FI67853C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67853C FI67853C FI793905A FI793905A FI67853C FI 67853 C FI67853 C FI 67853C FI 793905 A FI793905 A FI 793905A FI 793905 A FI793905 A FI 793905A FI 67853 C FI67853 C FI 67853C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- isomer
- solution
- azetidinone
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
lv£*P·’! KUULUTUSJULKAISU , - Q
^ UTLÄGGNINGSSKRIFT O/ODO
^ (45) * ' ' ..... - ^ (51) Kv.lk.‘/lnt.CI.4 C 07 D 499/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 793905 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 13.12.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1^.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 19.06.80
Patentti- ia rekisterihallitus ..... .... ...... .
* _ /44) N ahtavaksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 00
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och ud.skriften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 8.12.78 USA(US) 968663 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Marcel Menard, Candiac, P.Q., Alain Martel, Delson, P.Q., Kanada(CA) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien bakteerinvastaisten 7~okso-4-tia-1-atsa-bisyklo/3,2,0/hept--2-eenijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya antibakteriella 7-oxo-4-t i a-1-aza-b icyklo^3,2,0/hept-2-enderi vat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo/3,2,Ö7hept-2-eenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Y\ ^ Y.....Ϊ >- <r~N "i, co?z jossa kaavassa Z on vety tai esterin muodostava ryhmä, X on metyyli, ftaali-imidobutyyli, CH^CCCH^)=N0CH3 tai (CH^) ^Ρ0( (JR) ^ , jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla tai hydroksilla, 2 67853 (CH3)2NCH2, HCONHCH2, C6HsCH2CH(OH) , CH3OCH,,OCH CH(OH) tai 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X ei ole metyyli, kun Y ja Z tarkoittavat kumpikin vetyä. Näin g yhdisteillä on voimakas bakteerinvastainen vaikutus.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat ns. penein j ohdannai sj.a. Penern-rengassysteemin kaava on 4 // N ./'2 0 7 i \ ja sen systemaattinen nimi on 7 -okso-4-t ia- 1-a t sa-b isyklo/T,? ,Q/-hept-2-eeni. Yksinkertaisuuden vuoksi käytetään seuraavansa nimitystä 2-penein ja käytetty numerointi-systeemi on seuraava:
_6_______5 ^ S
// // //n N —3 0 4 \
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä joko rasoe-misina seoksina (R,S muoto) tai erillisinä oikealle kiertävinä ja vasemmalle kiertävinä optisina isomeereinä (R- ja E-muodot) Edullisia ovat yhdisteet, joissa 5-hiiliatomin konfiguraatio vastaa luonnon penisilliinin konfiguraatiota (5R-konfiguraatio) 2,6-disubstituoitujen penemyhdisteiden 5- ja 6-asemissa olevat substituentit voivat olla toisiinsa nähden cis- tai trans-ase-massa. Kun penemin 6-substituentissa on asymmetrinen hiiliatomi saadut isomeerit identifioidaan tällöin A-, B-, C- ja D-iso-meereina. Edullinen tämän yhdistetyypin isomeeri on .isomeeri B. Erilaisten optisten ja geometristen isomeerien edistäminen voidaan suorittaa alan asiantuntijain hyvin tuntemin tavailisin erotus- ja jakamismenetelmin.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat myrkyttömät karboksyylihapposuolat, esim. myrkyttömät meLallisuolat, kuten 67853 natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- ja magnesiumsuola, ammo-niumsuola ja suolat myrkyttömien amiinien kuten trialkyyliamii-nien (trietyyliamiini), prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bents-yyli- β -fenetyyliamiinin, 1-efeeniamiinin, N ,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiinin, N-alkyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty penisilliinien ja kefalosporiinien suolojen muodostamiseen. Kun läsnä on emäksinen ryhmä, yhdisteet voivat myös muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-hapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon tai sopivien orgaanisten karboksyylihappojen tai sulfonihappo-jen, kuten trifluorietikkahapon, p-tolueenisulfonihapon, male-iinihapon, etikkahapon , sitruunahapon, oksaalihapon, meripihka-hapon, bentsoehapon, viinihapon, fumaarihapon, mantelihapon , askorbiinihapon ja omenahapon kanssa. Yhdisteet, joissa on hapan ryhmä ja emäksinen ryhmä, voivat myös esiintyä sisäisen suolan muodossa, s.o. amfoteerisen ionin muodossa. Edellä selostettujen suolojen valmistus voidaan suorittaa tavallisten menetelmien mukaisesti, joita käytetään muodostettaessa T-lak-taami-antibioottien, kuten penisilliinien ja kefalosporiinien suoloja.
Sopivia esterin muodostavia ryhmiä ovat ne, joita tavallisesti käytetään ^-laktaami- ja peptidi-alalla. Tunnetaan monia sellaisia ryhmiä, joita on käytetty suojaamaan karboksyyli-ryhmää seuraavien kemiallisten reaktioiden aikana ja jotka haluttaessa voidaan myöhemmin poistaa tavallisin menetelmin vapaan karboksyylihapon saamiseksi. Tunnettuja esterin muodostavia ryhmiä ovat 2,2,2-trikloorietyyli , tertiäärinen alkyyli , jossa on 4-6 hiiliatomia, tertiäärinen alkenyyli , jossa on 6-7 hiiliatomia, tertiäärinen alkynyyli, jossa on 5-7 hiiliatomia, alkoksimetyyli, alkanoyylimetyyli, jossa on 2-7 hiiliatomia, N-ftaali-imidometyyli, bentsoyylimetyyli , halogeenibentsoyyli-metyyli, bentsyyli , p-nitrobentsyyli, o-nitrobentsyvli, bents-hydryyli, trityyli, trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, ji -trimetyylisilyylietyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.
Edullinen esterin muodostava ryhmä on p-nitrobentsyyli-esteri, joka voidaan poistaa helposti hydraamalla katalyytti- “ 67853 sesti . Sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on funktionaalisia ryhmiä, jotka pelkistyvät edellä mainituissa olosuhteissa, edullinen vaihtoehto on /3-trimetyylisilyylietyyli-esteri, joka on poistettavissa käsittelemällä fluoridi-ioneilla. Helposti poistettavia esterin muodostavia ryhmiä ovat myös fysiologisesti lohkeavat esterit, s.o. esterit, joiden penisilliini- ja kefalosporiinikemian alalla tiedetään lohkeavan helposti kehossa emähapoksi. Esimerkkejä sellaisista fysiologisesti lohkeavista estereistä ovat indanyyli, talidyyli, metoksi-metyyli , glysyylioksimetyyli, fenyyliglysyylioksimetyyli, tien-yyliglysyylioksimetyyli tai asyylioksimetyyli , jonka kaava on 0 -CH2C-Y' jossa Y' on C^-C^-alkyyli tai fenyyli. Erityisen edullis ia tämän tyyppisiä estcreitä ovat metoksimetyyli, asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, ftalidyyli ja indanyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa solvataatiotiloissa ja yhdisteryhmän piiriin kuuluvat siten sekä vedettömät että solvatoituneet muodot (hydraatit mukaan luettuina).
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Y on 'X-hydroksietyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 0 j i J- -N P(Q)
o J
C02Z' jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Z' on esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli, syklisoidaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on hieman huoneen lämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja liuottimen palautus- 5 67853 jäähdytyslämpötilan välillä, ja haluttaessa esterin muodostava ryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaavoilla: 6 67853
Reaktiokaavio, I (vaihtoehto 1) Y 0
^.OAc H
I-XC-SNa Y-CH=CH-OAc CSI ^ 1 | _^ * N PH 7·5 '
0 X H
0 0 y II Y N
Y^y_^SC-X _^ _ SC-X -^ CHO I SOCl2
N\ co n ^-N\^0H
O XH 2 o C02'/,' 0 9
v II γ_ II
V _rsc-x p0 -rsc-x Δ -1_> -> J N __ Cl emäs Λ-N\^P03
O
co2z' co2z'
V ^ Y
Π y -> yy >-x s?-N Z'-ryhmän poisto ^ // ° co_z1 o Λ
2 C02H
ö
II
Ac = CH3C- 0 = c6h5- 7 67853
Reaktiokaavio II (vaihtoehto 2) _ p Y s oAc ^ Λ-C H -. C - S N a Y-CH=CH-OAc CSI v I _k—- --> J_ N ^nrr^ CT ^ h ^-SAc _\ _/SAc -^ CHO S0C12
J-N\ co_z' —N\^0H
O H 2 0 ^ C02Z ’ Y Y-s
\-rSAc Ρ0Ί l-r SAC MA
- .. J > -a-> 1 „_ emäs m r* emäs i-Nv^01 n-^—'3 o y* 0 C02Z' C02Z'
O
Y 0 v H
^A- .SM II _ Y~> v_ /SC-X Δ —~f x-c- Θ -f __> ^ H\^P03 J n\^P03 0 ^ J ^ co Z' C02Z'
V ^ Y
i—r \ x. ^.s I / -*· ΓΊ Vx ^ Z' -ryhmän poisto J // o \ sy~ "—k CO Z' o x
2 CO H
O
Il _ ...
X-C- © = asylo uit laine MA = raskasmetalli suola 8 67853
Reaktiokaavio III (vaihtoehto 3) ^OAc ., I 0 -, L S i -I a Y-CH=CH-OAc CSI ^ 3 v.
---> 1 —„ J— N ?H ' 5
O ^ H
Y_H1—rsc03 -> N—r sc03 -> I CHO SOC1
y N\ CO Z' A— N\ PH
0 U2 /j 0^ CO^Z '
-j-"SC03 P03 ^--^scc)3 MA
J-N Cl J-U ^P0 > 0 0 ^ C02Z' CO?Z’ 0
υ~λ_ O II
prSH x-"- ©. "Vrsc_x O^Ln^P03 ^ 0J—N\^p03 ^ C02Z' C02Z’
Y
-rVx Υχ r^\ ' // -—:--> T \_x yy N ~--^y Z' -ryhmän poisto ' //
O \ J M
CO Z' O Λ co2h 9 67853
Reaktiokaavioissa I vinyyliesteri muutetaan 4-asetoksi-2-atsetidinoniksi suorittamalla sykloadditioreaktio kloorisulfo-nyyli-isosyanaatin (CSI) kanssa ja pelkistämällä sen jälkeen orgaanisella pelkistysaineella kuten natriumsulfiitilla. CSI-reak-tio suoritetaan sopivasti neutraalissa orgaanisessa liuottimes-sa kuten dietyylieetterissä lämpötilan ollessa 0°C tai sen alapuolella. Pelkistysvaihe voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vettä ja orgaanista ainetta sisältävässä reaktioseoksessa lämpötilan ollessa 0° tai tämän alapuolella ja pH:n ollessa lievästi emäksisellä puolella. U-asetoksi-2-atsetidinonin muodostamisen jälkeen synteesiä voidaan jatkaa kolmella eri tavalla. Vaihtoehdon .1 mukaan atsetidinonin annetaan reagoida tiolihapon 0
II
X-C-SH tai sen suolan kanssa, sopivassa liuottimessa (esim. vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa). Asetoksi-ryhmän syrjäytyksen seurauksena on halutun 2-substituentin liittyminen atsetidinoniin tässä vaiheessa. Tämä syrjäytysreaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella ja pH:n ollessa lievästi emäksisellä puolella (-^7,5). Kun Y Φ H, saadun atsetidinonin cis- ja trans-isomeerit erotetaan edullisesti menetelmän tässä vaiheessa (esim. kromatografisesti). Vaihtoehdoissa 2 ja 3 4-asetoksi-2-atsetidinoni muutetaan 4-aset-yylitio-2-atsetidinoni- ja vastaavasti 4-trityylitio-2-atseti-dinoni-tuotteiksi, nukleofiilisen syrjäytymisen tapahtuessa käytettäessä tioetikkahappoa tai vastaavasti trifenyylimetyylimer-kaptaania (tai sen suolaa, kuten natriumsuolaa).
H-tioatsetidinonin annetaan reagoida seuraavaksi glyoksy- 0 \\ laattiesterin HC-CO^Z' kanssa, jossa Z' on esterin muodostava ryhmä, kuten p-nitrobentsyyli tai trimetyylisilyylietyyli, tai sen reaktiokykyinen okso-johdannainen, kuten hydraatti, inertis-sä orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa) ja lähinnä normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. 50°C:ssa - edullisesti kiehumislämpötilassa). Käytettäessä esterin hydraattia, muodostunut vesi voidaan poistaa aseotrooppisesti tai käyttämällä 10 67853 molekyyliseulaa. Hydroksiesterituotetta muodostuu epimeerien seoksena, ja haluttaessa voidaan puhdistaa kromatografisesta, tai käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.
Hydroksiesterin muuttaminen vastaavaksi klooriesteriksi suoritetaan kloorausreagenss in, esim. SOC^^n, POOl^rn, PCI :n tai vastaavan aineen kanssa tapahruvassa reaktiossa inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. tetrahydrofuraanissa, dietyyli-eetterissä, metyleenikloridissa, dioksaanissa tai vastaavassa liuottimessa emäksen läsnäollessa tai ilman sitä, edullisesti alifaattisen tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiinin) tai heterosyklisen tertiäärisen amiinin (esim. pyridiinin tai kolli-diinin) läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on noin -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Kloori-esterituotetta saadaan epimeerien seoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa.
Fosforaani-välituotetta voidaan saada antamalla kloori-esterin reagoida trifenyylifosfiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulf-oksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai alifaattisessa, sykloalifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. heksaanissa, sykloheksaanissa, bentsee-nissä, tolueenissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa) emäksen, edullisesti orgaanisen tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuotinsysteemin kiehumislämpötilan välillä.
Vaihtoehdossa 1 fosforaani-väl.iyhdiste muutetaan halutuksi penem-yhdisteeksi syklisoimalla termisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa hieman huoneen lämpötilan korkeamman lämpötilan ja liuotinsysteemin palautusjäähdy-tyslämpötilan välillä. Syklisointi suoritetaan sopivimmin palautus jäähdytyslämpötilassa. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, heksaani , sykioheksaanL), 6785 3 halogenoidut hiilivedyt (esim. metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi) , eetterit (di-etyylieetteri , dioksaani, tet-rahydrofuraani, dimetoksietaani), karboksyylihappoamidit (esim. dimetyyliformamidi), di-C^-Cg-alkyylisulfoksidit (esim. dimet-yylisulfoksidi) tai C^-Cg-alkanoli (esim. metanoli, etanoli, t-butanoli), tai niiden seokset.
Vaihtoehdoissa 2 ja 3 fosforaani muutetaan raskasmetalli-merkaptidiksi, jonka kaava on , s---
J--i P(Q) M
0 3 L C02z’ x
III
tai
SHpCOOCH
'· r N\^pO)3
T
IIIa C02Z' joissa Q on fenyyli, x on 1 tai 2 ja M on Cu(II), Pb(II) tai Hg(II), kun x on 2, tai Ag(I), kun x on 1. Merkaptidin muodostaminen suoritetaan antamalla fosforaanin reagoida Hg(II):n, Pb(II):n, Cu(II):n tai Ag(I):n suolan tai (metoksikarbonyyli)-merkuriCII)asetaatin kanssa metanolipitoisessa liuottimessa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten aniliinin, pyridii-nin, kollidiinin, 2,6-lutidiinin, alkalimetallikarbonaatin ja näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Edullinen emäs on pyri-diini. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai, haluttaessa, kohtuullisesti jäähdyttäen tai lämmittäen. Raskas -metallisuolan anioni (A) voi olla mikä tahansa anioni, joka muodostaa valitussa liuottimessa liukoisen suolan, esim. N0^ , CH^COO , BF^ , F , ClO^ , ΝΟ,^ , CNO , jne. Merkapf: id i-vä.l i - 12 67853 tuotteen annetaan sitten reagoida asylointiaineen kanssa, joka 0
II
pystyy liittämään ryhmän X-C-, jossa X on haluttu penem-2-subs- 0 0
IT IT
tituentti. Asylointlaine (X-C- +) voi olla happo X-C-OH tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen, kuten happohalo-genidi (edullisesti happokloridi), happoatsidi, happoanhydridi, sekahappoanhydridi, aktiivinen esteri, aktiivinen tioesteri, jne. Asylointi suoritetaan neutraalissa l.i uottimessa (esim. ha-logenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyyli-eetterissä) ja, happojohdannaista käytettäessä, happoa sitovan aineen, kuten tri-alempi-alkyyliamiinin (esim. trietyyliamiinin) tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, kollidii-nin tai 2 , 6-lutidiinin läsnäollessa. Käytettäessä vapaata happoa, asylointi suoritetaan sopivan kondensointiaineen, esimerkiksi karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. iMerkaptidin asylointi voidaan suorittaa laajalla läm-tpötila-alueella, mutta se suoritetaan edullisesti lämpötilassa -20° - +2S°C. Asyloinnin jälkeen saatu fosforaani syklisoidaan edellä selostetulla tavalla, jolloin saadaan haluttua penem-esteriä.
Fosforaanin muodostamisen merkaptidi-välituotteen kautta (vaihtoehdot 2 ja 3) on todettu tuottavan puhtaudeltaan paljon parempaa tuotetta kuin mitä saadaan tavanomaisempaa vaihtoehtoa 1 käyttäen.
Karboksyyli-suojatun penem-yhdisteen muodostuttua esteri-ryhmä voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin (esim. hydrolysoimalla, hydraamalla tai fotolyysiä käyttäen). Esimerkiksi p-nitrobentsyyliesterin poistaminen voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisesti jalometallikatalyytin, kuten palladiumin tai rodiumin läsnäollessa, näiden johdannaiset kuten oksidit, hydroksidit tai halogenidit mukaanluettuina. Katalyytti voi olla sidottu tavalliselle kantajalle, kuten hiilelle tai pii-maalle. Tällöin käytetään pelkistymätöntä vesipitoista tai vedetöntä inerttiä liuotinta, kuten vettä, etanolia, metanolia, etyyliasetaattia, tetrahydrofuraania, dietyylieetteriä tai 13 67853 dioksaania. Hydraus voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai sitä korkeammassa paineessa ja sopivimmin se suoritetaan huoneen lämpötilassa noin 1-3 tunnin kuluessa, käytetystä liuot-timesta ja katalyytistä riippuen. Jos hydrauksen aikana käytetään ekvivalenttimäärä emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidia tai amiinia, tuote voidaan ottaa talteen karboksyylihapposuolana. β-trimetyylisilyyetyyliesterin, toisen käyttökelpoisen esterin muodostavan ryhmän, poistaminen suoritetaan mukavasti käsittelemällä fluoridi-ioneja tuottavan yhdisteen kanssa. Muut esterin muodostavat ryhmät voidaan poistaa samalla tavalla alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Reaktiokaavio IV (vaihtoehdot 1 ja 2) -T"SC03 ^SC03
I T _, I
0 Hl 0^ Nsb Y Ηλ SC0„ v-r emäs 1
Ck-N
O X B
suojauksen ^poistoH^ 14 67853
YvH]_^—S C03 \ J—NN h—\
O H 0 XB
<fH0 0 CO Z' X-C- Θ Φ v 0 Y-y ^SC03 Yv^_-^sc-x
-N. _OH X N
o 0 B
co2z' Z'-ryhmän poisto S0Clo
v 2 V
0
Y y II
"S-_„SC0- -SC-X
^ 3 —f C02Z' P03 emäs
CHO
V I z,
\[C02Z
V 0 Y~^_ ^SC0T Y I!
-p 3 .SC-X
--N. _^P03
^ γΝ OH
C<V’ C02Z' MA/ emäs SOCl- ψ v 2 15 67853
O
CM Y 11
-r-"SM V_SC-X
0J-N\^P03 j-N ~C1 O 0 C°2Z' C02z’ 0 H ~ P0, X-C- © emäs 0 * o Y~^ ^sc-x h_ sc-x Q-J-N\^P03 0<^— N\^P03 C02Z’ co2z· V> 'trv C02Z’ co^,’ Z'-ryhmän poisto Z*-ryhmän poisto v Ψ YVrVY Vrv i-M IX>x
C02H 0 C02H
B = rengas-tyypin suojaryhmä 16 6785 3
Reaktiokaaviossa IV atsetidinonin rengastyyppi suojataan tavanomaisella helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten tri-orgaanosilyylillä (esim. trimetyylisilyyli tai t-butyyl idimot-yylisilyyli), metoksimetyylillä, metoksietoksimetyylillä, tetra-hydropyranyylillä, tai näiden kaltaisella ryhmällä. Halutun Y-substituentin liittäminen atsetidinonin 1-asemään saadaan sitten aikaan antamalla sopivan elektrofiili sen yhdisteen reagoida N-snojatun atsetidinonin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa. Sen jälkeen synteesiä voidaan jatkaa kahdella tavalla riippuen siitä, missä vaiheessa atsetidinonin suojaus poistetaan.
Vaihtoehdon 1 mukaan suojaus poistetaan N-suojatusta väli-yhdisteestä tavanomaisin menetelmin (esim. hydrolysoimalla hapolla), minkä jälkeen se muutetaan 2,6-penem-yhdisteeksi muodostamalla esteri, klooraamalla hydroksiesteri, muuttamalla kloori-esteri fosforaaniksi, muuttamalla fosforaani raskasmetallimer- 0 kaptidiksi, asyloimalla merkaptidi ryhmällä X-C-(+) , syklisoi-malla termisesti saatu fosforaani, jolloin saadaan 2,6-penem-esteriä ja poistamalla esteriryhmä.
Vaihtoehdon 2 mukaan N-suojattu atsetidinoni muutetaan raskasmetallimerkaptidiksi, merkaptidi asyloidaan ryhmällä 0
II
*-C-0 > po-istet aan N-suojaryhmä, atsetidinonin, jonka suoja-ryhmä on poistettu, annetaan reagoida glyoksylaattiesterin kanssa, kloorataan, klooriesterin annetaan reagoida fosfiinin kanssa, jolloin saadaan fosforaania, fosforaani syklisoidaan, jolloin saadaan penem-esteriä ja poistetaan esteriryhmä, jolloin saadaan 2,6-penem-yhdistettä.
Valmistettaessa edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti 2-penem- tai 2 ,6-penem-yhdisteitä, substituenttien X tai Y vapaat toiminnalliset ryhmät, jotka eivät osallistuneet reaktioon, voidaan suojata tilapäisesti sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esim. vapaat aminoryhmät asyloimalla, trityloimalla tai silyloimalla, vapaat hydroksyyliryhmät, esimerkiksi, eetteröi-mällä tai esteröimällä, merkaptoryhmät esteröiinällä, ja vapaat karboksyyli- tai sulforyhmät, esim. esteröimällä, silylointi mukaan luettuna. Reaktion tapahduttua nämä ryhmät voidaan, halut taessa, vapauttaa, erikseen tai yhdessä, sinänsä tunnetulla ta valla .
17 67853
Kaavan I mukaiset penem-happo-yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi antamalla vapaan hapon reagoida stökiometrisen määrän kanssa sopivaa myrkytöntä happoa tai emästä inertissä liuottimessa, minkä jälkeen seuraa halutun suolan talteenotto esim. kylmäkuivaamalla tai saostamal-la. Saadut isomeerien seokset voidaan jakaa yksittäisiksi isomeereiksi tunnetuin menetelmin. Diastereomeeristen isomeerien seoksia, esim. voidaan jakaa fraktiokiteyttämällä, kromatografista adsorptiomenetelmää käyttäen (kolonnissa tai ohutkerros-kromatografiaa käyttäen) tai muita sopivia erotusmenetelmiä käyttäen. Saadut rasemaatit voidaan jakaa antipodeiksi tavalliseen tapaan, esim. muodostamalla diastereomeeristen suolojen seos optisesti aktiivisten suolan muodostavien reagenssien kanssa, erottamalla diastereomeeriset suolat ja muuttamalla suolat vapaiksi yhdisteiksi, tai fraktiokiteyttämällä optisesti aktiivisista liuottimista.
Kaavan I mukaisten penem-yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen on todettu olevan tehokkaita laajaspektrisiä bakteerinvastaisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa infektiosairauksia, joita ovat aiheuttaneet sekä gram-negatiiviset että gram-positiiviset organismit.
Biologiset tiedot
Kaavan I mukaisia tyypillisiä yhdisteitä alistettiin kokeisiin, joissa tutkittiin niiden antibioottista vaikutusta in vitro erilaisia mikro-organismeja vastaan. Mainittujen yhdisteiden näytteillä todettiin, veteen liuottamisen ja ravinto-liuoksella laimentamisen jälkeen, seuraavat minimiestokonsen-traatiot (MIC) yksikköinä mcg/ml mainittuja mikro-organismeja vastaan, määritettynä yli yön 37°C:ssa tapahtuneen inkuboinnin jäIkeen putkilaimennus-menetelmällä.
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 6785 3 18 MIC, mikrogrammaa/ml
Streptococcus pneumoniae 125 A9585
Streptococcus pyogenes A9604 ' >125
Staphylococcus aureus 1 A9537
Staph aureus +50 % 2
Serum A9537
Staphylococcus aureus 32 A9606
Staphylococcus aureus 4 A15097
Streptococcus faecalis 125 A20688
Escherichia coli 8 A15119
Escherichia coli 2 A2 0 3 41-1
Klebsiella pneumoniae 125 A15130
Klebsiella species 4 A20458
Proteus mirabilis 8 A9900
Proteus mirabilis 63 A9716
Proteus morganii 63 A15153
Proteus rettgeri 32 A21203
Serratia marcescens 63 A20019
Enterobacter cloacae 16 A9659
Enterobacter cloacae 16 A 9 6 5 6
Pseudomonas aeruginosa 125
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 125 A21213 19 67853 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.)
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21S22
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929 2
Streptococcus pneumoniae 1 A95 85
Streptococcus pyogenes 2 A9604
Staphylococcus aureus 8 A9537
Staph aureus +50 % >63
Serum A9537
Staphylococcus aureus 4 A9606
Staphylococcus aureus 8 A15097
Streptococcus faecalis 63 A20688
Escherichia coli 32 A15119
Escherichia coli 32 A20341-1
Klebsiella pneumoniae 63 A15 13 0
Klebsiella species >125 A20468
Proteus mirabilis 63 A9900
Proteus vulgaris 63 A9716
Proteus morganii 63 A1S153
Providencia stuartii 32 A21205 20
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) _2 MIC, mikrogrammaa/ml 67853
Serratia marcescens 125 A20019
Enterobacter cloacae 125 A965 9
Enterobacter cloacae >125 A9656
Pseudomonas aeruginosa >125
A9834A
Pseudomonas aeruginosa >125 A21213
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20329 7 4
Streptococcus pneumoniae .25 .016 A9585
Streptococcus pyogenes 8 .25 A 9 6 0 4
Staphylococcus aureus 8 ·03 A95 37
Staph aureus +50 % 32 63
Serum A9537
Staphylococcus aureus 16 16 A9606
Staphylococcus aureus 63 >125 A15097
Streptococcus faecalis >125 16 A20688
Escherichia coli 63 63 A15119
Escherichia coli >125 >125 A20341-1
Klebsiella pneumoniae 125 >125 A15130 6785 3
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 7 4_ MIC, mikrogrammaa/ml
Klebsiella species >125 >125 A20468
Proteus mirabilis 63 32 A9900
Proteus vulgaris 125 A955 5
Proteus morganii 125 32 A15153
Proteus rettgeri 63 A21203
Serratia marcescens 63 16 A 2 0 019
Enterobacter cloacae 125 >125 A965 9
Enterobacter cloacae 125 125 A9656
Pseudomonas aeruginosa 125 >125
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 125 >125 A 2 12 13
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929
Pseudomonas aeruginosa A20599
Pseudomonas aeruginosa A992 5
Pseudomonas aeruginosa A20229
Proteus species A20543
Proteus mirabilis - 16 A9716
Providencia stuartii - 63 A21205 22 6 7 8 5 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 5_
Streptococcus pneumoniae 2 A9585
Streptococcus pyogenes 16
A9 6 0H
Staphylococcus aureus 32 A 9 5 3 7
Staph aureus +50 % >63
Serum A9537
Staphylococcus aureus >125 A9606
Staphylococcus aureus >125
Alb 0 9 7
Streptococcus faecalis 125 A20688
Escherichia coli 63 A15119
Escherichia coli >125 A20341-1
Klebsiella pneumoniae >125 A15130
Klebsiella species >125 A20468
Proteus mirabilis 63 A9900
Proteus vulgaris A9716
Proteus morganii 125 A15153
Proteus rettgeri 125 A21203
Serratia marcescens >125 A20019
Enterobacter cloacae >125 A9659
Enterobacter cloacae >125 A9656
Pseudomonas aeruginosa 125
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 125 A21213 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 5_ 23 67853
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929
Pseudomonas aeruginosa A20599
Pseudomonas aeruginosa A992 5
Pseudomonas aeruginosa A20229
Proteus species A2 0 5 4 3
Proteus mirabilis 63 A9716
Proteus mirabilis A95 55 6
Streptococcus pneumoniae 63 A95 85
Streptococcus pyogenes 125
A96 0U
Staphylococcus aureus 32 A95 37
Staph aureus +50 % 32
Serum A9537
Staphylococcus aureus >125 A9606
Staphylococcus aureus 63 A15097
Streptococcus faecalis 63 A20688
Escherichia coli 63 A15119
Escherichia coli 32 A20341-1 2i 678 5 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 6
Klebsiella pneumoniae >12 5 A1S130
Klebsiella species 63 A20468
Proteus mirabilis 125 A9900
Proteus vulgaris >125 A9555
Proteus morganii 125 A1515 3
Proteus rettgeri 125 A21203
Serratia marcescens 125 A20019
Enterobacter cloacae 125 A9659
Enterobacter cloacae 32 A9656
Pseudomonas aeruginosa 125
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 125 A21213
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929 8 9
Streptococcus pneumoniae .06 .25 A9585
Streptococcus pyogenes .13 2 A9 6 0 4
Staphylococcus aureus 1 4 A95 37
Staph aureus +50 % 16 63
Serum A9537 2S 67853 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 8 9
Staphylococcus aureus 12 5 4 A9606
Staphylococcus aureus >125 16 A15097
Streptococcus faecalis 125 125 A20688
Escherichia coli 16 4 A15119
Escherichia coli >125 16 A20341-1
Klebsiella pneumoniae 125 32 A15130
Klebsiella species >125 125 A20468
Proteus mirabilis 8 16 A9900
Proteus vulgaris 63 16 A9555
Proteus morganii 32 32 A15153
Proteus rettgeri 16 32 A21203
Serratia marcescens 63 32 A20019
Enterobacter cloacae 125 32 A 9 6 5 9
Enterobacter cloacae 63 63 A3 6 5 6
Pseudomonas aeruginosa 125 125
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 125 125 A21213
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929 26 6785 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 10 11
Streptococcus pneumoniae 32 .25 A9585 32 .25
Streptococcus pyogenes 125 1 A9604 >125 1
Staphylococcus aureus A9537
Staph aureus +50 % 125 2
Serum A9537 >63 8
Staphylococcus aureus A9606 >125 4
Staphylococcus aureus A15097 >125 8
Streptococcus faecalis >125 63 A20688 >125 63
Escherichia coli >125 16 A15119 >125 16
Escherichia coli >125 16 A2 0341-1 >125 16
Klebsiella pneumoniae >125 16 A15130 >125 16
Klebsiella species >125 16 A20468 >125 16
Proteus mirabilis >125 32 A9900 >125 16
Proteus vulgaris >125 16 A21559 >125 16
Proteus morganii >125 32 A15153 >125 16
Proteus rettgeri >125 16 A21203 >125 16
Serratia marcescens >125 16 A20019 >125 16
Enterobacter cloacae >125 32 A9659 >125
Enterobacter cloacae >125 16 A9656 >125
Pseudomonas aeruginosa >125 >125 A9843A >125 27 6 7 8 5 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 10 11
Pseudomonas aeruginosa >125 >125 A21213 >125
Haemophilus influenzae Δ9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929 12
Streptococcus pneumoniae .03 A9585
Streptococcus pyogenes .06 A9604
Staphylococcus aureus .5 A9537
Staph aureus +50 % 4
Serum A9537
Staphylococcus aureus 1 A9606
Staphylococcus aureus 2 A15097
Streptococcus faecalis 2 A20688
Escherichia coli 2 A15119
Escherichia coli 8 A2 0341-1
Klebsiella pneumoniae 8 A15130
Klebsiella species 63 A20468
Proteus mirabilis 2 A9900
Proteus vulgaris 4 A21559
Proteus morganii 8 A15153 28 6785 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 12
Proteus rettgeri 2 A21203
Serratia marcescens 8 A20019
Enrerobacter cloacae 8 A9 6 5 9
Enterobacter cloacae 32 A9656
Pseudomonas aeruginosa 63
A 9 8 9 3 A
Pseudomonas aeruginosa A21213
Haemophilus influenzae A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A20931
Bacteroides fragilis A20929 14
Streptococcus pneumoniae . 9 A9585
Streptococcus pyogenes .5 A9604
Staphylococcus aureus 8 A9537
Staph aureus +50 % 32
Serum A9537
Staphylococcus aureus 16 A9606
Staphylococcus aureus 32 A15097
Streptococcus faecalis >63 A20688
Escherichia coli 32 A15119
Escherichia coli 32 A2 0 341-1 29 67853 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 14
Klebsiella pneumoniae 63 AI 513 0 *
Klebsiella species 63 A2Q468
Proteus mirabilis 32 A9900
Proteus vulgaris 32 A21559
Proteus morganii 63 A15153
Proteus rettgeri 32 A21203
Serratia. marcescens 6 3 A 2 0 019
Enterobacter cloacae 63 A96S9
Enterobacter cloacae 63 A965 6
Pseudomonas aeruginosa >63
A9 8 4 3A
Pseudomonas aeruginosa >63 A21213
Haemophilus influenzae A983 3
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragilis A2 0 9 31
Bacteroides fragilis A20929 15 17 18
Streptococcus pneumoniae >125 1 32 A95 85
Streptococcus pyogenes >125 16 32 A9604
Staphylococcus aureus >12 5 32 1.2 5 A9 5 3 7
Staph aureus +50 % >63 >63 >63
Serum A9537
Stahylococcus aureus >125 32 >125 A960 6 30 6 7 8 5 3 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 15 17 18
Staphylococcus aureus >128 >125 >125 A15097
Streptococcus faecalis >125 >128 >128 A20688
Escherichia coll >125 >125 >125 A15119
Escherichia coli >125 >125 >125 A20341-1
Klebsiella pneumoniae >125 >125 >125 A15130
Klebsiella species >125 >125 >125 A20468
Proteus mirabilis >125 >125 >125 A9900
Proteus vulgaris >125 >125 >125 A21559
Proteus morganii >125 >125 >125 A15153
Proteus rettgeri >125 >125 >125 A21203
Serratia marcescens >125 >125 >125 A20019
Enterobacter cloacae >125 >125 >125 A9559
Enterobacter cloacae >125 >125 >125 A9 65 6
Pseudomonas aeruginosa >125 >125 >125
A9 8 43A
Pseudomonas aeruginosa >125 >125 >125 A21213
Haemophilus influenzae - -- A9833
Haemophilus influnezae - -- A21522
Bacteroides fragilis - -- A20931
Bacteroides fragilis - -- A20929
19 20 21 H
Streptococcus pneumoniae 63 16 4 32 A9585
Streptococcus pyogenes 63 32 4 32 A9604 31 67853 MIC, mikrogrammaa/ml
Organismi Yhdiste (esimerkki no.) 2-9.20_ 21 22
Staphylococcus aureus >63 63 >8 63 A9 537
Staph aureus +50% >32 >32 >32 >32
Serum A9537
Staphylococcus aureus >63 63 63 >63 A9606
Staphylococcus aureus >63 63 >63 >63 A15097
Streotococcus faecalis >63 63 >63 >63 A20688
Escherichia coli >63 >63 63 63 A15119
Escherichia coli >63 >63 63 63 A20341-1
Klebsiella pneumoniae >63 >63 63 >63 A15130
Klebisella species >63 >63 >63 >63 A20468
Proteus mirabilis 63 >63 >63 63 A9900
Proteus vulgaris >63 >63 >63 >63 A21559
Proteus morganii >63 >63 >63 >63 A15153
Proteus rettgeri >63 63 32 63 A21203
Serratia marcescens >63 >63 >63 63 A20019
Enterobacter cloacae >63 >63 63 >63 A9653
Enterobacter cloacae >63 >63 63 63 A9656
Pseudomonas aeruginosa 63 63 63 63
A9843A
Pseudomonas aeruginosa 63 63 63 63 A21213
Haemophilus influenzae -- -- A9833
Haemophilus influenzae -- -- A21522
Bacteroides fragilis -- -- A20931
Bacteroides fragilis -- -- A2092 9 32 6785 3
Esimerkissä 11 kuvattua yhdistettä kokeiltiin myös in vivo hiirissä ja sen PD^-arvo (annos yhdistettä, mg/kg, joka tarvittiin antamaan 50 %:sen suojan käsitellyille hiirille muussa tapauksessa tappavaa mikro-organismi-infektiota vastaan) määritettiin alla esitetyn organismin suhteen.
S. aureus A9537
Yhdiste S. aureus A 9537 Käsittely- PDj-q infektion orga- tie (mg/kg/käsittely) _nismi_ __
Esimerkin 11 , yhdiste 6,6 x 10b 2 IM 7,7
Kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisesti seoksiksi, jotka sisältävät, aktiivisen aineosan lisäksi, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai lai-menninta. Yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta että paren-teraalisesti. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten kapseleina, tabletteina tai rakeina, tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Hoidettaessa ihmisen bakteeri-infektioita, aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti määrin noin 5-200 mg/kg/päivä ja edullisesti noin 5-20 mg/kg/päivä jaettuina annoksina, esim. kolme tai neljä kertaa päivässä. Niitä annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät, esim. 125, 250 tai 500 mg aktiivista aineosaa sopivien fysiologisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentamien yhteydessä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Mukavuussyistä esimerkeissä on käytetty eräitä lyhennyksiä. Seuraavassa on määritelty näistä lyhennyksistä sellaiset, joiden merkitys ei ole ilmeisen selvä: 33 67 85 3 CSI kloorisulfonyyli-isosyanaatti pet.ether petrolieetteri b.p. kiehumispiste n.m.r. ydinmagneettinen resonanssi h tunti ether dietyylieetteri (ellei toisin ole mainittu)
Celite Johns-Manville Products Corporation'in piimään tavaramerkki psi naulaa neliötuumaa kohden r.t. huoneen lämpötila PNB p-nitrobentsyyli m.p. sulamispiste LAH litiumaluminiumhydridi n-BuLi n-butyylilitium MIBK metyyli-isobutyyliketoni
Et CgHj.-
Tr "C'Wa
Me CH3- THF tetrahydrofuraani
Ph fenyyli DMF dimetyyliformamidi TEA trietyyliamiini PCBG p-nitrobentsyyliglyoksylaatti THP tetrahydropyranyyli TFA trifluorietikkahappo HMPT (tai heksametyylifosforitriamidi HMP A)
EtOAc etyyliasetaatti DMSO dimetyylisulfoksidi
Ac CH3C0-
Ms CH3S02 EMAP 4-dimetyyliaminopyridiini
Py pyridiini EBA litiumdi-isopropyyliamidi 34 67853
Esimerkki 1 2 ' — ( 2 '-dietyylifosfono-1 ’ - etyyli) penein-3-karboksyylihappo
Vo2h 9 ? (EtO) -P- (CH ) CO CH -V (EtO) P- (CH.,) CO^H -► * Z / j 2 z 2 z 1_ 2
(EtO) P-(CH ) C0C1 -\ (EtO) -$-CH ) COSH
£ £ Δ 2 2 2 _3 4_
Seosta, jossa oli yhdistettä 1 (11,2 g, 50 mmoolia) ja 5-norm. NaOH (10 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin (jäähau-teessa) 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Seos uutettiin eetterillä ja uute hävitettiin. Vesiliuos tehtiin hap-pameksi 5-norm. HCl:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla, jolloin kuivauksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 10,0 g (95 %) öljyä 2, nmr ef(CDCl3), 9,1 (9H, m), 1,8-2,9 (9H,m), 1,2 (6H, t).
Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli yhdistettä 2 (2,26 g, 10,76 mmoolia) lisättiin tiputtamalla oksalyyli-kloridia (2,79 g, 1,88 ml, 21,5 mmoolia). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 6 h ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin. (C0C1)2~jäännökset poistettiin aseotrooppisesti bentseenin kanssa, jolloin saatiin 2,9 g (saanto kvantitatiivinen) raakaa yhdistettä 3. IR Ό C^° 1800 ; 1735 cm"1. NMR<f9,3 (9H, m), ^*C1 3,0 - 3,7 (2H, m), 2,0 - 3,0 (2H, m), 1,9 (6H, m). Tätä käsiteltiin H2S/TEA:n kanssa standardimenetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 1,9 g (80 %) öljyä 9, jonka arvioitiin olevan puhtaudel- 6785 3 deltaan 80 %. Nmr: «f 4,1 (4H, q), 2,7-3,5 (2H, m), 1,7-2,5 (2H, m) 1,33 (6H, t).
