 30 minuutin kuluttua liuos pestiin 25 vesipitoisella NaHCO^ : 11 a ja haihdutettiin, saatiin 4-me-tyylisulfinyylibentsyylialkoholi. Tämä tuote (7,9 g) kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml) käsiteltiin trifluori-metaanisulfonianhydridi11ä (19,5 ml) ja keitettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin etano-30 lipitoiseen NaOH:hon ja sen jälkeen jatkamalla työskentelyä saatiin raaka 4-merkaptobentsyyliaikoholi , jonka liuos kloroformissa hapettiin suoraan vesipitoisella KI-liuok-sella (lisättiin tipoittain, kunnes muodostui pysyvä väri).

46 87650

Pestiin NaHCO^:1 la ja suolaliuoksella, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja saatiin 4-hydroksimetyylifenyylidisul-fidi. Tämä aine (3 g) käsiteltiin tert.-butyy1idifenyy1i-silyylikloridilla (6,5 ml) ja imidatsolil la (5 g) kuivas-5 sa dimetyyliformamidissa. 2 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, työskentelyä jatkamalla ja kromatografoimal1 a saatiin 4-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyylifenyy-li-disulfidi (5,5 g) siirappina. Välittömästi ennen käyttöä edellä mainittu disulfidi (1 g) pelkistettiin 4-(tert.-10 butyylidi fenyylisi1yylioksimetyyli)ti ofeno!iksi käsittelemällä nopeasti ZN-jauheella (1 g) etikkahappo/dikloorimetaa-niseoksessa (20 ml kumpaakin). Näin saatu raaka merkaptaa-ni kytkettiin a 11yyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyylidimetyy-1isilyylioksietyyli^ — 2-hydroks imetyylipenem-3-karboksy-15 Taattiin esimerkissä 1, vaiheessa B esitetyissä olosuhteissa. Muodostunut allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyylidime-tyyl isilyyl ioksietyyl il[ -2 - (4-hydroks imetyyl i fenyyli)ti o-metyylipenem-3-karboksylaatti käsiteltiin pyridiini/tri-f1uorimetaanisulfonianhydridi11ä, desilyloinnin ja deally-20 loinnin tapahtuessa esimerkissä 1 kuvatun kokeellisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu tuote; IR ^ maks (KBr) 3300, 1765, 1600 cm'1.

ESIMERKKI 23 (5R,6S)-6-\j1R)-hydroksietyyli2-|4-(1 -pyri di ni o)metyy-25 1ifenyyli^sulfinyylimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 27)

Allyyli-(5R,6S)-6 - 1[( 1R)-tert.butyyl idimetyylisilyyl ioksietyyl ί'1-2 - ^4- (1 -py r i d i ni o) metyyl i f enyyl i] t i ometyyl i penem--3-karboksylaatti , joka saatiin (trif1uorimetaanis ui fo-30 naattisuolana) välituotteena edellä esimerkissä 22 kuvatussa menetelmässä, liuotettiin dikloorimetaaniin -20° C:ssa ja käsiteltiin 1 mooliekvivalentilla 3-klooriperok-sibentsoehappoa. Sen jälkeen kun lähtöaineet olivat hä- 4? 87650 vinneet, lisättiin dimetyylisulfidia , seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Peräkkäin suoritettu desilylointi ja deal 1yloi nti, jotka tapahtuivat esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, tuottivat 5 otsikossa mainitun yhdisteen; IR^ma|<s 176 0 . 1 600 cm ESIMERKKI 24 (5R, 6S)-6-^(1R)-hyd ro ksi etyyli^ -2-^4 -(1 - pyridinio) me -tyyli fenyyli^sulfonyylimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 30) 10 Liuosta, jossa oli natrium-4-(hydroksimetyyli)fenyylisulfi-naattia kuivassa THFrssä, hämmennettiin yön yli 1 mooli-ekvivalentin kanssa ai 1 yyl i - (5R ,6S)-6-|_( 1 R)-tert.-butyy-1idi metyyli s i1yylioks ietyyl i^ - 2- k 1oorimetyyli penem-3-karboksylaattia. Reaktioseos jaettiin veteen ja etyyli-15 asetaattiin ja kuivatusta, orgaanisesta kerroksesta saatu jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografisesti , saatiin allyyli-(5R,6S)-6-^(1R)-tert.-butyylidimetyylisilyy-1ioksietyyli2-2-(4-hydroksimetyylifenyyli)sulfonyylimetyyl i penem-3-karboksyl aatti . Tämän aineen käsittely pyri-20 diini/trif1uorimetaanisu 1 fonianhydridi11ä , jolloin desilylointi ja deallylointi tapahtuivat peräkkäin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, tuotti otsikossa mainitun tuotteen; IR V 1 765 , 1 605 cm ^ .