? OAc 9 J-r-f (Eto)2^(CH2)2<Ss
Nh 1 N
5 i
Yhdisteeseen 4 (1,9 g, 8,4 mmoolia) lisättiin N2:n suojaamana 1-mol. NaHCOgin liuosta (10 ml), minkä jälkeen lisättiin yhdistettä 5 (0,813 g, 6,3 mmoolia) t^Oissa (3 ml). Seoksen pH säädettiin arvoon 7-8 lisäämällä enemmän NaHCO^ia. Seoksen oltua paikallaan 4 h, se uutettiin CHCl^illa, jolloin kuivauksen ja konsentroinnin jälkeen saatiin 1,05 g (yhdisteestä 5 laskien 56,4 %) kiinteätä yhdistettä 6, sp. 64-67°, nmr «f 7,7 (NH), 5,3 (1H q), 4,2 (4H,) 3,8 (1H q) 3,5 (1H, q), 2,6-3,2 (2H, m) 1,7-2,4 (2H, m), 1,3 (6H,)· s (CH ) ?(OEt) (CH ) -l-(OEt)
rYY _, rfY
(/-Nh CT
C02PNB
6 T_
Seosta, jossa oli yhdistettä 6 (260 mg, 0,88 mmoolia) ja p-nitrobentsyyliglyoksalaattia (198 mg, 0,88 mmoolia) kiehutettiin bentseenissä (6 ml) Dean Stark-laitteen alla 16 h, jolloin bentseenin haihduttamisen jälkeen saatiin 453 mg raskasta öljyä 7, nmr^*8,3 (2H, d) 7,6 (2H, d) 5,3-5,7 (4H,) 4,9 (OH), 4,2 (4H,) 3,55 (1H g), 3,4 (1H, g), 2,5-3,2 (2H, m) 1,7-2,5 (2H, m) 1,3 (6H).
36 6 7 8 5 3 S- / <CH2I 2hott) 2 (CH2)2t(OEt)2
Π T — T
ο^-Ν·γ« co2pnb co2pnb 1 8
Raakaa yhdistettä 7 (504 mg, 0,88 mmoolia) liuotettiin 1-mol. pyridiinin THF-liuokseen (0,9 ml). Täl.än lisättiin tiputtamalla, sekoittaen ja jäähdyttäen (jäähaude) 1-mol. SOCl^in THF-liuosta (0,9 ml) ja seosta sekoitettiin kylmänä 15 min. ja huoneen lämpötilassa 40 min. Siihen lisättiin bentseeniä (10 ml), ja kiinteä aine suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 463 mg (saanto kvantitatiivinen) raakaa yhdistettä 8, nmrg 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 6,1 (1H, s), 5,7 (1H, m), 5,3 (2H, d), 4,2 (4H), 1,8-3,6 (6H, m) 1,3 (6H).
9 ? ς X(CH_) J-(OEt), JCH ) -£-(CEt)
rysY 2 2 2 _► P"Y
co2pnb co phb 8 9
Liuokseen, jossa oli raakaa yhdistettä 8 (463 mg, 0,88 mmoolia) THF:ssa (4 ml) lisättiin trifenyylifosfiinia (236 mg, 0,9 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (96 mg, 0,9 mmoolia) ja seoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 65 tuntia. Sitten se suodatettiin, suodos konsentroitiin ja jälelle jäänyt öljy kroma-tografioitiin silikageelikolonnissa eluointi seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja 2 % etanolia, jolloin saatiin 203 mg (30,6 %) öljyä 9, joka muuttui kiinteäksi ollessaan paikoillaan, sp. 12 6-12 8°C.
3 7 67853 <CH2> 2^<0EC> 2 ^(Ϊ [-ΥΎ -► —f V_(CH2,;.>,OEtl2 J-Lr» 3 </-'"-f o y co pub
C02PNB
9 —
Liuosta, jossa oli yhdistettä 9 (470 mg, 0,635 mmoolia) tolueenissa (30 ml) kiehutettiin 5 h, minkä jälkeen konsentroitiin ja kromatografioitiin silikageelillä etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 167 mg (56 %) yhdistettä 10 öljynä, IR 1795, 1710 cm"1, nmr <^8,3 (2H, d) 7,7 (2H, d) 5,7 (1H, m), 5,38 (2H, d) 4,1 (4H) 1,8-3,8 (6H, 1,35 (6H).
j~r^V(CH2)2-^-(OEt)2 --+
C02PNB c02H
10 11
Liuokseen, jossa oli yhdistettä 10 (59 mg, 0,126 mmoolia) THF:ssa (3 ml) ja eetterissä (1 ml) lisättiin NaHC03:a (9 mg, 0,107 mmoolia), vettä (1 ml) ja 10 %:ista Pd/Celite-katalyyt-tiä (60 mg) ja seosta hydrattiin 30 psi:n paineessa 2 h. Tuote eristettiin kuten tavallisestikin, jolloin saatiin 36 mg (86 %) yhdistettä 11 öljynä, IR (CHClg) 1798, 1730, 1710 cm~\ nmr 9,0 (C02H), 5,6- (1H, m), 4,4 (4H), 3,6 (1H, q), 3,15 (1H, q), 1,7-3,0 (4H, m), 1,3 (6H).
33 67853
Esimerkki 2 6-asetoksimetyyli-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo
/V. . S
AcCT ^-Γ \ co2h 1,3-diasetoksipropeenin 1 valmistus (Ref. L.W. McTeer U.S. 2,866,813. CA 53 9063) CH2=CH-CH0 Ac2° AcOCH2CH=CH-OAc + ch2=ch-ch(oac)2 kat. *
Katalyytin valmistus: Liuos, jossa oli boorihappoa (6,2 g) ja oksaalihappoa (12,6 g) vedessä (HU ml) haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä katalyyttiä.
Menetelmä: Akroleiinia (140 g; 2,5 moolia) sekoitettiin etikkahappoanhydridin kanssa (256 g, 2,5 moolia) huoneen lämpötilassa. 5 ml:n erä tätä seosta siirrettiin yhden litran Erlenmeyer-pulloon ja käsiteltiin muutaman pisaran kanssa katalyyttiä, jota oli valmistettu liuottamalla 1,0 g kiinteätä katalyyttiä 5 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Käynnistyi voimakas eksoterminen reaktio ja reaktioseosta pidettiin 40-60°:n lämpötilassa (kontrolloitiin jäähdyttämällä jäähauteessa), ja loput akroleiini-etikkahappoanhydridi-seoksesta lisättiin pulloon 10-15 ml:n erinä, minkä jälkeen lisättiin muutama pisara katalyyttiä. Reagoimattomien lähtöaineiden poistamiseksi saatu seos tislattiin, minkä jälkeen tislautui 1, l-diasetoksi.-propeenia. Seuraavaksi saatiin 51,6 g (13,06 %) tuotetta, kp. 54-57°C/l,2 mm.
NMR: «f(ppm, CDCI3), 7,4 (H’ d’ J = 12)’ 5’3 ~ <H, m), 4,5 (2H, d, J = 7), 2,16 (3H, s), 2,05 (3H, s). IR: \) 1770 , *c = o ’ 1750,Ό 1680.
* c = o 67853
ΛΟ^Υ-Υ0*' a=o^1-/AC
AcOCH CH=CH-OAc -9S1 J_ > + i_v;H
CT (Τ' 1 2a 2b
Menettelytapa :
Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (16,92 g; 0,12 moolia) lisättiin tiputtamalla jäähdytettyyn (jää-suolahaude, -15°C) yhdisteeseen 1 (18,96 g; 0,12 moolia). Vaaleankeltaista seosta pidettiin 5°:ssa 5 h, jolloin se muuttui syvän keltaiseksi.
Tämä laimennettiin etyyliasetaatilla (20 ml), jäähdytettiin -30°C:seen ja lisättiin annoksittain jäähdytettyyn (jääsuola-haude) seokseen, jossa oli vettä (3,4 ml), jäätä (17,0 g),
NaHCO^ (0,3 g) ja Na^SO^ (3,4 g). Lisäyksen jälkeen saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 min. ja pH:n pitämiseksi välillä 7-8 lisättiin vielä vähän NaHCO^a. Kerrokset eroitettiin, ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin (^£30^: NaHCO^; 1:1). Suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 17,4 g öljyä. Tämä tislattiin suurvakuumissa (0,01-0,05 mm) kuumailma-hauteesta (lämpötila 55°-85°) yhdisteen 1 poistamiseksi. Tis-lautumaton vaaleanruskea öljy jäähdytettiin, liuotettiin eetteriin ja suodatettiin Celite-puuhiilen läpi, jolloin saatiin, kuiviin haihduttamisen jälkeen, 5,28 g (22 %) suhteessa 1:4 2a:n ja 2b:n seosta (määritetty nmr:n avulla) värittömänä öljynä. NMR: 7,25 (H, NH), 6,0 (Q,25H, d, J = 4,3), 5,8 (0,7 5H, d, J = 15.), 4,5 (0,5H, d, J = 6,5), 4,4 (1,5H, d, J = 4,5), 3,8 (0,25H, m), 3,5 (0,75H, m), 2,13 (3H, s), 2,1 (3H, s). IR: ))c = Q 1780 , 1740.
40 67853
OAC
Act/V-f CH^COSNa
__NH
^ She She AcS
2 AcO^N-/ AcC/A-/ ^-l^'OAc
y_NH __NH J-NH
(Γ 0 3a 3b 3c
Menettelytapa:
Natriumtioasetaattia valmistettiin lisäämällä tioetikka-happoa (2,22 ml, 2,363 g) liuokseen, jossa oli 1-mol. NaHC03;a (31,0 ml) typen suojaamana. Tämä lisättiin jäähdytettyyn (jää-haude) liuokseen, jossa oli yhdistettä 2 (5,2 g; 25,9 mmoolia) vedessä (20 ml) ja sekoitettiin 4 h huoneen lämpötilassa. Reak-tioseoksen tekemiseksi homogeeniseksi lisättiin vähän asetonia (20 ml). Seos konsentroitiin asetonin poistamiseksi vakuumis-sa ja sitten uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,6 g isomeerien 3a ja 3b seosta (83,14 %). Raa'an öljyn NMR-spektri osoitti, että seoksessa oli yhtä trans- ja kahta cis-yhdistettä. Tästä kromatografioitiin näyte (550 mg) silikageelillä (30 g, 10 % H^O) ja eluoitiin bentseeni-eetterimetanoli-seoksella, jolloin saatiin 200 mg 3a:n ja 3b:n seosta suhteessa 7:1, minkä jälkeen saatiin 150 mg tuntematonta cis-yhdistettä ( ^5,55, d, J = 4,3), jolle ehdotettiin hypoteettisesti rakennetta 3c. NMR: 6,78 (H,NH), 5,52 (0,17H, d, J= 4,3), 5,18 (Q,83H, d, J = 1,5), 4,37 (2H, d, J = 4,5), 3,45 (H, m), 2,35 (3H, s), 2,05 (3H, s). IR: \) c_0 1765, 1740, 1600 cm"1.
41 67853
AccJ'N-[/SAC °2H ^O)~OH2C02C11 {0H* 2 /SAC
0*—m ^_N -CH-OH
o I
CO PNB 2 2 4
Menettelytapa:
Seosta, jossa oli raakaa yhdistettä 3 (2,17 g; 10 mmoolia) ja p-nitrobentsyyliglyoksylaattia (2,5 g; 11 mmoolia) bentsee-nissä (200 ml) kiehutettiin 20 tuntia Dean Stark-vedenkerääjän alla, minkä jälkeen konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 3.4 g raakaa yhdistettä 4 öljynä. Tätä käytettiin sellaisenaan enempää puhdistamatta. NMR:«?7,5 - 8,5 (4H), 5,2 - 5,8 (4H), 3.4 - 5,1 (4H), 2-2,4 (6H). IR: ^ c_Q 1665, 1740, 1740, 1730 , 1700. '
Aco/'yYMc SOC12 Actf'S—|^Ac - N —C H - OH ^ H —0 H - C1
CO PNB 0 CO PNB
2 2 4 5
Menettelytapa: Jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli raakaa yhdistettä 5 (3,3 g; 7,75 mmoolia) ja pyridiiniä (0,67 g; 8,5 mmoolia) bentseenissä (20 ml) lisättiin tiputtamalla tionyyli-kloridia (1,01 g; 8,5 mmoolia) bentseenissä (10 ml) ja seosta sekoitettiin edellä mainitussa lämpötilassa 15 min. ja huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Bentseeniliuos dekantoitiin, ja jälel-le jäänyt puolikiinteä aine pestiin kolme kertaa 15 ml:n bent-seenierillä. Yhdistetty bentseeniliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,90 g raakaa yhdistettä 5 (55 %). NMR:^*7,5 - 8,5 (4H), 6,12 ja 6,2 (1H), 5,66 (1H, m), 5,4 (2H, d, J = 6), 4,3 - 4,7 (2H, m), 3,63 (H, m) 2,4 (3H, d), 2,1 (3H, s).
IR: \) 0 = 0 1765, 1740, 1730 , 1700.
42 67853 yv Jjhc S Ac AC0 I-1 <Φ)3Ρ ArO/X]--1 HC1 dioksaani ^—n-<p=p «J» 3
CO PNB CO PNB
2 ' I 6
Menettelytapa :
Seosta, jossa oli raakaa yhdistettä 5 (1,90 g; 4,27 mmoo-lia), trifenyylifosfiinia (1,572 g; 6 mmoolia) ja 2,6-lutidii-nia (0,542 g; 6 mmoolia) dioksaanissa (20 ml) lämmitettiin 55°:ssa 18 h. Jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,8 g raakaa tummaa öljyä.
Tämä kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin 1,2 g (42 %) yhdistettä 6.
Actk'''W'SnC ( AcikN— J-a~r ριφ,3 * CO^NB corpus ä 7
Menettelytapa:
Liuosta, jossa oli raakaa yhdistettä 6 (1,20 g; 1,79 mmoolia) tolueenissa (15 ml) kiehutettiin 5 h. Se jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografi-oitiin Si02:lla (30 g) ja eluoitiin bentseenillä, jolloin saatiin 0,4 g yhdistettä 7 (57 %). Anal., laskettu yhdisteellä C-, r,H, cN„0„S: 1 / Ib 2 7 C 52,04; H 4,11; N 7,14; saatu: C 51,77; H 4,08; N 7,30.
Cis- ja trans-isomeerien eroittaminen suoritettiin kromatograf ioimalla huolellisesti silikageelillä (60 g) bentseenillä eluoiden. cis-isomeeri: £ (ppm, CDClg): 7,5-8,5 43 6785 3 (4H, aromaattisia), 5,67 (1H, d, J = 5, H-5), 5,28 (2H, AB kvartetti, bentsyyli), 4,33 (2H, d, AcOCH^,), 4,20 (1H, dt, H-6), 2.31 (3H, s, CH3), 2,0 (3H, s, CH3C0). ψ p_Q 1770 , 1740 , 1730 cm-1, trans-isomeeri: S (ppm, CDClg): 7,5-8,5 (4H, aromaattisia), 5,53 (1H, d, J = 2, H-5), 5,30 (2H, AB kvartetti, bentsyyli), 4.32 (2H, d, AcOCH2), 4,27 (1H, dt, J = 5, J - 2, H-6), 2,31 (3H, s, CH3), 2,0 (3H, s, CH3C0).\)c=o 1770, 1740, 1730 cm"1.
^rr>-ch3 \θ2ΡΝΒ C02Na 7 i • Menettelytapa:
Liuokseen, jossa oli trans-7-yhdistettä (119 mg; 0,3 mmoolia) etyyliasetaatissa (15 ml) ja vettä (7 ml) lisättiin NaHC03:a (25,2 mg, 0,3 mmoolia) ja Pd/C:tä (110 mg) ja tätä hydrattiin 4,5 h 30 psi:n paineessa. Seos suodatettiin ja kerrokset eroitettiin. Vesikerros pestiin eetterillä ja pakkas-kuivattiin, jolloin saatiin 40 mg kiinteätä yhdistettä 8 (48 %).
c=0 1765, 1740, 1600 cm'1, «f (ppm, D20): 5,52 (1H, H-5), 4,85 (2H, Ac0CH2), 4,0 (1H, H-6), 2,65 (3H, CH3), 2,40 (3H, CH3C0).
σ ΥΛ CO H
C02Na 2 8 11 44 6785 3
Esimerkki 3 2-metyylipenem-3-p-nitrobentsyyli-karboksylaatti (merkaptidi-välituotteesta)
. .SCOCH
/ 2CH„C0C1 —f'''
I-f ---> 2 I
J— n pph. pyridiini n ??h 0^ 3 0 (
* min C0„PNB
II C02PNB m 2
Liuosta, jossa oli yhdistettä II (262 mg, 0,2 mmoolia), asetyylikloridia (35 mg, 0,44 mmoolia) ja 2 pisaraa pyridiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania sekoitettiin 5°C:ssa 1 h. Saostunut merkuulikloridi suodatettiin sitten erilleen ja suodos pestiin peräkkäin kylmällä laimealla suolahapolla, natriumhydroksidil-la ja lopuksi suolaliuoksella. Orgaanista liuosta käsiteltiin rikkivetyä siihen johtaen 2 minuutin ajan 5°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä 10 minuuttia viimeisten merkurisuola-jäännösten saostamiseksi. Mustaan seokseen lisättiin hiukan puuhiiltä ja seos suodatettiin sitten Celite-patjan läpi. Haihdutettaessa kirkas suodos kuiviin, jäljelle jäi 193 mg (80,7 %) yhdistettä III vaahtomaisena aineena.
IR (CHClj) 1755 (-J β-Iaktaami) 1692 < ^ SC0CH ) 1620 (fen-yyli). '3 scccn —f'3 \ T . -> ' / CH3 J-n-^Fh Γ \ oy υ co2pnb
2 III C02™ 3 IV
Fosforaania III (75 mg, 0,126 mmoolia) kiehutettiin to- 3 lueeniaa (10 cm ) 2,5 tunnin ajan typpiatmosfäärin suojaamana. Haihduttamalla liuotin pois ja puhdistamalla jäännös saatiin kiteistä johdannaista (25 mg, 63 %), jonka fysikaaliset ja spektriarvot olivat täydellisesti sopusoinnussa otsikon tuotteen arvojen kanssa.
4 5 6785 3
Esimerkki 4 2-(41-ftaali-imido-1'-butyyli)penem-3-karboksyylihappo 0 I o
C02H
° 0 °, 0 |/QT'\ ci TEA-H2S [pr \ SH
o O
1 2
Liuokseen, jossa oli trietyyliamiinihydrosulfidia, valmistettu aikaisemmin johtamalla i^S-kaasua kuplina liuoksen läpi, jossa oli trietyyliamiinia (8,8 ml, 63,7 mmoolia) metyleeniklori-dissa (200 ml), lisättiin tiputtamalla 0°C:ssa 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli yhdistettä 1 (Gabriel Ber. 41, 2010) (10,55 g, 40,2 mmoolia) metyleenikloridissa (75 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia ja 2 h huoneen lämpötilassa. Orgaaninen liuos laimennettiin metyleenikloridilla (125 ml) ja pestiin 1-norm. HCl:lla (2 x 15 ml), vedellä (2 x 15 ml) ja suolaliuoksella. Kuivattiin MgSO^tlla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 10,5 g (100 %) yhdistettä 2 valkeana kiinteänä aineena; sp. 93-94°C. n.m.r. (CDCl^) J 7,5 - 8 (4H, m), 4,47 (1H, leveä s), 3,5 - 3,9 (2H, m), 2,5 - 2,9 (2H, m), 1,4 - 1,9 (4H, m). Anal. lask. yhdisteelle C^H^NO^S: C, 59 , 2 9 ; H, 4,97; N, 5,32; S, 1217. Saatu C, 58,92 ; H, 4,91; N, 5,42; S, 12,31.
Πί ,'>—m 5 2 3 ***>3 > i
VwA [Qj
ί V
J—NH 0 '> 0 ' o 4 46 6785 3
Suspensiota, jossa oli yhdistettä 2 (3,04 g, 11,6 mrnoo-lia) 1-mol. natriumvetykarbonaatti-liuoksessa (11,6 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana 15 minuuttia. Siihen lisättiin yhdistettä 3 (1,5 g, 11,6 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3,82 g kiinteätä yhdistettä 4; sp. 95-96°C; i.r. (CHC13 ) 1775 , 1710 cm-1, n.m.r. <f7,8 (4H, d, j=2Hz), 7,05 (1H, leveä s), 5,25 (1H, dd, J . = 5Hz, J = 3 Hz), 3,5 - 3,0 (2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m). Anal. lask. yhdisteelle C16H16N2°4S: C’ 57’62’ H» 4>85; N> 8,43j S, 9,64. Saatu: C, 57,43; H, 4,82; N, 8,44; S, 9,71.
----OP h2- 0> ° h- Λ-rl’ i rrsh"'VLyi ^ OH 0 C°2-2-<§)-N02 5
Bentseeniliuosta (30 ml), jossa oli yhdistettä 4 (3,0 g, 9,04 mmoolia) ja p-nitrobentsyyliglyoksalaattia (2,22 g, 9,8 mmoolia) kiehutettiin 21 tuntia Dean-Stark-jäähdyttäjän alla, jonka täytteenä oli 3A:n molekyyliseulaa. Haihduttamalla liuotin pois, saatiin 5,4 yhdistettä öljynä (100 %). i.r. (hieno) 3200-3600, 1770, 1710, 1525 cm"1, n.m.r. (CDClg) 68,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (4H, d, J = 2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9Hz), (1H, leveä s), 5,32 (3H, 2s), 4,55 (1H, leveä s), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,45 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, = 5 Hz), 3,02, (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrdns = 3Hz), 2,4 - 2,9 (2H, m), 1,4 - 2,0 (4H, m).
67853 47 C°2ch 2-{0y-^°2 C02CH 2~(2)_N02 5 £
Atsetidinoniglyoksalaattia 5 (4,9 g, 9,05 mmoolia) käsiteltiin tionyylikloridin (15 ml) kanssa 0°C:ssa 0,5 h ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois bentseenin kera vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 6 keltaisena siirappina (5,0 g, 100 %). n.m.r. (CDCL^)^8,2 (2H, d, J = 9Hz), 7,72 (4H, leveä s), 7,60 (2H, d, J = 9Hz), 6,1 (1H, leveä s), 5,50 - 5,85 (1H, m), 5,32 (2H, 2s), 3,4 - 4,0 (2H, m), 3,1 - 3,3 (1H, m), 2,8 - 3,05 (1H, m), 2,50 - 2,85 (2H, m), 1,5 - 1,9 (4H, m).
C02CH2-(0>-N02 6 - 7
Liuosta, jossa oli yhdistettä 6 (21,6 g, 38,8 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (85 ml, tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trifenyylifosfiinin (10,2 g, 38,8 mmoolia) ja, 2,6-lutidiinin (5,0 ml, 42,9 mmoolia) kanssa 18 h 40°C:ssa. Seos laimennettiin bentseeni-eetteri-seoksella 1:1 (30 ml), pestiin vedellä, 1-norm. HCl:lla, kyllästetyllä NaHCO^Ula, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS0^:lla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin tummanruskeata öljyä. Se laskettiin silikageeli (700 g)-kolonnin läpi (bentsee- 48 67853 nieetteri-seos), jolloin saatiin 16,0 g (53 %) yhdistettä 7 paksuna öljynä. NMR (CDCl3)d*8,2 (2H, d, J = 9Hz), 7,8 (8H, d, J = 2Hz), 7,52 (16H, leveä s), 5,2 (1H, leveä s) 4,78 (1H, 2s), 4,30 - 4,52 (1H, m), 3,5 - 3,8 (2H, m), 2,8 - 3,5 (2H, ra), 2,1-2,9 (4H, m), 1,5 - 1,9 (4H, m) 7 $
Liuosta, jossa oli fosforaania 7 (5,0 g, 6,4 ramoolia) tolueenissa (35 ml) kiehutettiin 3 h. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka laskettiin silikageeli (100 g)-kolonnin läpi. Eluoimalla bentseenillä ja sen jälkeen eetterillä saatiin 600 mg esteriä 8 öljynä, i.r. (hieno 1790, 1710, 1520 cm 1 n.m.r. (CDC13) ei* 8,2 2 (2H, d, J = 9Hz), 7,8 2 (4H, d, J = 2Hz), 7,55 (2H, d, J = 9Hz), 5,69 (1H, dd, J . = 4Hz, J - 2Hz), C 1- S L X d 11 ώ 5,35 (2H, 2s), 4,12 (1H, dd, J = 16Hz, J . = 4Hz), 3,50 ^ sm cis (1H, dd, Jgem = 16Hz, Jtrans = 2Hz), 3,1 - 3,8 (2H, m), 2,5 - 3,0 (2H, m), 1,4 - 2,0 (4H, m).
49 67853 -'(1°)
C02CH2-(Oy^N02 C02H
8 i
Kaksifaasista seosta, joka oli valmistettu esteristä 8 (196 mg, 0,39 mmoolia) eetterissä (2 ml), tetrahydrofuraania (4 ml) ja natriumvetykarbonaattia (32 mg, 0,39 mmoolia) vedessä (2 ml) hydrattiin 30 %:sella palladium/piimaalla (190 mg)
Parr1 in ravistimessa 40 psi:n ^-paineessa. 4,5 tunnin kuluttua se suodatettiin Celite-patjän läpi ja patja pestiin vedellä ja tetrahydrofuraanilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja orgaaninen faasi eroitettiin. Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla (3 x 0,4 ml) ja uutettiin (kunkin happo-osan lisäämisen jälkeen) etyyliasetaatilla (4x2 ml). Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^illa ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin happoa 9, 67 mg (47 %) keltaisena kiinteänä aineena, i.r. (nujoli) 1775, 1705, 10690 cm"1, n.m.r. (DMS0)^7,92 (4H, s), 5,71 (1H, dd, Jcis- 4Hz, Jtrans = 2Hz), 3,90 (1H, dd, Jgem = 16 Hz,
Jcis = 4Hz)’ 3’47 (1H’ dd’ Jgem = 16 Hz’ Jtrans = 2Hz)> 3’3 ' 4’3 (3H, m), 2,7 - 3,05 2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m).
50 67853
Esimerkki ^
Natrium-2-(asetonyylimetyyli-oksiimi)-penem-3-karboksylaatti XC02Na .scocii -?-cn ^SCOCH2-C-CH3 - s' 2 3 /3 _OH ^
0^—0 J
I CO PM3 CO^PNB 2 1 ^
Ketaalia 1 (2,0 g, 4,54 mmoolia) käsiteltiin 0°:ssa 95 %:isen 3 TFA:n kanssa (20 cm ) 15 minuutin ajan. Seos laimennettiin suola-liuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla (4 x 30 cm ). Mety-leenikloridiuutteet pestiin vesi-suolaliuos-seoksella (3 kertaa ja suolaliuoksella, ja kuivattiin MgSO^illa (1,44 g, 80 %).
S (ppm, CDCl^) 8,27 (2H, d, J = 9, Hm aromaattinen), 8,60 (2H, d, J = 9, Ho aromaattinen), 5,70 - 5,25 (m, CH0-PNB, H-C-0, H-4, °Cv'c = cr^A) **,75 (1H, bs, OH), 3,76 (ABq:n keskus,
H^ ^OH
CH2-C0), 3,47 (osa dd:stä, J3_4 cig = 5, H-3), 3,05 (2H, 2dd,
Jgem = 15’ J3-4 trans = 3’ H"3)> 1’30’ 1’28 (1’67H’ 2s^ CHg), 1,98 (1,33 H, s, CH3) $q=q (CHC13) 1780, 1755, y NQ 1525.
9 JSC0CHoJ;-CH
2SCOCH2CCH r-S * 3
1 * J-N DH
/-N ΟΠ Ο γ'
I CO PNB
co2pnb 2 - 51 67853
Ketonin 2 (1,h4 g, 3,63 mmoolia) metyleenikloridi-liuos- ta (50 cm^) käsiteltiin 0°:ssa typpiatmosfäärin suojaamana me- toksyyliamiini-hydrokloridin (334 mg, 1,1 ekv.) kanssa.
Seokseen lisättiin sitten tiputtamalla trietyyliamii-3 nia (367 mg, 0,51 cm , 1 ekv.). Sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vesi-suolaliuos-seoksella (2 kertaa), suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^illa (1,52 g, 98 %).
^(ppm, CDC13) 8,12 (2H, d, J = 8, Hm aromaattinen), 8,40 (2H, d, J = 8 Ho aromaattinen), 5,50-5,05 (4H, m, C^-PNB, H-4, H-C-0), 3,80-3,60 (m, OCH^, H-3 cis’in osa, 0H:n osa), 3,55-270 (m, H-3 cis’in osa, H-3 trans, CH2C0, 0H:n osa), 1,97, 1,90, 1,88 (3H, 3s, CH3) ^c=q (CHClg) 1770, 1750, 1690.
N—OCH,
I) J h~-—OCH
SCOCH -C-CH II 3
/ 2 3 ^SCOCH -C-CH
[ SOCl2 -\ 2 3 cJ- γΟΗ pyFIdTIHi J__ C1 C02PHB co2?hb
Kylmää (-15°C) liuosta, jossa oli atsetidinonia 3 (1,52 g, 3 3,57 mmoolia) THF:ssa (20 cm , tislattu LAH:n päältä), käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla typpiatmosfäärin suojaamana pyri-... 3 dimxä (325 mg, 0,332 cm , 4,10 mmoolia, 1,15 ekv.) ja tionyyli- 3 kloridia (488 mg, 0,299 cm , 4,10 mmoolia, 1,15 ekv.). Seosta sekoitettiin 15 min. -15°:ssa. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin bentseenillä. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja liuosta käsiteltiin puuhiilen kanssa (1,2 g, 76 %).
^(ppm, CDC13) 8,23 (2H, d, Hm aromaattinen), 7,80 (2H, d, Ho aromaattinen), 6,12, 6,08 (1H, 2s, H-C-Cl), 5,75 - 5,55 (1H, m, H-4), 5,40, 5,30 (2H, 2s, CH2~PNB), 3,95 - 3,80 (3H, 3s, OCHg), 3,80 - 2,95 (4H, m, 2H-3, CH^CO), 2 , 00 - 1,85 ( 3H, 4s, CHg).
52 6785 3 0c = o (CHClg) 1790 , 1765 (olka), 1700 , V>NQ 1530 .
H—OCH, —OCH,
II 3 II
scoch2-c-ch3 s scoch2-c-cm3 rT -- JTI w, t/-"^cl 0 Ύ'
\ CO PNB
CO PNB 2 i 1 2
Liuosta, jossa oli klooriatsetidinonia 4 (1,2 g, 2,70 mmoo- lia) THF:ssa (20 cm , tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trife- nyylifosfiinin (1,06 g, 4,05 mmoolia, 1,5 ekv.) ja 2,6-lutidii- 3 nm (318 mg, 0,346 cm , 2,97 mmoolia, 1,1 ekv.) kanssa. Seosta sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana. Laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 2 %:sella HC1:n vesiliuoksella, Hailia, 2 %:sella NaHCOgtn vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Sitten liuos kuivattiin MgSO^lla ja liuotin haihdutettiin pois. Raaka yhdiste 5 puhdistettiin silika-geelillä (painoltaan 10-kertaisella määrällä) kolonnissa (etyyliasetaatti, 770 mg, 45 %).
0 (CHClo) 1755 , 1695 , V 1630 - 1610 , 152 5.
” u o im u 2
N-v-OCH
Il [wof’l scoch2-c-ch3 r-r3\ il 4 5 I \ --1—> Γ ,! >-cVC"CH3 j-ί toIueenl o*~~
O [ CO PNB
COjPNB
- 2
Fosforaania 5 (700 mg, 1,05 mmoolia) kiehutettiin toluee- 3 eetteri-bentseeni-seos). Tällöin saatiin yhdistettä 6 kiteisenä aineena (251 mg. 62 %, sp. 116-125°).
4 nissa 4,5 h. Haihduttamalla tolueeni pois saatiin jäännöstä, 5 joka laskettiin silikageeli (suhde 1:15)-kolonnin läpi (4 % 53 6 7 8 5 3
Anal., laskettu yhdisteelle C, „Ηη „N.,OrS :
J_ / _L / o O
C, 5 2,17; H, 4,38; ^ 1074» saatu: C, 51,15; H, 4,18; jj ? 1Q 33> <f(ppm, CDC13) 7,70 (2H, d, Hm aromaattinen), 7,]^ (2H d, Ho aromaattinen), 5,00 (2H, s, CH2PNB), 4,85 (1H, 3,75-2,70 (7H, m, CH30, CH2, H-6), 1,77, 1,72, 1,65 (3H, s> CH }> ^c=o (CHC13) 1787, 1742, 1705, yN0 1530. 3 U.V. (EtOH) \maks 318 ( £ = 8420), 262 (¢=12,539).
- N—OCH „ ς a—OCH1 —r\ ti 3 h2 ( r \ ti
/>— CH -C-CH, -» I V-CH -C-CH
2 3 NaHC°3 CO PNB CO ria 2 2 6 7
Seosta, jossa oli esteriä 6 (151 mg, 0,386 mmoolia) 3 3 THF-.ssa (20 cm ), eetteriä (40 cm ) ja NaHC0~:a (32 mg, 0,381 mmoo- 3 ^ lia) vedessä (20 cm ), ravisteltiin Parr'in hydrauslaitteessa 3 h 35 psi:n ^-paineessa käyttämällä katalyyttinä 30 %:ista
Pd/Celite-katalyyttiä (200 mg). Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin vedellä ja eetterillä. Saatu vesipitoinen seos pestiin 3 eetterillä (3 x 60 cm ) ja pakkaskuivattiin (32 mg, 30 %).
<f(ppm, DMS0) 5,50 (m, H-5), 3,75 (s, 0CH3), 0,77 (s, CH3).
\] r_ (nujolitahdas) 1770 , 1600 , 1400.
<H20) Araaks 300 ( i - 2,800), 255 ( £ = 2,400).
54 67853
Esimerkki 6 Γ y^<o-<,2 0Λ-ν^ 2 ^co2h (_^SAg -|^Svvjj^/Vvnch2ci 0Ργ3 + cicoch2ch2ci ‘ J-*γ*3
CO PNB CO PNB
2
I II III
Liuos, jossa oli yhdisteitä I (1,1 g, 1,6 mmoolia) ja II (0,16 ml, 1,6 mmoolia) metyleenikloridissa (30 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin tiputtamalla 1-mol. pyri-diinin metyleenikloridiliuosta (1,7 ml, 1,7 mmoolia). Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja sen jälkeen suodatettiin Celite'n läpi ja pestiin metyleenikloridilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 1-norm. HCl:lla (5 ml), vedellä (5 ml), 1-mol. NaHCO^rlla (5 ml) ja suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä III 900 mg (87 %) amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa. IR (CHClg) 1755, 1690 cm-1.
NMR (CDC13) «£8,22 (2H, d, J=9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,72 (2H, d, J-9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4H, m).
t 55 6 7 8 5 3 rfSY^H2C1, <>_0>P-- 0J-Μ\^Ρφ3 C02PNB _—?o-<)2 HI IV 0^-ΝΎ^Φ3 CO PNB 2
V
Seosta, jossa oli yhdistettä III (1,3 g, 2 mmoolia) ja yhdistettä IV (0,65 ml, 3 mmoolia) lämmitettiin 80°C:ssa 4 h. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (10 ml) ja pestiin vedellä (2x5 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä V, 1,4 g (90 %), amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
IR (CHClg) 1755, 1690 cm"1 NMR (CDClg) cf8,25 (2H, d, J^9 Hz), 7,55 (15 H, m), 6,8 (2H, d, J=9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,1 (2H, 2s), 4,72 (2H, dq J=12 Hz, J=6 Hz), 2,6 (4H,m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).
I O -> ΓΤ’/Μκ., 2
v CO PNB
2
VI
Liuosta, jossa oli yhdistettä V (1,6 g, 2,06 mmoolia) tolueenissa (60 ml) lämmitettiin kiehuttaen 5 h.
Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jälelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelikolonnissa (30 g). Eluoimalla bentseenillä ja sitten eetterillä poistettiin ensin polaariton aine ja eluoimalla sen jälkeen etyyliasetaatilla saatiin yhdis- 56 67853 tettä VI, 620 mg (62 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 83-4°C eetteristä kiteytettynä.
IR (CHC13 ) 1790 , 1710 cm”1 NMR: (CDClg) S 8,2 (2H, d. J = 9 Hz), 7,6 (2H, dj J = 9 Hz) 7,5 (2H, s) 5,65 (1H, dd, Jtrans = 4 Hz,
Jcis = 2 Hz), 5,22 (2H, 2s), 4,75 (2H, dq J=12 Hz, J=6 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 15 Hz, J. = 4 Hz), 3,5 (1H, da, J = 15 Hz, J · = 2 Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).
Llb I -► rr ?(o--o <y-N 2
CO ΡΝΊ3 CO H
2 υ2
VI VII
Liuokseen, jossa oli yhdistettä VI (200 mg, 0,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml) ja eetterissä (4 ml) lisättiin natriumvetykarbonaattia (34 mg, 0,4 mmoolia), vettä (4 ml) ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (200 mg), minkä jälkeen hydrat-tiin 2 h 40 psi:n paineessa. Seos suodatettiin ja kerrokset eroitettiin. Metyleenikloridilla (2 x 5 ml) suoritetun pesun jälkeen vesifaasi jäähdytettiin jäillä, tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla (1 ml), ja uutettiin kloroformilla (5 x 5 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä VII, 76 mg (52 %), öljynä. IR (CHCI3) 1790, 1710 cm”1 NMR (CDC13)cf9,5 (1H, wö), 5,65 (1H, dd, J, = 4Hz, J = 2 Hz), 4,72 (2H, dq J=12 Hz, J = 6 Hz), 4,2-5,1 (2H, m), 3,4-4,1 (2H, m), 2,7-3,4 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s).
57 67853
Esimerkki 7 « I rV^\s 1 // F (OC H ) J2 5^2 CO H 2 ^SA9 ^ p f + C1C(CH ) P(OC H )--► /γ» 9 C02PNB _Y'(CH2)3^(OC2H5,2 1 1
CO^FNB
2 2 Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli yhdistettä 1 (1,324 g, 2 mmoolia) ja yhdistettä 2 (0,54 g, 2,2 mmoolia, raakaa) Cl^C^issa (15 ml) lisättiin tiputtamalla 1-mol. pyridii-ni/Ci^C^-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ja suodatettiin Celiten läpi. Suodos pestiin peräkkäin 0,5 nomr. HCl:lla, IVOilla, 0,5-mol. NaHCOgilla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin Celite-puuhiiltä käyttäen, jolloin saatiin kuiviin haihduttamisen jälkeen 0,9 g öljyä, öljy kromatografioitiin Si02:lla (10 % H2O) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,5 g yhdistettä 3. (32,8 %). NMR^*(ppm, CDCl^) 7,0-8,4 (m, 19H), 4,8-5,8 (3H, m), 4*, 1 (4H, q), 3,3-4,2, (2H, m) 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t).
58 6 7 8 5 3 (OEt) ΓΤ 1 -1-‘ 0^γΦ3
¢0 PNB ^ S
J Xs^NY(OEt)2 CO PNB 2 4
Yhdistettä 3 (0,4 g, 0,52 mmoolia) kiehutettiin tolueenis-sa (35 ml) 4 h, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jossa oli yhdisteitä 3, 4 ja 02P=O* Tämä kromatografioitiin Sioilla (10 % H2O) ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,1 g puhdasta yhdistettä 4, ja sen jälkeen 0,15 g yhdisteitä 3 ja 4. NMRif(ppm, CDCl^). 8,3 (2H, d), 7,67 (2H, d), 5,7 (H, q), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3,4 (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t), IR (hieno) 1790 cm ^ -la. kt aarni) 1710 cm ^ (esteri).
1—rf^S'V/\/^N"?(OEt) ___ CO PUB \ /\1 2 r \y ^ ^p (OEt) 2
J—N
4 O \ co2h 5
Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (0,1 g, 0,207 mmoolia), 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (0,1 g) ja NaHCO^a (17 mg, 0,207 mmoolia) THF:ssa (10 ml), eetteriä (5 ml) ja vettä (5 ml), hydrattiin 2 h alkupaineen ollessa 40 psi. Seos suodatettiin Celiteä käyttäen ja kerrokset eroitettiin. Emäksinen vesikerros pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla. Uutettiin Cf^Cl^lla ja kuivattiin (MgSO^). CH2C12~ liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48 mg yhdistettä 5 59 67853 o (66,5 %) . IK-spektri ./’17 90 (/5 -laktaami) ^17Q0 (..Q_0Ii).
Esimerkki. 8 9 (0Me) 2 CC^Na ^C1 0 + (HeO) P -*
CCTPNE I
2 CO PNB
2 I 2 3
Seosta, jossa oli yhdistettä 1 (1,07 g} 1>66 mmoolia) jd yhdistettä 2 (0,42 g, 3 mmoolia) C^Cl^ssa (3 ml) lämmitettiin 80 :ssa 5 h. Raaka öljy kromatografioitiin SiO :11a (3 % H20) ja eluoitiin eetterillä, eetteri-etyyiiasetaatti_seoksella (1:1) ja etyyliasetaattia ja 5 % EtOH:ta sisältävällä seoksella, jolloin saatiin 1,0 g yhdistettä 3 (82 %). öpjy kiteytyi ollessaan paikoillaan, sp. (eetteristä) 138-140°.
NMR /(ppm, CDClg) 8,2 (2H, d) 7,0-8,0 (17H, m), 4,6-5,5 (3H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,5-3,5 (6H, m).
9 o .S. ^ .,Ρ(ΟΜβ), 9 1 -f'2 P(OMe)2 f ^ 0 tolueeni . 1 /7 0d—ΝγΡΦ, δ'" 0i—>*γ CC^PNB co2pmb 3 4
Yhdistettä 3 (0,5 g, 0,69 mmoolia) kiehutettiin tolueenis-sa (30 ml) 4 h. Se haihdutettiin kuiviin, kromatografioiti in Sioilla (3 % H20) ja eluoitiin seoksella Et20:Et0Ac (1:1) ja sen jälkeen seoksella Et0Ac-10 % EtOH, jolloin saatiin 0,18 g yhdistettä 4 (58 %). NMR^(ppm, CDClg), 8,25 (2H, d), 7,6 6° 6785 3 (2Hj d), 5,65 (H, q), 5,3 (2H, d), 3,8 (3H, s) 3,6 (3H, s), 2,7-3,6 (2H, m), 1,5-2,5 (4H, m) .
_ .S I(OMe)2 I 30¾ Pd/rel ite ,, J,_NaHCO^ CO PNB 2 9 CO Ma 5_
Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (50 mg, 0,112 mmoolia), NaHCO^. (9,125 mg) ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (50 mg) THF:ssa (5 ml), Et20:ta (2,5 ml) ja vettä (2,5 ml), hydrattiin alkupaineen ollessa 40 psi (2 tuntia). Seos suodatettiin Celiteä käyttäen, ja kerrokset eroitettiin. Emäksinen vesikerros pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja pakkaskuivattiin korkeavakuumissa, jolloin saatiin 28 mg yhdistettä 5 (75,9 %) (hygroskooppista).
IR (KBr) 1770 cm ^ (y3-laktaami) , 1610 cm ^ (-C00 ).
61 67853
Esimerkki 9 (1'R,5R,6R) ja (l'S,5S,6S) 6-(1*-hydroksi-1'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri D) (kuvaa ensi-sijaisinta menetelmää 6-substituentin liittämiseksi synteesin keskivaiheessa)
OH
Λ-,-λ
CO^iia, K
A. 4-trityylitio-2-atsetidinoni-väliyhdisteiden valmistus 1. 1-(trimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni fYsc*3
Liuosta, jossa oli 4-trityylitio-2-atsetidinonia (345 mg, 1 mmooli), 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania (80 mg, 0,5 mmoo-lia) ja klooritrimetyylisilaania (55 mg, 0,5 mmoolia) dikloori-metaanissa (20 ml), lämmitettiin kiehuttaen 18 h. Haihduttamalla reaktioseos kuiviin jälelle jäi käytännöllisesti katsoen puhdasta otsikon yhdistettä. <£ (ppm, CDClg): 7,32 (15H, m, aromaattiset), 4,22 (1H, dd, H-4), 2,57 (1H, dd, J = 4,1, J = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, J = 2,2, J = 16, H-3), 0,3 (9H, s, CHg).
62 6 7 8 5 3 2 . 1- (t-butyylidimetyylisilyyli)-|4rtrityylitio-2-atsetidinoni /X --
I J
C(CH3) 3
Trietyyliamiinia (1,62 ml, 11,6 mmoolia) lisättiin tiputtamalla 5 minuutin kuluessa jäähdytettyyn (0°) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-trityylitio-2-atsetidionia (3,5 g, 10,1 mmoo-lia) ja kloori-t-butyylidimetyylisilaania (1,68 g, 12,7 mmoolia) DMF:ssa (35 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin vedellä (250 ml) ja eetterillä (200 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin jä haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä (4,33 g). Kiteyttämällä pentaanista saatiin yhteensä 4,1 g (89 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 113-4°.
^(ppm, CDC13): 7,45 (15H, m, aromaattiset), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, J = 4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J = 2, J = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,35 (6H, s, Me). tfG_0 1735 cm 1. Anal. lask. yhdisteelle C28H33N0SSi: C, 73,15; H, 7,24; N, 3,05; S, 6,97 %. Saatu: C, 73,27; H, 7,32; N, 2,97; S 6,94 %.
67853 3 . l-metoksimetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinoni _s<=4>3 _^SC(^3
I —-► I
A— N J N .
0 ^ u o H CH2OCH3
Liuos, jossa oli 4-trityylitio-2-atsetidinonia (1,38 g, 4.0 mmoolia) THF:s.sa (10 ml) lisättiin hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (200 mg teknillistä 50 %:sta, 4.1 nunoolia, pesty pentaanilla) THF:ssa (10 ml), jota pidettiin -15°:ssa. Lisättiin metanolia (12 tippaa) ja seosta sekoitettiin o -15 :ssa 0,5 h. Lisättiin metoksimetyylibromidia (0,58 g, 4,6 mmoo-lia) ja seosta sekoitettiin 2 h, laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä (1,72 g). Kiteyttämällä pen-taanista saatiin valkeata kiinteätä ainetta (1,41 g), sp. 72-76°, ^*(ppm, CDCl^): 7,3 (15H, m, aromaattiset), 4,4 (3H, m, NCi^O ja H-4), 3,22 (3H, s, CHg), 2,76 (2H, m, H-3).
4. l-(metoksietoksimetyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni .sei» SC<p rf -. rf
Suspensioon, jossa oli tetrabutyyliammoniumbromi-dia (322 mg, 1 mmooli) ja kaliumhydroksidia (85 %, 70 mg, 1,1 mmoo-lia) dikloorimetaanissa (10 ml) jäähdytettynä 5°:seen, lisättiin voimakkaasti sekoittaen 4-trityylitio-2-atsetidinonia (345 mg, 1 mmooli) ja metoksietoksimetyylikloridia (187 mg, 1,5 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, joi- 67853 64 loin jälelle jäi viskoosista öljyä (415 mg). Puhdistamalla kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä, eluoimalla eetteri (5 %) - dikloorimetaani-seoksella, saatiin otsikon yhdistettä (206 mg, 48 %) öljynä. ,f (ppm, CDCl^): 7,30 (15H, m, aromaattiset), 4,57 (2H, AB kvartetti, N-CH^O), 4,46 (1H, dd, H-4), 3,50 (4H, s, 0CH2CH20), 3,30 (3H, s, CHg), 2,75 (?H, m, H-3).
5. 1-(2'-tetrahydropyranyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni 5θΦ3 ^___f/sc<*>3 οΛ» ‘ ^X) n-butyylilitiumia (1,6-mol. 1,6 ml, 2,56 mmoolia) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 4-trityylitio-2-atsetidi-nonia (863 mg, 2,5 mmoolia) THF:ssa, jota pidettiin -78°:ssa.
Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia, lisättiin 2-klooritetra-hydropyraania (560 mg, 4,7 mmoolia) ja reaktioseoksen annertiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin kuluessa. Reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jälellejäi öljyä (635 mg). Kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä, eluoimalla dikloorimetaani-eetteri-seoksella, saatiin otsikon yhdisteiden isomeeriseosta, jossa oli epäpuhtautena vähän lähtöainetta. ^*(ppm, CDCl^): 7,28 (15H, m, aromaattiset), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2- (2H, m, H-3), 4,1-3,2 ja 2,2-0,7 (tetra-hydropyranyyli).
65 6785 3 B. 3-(1'-hydrcksi-11-etyyli)-l-metoksimetyyli-4-trityyli-tio-2-atsetidinonien valmistus /sc4>3 A,_r^SC*3 jtlJ. —- jn ^ a) (l'S,3S,4R ja 11R,3R,4S) isomeeri (isomeeri C) THFcssa (5 ml) valmistettiin -78°C:ssa litiumdi-isopro- pyyliamidiliuos n-butyylilitiumista (1,6-mol., 1,0 ml, 1,6 mmoo-lia) ja di-isopropyyiiamiinista (0,25 ml, 1,84 mmoolia). 30 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1-metok-simetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (491 mg, 1,42 mmoolia) THF:ssa (6 ml) ja liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin tiputtamalla asetaldehydiä (3,0 ml), minkä jälkeen, 20 minuutin kuluttua, lisättiin vettä (30 ml). Seos tehtiin happameksi (pH-arvoon 3) 2-prosenttisella HCl:ila ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä, joka kiteytyi trituroitaessa eetterin kanssa: 440 mg, 80 %, sp. 188,5-9°C; ^Hmr (CDCl^) <f:7,3- (15H, m, aromaattiset), 4,37 (2H, ABq, N-CH20), 4,32 (1H, d, J=2, H-4), 3,17 (3H, s, 0CH3), 3,32-2,70 (2H, m, H-3 ja H-5), ja 1,12 ppm (3H, d, J = 7, CH3); anal.laskettu yhdisteelle ^gH^yNO^S: C 72,02, H 6,28, N 3,23, S 7,39; saatu: C 71,99, H 6,02, N 3,21, S 7,40%.
b) l'S,3S,4R ja l’R,3R,4S) ja (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) (isomeerit C ja B)
Kuivassa eetterissä (3 ml) valmistetaan -78°C:ssa litiumdi-isopropyyliamidiliuos (0,482 mmoolia) butyylilitiumista (0,191 ml 2,52-mol. heksaaniliuos, 0,482 mmoolia) ja di-isopropyyliamii-nista (0,067 ml, 0,482 mmoolia). 20 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli (4R ja 4S) 1-metoksimetyyli-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonia (0,171 g, 0,439 mmoolia) kuivan eetterin (1 ml) ja kuivan THF:n (1 ml) seoksessa, ja saatua kirkasta 67853 66 liuosta sekoitettiin -78°C;ssa 15 minuuttia. Sitten lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoridi-liuos (0,96 ml 0,5-mol. THF-liuos-ta, 0,48 mmoolia). Muodostui sakkaa seoksen värjäytyessä lievästi vaaleanpunaiseksi. 5 minuutin kuluttua -78°C:ssa ollut reaktioseos tukahdutettiin vastatislatulla asetaldehydillä (0,2 ml, ylimäärin), ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Jatkokäsittely tapahtui lisäämällä seos kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen ja uuttamalla etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin öljyä (0,228 g), joka kromato-grafioitiin 10 grammalla silikageeliä. Bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (6:4) saatiin 0,106 g (62 %:n saanto) ainetta ja kahden alkoholi-isomeerin seosta, jotka eroitettiin kromatografioimalla paksukerroksisilla levyillä (liuotinseos sama). Suuren Rf-arvon omaava alkoholi (0,033 g, 17 %) oli identtistä edellä mainitun isomeerin (isomeeri C) kanssa: sp. 188,5-189°C (eetteri-dikloorimetaani); alhaisen Rf-arvon omaavaa alkoholia ( 0,030 g, 16 %) isomeeri B'> saatiin öljynä, joka kiteytyi vaikeasti heksaaneista: sp. 94-95°C. ir (CH0C10) . : 3600 (OH), 1760 cm"1 (C = 0); 1Hmr (CDC1Q) ^:6,9-7,5 (15H, m, aromaattiset), 4,2 (2H, ABq:n keskus, J-11,5, CH2-0-CH3), 4,28 (1H, d, J=2,0, 4-H), 3,65 (1H, leveän sekstetin keskus, H-l'), 3,3 (1H, dd, 4 trans=2’5’ J3 1' = 5,5, H3), 3,15 (3H, s, 0-CH3), 1,55 (1H, leveä s, 0H-1’), 1,05 (3H, d, J=6,5, H-2’); Anal, lask.yhdisteelle C26H27N03S: C 72,02, H 6,28, N 3,23, S 7,39; saatu: C 71,77, H 6,36, N 3,15, S 7,43%.
67 67853 C. Trans-3-asetyyli-l-metoksimetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonin valmistus o , X usc4>3 ___LDA CH3 Γ
| EtOAc — N
Litiumdi-isopropyyliamidia valmistettiin typpiatmosfäärin suojaamana -78°C:ssa tavalliseen tapaan di-isopropyyliamiinis-ta (0,34 ml, 2,4 mmoolia) ja n-butyylilitiumista (1,1 ml 2,2-mol. heksaaniliuosta, 2,4 mmoolia) THF:ssa (3 ml). Lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli l-metoksimetyyli-4-trityylitio-2-atse-tidionia (0,78 g, 2 mmoolia) THF:ssa (3 ml) ja, kun seosta oli sekoitettu 20 min. -78°C:ssa, lisättiin yhtenä eränä etyyliasetaattia (0,53 g, 6 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 0,75 h -78°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin ammo-niumkloridiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (0,7 g). Puhdistaminen suoritettiin kromatografioimalla silikageelillä (20 g) ja eluoimalla enenevin määrin eetteriä sisältävällä bentseenillä. Asianomaiset fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon ainetta värittömänä öljynä (0,32 g, 37 %); ^Hmr (CDCl^) ^:7,7-6,8 (15H, aromaattiset), 4,85 (1H, d, J = 2, H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-0), 3,9 (1H, d, J=2, H-3), 3,22 (3H, s, CH3) ja 2,0 ppm (3H, s, CHg); ir Vmaks: 1770, 1710 cm-1.
68 6785 3 D. Trans-3-asetyyli-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin valmistus —» ,
CT" Ν\5/·Β" EtOAC O?— %si/t_EU
N(CH3)2 Slv«cV2
Di-isopropyylilitiumamidia valmistettiin tavalliseen tapaan di-isopropyyliamiinista (0,18 ml, 1,24 mmoolia) ja n-butyylilitiumista (0,78 ml 1,6-mol. heksaaniliuosta, 1,24 mmoolia) THF:ssa (8 ml). -78°:ssa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atseti-dinonia (0,46 g, 1 mmoolia) THF:ssa (8 ml). 5 minuutin sekoitusjak-son jälkeen lisättiin yhtenä eränä etyyliasetaattia (1 ml) ja seosta sekoitettiin 3 h -78°C:ssa. Seos tehtiin happameksi kylmällä suolahapolla (0,5-norm) pH-arvoon 6 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (0,5 g), joka kiteytettiin pentaanista: yhteensä 200 mg, 40 %; sp. 122-4°C; ir V maks: 1750 ’ 1710 cm_1; liimr (CDClg)^: 7-7,1 (15H, m, aromaattiset), 4,83 (1H, d, J=2,H-4), 3,38 (1H, d, J=2, H=3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu ja 0,3 ppm (6H, s, OHg).
E. Trans-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonin valmistus _/scb ' .Aju·®] J—V * “‘“sd sxi,cV2 t-Bu t-Bu Jäähdytettyyn (-78°C) liuokseen, jossa oli 4-isopropyyli-amiinia (0,34 ml, 2,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin tiputtamalla, typen suojaamana, 1,5-mol. n-BuLi-liuos-ta (1,6 ml, 2,4 mmoolia). Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia, 69 67853 lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1-(t-butyylidimetyyli-silyyli)-i4-trityylitio-2-atsetidinonia (1,0 g, 2,18 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (0,8 ml, 9,9 mmoolia) ja jäähdytettyä liuosta sekoitettiin 10 minuuttia. Reaktioseos pestiin peräkkäin kylmällä 1-nor.. suolahapolla (5 ml), 1-mol. natriumvetykarbonaatilla (6 ml), vedellä (10 ml) ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (HgSO^), haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin pentaanista, jolloin saatiin 810 mg (76¾) for-miaattia valkeana kiinteänä aineena, sp. 132-3°C; ir (CDCl^) ^maks: 1760 ’ 1715 cm_1; ^mr (CDClg) «f: 9,0 (1H, d, J=1,2S Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (1H, d, J=l,5Hz) ja 3,5 ppm (1H, t, J=l,5 Hz).
Huom.: a) di-isopropyyliamiini tislattiin CaH:n päältä ja varastoitiin K0H:n päällä b) tetrahydrofuraani tislattiin litiumaluminiumhydridin päältä ja varastoitiin 3A:n molekyyliseulan päällä •c) etyyliformiaattia sekoitettiin huoneen lämpötilassa l^COgin kanssa ja tislattiin sitten P20^*.n päältä d) n-BuLi titrattiin 1-norm. suolahapolla.
F . l-it-butyylidimetyylisilyylD-S-d'-hydroksi-l '-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonien valmistus (4 isomeeriä)
OH
—I'^scb cA-YSC4
a) j -► 3 I
cA-NW </-Vsi/tBu X(Me)2 X<He)2 n-butyylilitiumia (1,6-mol., 3,4 ml, 5,44 mmoolia) lisättiin 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamii-nia (0,847 ml, 6,23 mmoolia) THF:ssa (30 ml) ja jota pidettiin -78°C:ssa. 0,5 tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (2,0 g, 67853 70 4,4 mmoolia) THF:ssa (20 ml); 15 minuutin kuluttua lisättiin yhtenä eränä asetaldehydiä (10 ml); edelleen 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä (100 ml). Seos tehtiin happameksi (pH 5-6) laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä, jonka todettiin ohutkerros kromatograafisesti olevan neljän isomeerin seosta (nimiöityinä merkein A, B, C, D polaarisuuden vähenemisjärjestyksessä ) .
Kiteyttämällä öljymäistä jäännöstä etyyliasetaatti-pen-taani-seoksessa saatiin isomeerejä B ja C valkeana kiinteänä aineena ja emänesteisiin jäivät jälelle isomeerit A ja D. Neljää puhdasta yhdistettä saatiin kromatografioimalla preparatiivisesti (Waters, 500) edellä mainittua kiinteätä ainetta ja emänesteitä. Suhteelliset määrät olivat: A, 17 %; B, 32 %; C, 39 %; D, 12 %.
Kun edellä esitetyssä reaktiossa THF:n asemesta käytettiin eetteriä ja reaktio tukahdutettiin seoksen oltua 1 minuutin -78°C:ssa, A:n, B:n, C:n ja D:n suhteelliset määrät olivat: 12,9, 30,5, 38,2 ja 18,4 %. Kun reaktioseoksen annettiin lämmetä ennen tukahduttamista 2 tunnin kuluessa 20°C:seen, suhteelliset määrät olivat: 13,4, 24,6, 44 ja 18 %. Kun reaktioseokseen lisättiin yksi mooliekvivalentti kuivaa magnesiumbromidia, suhteet muuttuivat seuraaviksi: 19,2, 19,7, 30,1 ja 31 %.
Isomeeri A: Tällä isomeerillä esiintyy cis-stereokemiaa aseman Cg-C^ kohdalla. Se on (l'S, 3R, 4R)- ja (l'R, 3S, 4S) — enantiomeerien muodostamaa raseemista seosta. Myöhemmin yhdisteestä A saaduista yhdisteistä käytetään nimitystä "Isomeeri A". Ne ovat enantiomeeriseosta ja niiden konfiguraatio on sama kohdilla C-p, C3 ja C^. Yhdisteistä, jotka on saatu yhdisteestä A reaktion avulla, joka tapahtuu konfiguraation inversion kera, käytetään nimitystä "Isomeeri D" jos inversio tapahtuu kohdalla , ja "Isomeeri C" inversion tapahtuessa kohdalla C^; sp.: 152-3°C; ^Hmr (CDClg) ä':8,06,8 (15H, m, aromaattiset), 4,30 (1H, d, J = 5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H-l’), 3,10 (1H, dd, J = 5,5, J = 10, H-3), 1,22 (3H, d, J = 6,5, CHg), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CHg). Anal. lask. yhdisteelle: C30H3?N02Si: C 71,52, H 7,40, N 2,78, S 6,36%; saatu: C 71,28, H 7,41, N 2,48, S 6,19%.
67853
Isomeeri B: Tällä isomeerillä esiintyy trans-stereoke- miaa aseman C3~C^ kohdalla. Se on (1'R, 3S, 4R)- ja (l'S, 3R, 4S)-enantiomeerien muodostamaa raseemista seosta. Yhdisteistä, joilla konfiguraatio on sama kohdilla C^,, ja käytetään nimitystä "Isomeeri B"; ir (CHC1,) \) : 1745 cm (C=0); mp
η O mä.KS
158-9 C; Hmr (CDC13)<£: 7,60-7,10 (15H, m, aromaattiset), 4,02 (1H, d, J= 0,8 H-4), 3,32 (1H, dd, J=3,0, J=0,8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-l'), 0,88 (12H, CH3, ja t-Bu), 0,16 (6H, s, CH3);
Isomeeri C: Tällä isomeerillä esiintyy trans-stereokemiaa aseman Cg-C^:kohdalla. Se on (l'S, 3S, 4R)- ja (l'R, 3R, 4S)-enantiomeerien muodostamaa rasemaattia. Yhdisteistä, joilla konfiguraatio on sama kohdilla C^,, C3 ja käytetään nimitystä "Isomeeri C" ; sp. 134-6°C; ^Hmr (CDClg) J1: 7,60-7,10 (15H, m, aromaattiset), 4,32 (1H, d, J=l,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J=2,7, J = 1,8, H-3), 3,0-2,5 (1H, dq, J = 2,7, J = 6, H-l1), 1,02 (3H, d, J=6, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3); ir (CHClg)
Kate·· 1735 1 <C=°)·
Isomeeri D: Tällä isomeerillä esiintyy cis-stereokemiaa kohdalla Cg-C^. Se on (1'R, 3R, 4R)- ja (l'S, 3S, 4S)-enantio-meerien muodostamaa rasemaattia. Yhdisteistä, joilla konfiguraatio on sama kohdilla C^,, C3 ja käytetään nimitystä "Isomeeri D" : sp. 171-2°C; Hmr (CDClg)^’: 7,80-6,90 (15H, m, aromaattiset), 4,70 (1H, d, J=4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, J=4,5, J=0,5, H-3), 2,39 (1H, dq, J=0,5, J=6,5, H-l'), 1,0 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3). Anal. lask. yhdisteelle: C3QH37N02SSi: C 71,52, H 7,40, N 2,78, S 6,36%; saatu: C 71,27, H 7,43, N 2,51, S 6,31%.
72 67 8 5 3
OH
JLj usc(!)3 - _h5C^ ^ -f 3 BH f b) I ---► n ._Bu /-N-^/Bu 0^- \S/Bu
οχ V
N"®2 ”e2 2 trans-isomeeria
Liuos, jossa oli trans-3-asetyyli-l-(t-butyylidimetyyli-silyyli)-|4-trityylitio-2-atsetidinonia (1,0 g, 2 mmoolia) THF:ssa (30 ml) lisättiin tiputtamalla, typpiatmosfäärin suojaamana, jäähdytettyyn (0°) ja sekoitettuun suspensioon, jossa oli nat-riumboorihydridiä (0,38 g, 10 mmoolia) THFrssa (120 ml). Jää-haude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h. Se kaadettiin jääkylmään suolahappoon (1-norm., pH 6), sekoitettiin 15 minuuttia ja uutettiin eetterillä (3 x). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (1,04 g), joka kiteytyi pentaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdisteitä C- ja B-isomeerien seoksena suhteessa 70:30 ; sp. : 119-121°C; 84 %.
O 0H
Ai_j^ch /.-N. -Nv 0 UsUCH ) ° t(CI!3>5 \-Bu3 2
Isomeeri B
Suspensio, jossa oli kuprojodidia (4,78 g, 15 mmoolia) eetterissä (50 ml) jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin ^sn suojaamana 1,9-mol. metyylilitiumin liuosta (26 ml, 50 mmoolia). Ruskeata liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja sen jälkeen se jäähdytettiin -60°C:seen ja lisättiin tiputtamalla trans-1-1(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (2,43 g, 5,0 mmoolia) tetrahydrofuraanin (10 ml) ja eetterin (40 ml) seoksessa. Sekoittamista jatkettiin 3 h. Liuos lämmitettiin -40°C:seen ja lisättiin varovaisesti 1-mol. ammonium-kloridiliuosta. Seos suodatettiin Celiteä käyttäen ja orgaaninen 67853 faasi pestiin 1-mol. ammoniumkloridiliuoksella (3 x 5 ml) ja sitten suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla kuiviin saatiin alkoholia, isomeeriä B, joka kiteytettiin lämpimästä pentaanista, saannon ollessa 1,6 g (65 %); sp. 160-161°C; ir (CHClg) 'Jmaks: 1730 cm-1;.
1Hmr (CDC13) «f: 7,32 (15H, m), H,05 (1H, s), 3,4 (1H, d, J=3HZ, 3,2 5-3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 .(12H, s) ja 0,1 ppm (6H, s).
Huom.: a) tetrahydrofuraani ja eetteri tislattiin litiumaluminium-hydridin päältä b) metyylilitium titrattiin 1-norm. suolahapolla c) kupari (I) jodidi puhdistettiin uuttamalla yhtäjak soisesti kuivalla tetrahydrofuaanilla Soxhlet-uutti-messa 18 tuntia, minkä jälkeen kuivattiin vakuumissa eksikaattorissa ^ tuntia.
-Vf**3 _. cH^tisc*3 0 Sx ^tBu " tBu
Metyylimagnesiumjodidia (0,1 ml, 0,1 mmoolia) lisättiin tiputtamalla jäähdytettyyn (0°C) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli trans-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-trityyli-tio-2-atsetidinonia (25 mg, 0,05 mmoolia) THF:ssa (2 ml). Liuosta sekoitettiin 1,5 h 0°C:ssa, kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen, tehtiin happameksi suolahappoliuoksella (1-norm.) ja uutettiin eetterillä. Kuivaamalla ja haihduttamalla kuiviin orgaaniset uutteet jälelle jäi öljyä, jossa oli lähtöainetta ja pieni määrä kahden trans-otsikkoyhdisteiden seosta, isomeerin B ollessa vallitsevana osana.
7" 6785 3 F. (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)- 3-(1'-trimetyylisilyylioksi-1'-etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri C) valmistus / OH OSi-
ΧγΑ _^ ApfA
s
Liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (15 mg, 0,3 mmoolia) ja atsidotrimetyylisilaania (35 mg, 0,30 mmoolia) kuivassa THF:ssa (6 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa kunnes lähtöaine oli kadonnut näkyvistä (15 min.). Puhdistamalla reaktioseos kromatograafisesti kolonnissa (silika-geeli, CH^Cl^) saatiin haluttua yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (128 mg, 74 %), sp. 144-146°C. "^mr (CDClg) <f: 7,10-7,60 (15H, m, aromaattiset), 4,30 (1H, d, J=l,5, H-4), 2,25-2,89 (2H, m, H-3, H-l’), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -0-Si(CH3)3; ir <CHC13W maks: 1736 cm"1 (C=0).
G. (l'S,3R,4R ja l'R,3S,4S) 1'-(t-butyylidimetyylisilyyli)- 3-(1'-metoksimetoksieetteri-1*-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri A) valmistus och.och3 °» 1 AZl/sch f ~ * \—N..
J N O S i CT ^SifMe). ^t-Bu I 2 t-Bu n-butyylilitiumia (noin 12,5 ml 1,6-mol. heksaaniliuosta, 20 mmoolia, juuri riittävästi pysyvän vaaleanpunaisen värin saamiseksi) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli (l'S,3R,4R ja l'R,3S,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-1’-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri A) (10,1 g, 20 mmoolia) THF:ssa (100 ml) ja jota pidettiin -78°:ssa.
75 67853 15 minuutin pitiuisen sekoitusjakson jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli bromimetoksimetyylieetteriä (2 ml, 24 mmoolia) THF:ssa (30 ml). Seosta sekoitettiin 1 h -78°C:ssa ja 2 h huoneen lämpötilassa ja kaadettiin ammcniumkloridiliuok-seen (200 ml). Uuttamalla etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), pesemällä suolaliuoksella, kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin saatiin raakaa otsikon yhdistettä, joka puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä eluoimalla lisääntyvin määrin eetteriä sisältävillä bentseeniseoksilla, (10,4 g, 95 %). ^Hmr (CDCl^) S'· 7,1-7,5 (15H, m, aromaattiset), 4,47 (1H, d, H-4), 4,23 (2H, ABQ, J=7, 0-CH2-0), 3,1-3,4 (2H, m, H-3 et H-l'), 3,23 (3H, s, 0-CH3>, 1,37 (3H, d, J=6,5, CHg), 0,97 (9H, s, Bu) ja 0,25 ppm (6H, 2s, CH^).
H. (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3 - (1'-formyylioksi-1*-etyyli)-4-trityylitio-2-atsidino-nin (Isomeeri C) valmistus OH <P0 ^X__^SC03 _j^SC<^3 V \
Liuosta, jossa oli l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidi-metyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-1*-etyyli)-4-trityylitio-2-atseti-dinonia (isomeeri c) (50 mg, 0,1 mmoolia), p-bromibentseenisulfo-nyylikloridia (100 mg, 0,4 mmoolia) ja dimetyyliaminopyridiiniä (24 mg, 0,2 mmoolia) DMF:ssa (3 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa kunnes lähtöaine oli kadonnut näkyvistä (0,5 h). Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Otsikon yhdiste puhdistettiin kromato-graafisesti kolonnissa. ^Hmr (CDCl^)^: 7,80 (1H, s, CH0), 7,20-7,56 (15H, m, aromaattiset), 3,90-4,36 (1H, m, H-l'), 4,07 (1H, d, J=2, H-4), 3,22 (1H, leveä s, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,5, H-2' ), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s, di-CHg).
76 6785 3 I. (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 1’-(t-butyylidimetyylisilyy-li)-3-11-asetoksi-11-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidi-nonin (Isomeeri B) valmistus OH OAc J STr J, JiTr
Ac2° ^ Tl J—N\ /, pyridiini J—N\ / S i—T- S i—— \ \
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4S ja l’S,3R,4S) 1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)- 3-(1'-hydroksi-11-etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonia (13,85 g, 27,5 mmoolia) pyridiinissä (75 ml) ja etikkahappoanhydridiä (50 ml) (valmistettu 0°:ssa), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 h. Reagenssit haihdutettiin pois (viimeiset jäännökset poistettiin aseotrooppisesti tislaamalla tolu-eenin kanssa 3 kertaa), jolloin jälelle jäi lähes valkeata kiinteätä ainetta. Raaka johdannainen kiteytettiin eetteri-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä (97,5 %). 1Hmr (CDC13 <?: 7,64-7,03 (15H, m, H aromaattinen), 4,60 (1H, m, J=6, H-l'), 3,92 (1H, d, J=2, H-4), 3,55 (1H, dd, J=2', J=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3C0), 0,98 (3H, d, J=6, CH3), 0,88 (9H, s, t-butyyli), 0,12 (6H, s, CHj); ir (CHC13) Vmaks: 1775, 1740 cm"1 (C=0).
J. 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli)-1 *-etyyli)-4-trityylitiö-2-atsetidi-nonin valmistus (4 isomeeriä) ^ 0i-^/e2
\tBu XtBU
"Isomeeri C" n-butyylilitiumia (8,8 ml 1,6-mol. heksaani- liuosta, 14 mmoolia, juuri riittävästi pysyvän vaaleanpunaisen värin saamiseksi) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 77 6785 3 1-(t-butyylidimetyyli silyyli)-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityy-litio-2-atsetidinonin "Isomeerin C" (6,55 g, 13 mmoolia) THF (70 ml)-liuosta, jota pidettiin -78°C:ssa. 15 minuuttisen sekoitusjakson jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli paranitrcbent-syyli-klooriformiaattia (3,2 g, 14,8 mmoolia) THF:ssa (30 ml).
Seosta sekoitettiin 1 h -78°C:ssa ja kaadettiin ammoniumkloridi-liuokseen (100 ml). Uuttamalla etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), pesemällä suolaliuoksella, kuivaamalla ja haihduttamalla kuiviin jälelle jäi 11 g raakaa ainetta. Puhdasta otsikon yhdistettä saatiin kromatografioimalla silikageelillä (220 g) ja eluoimal-la enenevin määrin eetteriä sisältävillä bentseeniseoksilla; 93 %, sp. 118-119°C (eetteri); 1Hmr (CDCl^) g: 8,35-7 (19H, m, aromaattiset), 5,12 (2H, s, bentsyyli), 4,08 (1H, d, J=l,8, H-4), 4-3,5 (1H, dq, J=6,5, J=2, H-l'), 3,10 (1H, dd, J=2, J=l,8, H-3), 1,2 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, Bu) ja 0,30 ppm (6H, 2s, CH3); ir (CHC13) ^maks: 1745 cm"1 (C=0); Anal. lask. yhdisteelle C3gH1+2N20gSiS: C 66,83 , H 6,20, N 4,10, S 4,69; saatu: C 66,90, H 6,26, N 4,11, S 4,59.
"Isomeeri B" Käsiteltäessä edellä selostetulla tavalla 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli-(4-tri-tyylitio-2-atsetidinonin "Isomeeriä B" saatiin puhdasta l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(11-paranitrobentsyylidioksikarbonyy-li-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeriä B" vaahtomaisena aineena, 95 %. 1Hmr (CDClg) g: 8,32-6,90 (19H, m, aromaattiset), 5,1 (2H, s, bentsyyli), 4,65-4,20 (1H, m, H-l'), 3,97 (1H, d, J=1,5, H-4), 3,58 (1H, dd, J=l,5, J=5,8, H-3), 1,1 (3H, d, CH3), 0,7 (9H, s; Bu ja 0,2 ppm (6H, s, CH3); ir (kalvo)
Vmaks; 1755 ’ 171,0 C=0· "Isomeeri A" Käsiteltäessä edellä selostetulla tavalla 1-(t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityy-litio-2-atsetidinonin "Isomeeriä A" saatiin puhdasta l-(t-butyy-lidimetyylis ilyyli-3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-4-trityy1 itio-2-atsetidinonin "Isomeeriä A" öljynä; 95 %.
1Hmr (CDC13) g: 8,3-6,7 (19H,m, aromaattiset), 4,95 (2H, ABq, bentsyyli), 4,53 (1H, p, J=7,5, H-l’, 4,31 (1H, d, J=6, H-4), 3,32 (1H, dd, J=6, J=7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J=6,5), 0,95 (9H, s, tBu) ja 0,2 ppm (6H, 2s, CH3).
7 8 67853 "Isomeeri D" Samalla tavalla 1-(t-butyylidimetyylisilyy-li-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeristä D" saatiin puhdasta 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)- 3-(11-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-4-trityyli-tio-2-atsedidinonin "Isomeeriä D", 90 %. 1Hmr (CDClg) 8,3-6,7 (19H, m, aromaattiset), 5,20 (2H, ABq, bentsyyli), 4,72 (1H, d, J=5, H-4), 3,50 (1H, dq, J=6,5, H-l'), 2,85 (1H, dd, J=0,5, J=5, H-3), 1,03 (3H, d, J=6,5, CH^), 1,0 (9H, s, t-Bu) ja 0,35 ppm (6H, s, CH3); sp. 130-2°C. Anal. lask. C 66,83, H 6,20, N 4,10, s 4,70; saatu: C 66,56, H 6,28, N 3,96, S 4,89.
K. (l'S,3S,4= ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)- 3- (1' -metaanisulfonyylioksi-1 '‘-etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus OM s
I -—-► ^_N
(U ^SilCH ) ° UilCH3’2 \-Bu t-Bu
Liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-l-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-(11-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (2,0 g, 4 mmoolia) dikloorimetaanis-sa (80 ml), käsiteltiin 5°C:ssa metaanisulfonyylikloridin (0,99 g, 8,6 mmoolia) ja trietyyliamiinin (0,87 g, 8,6 mmoolia) kanssa.
Kun liuosta oli sekoitettu tuossa lämpötilassa 1 h N3:n suojaamana, se pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Eetteri-petrolieetteri-seoksesta suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin 1,9 g (81,9 %) mesylaattia, sp. 120-122°C; ^Hmr (CDClg) g: 7,13-7,61 (15H, m, aromaattiset), 4,50 (1H, d, J=2, H-4), 3,62 (1H, dq, J=6,5, 2, H-l'), 2,96 (1H, dd, J=2, 2, H-3), 2,84 (3H, s, metaanisulfonyyli), 1,22 (3H, d, J=6,5, H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) ja 0,30 ppm (6H, s, Si-(CH3)2); ir V maks (CHC13): 1746 (C=0), 1343 ja 1180 cm"1 (SOj).
79 67853 L. (l'R,3S,9R ja l'S,3R,9S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)- 3-(1 *-metaanisulfonyylioksi-1'-etyyli)-9-trityylitio-atsetidinonin (Isomeeri B) valmistus
MsO
oh A X ,sc<t> ^ Λ-γ 3 J—N\ < ° Nid- σ ^ Si-f- \ \
Liuosta, jossa oli (1*R,3S,9R ja l'S,3R,9S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli )-3-(11 -hydroksi-11 - etyyli) -9-tr.ityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri B) (5,03 g, 10 mmoolia), metaanisulfo-nyylikloridia (2,52 g, 22,0 mmoolia) ja trietyyliamiinia (2,23 g, 22,0 mmoolia) Cf^C^sssa ( 2 00 ml), sekoitettiin 5°C:ssa 1 h.
Sitten liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi jäännös, joka kiteytyi valkeana kiinteänä aineena trituroitaessa eetterin kanssa (5,40 g, 93 %); sp. 127-131°C. ’’Hrnr (CDC13)<£: 7,20-7,63 (15H, m, aromaattiset), 9,51 (1H, dq, J=5,0-6,2, H-l'), 9,10 (1H, d, J=2,0, H-9), 3,60 (1H, dd, J=5,0-2,0, H-3), 2,03 (3H, s, -CHg), 1,01 (3H, d, J = 6,2, H-21), 0,90 (9H, s, t-Bu), 0,12 (6H, s, -CH3); ir (CHClg) ^maks: 1745 cm-1 (C=0).
M. (l'S,3S,9R ja l'R,3R,9S) 3-(1 *-p-bromibentseenisulfo-nyylioksi-11-etyyli)-l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-9-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus oso <j>Br
Xa -- \ 80 6785 3
Liuos, jossa oli (1'S,3S,1R ja 1'R,3R,1S) 1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3 - (11 -hydroksi-1' -etyyli ) - 4-trityyl.it io-2-atsedidinonia (Isomeeri C) (2,5 g, 5 mmoolia) kuivassa THF:ssa (100 ml), jäähdytettiin -78°C:seen ja sitä käsiteltiin 2,52-mol. butyylilitium/heksaani-liuoksen (2,38 ml, 6 mmoolia) kanssa. 3-1 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla p-bromibentseenisulfo-nyylikloridia (1,53 g, 6 mmoolia) THF:iin liuotettuna. Liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 3 h ja sen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan. Sitten liuotin haihdutettiin pois ja haluttu tuote puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa (silikageeli, C^C^) (3,36 g, 91,6 %), sp. 112-111°C; 1Hmr (CDCl^^: 7,68 (1H, s, bentseenisulfonyyli), 7,28-7,60 (15H, m, aromaattiset), 1,59 (1H, d, J=l,8, H-l), 3,68 (1H, dq, J=6,2, H-l’), 2,99 (1H, dd, J = 1,8, 2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, H-2'), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,10 ja 0,38 (6H, 2S, -CHg); ir (CHClg) Vmaks: 1719 cm"1 (C=0).
N. (1'S,3R,1R ja 11R,3S,IS)-3-(1'-metoksimetyyli-1'-etyy-li)-l-trityylitio2-atsetidinonin (Isomeeri A) valmistus OCH-jOCH-,
och2och3 I
_. h-r· J_N Me (f-
<y \ ' 2 σ H
Si t-Bu
Kylmää (0°C) HMPA-^O (116 ml-13 ml)-liuosta, jossa oli 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-metoksimetyyli-1'-etyy-li)-l-trityylitio-2-atsetidinonin isomeeriä A (11 g, 20 mmoolia), käsiteltiin natriumatsidin (2,7 g, 12 mmoolia) kanssa. Kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten se kaadettiin kylmään veteen (1,3 1) ja kuivattiin. Otsikon yhdiste kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaaniseokses-ta (7,2 g, 83 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 173-171°C.
^Hrnr (CDClj) £'· 7,10-7. (15H, m, aromaattiset), 1,85 (2H, ABq, J=7,l, 0-CH2-0), 1,53 (1H, d, J^5,2, H-l), 1,12 (1H, s, N-H), 81 67853 4,15 (1H, m, H-l'), 3,5 (1H, m, H-3), 3,47 (3H, s, O-CHg), 1,5 (3H, d, J=6, CH3). ir (KBr) ^maks: 3400-3500 (N-H) ja 1760 cm"1 (C=0).
0. (l'S,3S,4R ja l’R,3R,4S) 3-(1'-metoksimetyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus OCH OCH °CH2OCH3 X...{_^ BrCH2OCH3 NaN, -f
Kylmää liuosta (kuivajää-asetoni-haude), jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1·-hydroksi-l’-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (5,03 g, 10 mmoo-lia) THF:ssa (50 ml, tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin lisäämällä siihen tiputtamalla 1,6-mol. n-butyylilitiumin heksaani-liuosta (13,0 ml) kunnes vaaleanpunainen väri jäi pysyväiseksi. Lisättiin tiputtamalla THF-liuos (20 ml), jossa oli bromimetyyli-metyylieetteriä (1,49 g, 0,97 ml, 1,19 mmoolia). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia ja 3 h 0°C:ssa. Se kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa (l’S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-metoksimetyyli-oksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (5,83 g, 100 %), josta poistettiin suojaryhmä alla selostetulla tavalla:
Kylmää (jäähaude) liuosta, jossa oli edellä mainittua johdannaista (5,83 g, 10 mmoolia) HMPA-Hj0-seoksessa (90 ml - 10 ml) käsiteltiin natriumatsidin (1,365 g, 21, mmoolia) kanssa. Jäähdy-tyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Sitten se kaadettiin hitaasti jääkylmään veteen (900 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin. Liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,0 g, 69 %), sp. 172-172,5 (etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta); ir (CHClg) 82 6 7 8 5 3 \) , : 3400 (N-H) ja 1760 cm 1 (C = 0); ^Hmr (CDClo) € '· 7,67-7,12 v maks J -3.
(15H, m, H aromaattiset), 4,63 (2H, ABq:n keskus, J=6, 0-CH2-0), 4,49 (1H, s, N-H), 4,40 (1H, d, J=3, H-4), 4,25-3,80 (1H, m, H-l1), 3,35-3,15 ja 3,26 (4H, s + m, CH3 ja H-3) ja 1,30 ppm (3H, d, J = 6, CH3).
P. (l’R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 3-(1'-formyylioksi-11-etyyli)- 4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri B) valmistus
OSO φΒΓ OCHO
Α2-^3 _^ Al_^sc*3 o'-'SA- J—
Liuosta, jossa oli (l’S,3S,4R ja l’R,3R,4S) 3-(l'-p-bro-mibentseenisulfonyylioks i-1'-etyyli)-1-(t-butyylidimetyylis ilyy1i)- 4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) DMF:ssa (3 ml) lämmitettiin 50°C:ssa 48 h ja sitten 100°C:ssa 4 h. Reaktioseos laimennettiin sitten :11a ja uutettiin eetterillä. Eetteri-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Otsikon yhdistettä saatiin valkeina kiteinä kolonnissa kromatograafisesti suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli, 5 % CH3CN-CH2C12) (2 mg, 4,8 %), sp. 131-132°C; 1Hmr (CDC13) 8,07 (1H, s, CH0), 7,24-7,56 (15H, m, aromaat tiset), 5,23 (1H, dq, J=6,4, 7, H-l'), 4,38 (1H, dm J=2,4, H-4), 4,25 (1H, s, NH), 3,20 (1H, dd, J=7, 2,4, H-3), 1,43 (3H, d, J = 6,4, H-2');,ir (CHC13) ^maks= 3400 (NH), 1765 (C = 0), 1725 cm"1 (C=0).