ESIMERKKI 25 25 Allyyli-(5R,6S)-6-|_(1R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- etyyl ij - 2-(4-hydroksimetyylifenyyli)sulfinyylimetyylipenem--3-karboksyl aatti ja allyyli-(5R,6S)-6-]j 1R)-tert.-butyy-1idimetyylisilyylioksietyylij-2-(4-hydroksimetyylifenyy-1i )sulfonyylimetyylipenem-3-karboksylaatti , esimerkissä 30 9 kuvatun menetelmän mukaisesti saattamalla ne reagoimaan triklooriasetyy1i-isosyanaatin kanssa ja poistamalla sen <8 87650 jälkeen suojaryhmät, muutettiin vastaavasti natrium-(5R,6S)-6-^(1R)-hydroksietyyl ij-2-(4-karbamoyyIloksi metyylifenyyli)sulfinyylimetyylipenem-3-karboksy-laatiksi (yhdiste 28) ja natrium-(5R,6S)-6-'|_(1R)-hydroksietyyliJ-2-(4-karbamoyyli-oks imetyyli fenyyli)s u1 fonyylimetyyli penem-3-ka rboksylaa -tiksi (yhdiste 29).

ESIMERKKI 26

Noudattamalla esimerkissä 19 kuvattua kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla 3,5-dimetyylipyridiini sopivilla pyridiinisulfonihapoilla (niiden natriumsuoloina) saatiin:

OH

λ I__/S^.CH2°-\Ö)-CH2 +Q

I Mi j—_ N ..— 0< XC02- Q+ = +N^Qy-CHgSO^Na (yhdiste 54/A) +(/q\ (yhdiste 55) V~4o3Na +|^Oy (yhdiste 56) S0L}Na 49 ; J 7 650 ESIMERKKI 27 (5R,6S)-6 -1R)-hydroksietyyl i^-2-\4-(4-karboksi-1-pyriel ini o) me tyyl ifenyyl i^-oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 57) 5 VAIHE A:

Reagensissa esiintyvän karboksyy1ifunktion suojaaminen

Suspensioon, jossa oli isoni koti ini happoa (6,15 g) kuivassa DMFrssä (100 ml), lisättiin trietyyliamiinia (8,4 ml), ja muodostunutta liuosta hämmennettiin yön yli allyylibro-10 midin (5,1 ml) läsnäollessa. Reaktioseos jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin N a 2 SO ^ : 11ä ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 4-a 1lyylioksikarbonyylipyri-diiniä (3,1 g) värittömänä öljynä. NMR (90 MHz, CDCI3) 15 ci ppm 4,77 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 10 Hz), 5,37 (1H, d, J = 12 Hz), 5,94 (1H, m), 7,80 (2H, m), 8,70 (2H, m).