83 6 7 8 5 3 Q. (l'R,3S,4R ja 1TS,3R,4S) 3-(1'-asetoksi-1'-etyyli)- 4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri B) valmistus OAc
OAc I
I STr )·.. /STr
^_. TT
Ll ™«·τ 0J—mh
^ ^tBDMS
Puhdasta johdannaista (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) l-(t-butyy-lidimetyylisilyyli)-3-(11-asetoksi-11-etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonia (5,77 g, 10,57 mmoolia) liuotettiin lämpimään HMPT-vesi-seokseen (60 ml, 10 ml). Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin NaN3:ä (1,2 g). Sekoitettiin 45 minuuttia (reaktion edistymistä seurattiin tlc:n avulla) ja kaadettiin hitaasti sekoitettuun kylmään veteen (800 ml). Seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia. Kiteinen aine koottiin talteen ja pestiin vedellä. Se liuotettiin uudelleen Ci^C^iiin, pestiin vedellä (kahdesti) ja suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^.lla. Haihdutettaessa liuotin pois jälelle jäi vaahtomaista ainetta, joka kiteytettiin eetteri-petrolieetteri-seoksesta (4,90 g, 96,5 %, sp. 143-144,5°C) ir (CH2C12) ^ maks ’ 3395 (N-H)> 1772 > 1738 cm’1 (C=0). -‘‘Hinr (CDC13> S: 7,9-6,8 (15H, m, H aromaattinen), 5,12 (1H, dq:n keskus, J = 6,5 , 7,5, H-l'), 4,33 (1H, d, J = 2,8, H-4), 4,20 (1H, bs, N-H), 3,17 (1H, ddd, J3_lf= 7,5, J3_4 = 2,8, J3_NH=1, H-3), 2,1 (3H, s, CH3C0), 1,35 (3H, d, J-6,5, CHg).
84 6785 3 R. 3-(11-hydroksi-1’-etyyli )-4-trityylitiö-2-atsetidinonin valmistus. (Neljän isomeerin seosta)
OH ?ÄC
_ SC4) ^ 0 -S 3 LDA CH -.-1—;-► I -ph oho—* 3 r pyridimi J r] J—n 3 Ck \u ° 0 ^i(CH3)3 Q.i+
J\- Si-Cl C
DMF -n (Et) <f·—N\'. \ 3 ^ Si-t~ t -78°C:ssa valmistettiin litiumdi-isopropyyliamidi-liuos1 (0,74 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) di-isopro-pyyliamiinista (0,103 ml, 0,74 mmoolia) ja BuLi:sta (0,29 ml 2,52-mol. heksaaniliuosta). Seoksen oltua -78°C:ssa 30 minuuttia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli (R ja S) 1-trime-tyylisilyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (0,292 g, 6,99 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (2 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin kerralla ylimäärin vastatislattua asetaldehydiä (0,2 ml). Seoksen oltua 20 minuuttia -78°C:ssa tlc-analyysi osoitti lähtöaineiden kadonneen täydellisesti ja reaktioseos tukahdutettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Uuttamalla etyyliasetaatilla (2 x 25 ml) ja pesemällä sen jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit kyllästetyllä NH^Cl-liuoksella, suolaliuoksella ja kuivaamalla vedettömällä magnesiumsulfaatilla saatiin, liuottimen haihduttamisen jälkeen, keltaista öljyä. Suodattamalla tämä öljy silikageelillä (10 g, eluointi seoksella C^HgiEtOAc, 6:4) saatiin alkoholien seosta (0,215 g, 80 %) Tätä seosta (1Hmr) ei voi eroittaa hplc- eikä tlc-kromatografiän avulla.
a: Asetylointi
Asetyloitaessa seoksesta otettu näyte (0,065 g) ylimäärin käytetyllä etikkahappoanhydridillä (1,0 ml) ja pyridiinillä (1,4 ml) saatiin asetaattien seosta. HPLC-analvysi osoitti siinä olevan neljää komponenttia^: a) 34,6 %; b) 17,4 %; c) 30,1 %; d) 17,9 %. Yhdiste a) oli suorassa vertailussa, (hplc) , identtistä isomeerin B kanssa.
85 6 7 8 5 3 b: t-butyylidimetyylisilyyli-johdannaiset
Alkoholien seosta (0,121 g, 0,34 mmoolia) käsiteltiin t-butyyli-dimetyylikloorisilaanin (0,117 g, 0,776 mmoolia) ja trietyyliamiinin (0,10 ml, 7,14 mmoolia) kanssa kuivassa dime-tyyliformamidissa (1 ml) 36 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Etyyliasetaatilla laimentamisen jälkeen liuos pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridilla ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin öljyä (0,716 g), jossa oli neljää komponenttia HPLC:n perusteella, a = 3,7 %; b = 60,6 %; c = 31,1 %; d = 4,6 % (Kunkin identtisyyttä ei ole näytetty toteen)
Huomautuksia:
Butyylilitium ja litiumheksametyyli-disilatsaani olivat tehottomia Järjestys lisääntyvän poolisuuden mukainen 3
Asetyloitäessä l-t-butyylidimetyylisilyyIi-4-trityylitio-2-atsetidinonista saatua tuotetta suhteellisiksi osuuksiksi saatiin: d = 29,5 %; c = 24,1 %; b = 33,8 %; a = 12,6 %.
(R ja S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonista saatujen alkoholien seoksen reaktiossa osuuksiksi saatiin: a = 5,2 %; b = 41,3 %; c = 48 %; d=4,6%.
S. (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 3-(1'-bentsoksi-l'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri B) valmistus
Ms0 <?<:0φ sccb V"‘ — tx θ'-s, 0
Liuosta, jossa di (lfS,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(l'-metee-nisulfonyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (035 mg, 2 mmoolia) ja natriumbentsoaattia (432 mg, 3 mmoolia) 10 % 0-DMF-seoksessa (10 ml), lämmitettiin 90°C:ssa 7,5 h. Sitten reaktioseos laimennettiin H^Oilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Kolonnissa kroma-tografioimalla (silikageeli, 5 % CH3CN-CH2C12) puhdistetusta 67853 86 jäännöksestä saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (108 mg, 23,2 %), sp. 158°C. ^Hmr (CDCl^) ^:7,03-8,25 (20H, m, aromaattiset), 5,32 (1H, dq J=6,l, 9, H-l1), 4,40 (1H, d, J = 2,5, H-H), 4,30 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J = 9, 2,5, H- 3) , 1,50 (3H, d, J=6,l, H-2’); ir (CHClg) \)maks : 3400 (N-H), 1765 (C-0), 1715 cm”1 (C=0).
T. 3 —(1T-paranitrobentsyylidioks ikarbonyyli-1' -etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonin (4 isomeeriä) valmistus
oco PNB
^tBu "Isomeeri C" a) Liuosta, jossa oli l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(l'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-11-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeriä C" (1,3 g) seoksessa, jossa oli TFA:ta (5 ml), vettä (5 ml), dikloorimetaania (20 ml) ja metanolia (30 ml), sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin vedellä ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä. Kiteytettämällä eetteristä saatiin puhdasta otsikon yhdistettä (902 mg), sp. 78 - 80°C; 'Hmr (CDClg) 8,25-7 5 (19H, m, aromaattiset), 5,21 (2H, s, bentsyyli), 5,05 (1H, m, H-l'), 4,40 (1H, s, N-H), 4,27 (1H, d, J=2,8, H-4), 3,37 (1H, dd, J=5,3, 2,8, H-3) ja 1,37 ppm (3H, d, J=6,5, CHg); ir (CHC13 ^maks: 3390 (N-H), 1765 ja 1745 (olka) (C=0, ja 1525 cm 1 (N0 2 ).
b) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-paranitrobentsyyli-dioksikarboksyyli-l’-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeerin C" (9,11 g, 13,3 mmoolia) kylmää (0°C) HMPT-H^O (90 ml - 19 ml)-liuosta, käsiteltiin natriumatsidin (1,82 g, 27,9 mmoolia) kanssa. Kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten se kaadettiin veteen (1 1) ja uutet 87 67853 tiin eetterillä (5 x 200 ml). Eetterifraktiot yhdistettiin ja pestiin vedellä (5 x 200 ml), suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^.'lla. Vaihtoehtoisesti, koska otsikon yhdiste saostui vedellä laimennettaessa, se suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen eetteristä; 7,22 g, 89 %, sp. 78-80°C.
"Isomeeri B" 3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonin "Isomeeri B:tä" valmistettiin edellä "Isomeeri C:n" osalta selostetulla tavalla; 92 %, sp. 155,5-156°C (eetteristä); 1Hmr CCDCl^) <?: 8,25-6,80 (19H, m, aromaattiset), 5,20 (2H, s, bentsyyli), 4,95 (1H, m, H-l'), 4,35 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,17 (1H, s, N-H), 3,20- (1H, dd, J=10,8, J=2,9, H-3) ja 1,40 ppm (3H, d, J=7,5, CH3); ir (CHCI3) Vmaks= 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750 (C=0), ja 1525 cm"1 (NOj). Anal. lask. yhdisteellä ^32^28^2^6^ ^ 67,59, H 4,96, N 4,93, S 5,64; saatu: C 67,48, H 4,98, N 4,92, S 5,67.
"Isomeeri A" 3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-l’-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeri A:ta" valmistettiin edellä "Isomeeri C:n" osalta selostetulla tavalla; sp. 205-206°C.
^Hmr (CDCl^) £ : 8,2-6,7 (19H, m, aromaattiset), 5,22 (2H, ABq, bentsyyli), 5,57-4,85 (1H, m, H-l'), 4,65 (1H, N-H), 4,50 (1H, d, J=6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, J=-6,5, 12, JN_R=1, H-3) ja 1,52 ppm (3H, d, J=7,5).
"Isomeeri D" 3-(1 *-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-4-trityylitiö-2-atsetidinonin "Isomeeriä D" valmistettiin edellä "Isomeerin C" osalta selostetulla tavalla; ^Hmr (CDCl^)^: 8,15-6,70 (19H, m, aromaattiset), 5,23 (2H, ABq, bentsyyli), 5,20 (1H, m, H-l’), 4,75 (1H, NH), 4,52 (1H, d, J=5,5, H-4), 3,42 (1H, J=5,5, 3, H-3 ja 1,5 ppm (3H, d, J=6,5, CH^). (J-arvo H-3:n osalta otettu DjOin vaihdon jälkeen).
88 67853 U. (l'R,3S,4R ja l'S^R^S) 3-(1'-metaanisulfonyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri B) valmistus
MsO MsO
V"3 _.
o 1-4- ^ \
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-(1'-metaanisulfonyylioks i-1' - etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri B) (4,95 g, 8,5 mmoolia) ja natriumatsidia (1,11 g, 17,0 mmoolia) seoksessa 10 % H^O - HMPA (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten liuos laimennettiin vedellä (250 ml) ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös (eetteri-petro-lieetteristä) saatiin otsikon yhdistettä (3,33 g, 83,8 %); sp. 130-131°C. ^Hmr (CDClg) «f: 7,20-7,62 (15H, m, aromaattiset), 4,97 (1H, dq, J=6,4, 6,1, H-l), 4,56 (1H, d, J=2,8, H-4), 4,22 (1H, m, N-H), 3,27 (1H, dd, J=6,l, 2,8, H-3), 3,0 (3H, s, -CHg), 1,63 (3H, d, J = 6,4, H-2 f); ir (nujoli) Vmaks: 3195 (n-H)’ 17 68 cm_1 (C=0).
V. (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1'-metaanisulfonyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus OMs OMs
Al_^c*3 t-Bu
Liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli) — 3 —(1’-metaanisuifonyylioksi-11-etyyli)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonia (isomeeri C) (2,85 g; 4,9 mmoolia) 10 %:sessa HMPA:n vesiliuoksessa (25 ml), käsiteltiin natrium- 89 6785 3 atsidin (0,65 g, 10 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin 25°C:ssa 0,5 tuntia. Laimentamalla liuos vedellä (250 ml) reaktiotuote saatiin kiteytymään erilleen. Raaka mesylaatti liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla eetterin kanssa saatiin otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 155-160°C; 1,80 g; 78,6 %. ^Hmr (C-DCl^) <?' 7,80, (UH, s, bentseenisulfo-nyyli), 7,30-7,65 (15H, m, aromaattiset), 5,13 (1H, dq, J=6,5, 4,0, H-l'), 4,50 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,40 (1H, s, N-H9, 3,40 (1H, dd, J=4,0, 2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-21); ir (CHC13)
Vmaks: 3400 cm_1 (N_H)’ 1770 cm-1 (c=°)· W. (l'S,3S,4= ja l'R,3R,4S) 3-(11-p-bromibentseenisulfo- nyylioksi-1*-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri C) valmistus OSO ΦΒΓ
03°2φΒΓ Γ 2 JSC<K
χ.5(Γφ 3 -J 3 \
Liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja l’R,3R,4S) 3-(l'-p-bromibentseenisulfonyylioksi-1'-etyyli)-!-(t-butyylidimetyyli-silyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (1,4? g, 2 mmoolia) ja natriumbentsoaattia (0,865 g, 6 mmoolia) seoksessa 10 % H20-HMPA (40 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa l.h. Sitten liuos laimennettiin Haoilla (100 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS0l+) ja haihdutettiin kuiviin. Raakaa kiteistä otsikon yhdistettä trituroitiin pienessä tilavuusmäärässä eetteriä ja koottiin talteen suodattamalla (0,92 g, 77 %), sp. 125-126°C.
^Hmr (CDCl^) £: 7,80 (4H, s, bentseenisulfonyyli), 7,30-7,65 (15H, m, aromaattiset), 5,13 (1H, dq, J=6,5, 4,0, H-l'), 4,50 (1H, d, J= 2,9 , H-4), 4,40 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J = 4,0, 2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-2'); ir (CHClo)O , : 3400 cm"1
η o ψ ITlcLKS
(N-H), 1770 cm (C=0).
90 6 7 8 5 3 X. (l’R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 3-(1’-hydroksi-l'-etyyli )-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri B) valmistus
OH
oso Φβγ 1 ηςφ __. 3 0i-vs4 ' * 0 s \ Lämpimään liuokseen, jossa oli (lfS,3S,4R ja l‘R,3R,4S) 3-(1'-p-bromibentseenisulfonyylioksi-1'-etyyli)-l-(t-butyylidi-metyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) HMPAissa (5 ml), lisättiin tiputtamalla 1 ml H^Orta. Reaktioseos-ta pidettiin 90°C:ssa 20 h, sitten laimennettiin eetterillä ja pestiin 4 kertaa suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin ja raaka otsikon yhdiste puhdistettiin kromatograafisesti kolonnissa (silikageeli, 15 % CH3CN-CI12C12) . Saatiin valkeata kiinteätä ainetta (122 mg, 44,5 %), sp. 187-189°C, jonka todettiin olevan identtistä otsikon yhdisteen näytteen kanssa, jota oli valmistettu toisella menetelmällä.
Y. 3-(1'-hydroksi-l'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin valmistus
Kumpaakin isomeeriä, (l’S,3S,4R ja 1*R,3R,4S) 3-(11-hydroksi-l '-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) ja (11R,rS,-R ja l'S,3R,4S)-3-(l'-hydroksi-l1-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri B) valmistettiin samalla menetelmällä. Esimerkiksi liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) l-(t-bu-tyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-l'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (1,0 g, 2 mmoolia) ja natriumbentso- 91 67853 aattia (0,865 g, 6 mmoolia) seoksessa 10 % H^O - DMF (40 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin 0:11a ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Raaka otsikon yhdiste kiteytettiin kylmästä eetteristä (0,47 g, 61 %), sp. 134-135°C. 1Hmr.(CDCl3) <f: 7,12-7,56 (15H, m, aromaattiset), 4,48 (1H, s,N-H), 4,28 (1H, d, J=2,8, H-4), 2,94 (1H, dq, J=6,5, 6,2, H-l'), 3,06 (1H, dd, J=6,2, 2,8, H-3), 2,18 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-2'); ir (CHC13) ^maks:3400 C*n-H), 1760 cm"1 (C = 0).
Samalla tavalla valmistettiin (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) l-(t-bu-tyylidimetyylisilyyli)-3-(1’-hydroksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri B), sp. 190-192°C. 1Hmr (CDCl^) 7,10-7,55 (15H, m, aromaattiset), 4,45 (1H, d, J = 2,5, H-4), 4,28 (1H, s, NH), 4,10 (1H, dq, J=6,4, 5,3, H-l'), 3,08 (1H, dd, J = 5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,4, H-21); ir (CHC13) \Jmakg: 3400 (N-H), 1760 cm'1 (C=Q) Z. (l'S,3R,4R ja l'R,3S,4S) 3-(11-metoksimetyyli-1’- etyyli)-!- (parani tr obent syy li 2’'-hydroksi-2n-asetaat-ti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien (Isomeeri A) valmistus OCH _OCH OCH2OCH3 hn"· -. '55*'„
co^RRB
Seosta, jossa oli 3-(11-metoksimetyyli-1*-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin Isomeeriä A (7,5 g, 17,3 mmoolia), paranitrobentsyyliglyoksylaatti-hydraattia (4,7 g, 20,8 mmoolia) ja tolueenia (300 ml), lämmitettiin kiehuttaen 1 h Dean-Stark-laitteessa, jossa oli täytteenä 3Ä:n molekyyliseulaa. Liuosta jäähdytettiin jäissä ja tiputtamalla lisättiin trietyyliamii-nia (0,24 ml, 1,7 mmoolia). Seosta sekoitettiin 1 h, pestiin laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtomaisena aineena (10,5 g, 94 %). 1Hmr 67853 92 (CDClg) £: 8,25-6,84 (I9H, m, aromaattiset), 5,24 (2H, s, bentsyylit), 4,67-4,83 (3H, m, 0-CH2 ja H-4), 4,34-4,55 (1H, m, H-2"), 4,02 (1H, m, H-l'), 3,54 (1H, m, H-3), 3,40 (3H, s, O-CHg), 1,38 (3H, d, J=6,5, CHg) ; ir (KBr) ψ ks: 3360 (OH), 177 0 (C = 0 /^-laktaami), 17 3 5 (esterin C=0) ja 1605 cm"1 (aromaattiset).
AA. (l’S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(1’-metoksimetoksi-1'- etyyli)-!-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2"-asetaat-ti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus
OCH OCH OCH OCH
I 2 3 CHO I * t-Tr J. /STr CO PNB A. / ri —— 0tC..
H o
CO^PNB
Liuosta, jossa oli hydrattua paranitrobentsyyli-glyoksy-laattia (1,73 g, 7,11 mmoolia) kiehutettiin tolueenissa (90 ml) käyttämällä Dean-Stark-jäähdytintä, jossa oli täytteenä 3Ä:n molekyyliseulaa, 2 tunnin ajan. Kiehuvaan liuokseen lisättiin (l'S,3S,4R ja l’R,3R,4S) 3-(l'-metoksimetyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (3,0 g, 6,93 mmoolia) ja seosta kiehutettiin vielä 2 h. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin trietyyliamiinia (70 mg, 97 γ1, 0,69 mmoolia) ja sekoitettiin 2 h. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, pestiin 1 %:sella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1 %:lla NaHCOgin vesi-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (HgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä . (4,60 g, 100 %); ir (CHClg) \lmaks: 3530-3100 (0-H), 1765 , 1750 (C = 0) ja 1525 cm"1 (N02)j ‘'’Hrnr (CHClg) : 8,22, 8,18 (2H, 2d, J=8, Hm aromaattiset), 7,67-7,0 (17H, m, H-aromaattiset), 5,3 (2H, bs, CH2-PNB), 5,30-5,02 (m, H-2"), 4,89-4,52 (m, H-l' ja 0-H), 4,63, 4,59 (1H, 2d, J=2, H-4), 4,33, 4,30 (2H, 2:n ABq:n keskus 2, J=7, J=7, O-CH^-O), 4,1-3,67 (1H, m, H-l'), 3,2 (1H, H-3), 3,1, 3,6 (3H, 2s, CHg-0), ja 1,15 ppm (3H, d, J= 6,5 , CH3).
93 BB. (l'R,3S,4R ja 1S,3R,4S) 3-(l'-asetoksi-l’-etyyli)-l- paranitrobentsyyii-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4- trityylitio-2-atsetidinonin valmistus 67853 OAc PAc J STr fH0 A ^STr
y-T-f io2PNB , P
TEA 0*~ Ν-γ- CO PNB 2 "Isomeeri B"
Liuosta, jossa oli hydrattua p-nitrobentsyyliglyoksylaat-tia (trituroitu eetterin kanssa) (1,82 g, 30 mmoolia), kiehutettiin bentseenissä Dean-Stark-jäähdyttimen läpi, jossa oli täytteenä 3Ä:n molekyyliseulaa, 2 tuntia. Siihen lisättiin atsetidinonia (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 3-(1'-asetoksi-1'-etyy-li)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (10,88 g, 25,2 mmoolia) ja seosta kiehutettiin vielä 1 h. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin trietyyliamiinia (0,35 ml, 2,5 mmoolia). Sitten sitä sekoitettiin 2 h; reaktion edistymistä seurattiin y , tie:n avulla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin valkeata vaahtomaista ainetta kvantitatiivisin saannoin (100 %, epimeerien seosta). Vaihtoehtoisesti liuos voidaan pestää hapolla ]a emäksellä. ir (CHP10) v) . : 3520 (OH), 1775, 1745 cm”1 (C=(J); -j 3 2 * maks ^Hmr (CDClg) : 8,2, 8,18 (2H, 2d, J=8, Ho aromaattinen), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromaattinen), 5,28, 5,17 (2H, 24, CK?-PNB, 4,89 (0,67H, d, J=7,2, CH0), 4,80 (m:n keskus, H-l'), 4,38 (0,33 H, 2d, J=8,8, CH0), 4,22 (D,33H, d, J4_3=2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, J4_3= 2,1, H-4), 3,65 (D,67H, dd, 1^, = 5,8, J3_4=2,l, H-3), 3,47 (0,33H, dd, J ,=5,5 J3_4=2,5, H-3), 3 , 3 3 ( 0,33H, d, J=8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J=7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s, CH3CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J=5,8, 6,3, CH3).
CC . 3-(l'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-l- (paran itrobent syy li 2 "-hydroksi-2 "-asetaatt i) -4-tri- tyylitio-2-atsetidinonin (4 isomeeriä) valmistus 94 67853
OCO.PNB OCO PNB
^
M y. m OH
</” Vh Ύ
C02PNB
"Isomeeri C"
Seosta, jossa oli 3-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-11-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeriä C" (1,70 g, 0,3 mmoolia), paranitrobentsyyli-glyoksylaatti-hydraattia (815 mg, 3,6 mmoolia) ja tolueenia (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 7 päivää Dean-Stark-laitteessa, jossa oli täyttenä 3Ä:n molekyyliseulaa. Jäähdytetty liuos pestiin laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,1 g) epimeeriseoksena (hiili-2"). Puhdistus suoritettiin kromatograa-fisesti silikageelillä. Vaihtoehtoisesti otsikon yhdistettä voidaan valmistaa käyttämällä katalyyttisin määrin trietyyliamiinia. Poolittomampi epimeeri kohdalla 2": ^Hmr (CDClg) g: 8,25-6,80 (23H, m, aromaattiset), 5,30 ja 3,12 (4H, 2s, bentsyylit), 4,65 (1H, d, J = 9, H-2"), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,10 (1H, m, H-l1), 3,50 (1H, d, J=9, 2"-0H), 3,28 (1H, dd, J=2,5, J = 2,5, H-3) ja 1,23 ppm (3H, d, J = 6,5, CHg); ir (CHClg) 3530 - 3200 (D-H), 1765, 1750 (C=0) ja 1525 cm'1 (N09).
η 1
Poolisempi isomeeri C-2:n kohdalla: Hmr (CDClg) £: 8,25-6,85 (23H, m, aromaattiset), 5,25 ja 5,08 (4H, 2s, bentsyylit), 5,05 (1H, d, J = 7, H-2"), 4,35 (1H, d, J = 2,5, H-4), 4,40-4,05 (1H, m, H-l’), 3,42 (1H, J=7, 2"-0H), 3,33 (1H, dd, J=2,5, 2,5, H-3), 1,23 (3H, d, J=6,5, CH0); ir (CHC10) 0 . : 3520 3200 (0—H), 1755 (C=0) ja 1525 cm (NO,).
"Isomeeri B"
Seosta, jossa oli hydrattua paranitrobentsyyliglyoksylaat-tia (1,74 g, 7,66 mmoolia) ja (l'R,3S,4R ja 11S,3R,4S)-3-(1'-para-nitrobentsyylidioksikarbonyyli-1 ’-etyyli )-4-trityylit io-2-atsetidinonia (3,63 g, 6,38 mmoolia) kiehutettiin tolueenis- 67853 95 sa (70 ml) Dean-Stark-jäähdyitimessä, jossa oli täytteenä 3A:n molekyyliseuiaa, 3 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin trietyyliamiinia (64,5 mg, 89 ml, 0,639 mmoolia). Sitten sitä sekoitettiin 4 tuntia, laimennettiin eetterillä ja pestiin 2-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 2 %:lla NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä (5,02 g, 100 %). 2 epimeeriä eroitettiin preparatiivista silikageelilevyä käyttäen. Poolittomampi epimeeri kohdalla 2": ir (CHC1Q) il : 3 500 ( 0-H), 1772 , 1750 (C=0) 1525 cm Λ (N02); Hmr (CDClg) «f: 8,30-8,0 ja 7,65-6,80, (23K, m, aromaattiset), 5,27 ja 5,13 (4H, 2s, bentsyylit), 4,71 (1H, m, J-6,5, 6,5, H-l»), 4,28 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,23 (1H, d, J= 8,7, H-2"), 3,50 (1H, dd, J=2,2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, d, J=8,7, 0-H) ja 1,18 ppm (3H, d, J=6,5, CH^). Poolisempi epimeeri: ir (CHC13) Vnjaks1 3480 <0-H) 1772 , 1750 (C = 0) ja 152 5 cm'1 (N02); Hmr (CDCl^) 8,35-6,90 (23H, m, aromaattiset), 5,15 (4H, bentsyylit), 4,72 (1H, d, J=7,5, H-2"0), 4,90-4,50 (1H, m, J=6,5, 6,5, H-l'), 4,10 (1H, d, J=2, H-4), 3,68 (1H, dd, J=2, 6,5, H-3), 3,82 (1H, d, J=6,5, 0-H) ja 1,15 ppm (3H, d, J = 6,5 , CH3).
"Isomeeri A" 3-(1*-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeri A:sta" saatiin samalla tavalla 3-(11-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien "Isomeeri A"-seosta. 1Hmr (CDClg)^: 8,3-6,7 (23H, m, aromaattiset), 5,17 (2H, bentsyylit), 5,0 (1H, m, H”1')> 4»9 ja 4,8 (1H, 2d, J=6, H-4, kaksi epimeeriä), 4,23 ja 3,96 (1H, 2s, H-2", kaksi epimeeriä), 3,68 (1H, dd, J=6, 6, H-3 ja 1,47 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH^, kaksi epimeeriä).
"Isomeeri D" 3-(1'-paranitrobentsyylidioks ikarbonyyli-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin "Isomeeri D":stä saatiin samalla tavalla 3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-l'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien "Isomeeri D"-seosta. 1Hmr (CDC13 : 8,30-6,60 (23H, m, aromaattiset), 5,20 (4H, m, bentsyylit), 4,83 (1H, 2d, J=5, H = 4) , 5,50-4,30 C2H, m, H-l' ja H-2"), 3,48 (1H, m, H-3), 3,15 (1K, m, 0-H), 1,37 ja 1,30 ppm (3H, 2d, CH3>.
96 6 7 8 5 3 DD. (1’3,3S,4R ja 1*R,3R,4S) 3-(1'-metaanisulfonyylioksi-1 *-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2"-asa-taatti) - 4-trityyliti.o- 2-atsetidinonin (isomeeri C) (epimeerit kohdalla C^") valmistus ?t4s ροφ.
-----VY··
CT \H io2PNB
Liuosta, jossa oli paranitrobentsyyliglyoksylaatti-hydraattia (9,72 g, 42,6 mmoolia) bentseenissä (350 ml) kiehutettiin 2 h poistamalla vesi aseotrooppisesti Dean-Stark-loukkoa käyttäen. Tuohon liuokseen lisättiin (l'S,3S,4R ja l’R,3R,4S) 3-(1'-metaanisulfonyylioksi-1'-etyyli)-4-trityylit.io-2-atsetidi-nonia (16,62 g, 35,5 mmoolia) ja kiehumista pidettiin yllä vielä 0,5 h. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, käsiteltiin trietyyliamiinin (0,5 rnl; 3,5 mmoolia) .kanssa ja sekoitettiin 3 tuntia reaktion saattamiseksi loppuun. Haihdutettaessa liuotin pois jälelle jäi valkeata vaabtomaista ainetta, n jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. J‘Hmr (CbCl^) 8,12 (2H, d, J=9, Hm aromaattiset), 7,28 (17H, d:n osa,
Ho aromaattinen, trityyli), 5,28 (2H, s, -CH2-PNB), 4,88 (0,5 H, s, H-l"), 4,62 Q.,SH, m, H-2" ja. H-4), 4,00 (2H, m, H-l’, -OH), 3,15 (1H, m, H-3), 2,73 (3H, s, mesylaatti ja 1,30 ppm (3H, d, J= 6 Hz, H-2’); ir \Jmaks:352° (0-H), 1775 (C = 0) ja 1765 cm ^ (C=0).
97 6 7 8 5 3 EE. (l'S,3R,4R ja l'R,3S,4S) 3-(1-metoksimetyy1 i-1 * - etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaatti)- 4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri A) valmistus och2och3 °ch2och3
ApYscE A_^sca
CO PNB CO PNB
2 1
Pyridiiniä (1,1 ml, IM-, 2 mmoolia) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 3-(11-metoksimetyyli-11-etyyli)-l-(paranit-robentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin Isomeeriä A (7 g, 10,9 mmoolia) THF:ssa (350 ml) jäähdytettynä -15°C:seen. Heti sen jälkeen lisättiin tiputtamalla tionyylikloridia (1,0 ml, 14,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -15°:ssa 0,5 h. Sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä. Yhdistetyt, suodokset haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin tuoreeseen bentseeniin ja liuosta käsiteltiin aktiivi-puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi otsikon yhdistettä öljynä (6,5 g, 90 %);
Hmr (CDC13) g: 6,65-8,35 (19H, m, aromaattiset), 5,24 (2H, s, bentsyyli),3,43 (3H, s, OCHg) ja 1,42 ppm (3H, d, J=6, CH3).
67853 98 FF. (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-Cl'-etoksimetyylioksi-I'-etyyli)-l-paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaatti)- 4-erityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus
OCH OCH
OCH OCH I 2 3 STr X /STr ^'"rY socl2 r f J—'N^-OH ' (f"
I CCTPNB
C02PNB 2
Kylmää (jää-MeOH-haude) liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja 1*R,3R,4S) 3-(1 *-metoks i.metyylioksi-1 ’-etyyl i)-1-paranitro-bentsyyli 2”-hydroksi-2,,-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidino-nia (4,25 g, 6,62 mmoolia) THF:ssa (60 ml, tislattu LAH;n päältä), käsiteltiin lisäämällä siihen tiputtamalla pyridiiniä (0,696 ml, 8,61 mmoolia) ja tionyylikloridia (0,530 ml, 8,61 mmoolia). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -15°C:ssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin bentseenillä. THF-bentseeni-liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudelleen bentseeniin. Saatua liuosta käsiteltiin puuhiilen kanssa. Poistamalla puuhiili Celite-patjalla ja haihduttamalla sen jälkeen bentseeni pois, saatiin otsikon yhdistettä (4,86 g, 100 %); ir (CHCI3) ψ k£j: 1770 (C=0) ja 152 5 cm'1 (NOg); 1Hmr (CDClg)^*: 8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromaattiset), 7,70-7,00 (17H, m, H-aromaattiset) , 5,62 , 5-, 02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CH2-PNB), 4,7 (1H, d, H-4), 4,7-3,7 (m, 0-CH2-0, H-l'), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12, 3,08 (3H, 2s, 0-CH3), ja 1,30-0,96 ppm (3H, m, CH3).
GG. (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) S-d’-asetoksi-l'-etyylD-l- (paranitrobentsyyii 2"-kloori-2”-asetaatti)-4-tri- tyyliti°-2-atsedidinonin valmistus 67853 OAc OAc j STr ^>Y’Tr soci>—> Tf C1 j-tly0H pyridiim 0'#U'NyX*
1 CO PNB
C02PNB 2 "Isomeeri B" (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 3-(1’-asetoksi-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (10,88 grammasta N-H:ta) THF-liuosta (THF tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin -15°C:ssa (jää-metanolihaude) typpi-atmosfäärin suojaaman pyridiinin (2,19 g, 2,24 ml, 27,7 mmoolia) ja tionyylikloridin (3,3 g, 2,02 ml, 27,7 mmoolia) kanssa. Seosta sekoitettiin 20 min. -15°:ssa. Suola suodatettiin pois ja pestiin bentseenillä. Haihduttamalla liuotin (THF + bentseeni) pois, saatiin jäännöstä, joka liuotettiin bentseeniin (lämpimään) ja käsiteltiin puuhiilen kanssa. Suspensio suodatettiin Celite-patjän läpi ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jälel-le jäi vaahtomaista ainetta; ir (CH^^) \/ma]<s: 1780, 1740 cm ^ (C = 0) ^Hmr (CDC13 : 8,17, 8,21 (2H, 2d, J = 8, Ho-aromaattinen), 7,76-6,88 (17H, m, H-aromaattinen), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHC1), 5,12-4,55 (1H, m, H-l'), 4,35-4,25 (1H, m, H-4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3), 1,90 (3H, s, CH3C0), 1,12 1,07 (3H, J= 6,5, CHg).
100 67853 HH. 3-(1’paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli )-1-(paranitrobentsyyli 2"-kloori-2”-asetaatti)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinoneja (kohdan C2" epimeerien seosta)
0C0 PNB OCO PNB
av** __
| CO PNB
CO PNB 2 2 "Isomeeri C11
Pyridiiniä (58 mg, 0,73 mmoolia) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2”-asetaatti)-3-trityy-litio-2-atsetidinonien "Isomeeriä C" (470 mg, 0,6 mmoolia; kohdan C-2" epimeerien seosta) THF:ssa (15 ml) jäähdytettynä -15°C:seen. Heti sen jälkeen lisättiin tiputtamalla tionyyli-kloridia (86,5 mg, 0,73 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0,5 h -15°C:ssa. Sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin bentsee-nillä. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin tuoreeseen bentseeniin ja suodosta käsiteltiin aktiivi-puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi otsikon yhdistettä öljynä; 530 mg; 100 %.
1Hmr (CDC13): 8,7-6,8 (23H, m, aromaattinen), 5,53 (1H, s, H-2"), 5,30 ja 5,17 (4H, 2s, bentsyylit), 4,52 (1H, d, J = 2, H-4), 4,20-3,70 (1H, m, H-l'), 3,31 (1H, dd, H-3), 1,27 ja 1,21 ppm (3H, 2d, J=6,5); ir (CHCI3) Vmaks: 1780’ 1750 ja 1525 cm'1 (N02).
"Isomeeri B" 3- (1-parani trobent syy 1idioksikarbonyyli-1 ’.-etyyli )-l-Paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien "Isomeeriä B" kohdan C-2" epimeerien seosta) valmistettiin kvantitatiivisin saannoin kuten edellä "Isomeerin C" osalta on selostettu. ^Hmr (CDC13) S: 8,25-6,30 (23H, m, aromaattiset), 5,40-5,0 (4H, m, bentsyylit), 5,40-4,45 (1H, m, H-l'), 4,82 ja 4,57 (1H, 2s, H-2"), 4,36 ja 4,31 (1H, 2d, J=2,5, H—4), 3,63 (1H, m, J = 2,5, J = 6,5, H-3), 1,25 ja 1,18 ppm (3H, 67853 101 2d, J- 6,5, CH3); ir (CHClg) ψmaks; 1780» 1750 (GRO), ja 1525 cm-1 (N02).
"Isomeeri A" 3-(1'-paranitrobentsyylidioks ikarbonyyli-1'-etyyli)-l'-(paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien "Isomeeri A" (kohdan C-2" epimeerien seosta).
^Hmr (CDCl^) 8,30-6,80 (23H, m, aromaattiset), 5,45-4,80 (1H, m, H-l'), 5,18 ja 5,21 (4H, 2s, bentsyylit), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 ja 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H-3), 1,57 ja 1,50 ppm (3H, 2d, CHg).
"Isomeeri D" 3-(1"-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-1'-(paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonien "Isomeeri D" (kohdan C-2" epimeerien seosta).
^Hmr (CDClg) <£: 8,30-6,70 (23H, m, aromaattiset), 5,32-5,10 (4H, m, bentsyylit), 5,48 ja 5,30 (1H, 2s, H-2"), 4,82 (1H, d, J= 5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, H-l'), 3,15 (1H, m, H-3), 1,40 ja 1,3Oppm (3H, 2d, J=6,5, CH3); ir CHC13) : 1780 , 1750 (C=0) ja 1525 cm-1 (N02).
II. (l’S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(1'-metaanisulfonyylioksi-11-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-kloori-2"-asetaat-ti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri C) (kohdan C2"epimeerejä) valmistus OMs ?Ms 50φ A._/SCt»3 A-^ 3 ÖJ—N OH (/—Ν^Α
C02PNB CO^PNB
Kylmään liuokseen (5°C), jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(1'-metaanisulfonyylioksi-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidionia (24,0 g, 35,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (350 ml) lisättiin tiputtamalla pyridiiniä (3,65 g, 46,2 mmoolia) ja tionyyliklo-ridia (5,5 g, 46,2 mmoolia). Kun seosta oli sekoitettu 45 minuuttia, lisättiin eetteriä (100 ml) hydrokloridisuolan saostamiseksi, 102 6785 3 joka suodatettiin erilleen. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudelleen bentseeniin (200 ml) ja sitä käsiteltiin puuhiilen kanssa. Haihdutettaessa liuotin pois jäleile jäi miltei valkoista vaahtomaista ainetta, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. ^Hmr (CDCl^) £: S,18 (2H, d, J=9, Hm aromaattinen), 7,72 (17H, m, d:n osa, Ho aromaattinen, trityyli), 5,57 ja 5,12 (1H, s, H-2"), 5,28 (2H, s, -CH2PNB), H,73 (1H, 2d, H-4), 3,21 (1H, 2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, mesy-laatti ja 1,21 ppm (3H, 2d, H-6H2; H-2'); ir >)maks 1779 cm’1 (C=0).
JJ. (l'S,3R,4R ja l'R,3S,4S) 3-(1'-metoksimetoksi-1 ’ - etyyli)-l-(paranitrobentsyyli 2"-trifenyylifosforany-lideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri A> valmistus . och2och3 khtKH)
Vs"3 _> Vf\
CC^PNB C02PNB
Seosta, jossa oli S-d'-metoksimetoksi-l'-etyyli)-!-(paranitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin Isomeeriä A (6,6 g, 10 mmoolia), trifenyylifos-fiinia (3,3 g, 12,5 mmoolia), 2,6-lutidiinia (1,3 ml, 11 mmoolia) ja dioksaania (140 ml) lämmitettiin kiehuttaen 2 päivää.
Liuos laimennettiin eetterillä, pestiin laimealla hapolla (5 % HC1), vedellä, laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä eluoimalla seoksella, jossa oli 10 % eetteriä bentseenissä. Haihduttamalla kuiviin asianmukaiset fraktiot jäleile jäi otsikon yhdistettä vaahtomai-sena aineena (1,4 g, 13,7 %). IR (KBr) ύ : 1750 (C=0) ja
_ η IU3.XS
1660-1650 cm (C=0, aromaattiset).
103 67853 KK. (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(1'-metoksimetyylioksi-l'-etyyli)-l- (paranitrobentsyyli^^-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (Isomeeri C) valmistus OCH2OCH, och2och3 \ 'sTr J STr p^3 ' -Γ yt » ' -‘-y*· co2pnb
Dioksaani (100 ml, tislattu LAH:n päältä)-liuosta, jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 3-(11-metoksimetyylioksi-l'-etyyli)- 1- (paranitrobentsyyli-2 ’’-kloori-2,1-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (4,86 g, 6,62 mmoolia), trifenyylifosfiinia (2,60 g, 9,93 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (770 mg, 0,837 ml, 7,20 mmoolia) lämmitettiin kiehuttaen 4 h ja pidettiin kuumassa hauteessa (100°C) 16 h. Seos laimennettiin eetterillä, pestiin 1 %:sella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 10 %:sella NaHCO^Jn vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suodatettiin silikagee-lin (65 g) läpi kolonnissa (5 %, 10 % ja 20 % eetteriä sisältävin bentseeniseoksin), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,8 g, 48 %). IR (CHC13) \)maks : 1795 (C = 0), 1620 ja 1605 (fosforaani) ja 1515 cm *" (N0£ ) · LL. (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 3-(1'-asetoksi-1’-etyyli)-!-(paranitrobentsyyli-2,,-trifenyylifosforanylideeni-2,,~ asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) OAc OÄC I Crp )..... .STr V ^"'rf J i Cl 2,6-lutidiini Qj—Ν\^ΡΦ3
0 CG PNB
CO PNB 2 2
Dioksaani (100 ml, LaH:n päältä vastatislattua)-liuosta, jossa oli raakaa (l’R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 3-(1'-asetoksi-1’-etyyli)- 67853 .104 1- (paran.·itrobentsyyli-2 "-kloori-2 M-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia käsiteltiin 2,6-lutidiinin (2,97 g, 3,23 ml, 27 , 72 mmoolia) ja trifenyylifosfiinin (9,91 g, 37,8 mmoolia) kanssa. Seosta kiehutettiin (öljyhaude 130°) 18 h. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin uudelleen metyleeniklo-ridiin. Saatu liuos pestiin peräkkäin laimealla HCl:lla, H^Oilla, laimealla NaHCO^in vesiliuoksella, ^Chlla ja suolaliuoksella. Kuivaamalla ja haihduttamalla liuotin pois jälelle jäi otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, joka trituroitiin eetterin kanssa ja koottiin talteen suodattamalla (14,6 g, 65,9 %); IR (Ch^C^) \)maks : 1750 <C = 0) ja 1620, 1610 cm ^ (fosforaan.i) .
MM. 3 —(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2,!-trifenyylifosforanylideeni-2''-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni
OC02PNB OCO..PMB
Α1γ·5εφ3 _t J-N Cl ,__N ^ Ρφ Y o Y 3 co2pkb
Isomeeri B
Seosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 3-(1’-paranitro-bentsyylidioks ikarbonyyli-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2 kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitioatsetidinonia (isomeeri B) (4,96 g, 6,22 mmoolia, C-2"-kohdan epimeerien seos), trifenyyli-fosfiinia (2,47 g, 9,42 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (740 mg, 0,80 ml, 6,91 mmoolia), kiehutettiin dioksaanissa (LAH:n päältä vastatislattua) 30 tuntia. Liuos laimennettiin eetterillä ja etyyliasetaatilla, pestiin 5 %:isella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 10 %:lla NaHCO^cn vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka laskettiin silikageelin (painoltaan 10-kertainen määrä) läpi kolonnissa (10 % eetteriä sisältävä ventseeniseos, eetteri, ja etyyliasetaatti). Otsikon yhdiste saatiin kiteisenä kiinteänä aineena (3,1 g, 49 %), sp. 189-190°C (eetteristä); IR (CHClg) : (C=0), 1620, 1605 (fosfo- raani) ja 1522 cm ^ (NOj)· 105 6785 3
Isomeeri C
3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l- (paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)- k-trityyl.itio-2-atsetidinonin .isomeeriä C valmistettiin edellä isomeerin B osalta selostetulla tavalla. IR (CHClo) \) : 1750 _η -3 η maks (C=0), 1610, 1620 (fosforaani) ja 1520 cm (N02>; ~Hmr (CDClg) £· 3,6 = 6,7 (H, aromaattiset), 5,22 ja k,95 (bentsyy l j t) , k,70 (H-k), 2,6 (H3), 1,19 ja 1,07 ppm (CHg).
Isomeeri D
Seosta, jossa oli 3-(11-p-nitrobentsyylidioksikarbonyy- li-1'-etyyli )-1-(p-nitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-k-trityylitio-2-atsetidinonin isomeeriä D (k, 598 g, k,k5 mmoolia; puhtaus 77 %, C-2"-kohdan epimeerien seos), trifenyylifosfii-nia (l,k25 g, 5,kk mmoolia; Aldrich) ja 2,6-lutidiinia (0,63 ml, 580 mg, 5,k0 mmoolia; Anachemia) dioksaanissa (65 ml; tislattu LAH:n päältä) lämmitettiin lievästi kiehuttaen N^in suojaamana kl h, seuraamalla reaktiota tlc:n (bentseeni:eetteri = 3:1) avulla. Tumma reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin 0,1-norm. HClrlla, vedellä, 2-prosenttisella NaHCO^rlla ja sitten suolaliuoksella. Kuivaamalla (Na-^SO^) ja haihduttamalla liuottimet pois saatiin tummaksi värjäytynyttä öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (Si02, 88 g; eluentti 10-25 % eetteriä bentseenissä), jolloin saatiin 1,108 g (1,08 mmoolia, saanto 2k,3 %) otsikon yhdistettä kellertävänä vaahtomaisena aineena: ^Hmr (CDC1,) tf: 1,08 (d, J=6Hz, l’-CH^); IR (hieno) : 1745 cm ~ (s, C = 0).
67853 106 NN. (l'S,3S.4R ja 1’ R, 3R, 4S ) - 3-(1' -raetaanisulfonyy lioksi-1' -etyyli) -l-(paranitrobentsyyli-2,1-trifenyylifosfora-nyIideeni-2 "-asetaatti)-4-trityylitio-2-atset.idinonin (isomeeri C) valmistus oms ?Ms A^_/Cb . 3 ci * /"“γ*1
X. COPNB
CO PNB 2
Liuosta, jossa oli (l’S,3S,4R ja 1’R,3R,4S)-3-<11-metaani-sulfonyylioksi-1’ -etyyli)-1- (paranitrobent syy li-2 ’’-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (24,7 g, 35,5 mmoolia), trifenyylifosfiinia (11,2 g, 42,7 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (4,2 g, 39,1 mmoolia) kuivassa dioksaanissa (350 ml), kiehutettiin typen suojaamana 19 h. Liuotin haihdutettiin pois ja raaka-tuote liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla HCl:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Puhdistusta täydennettiin kromatografroimalla silikageelikolonnissa (8,5 x 12 cm). Eluoimalla 10 %:ttia eetteriä sisältävällä dikloori-metaaniseoksella (1,5 1) ja sitten eetterillä (1,5 1) saatiin puhdistettua fosforaania; 12,36 g (40 %).
^Hmr (CDC13) 2,53 ja 2,93 ppm (3H, 2s, mesylaatti); IR ^maks: 1749 1620 cm_1 (c=0)· 00. (l’R,3S,4R ja 1’S ,3R,4S)-3-(11-hydroksi-1’-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin (isomeeri B) valmistus
OH
OAc 1 ^STr A-r5Tr —* n p*,
T CO PNB
C02PNB 2
Liuosta, jossa oli fosforaania (l’R,3S,4R ja l’S,3R,4S)-(1’-asetoksi-1’-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2’’-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (4,43 g, 5,00 mmoolia) metanolissa (10 ml) ja THF:ssa (60 ml) käsiteltiin 107 67853 huoneen lämpötilassa 1 %:sen NaOH:n vesiliuoksen (1 ekv., 200 mg
♦ . X
20 ml:ssa H20:ta) kanssa. Reaktion edistymistä seurattiin tlc:n avulla. Seos laimennettiin eetteri-etyyliasetaattiseoksella ja pestiin HCl:lla, joilla, NaHCO^in vesiliuoksella, H20:lla ja suolaliuoksella. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka kiteytettiin bentseeni-eetteriseoksesta (3,7 g, 87,7 %), sp. 169,5-170,5°C. IR (CH2C12) Vraaks: 1745 (C=0) ja 1620 cm"1 (fosforaani).
^Seoksen lämmittäminen lisäsi reagoitumista.
PP. (1’S ,3R,4R ja 1'R,3S,4S)-hopea 3-(l'-metoksimetyyli-l’-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2'r-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidincni-4-tiolaatin (Isomeeri A) valmistus och2och3 OCH2OCH3 i SAg Λ->*__/ "Vt
O ^p(^3 C02PNB
Hopea-3-(1'-metoksimetyyli-l'-etyyli)-l-(paranitrobentsyy-li-2,,-trifenyylifosforanylideeni-2,,-asetaatti)- 3-trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri A) valmistettiin toisaalla paranitrobent-syylidioksi-karbonyylijohdannaisen isomeerin C:n osalta selostetulla tavalla. Saanto 50 %. IR (hieno) ^maks: 1745 cm"1 (C=0).
108 67853 QQ. (1'S ,3S,4R ja 1' R, 3R, 4 S)-hopea-2- (1' -raetoks ime tyyli-oksi-1 !-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-;io- laatin (Isomeeri C) valmistus och2och3 OCH2°CH3 J SAg
T CO PNB
CO^NB 2 (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1’-metoksimetyylioksi-1'-etyyli)-l- (paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (887 mg, 1,0 mmoolia) liuotettiin ensin kuumaan (40°C) metanoliin (30 ml), käsiteltiin pyridiinin (103 mg, 0,105 ml, 1,3 mmoolia) kanssa ja, jäähdyttämisen jälkeen, käsiteltiin hopeanitraatin 0,15-mol. metanoliliuoksen (8,7 ml, 1,3 mmoolia) kanssa. Seosta sekoitettiin 1 h 23°C:ssa, jäähdytettiin (jäähaude) ja sekoitettiin 20 minuuttia. Suola suodatettiin erilleen ja pestiin peräkkäin kylmäl-'lä metanolilla ja eetterillä (3 kertaa, 671 mg, 87 %). IR (CHClg) ^maks: 171+5 (C = 0), 1605 (fosforaani) ja 1520 cm-1 (N02).
RR. Hopea-3-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’- etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin valmistus
0C02PNB OCO PNB
. av*9
CO PNB ¢0 PNB
2 2 "Isomeeri B" (l’R^S^R ja 1'S ,3R,4S)-3-(1'-paranitrobentsyylikarbo-nyylidioksi-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyy1i-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-4-tritio-2-atsetidinonia (1,02 g, 1 mmoolia) liuotettiin ensin C^C^ii^n (3 ml) ja laimennettiin kuu- 109 67853 maila (55°C) MeOHrlla (20 ml). Kuumaa liuosta käsiteltiin ensin pyridiinin (120 ml, 117 mg, 1,48 mmoolia) kanssa ja kuuman (55 C) 0,15-mol. hopeanitraatin metancliliuoksen (8 ml, 1,2 mmoo-lia) kanssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min., sitten 0°C:ssa 2 tuntia. Sitten se konsentroitiin 10 %:seksi liuokseksi rotaatiohaihduttimessa (ei haudetta). Merkaptidi suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti kylmällä (-15°C) meta-nolilla ja kolme kertaa eetterillä. (917 mg, 100 %). IR (nujcli-tahdas) 1745 (C=0 ), 1600 (fosforaani) ja 1517 cm 1 (no2).
"Isomeeri C11
Hopea-3-(l"-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2 trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tio-laattia, "Isomeeri C", valmistettiin edellä "Isomeeri B":n osalta selostetulla tavalla; IR (nujoli) : 1745 (C=0) ja 1600 cm ^ (fosforaani).
"Isomeeri D" 3-(1'-p-nitrobentsyylikarbonyylidioksi-1 *-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonin Isomeerin D (145 mg, 0,142 mmoolia) liuosta valmistettiin liuottamalla se ensin CHjCL^een (5 ml), poistamalla CHjC^ 55-60 :ssa ja lisäämällä kuumaa MeOH:a (4 ml). Edellä mainittuun liuokseen lisättiin kuumaa AgNO^rn MeOH-liuosta (0,15-mol., 1,14 ml, 0,17 mmoolia, 1,2 ekv.), sen jälkeen pyri-diiniä (14 ^ul, 0,17 mmoolia, 1,2 ekv.). Hopeamerkaptidi alkoi saostua heti. Seosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa ja tunti 0°:ssa. Merkaptidi koottiin talteen suodattamalla ja pestiin jääkylmällä MeOHrlla ja eetterillä, jolloin saatiin 99 mg (0,11 mmoolia) 78 %) otsikon yhdistettä ruskehtavana kiinteänä aineena; IR (nujoli) : 17 50 cm 1 (s, C=0).
no 67853 SS. (l'R,3S,4R ja l'S^R^SJ-hopea-S-d'-hydroksi-l'-etyyli )-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatin (Isomeeri B) valmistus OH ™ _/STr AgN03 -f
T CO_PNB
C02PNB 2
Liuosta*, jossa oli (l’R,3S,4R ja 1’S ,3R,4S)-3-(11 -hydroksi-1’-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (1 g, 1,19 mmoolia) MeOH:ssa (10 ml), käsiteltiin pyridiinin (124 7ul, 121,3 mg, 1,53 mmoolia) kanssa ja 10°C:ssa 0,15-mol. hopeanitraa-tin MeOH-liuoksen kanssa (15 ml, 2,25 mmoolia - tai kunnes hopeamerkaptidin saostumista ei enää tapahtunut). Seosta sekoitettiin 1 h ja konsentroitiin rotaatiohaihduttimessa (ei haudetta) noin 10 %:seksi seokseksi. Liuotin suodatettiin pois. Suodatin-kakku pestiin kerran MeOH:lla ja 3 kertaa eetterillä, ja käsiteltiin korkeavakuumissa (954 mg, 100 %). IR (nujolitahdas) : 3500-3400 (0-H), 1752 (C=0) , 1595 (fosforaani) ja 1525 cm'1 (no2).
· ·
Kiteinen aine liuotettiin ensin Cl^C^ieen.
TT. (l'R,3R,4R ja 11 S ,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-p-nitro-bentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l-(p-nitrobent-syyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonin (Isomeeri D) valmistus
oco PNB
OCO^PNB J· 2 ,A_/SA? CH,C0C1-Pyr d |
| C02PNB
CO PNB 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli hopea-3-(l'-paranitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-dinoni-4-tiolaattia (isomeeri D) (85 mg, 0,095 mmoolia) Ct^Cl^ssa m 67853 (5 ml), jossa oli pyridiiniä (30 yUl - 0,37 mmoolia; Fisher) lisättiin 0-5°C:ssa CHgCOClra (20 /ul, 0,28 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin CH2Cl2:lla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin suolaliuoksella, laimealla HCl:lla, kyllästetyllä NaHCO^lla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S01+:lla) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 75 mg (0,091 mmoolia, raakayhdisteen saanto 95 %) otsikon yhdistettä siirappina: 1Hmr (CDC13)^: 2,33 (s, -S0C0CH3); IR (hieno) y maks: 1750 (/3-laktaami, esteri), 1695 (tioesteri), 1520 ja 1350 cm-1 (-N02).
UU. (l'R,5R,6R ja 1'S ,5S,6S)-cis-p-nitrobentsyyli-2-me-tyyli-6-(1’-p-nitrobentsyylidioksikarbonyylimetyyli-penem-3-karboksylaatin (Isomeeri D) valmistus oco2pnb oco pnb 11 _ '^V-|^SA0 tolueeni-, JZn^^CH3
o^C02PNB CC^PNB
Liuosta, jossa oli edellä mainittua asetyylitioatsetidi-nonia (74 mg, 0,09 mmoolia) tolueenissa (30 ml) lämmitettiin kiehuttaen ^-atmosfäärin suojaamana 7 h. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin hplc:n avulla (Si02; eluent-ti: bentseeni:eetteri = 3:1), jolloin saatiin 24 mg (0,044 mmoolia, saanto 49 %) penem-esteriä siirappina. tHuomautus: tämä öljy voitiin kiteyttää THF-eetteri- tai CH2Cl2-eetteriseoksesta): 1Hmr (CDC13)$: 1,40 (3H, d, J=6,5 Hz, l’-CHg), 2,38 (3H, s, 2-CHq), 4,07 (1H, dd, Jc c=4Hz, Jc Ί=9Ηζ, 6-H), 5,05-5,30- *3 o j b b)l 5,34-5,59 (2H, AB tyyppi, 3-C02CH2-Ar), 5,30 (2H, s, l'-0C02-CH2-Ar), 5,1-5,6 (1H, m, l'-H), 5,68 (1H, d, J£ g=4Hz, 5-H), 7,49-7,64-8,18-8,33 (4H, A2'B2', 1 aromaattinen Hs), 7,53-7,68-8,18-8,33 (4H, A2,B2', 3-aromaattinen Hs); ir (hieno) : 1780 -laktaami), 1750 (-C02), 1710 (esteri), 1520 ja 1350 cm 1 (-no2).
112 6 7 8 5 3 VV. (. l'R,5R,6R ja 1' S , SS , 6S)-kalium- ja natrium-6-(l’-hydroksietyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatin (isomeeri D) valmistus
OH
0C02PNB T s XL·'5, H,/M-Celite V«»3 0J^N^"CH3 e=tteri-H20 0 "^f^p CO PNB 2
Liuosta, jossa oli edellä mainittua penem-esteriä (24 mg, 0,044 mmoolia) THF:ssa (5 ml) sekoitettiin eetterin, (10 ml), I^Oin (5 ml), fosfaattipuskurin (1,00 ml, 0,05-mol., pH 7,00: Fisher) ja 30 %:sen Pd-Celite-katalyytin (50 mg, Engelhard) kanssa. Tätä seosta hydrattiin 35 psi:n paineessa 21,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytin poistamisen jälkeen (Celitellä) vesikerros eroitettiin, pestiin eetterillä ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 12 mg otsikon natrium- ja kaliumsuolojen seosta valkeana jauheena: 1Hmr (D^O £· 1,23 (3H, d, J=6Hz, l'-CH^), 2,27 (3H, s, 2-CH3), 3,85 (1H, dd, J5 6=4Hz, Jg ^ΘΗζ, 6-H), 4,3 (1H, m, 1'-H) ja 5,65 ppm (1H, d,*J 6=4Hz,’s-H); ir (nujoli)O . : 1755 (laktaami) ja 1570 cm ^ (-C0^): uv ^20)^ ^g: 297 (£ 2300, lask. K-suolana), 258 (£ 1900, lask. K-suolana). Tämä aine oli identtistä otsikon yhdisteen kanssa, jota oli valmistettu asetladehydin aldolikondensoin-nin avulla käyttämällä 2-metyylipenem-3-karboksyylihapon diani-onia. (1Hmr, ir, uv).
67853 113
Esimerkki ^ (l'S,5R,6S ja i’R,5S,6R) 6-1; -hydroksi-i,-e.tyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri C)
OH
CO H
OCO^NB OCO PNB OCO PNB OH
S*9 ^i_/EAc -f-"5, —► i —► I >—c» o-J—'Y», cr Ν'ν“φ3 0=s*-k-~^
CO PNB CO PNB C02™B C°2H
2 2
nrn dmb OCO.PNB OCO.PNB
OCO PNB OCO PNB t 2 | 2 ^c»? Αγ_γ5Λ9 A^__^SAc _^SAC ^ λ-N s- N . <2-N___ ys ^ N v cC- ^sl<4. cr^'-^si<j- o ^Si$- *
OCO PNB OCC^PNB
XIfl/SAc A^sac
Ti —*· ——► Γ "v^0" ο^-"Ύ·Ρ1
CO PNB CO^PNB
n't m . η .. . 67853
Menetelmä A
1) (l'S,3S,4R ja l*R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l'-paranitro-bentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-1-(paranitrobent-syyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri C).
oco2pnb OCO-PNB 1 I ^,SAg ch3coci ‘"I j 0i^OPt3 °^
0 CO PNB
CO PNB 2
Kylmään (jää-MeOH-haude) liuokseen, jossa oli l'S,3S,4R ja l'R,3E,HS)-hopea-3-(11-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (isomeeri C) (1,14 g, 1,30 mmoolia) Cl^C^issa (60 ml), lisättiin pyridiiniä (0,6 ml, 0,74 mmoolia) ja tiputtamalla asetyylikloridia (236 mg, 0,213 ml, 3,00 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1 h -15°C:ssa. Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Suodos pestiin 2-prosenttisella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 2-prosenttisel-la NaHC0j:n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös trituroitiin eetterin kanssa (895 mg, 83,7 %, sp. 184-185°C hajoten); IR (CHClg) tfmaks;1755, 1695 (C=0), 1620 ja 1605 cm"1 (fosforaani) . Anal.: laskettu yhdisteelle C^H^N^O^SSi : C 61,38; H 4,42; N 5,11; S 3,90; saatu: C 61,26; H 4,49; N 4,88; S 4,26.
115 6785 3 2. (l'S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)-paranitrobentsyyli-2-metyyli- 6-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-penem-3-karboksylaatii (isomeeri C)
occym OCO,PNB
'Äv·, .tQ-"·
C02PNB C02PNB
Liuosta, jossa oli (l’S,3S,4R ja 11R,3R,US)-4-asetyylitio-3 — C1T-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1f-etyyli)-l-(paranit-robentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2 "-asetaatti)-2-atsetidinonia (isomeeri C) (855 mg, 1,04 mmoolia) tolueenissa (60 ml) lämmitettiin kiehuttaen 4,5 h. Liuoksen konsentroinnin jälkeen saatu jäännös laskettiin silikageeli (10 g)-kolonnin läpi (1 % eetteriä bentseenissä), jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä (393 mg, 69,6 %), sp. 157-158cC (CHClg-eetteri-seoksesta); ir (CHC13) Vmaks: 1785, 1745, 1710 (C=0) ja 1525 cm"1 (N02); ^Hmr (CDCl3)<f: 8,30-7,2 (8H, m, H-aromaattiset) 5,46 (1H, d, J = 1,8, H-5), 5,40-5,0 (5H, m, z CH2-PNB ja H-l'), 3,95 UH, dd, J=1,8, J=5,4, H-6), 2,35 (3H, s, CHg) ja 1,43 ppm (3H, d, J=5,4, CH3); anal. lask. yhdisteelle : C 53,04, H 3,89, N 7,73; saatu C 52,76, H 3,86, N 7,69.
3) (l'S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-1»-etyyli)-2-metyyli-penem-3-karboksyylihappo (isomeeri C)
OH
OCO PNB J
\:o2pnb c02H
Seosta, joka oli valmistettu (l'S,5R,6S ja l’R,5S,6R)-paranitrobentsyyli-2-metyyli-6-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbo-nyyli-1'-etyyli)-penem-3-karboksylaatista (206 mg, 0,379 mmoolia), 116 67853 THF-eetteri-H^O-seoksesta (30 ml. 40 ml, 20 ml), 0,05-mol. pH 7-puskuriliuoksesta (7,64 ml, 0,38 2 mmoolia) ja 3 0 % ·. sesta Pd-Celite-katalyytistä (500 mg), hydrattiin 42 psi:n H?~aineessa Parr'in ravistimessa 16 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Vesifaasi pestiin eetterillä (3 kertaa), tehtiin happameksi lisäämällä annoksittain kylmää 1 %:ista HCl:n vesiliuosta kunnes pH oli 2,5 ja uutettiin etyyliasetaatilla (15 x 20 ml) kunkin HCl-lisäyksen välillä. Etyyliasetaattiuut-teet yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella (3 x 30 ml). Haihduttamalla liuotin pois ja trituroimalla jäännöstä eetterin kanssa saatiin otsikon yhdistettä (57 mg, 65,6 %); ir (KBr) : 3580-3300 (0-H), 1755 ja 1660 cm'1 (C=0); uv (EtOH) ^jnaks 311 (£ 6538), 262 (( 3672); ^imr (DHSO-dg) 5,57 (1H, d, J=l,7, H-5), 4,02 (1H, m, H-11), 3,75 (1H, dd, J=l,7, J=3,5, H-6), 2,23 (3H, s, CH3) ja 1,23 ppm (3H, d, CHgj.
Menetelmä B
1) Hopea-(1'S ,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-l-(t-butyylidimetyylisi-lyyli)-3-(11-paranitrobentsyy1idioksikarbonyyli-11-etyyli)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti (isomeeri C)
OCO PNB 1 2 SAO
'ns"3 -► 'Ti »
\tBu ^BU
1’-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1’-paranitrobentsyyli-dioksikarbonyyli-1’-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonin Isomeeriä C (1 g, 143 mmoolia) liuotettiin sekoittaen kuumaan (40°C) metanoliin (12 ml). Lisättiin liuos, jossa oli hopeanitraat-tia (0,59 g) metanolissa (12 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,13 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 h huoneen lämpötilassa ja 2 h 0°:ssa. Kiinteä hopeamerkaptidi koottiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, 352 mg (4G %).
IR^maks: 1735 cm'1 (C=0)· 117 6785 3 2) (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) 4-asetyylitio-l-(t-butyylidime- tyylisilyyli-3-(1'-paranitrobentsyylidioks ikarbonyyli-1'-etyyli)-’2-atsetidinoni (isomeeri C) oco2pnb oco2pnb Λ-Υ5'9 \ o 1 tBu ^tBu
Liuokseen, jossa oli hopea-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3 - (1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-2-atsetidi-noni-4-tiolaatin isomeeriä C (880 mg) diklcorimetaanissa (40 ml) ja jota sekoitettiin 0°C:ssa, lisättiin pyridiiniä (0,57 ml) ja sen jälkeen, tiputtamalla, asetyylikloridia (0,49 ml). Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 0°:ssa, kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja suodokset laimennettiin eetterillä, pestiin suolahapon vesiliuoksella (2 %), vedellä, natriumvetykarbonaatilia (2 %) ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi otsikon ainetta öljynä (610 mg).
^Hmr (CDClg)^: 8,2 ja 7,48 (4H, 2d, aromaattiset), 5,40 (1H, d, J = 2,2, H-4), 5,2 (2H, s, bentsyyli), 5,3-4,9 (1H, m, H-l1 ), 3,42 (1H, dd, J=2, H-3), 2,32 (3H, s, CHg), 1,40 (311, d, J=6,5, CHg), 0,95 (9H, s, t-Bu) ja 0,2 ppm (6H, CH^)· 3) (l'S,3S,4R ja I1R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-paranitrobent- syylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-2-atsetidinoni (isomeeri C)
OCO,PNB OC02PNB
XO- __ ^ tBu
Edellä mainitun S-asetyyli-N-t-butyylimetyyli-silyyli-atsetidinonijohdannaisen isomeeriä C (1,4 g) liuotettiin seokseen, jossa oli TFA:ta (0,5 ml), vettä (0,5 ml), metanolia (3 ml) ja dikloorimetaania (2 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (4 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 118 67853
Natriumvetykarbonaatilla (2 %) ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi raakaa otsikon yhdistettä öljynä. Puhdistus suoritettiin kromatografioimalla silikageelillä (30 g) ja eluoimalla 5 % eetteriä sisältäväilä bentseenillä; (650 mg). Kiteyttämällä bentseenistä saatiin valkeata kiinteätä ainetta. lHmr (CDClg) cp : 8,15 ja 7,45 (4H, 2d, aromaattiset), 6,18 (1H, N-H), 5,19 (2H, s, bentsyyli), 5,05 (2H, m, H-4 ja H-l’), 3,35 (1H, dd, J=2,5, 4,5, H-3), 2,34 (3H, s, CHg) ja 1,42 ppm (3H, d, J=6,5, CH3); ir 175°» 1698 cm"1 (C=0).
4) (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l'-paranitro-bentsyylidioksikarbonyyli-11-etyyli)-1-(paranitrobentsyy-li-2M-hydroksi-2"-asetaatti)-2-atsetidinoneja (kohdan C-1" epimeerejä) (isomeeri C)
OCOjPNB
ΟΟΟ,ΡΝΒ I SAC
—* X- 0 ίθ2Ρΐ®
Seosta, jossa oli 4-asetyylitio-3-(l’-paranitrobentsyy-lidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-2-atsetidinonin isomeeriä C (750 mg), paranitrobentsyyliglyoksylaatti-hydraattia (525 mg) ja bentsee-niä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 3 päivää Dean-Stark-laitet-ta käyttäen, jossa oli täytteenä 3A:n molekyyliseulaa. Lisättiin toinen erä glyoksylaattia (52 mg) ja kiehuttamista jatkettiin vielä 2 päivää. Seos laimennettiin eetterillä, pestiin suolahapolla (2 %), vedellä, natriumvetykarbonaatilla (2 %) ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljymäinen jäännös (975 mg). Kromatografioimalla silikageelillä, eluoimalla bentseeni-eetteri-seoksella (85:15) saatiin puhtaita otsikon yhdisteitä. ‘'"Hrnr (CDClg) rf: 8,2 5-6,75 ( 8H, m, aromaattiset), 5,30 ja 5,12 (4H, 2s, bentsyylit), 5,05-4,70 (1H, H-2"), 4,45-4,35 (1H, 2d, H-4), 4,50-4,10 (1H, m, H-l'), 3,30 (1H, m, H-2 ja 1,25 ppm (3H, 2d, CHj).
119 67853 5) (l'S,3S,rR ja 1’R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1’-paranitro-bentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli )-1-(paranitrobentsyy-li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-dinoni (isomeeri C)
OCO PNB QCO„PNB
OCO PNB γ- 2
A_,-ssc son,. A-fSAC ^ , "rfSAC
^.,0« " o^H-vcl
L An dkto CO PNB
C02PNB co2pnb 2 4-asetyylitio-3-(11-paranitrobentsyyli-dicksikarbonyyli-1 ’-etyyli )-1- (paranitrobentsyyli-2 "-hydroksi- 2 "-asetaatti )-2-atsetidinonin isomeeriä C (577 mg, 1 mmooli) liuotettiin kuivaan THF:iin (10 ml) ja liuokseen lisättiin pyridiiniä (95 mg, 1,2 mmoo-lia). Liuos jäähdytettiin 0°:seen ja lisättiin hitaasti tionyy-likloridia (143 mg, 1,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin 30 min.
0°:ssa, laimennettiin pienellä määrällä eetteriä ja liukenemattomat suolat poistettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa C-2"-klooriyhdisteen epimeerien seosta. Se liuotettiin THF:iin (20 ml), lisättiin trifenyylifosfiinia (314 mg, 1,2 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (129 mg, 1,2 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 45 C:ssa 4 päivää. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä, jonka spektri-ominaisuudet ja tlc-käyttäytyminen olivat identtiset otsikon yhdisteen näytteen kanssa, jota oli valmistettu asyloimalla vastaavaa hopea-tiolaattia.
Haluttu penem-tuote saadaan syklisoimalla esimerkissä 9 kuvatulla tavalla.
6785 3 120
Esimerkki 11 (11R,5R,6S ja 1'S ,5S,bR)- 6-(1'-hydroksi-X»-etyy1t)-2-me· tyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri B)
OH
inQ-.
VO H 2
Menetelmä A
OH CH.,
oco2pnb oco.pnb oco0pnb i V
Λ-Γ5'1' ^r-rsV-cH — 'Lf^ ^ΖΓρφ —* IX^3 ~3 o^y
O "f 3 \θ p„E C02H
CO PNB CO PNB 2 2 2
Menetelmä B
CH0 OH \3 OH OH PH I \ Λ-γ5Α9 DTMS/TEA ''f^V-CH. _TjT /- ρφ3 2, *cci J-Ι Ρφ3 Λ-y Λ-y
T pyridiini [ co.pnb rr>H
CO^FNB 3) H30+ COjPfre 2 *-
Menetelmä A
1) (l'R,3S,4R ja 1' S , 3R, 4S)-4-asetyyli t io-3-(1'-paranitrobSFlt" syylidioks.ikarbonyyli-1' -etyyli)-l- (paranitrobentsyy]^ nlt tifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidxno . ^ (isomeeri B)
OCO.PNB OC02PNB
J 2 SAg J SAc /·-«-S AcCl -- SV ” CO PNB C02PN8 121 67853
Liuosta, jossa oli (l’R,3S,4R ja 1' S , 3F., 4S)-hopea-3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-l ’ -etyyli)-! ’ -paranitrobent-syyli- 211 - tr if enyylifos foranylideeni-2 "-asetaatt i) -2-at set idinoni- 4-tiolaattia (isomeeri B) (917 mg, 1,03 mmoolia) CH^Cl^.'ssa (20 ml), käsiteltiin -15°C:ssa (jää-MeOH-haude) pyridiinin kanssa (242 yUl, 247 mg, 3,13 moolia) ja lisättiin tiputtamalla asetyylikloridia (142 ^ul, 157 mg, 2,0 mmoolia). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -15°C:ssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin 2 %:sella HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 2 %:sella NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^illa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytettiin eetteristä (710 mg, 80 %, sp. 18 3-18 5°C; IR (CHClg) tfmaks: 1755, 1695 (C=0), 1620, 1605 (fosforaani) ja 1625 cm ^ (N02).
2) (l'R,5R,6S ja 1'S,5R,6R)-paranitrobentsyyli-2-metyyli- 6-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-11-etyyli)- penem-3-karboksylaatti (isomeeri B)
OCO PNB fO/NB
J____/W\ ph», —i—· Pt"
0 yh to PNB
CO PNB 2 2
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1’S,3R,4S)-4-asetyylitio- 3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-etyyli)-l-paranirro-bentsyyli-2”-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-dinonia (550 mg, 0,791 mmoolia) kiehutettiin tolueenissa 7 h. Liuotinta haihduttamalla saatu konsentroitu liuos laskettiin silikageelikolonnin läpi (10-kertainen painomäärä silikageeliä) ja otsikon yhdiste saatiin (seoksin 0,5 % eetteriä/bentseenissä -*2% eetteriä bentseenissä) valkeana kiinteänä aineena; 329 mg, c 77 %, sp. 134-13 5°C, (CH2Cl2-eetteri) ; ir (CHC13 \) : 178 5 , 1745 , 1705 (C = 0) ja 152 5 cm"1 (N02); 1Hmr (CDClg) : 8,20 (2, d,
Ho aromaattinen), 7,60 (2H, d, Hm aromaattinen), 5,55 (1H, d, J = 1,5, H-s), 5,5-4,75 (5H, m, 2CH2"PNB, H-l'), 3,86 (1H, dd, •122 67853 J= 7,8, J-1,5, H-6), 2,38 (3H, s, CH3 ja 1,50 ppm (3H, d. J=6,3, CH3); Anal. lask. yhdisteelle (-'2H^21N3(^10^: ^ 33O4> H 3,89, N 7,73, s 5,90; saatu: C 53,05, H 3,98, N 7,63, S 6,02.
3) (l'R,5R,6S ja l'S,5S,6R) 6-(1’-hydroksi-1*-etyyli)~2-metyyli-penem-3-karboksyylihappo (isomeeri B)
?H
OCO.PNB J
__3--» "rf VCH3 p>-
CO PNB
Seosta, jossa oli (l’R,5R,6S ja 1'S ,5S,6R)-paranitrobent-syyli-2-metyyli-6-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1’-etyyli)-penem-3-karboksylaattia (isomeeri B) (65 mg, 0,12 mmoo-lia), 0,05-mol. pH-puskuriliuosta (1,06 ekv.), H20-THF-eetteri-seosta (10 ml, 10 ml, 25 ml), ravisteltiin Parr'in hydrauslait-teessa 16 h 50 psi:n H2-paineessa käyttämällä 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (200 mg). Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin pienin tilavuusmäärin vettä. Vesikerros pestiin eetterillä (3 kertaa), tehtiin happameksi lisäämällä annoksittain kylmää 1 %:ista HCl:n vesiliuosta, uutettiin etyyliasetaatilla kunkin HCl-lisäyksen välillä, ja kyllästettiin suolaliuoksella ja uutettiin perusteellisesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (5 kertaa) ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois saatiin kiinteätä jäännöstä, jota trituroitiin metyleenikloridin kanssa (19,9 mg, 71 %). ir (nujoli) $mks: 3500 (0-H), 178 5 , 1672 cm'1 (C=0); uv (EtOH) Amaks: 260 (£ 3450)’ 309 <£ 6400); ^-Hmr (DMS0 dg)tf : 5,54 (1H, d, J=1,5, H-5), 3,88 (1H, m, H-l’), 4,2-3,5 (2H, bs, 0-H), 3,65 (1H, dd, J = 6,5, J = 1,5, H-6), 2,28 (3H, s, CHg) ja 1,15 ppm (3H, d, J = 6, CH3).
123 67853
Menetelmä B
1) (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-trimetyyli- siiyylioksi-1'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyy-lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetiainoni (isomeeri B)
OH 0TMS
_f8**3 TMSCl AcCl -f^SAC
3 ' TEA ' C5H5N 0^“^γΡΦ3
I CO PNB
C02PNB 2
Suspensio, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1’S ,3R,4S)-hopea-3-(1’-hydroksi-1’-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-1"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (505 mg, 0,715 mmoolia) THF:ssa (25 ml) jäähdytettiin -15°C:seen (jää-MeOH-haude), lisättiin tiputtamalla trietyyliamiinia (289 mg, 398 yUl, 2,86 mmoolia), trimetyylikloorisilaania (310 mg, 362 ^ul, 2,85 mmoolia) ja lopuksi imidatsolia (50 mg, 0,734 mmoolia), sekoitettiin 3 h -15°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 16 h (näytteen IR osoitti, että siinä ei ollut hydroksyyliryhmää). Seos jäähdytettiin -15°C:seen, laimennettiin CHjC^illa (20 ml), käsiteltiin pyridiinin kanssa (226 mg, 231 ^ul, 2,86 mmoolia) ja asetyylikloridin kanssa (168 mg, 152 ^ul, 2,14 mmoolia), sekoitettiin 0,5 h, laimennettiin eetterillä, pestiin laimealla HCl:n yesiliuoksella, vedellä, 5 %:sella NaHCO^in vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelikolonnin läpi (suhde 1:10, seoksin 3 % 10 % eetteriä bentseenissä), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (360 mg, 84,2 %), jonka joukossa oli pieni määrä desilyloitunutta johdannaista (30 mg, 7,8 %). IR (nestekalvo) \) , : 1750, 1790 (C=0), η mä ie s · 1620 (fosforaani) ja 1518 cm” (Γ^)· 124 6 7 8 5 3 2) (l’R,3S,4R ja 1'S ,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1’-hydroksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli)-2 M-trifenyylifosforanyli-deeni-2 "-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OH
?™S λ ^SAc I SAC H cP '''j--( "ΓΊ —3--‘ n j>4>, J—N Ρ(Ν 3
CO PNB
iO PNB 2 2
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 11 S ,3R,4S)-4-asetyylitio- 3-11-trimetyylisilyylioksi-l'-etyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonia (360 mg, 0,504 mmoolia) käsiteltiin TFA:n kanssa (3 pisaraa) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, laimealla NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois saatiin otsikon yhdistettä (334 mg, 100 %); IR (CHC13) \>maks>: 1755 , 1690 (C=0), 1620 , 1605 (fosforaani) ja 1520 cm"1 (N02).
3) (l'R,5R,6S ja 1' S ,5S,6R)-paranitrobentsyyli-2-metyyli-6-(1'-hydroksi-1’-etyyli)-penem-3-karboksylaatti (isomeeri B) oh oh J* / SAc JV· —
ΐθ2ΡΗΒ C02PNB
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1’S ,3R,4S)-4-asetyyli-tio-3—(1’-hydroksi-1'-etyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyyli~ fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonia (410 mg, 0,638 mmoolia) tolueenissa (40 ml) kiehutettiin 7 tunnin ajan. Tolueenia tislattiin pois osittain. Jäännös laskettiin silikageelin läpi (suhde 1:10) kolonnissa (seoksin 3 %, 4 %, ja 5 % eetteriä bentseenissä), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (151 mg, 65 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 161-161,5°C; ir (CDC1Q) V v : o maics 125 67853 3600, 3500-3400 (OH), 1780, 1608 (c=0) ja 1525 era*1 (NOj); 'LHmr (CDClg) cT: 3,2 0 (2H, d, J-7, Ko aromaattinen), 7,6 0 (2H, d aromaattinen), 5,57 (1H, d, J=2, H-5) , 5,29 (2K, ABq:n keskus, J = 15, CH2-PNB), 4,2 (1H, dq, J=7, J = 6, H-l'), 3,67 UH, dd, J=7, J=2, H-6), 2,33 (3H, s, CH^) ja 1,33 ppm (3H, d, J=6, CH^);
Anal. lask. yhdisteelle C-ΓΗΊ_No0cS: C 52,74, H 4,43, N 7,69,
Xb lb l b S 8,80; saatu: C 52,67, H 4,41, N 7,71, s 6,96.
4) (l'R,5R,6S ja 1’S ,5S,6R)-6-(11-hydroksi-1'-etyyli)-2- metyyli-penem-3-karboksyylihappo (isomeeri B)
OH
0H J c Ύτ>. 'ΧΟ-
0 'CO H
CO PNB 2 2
Seosta, jossa oli (1' ,5R,6S ja 1'S .5S,6R)-paranitrobent-syyli-6-(11-hydroksi-11-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaat-tia (89 mg, 0,244 mmoolia), THF-t^0-eetteri-seosta (15 ml, 10 ml, 30 ml), 0,05-mol. pH 7-puskuriliuosta (5,06 ml, 0,253 mmoolia) ja 30 %:sta Pd/Celite-katalyyttiä (250 mg) ravisteltiin Parr’in hydrauslaitteessa 3,5 h 45 psi:n H2~paineessa. Käsiteltäessä edelleen edellä selostetun menetelmän mukaisesti saatiin otsikon yhdistettä (32 mg, 57 %).
Esimerkki 12 (l’S,5R,6R ja 1'R,5S,6S)-6-(11-hydroksi-1'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri A) f,,
Xco2h 126 6 7 8 5 3 1) (l'S,3R,4R ja l,R,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-metoksimetok- si-11 - etyyli)-!- (paranitrobentsyyli-2"- trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri A) OCH,OCH3 f"20Cl%Ac I —f ’ ί^ν'*3
1 CO PNE
co2pnb 2 4-asetyylitio-3-(1'-metoksimetoksi-1'-etyyli)-1-(para-nitrobentsyyli)-2 "-trif enyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonin isomeeriä A valmistettiin kuten muualla on selostettu paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-johdannaisen isomeeri C osalta, saannon ollessa 85 %. IR (hieno) : 17 50 ja 1690 cm ^ (C=0).
2) (l'S,3R,4S ja l,R,3S,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-hydroksi-l,-etyyli)-l-(pa- ranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidi-noni (isomeeri A)
OH
?CH2OCH3 I cAc £_> ____ 'Vf
U T CO.PNB
6o2PNB 2 4-asetyylitio-3-(l'-metoksimetoksi-l’-etyylD-l-iparanitro-bentsyyli-2"-trif enyylifosforanylideeni-2',-asetaatt i)-2-atse-tidinonin isomeeriä A (500 mg, 0,68 mmoolia) lisättiin jäähdytettyyn liuokseen (0°C), jossa oli trifluorietikkahappoa (50 ml) ja vettä (10 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia jäissä ja 3 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, lisättiin di-kloorimetaania ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (450 mg, 96 %); IR (hieno) : 3400 (OH), 1745 ja 1690 cm-1 (C=0).