: VAIHE B:

Kondensaatio ai 1yyli-(5R,6S)-6-^j1R)-hydroksietyyli^-2--(4-bromimetyylifenyyli)oks imetyylipenem-3-karboksylaa-20 tin kanssa

Otsikossa mainittua bromimetyylifenyyli-välituotetta (600 mg) hämmennettiin yön yli 4-al1yylioksikarbonyylipyridii-nin (800 mg) kanssa kuivassa DMF:ssä. Liuotin poistettiin suurtyhjössä, jonka jälkeen jäännös otettiin talteen di-25 kloorimetaaniin ja tiputettiin etyylieetteriin. Sakka ke rättiin (560 mg) ja käytettiin sellaisenaan seuraavassa - ‘ - vaiheessa.

VAIHE C:

Suojaryhmien poistaminen

50 '6 7 6 j G

Edellisessä vaiheessa saatua raakaa a 11yyli-(5R,6S)-6-- ^(1R)-hydroks i etyylij-2-\4-(4-allyylioksikarbonyyli -1 --pyridinio)-metyylifenyyl f[ oksimetyylipenem-3-karboksy-laattia (bromisuola) hämmennettiin 30 minuuttia trife-5 nyylifosfiinin (250 mg) ja Pd(PhgP)^ (250 mg), asetonit-riilin (50 mg) ja etikkahapon (5 ml) kanssa. Sen jälkeen lisättiin vielä PPh^ra ja Pd(Ph^P)^:ää (kumpaakin 250 mg) ja seosta hämmennettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen laimennettiin etyylieetteri 11ä (190 ml). Saostunut, kiinteä 10 aine kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä, liuotettiin vesipitoiseen NaHCO^reen ja kromatografoitiin LiChro-prep RP-18:sta, eluointiin käytettiin ensin vettä ja sen jälkeen asetoni-vesi-seosta.

Sopivat fraktiot yhdistettiin ja pakastekuivattiin , saatiin 15 240 mg otsikossa mainittua yhdistettä valkoisena jauheena; NMR (200 MHz, D20) 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 1,6 ja 6,0 Hz), 4,26 (1H, dq, J = 6,0 ja 6,6 Hz), 5,28 (2H, ABq), 5,77 (1H, d, J - 1,6 Hz), 5,84 (2H, s), 7,46 (4H, m), 8,25 (2H, m), 8,95 (2H, m); 20 UV (H20) Λ maks 308 nm; IR (KBr) V maks 1 765 , 1630 cm'1.

T: ESIMERKKI 28

Noudattamalla esimerkissä 27 esitettyä kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla isonikotiinihappo sopivasti v substituoidui11 a pyridiinei11ä tai tertiäärisi11ä amiineilla, saatiin: ....._^S^CH2°-<0)-CH2 *<! ^ N * ^ CO - 0 c 51 87050 ^ ( yhdiste: 58)

CO H

2 ©-W (yhdiste 59) +nO) (yhdiste 60) CH2CO h +n{O^-C0NH2 (yhdiste 61) CO H 2 ψ) (yhdiste 62)

Cl COii +Ν^θ)-sch2c°2h (yhdiste 63) ·;. (yhdiste 64)

SCH CO H

: .· 2 2 /N\ c°2H (yhdiste 65)

CH

: 3 A / ( yhdiste 66)

CH CO H

3 2 ^\ ( yhdiste 67)