67853 3) (I'SjSRjBR ja 1'R,5S,6S)-paranitrobentsyyli-6-(1'-hydroksi-l'-etyyli)-2-metyyli-penem-3-karboksylaatti (isomeeri A).
OK
CH JL
V” — Tu-
0^“ΝΎ^Φ3 Vo2PNB
£θ PNB
Valmistettiin kuten on selostettu paranitrobentsyyli-dioksi-karbonyyli-johdannaisen isomeerin C osalta, saannon ollessa H5 %; ^Hmr (CDClg)^*: 7,93 (UH, ABq, aromaattiset), 5,68 (1H, d, J=4,0, H-5), 5,33 (2H, ABq, bentsyyli), 4,3 (1H, m, H-lf), 3,8 (1H, dd, J = 4,0, H-6), 2,41 (3H, s, CHg), 2,31 (1H, s, OH), ja 1,42 ppm (3H, d, J = 6, CHg); ir (CHClg) \)maks : 3100-3600 (OH), 1780 ja 1710 cm'1 (C=0).
4) (l’S,5R,6R ja 1'R,5S,6S)-6-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-2-metyy-lipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri A)
oh °H
'tcQ-1·· -· tcQ-”·
C02PNB C02H
Seosta, jossa oli paranitrobentsyyli-6-(11-hydroksi-1'-etyyli)-2-metyyli-penem-3-karboksylaatin isomeeriä A (82 mg, 0,2 mmoolia), Pd/Celite-katalyyttiä (30 %:sta, 400 mg), THF (10 ml), eetteriä (25 ml), vettä (10 ml) ja puskuria (0,05-mol., pH=7,
Fisher ^S0-B-I08) (4 ml), hydrattiin 4 tuntia Parr'in ravisti-messa vedyn alkupaineen ollessa 45 psi. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite’n läpi ja pestiin vedellä. Suodokset pestiin eetterillä ja vesikerros tehtiin happameksi kylmällä kloori-vedyn liuoksella (0,25-mol.) ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Vaahtomainen kiinteä aine 12s 67853 trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta (20 mg, '4 4 %). IR (nu j oli) '0 : 3500 (OH), 17 85. ja 1665 cm”1 (C = 0)j uc (EtOH)/\ : 301 (£.. 592 2 ), 260 (t''-/bU) .
ITtclKS ·
Esimerkki 13 (l'S5R,6S ja 1’ R,5S ,6R)- β-trimetyyiisilyylieetteri-6-(1' -asetoksi-1'-etyyli)-2metyylipenem-3-karboksylaatti (isomeeri C) OAc
I H H
Lryne co2^/Si- 3—(1'-hydroksi-l1-etyyli )-1-(β-trimetyylisilyylietyyli- 2"-trifenyyl.ifosforanylideeni-2"-asetaatti)-trityylitao- 2-atsetidinoni
ST- 0H
—f 11 LDA . Me 'y-f STr h3 2) <:h3cho C02 C02
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (185 mg, 1,β4 mmoo-lia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) -78°C:ssa lisättiin sekoittaen n-butyylilitiumia (1,3 ml, 2,0 mmoolia). 5 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla 20 minuutin kuluessa sekoittaen liuos, jossa oli 1-( p-trimetyylisilyylietyyli-2'-trifenyylifosforanyli-deeni-2’-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (1,27 g, 1,67 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml). 2 minuutin kuluttua lisättiin vastatislattua asetaldehydiä (1 ml) ja liuosta sekoitettiin 5 minuuttia. Lisättiin suolahappoa (12,6 ml, 0,3-mol.) ja seoksen annettiin lämmetä 23°C:seen. Lisättiin vettä ja etyyliasetaattia (kumpaakin 20 ml), ravisteltiin, ja eroitettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella (kumpaakin 20 ml), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta 1,37 g. Tuotteen annettiin adsorboitua metyleenikloridista silikageelille (7 g) ja pantiin (kuivana) 28 g silikageeliä sisältävään kolonniin. Kolonni eluoitiin eetterillä (100 ml) ja sitten eet-teri/etyyliasetaatti-seoksella 1:1 (50 ml>20 ml kolonnista saaduista fraktioista hävitettiin. Loput yhdistettiin ja liuotin 67853 haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta 1,03 g. Tämä tuote imeytettiin eetteristä 50 g silikageeliä sisältävään kolonniin (märkä). Kolonni eluoitiin eetterillä C b 8 0 ml) ja sitten etyyliasetaatilla (200 ml). Jälkimmäiset fraktiot yhdistettiin (pääosalla alhainen Rf-täplä tlc:ssä) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin osittain puhdistettua otsikon yhdistettä, 440 mg (33 %); IR V: ^H) ja 1750 cm ^ -laktaami ja esteri); ^Hmr (CHCI^)^: erottuminen liian heikkoa jotta piikkien perusteella olisi ilmoitettavissa muuta kuin aromaattisten ja trimetyylisilyylin läsnäolo.
Hopea-3-(11-hydroksi-1'-etyyli)-l- i/b -trimetyylisilyyli-etyyli-2trifenyylifosforanylideeni-2 "-asetaatti)-2-atse-tidinoni-4-tiolaatti
OH OH
MaA-rSTr agnoypyridiini ^ MeA-J*'*
J-N J>Ph J-N ?phT
co2 co2
Liuos, jossa oli hopeanitraattia (425 mg, 2,5 mmooiia), py-ridiiniä (79 mg, 1,0 mmooiia) ja vettä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (403 mg, 0,50 mmooiia) eetterissä (10 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 h. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin otsikon merkaptidia 267 mg (80 %). IR ψ : 340(J (OH) ja 1750 cm ^ {Jb -laktaami ja esteri).
67853 130 u'-asetyylitio-3-(1'-asetoksi-1'-etyyli)-1-(/9-trimetyylisi-lyylietyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni oh °Ac JL .^Ag .... 1 sac { AcCl/pyridimx Me'"'η-p c°2 co2
Liuos, jossa oli asetyylikloridia (70 mg, 0,88 mmoolia) metyleenikloridissa (1 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli edellä mainittua hopeamerkaptidia (267 mg, 0,40 mmoolia) ja pyridiiniä (70 mg, 0,88 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1,5 h ja sitten 23°C:ssa 15 minuuttia. Sakka suodatettiin pois ja liuos pestiin Q.l-mol. suolahapolla ja 0,1-mol. natriumvetykarbonaattiliuokselia (10 milliä kumpaakin). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 153 mg (59 %); ir Vjuagk* 31+50 (OH), 17 50 (/£-laktaarni ja esteri) ja 1690 cm 1 (tioesteri); 1Hmr (CDClg)^*: 7,5-8,2 (m, 15H, Ph), 5,85 (br, 1H, H-4), 3,0-5,0 (erottamaton, 4H, 0CH, 0CH2, H-3), 2,0-2,6 (3 singlettiä; 6H, OAc, She), 0,9-1,7 (m, 5H, CHg, CH2Si) ja 0,20 ppm (s, 9H, SiMe3).
(l'S,5R,6S ja l'R,5S,6R)^-trimetyylisilyylietyyli-6-(1 *-asetoksi-l'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti (isomeeri C) OAc
9Ac I H H
0PN^PPh3 Δ /-H
Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosforaania (150 mg, 0,23 mmoolia) tolueenissa (15 ml) lämmitettiin kiehuttaen 2 h.
Liuos sekoitettiin 1 g:n kanssa silikageeliä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Silikageeli pantiin 4 g:n silikageelierän joukkoon kolonniin (kuiva) ja eluoitiin eetterillä. Ensimmäisestä 131 67853 5 ml:n fraktiosta (tlc-levyllä yksi korkean Rf-arvon täplä) saatiin, haihduttamalla liuotin, otsikon yhdistettä 65 mg (76 %) vaha- maisena kiinteänä aineena. IRo , : 1790 G^-laktaami), 1740 (es- Y maks .
teri) ja 1700 cm (OAc); 1^ (CDCl^)^ : (d, J=2Hz, 1H, H-5), 5,4 (m, 1H, H-l') , 4,3 (m, 2H, 0CH2), 3,90 (q, J = 2Hz, 4Hz, 4Hz , 1H, H-7) , 2,37 (s, 3H, 2-CH ), 2,11 (s, 3H, OAc). 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 2'-CHg), 1,1 (m, 2H, CHjSi) ja 0,05 ppm (s, 9H, SiMe^). Tuotteen todettiin olevan yhtä ainoata isomeeriä.
Esimerkki 14
6-formamidometyyli-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo, natrium- ja kaliumsuolat 0 g ? S
HCN \._ CH
H La // 3 trans-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-metaanisulfonyyli-oksimetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinoni 0H uu 5 H H sccj> H H sci H *j _ MsO I Γ °' ^Si(CH-)9 0 \-Bu ^t_Bu
Liuosta, jossa oli trans-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-hydroksimetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (8,9 g, 16,36 mmoo-lia) dikloorimetaanissa (50 ml) käsiteltiin 5°C:ssa dikloorimetaa-niin (10 ml) liuotetun metaanisulfonyylikloridin (1,4 ml, 18 mmoo-lia) kanssa ja trietyyliamiinin (2,5 ml, 18 mmoolia) kanssa. Sekoittamista jatkettiin 1 h n suojaamana. Sitten liuos pestiin peräkkäin kylmällä 1-norm. suolahapolla, 1-mol. natriumvetykarbo-naatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä (hydroksi- ja mesylaatti-yhdisteen seosta) käsiteltiin toisen kerran samalla tavalla kuin edellä, jolloin saatiin mesylaattia (90 g, 97 %) armorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin sellaisenaan enempää puhdistamatta seu-raavassa vaiheessa. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen me-tyleenikloridista, sp. 167-168°C; IR (hieno)yma]<.s: 1775 cm 1^^ (CDC13)cT: 7,3 (15H, m), 4,4 (1H, d, J=2Hz), 3,9 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 3,2 (2H, bs), 2,8 (3H, s), 0,95 (9H, s) ja 0,3 ppm (6H, s).
67853 132 trans- 3-Hietaanisulfonyylioksimetyyli -4- trityylitio-2-atseti-dinoni ja trans-3-atsidometyyli-4-trityyli tio-2-atseti dxnoni H H T > SC:^ s'"·A Ssc^-i MSck f 3__, MSO^ | _--> "3 ] \i(CH3’2 t-Bu
Liuosta, jossa oli trans-l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-metaanisulfonyylimetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (21, Q g, 37,0 mmoolia) HMPA:ssa (90 ml) jäähdytettiin jäahauteessa ja sitä käsiteltiin natriumatsidin (2,7 g, 41,2 mmoolia) kanssa IVOissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin H^0:lla (5 x 100 ml), kuivattiin (MgSO,.) ja haihdutettiin kuiviin vakuu- ( 4 .
missä. Trans-3-metaanisulfonyylioksimetyyli-4-trityyli-tio-2-atsetidinoni laimennettiin HMPA:lla (90 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa natriumatsidin (2,7 g, 41,2 mmoolia) kanssa l^Oi.ssa (10 ml), lämmitettiin 60°C:ssa 2 h ja trituroitiin kylmän veden kanssa. Raaka atsidi laimennet!iin bentseeni-eetteri-seoksella (5:1) ja pestiin vedellä (5 x 20 ml). Haihduttamalla liuotin pois ja kiteyttämällä sen jälkeen eetteristä saatiin 18,0 g (77 %) atsidia valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen CH2C12/eetteri-seoksesta, sp. 174-175°C; Anal., laskettu yhdisteelle 02^Η2^Ν^03: C 68,97; H 5,03; N 13,99; saatu: C 68,78 ; H 5,00; N 14,16; ir (nujoli) \i , : 2100, _ 1 ί v maks 7 1765 cm' : Hmr (CDC13)<T: 7,35 (15H, m), 4,75 (1H, bs), 4,4 (1H, d J=2Hz), ja 3,1-3,7 ppm (3H, m).
133 6785 3
Trans-3-aminometyyli-4-trityy 1 itiö-2-at set idinoni
H H H H
"S'ff 3 _____, «/''"f-f 3 cr n’h cy nh
Liuokseen, jossa oli trans-3-atsidometyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (10,0 g, u?,5 mmoolia) kuivassa metanolissa (500 ml) lisättiin ammoniumkloridia (19,0 g ) ja sinkkijauhetta (1,0 g) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 h. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin l-norm. suolahappoon ja bentseeniin liukeneviin osiin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi 1-mol. natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka amiini kiteytettiin eetteristä, IM-,05 g .(79 %); sp. 139-9°C, Anal., laskettu yhdisteelle 0C1.1/4 Ci^C^: C 70,56; H 5,73; N 7,08; saatu: C 70,68 ; H ,5,9 M-; N 7,27; ir (CHCI3) tfmaks: 3400 ja 1760 cm"1; 1Hmr (CDC13)^: 7,35 (15H, m) 5,15 (1H, m), 4,3 (1H, bs), 2,7-3,5 (3H, m) ja 1,3 ppm (2H, m).
Trans-3-ftaali-imidometyyli-4-trityylitio-2-atsetidinoni o
H H H H H
------* ^
o XH O
Liuosta, jossa oli trans-3-aminometyyli-4-trityylitio-2-atsetidlnonia (13,9 g, 37,2 mmoolia) ja N-karbetoksiftaali-imidiä (8,3 g, 37,9 mmoolia) bentseenissä (200 ml) lämmitettiin kiehuttaen 15 h. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 17,4 g (93 %) 13“ 6 7 8 5 3 otsikon yhdistettä; sp. 172-i73°C; anal., laskettu yhdisteel-ie C31H24N203S: C 73>78> H 4,79; N 5,55; saatu: C 73,92; H 4,87; N 5,49; ir (CHC13) Vmaks·· 1770 ja 1715 cm-1; Himr (CDClg)^: 7,8 (4H, m), 7,3 (15H, m), 4,45 (1H, d, J=2Hz), 3,3-4,1 (3H, m) ja 3,3-4,5 ppm (1H, m).
Trans-3-ftaali-imidometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2 r-hydrok-si-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni --
o /-»„ 0 </“ Y
CO PNB
Seosta, jossa oli trans-3-ftaali-imidometyyli-4-trityyli-tio-2-atsetidinonia (17,4 g, 34,52 mmoolia), paranitrobentsyyli-glyoksylaatti-hydraattia (9,4 g, 41,4 mmoolia) ja trietyyliamii-nia (4,8 ml, 34,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (250 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin puuhiilen kanssa bentseenissä. Haihduttamalla liuotin pois saatiin raakaa hydroksi-glyoksylaattia (25 g, kvantitatiivisesti) amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa; ir (CHC13) Vmakg: 1770 ja 1715 cm"1; 1Hmr (CDCl3)<f: 8,1 (2H, d, J = 9Hz), 7,55 (3H, d, J=9Ha), 7,3 (19H, m), 5,0-5,4 (2H, bs), 4,3-5,0 (2H, m) ja 2,8-3,8 ppm (4H, m).
135 67853
Trans-3-ftaali-imidometyyli-l-(paranitroben-csyyli-2 1-kloori- 2 1 -asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni CO PNB 2 2 Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude, 0°C), jossa oli trans-3-ftaali-iraidometyyli-1-(paranitrobentsyyli-2 f-hydroksi-2'-asetaat-ti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (25 g, 35 mmoolia) tetrahydro-furaanissa (150 ml), lisättiin tiputtamalla 1-mol. tionyyliklo-ridin liuosta tetrahydrofui^aanissa (46 ml, 45 mmoolia) ja sen jälkeen 1-mol. pyridiinin tetrahydrofuraaniliuosta (46 ml, 45 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, laimennettiin petrolieetterillä (50 ml) ja suodatettiin Celite/puuhiili-patjän läpi. Liuotin haihdutettiin pois vakuu-missa, jolloin saatiin klooriatsetidinonia (26 g, kvantitatiivisesti) amorfisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa, ir (CHClg) \}ma}<s: 17 7 5 ja 1720 cm'1. 1Hmr (CDClg) S: 8,12 (2H, d, J=9Hz), 7,60 (2H, d, J = 9Hz), 7,3 &19H, m), 5,25 (2H, m), 4,7-5,4 (1H, m), 4,55 (1H, bs) ja 3,3-4,0 ppm (3H, m).
67853 136
Trans-3-ftaali-imidometyyli-l-(paranitrobentsyyii-2- tri-fenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (§rW-r ____©Hih
CO PNB CO PNB
2 2
Seosta, jossa oli frans-3-ftaali-imidometyyli-l-(paranitro-bentsyyli-2'-kloori-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidionia (26 g, 35,5 mmoolia), trifenyylifosfiinia (10,25 g, 39,1 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (4,6 ml, 39,1 mmoolia) dioksaanissa (200 ml) lämmitettiin 100°C:ssa 20 h. Reaktioseos suodatettiin Celite'n läpi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatograficitiin sili-kageelikolonnissa (350 g) eluoimalla seoksin bentseeni—* bentsee-ni/eetteri (1:1), jolloin saatiin fosforaania (21 g, 62%) valkeana kiinteänä aineena, ir (CHCl^) ^^g: 17 50 ja 1710 cm ^. 1Hmr (CDC13) <S: 7,4 (38H, m), 4,8-5,4 (3H, m), 4,6 (2H, m) ja 3,7 ppm (1H bs).
Trans-3-ftaaliamidometyyli-1-(paranitrobentsyyli-21-trife-nyylifosforanylideeni-21-asetaatti)-4-trityylitio-2-atseti-dinoni 0 CTCOJI bf 3
CO^NB
Jäähdytettyä (jäähaude) suspensiota, jossa oli trans-3-ftaali-imidometyyli-1-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2 1 -asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (18,2 g, 18,83 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (30 ml), vettä (30 ml) ja asetonia (30 ml), käsiteltiin tiputtamalla siihen natriumsulfi-dia (4,97 g, 20,7 mmoolia) asetoni/vesiseoksessa 1:1 (30 mi), ja lämmitettiin kiehuttaen 8 h. Reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin happameksi 1-norm. suolahapolla ja uutettiin diklocrime- 67853 137 metaanilla. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 17,1 g (8.8 %) otsikon yhdistettä amorfisena vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
ir (hieno) ^ . : 3150-3600, 1750 ja 1700 cm ^Hmr maxs (CDCl3)rf: 7,4 (38H, m) ja 3,3-5,5 ppm (8H, m).
Trans-3-ftaali-isoimidometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (o) S >' M . ? hsc*.
----*
CO PUB do PUB
2 2
Liuosta, jossa oli trans-3-ftaali-imidometyyli-l-(paranitro-bentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityy-litio-2-atsetidinonia (17,1 g, 17,54 mmoolia) dikloox^imetaanis-sa (125 ml), käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla huoneen lämpötilassa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,62 g, 17,54 mmoolia) dikloorimetaanissa (30 ml). Liuos suodatettiin Celite'n läpi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (18,23 g, kvantitatiivisesti) öljynä. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa, ir (hieno) \) . : 2110, _-i n vmaks ’ 1755 3a 1710 cm ; Hmr (CDCl3)<f: 7,5 (38H, m), 4,6-5,3 (4H, m) ja 3,9 ppm (2H, bs).
13 8 67853
Trans-3-aminometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2’-trifenyyli- fosforanylideeni-21-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni <Ö) 1 . ri 'Π °=7.r/=N 1 -' * J-N ^Ρφ
oy CO PHB
CO PUB 2 2
Liuosta, jossa oli trans-3-ftaali-isoimidometyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2 *-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (5,9 g, 6,16 mmoolia) tetrahydrofu-raanissa (40 ml), jäähdytettynä -20°C:seen, käsiteltiin tiputtamalla siihen N^:n suojaamana hydratsiinia (0,2 ml, 6,16 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 30 min. Reaktioseos tehtiin happameksi 1-norm. suolahapolla ja pestiin eetterillä; vesi-faasi tehtiin emäksiseksi 1-mol. natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageeliklonnissa (60 g) eluoimalla eetterillä -»etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3,38 g (66 %) aminofosforaa-nia amorfisena kiinteänä aineena, ir (CHClg) ^ma^s: 1730» 1710 cm-1; 1Hmr (CDClg)^: 6,5-8,1 (34H, m), 3,8-5,3 (6H, m) ja 0,9-1,9 ppm (2H, m).
Trans-3-formamidometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyy- lifosforanylideeni-2’-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni
I CO PUB
CO PUB 2 Jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli trans-3-(ami-nometyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (5,0 g, 6,04 mmoolia), dikloorimetaanissa (50 ml) lisättiin tiputtamalla N2:n suojaamana liuos, jossa oli etikkahappo-muurahaishappoanhydridiä (600 mg, 6,8 mmoolia) dikloorimetaanissa (5 ml), ja sen jälkeen liuos, 67853 139 jossa, oli trietyyliamiinia (1 ml, 7 mmoolia) dikloorimetaanis-sa (2 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Liuos pestiin peräkkäin 1-norm. suolahapolla, vedellä, 1-mol. natriumvetykärbo-naatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO, ), haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageeli-kolonnissa (50 g). Eluoimalla eetterillä-» etyyliasetaatilla saatiin 2,0 g (39 %) formamidia. amorfisen kiinteänä aineena, ir (CHC13) tfmaks: 1740, 1685 ja 1620 cm"1; 1Hmr (CDC13)<^: 6,6-8,2 (35H, m), ja 2,5-5,3 ppm (7H, m).
Trans-hopea-3-(formamidometyyli-1-(paranitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti
M II O 4 H
•vtr'’ __ vt-r· J—N ,Ρώ -N*. .,Ρφ, O *3 c 3 CC^PMB ^o2pmb
Liuos, jossa oli trans-3-formamidometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2 ’-trifenyylifosforanylideeni-2’-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (550 mg, 0,64 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml) haihdutettiin kuiviin ja laimennettiin kuumalla metanolilla (20 ml). Liuosta sekoitettiin 60°C:ssa ja käsiteltiin esilämmi-tetyn (60°C) liuoksen kanssa, jossa oli 0,15-mol. hopeanitraattia metanolissa (5,7 ml, 0,86 mmoolia), ja sen jälkeen liuoksen kanssa, jossa oli 1,5-mol.-pyridiinin metanoliliuosta (0,57 ml, 0,86 mmoolia). Kermanväristä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sen jälkeen jäähauteessa 2 h. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä metanolilla ja eetterillä, j-a kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg (65 %) hopeasuolaa beigevärisenä kiinteänä aineena. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
140 67853
Trans-4-asetyylitio-3-formamidometyyli-l-(paranitrobentsyy-li-2'-trifenyylifosforanylideeni-2’-asetaatti)-2-atsetidinoni
HC.N --► H
H I . ___ N Ρφ O^1- -γ- 3 C02PNB co^pnb Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli trans-hopea- 3-formamidometyyli-l-(paranitrobentsyyli-2’-trifenyylifosforanylideeni-2 '-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia (800 mg, 1,11 mmoo-lia) dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin tiputtamalla N9:n suojaamana 1-mol. asetyylikloridin dikloorimetaaniliuosta (1,33 ml, 1,33 mmoolia) ja sen jälkeen 1-mol. pyridiinin dikloorimetaani-liuosta (1,33 ml, 1,33 mmoolia). Liuosta sekoitettiin kylmässä hauteessa 1 h, ja suodatettiin sitten Celite'n läpi. Suodos pestiin peräkkäin 1-norm. suolahapolla, vedellä, 1-mol. natrium-vetykarbonaatilla ja suolaliuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa (5,0 g) ja eluoitiin seoksin etyyliasetaatti—*10 % metanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 450 mg (62 %) otsikon yhdistettä; ir (CHC19) 0 , : 1755, 1685 ja η -] O * Illci X s 1620 cm" ; Hmr '(CDClg) cf: 8,18 (2H, d, J = 9Hz), 7,0-8,0 (20H, m), 6,75 (2H, d, J= 9 Hz), 6,3 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,2 (2H, bs), 4,9 (1H, bs), 3,6 (1H, m), 3,0 (1H, m) ja 2,2 ppm (3H, 4 s).
141 67853
Paranitrobentsyyli-6-formamidometyyli-2-metyylipenem-3- karbcksylaatti
« H H n H
X·""··—Ps\
T CO PNB
CO PMB 2
Liuosta, jossa oli trans-4-asetyylitio-3-formamidometyyli·-1-(paranitrobentsyyli-21-trifenyylifosforanylideeni-2 *-asetaat-ti)2-atsetidinonia (450 mg, 0,686 mmoolia) tolueenissa (10 ml) lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia. Haihduttamalla kuiviin ja puhdistamalla silikageelikolonnissa eluoimalla seoksin eetteri—»10 % metanolia eetterissä saatiin 100 mg (39 %) penern- yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena, ir (CHC10) \) . : 1780 11 3 ymaks ja 1690 cm" ; Hmr (CDC13) £: 8,2 (2H, d, J=9Hz), 8,2 (1H, s), 7,6 (2H, d, J=9Hz), 6,9 (1H, m), 5,55 (1H, s), 5,35 (2H, 2s>, 3,3-4,1 (3H, m) ja 2,33 ppm (3H, s).
6-formamidometyyli-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo, natrium- ja kaliumsuolat v-c„ _„
CV™ Vo2Qa©a„dP
Seosta, jossa oli paranitrobentsyyli-6-formamidometyyli-2-metyylipenem-3-karboksylaattia (80 mg, 0,21 mmoolia), palladium/ Celite-katalyyttiä (30 %, 100 mg), tetrahydrofuraania (10 ml), eetteriä (25 ml) ja 0,05-moli puskuriliuosta pH 7 (4,46 ml, 0223 mmoolia), hydrattiin 3h Parr'in ravistimessa vedyn alkupaineen ollessa 45 psi. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin vedellä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja faasit eroitettiin. Vesifaasi pestiin eetterillä (3 x 15 ml) ja pakkas-kuivattiin. Raaka kiinteä aine puhdistettiin hplc:n avulla, jolloin saatiin 18 mg natrium- ja kaliumsuolojen seosta.
142 67853 uv H20)^ kB‘. 299 (£4933), 259 (£ 4094); ir (nujoii) V maks: 3100-3650 3a 1755 cm"1; 1Hmr (D20)8,15 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=1,4Hz), 4,0 (1H, m), 3,74 (2H, d, J=5Hz), 3,25-4,25 (1H, m) ja 2,27 ppm (3H, s).
Esimerkki 15 (l'S,5R,6S ja 1+R,5S,6R)-6-(11-hydroksi-1'-propyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo, natriumsuola (isomeeri C)
Et ,lH
-ΐο~.
\xy:a
Trans-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-propionyyli-4-trityyli- tio-2-atsetidinoneja o --fSTr
+ LDA + CH CU C-OCH--► J
i 3 2 3 J— N
Ό ^ U. . ^SiMe 1^2 -f- 2
Menettelytapa: nBuLi:a (37,50 ml, 1,6-mol/heksaaniliuos, 60 mmoolia) lisättiin tiputtamalla suojaamana jäähdytettyyn (kuivajää- asetoni-haude) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopro-pyyliamiinia (8,50 ml, 60 mmoolia) kuivassa THF:ssa (200 ml). Seosta sekoitettiin kylmänä ja lisättiin 1-t-butyylidimetyylisi-lyyli-4-trityylitio-2*-atsetidinonia (22,9 g, 50 mmoolia) kuivassa THF:ssa (100 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin metyylipropio-naattia (40 ml, ylimäärin) ja reaktioseosta pidettiin -78°C:ssa 4 h. Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja sisälämpötilan annettiin kohota 0°C:seen (^40 min.). Seos kaadettiin jää-HCl-seokseen (pH~6) ja uutettiin eetterillä. Kerrokset eroitettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetty eetteriliuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihdutet 143 6785 3 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä kvantitatiivisin saannoin.'Tämä sisälsi lähtöaineen ja otsikon yhdisteen seosta.
Sitä käytettiin sellaisenaan jja puhdistettiin seuraavassa vaiheessa. IR (hieno) ^maks: 1710 (_£_) I750 cm_1 (/*-laktaami).
l-t-butyylidimetyylisilyyli-3- (1' -hydroksi-1' -propyyli)-4- trityylitio-2-atsetidinoneja
OH
^A_vSTr ^.wSIr
+ NaBH4 -V I
J-N. rA— N.
0 ^SiMe 0 ^siMe 2 2
Menettelytapa:
Liuosta, jossa oli 1-t-butyylidimetyylisilyyli-3-propio-nyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (26 g, 50 mmoolia) ja natrium-boorihydridiä (7,6 g, 200 mmoolia) THF:ssa (400 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Se kaadettiin jää-HCl-seokseen (1-norm.) (pH 6) ja uutettiin eetterillä. Hapan faasi uutettiin useaan kertaan eetterillä ja yhdistetty eetteriliuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin amorfista kiinteätä ainetta 25,0 g. Tämä raakatuote kro-matografioitiin Sioilla (ACT. 1, 400 g) ja eluoitiin ensin CH2Cl2:lla, jolloin saatiin 10,8 g 1-t-butyylidimetyylisilyyli- 4-trityylitio-2-atsetidinonia. Eluoimalla seoksella, jossa oli 20 % eetteriä CH2Cl2:ssa saatiin 10,3 g otsikon yhdistettä kahden isomeerisen trans-alkoholin seoksena. Tämä erotettiin hplc:n avulla (Water Associates, System 500), ja käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 10 % etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa. Isomeeri C, valkeata kiinteätä ainetta, 3,8 g; sp. (petrooli-eetteri) 134-136°C. ’''Hmr (CDClg) <f: 7,1-7,8 (15H, m, STr), 4,35 (H, d), 3,1 (H, dd), 2,5 (H, m), 0,7-1,7 (5H, s) ja 0,25 ppm (6H, s). Anal. lask.yhdisteelle C^H^NO^Si: C 71,91, H 7,59, N 2,71; saatu; C 71,51, H 7,60, N 2,96. Isomeeri B, valkea kiinteä aine, 5,4 g; mp (pentaani-petrolieetteri) 97-99°C. ^Hmr (CDC13)£: 7,1-7,8 (15H, m, STr), 4,15 (H, d),'3,4 (H, dd), 3,2 14 4 _ „ 67853 (H, m), 0,7-1,7 (5H, m), 0,85 (9H, s) ja 0,1 ppm (6H, s).
9 7- 9 9°C. 1Hmr (CDClg^·: 7,1-7,8 (15H, m, STr) , 4,15 (H, d), 3,4 (H, dd), 3,2 (H, m), 0,7-1,7 (5H, m), 0,85 (9H, s) ja 0,1 ppm (6H, s). Näiden kahden alkoholin kokonaissaanto (talteenotetun lähtöaineen perusteella laskien) oli 67,5 %.
(l'S,3S,4R ja 'l'R,3R,4S) 1-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1'-paranitrobentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-4-trityyli-tio-2-atsetidinoni (isomeeri C)
?H OCO PNB
_^STr . 2 ^*STr Ί j + C1C02PNB n-BuLi '·< p J— N * j ® SiMe2 0 ^SiMe^
Menettelytapa Jäähdytettyyn (kuivajää-asetonihaude) liuokseen, jossa oli (l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S) i-t-butyylidometyylisilyyli-3-(1'-hydroksi-1' -propyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinon.ia (isomeeri C) (3,1 g, 6 mmoolia) kuivassa THFrssa (20 ml) lisättiin tiputtamalla N2:n suojaamana liuos, jossa oli 1,6-mol. n-BuLi/heksaania (4,88 ml, 7,8 mmoolia), sekoittaen -78°C:ssa 25 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtamalla paranitrobentsyyiiklooriformiaattia (1,56 g, 7,2 mmoolia) kuivassa THF:ssa (10 ml) ja saatua seosta sekoitettiin -78°C:ssa 4 h. Laimennettiin eetterillä ja pestiin NH^Cl-liuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S0,4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,2 g otsikon yhdistettä (saanto kvantitatiivinen). _LHmr (CDClg^: 8,2 (2H, d), 7,0-7,7 (17H, m), 5,13 (2H, s), 4,C5 (H, d), 3,75 (H, dt), 3,25 (dd), 0,55-1,8 (5H, m), 0,9 (9H, s) ja 0,25 ppm (6H, d).
67853 145 (l’S,3S,4R ja 1 ’ R, 3R, 4S) - 3-(1 ’-paranitroben tsyylidioksikarbo- nyyli-1!-propyyli)-4-rrityylitio-2-atse tidinoni ( isomeeri C) oco2pnb oco2pnb vJ-..^STr I KMPT NcLN ‘ ^ ^^
c/—(10% H O; 3 0 >H
SiMe 2 n
Menettelytapa : Jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli (l'S,3S,4R ja 1’ R,3R,4S)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1’-paranitrobent-syylidioksikarbonyyli-l'-propyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (isomeeri C) (4,2 g, 6 mmoolia) HMPT:ssä (40 ml), jossa oli 10 % H20:ta, lisättiin natriumatsidia. (0,78 g, 12 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin bentseeni/petrolieetteriseoksella (1:1) (4 x 15 ml). Orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan vedellä (6 x 30 ml) ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na2SOl4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,5 g kiinteätä ainetta (saanto kvantitatiivinen). Sitä käsiteltiin pentaa.nin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,4 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta; sp. 84-86°C; 1Hmr (CDCl3)<f: 8,2 (2H, d), 7-7,7 (17H, n), 5,2 2H, s), 4,95 (H, dt), 4,4 (NH), 4,25 (H, d), 3,4 (H, dd), 1,7 (2H, m) ja 0,95 ppm (3H, t).
67853 146 (1'S,3S,4R ja 1f R,3R,4S)- 3-(11-paranitrobentsyylidioksi-karbonyyli-1'-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-hydroksi~2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri C)
OCO PNB
,, | Jj + PNB glyoksylaatti ^7 * N^jch
H. CO PNB
Menettelytapa:
Liuokseen, jossa on (l’S,3S,4R ja l’RjSRjHSi-S-d'-paranit-robentsyylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-4-trityylitio-2-atseti-dinonia (isomeeri C) (3,2 g, 5,5 mmoolia) ja paranitrobentsyyli-glyoksylaatti-hydraattia (1,362 g, 6 mmoolia) kuivassa THFrssa (50 ml) lisättiin katalyyttinen määrä TEA:ta (H pisaraa) ja Na2S0t+:a (muodostuneen H20:n absorboimiseksi). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 h. Se suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,35 g amorfista kiinteätä ainetta (kvantitatiivisin saannoin). ^Hmr (CDCl^) 8,25 (4H, dd), 7-7,9 (19H, m), 5,28 (2H, s), 5,1 (2H, s), 4,8 (H, d), 4,4 (H, dd), 4,1 (H, dt), 3,4 (H, m), 1,1-1,8 (2H, m) ja 0,8 ppm (3H, t) .
(l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1’-paranitrobentsyylidioksikarbo-nyyli-1'-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri C)
OCO PNB OCOjPNB
d.....,_dTr \A.(__>st·'
Py/THF I
cr N\^°H soci2/thf * ¢/—Nyd C°2pNB X2?nb
Menettelytapa Jäähdytettyyn (jää-suolahaude) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua glyoksylaattia (4,35 g, 5,5 mmoolia) kuivassa THF:ssa (30 ml) lisättiin 1-mol. py/THF-liuosta (7 ml, 7 mmoolia) ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 1-mol. SOC^/THF-liuosta (7 ml, 7 mmoolia). Saatua seosta sekoitettiin edellä mainitussa lämpötilassa 1 h. Seos laimennettiin bentseenillä (30 ml), sekoi- 1147 67853 tettiin kylmänä (jää-vesihaude) 30 min., ja suodatettiin Celite-puuhiiltä käyttäen. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saa- Ί tiin 3,8 g amorfista kiinteätä ainetta (85,3 %). '''Hmr (CDClg) <f: 8,15 (4H, d), 6,75-7,7 (19H, m), 5,65 (H, s), 5,2 (2H, s), 5,1 (2H, s), 4,5 (H, m), 3,85 (H, m), 3,4 (H, m), 1,25-2,0 (2H, m) ja 0,9 ppm (3H, t).
(l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1f-paranitrobentsyylidioksi-karbonyyli-1'-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyy-lifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidi-noni (isomeeri C)
OCO PNB OC02PNB
xy^STr ^ oJ_l Cl lutidiini * 0J—I"^**3 C02PNB co2pnb
Menettelytapa:
Liuokseen, jossa oli edellä mainittua kloori-yhdistettä (3,7 g, 4,568 mmoolia) dioksaanissa (35 ml) lisättiin yhdistettä 03P (1,197 g, 5 mmoolia) ja lutidiinia (0,54 g, 5 mmoolia).
Seosta lämmitettiin öljyhauteessa 100°C:ssa 3 päivää. Se jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja pestiin peräkkäin 1-norm. riCl:lla, 1-mol. NaHCOgilla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na^SO^) ja suodatettiin Velite-puuhiilen läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,6 g öljyä. Tämä kromatografioitiin
Si-02:lla (120 g) ja eluotiin bentseenillä, bentseenieetteri-seoksella, jolloin saatiin 1,45 g otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (31 %); IR (hieno) \)maks: 1750 cm ^ (leveä).
14 8 67853
(l'S,3S,4R ja l'R,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(l,-paranixrobent-syylidioksikarbonyyli-1'-propyyli)-1-(paranitroberrcsyyli-2"-trif enyylifosforanylideeni-2:,-asetaatt i )-2-at set idinoni (isomeeri C) qco PNB
0C0 PNB QCO PNB I 2 SAc
1 py/H°°H~" 0^^ρφ3 py/Me0H
I T 6o PNB
C02?NB CO PNB 2
Menettelytapa :
Kuumaan liuokseen (60°C), jossa oli edellä mainittua fosfo-raania (1,4 g, 1,35 mmoolia) MeOH:ssa (40 ml) lisättiin sekoittaen kuumaa liuosta jossa oli AgN03 (0,3 g, 1,76 mmoolia)
MeOH:ssa (10 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,107 g, 0,11 ml, 1,76 mmoolia). Hopeamerkaptidi alkoi saostua heti. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja 0°C:ssa 2 h. Se suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin hyvin kylmällä Me0H:lla ja eetterillä; 1,2 g, (saanto kvantitatiivinen); sp. 113-115°C hajoten; IR (nujoli) V ^ : 1740-1760 cm''1 (leveä). Tätä kiinteätä ainetta käytettiin sellaisenaan. Jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa oli edellä mainittua merkaptidia (1,2 g, 1,35 mmoolia) Ci^C^issa (15 ml) lisättiin asetyyliklo-ridia (0,118 g, 0,107 ml, 1,5 mmoolia) Cl^C^^sa (2 ml) ja sen jälkeen pyridiiniä (0,119 g, 0,122 ml, 1,5 mmoolia) CH2Cl2:ssa (2 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Se suodatettiin Celite'n läpi hopeasuolan poistamiseksi ja suodos pestiin peräkkäin HClrlla (0,5-norm.), H20:lla, NaHCQ3:lla (0,5-mol.) ja suolaliuoksella. CR^C^-liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,94 g oxsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (83,4 %). IR (hieno) \) . :17 50 cm_J· (leveä).
vmaks 14 s 67 8 5 3 (l’S,5R,6S ja 11R,5S,6R)-paranitrobentsyyli 6-(1'-paranitrobent syy lidioksikarbonyyli-1 '-propyyli)-2-metyylipenem-3- karboksylaatti (isomeeri C) oco2pnb QC02pnb
J-M
CO PNB
co2pnb 2
Menettelytapa :
Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosforaania (0,4 g, 1,077 mmoolia) tolueenissa (35 ml) lämmitettiin kiehuttaen ja siitä tislattiin pois 5 ml tolueenia. Keltaista liuosta kiehutettiin 7,5 h. Se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,75 g paksua öljyä. Tämä kromatografioitiin Si02:1.1a (ACT 1.3 0 g) ja eluoitiin bentseenillä ja bentseeni-eetteriseoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, 0,32 g (53,4 %); sp. (pentaanista) 150-162°C; xHmr (CDC1.) <f: 7,3-8,4 (8H, m, ö aromaattinen), 5,4 (H, d), 5,3 (4H, bentsyylit, m), 5,0 (H, dt), 4,0 (H, dd), 2,35 (6H, s) 0,8 (2H, dq) ja 1,0 ppm (3H, t).
(l'S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-1'-propyyli)-2- metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri C), natriumsuola 0C02pnb Γ ^'"j—TV CH, ypd-celite , '“'"rf5}- CH3 ^Fosf aattipus- N _ + kuri Χ°°2
Menettelytapa:
Seosta, jossa oli edellä mainittua esteriä (48 mg, 0,086 mmoolia) ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (100 mg) THF:ssa (10 ml), Et20:ta (20 ml), H20:ta (10 ml) ja fosfaattipuskuria (pH 7, 2 ml) hydrattiin 23 h alkupaineen ollessa 50 psi. Suodatettiin Celiten läpi ja kerrokset eroitettiin. Orgaaninen kerros pestiin H^O-.lla 67853
15G
(2x5 ml) ja yhdistetty vesikerros pestiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml). Sitten vesikerros pakkaskuivattiin, jolloin saatiin oxsikon yhdistettä valkeana suolana, 30 mg; IR (KBr) y maks: (/? -laktaami) , ja 1600-1650 cm ^ (leveä, -C02 ) ; uv^^^g5 2&s (£1105) ja 305 (£ 1244).
Esimerkki 16 6-dimetyyliaminometyyli-2-metyylipenem-3-karbcksyyiihappo \o2h 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-dimetyyliaminometyyli-4- trityylitio-2-atsetidinoni (cis ja trans).
J1 j seΦ ch3v/sA
Ψ2 Me2NH -f 3 0J-l^s/e2 NaBH3CN ' CH3 o^-N\s/e2.
^t-Bu ^t-Bu
Liuokseen, jossa oli dimetyyliamiinia (18,5 ml 2-norm. me-tanoliliuosta) 36,9 mmoolia) metanolissa (80 ml) lisättiin liuos, jossa oli kloorivetyä metanolissa (2,5 ml 5-norm. metanoliuosta), sen jälkeen trans-1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (3,0 g, 6,16 mmoolia) ja natriumsyaano-boorihydridiä (0,27 g, 4,31 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 h, kaadettiin jääsuolahapposeokseen (pH = 2) ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidillä (1-norm. NaOH, pH = 9). Seos uutettiin eetterillä ja eetterifaasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä raakana öljynä (3,0 g).
151 67853 cis-· ja trans-3-dimetyyliaminometyyli-4-trityylitio-2-atsetidinoni
He >sa,3 Ρ5 3 Μ,Ν3 «'["Γ J Jj Ί^Γ~* ** 0 ^ Si Ή-Βυ
Liuos, jossa oli edellä mainittua raakaa yhdistettä (3,0 g, 6 mmoolia) heksametyylifosforitriamidissa (HMPT, 16 ml), jossa oli vettä (10 %), jäähdytettiin (5°) ja sitä käsiteltiin natrium-atsidin (0,78 g, 12 mmoolia) kanssa. Seosta sekoitettiin 1,5 h huoneen lämpötilassa, kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä (5 x 30 ml). Orgaaniset faasit uutettiin suolahapolla (1-norm.) ja happamet uutteet pestiin hyvin eetterillä HMPT:n poistamiseksi. Hapan faasi tehtiin emäksiseksi (1-norm, MaOH) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdisteitä amorfisena valkeana kiinteänä aineena (1,5 g, kaikkiaan 62,5 %). Isomeerien seos erotettiin valmisteella Waters Prep 500, eluoimalla metanolilla (5 %), ammoniakilla (0,2 %), etyyliasetaatilla (95 %). Trans-isomeeri: 1,0 g, sp. 129-131°C (pentaani); (ppm, CDClg): 6,8-7,8 (15H, m, aromaattiset), 4,5 (1H, N-H), 4,28 (1H, d, J=2,5, H-1!), 3,35 (1H, m, H-3), 2,75-2,1 (2H, m, H-l'), 2,3 (6H, s, CHg). Cis-isomeeri: 0,5 g, sp. 132-133°C (eetteripentaani);^(ppm, CDClj): 7,7-6,7 (15H, m, aromaattiset), *+,72 (1H, N-H), 4,5 (1H, d, J = 5,3, H-4), 3,5 (1H, m, H-3), 2,85-2,35 (2H, m, H-l'), 2,31 (6H, s, CHg). Suhdetta cis:trans voidaan vaihdella muuttamalla olosuhteita.
cis- ja trans-6-dimetyyliaminometyyli-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo
Otsikon yhdistettä valmistettiin cis- ja trans-3-dimetyyli-aminometyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonista esimerkin 15 mukaisella menetelmällä. (ppm, CDClg) : 5,5 (1H', d, J = l,3), 3,7 (1H, dt, J = 1,3, J = 8), 2,8 (2H, d, J=8), 2,35 (6H, s), 2,3 (3H, s).
152 p · ,7 67853
Esimerkki 1/ (1'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-6-(11-hydroksi-11-propyyli)-2-metyyli-penem-3~karboksyylihappo, natrium- ja kaliumsuolat (isomeeri B)
HQ _.H
Xco2h 1 f R,3S,4R ja l'S,3R,4S) 1-t ’-butyylidimetyylisilyyli-3-(1'-formyylioksi-l'-propyyli)-4-trityylitio-2-atseiidinoni (isomeeri B)
OH HC02H, Et3N OCHO
. STr DMAJ? , Ac20 '1 ) J— N CH Cl ^ 0^ ^SiMe 2 2 0 SiMe 2 2 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) valmistettiin menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet a) H.C. Brown ym., Org. Synth. Collect. Voi. 5, 977 (1973) ja b) Helmet Vorbruggen ym., Angew.
Chem. Int. Ed., 17,569, (1978).
Menettelytapa: Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli (1’R,35,4R ja 1' S , 3R, 4-S )-l-t-butyylidimetyylisilyyli-3 - (1' -hydroks i-1' -propyy-li)-4-trityylitio-2-atsetid.inonia (isomeeri B) (3,612 g, 7 rnmoo-lia) C^C^^ssa (50 ml), lisättiin yhdisteitä Et^N (4,48 ml, 35 mmoolia), HCO2H (0,63 ml, 16,8 mmoolia) ja DMAP (0,854 g, 7 mmoolia), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla etikkahappcan-hydridiä (7,14 g, 70 mmoolia). Kirkasta keltaista liuosta sekoitettiin -40°C:ssa ja seos oli maitomainen. Se kaadettiin seokseen jää-l-norm. HC1 (pH 6) ja kerrokset eroitettiin. C^C^-liuos pestiin 1-mol. NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Se kuivattiin (Na. 2s 0 ^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,8 g kiinteätä jäännöstä. Tätä käsiteltiin pentaanin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,7 g valkeata kiinteätä ainetta (96,8 %); sp. 12 5-127°C; ir (hieno) O , : 1720 ° (H-C-) 0 ja 1750 cm ^ (/9-laktaami); "'"Hmr (CDCl^) : 7,1 (H, s, H-C-) 6,7-7,7 (15H, m), 4,8 (H, m), 4,05 (H, d, J=l,5), 3,7 (H, m, 153 67853 J = 15 5, J = 7), 1,4 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,8 (3H, t) ja 0,1 ppm (6H, s); Anal., laskettu yhdisteelle C^i^gNOgSSi: C 70,42; H 7,20; M 2,57; saatu: C 70,2 0 ; H 7,33; II 2,73.
(1'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-3-(1'-formyylioksi-1'-propyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OCHO OCHO
-JSTt \A_^STr HMPT ]
+ NaN -> I
^SiMe 3 «<> (Τ' NX
2 ^ H
Menettelytapa : Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli (3,7 g, 6,77 rnmoo-lia) HMPT:ssä (40 ml), jossa oli 10 % H^Oita, lisättiin NaN-^a (0,91 g, 14 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Se kaadettiin jääveteen (200 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 40 ml). Eetteriliuos laimennettiin petrolieet-terillä ja pestiin perusteellisesti vedellä ja suolaliuoksella HMPT:n poistamiseksi. Se kuivattiin (^250^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,92 g paksua väritöntä öljyä (kvanti- 1 o - tatiivisin saannoin). Hmr (CDC13) £: 8,1 (H, h_q_ 7,1-7,7 (15H, m, -STr), 5,23 (H, m, J=7), 4,38 (H, d, J=2,5), 4,3 (H, -NH), 3,35 (H, dd, J=2,5, J-7), 1,75 (2H, m) ja 1,0 ppm (3H, t).
15 4 67853 (11 R, 3 S , 4 R ja l'SjSR^SJ-S-d’-formyylioksi-l'-etyyli)-!-(paranitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityyli-tio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OCHO OCHO
_> STr 1 _^ STr
I j pnb glyoksylaatti I I
^- \H Et^N/THF V cr \^0H
CO_PNB
2
Menettelytapa:
Seosta, jossa oli 3-(1’-formyylioksi-1’-propyyli)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonia (isomeeri B), (2,9 g, 6,77 mmoolia), PNB-glyoksylaattia (1,59 g, 7 mmoolia), EtgN:ää (5 pisaraa) ja Na2S04:a (kuivaa, 5,0 g) THF:ssa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin amorfista kiinteätä ainetta kvantitatiivisin saannoin (4,33 g); 1Hmr (CDClg)^: 8,2 (2H, d), 7,1-7,8 (18H, m), 5,2 (2H, d), 4,9 (H, m), 4,65 ja 4,3 (H, 4,65 (1/2 H,s) 4,3 (1/2 H, s)/, 4,2-4,3 (H, d, 1/2 H kohdalla 4,2, 1/2 H kohdalla 4·,3), 3,65 (H, m), 1,4 (2H, m) ja 0,8 ppm (3H, t).
(l'R,3S,4R ja l,S,3R,4S)-3-(l,-formyylioksi-l'-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OCHO OCHO
/1.. ^ STr \^··-—r» STr I-1 Py/THF j gj ΝγΟΗ SOCl2/THF O^ N\^-C1
CO PNB CO PNB
2 2
Menettelytapa: Jäähdytettyyn liuokseen (jää-suolahaude), jossa oli edellä mainittua glyoksylaattia (4,3 g, 6,77 mmoolia) ja 1-mol. py/THF-liuosta (8 ml, 8 mmoolia) kuivassa THF:ssa (30 ml), lisättiin tiputtamalla 1-mol. S0Cl2/py-liuosta (8 ml, 8 mmoolia). Saatua kiinteätä seosta sekoitettiin edellä mainitussa lämpötilassa tunnin ajan. Laimennettiin bentseenillä (30 ml) ja sekoittamista 67853 155 jatkettiin 2 0 minuuttia. Seos suodatettiin Celite-puuhiiltä käyttäen ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,1 g amorfista kiinteätä ainetta (92 %). ir (hieno) J : 1720 0 0 m Ks (H-C-), 1750 (-C-0PNB) ja 1780 cm”1 (/!>-laktaami); 1Hmr (CDC12) <f: 8,25 (2H, d), 7,8 (H, s, " " 7-7,75 (17H, m), 5,25 H-C-), (2H, d), 5,0 (H, m), 4,6 (H, s), 4,4 (H, d), 3,7 (H, m), 1,6 (2H, m) ja 0,9 ppm (3H, t).
(1'R, 3S, 4R ja l'S,3R,4S)-3-.(l'-formyylioksi-l’-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OCHO OCHO
/ STr . _^STr || 03P dioksaani || J—n ci \ 7! ! * —n ρφ O νγ' lutidiini ° Vs^ 3
CO PNB CO PNB
2 2
Menettelytapa:
Seosta, jossa oli edellä mainittua kloori-yhdistettä (4,0 g, 6,07 mmoolia), yhdistettä 0gP (1,834 g, 7 mmoolia) ja lutidii-nia (0,749 g, 7 mmoolia) dioksaanissa (40 ml), lämmitettiin 100°C:s-sa (öljyhaude) 2 päivää. Se jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja pestiin peräkkäin kylmällä 1-norm HCl-liuoksella, 1-mol. NaHCOgilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin (NagSO^ ja suodatettiin Celite-puuhiili-seosta käyttäen.
Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kroma-tografioitiin Si02:lla (Act. 1, 200 g) ja eluoitiin bentseenillä ja bentseeni-eetteri-seoksella, jolloin saatiin 2,60 g otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (48,45 %); IR (hieno) tfmaks: 1720 " * maks (H-C-0-), ja 1750-1760 cm ^ (-CO^riB ja -laktaami).
67853 156 (1'R,3S,4R ja 1' S ,3R,4S)-4-asetyylitio-3-(1'-formyylioksi-1'-propyyli)-1-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylidee-ni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)
PCH0 QCHC OCHO
STr _S' SA9 _ λ SAc ' oflyp*3 * C02PNB co2pnb cc2pnb .Menettelytapa : Lämmintä liuosta (60°C), jossa oli 0,15-mol. AgNOg-CH^OH-liuosta (8,7 ml, 1,3 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli edellä mainittua fosforaania (0,88 g, 1 mmooli) ja pyridii-niä (0,103 g, 1,3 mmoolia) MeOH:ssa (5 ml) lämmitettynä 60°C:seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min. ja 0 C:ssa 2 h.
Se suodatettiin ja pestiin kylmällä Me0H:lla, jolloin saatiin 0,53 g hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (71 %), jota käytettiin sellaisenaan. Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli edellä mainittua merkaptidia (0,53 g, 0,71 mmoolia) ja pyridii-niä (0,079 g, 1 mmooli) Cl^C^Jssa (10 ml) lisättiin tiputtamalla CH-jCOClia (0,079 g, 1 mmooli) Ci^Cl^issa (5 ml). Kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa 1 h, se suodatettiin. Suodos pestiin hyvin kylmällä 0,5-mol. HCl-liuoksella, 0,5-mol. NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,L3 g öljyä, (63 %); Ir (hieno) ^ , : 1700-1760 ”* 1 0 iriciKs cm (leveä ,, ja fb -laktaami).
-C ‘ 67853 157 (1’Κ,35,Μ-Κ ja l’S,3R,4S)- ja asetyylitio-3-(1'-hydroksi-1’-propyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-di-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OCHO pH
nA_^SA0 Jw5*1 I HCl/MeOH_^ j
f I
CG PNB CO PNB
2 2
Menettelytapa:
Edellä mainittua formiaattia (1,0 g, 1,45 mmoolia), joka oli THFissa (10 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa HCl/MeOH:n kanssa (10 ml, valmistettu 2 ml:sta väkevää HCl:a ja laimennettu MeOH:lla 24 ml:n tilavuiseksi). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 0,5 h. Se tehtiin emäksiseksi 1-mol„ NaHC0-,:lla, uutettiin etyyliasetaattiliuoksella, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (^£30^). Haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g raakaa otsikon yhdistettä. Tämä kromatografioitiin Sioilla ja eluoitiin eetterillä ja eetteri-etyyliasetaattiseoksella (1:1), jolloin saatiin 0,6 g puhdasta otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena (62,5 %); 1Hmr (CDClg) <f: 82,5 (2H, d) , 7,3-δ,Ι (17H, m, aromaattinen), 5,6 (H, m), 5,2 (2H), 4,9 (H), 4,4 (H, m), 2,3 (3H, SAc), 1,5 (2H, m) ja 0,9 ppm (3H, t).
67853 158 (l'R,5R,6S ja 1'S, 5S, 6R)-paranitrobentsyyli-6-(.1'-hydroksi-l,-propyyli)-2-metyylipenera-3-karboksylaatti (isomeeri B) OH oh onY,3 -*
T CO.PNB
CO PNB 2 2
Menettelytapa:
Edellä mainittua fosforaania (0,2 g, C,3 mmoolia) lämmitettiin tolueenissa (45 ml) kiehuttaen ja siitä tislattiin pois 5 ml tolueenia. Saatua liuosta kiehutettiin 6 h. Se jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,2 g öljyä. Tämä kroma-tografioitiin Sioilla ja eluoitiin eetterillä, jolloin saatiin 0,1 g otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; (87 %); sp. (pentaanista) 133-135°C; ^Hmr (CDCl^) 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,6 (H, d), 5,35 (2H, d), 4,15 (H, m), 3,8 (H, m), 2,4 (3H, s, CHg), 2,2 (H, OH), 1,7 (2H, m) ja 1,05 ppm 3H, t).
(l'R,5R,6S ja 1'S ,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-1'-propyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri B), K- ja Na-suo-lojen seosta
OH ?H
-- .Ei>;·· 'CO PNB CO (Ua+K) 2 1
Menettelytapa:
Seosta, jossa oli edellä mainittua esteriä (0,07 g, 0,185 mmoolia), 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (150 mg) ja puskuriliuosta (pH 7, 4 ml) THF:ssa (15 ml), Et20:ta (25 ml) ja deionisoitua vettä (15 ml), hydrattiin 4 h alkupaineen ollessa 48 psi. Suodatettiin Celiteä käyttäen ja kerrokset eroitettiin. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 91 mg kiinteätä ainetta; ir (KBr Vma]<s: 1780 (/3-lak-taami) ja 1650 cm"1 (leveä, -C02”); uv H2°^maks: 255 <£ 983) ja 300 (£ 1092).
67853 159
Esimerkki 18 (l'R,5R,6S ja i’S ,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-2’-fenyylietyyli)-2-metyylipenem-3~karboksyylihappo (isomeeri B)
H. yPH
3
TO H
Trans-1- (t-butyylidimetyylisilyylD-S-fenyyliasetyyli^-tz’ityylitio^-atsetidinoni r—/iTr
+ LDA + <J>CH CO Et -I
σ 2 0^—N-|iMe2
Liuos s jossa oli l-t-butyylidimetyylisilyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (18,32 g, 40 mmoolia) kuivassa THF:ssa (100 ml), lisättiin tiputtamalla suojaamana jäähdytettyyn (-78°C) LDA-liuokseen /valmistettu n suojaamana -78°C:ssa lisäämällä tiputtamalla 1,6-mol, n-BuLi:a (101,25 ml, 162 mmoolia) liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (22,95 ml, 162 mmoolia) kuivassa THF:ssa (150 ml) ja sekoitettu -78°C:ssa 30 minuuttia/. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia ja lisättiin etyyli-fenyyliasetaattia (15,66 g, 15,12 ml, 93,6 mmoolia) kuivassa THFrssa (50 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 h.
Se kaadettiin jään ja 1-norm HCl:n seokseen (pH 5-6) ja uutettiin useaan kertaan eetterillä. Eetteriliuos pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 33,7 g raakaa kiinteätä ainetta. Tämä liuotettiin eetteriin (10 ml) ja trituroitiin pentaanin kanssa (200 ml). Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin useaan kertaan pentaanil-la, jolloin saatiin 18,3 g valkeata kiinteätä ainetta (79,6 %), sp. 141-143°. 1Hmr (CDC13 £: 7,0 - 7,6 (20H, m), 4,8 (H, d), 3,7 (H, d), 3,53 (H, s), 3,43 (H, s), 1,5 (9H, s) ja 0,3 ppm (6H, s).
160 6785 3 1-(t-butyylidimetyylisilyyli-3-(1'-hydroksi-2'-fenyylietyyli)- 4-trityylitio-2-atsetidinoni (2 trans-diastereomeeria)
OH
n </-Ν^
Seosta, jossa oli tranS"l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-fenyyliasetyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia (28,8 g, 50 mmoolia) ja NaBH^rä (0,5 g, 0,25 mmoolia) THF:ssa (200 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Seos kaadettiin jään ja 1-norm. HCl:n seokseen ja uutettiin Cf^C^^Ua. Ci^C^-liuos pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S01+). Se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin amorfista kiinteätä ainetta (27,7 g). Osa kiinteästä aineesta (23,0 g) kromatografioitiin Si02:lla ja eluoitiin heksaa-ni/eetteri-seoksella, jolloin saatiin maalarinvalkeata kiinteätä ainetta (14,4 g), jonka todettiin olevan (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-ja (l'S,3S,4R ja 1*R,3R,5S)-isomeerien seosta suhteessa 1:1 (60 %). 1Hmr (CDC12) 7-7,7 (20H, m), 4,37 (1/2H, d), 4,18 (1/2H, d), 3,3-3,8 (H, m), 3,45 (1/2H, dd), 3,1 (1/2H, dd)# 2,7 (2H, m), 0,87 (9H, d) ja 0,25 ppm (6H, s).
1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-formyylioksi-21-fenyyli- etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni oh 0 φ ( H. ocho «£o „ \^X__/STr ^>^1 ^STr V* STr Γ i -, "rf . '"rf 0^N _|_iMe2 0^ NSiMe2
isomeeri B isomeeri C
Jäähdytettyyn liuokseen (-40°C), jossa oli edellä mainittujen alkoholien seosta (14,4 g, 24,9 mmoolia) CH2Cl2:ssa (250 ml), 67853 161 lisättiin yhdisteitä EtgN (15,93 ml, 125 mmoolia), HC0oH (2,24 ml, 59.75 mmoolia) ja DMAP (3,04 g, 24,9 mmoolia). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tiputtamalla etikkahappoanhydri-diä (2,35 ml, 249 mmoolia). Kirkasta liuosta sekoitettiin -40 C:ssa 15 minuuttia, jolloin se muuttui valkeaksi, sameaksi seokseksi. Sitä pidettiin -40°C:ssa vielä 45 minuuttia, (kokonaisaika 1 h). Se kaadettiin jään ja 1-norm. HCl:n seokseen, ja kerrokset eroitettiin. Ci^C^-liuos pestiin hyvin kylmällä 1-norm. HCl:lla, IVOilla, 1-mol. NaHCO^lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14,0 g amorfista kiinteätä ainetta. Tämä eroitettiin hplc:n avulla (Water Associates, System 500), jolloin saatiin "Isomeeriä B" 6,0 g, sp. 172-173°C ja "Isomeeriä C" 6,0 g, sp. 188-189°C.
Puhtaan yhdisteen kokonaissaanto eli 12 s0 g (73,2 %).
Isomeeri C: ^mr (CDClg) 6,8-7,7 (21H, m), 5,05 (H, dt), 4,05 (CH, d) 3,65 ja 3,75 (H, kaksi duplettia), 2,7-2,9 (2H, d), 0,88 (9H, s) ja C,2 ppm (6H, s). Isomeeri B: ^Hmr (CDClg) ci': 7.75 (H, s), 6,9-75, (20H, m), 4,3 (H, dt), 3,95 (H, d), 3,37 (H, dd), 2,95 (H, s), s), 2,85 (H, s), 0,9 (9H, s) ja 0,2 ppm (6H, s).
3-(11-formyylioksi-2 *-fenyylietyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (l’R,3S,4R- ja 1'S ,3R,4S-enantiomeereja)
OCHO
^OCHO STR 0<_fSTl
Si«e2 N^h
Isomeeri B
Jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), jossa oli edellä mainittua formiaattia (5,9 g, 9,375 mmoolia) HMPTrssä, jossa oli 10 % vettä (50 ml), lisättiin yhdistettä NaN„ (1,3 g, 20 mmoolia).
O
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Se kaadettiin jääveteen (300 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Eetteriliuos pestiin hyvin vedellä ja suolaliuoksella. Se kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiin- teätä jäännöstä. Tätä käsiteltiin petrolieetterin kanssa ja suo- 67853 162 elätettiin, jolloin saatiin 4,4· g valkeata kiinteätä ainetta (92 %), sp. 169-171°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C 75,43; H 5,51; N 2,84; saatu: C 75,04; H 5,64; N 2,78.
1Hmr (CDC13) : 7,9 (H, s), 7,1-7,6 (20H, m), 5,4 (H, m), 4,6 (H, NH), 4,2 (H, d), 3,3 (H, dd), 3,15 (H, s) ja 3,0 (H, s).
3-(1'-formyylioksi-2'-fenyylietyyli)-l-(paranitrobentsyyli-2"-hydroksi-2n-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni C1'R,3S,4R- ja 11S,3R,4S-enantiomeereja) H· >°CHO » °CHO STr φΛ/ ^STr φ\><_^STr
'"I f -► I
. M -N ^ .-OH
Ύ
CO^NB
Suspensiota, jossa oli PNB-glyoksylaattia (2,37 g, 10,16 mmoo-lia) kuivassa bentseenissä (100 ml) kiehutettiin Dean Stark-laitteen alla (jonka täytteenä 3A:n molekyyliseulaa) 2 tuntia. Sitten lisättiin edellä mainittua N-H-yhdistettä (4,2 g, 8,537 mmoolia) ja kiehuttamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin yhdistettä Et^N (0,12 ml, 0,85 mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h.
Se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin kahden alkoholi-isomeerin seoksena.
"^Hmr (CDClj)^: 8,0-83, (2H, kaksi duplettia) , 7,5 ja 7,6 (H, kaksi singlettiä), 7,0-7,4 (20H, m), 5,25 (2H, d), 4,9 (H, OH), 4,25 ja 4,35 (H, kaksi duplettia), 3,5-4,5 (H, m, leveä), 3,1-3,3 (H, m) ja 2,9 ppm (2H, m).
67853 163 3-(1’-formyylioksi-2'-fenyylietyyli)-l-(paranitrobentsyyii-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (1'R,3S, 4R- ja 1'S,3R,4S-enantiomeereja)
H OCHO H ., .OCHO
_^»STr ^>5Tr J— Νγ-0Η d^NY"cl C02PNB co2pnb
Kylmään (jää-suolahaude) liuokseen, jossa oli edellä mainittua glyoksylaattia (6,0 g, 8,537 mmoolia) kuivassa THFrssa (30 ml) lisättiin pyridiinin 1-mol. THF-liuosta (10 ml, 10 mmoolia) ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 1-mol. tionyylikloridin THF-liuosta (10 ml, 10 mmoolia). Seoksen oltua tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa se laimennettiin bentseenillä (30 ml) ja sekoittamista jatkettiin kylmänä 30 minuuttia. Seos suodarettiin Celite-puuhiili-kerroksen läpi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,0 g amorfista kiinteätä ainetta (98 %): "^Hrnr (CDClg)^: 8,2 (2H, m), 7-7,7 (23H, m), 5,8 (H, s), 5,25 (2H, s), 4,35 (H, d), 3,5-4,0 (H, m), 3,3 (H, m) ja 2,9 ppm (2H, d).
3-(1'-formyylioksi-2 '-fenyylietyyli)-l-paranitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (l'R,3S,4R- ja IS ,3R,4S-enantiomeereja).
H. .OCHO STr .V^0010 STr ♦ o<1_> ^<. s I ~ J-fj Ρφ oi_N Cl ° 3
C02PNB C02PNB
J
Seosta, jos.sa oli edellä mainittua klooriyhdistettä (6,0 g, 8,333 mmoolia), yhdistettä 03P (2,489 g, 0,5 mmoolia) ja luti-diinia (1,0165 g, 1,1 ml, 9,5 mmoolia) dioksaanissa (50 ml) lämmitettiin 110°C:ssa (hateen lämpötila) 18 h. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin Celite’n läpi. Suodos laimennettiin etyyli-asetaatilla ja pestiin kylmällä 1-normaalisella HCl:lla, H20:lla, 16 4 67853 l-mol. NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Se kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,0 g raakatuotetta.
Tämä kromatografioitiin SiC^lla. ja eluoitiin seoksella eetteri/ heksaani (1:1) ja eetterillä, jolloin saatiin 4,0 g otsikon yhdistettä. Sp. (neulasia eetteristä) 235-237°C (hajoten), (01 %); IR (kalvo) ^maks: 1720, 1750 cm-1.
4-asetyylitio-3-(1'ofrmyylioksi-2'-fenyylietyyli)-l-(para-nitrobentsyyli-2!,-trif enyylifosforany lideeni-2"-ase taat-ti)-2-atsetidinoni (l’R,3S,4R- ja 1'S ,3R,4S-enantiomee-reja) H 0CH0 H.. OCHO Φ H'"X^0CH0>SAc _/Ίτ __/SAg __ —f da -y ' Ρφ Cr-
0+~A V*3 (/“"ν' 3 T
Ιθ2ΡΝΒ t02™B C°2PNB
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli edellä mainittua fosforaa-nia (3,6 g, 3,8 mmoclia) ja pyridiiniä (0,33 g, 4,2 mmoolia) CHjCl^ssa (30 ml) ja Me0H:a (30 ml) lisättiin tiputtamalla 0,15-mol. AgNO^/MeOH-liuosta (28 ml, 4,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,15 h. Se konsentroitiin pieniti-lavuiseksi (‘"-ΊΟ ml), jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin hopeamerkaptidia keltaisena kiinteänä aineena (2,3 g, 77 %). Seokseen, jossa oli tätä merkaptidia ja pyridiiniä (0,277 g, 3,5 mmoolia) jääkylmässä Ci^Cl^issa (20 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli CH^COCl:a · ( 0,27 g, 3,5 mmoolia) CH2Cl2;ssa (15 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Se suodatettiin Celite'ä käyttäen ja suodos pestiin kylmällä 1-ncrml HCl:lla, HjOrlla, l-mol. NaHCO^rlla ja suolaliuoksella. Kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,0 g 67853 165 amorfista kiinteätä ainetta (83,8 %). ^Hmr (CDClg)^: 8,2 (2H, d), 7,0-8,0 (23H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 2,6-3,3 (3H, m), ja 2,3 ppm (2H, d, SAc).
4-asetyylitio-3- (1' -hydroksi-2 ’ - f enyy lie tyyli )-1-- (paranit-robentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)“ 2-atsetidinoni (l'R,3S,4R- ja 1' S , 3R, 4S-enant iomeere j a) H oh H„, >°CHO φ SAc <><_>SAc _s [ ----- ρφ Λ-N ρφ3 3 Τ CO ΡΝΒ CO ΡΝΒ 2 2
Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosforaania (1,8 g, 2,416 mmoolia) THF:ssa (10 ml) käsiteltiin liuoksella 1-norm. HCl/MeOH (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h. Se konsentroitiin metanolin poistamiseksi, laimennettiin kylmällä vedellä, tehtiin emäksiseksi 1-mol. NaHCO^illa ja uutettiin CHClgilla. CHClg-liuos kuivattiin (MgSO^ ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,65 g amorfista kiinteätä ainetta.
Tämä kromatografioitiin Sioilla ja eluoitiin eetteri/etyyliase-taatti-seoksella, jolloin saatiin 1,30 g otsikon yhdistettä (75 %). 1Hmr (CDC13) <£: 8,2 (2H, d), 6,7-8,0 (22H, m), 4,0-6,0 (5H, m), 2,5-3,5 (3H,~m) ja 2,2 ppm (3H, SAc).
166 67853
Paranitrobentsyy1i-6-(1'-hydroks i-2'-fenyylietyy1i)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti (i'r,5R,6S- ja l'S,5S,6R-enantiomeereja) H. *°h H. >0H >7 ς rC*. -· or 3 'co2pnb co2pnb
Liuosta, jossa oli edellä mainittua fosofraania (1,2 g, 1,67 mmoolia) tolueenissa (80 ml) lämmitettiin kiehuttaen (10 ml tislattiin pois läsnä olevan kosteuden ja alhaalla kiehuvan liuottimen poistamiseksi) 6 tuntia. Haihdutettiin kuiviin ja raaka tuote kromatografioitiin SiO^Jlla. Otsikon yhdistettä saatiin eluoimalla kolonni eetterillä, jolloin saatiin 0,65 g amorfista kiinteätä ainetta (89 %). ^Hmr (CDCl^) $: 8,2 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,4 (H, d), 5,2-5,4 (2H, d), 4,0-4,5 (H, m), 3,7-4,0 (H, dd), 3,0 (2H, d), ja 2,3 ppm (3H, s).
6-(1'-hyaroksi-21-fenyylietyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyyli-happo (l'R,5R,6S- ja 11S,5S,6R-enantiomeereja)
H. OH
H... +°H
NC02PNB 1
Seosta, jossa oli paranitrobentsyyliesteriä (0,33 g, 0,75 mmoolia), 0,05-mol. puskuriliuosta (pH 7, 17,4 ml), THF (30 ml),
Et20:ta (30 ml), tislattua H20:ta (60 ml), ja 30 %:ista Pd/Celite-katalyyttiä (0,69 g), hydrattiin 24 tuntia alkupaineen ollessa 50 psi. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Yhdistetty vesikerros pestiin useaan kertaan etyyliasetaatilla ja pakkaskuivattiin 18 h, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä suolana. Tätä käsiteltiin 167 67853 pienen vesimäärän kanssa, tehtiin happameksi kylmällä 1-norm. HClrlla ja uutettiin hyvin CHClg.'lla. CHClg-liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä jäännöstä. Tätä käsiteltiin eetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 30 mg valkeata kiinteätä ainetta (13,2 %), sp. 165-167°C; IR (nujoli) tfmaks: 3580 (OH, terävä), 1660 ja 1760 cm"’1; uv (MeOH) -χ ma]<s: 310 (£ 5490) ja 254 (£ 4880).
Esimerkki 13 (4’R,5R,6S ja 4 'S, 5S,6R)-6-(2',21-dimetyyli-11,3’-dioksolan-4'~yyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri C)
Nco h A. Yhdisteiden Ö Ö, ίzf ’· Γί x /X / *· valmistus.
(4’R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) ja (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S) 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(2’,2'-dimetyyli-1',3'-diokso-lan-4'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni ("Isomeeri C" ja "Isomeeri B") 67853 168
Etyyli- O - ( 2-metoksi- 2-propyyl i) -glykolaatt i ^ HO^l _.
^ 0Et POCl3 iHG
Liuokseen, jossa oli etyyliglykolaattia (16.o g, 0,150 moolia; vasta tislattua) ja 2-metoksipropeenia (16,4 g, 0,216 moolia, 2 ί o 95 %:sti puhdasta) 7 CH2Cl2:ssa (150 ml) lisättiin 0-5 :ssa fosforioksikloridia (3 pisaraa, 35 mg, 0,23 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0-5°:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1,5 h. Tämä tukahdutettiin sitten pyridiinillä (30 pisaraa), sekoitettiin 45 minuuttia ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös laimennettiin pentaanilla (150 ml) ja kuivattiin K^CO^rn päällä. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 27,83 g (0,158 moolia, 100 %; puhtaus 94,9 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä: 1Hmr (CCl^) g: 1,25 (3H, t, J=7Hz -CH2CH3), 1,28 (6H, s, Me2), 3,12 (3H, s, -0CH3), 3,88 (2H, s, -0CH2C0-), 4,10 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3); ir (hieno) \/ k : 1760 ja 1735 cm’’1 (esteri).
67853 169 1) J. Meinwald et ai., Tet. Lett., 4327 (1973) 2) M.S. Newman ja M.C. Vander Zwan, J. Org. Chem.,'38, 2910 (1973).
(3S,4R ja 3R,43)-1-(t-butyylidimetyy1isilyyli)-3-(11-keto- 2'- (2"-metoksi-2"-isopropyylioksi)-l’-etyyli)-4-trityyli- tio-2-atsetidinoni -^STr 1) LDA/THF ^ ) _f'STr / >C OMe /"v<
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (18,5 ml, 0,134 moolia) THF:ssa (400 ml; juuri LAH:n päältä tislattua) -78°C:ssa lisättiin n-butyylilitiumia (1,6-mol. heksaaniliuosta, 90 ml, 0,144 moolia) N^-atmosfäärin suojaamana. 30 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (50,0 g, 0,109 moolia) THF:ssa (100 ml) ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Tähän vaaleanpunaiseen liuokseen lisättiin etyyli-0-(2-metoksi-2-propyyli)glykolaattia (23,94 g, 0,136 moolia) ja seosta sekoitettiin 1 h. Kuivajäähauteen poistamisen jälkeen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta (200 ml)'ja sen jälkeen suolaliuosta (100 ml). Vesifaasi uutettiin Et^O:11a (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 60,95 g (0,103 moolia; raakatuotteen saanto 94,6 %) otsikon yhdistettä raakana oranssinvärisenä öljynä. Tätä raaka-ainetta käytettiin seuraavassa reaktiossa. Puhdasta näytettä saatiin kromatografioimalla kolonnissa (SiO-, eluentti: 2 % 67853 170
Et20 bentseenissä); ^Hmr (CDCl^)^: 0,30 (6H, s, Si-CH^), 0,95 (9H, s., t-Bu) , 1,12 (3H, s, CH ^ ) > 1,15 (3H, s, CH^), 3,15 (3H, s, OCHt), 3,57 (1H, AB:n A, J =17Hz), 3,77 (1H, d, O g Cm J = 1,6Hz, H-3), 3,97 (1H, AB:n 3, J =17Hz), 4,83 (1H, d, J=1,6Hz, H-4), 7,1-7,5 (15H, m, aromaattinen Hs); ir (hieno) ^maks; 1750 > 1725 > 1710 cm"1 (C=0); tic, Rf 0,53 (bentseeni; Et20=4:l), Rf 0,61 (heksaani: EtOA etyyliasetaatti = 2:1).
( 3S4R ja 3R,4S)-l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(l'-hydroksi-2'-metoksi-isopropyylioksietyyli)-4-trityylitio-2-atseti-dinoni (kohdan C-l’ epimeerien seosta) _/STr NaBH4 . -ySTr / x κ y
Liuos, jossa oli raakaa 1-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-keto-2'-(2”-metoksi-2"-isopropyylioksi)-l'-etyyli)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinonia (50,95 g, 0,103 moolia) THF:ssa (100 ml) laimennettiin abs. etanolilla (350 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 0°C:ssa haBH^iä (4,88 g, 0,156 moolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2h ja tukahdutettiin lisäämällä 67853 171 hitaasti suolaliuosta ( 280 ml). Seos uutettiin Et^OPla (3 x 150 ml) ja uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista jäännöstä, joka liuotettiin uudelleen Ct^C^^iin ( 500 ml). Tämä kuivattiin (Na2S01+) uudelleen ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 57,1 g (0,0966 moolia, raakasaanto 93,8 %) otsikon yhdistettä raakana keltaisena vaahtomaisena aineena; ^Hmr (CDCl·^) &: 0,17 (s, SiCH^), 0,80, 0,87 (2s, Si-tBu), 1,22 , 1,25 (2s, CHg), 3,03 (s, OCHg), 4,32 (d, J=2Hz, H-4), 7,0-7,7 (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) ^maks 31+60 1745 (C=0), 1595 (aromaattiset): Rf 0,47 ja 0,42 (neksaanit: EtOAc etyyliasetaatti = 2:1).
Tätä raakaa materiaalia käytettiin puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
(4R,3S,4R ja 4'S» 3R,4S) ja_4’S,3S,4R ja 4?R,3R,4S)-l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(2 1 ,2 ', 2 '-dimetyyli-1' ,3f-dioksolan- 4S-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri C ja Isomeeri JD_ _ _ -r-S5™ P-T5°H'H2° uMe I, v xOMe J— N ^ / o^vsi/ X* ^ / ^
Liuosta, jossa oli (3S,4R ja 4R,4S)-l-(t-butyylidimetyyli-silyyli)-3-(11-hydroksi-2'-metoksi-isopropyylioksietyylI)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (kohdan C-l* diastereomeerien seosta) (57,1 g, 0,0966 moolia; raakaa) Cf^Cljissa (500 ml) käsiteltiin huoneen lämpötilassa p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin (200 mg) ja 2,2-dimetoksipropaanin (20 ml) kanssa ja sitten sekoitettiin 1 h. Seos pestiin kyllästetyllä NaHCOgilla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04> ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 49,64 g (0,088 moolia, raakasaanto 91,9 %) otsikon yhdisteiden (Isomeerin B ja Isomeerin C) seosta kellertävänä vaahtomaisena aineena. Tämä puhdistettiin HPLC:n avulla (Waters 500 Silicagel; eluenttina heksaani: etyyliasetaatti = 9:1) ja kiteyttämällä, jolloin saatiin 14,28 g (25,5 mmoolia, 26,4 %) otsikon yhdistettä (Isomeeri C) valkeina kiteinä; sp. 146-147°C (pentaani); ^Hmr (CCl^) g: 0,27 (6H, s, Si-CHg), 0,95 (9H, s, Si-tBu), 1,15 (6H, S, di-Me), 2,5-2,9 (1H, m, H-4’), 2,97 172 67853 t, J = l,8 Hz, H-3), 3,25-3,9 (2H, m, H-5»), 4,27 (1H, d, J=l,8Hz, H-4), 7,1-7,6 (15H, m, aromaattinen Hs ) ; ir (nujoli) ^ ma.kS : 1 z (C=0) ja 1595 cm ^ (aromaattiset); Rf 0,45 (heksaanit: AtOAc etyyliasetaatti=4:1) ja 14,50 g (25,9 mmoolia, saanto 25,9 %) otsikon yhdistettä (Isomeeriä B) valkeina kiteinä: sp. 144-145°C (Et „0-pentaani); ^"Hmr (CCl^) f: 0,02 (6H, s, SiMe), 0,8 33 (9H, s, Si-tBu), 1,13, 1,18 (6H, 2s, diMe), 2,5-2,8 (1H, m, H-4 ’ ) , 3,3-4,1 (2H, m, H-5'), 3,48 (1H, dd, J3 4 = l,5Hz, J3_4,=5,0Hz, H-3), 3,93 (1H, d, J4_3=l,5Hz, H-4), 7,1-7,7 (15H, m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) : 1350 (C = 0) ja 1595 cm ^ (aromaattiset); Rf 0,37 (heksaanit: EtOAc etyyliasetaatti^:!). Analyysi, laskettu yhdisteelle c33H41N03SSi: (1 7.9*80$· M 7,·38; N 2,50; S 5,73; saatu (isomeeri C): C 70,23; H 7,30; N 2,41; S 5,53; ja (Isomeeri B): C 70,52; H 7,31; N 2,40; S 5,05.
B. Penem-tuotteen (Isomeeri C) valmistus (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S)-3-(2',2’-dimetyyli-1',3'-dioksolan- 4'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri C)
to -V-Q
_^STr Ρλ,_>STr pT NaN3_„ '|—f rJ N / HMPT-H-0 j—N ^ u ^Si , 2 0 Mi /
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4'R,3S,4R- ja 4'S,3R,4S)-1-(t-butyyli-dimetyylisilyyli)-3-(2',2'-dimetyyli-1',3’-diokso-lan-4'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C), (14,3 g, 25,6 mmoolia) heksametyylifosforihappotriamidissa (230,4 ml) lisättiin hitaasti (20 minuutin kuluessa) 0-5°C:ssa liuos, jossa oli natriumatsidia (2,50 g, 38,4 mmoolia; 1,5 ekv.) Hauissa (25,6 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 li ja kaadettiin kylmään veteen (2,5 1). Muodostunut valkea sakka koottiin talteen, pestiin ^Otlla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,26 g (25,3 mmoolia, raakasaanto 98,8 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena. Puhdasta ainetta saatiin kiteyttämällä 67853 173 CH O-seoksesta; sp. 192-193°C (hajoten); 1Hmr (CDC10) «S': 1,33, 1,37 (6H, 2s, di-Me), 3,27 (1H, t, J=3Hz, H-3), 3,8-9,4 (3K, m, H-4' ja H-5’), 4,40 (1H, d, J=3Hz, H-4), 4,47 (1H, br, NH, vaihtunut) ja 7,1-7,7 ppm (15H, m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) Vmaks: 3220 (NH), 1760 (C=0) ja 1950 cm"1 (aromaattiset); Rf 0,31 (heksaanit: EtOAc etyyliasetaatti = 3:2).