en NL

3 CO II

. 2 52 'λ! ή Γ, π

> ! U «J

+ ΜΧ / \ (yhdi ste 68) CH , 3 co2h ΖΗ s N ^ CH?CO?H (yhdiste 69) th3 ESIMERKKI 29 (5R,6S)-6-j_( 1 R) - hydroks i etyyl i3-2-^4-(4-dimetyyl iamino--1-pyri di nio)-metyylifenyyl ijoksimetyylipenem-3-karbok-sylaatti (yhdiste 70) 5 Liuosta, jossa oli 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1 g) ja allyyli-(5R,6S) -6-\_( 1R)-hydroksietyylf]-2-(4-bromimetyy-1ifenyyli)oksimetyylipenem-3-karboksylaattia (550 mg) kuivassa DMFrssä (5 ml), hämmennettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Liuotin tislattiin pois suurtyhjössä ja 10 jäännöstä hierrettiin etyylieetterin kanssa, saatiin otsi kossa mainitun tuotteen ailyyliesterin kumimainen sakka (bromidisuola). Puhdistamatta tätä yhdistettä, se liuo-: tettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin seuraavas- sa järjestyksessä etikkahappoa (1 ml), tri fenyylifosfii-15 nia (0,25 g) ja tetrakis(tri fenyylifosfiini)Pd(0):ta (0,25 g). Hämmennettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatin kanssa. Saatu kiinteä aine liuotettiin demi-nera1isoituun veteen ja kromatografoitiin LiChroprep RP-20 - 18 : s t a , eluointiin käytettiin ensin vettä ja sen jälkeen 10-prosenttista CH^CN: ää vedessä. Sopivat fraktiot pakas-tekuivaamal1 a saatiin otsikossa mainittu yhdiste ( 270 mg) valkoisena jauheena.

UV <H2°> ^aks 307 "" IR (KBr) \Λ/ maks 176 0 , 1 600 cm"1.

53 ö 7 ό 5 O

ESIMERKKI 30

Noudattamalla esimerkissä 29 kuvattua kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla 4-dimetyyliaminopyridiini sopivasti substituoidui11 a pyridiinei11ä tai 1,4-dimetyyli- 5 pipe ratsiini11 a, saatiin:

OH

^s xp- ch2°—ch2 +q

J-N—L

O CO - 2 + 0 = (yhdiste 71) N(CH3)2 (Ö) (yhdiste 72) +N@n

Vq"] (yhdiste 73) N—^ch2| (yhdiste 77) _/N-c^ (yhdiste 79)

CH

: · 3 ESIMERKKI 31 54 6 7 6 50 (5R,6S)-6-^( 1 R)-hydroksietyyli]-2-\4-(1-metyyli-1-piperat-s i no )metyyl ifenyyl-f\oksimetyylipenem-3-karboksylaatti (yhdiste 78) 5 VAIHE A:

Reagenssissa esiintyvän NM-funktionaalisuuden suojaaminen

Liuos, jossa oli allyyliklooriformiaattia (15 ml) kuivassa dikloorimetaanissa, lisättiin -20°C:ssa, samalla hämmentäen, liuokseen, jossa oli N-metyylipiperatsiinia 10 (10 g) samassa 1iuottimessa. 30 minuutin kuluttua lämpö tilan annettiin kohota +15°C:seen ja reaktioseos kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros hylättiin, lisättiin 1 N NaOH:ta pH-arvoon >7, ja seos uutettiin dikloorimetaani1 -la. CH2C1puutteet kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin ja 15 jäännöksenä saatu öljy tislattiin 118°C:ssa (paine 18 mmHg), saatiin 4-al1yylioksikarbonyyli- 1-metyylipiperat-siinia (15,3 g).

VAIHE B:

Kondensaatio ailyyli-(5R,6S)-6-^J1R)-hydroksietyylij-2-20 -(4-bromimetyylifenyyli)oksimetyylipenem-3-karboksy1 aa -tin kanssa

Otsikossa mainitun välituotteen kondensaatio edellä valmistetun 4-allyylioksikarbonyyli-1-metyylipiperatsiinin kanssa, suoritettiin edellä, esimerkissä 27, vaiheessa 25 B kuvatulla tavalla.

VAIHE C:

Suojaryhmien poistaminen

Edellisessä vaiheessa saatu raaka ai 1yyli(5R,6S)-6-1^1R)- 55 ό 7650 -hydroksi etyyl iJ-2-^-al lyyl ioksikarbonyyl i -1 -metyyl i -pi perätsi nio)metyyli fenyyloks imetyylipenem-3-karboksy-laatti-bromidi käsiteltiin PPh^/PdiPPh^J^/HOAcrlla esimerkissä 27, vaiheessa C mainituissa olosuhteissa. Puh-5 distamalla käänteisfaasi-kromatografisesti (LiChroprep RP-18) ja pakastekuivaamalla saatiin otsikossa mainittu yhd i ste.

IR (KB r) >? 1 765 , 1600 cm“1 ; UV (H20) Xmaks 308 nm· 10 ESIMERKKI 32

Noudattamalla esimerkissä 31 kuvattua kokeellista menetelmää, mutta korvaamalla 1-metyylipiperatsiini sopivilla (aminometyyli) pyridiinei11ä, saatiin: OH μ /—\

-'s ^ ch2^>-\0y-CH2 Q

. ^--·Ν 'n.

.··· 0 C02- Q+ - V: ch2NH2 (yhdiste 74) + NO) (yhdiste 75) NCH2NH2 + ^ (yhdiste76) ch2nh2

Claims (4)

56 ·ι 7 ' r n 3. o j U

1. R jossa kaavassa R1, R2, X ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on joko alkoksi- tai aryyliryhmä, tai 15 b) kaavan III mukainen yhdiste tai sen suojattu johdannainen r\

20 J-N f™* (m)

0 V jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 25 L on hydroksiryhmä tai klooriatomi, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa Α-/Λ (IV) 30 \γ/ CH2Q jossa kaavassa Q tarkoittaa samaa kuin edellä ja A tarkoittaa ryhmää HO, HS, HO-S, HO-C, Cl-C, Cl-C-0 tai Il II II II

35. O O O 0=C=N, 58 87 650 muodostunut kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q tarkoittaa hydroksiryhmää, muutetaan mahdollisesti toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on eri, reaktiolla rea-genssin kanssa, jonka tiedetään kykenevän muuttamaan 5 bentsyylialkoholi kaavan Ph-CH2-Q mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa muodostuneesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmä(t) ja haluttaessa muodostetaan kaavan I mukaisen vapaan yhdisteen suola. 10

1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten peneemiyhdis-teiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 «V_ U />-cvK§> m xo V CV 15 jossa Rl on 1-hydroksietyyli, R2 on vapaa karboksiryhmä, allyylioksikarbonyyliryhmä tai karboksylaattianioni, X on happiatomi, 20 oksikarbonyyliryhmä -0-C=0, O II oksikarbonyyliaminoryhmä -0-C-NH-, O . Il oksikarbonyylioksiryhma -O-C-O-, 25 rikkiatomi tai sulfonyyliryhmä -S02, . Q on hydroksi, pyridinio, N-metyylipyrrolidinio, kar- bamoyylioksi, l-metyylitetratsol-5-yylitio, 3,5-di-30 metyylipyridinio, 3-hydroksipyridinio, 4-sulfometyy- li- tai 4-sulfoetyylipyridinio, 4-karboksipyridinio, 4-dimetyyliaminopyridinio, N-metyylipiperidino, 4-sulfoetaanipyridinio, 3-karboksylaattietenyylipyri-dinio, 3-karboksylaattimetyylipyridinio, 4-aminome-35 tyylipyridinio tai 4-allyylioksikarbonyyliaminome- tyylipyridinio, li 57 fj 7 ' r n O / OJu ja sen farmaseuttisesti ja eläinlääketieteellisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) lämpösyklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste 5 R S r u y _ ft wsYCH’x V 10 q/ NYP(r8)3 CHzQ

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu reagenssi, joka muuttaa bentsyylialkoholin kaavan Ph-CH2-Q mukaiseksi yhdisteeksi, on asyylikloridi, anhydridi, karboksyylihappo, isosya- 15 naatti, heterosyklyylitioli, imidi tai amiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-(5R,6S)-6- [(1R)hydroks ietyy1i]-2-[4-(karbamoyy1ioks imetyy1i fenok-20 si)-metyylipenem-3-karboksylaatti.

. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-6-[(lR)hyd-roksietyy1i]-2-[4-(1-(pyridinio)metyy1ifenyy1i]oksimetyy-25 lipenem-3-karboksyylihappo. 59 37650