(4'R,3S,4R ja 4 ' S , 3R, 4S )--3-v 2 ’ , 2 ’-dimetyyli-1 ' , 3 '-diokso-lan-41-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)- 4-trityylitio-2-atsetidinoni (kohdan C-2" epimeerien seosta) (Isomeeri C) .STr CHO ^~°· βΎτ ^'"γτ fe2PNB Tl
qJ— NH £t^N/THF --N
CO^PNB
Suspensiota, jossa oli p-nitrobentsyyliglyoksylaatti-hydraat-tia (6,57 g, 28,95 mmoolia; 1,15 ekv.) bentseenissä (500 ml) lämmitettiin kiehuttaen Dean-Stark-loukkoa käyttäen 2 tuntia. Haihduttamalla liuotin pois saatiin p-nitrcbentsyyliglyoksylaat-tia öljynä. Seosta, jossa oli tätä öljyä ja (4!R,3S,4P. ja 4fS,3R,4S)-3-(2’,2*-dimetyyli-i',31-dioKsolan-4’-yy Li)-t-trityy-litio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (11,2 g, 25,2 mmoolia) THIkssa (350 ml, tislattu LAH:n päältä) käsiteltiin trietyyliamiinin (289 mg, 2,86 mmoolia) kanssa huoneen lämpötilassa N^'n suojaamana 18 h (yön ajan). Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös, jona laimennettiin C^C^illa ( 200 ml), pestiin peräkkäin suolaliuoksella, jossa oli 1-norm. HCl:a (2,9 ml), kyllästetyllä NaHC0^:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin Et^Oin (30 ml) lisäämisen jälkeen kuiviin, jolloin saatiin 17,2 g (26,3 mmoolia, raakasaanto 100 %; puhtaus 95,8 -i>) otsikon yhdistettä valkeana vaahtomaisena aineena; Rf 0,40 ja 0,30 (bentseeni: Et20 = 3:2). Kumpikin isomeeri erotettiin hplc:n avulla (SiO2 9 eluenttina bentseeni: Eto0 = 3,2) ja puhdistettiin kiteyttämällä seoksesta CH^C^-Et^ 0. Isomeeri I: Rf 0,40 (bentseeni: Et20 = 3:2), sp. 153-154°C; 1Hmr (CDClg) «£: 1,20 (6H, s, di-Me), 3,1 (2H, m, H-3 ja OH), 3,5-4,2 (3H, m, H-4' 67853 174 ja H-51), 4,55 (1H, d, J=2Hz, H-4), 5,12 QH, br, H-2"), 5,30 (2H, s, QCH2Ar) ja 7,1-8,3 ppm (19H, m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) Umajj.s: 3370 (OH), 1775 (/3-laktaami) ja 1745 cm 1 (esteri); Analyysi, laskettu yhdisteelle C36H34N208S: C 66,04; H 5,23; N 4,28; saatu: C 65,85; H 5,64; N 4,11.
Isomeeri II: Rf 0,30 (bentseeni: Et20 = 3:2); sp. 164-165°C; 1Hmr (CDC13) tf: 1,17 (6H, s, di-Me), 3,2 (2H, m, H-3 ja OH), 3,4-4,0 (3H, m, H-4' ja H-5'), 4,57 (1H, d, J=2Hz, H-4), 5,23 (1H, br, -2"), 5,27 (2H, s, -0CH2Ar), ja 7,1-8,3 ppm (19H, m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) : 3340 (OH), 1765 -laktaa- mi) ja 1740 cm ^ (esteri); Analyysi, laskettu yhdisteelle C36H34N2°8S: C 66’04ί H 5’23» N ^>28; s 4,90; saatu: C 66,01; H 5,34; N 4,28; S 4,75.
4'R,3S,4R ja 3'S,3R,4S) - 3-(2',2'-aimetyyli-11,3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-tri-tyylitio-2-atsetidinoni (kohdan C-2" epimeerien seosta) (Isomeeri C) ^3·,_SOCl2-Pyr_^ -|>STr J tl m thf 0^—
I CO PNB
C02PNB 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3fR,3S,4R 3a 4’S,3R,4S)-3-(2’,2’-dimetyyli-1*,3'-dioksolan-41-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (17,13 g, 25,07 mmoolia; kohdan C-2" epimeerien seosta) THF:ssa (250 ml), lisättiin -15°C:ssa N2:n suojaamana pyridii-niä (2,84 ml, 35,1 mmoolia·) ja sitten heti sen jälkeen tionyyli-kloridia (2,20 ml, 30,1 mmoolia; Anachemia). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia -15°:ssa ja sitten valkea sakka suodatettiin erilleen. Bentseenillä suoritetun pesun jälkeen suodokset ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Bentseeniin (250 ml) liuotettuna jäännöstä käsiteltiin aktiivipuuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 17,94 g 67853 175 (26,65 mmoolia, raakasaanto 100 %; puhtaus 94,1 %) raakaa otsikon yhdistettä valkeana vaahtomaisena aineena: Rf 0,76 (bentseeni:
Et20 = 3:2); 1Hmr (CDClg) £: 1,20 (6H, s, diMe), 3,17 (1H, m, H-3), 3,4-3,9 (3H, m, H-41 ja H-Sr), 4,67, 4,72 (1H, 2d, J=2,5 Hz, H-4), 5,30 (2H, s, 0CH?Ar), 5,83 (s, H-2.’) ja 7,1-8,3 ppm (19 H, m, aromaattinen Hs); ir (hieno) Vmaks: 1770 cm (/¾-lak-taami ja esteri). Tätä ainetta käytettiin puhdistamatta seuraavas-sa vaiheessa.
(4'R,3S,4R ja 4*S,3R,4S) -3-(',21-dimetyyli-11,3'-dioksolan- 41-yyli-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri C) ~t°i pv Joi i-iL Cl dioksaani I J ρφ o <r 3
C02PNB C02PNB
Seosta, jossa oli 4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) -3-(2 *,2'-dimetyyli-1' , 3 '-dioksolan-4 ,-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2,,-kloori-2"-ase-taatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (17,87 g, 25,0 mmoolia; puhtaus 94,1 % kohdan C-2" epimeerien seosta), trifenyylifosfiinia (7,27 g, 27,5 mmoolia) ja 2,6-lutidiinia (3,19 ml, 27,5 mmoolia) dioksaanissa (350 ml; tislattu LAH:n päältä), lämmitettiin kiehuttaen N2:n suojaamana 40 h. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin 29,5 g tummaa öljyä, joka puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa (Si02 330 g; eluent-ti .20-50 % Et20 bentseenissä), jolloin saatiin 10,5 g kellertävää kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine huuhdeltiin Et20:lla, jolloin saatiin 7,49 g (8,33 mmoolia, saanto 33,3 %) otsikon yhdistettä lievästi keltaisina kiteinä; ^Hmr (CDC13) g: 1,07 (s, di-Me) ja 7,1-8,2 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) Vmaks: 1760 cm ^ (C=0). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CH2C12-Et20: sp. 231-232°C; Analyysi, laskettu yhdisteelle C51|H47N20?PS: C 72,14; H 5,27; N 3,12; S 3,57; 1,6 67853 saatu: C 72,18; H 5,43; N 2,98; S 3,41;
Rf 0,17 (bentseeni: Et^O = 1:1).
(4 R,3S,4R ja 4'o,3R,4S)-hopea— 3-(2',2’—dimetyy1i — 11, 3 1 — dioksolan-4 ' -yyli )-l- (p-nitrobentsyy15-2 "-trifenyyj-ifosfora- nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti (Isomeeri C) 7^ tQ· V-r-^STr Α,ΝΟ,-Pyr I n* MeOH J- N prj, </-N^Ph Ύ 3 ίο PNB C02rm 2
Liuos, jossa oli (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) -3-(1,2'-dimetyyii-I' , 3 '-dioksolan-4 1 -yyli)-l- (p-nitrobentsyyii-2’*-trifenyylifosfo-ranylideeni-2'-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (319 mg, 0,355 mmoolia) CH2Cl2:ssa (10 ml), haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin uudelleen kuumaan metanoliin (8 ml; 60°). Tähän liuokseen lisättiin 60°:ssa kuuma AgN0g:n MeOH-liuosta (0,15-mol., 4,C ml, 0,60 mmoolia) ja sitten pyridiiniä (29 ^ul, 0,36 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 h ja 0°C:ssa lh. Sakka koottiin talteen ja pestiin jääkylmällä metanolilla ja sitten Kylmällä Et2Q:11a, jolloin saatiin 255 mg (0,334 mmoolia, saanto 94,i %) otsikon yhdistettä ruskehtavana kiinteänä aineena; Ir tnujoli)
Ws: 1750 cm'1 <s· c=0)· 41R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) -3-(2',2'-dimetyyli-1',3'-diokso- lan-4'-yyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylif osforanyli- deeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri C) $ TT ^ BAc J—] ΡΦ, CH Cl * 0J— N ΡΦ,
0^‘V 3 ^ J
ro PNB
C07PN3 2
Liuokseen, jossa oli (4'R,3S,4R ja 41 S ,3R,4S)-hopea-3- 67853 177 ( 2 ' , 2 ' -dimetyyli-l1 , 3 ' -dioksolan-4 '-yyli) -1- (p-nitrobentsyy! <' “ trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatt i)-2-atsetidinoni-4-tio·* laattia (Isomeeri C) (25*+ mg, 0,333 mmoolia) CH^C]^ :ssa (15 iti)» ja jossa oli pyridiiniä (100 ^ul, 1,24 mmoolia; 3,72 ekv.) lisättiin 0-5°C:ssa asetyylikloridia (71 ^ul, 1,0 mmoolia; 3,0 ekv.;. Seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 40 minuuttia. Kun sakka oli suodatettu Celite'a käyttäen suodos pestiin peräkkäin suolaliuokselta, jossa oli 1-norm. HCl:a (1,25 ml), kyllästetyllä NaHCQ3:lla Öa sitten suolaliuoksella, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 200 mg öljyä, joka kiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin 155 mg (0,222 mmoolia, saanto 66,7 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä:.1Hmr (CDClg) 1,23 (s, di-Me), 2,20, 2,33 (2s, -SAc) ja 7,2-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs): ir Cnujoli) t/maks·. 17 50 (Ji -laktaami ja esteri) ja 1690 cm ^ (tioesteri). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CH2C12-Et20: sp. 177-178°C; analyysi laskettu yhdisteelle C37H35N20gPS: C 63,60; H 5,05; N 4,01; S 4,59; saatu: C 63,34; H 5,32; N 3,83; S 4,31.
Rf 0,62 (etyyliasetaatti).
(4'R,5R,6S ja 4'S,4S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(2',2'-dimetyyli~ 1' , 3 '-dioksolan-4'-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaattl (Isomeeri C) Ö-^SAC tolueeiii-.
oJZi ρφ3 * '
J CO.PNR
co2pnb 1
Suspensiota, jossa oli (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) —3-(2* ,2r-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (443 mg, 0,634 mmoolia) tölueenis-sa (70 ml) lämmitettiin kiehuttaen N2;n suojaamana 6 h. Haihduttamalla liuotin pois saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin kolonnissa kromatograafisesti (Si02 10 g; eluent-ti 10 % Et20 bentseenissä), jolloin saatiin 247 mg (0,587 mmoolia, 67853 178 saanto 92,7 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; 1Hmr (CDClg) S : 1,42 (6H, s, di-Me), 2,38 (3H, s, 2-CHg), 3,8-4,5 (4H, m, H-6, H-4» ja H-5'), 5,02-5,25-5,33-5,57 (2H, AB tyyppi, -0CH2Ar), 5,57 (1H, d, J=l,8 Hz, H-5) ja 7,52-7,67-8,12-8,27 ppm (4H, 7^^2^ aromaattinen Hs); ir (nujoli) ^maks: 1760 -laktaami) ja 1700 cm ^ (esteri). Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä seoksesta CH0C12-Et20: sp. 167-168°C; uv (EtOH) ^maks : 265 (*· 14»000) 3a 314 m/u (£ 10,000) ;
Analyysi, laskettu yhdisteelle C-^gH^l^O^S: C 54,28; H 4,79; N 6,66; S 7,63, saatu: C 54,15; H 4,78; N 6,54; S 7,64;
Rf 0,62 (bentseeni-Et20 = 1:1).
(4’R,5R,6S) ja 4’S ,5S,6R)-6-(21,2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-41-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (Isomeeri C) /<! /°.
_,>sv H /Pd-C V-""·,-r->S\ on>CH>
\o PNB CO H
2 ^
Liuos, jossa oli (4*R,5R,6S ja 4 * S ,5S,6R)-nitrobentsyyli- 6-(2’,2'-dimetyyli-1',3’-dioksolan-4-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaattia (Isomeeri C) (195 mg, 0,464 mmoolia) THF:ssa (20 ml) sekoitettiin Et20:n (20 ml), H20:n (20 ml), NaHC0g:n (39 mg, 0,46 mmoolia) ja 10 %:isen Pd-C-katalyytin (200 mg, Engelhard) kanssa. Tätä seosta hydrattiin 35 psi:n paineessa 4 h huoneen lämpötilassa. Kun katalyytti oli poistettu (Celite’a käyttäen) vesikerros pestiin etyyliasetaatilla (2 kertaa), kyllästettiin NaCl:lla, tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla (0,47 ml) ja uutettiin heti etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Suolaliuoksella pestyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 94 mg kellertävää kiinteätä ainetta,'joka huuhdeltiin pentaanilla, jolloin saatiin 89 mg (0,31 mmoolia, 179 6785 3 saanto 67 %) otsikon yhdistettä kellertävänä kiinteänä aineena: sp. 132-133°C; Rf 0,60 (asetoni: HOAc = 5:0,7); 1Hmr (CDClg) 4*: 1,37, 1,43 (6H, 2s, di-Me), 2,36 (3H; s, 2-CH3>, 3,9-4,6 (4H, m, H-6, H-41 ja H-5 ') ja 5,59 ppm (1H, d, J=l,7 Hz, H-5); ir (nujoli) ^ : 1760 (^-laktaami) ja 1660 cm-1 (C02H); uv (EtOH) /\_maks: 309 (£ 630°) ja 263 m^u (£ 3800).
Esimerkki 20 (4'S,5R,6S ja 4'R,5S,6R<) -6-(2',21-dimetyyii-1V,31-dioksolan-4'-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (Isomeeri B) „Π>“· co2h (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4SÖ>-3-(2·,2'-dimetyyli-l*,3'-dioksolan-4'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) ivrr V"
HMPT-H^O
/ ><
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "Isomeeri C:n osalta (4'S,3S,4R ja 4’R,3R,4S) -l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-(2',21-dimetyyli-1',3'-dioksolan-3'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (14,4 g, 25,8 mmoolia); saanto 10,8 g, 24,3 mmoolia, 94,1 %; sp. 155°C (CH2C12-Et20); Rf 0,24 (heksaaneja: etyyliasetaatti = 2:1);
Hmr (CDC13) 1,37, 1,40 (6H, 2s, di-Me), 3,23 (1H, dd, J3-4=2,5
Hz, J3_4,=5Hz, H-3), 3,7-4,5 (4H, m, H-4»,H-5»,N-H), 4,50 (1H, d, J=2,5Hz, H-4) ja 7,1-7,6 ppm (15H, m, aromaattinen Hs); ir (nujoli) 3170 (NH) ja 1745 cm-1 (C=0);
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H27N03S: 180 67853 C 72,78; H 6,11; N 3,14; S 7,20; saatu: C 72,16; H 6,11; N 3,14; S 7,17.
(4'S ,3S,4R ja 4'R,3R,4S1 -3-(2',2’-dimetyyli-1',3 *-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (kohdan C-2" epimeerien seosta) (Isomeeri B)
cA STr VHO ofS
^"'"1-f co2pmb -[^STr 0^~N\h " Et^N/THF > qJ-Ν,^Η
C02PNB
Otsikon yhdistettä valmistertiin kuten on selostettu esimerkissä 151 "Isomeeri C":n osalta (4’S,3S,4R ja 4!R,3R,4S) -3-(2’,2'-dimetyyli-1’,3' -dioksolan-4'-yyli)-4-trityylitio-2-atsetidironista (Isomeeri B) (10,8 g, 24,3 mmoolia); saanto 15,8 g, 24,1 mmoolia, 99,3 %); kellertävää vaahtomaista ainetta; Rf 0,29 ja 0,2 2 (bentseeni: etyyliasetaatti = 1:1); ^Hmr (CDCl^) £: 1,28, 1,34 (2s, di-Me), 3,4-4,4 (m, H-3, H-4,,H-5', H-2",0H), 4,39, 4,53 (2d, J=2Hz, H-4), 5,15, 5,25 (2s, 0CH2Ar) ja 7,1-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) ^^g^ 3440 (br, OH), 1760 (C = 0), 1520, 1350 cm"1 (N02).
(4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S) -3-(2',2'-dimetyyli-1',3»-dioksolan-4’-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatt i)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (kohdan C-2" epimeerien seosta) (Isomeeri B)
Vk._SSTr SOCl,-pyr -(^STr
Ql-i OH ^ '
T CO PNB
COPND 2 2
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten esimerkissä 51 on selostettu "Isomeeri C:n osalta (4'S,3S,4R ja 4'R,3R,4S) -3- 181 6785 3 (2' ,2' -dimetyyli-l ’ , 3 ' -dioksolan-4 ' -yyli)-l-(p-nitrobentsyyii-2r·-hydroks.i-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonIsta (Isomeeri B) (14,9 g, 22,8 mmoolia; kohdan C-2" epimeerien seosta); saanto 14,1 g, 20,9 mmoolia, 91,9 %; kellertävää vaahtomaista ainetta; Rf 0,52 (bentseeni: Et20 = 3:2); ^Hmr (CDCl^)^*:
1,30, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 3,4-4,5 (4H, m, H-3, H-4,,H-5,)S
4,57 (1H, d, J =3Hz, H-4), 5,13 (s, H-2"), 5,27 (s, 0CH2Ar; ja 7,1-8,3 ppm (19H, m, aromaattinen Hs); ir (hieno) : 17 8 0 cm ^ (y4-laktaami, esteri).
(41 S ,3S,4R ja 4'R,3R,4S) -3-(2',2'-dimetyyli-l',3'-diokcolan-41-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) \_n dioksaani 0
V C°2?NB
CO PNB 2
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "Isomeeri C:n" osalta (4'S,3S,4R ja 3’R,3R,4S) -3-(2',2'-dimetyyli-l1,3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (14,0 g, 20,8 mmoolia; kohdan C-2" epimeerien seosta); saanto 4,64 g, 5,16 mmoolia, 24,8 %; sp. 190-195°C (hajoten) (CHjCI^-Et20); 1Hmr (CDClg) S 1,12, 1,20, 1,27, 1,35 (4s, di-Me) ja 7,0-8,1 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (CHoCl^) Vmays: 17 50 cm -laktaami esteri); Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^^O^PS: C 72,14; H 5,27; N 3,12; S 3,37; saatu: C 71,90; H 5,57; N 3,07; S 3,55;
Rf 0,21 (bentseeni:Et20 = 1:1).
182 6 7 8 5 3 (4’S,3S,4R ja 4'R,3S,4R)-hopea-3-(2',2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli~2"-trifenyylifosfora-nylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti (Isomeeri B) 't<\ >STr _>^Ag "I-1 AgNO^-pyr | oJ_i ρφ3 «eon ^ ο·^"γρ*= C02PNB co2pnb
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "Isomeeri C:n osalta (4’S,3S,4R ja 4'R,3S,4R) -3-(2 ' , 2'-dimetyyli-1',3 f-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyy-li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (1,00 g, 1,12 mmoolia); saanto 580 mg, 0,760 mmoolia, 67,8 %; sp. 129-135°C (hajoten); _ Ί IR (nujoli) V^maks: 1745 cm Ψ -laktaami, esteri.
(4'S,3S,4R ja 4’R,3R,4S) -3-(21,2 *-dimetyyli-1’,31-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B) SH9 , O-.,_^SAc oi-'VPh "Vh "
CO PNB CO PNB
2 *
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "Isomeeri C:n" osalta (4’S,3S,4R ja 4’R,3R,4S) -hopea-3-(2',21-dimetyyli-1’,3’-dioksolan-4’-yyli)-1-(p-nitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atseti-dinoni-4-tiolaatista (Isomeeri B) (2,46 g, 3,22 mmoolia); saanto kolonnissa kromatograafisesti suoritetun puhdistuksen jälkeen 67853 183 CSiO2 32 g, eluentti 10 % - 50 % etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa = 1:1); ^Hmr (CDC13) $·. 1,23 , 1,27 , 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 2,33 (2s, SAc) ja 7,3-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) Vma^s 17 55 (/5-laktaami, esteri) ja 1695 cm 1 (tioesteri).
(4’S,5R,6S ja 4TR,5R,6S ja 4'R,5S,6R) -p-nitrobentsyyli-6-(2 * ,2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti (Isomeeri B) ÖrY“ __ ^rO-,
& 3 CC^PNB
co2pnb
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "isomeeri C:n" osalta (4'S,3S,4R ja 4’R,3R,4S)-3-(2’,2'-dimetyyli-1*,3 *-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atseti-dinonista (Isomeeri B) (200 mg, 0,286 mmoolia); saanto 64 mg, 0,15 mmoolia, 53 %; sp. 151-152°C (CH2C12/Et20); Rf 0,67 (bent-seeni:Et20 = 1:1); -‘’Hmr (CDC13)£: 1,29 , 1,38 ( 6H, 2s, di-Me), 2,30 (3H, s, 2-CH3), 3,6-4,4 (4H, m, H-6, H-4’, H-5'), 5,00-5,18-5,28-5,46 (4H, ABq, -0CH2Ar), 5,47 (1H, J=l,5Hz, H-5) ja 7,42-7,55-8,05-8,15 ppm (4H, A9'B9t, aromaattinen Hs); _ 1 LL e -j ir (hieno) : 1785 cm (^-laktaami) ja 1710 cm x (esteri); uv (EtOH) Ämaks * 266 13,300) ja 314 myu (£ 9,700);
Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci9H20N2°7S: C 54,28; H 4,79; N 6,66; S 7,63; saatu: C 54,00; H 4,75; N 6,68; S 7,61.
184 67853 (4’S,5R,6S ja 4'R,5S,6R) -6-(2’,2'-dimetyyli-1',3'-dioksolan-4 '-yyli)-2-inetyylipenem-3-karboksyylihappo (isomeeri B> 0-.,— NC0 PNB 2
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 51 "Isomeeri C:n" osalta (4'S,5R,6S ja 4'R,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-( 2 * , 2 *-dimetyyli-1',3’-dioksolan-4'-yyli)-2 -metyylipenem-3-karboksylaatista (Isomeeri B) (79 mg, 0,19 mmoo-lia); saanto Cl^C^-pentaaniseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 9 mg, 0,03 2 mmoolia, 17 %; Rf 0,54 (asetoni: HOAc - 5:0,5); 1Hmr (CDClg) £ : 1,35, 1,44 (6H, 2s, di-He), 2,37 (3H, s, 2-CH^), 3,6-4,5 (4H, m, H-6, H-4',H-5') ja 5,56 ppm (1H, brs, H-5); ir (hieno) v/ma^s: 1785 cm ^ (y9-laktaarni); uv (EtOH) ^ma]<s'· 307 (t 4300) ja 262 m/u ( £ 3700) .
Esimerkki 21 (l’R,5R,6S ja l’S,5S,6R) -6-(l,-hydroksi-2'-metoksimetoksi-2'-etyyli)-2-etyyli)-2-metyyl.ipenem-3-kar'boksyylihappo (isomeeri C)
QH
-“cCh.
>:o2h (l'R,3S,4R ja 1 ’ S , 3R, 4S) -S-U'^’-dihydroksietyylD-i-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaat-ti)-4-asetyylitio-2-atsetidinoni^(Isomeeri C) a ?" TFA-,,,0 ^
CO PNB CO^PNB
2 ^ 185 6 7 8 5 3
Liuoksen, jossa oli (4'R,3S,4R ja 4'S,3R,4S) -3-(2T,2'~ dimetyyli-1',3'-dioksolan-4'-yyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-tri-fenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atset id ineniä (Isomeeri C) (472 mg, 0,676 mmoolia) trifluorietikkahapossa (1,0 ml) ja IVOlta (0,1 ml) annettiin olla huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos lisättiin tiputtamalla kylmään liuokseen, jossa oli NaHC03:a (2,5 g) H20:ssa (50 ml) ja uutettiin CH^Cl^illa (3 x 20 ml). Uutteet pestiin kyllästetyllä NaHCO^lla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 458 mg (0,695 mmoolia, raakasaanto 100 %; puhtaus 97,3 %) raakaa otsikon yhdistettä kellertävänä vaahtomaisena aineena; ^Hmr (CDClg}^: 2,20 , 2,32 ( 2s, SAc) ja 7,2-8,3 ppm (aromaattinen Hs); ir (hieno) ·' 3420 (OH), 174 5 (/^-laktaa- mi, esteri) ja 1690 cm ^ (tioesteri); Rf 0,16 (etyyliasetaatti).
(l’R,3S,4R ja l'S,3R,4S) -3-(1'-hydroksi-21-metoksimetoksi-1'-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyy1ifosforanyii-deeni-2"-asetaatti)-4-asetyylItio-2-atsetidinoni (Isomeeri C)
9H 0H
HO : SAc ru rv ^ SAc 1 BrCHjOCHj-dimetyylianiliini |
J-N Ρφ CH Cl J-N
3 2 2 3
CO^PNB CO^PNE
Liuokseen, jossa oli (l'R,3S,4R ja l’S,3R,4S) 3-(1’ ,2’-di-hydroksietyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforany1idee-ni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (291 mg, 0,430 mmoolia; puhtaus 97,3 %) ja bromimetyylimetyyli-eetteriä (55,2 mg, 0,442 mmoolia; 4 pisaraa) C^C^issa (8 ml), lisättiin 0°C:ssa N,N'-dimetyylianiliinia (58,8 mg, 0,483 mmoolia; 5 pisaraa) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h. Lisättiin vielä bromimetyylimetyylieetteriä (2 pisaraa) ja N,N'-dimetyylianiliinia (2 pisaraa), ja seosta sekoitettiin vielä 4 h.
67853 186 CH2Cl2:lla laimennettu seos pestiin peräkkäin 1-norm. HCl:lla, kyllästetyllä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin kuiviin. Raaka jäännös puhdistettiin hplc:n avulla (Si02, eluentti etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (31 mg, 0,186 mmoolia; saanto 42,2 %);
Rf 0,2*1 (etyyliasetaatti; Hlmr (CDClg) 2,20, 2,32 (2s, SAc), 3,30 (s, OCHg), 4,52 (s,-0CH20-) ja 7,4-8,3 ppm (m, aromaattinen Hs); ir (hieno) , : 3420 (OH), 1755 (br, A-laktaami 1 Iuq.KS / ja esteri) ja 1690 cm vtioesteri).
(l'R,5R,6S ja l'S,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(l'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-2'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti
9H
f tolueeni _ t J— N 3 QJ—Δ Co2pnb
C02PNB
Liuosta, jossa oli (l'R,3S,4R ja 1’S,3R,4S)-3-(1’-hydroksi-21-metoksimetoksi-1'-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonia (Isomeeri C) (167 mg, 0,238 mmoolia) tolueenissa (30 ml) lämmitettiin kiehuttaen N2:n suojaamana 8 h. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin öljymäistä jäännöstä, joka puhdistettiin hplc:n avulla (Si02, eluentti etyyliasetaatti), jolloin saatiin 68 my (0,16 mmoolia, saanto 67 %) otsikon yhdistettä öljynä;
Rf 0,61 (etyyliasetaatti), 0,15 (bentseeni:Et20 = 1:1); ^Hmr (CDC13) &: 2,38 (3H, s, 2-CHg), 3,35 (1H, br, OH), 3,40 (3H, s, 0CH3), 3,6-3,8 (2H, m, H-2'), 3,90 (1H, dd, J&_5=2Hz, J6_1i=4Hz, H-6), 4,18 (1H, m, H-l’), 4,67 (2H, s,· -OCHjO-), 5,03-5,27-5,38-5,62 02H, ABq, 0CH2Ar), 5,65 (1H, d, J=2Hz, H-S) ja 7,55-7,70-8,15-8,30 ppm (4H, Ag'B^, aromaattinen Hs); ir (hieno) V , : 3450 (OH), 1785 (A -laktaami), 1710 (esteri) ja 1520 cm (N02); u.v (EtOH) : 266 (£ 13000) ja 313 m/u (£9100); Anal, laskettu ^18^20^2^8^: C 50,94, H 4,75, N 6,60; saatu: C 51,13, H 4,77, N 6,36.
67853 187 (l'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-21-metoksimetoksi-2'- etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (Isomeeri C) %
pH
^xqr· ^ -¾1 2
Liuosta, jossa oli (1*R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-p-nitrobent-syyli-6-(1'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-2'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaattia (Isomeeri C) (51 mg, 0,12 mmoolia) THF:ssa (10 ml), sekoitettiin Et20:n (10 ml), ^0 (10 ml), NaHCO^n (10 mg, 0,12 mmoolia) ja 10 %:isen Pd-C-katalyytin (50 mg; Engelhard) kanssa. Sitä hydrattiin huoneen lämpötilassa 32 psi:n paineessa 3 h. Kun katalyytti oli suodatettu pois Celite'ä käyttäen, eroitettu vesikerros pestiin Et20:lla (3 kertaa) ja kyllästettiin NaClrlla. Vesifaasi, joka tehtiin happameksi 0°C:ssa 0,1-norm. HCl:lla (1,2 ml), uutettiin heti etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S01+) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 22 mg kellertävää kiinteätä ainetta, joka huuhdeltiin pienellä määrällä Et20:ta, jolloin saatiin 20 mg (0,069 mmoolia; saanto 58 %) otsikon yhdistettä lievästi keltaisena kiinteänä aineena; 1Hmr (DMS0-dg S: 2,28 (3H, s, 2-CH3), 3,27 (3H, s, 0CH3), 3,49 (2H, d, J = 6,2Hz, 2'-H), 3,87 (1H, dd, J6_5 = l,7Hz, ^6_1»=3,3Ηζ, 6-H), 4,58 (2H, s, -0CH2O-) ja 5,55 ppm (1H, d, J = l,7 Hz, 5-H); ir (KBr) Ψmaks: 3410 (OH), 1755 (/^-laktaami) ja 1655 cm ^ (C02H); uv (EtOH) \maks‘ 308 (£ 6800) ja 262 m/u (£ 4200), sp. 137-8°C (haj.).
67853 188
Esimerkki 22 (l’S,5R,6S ja l'R,5S,6R)-6-(l,-hydroksi-2'-metoksimetoksi-2?-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo (Isomeeri B)
OH
ojO>^
CO H
(1'S ,3S,4R ja 1' R, 3R, 4S)-3-(1' , 2 '-dihydroksietyyp j_) (p-nitrobent syylin 2 ,,-trifenyylifosforanylideeni-2'’-ase^ ti)-4-asetyylitio-2-atsetidi.noni (Isomeeri B) , °h THF-Η,ο _ “^ΓΤ"0 rfJ-A-YP*j " 0 co2pnb co2pNb
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 53 "Isomeeri C:n" osalta (4’S,3S,4R, ja h ' o 3r) 9c5R>Hd)- 3 - ( 2 f , 2 ' -dimetyyli-1' , 3 ' -dioksolan-4 ’ -yyli)-l- (p-nitroiw,+.
ea_C3yy 2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylit atsetidinonista (Isomeeri B) (1,03 g, 1,47 mmoolia); saarto 970 mg, 1,47 mmoolia, 100 %; kellertävää vaahtomaista aine-^ XHmr (CDC^)^: 2,20, 2,32 (2s, -SAc) ja 7,3-8,2 ppm. (Blj ’ maattinen Hs); ir (hieno) ^maks: 3410 (OH), 17 50 (/3-.iayt esteri) ja 1690 cm ^ (tioesteri): Rf 0,16 (EtOAc).
189 67853 (l'S,3S,4R ja 1'R,3R,4S)-3-(1'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-1'-etyyli )-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-H-asetyylitio-2-atsetidinoni (Isomeeri B)
OH °H
- _^SAc /V'OV'^^C
j BrCH OCH /dimetyylianiliini j j ο^-Ν-γ»·ΡΒ ch2ci2 cr^ -γ C02PNB "
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 53 "Isomeeri C:n" osalta (1*S,3S,4R ja 1'R,3R,HS)-3-(1', 2 ’-dihydroksietyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosfo-ranylideeni-2"-asetaatti)-4-asetyylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (485 mg, 0,736 mmoolia); saanto 205 mg, 0,292 moolia, 39,6 %; öljyä; ^r (CDC13)<£: 2,22 , 2,33 (2s, SAc), 3,32 (s, 0CH3), >4,57 (Sj-ÖCf^O-) ja 7,2-8,3 ppm (aromaattinen Hs) ir (hieno) V^^g ·’ 3*+20 (OH), 1755 (y^-laktaami, esteri) ja 1690 (tioesteri) Rf 0,32 (EtOAc).
(l’S,5R,6S ja 1’R,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(1'-hydroksi-1’-metoksimetoksi-2'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatti
^ oj" SAc 0^KjH
”Γ* Ρφ -» I T^'V-CH
o* 3 Δ cy— co2pnb lo.pnb
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 53 "Isomeerin C" osalta (l'S,3S,4R ja 1’R,3R,4S)-3-(1'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-1'-etyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-U-asetyylitio-2-atsetidinonista (Isomeeri B) (205 mg, 0,292 mmoolia) ja hydro-kinonista (10 mg, C,09 mmoolia); saanto 38 mg, 0,090 mmoolia, 31 %; 152-154°C; Rf 0,23 (bentseeni: EtjO = 1:1); 1Hmr (CDC13) <£: 67853 190 2,37 (3H, s, 2-CH3), 3,40 (3H, s, 0CH3>, 3,4-3,9 (3H, m, H-6, H-2" ) , 4,15 (1H, m, H-l'), 4,67 (2H, s, -OCH20-), 5,10-5,27-5,39-5,56 (2H, ABq, -OCH2Ar), 5,67 (1H, d, J=l,5 Hz, H-5) ja 5,55-5,16-8,15-8,27 ppm (4H, A2'B2?, aromaattinen H3); ir (CH2C12 tahdas) \^maks: 3370 (OH), 1785 (y£-laktaami) ja 1700 cm-1 (esteri); uv (THF-EtOH=l:1) ^maks: 265 (£10400) ja 314 (£ 7800).
(l'S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)-6-(1'-hydroksi-2'-metoksimetoksi- 2'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksyylihappo <isomeeri B)
OH OH
^°2PNB . C02H
Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkissä 53 "Isomeerin C" osalta (l'S,5R,6S ja 1'R,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(1'-hydroksi-2'-metoksimetoksi-2'-etyyli)-2-metyylipenem-3-karboksylaatista (Isomeeri B) (36 mg, 0,085 mmco-lia); saanto 7,5 mg, 0,026 mmoolia; 30 %; kellertäviä kiteitä; 1Hmr (CDC13)ζ : 2,36 (3H, s, 2-CHg), 3,39 (3H, s, OCHg), 3,6-3,9 (3H, m, H-6, H-2'), 4,15 (1H, m, H-l'), 4,66 (2H, s, 0CH20) ja 5,67 ppm (1H, d, J=l,4 Hz, H-5); ir (CH2C12) Vmaks: 1785 y3 -laktaami) ja 1675 cm”1 (C02H); uv (EtOH) Amaks:308 2900) 3a 263 m/u 2900).
Claims (1)
191 6785 3 Patentt ivaat imus Menetelmä bakteerinvastaisten kaavan (I) mukaisten 7-okso-4-tia-l-atsa-bisykloi3,2,Q?hept-2-eenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Y "ί—rsv_ • // x J-(I) ° jossa kaavassa Z on vety tai esterin muodostava ryhmä, X on metyyli, ftaali-imidobutyyli , CH2C(CH3 ) =N0CH3 tai (CH2)nP0(0R)2, jossa n on 2 tai 3 ja R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi alkyyli, joka on substituoitu asetoksilla tai hydroksilla, (CH3)2NCH2, HC0NHCH2, C6H5CH2CH(OH), CH3OCH2OCH2CH(OH) tai 2 ,2-dimetyyli-l, 3-dioksolan-4-yyli, sillä edellytyksellä, että X ei ole metyyli, kun Y ja Z tarkoittavat kumpikin vetyä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0 v " Y S — C-X Ί ! J-N P(Q), 0^ 3 co2z* jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Z' on esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli, syklisoidaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on hieman huoneen lämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytys lämpötilan välillä, ja haluttaessa esterin muodostava ryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI843137A FI70716C (fi) | 1978-12-18 | 1984-08-09 | Metallmerkaptid som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av 4-tio-2-azetidinonderivat |
| FI843138A FI70902C (fi) | 1978-12-18 | 1984-08-09 | 4-tio-2-azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penemderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96866378A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
| US96866378 | 1978-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793905A FI793905A (fi) | 1980-06-19 |
| FI67853B FI67853B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67853C true FI67853C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=25514601
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793905A FI67853C (fi) | 1978-12-18 | 1979-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat |
| FI793903A FI69845C (fi) | 1978-12-18 | 1979-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793903A FI69845C (fi) | 1978-12-18 | 1979-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60222486A (fi) |
| AU (4) | AU541717B2 (fi) |
| CA (2) | CA1286661C (fi) |
| CH (2) | CH643846A5 (fi) |
| DK (5) | DK161520C (fi) |
| ES (1) | ES8101594A1 (fi) |
| FI (2) | FI67853C (fi) |
| GR (2) | GR81420B (fi) |
| IE (3) | IE50597B1 (fi) |
| IL (2) | IL58576A (fi) |
| SE (5) | SE454779B (fi) |
| YU (4) | YU43628B (fi) |
| ZA (2) | ZA796812B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8509180D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4826832A (en) * | 1986-05-06 | 1989-05-02 | Ciba-Geigy Corporation | Penen compounds |
| WO1996025417A1 (fr) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Suntory Limited | Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant |
| KR20000076105A (ko) | 1998-01-13 | 2000-12-26 | 도리이 신이찌로 | 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물 |
| JP2005239696A (ja) | 2004-01-30 | 2005-09-08 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤 |
| CN112746066B (zh) * | 2021-01-25 | 2023-10-31 | 洛阳华荣生物技术有限公司 | 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用 |
-
1979
- 1979-10-29 IL IL58576A patent/IL58576A/xx unknown
- 1979-11-07 GR GR60450A patent/GR81420B/el unknown
- 1979-11-12 YU YU2760/79A patent/YU43628B/xx unknown
- 1979-11-26 IL IL58804A patent/IL58804A/xx unknown
- 1979-11-29 GR GR60633A patent/GR74491B/el unknown
- 1979-12-10 JP JP79159315D patent/JPS60222486A/ja active Pending
- 1979-12-11 AU AU53710/79A patent/AU541717B2/en not_active Ceased
- 1979-12-13 AU AU53787/79A patent/AU539983B2/en not_active Ceased
- 1979-12-13 FI FI793905A patent/FI67853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 FI FI793903A patent/FI69845C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 ZA ZA00796812A patent/ZA796812B/xx unknown
- 1979-12-14 DK DK533779A patent/DK161520C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 ZA ZA00796813A patent/ZA796813B/xx unknown
- 1979-12-14 DK DK533879A patent/DK533879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-17 SE SE7910390A patent/SE454779B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 CA CA000342069A patent/CA1286661C/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-12-17 YU YU3076/79A patent/YU43464B/xx unknown
- 1979-12-17 SE SE7910391A patent/SE448995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 ES ES487034A patent/ES8101594A1/es not_active Expired
- 1979-12-18 CH CH1121879A patent/CH643846A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 CH CH1121979A patent/CH643265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 IE IE1853/85A patent/IE50597B1/en unknown
- 1979-12-18 IE IE2246/85A patent/IE49877B1/en unknown
- 1979-12-18 IE IE2462/79A patent/IE49876B1/en unknown
-
1982
- 1982-09-27 YU YU2153/82A patent/YU43280B/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU2157/82A patent/YU42125B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-08 CA CA000423146A patent/CA1268183A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-24 AU AU32408/84A patent/AU557545B2/en not_active Ceased
- 1984-09-10 AU AU32884/84A patent/AU563015B2/en not_active Ceased
- 1984-11-14 SE SE8405719A patent/SE461395B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-19 SE SE8405813A patent/SE464027B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-19 SE SE8405812A patent/SE8405812D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-10-01 DK DK237690A patent/DK237690D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-10-01 DK DK236590A patent/DK161970C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-15 DK DK911352A patent/DK135291D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0314037B2 (fi) | ||
| DE2950898A1 (de) | Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| JPH0215552B2 (fi) | ||
| SE436130B (sv) | Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror | |
| JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| US4318912A (en) | 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid | |
| FI67853C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR880001069B1 (ko) | 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| NL8101039A (nl) | 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. | |
| JPH05255250A (ja) | 新規第四級アミンチオール化合物 | |
| JPH0735383B2 (ja) | ペネム誘導体 | |
| SE454590B (sv) | Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat | |
| JPS59139386A (ja) | ２―置換アルケニルチオ―ペン―２―エム３―カルボキシル酸 | |
| JPH07507785A (ja) | ３−置換カルバセフェム | |
| IMUTA et al. | Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins | |
| EP0003415A2 (en) | Beta-Lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation | |
| JPS62270588A (ja) | ペネム誘導体 | |
| FI70902B (fi) | 4-tio-2-azetidinonderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penemderivat | |
| JPH07508274A (ja) | アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン | |
| JP2893186B2 (ja) | １β―アルキルカルバペネム合成中間体の製法 | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| JPH045037B2 (fi) | ||
| JPH0285285A (ja) | 新規な６―アミド―１―メチル―２―（置換―チオ）―カルバペネム類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |