SE461395B - 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner - Google Patents

4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner

Info

Publication number
SE461395B
SE461395B SE8405719A SE8405719A SE461395B SE 461395 B SE461395 B SE 461395B SE 8405719 A SE8405719 A SE 8405719A SE 8405719 A SE8405719 A SE 8405719A SE 461395 B SE461395 B SE 461395B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
mmol
penem
ester
ether
Prior art date
Application number
SE8405719A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8405719D0 (sv
SE8405719L (sv
Inventor
M Menard
A Martel
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8405719D0 publication Critical patent/SE8405719D0/sv
Publication of SE8405719L publication Critical patent/SE8405719L/sv
Publication of SE461395B publication Critical patent/SE461395B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

461 595 Med de nya mellanprodukterna enligt uppfinningen tillhanda- hålls sålunda nya 2,6-disubstituerade penem-föreningar med formeln Y\ 5 / 'min -A- (an: ' 2 -Rzo ¿...u O C022 I vari Y är väte eller hydroxietyl; Z är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp; Alk är en Cl-alkylengrupp; Alk' är en C2-alkylengrupp; A är syre eller svavel; och R20 är en aminogrupp (-NM2), och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Föreningarna med formeln I, vari Z är väte (och deras farma- ceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserade estrar), är potenta antibakteriella medel. Övriga föreningar är användbara mellanprodukter för framställning av de biolo- giskt aktiva penem-föreningarna. 461 395 Eftersom en asymmetrisk kolatom är närvarande i de 2-substi- tuerade föreningarna med formeln I.kan dylika föreningar ex- istera antingen i form av racemiska blandningar (R, S-form) eller såsom individuella högervridande och vönstervridande (R- och S-former) optiska isomerer. Föredragna föreningar är sådana, vars konfiguration vid S-kolatcmen motsvarar'den hos ° naturligt penicillin (SR-konfiguration). Substituenterna i - och 6-ställningarna i de 2,6-disubstituerade penem-för- eningarna kan föreligga i cis- eller trans-ställning i för- hållande till varandra. I det fall penem-6-substituenten in- nehåller en asymmetrisk kolatom identifieras de resulterande isomererna i det följande såsom isomererna A, B, C och'D.
Den föredragna isomeren i föreningar av denna typ är iso- mer B. Separation av de olika optiska och geometriska iso- mererna kan utföras på konventionellt sätt och med för fack- mannen välkända uppspjälkningsmetoder.
Föreliggande uppfinning innefattar föreningarna med formeln I i form av isomerblandningar och även i form av de individuel- la separerade och uppspjälkade isomererna.
De farmaceutiskt godtagbara salterna innefattar ogiftiga karb- oxylsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter såsom sal- ter av natrium, kalium, kalcium, aluminium och magnesium, am- moniumsalter och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkyl- aminer (trietylamin), prokain, dibensylamin, N-bensyl-fi?-fe- netylamin, l-efenamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N-alkylpi- peridin cch_andra aminer som har använts för framställning av salter av penicilliner och cefalosporiner. När en basisk grupp är närvarande innefattar föreliggande uppfinning även 461 395 de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, exempelvis salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, såsom trifluor- ' ättiksyra, p-toluensulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, citron- syra, oxalsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsy- - ra, mandelsyra, askorbinsyra och äppelsyra. Föreningar, som innehåller en sur grupp och en basisk grupp, kan även före- ligga i form av inre salter, dvs. såsom en zwitterjonl Fram- _ etlllningen av ovan beskrivna salter kan utföres enligt kon- ventionella förfaranden för_framställning av salter av ßï- -laktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.
Med uttrycket 'lätt spjälkningsbarr esterskyddande grupp" av- ses en sådan grupp, som har erhållit en alldeles speciell be- tydelse inom p-laktam- och peptidområdet. Många dylika grup- per är kända, vilka används för att skydda karboxylgruppen under efterföljande kemiska reaktioner och som senare kan av- lägsnas medelst andra metoder för erhållande av den fria karboxylsyran. Kända esterskyddande grupper innefattar 2,2,2- -trikloretyl, tertiär alkyl med 4-6 kolatomer, tertiär alken- yl med 5-7 kolatomer, tertiär alkynyl med 5-7 kolatomer, al- koximetyl, alkanoylmetyl med 2-7 kolatomer, N-ftalimidomet- yl, bensoylmetyl, halobensoylmetyl, bensyl, p-nitrobensyl, o-nitrobensyl, benshydryl, trityl, trimetylsilyl, trietyl- silyl, ß-trimetylsilyletyl och liknande. Valet av ester- skyddande grupp är beroende på de efterföljande reaktionsbe-' tingelser som gruppen måste underkastas och de betingelser som man önskar använda för att avlägsna gruppen. Valet av .lämplig grupp är en ren fackmannamässig åtgärd. För använd- ning såsom kemisk mellanprodukt är den mest föredragna es- tern p-nitrobensylestern, som lätt_kan-avlägsnas genom ka- -talytisk hydrering. För framställning av föreningar, som in- nehåller funktionella grupper, vilka är reducerbara under sådana betingelser för avlägsnande av estergruppen,är ett ' föredraget alternatv ß -trimetylsilyletylesterm som kan av- lägsnas gene.behandling med fluoridjoner. Inom ramen för lätt spjanmingsbara esterskyddande grupper faller även fy- 461 395 siologiskt spjälkningsbara estrar, dvs. de estrar som inom penicillin- och cefalosporinområdet är kända att lätt spjäl- kas i kroppen till motsvarande syra..Exempel på dylika fysio- logiskt spjälkningsbara estrar innefattar indanyl, ftalidyl, metoximetyl, glycyloximetyl, fenylglyoyloximetyl, tienylgly- oyloximetyl ooh acyloximetyl med formeln ' o N -cnzc-Y' vari Y' är Cl-C¿-alkyl eller fenyl. Speciellt föredragna estrar av.denna typ är metoximetyl, aoetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, ftalidyl och indanyl.
Det torde vara uppenbart att föreningarna med formeln I kan föreligga i olika solvatiseringstillstånd och de vattenfria liksom de solvatiserade (innefattande hydraterna) formerna faller inom ramen för uppfinningen.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådana, vari Y är'C¥-hydroxietyl.
Speciellt föredragna är de ovan angivna föreningar vari Z i formel I är väte, farmaceutiskt godtagbara salter därav och fysiologiskt spjälkningsbara estrar därav, såsom acetoximetyl, metoximetyl, pivaloyloximetyl, ftalidyl och indanyl.
De mest föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning är sådana, vari Y är Ci-hydroxietyl och 2-substituenten är -CH2OCH2CH2NH2¿ i synnerhet de fria syrorna, farmaceutiskt god- tagbara salterna därav och fysiologiskt spjälkningsbara estrar- na därav. 461 395 De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen kan sammanfattas i formeln Y \__.rs"æ 4-4*\7,: C023' II vari Y är väte eller hydroxietyl, Q är fenyl, R" är en lätt av- lägsningsbar esterskyddande grupp och T är en grupp med formeln -Q-x, aa: x är -(A1x)-A-(A1x')-xzor I mellanprodukterna med formeln II är R" p-nitrobensyl eller trimetylsilyletyl.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst ett el- ler flera av nedan angivna reaktionsalternativ. De olika synteserna kan uppdelas i tre huvudprocesser beroende på det skede i vilket 6-substituenten, dvs. Y, införlivas. I förfarande I är således 6-substituenten införlivad med ut- gångsmaterialet; i förfarande II införlivas Y vid slutet av syntesen och i förfarande III införlivas substituenten Y i ett mellansteg av syntesen. Var och en av de tre huvudpro- cesserna kan i sin tur variera förfarandet för införlivan- de av den önskade 2-substituenten, dvs. X. I allmänhet är det föredraget att införliva substituenten Y i ett mellan- steg av syntesen och att införliva substituenten X genom ' acylering av merkaptidmellanprodukten III eller IIIa, såsom visas nedan, eftersom dessa förfaranden har visat sig vara mest allmänt användbara.
Reaktionsstegen i förfarandet I framgår av följande reaktions- schema: 461 395 8 Förfarande I (variation 1): Tidigt införïivande av Z-subst-ituenten 2% l oAc y XICI SNa Y-CH-CH-Oàc CSI; " ° a o *w së-x - Y '9 ____% M. sc-x I ~ ; _ axe I soclz of' :N\8 u _ cozaw oåí-NYOH - Fuzz' o Y | y 1*- . 'x .. Pøa *Nfiså-'X 4 _ é ' _ ä bas: . °2_.N\(pø3 ' C023' I C023! Y x I OI Y .. | _ g avïagsn. 1-4' / av skydds- u / x ° co a.. øwnp ' of” 2 c cozx f! Ae -_ case- ø - c s - 461 395 Förfarande I (variation Zl: Sent införlivande av 2-substituenten Y || _ - \ OA: _ Y-cx-ca-oac. cszs _ I CHSC sm 0 x-x '!*n~__1,$A0 .K 1 ; *ky SAO _____¿%> w ¶ ' _ _ clzao _ I safu:- °/'-' xx . cozzv! _ 04-4' °H cpzn' 2 - ü 2 . w _ M. sm: Pøa sne .MA _ b . a b oá u cl. *S _ _ 0% N Pø, *P cozn' coza' o . f» f: « f 2-* N ' .
C022" w ' coza' Y S a: Hxhj/ x, avïägsn. av I Wu. S 4--N / 'škyddsgrupp lix C023' co a °a ll X-C-9= acyïeringsnledeï MA = tungmetaflsaït 461 595 10 Förfarande I (variation 3): Sent infórïívande av Z-substituenten - 2 ï °^° ø cswa . 3 ^ ï-cx-caf-oAg csrs I H _, s ._ _ 'II-_ N\ P , o ° H Y-yk Y f-TSW: ---> W-l/“øß --> QHO soclz of ï-x\a cozan íï-NYÖH 0021:' ï"1.__|.scø3 wa ï'*-\.__|, scø: m '_.u~ CJ, bas: .... pø bas. 5 á í n? 3 0 . _ o coza' cozn' u Y O *fl- sa x_¿I__ æ *x sÉ-x A ...u p __ 5 ' Gå øa 04 _ YPøs Y \ S y . | x Jvlägsn. av - '°m__\/S 4-21 / .skyddsgruppi N / x o _ ' 4-5 COZR o cøzia 11 461 595 Vid förfarandet I omvandlas en vinylester (Y=H eller en grupp med den i samband med formeln I ovan angivna betydel- sen) innehållande den önskade 6-substituenten till den eventuellt l-substituerade 4-acetoxi-2-azetidinonen genom en cykloadderingsreaktion med klorsulfonylisocyanat (CSI), följt av reduktion med ett organiskt reduktionsmedel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen utförs lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel,såsom dietyleter, vid en temperatur av 0°C eller' därunder. Reduktionssteget kan utföras i en vat- tennaltig eller vattenhaltig organisk reaktionsblandning vid en temperatur av 0° eller därunder och vid ett måttligt ba- siskt pH-värde.
Efter bildning av 4-acetoxi-2-azetidinonen kan förfarandet I uppdelas på tre olika vägar. Enligt en syntesväg (variation l) omsätts azetidinonen med en tiolsyra X-g-SH, vari X har den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen, eller ett salt därav i ett lämpligt lösningsmedel (exempelvis vat- tenhaltigt eller vattenhaltigt organiskt). Förträngning av acetoxigruppen resulterar i införlivandet av den önskade 2- -substituenten i azetidinonen i detta skede. Förträngnings- reaktionen utförs företrädesvis vid rumstemperatur eller där- under och vid ett måttligt basiskt pH-värde (ca. 7,5). När Y nar annan betydelse än väte separeras företrädesvis cis- och transisomererna av den erhållna azetidinonen (exempel- vis genom kromatografering) i detta skede av processen. Ovan angivna variationer 2 och 3 omvandlar 4-acetoxi-2-azetidino-- nen till 4-acetyltio-2-azetidinon- respektive 4-trityltio-2- -azetidinonprodukterna genom nukleofil förträngning med tio- ättiksyra respektive trifenylmetylmerkaptan (eller ett salt därav, såsom natriumsaltet). 4-tioazetidinonen omsätts därefter med en glyoxilatester O n HC-CO2R", vari R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddan- de gruPP> såsom p-nitrobensyl eller trimetylsilyletyl, el- ler ett reaktivt oxoderivat därav, såsom ett hydrat, i ett 461 595 12 inert organiskt lösningsmedel (exempelvis bensen, toluen, xylen eller liknande) och företrädesvis vid förhöjd tem- peratur (exempelvis från 50°C upp till återflödestempera- turen föredras). När ett hydrat av estern utnyttjas kan det erhållna vattnet avlägsnas azeotropiskt eller med en mole- kylsil. Hydroxiesterprodukten bildas såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas genom kromatografering eller användas direkt i efterföljande steg.
Omvandling av hydroxiestern till motsvarande klorester upp- nås genom omsättning med ett kloreringsreagens (exempelvis SOCl2, P0Cl3, PCl5 eller liknande) i ett inert organiskt lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, met- ylenklorid, dioxan eller liknande) i närvaro eller frånvaro av en bas, företrädesvis en alifatisk tertiär amin (exempel- vis trietylamin) eller en heterooyklisk tertiär amin (exem- pelvis pyridin eller kollidin). Reaktionen utförs med för- del vid en temperatur från ca -l0°C till rumstemperatur.
Kloresterprodukten erhålls såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas för användning i efterföljande steg.
Fosforanmellanprodukten erhålles genom omsättning av klores- tern med trifenylfosfin i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, di- metoxietan, dioxan eller ett alifatiskt,cykloalifatiskteller aromatiskt kolväte (exempelvis heaxn, cyklohexan, bensen, to- luen eller liknande) i närvaro av en bas, företrädesvis en organisk tertiär amin, såsom trietylamin, pyridin eller 2,6- -lutidin. Reaktionen utförs med fördel vid temperaturer från rumstemperatur till lösningsmedelssystemets áterflödestempe- ratur.
I detta skede kan processen ånyo ta två reaktionsvägar. Enligt variation I (där 2-substituenten redan har införlivats) om- vandlas fosforanmellanprodukten till den önskade penem- 13 461 395 -föreningen genom att man utför en termisk cyklisering i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från strax över rumstemperatur till lösningsmedelssystemets åter- flödestemperatur. Cykliseringen utförs lämpligast under _ återflödesbetingelser. Lämpliga inerta organiska lösningsme- del innefattar alifatiska, cykloalifatiska och aromatiska kolväten (exempelvis bensen, toluen, hexan, cyklohexan), ha- logenerade kolväten (exempelvis metylenklorid, kloroform, koltetraklorid), etrar (dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dimetoxietan), karboxylsyraamider (exempelvis dimetylform- amid), di-Cl-C6-alkylsulfoxider (exempelvis dimetylsulfoxid) eller en Cl-C6-alkanol (exemelvis metanol, etanol, t-butan- 01) eller en blandning därav.
Enligt variationerna 2 och 3 omvandlas fosforanen till en tungmetallmerkaptid med formeln ewa, Cfišß' .III eller HQCOOCH3 -v vem, oc C023" III; vari Q är fenyl, x är 1 eller 2 och M är Cu(II), Pbuï) eller Hg(II) när x är 2 eller Ag(I) när x_är 1. Merkaptidbildningen åstadkoms genom omsättning av fosforanen med ett salt av Hg(II), Pb(II), Cu(II) eller Ag(I) eller med (metoxikarbonyl)kvicksil- ver (II) acetat i ett metanolhaltigt lösningsmedel och i när- VaIO EV 461 395 14 en organisk eller oorganisk bas, såsom anilin, pyridin, kollidin, 2,6-lutidin, ett alkalimetallkarbonat eller lik- nande. En föredragen bas är pyridin. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller, om så önskas, under måttlig kylning eller upphettning. Anjonen (A) i tungmetallsaltet kan vara vilken som helst anjon som ger ett lösligt salt i det val- da lösningsmedlet, exempelvis N03", CH3COO-, BF4-, F-, C104-, N02 , CND etc. Merkaptidmellanprodukten omsätts därefter O . I med ett acyleringsmedel som har förmåga att införa gruppen X-(lk, vari X är den önskade penem-2-substituenten. Acyleringsmedlet O 0 (X-3-CD ) kan vara syran X-3-OH eller ett reaktivt funktio- nellt derivat därav, såsom en syrahalid (företrädesvis syra- klorid), syraazid, syraanhydrid, blandsyraanhydrid, aktiv es- ter, aktiv tioester etc. Acyleringen utförs i ett inert lös- ningsmedel (exempelvis ett halogenerat kolväte, såsom metyl- enklorid, eller en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter) och, när ett syraderivat används, i närvaro av en syraacceptor, såsom en tri(lägre alkyl)amin (exempelvis trietylamin) eller en tertiär organisk bas, såsom pyridin, kollidin eller 2,6-lutidin. När den fria syran används utförs acyleringen i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.
Acyleringen av merkaptiden kan utföras inom ett vitt tempe- raturintervall men utförs företrädesvis vid en temperatur' från ca -20° till +25°C. Efter acyleringen cykliseras den erhållna fosforanen, såsom beskrivits ovan, för erhållande av den önskade penem-estern. . - Bildningen av fosforanen via merkaptidmellanprodukten (va- riationerna 2 och 3) har visat sig resultera i produkter med mycket bättre renhet än de som erhålls medelst det mera konventionella förfarandet enligt variation 1.
Så snart den karboxylskyddade penem-föreningen har bildats kan skyddsgruppen avlägsnas medelst konventionella avblocke- ringsförfaranden (exempelvis hydrolyâ; hyårering eller foto- 461 395 lys) för erhållande av den avblockerade penem-föreningen. Av- lägsnandet av p-nitrobensylestern kan exempelvis åstadkommas genom katalytisk hydrering i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, såsom palladium eller rodium innefattande derivat därav såsom oxider, bydroxider eller halider, varvid kata- lysatorn eventuellt är avsatt på en konventionell bärare, så- som kol eller diatomacêjord. Man använder ett icke-reducer- bart vattenhaltigt eller vattenfritt inert lösningsmedel, så- som vatten, etanol, metanol, etylacetat, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan. Hydreringen kan utföras vid atmos- färstryck eller förhöjt tryck och sker lämpligen vid rumstem- peratur under en tidsrymd av ca. 1-5 timmar, beroende på det lösningsmedel och den katalysator som används. Om man under hydreringen använder en ekvivalent mängd av en bas, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid eller en amin, kan produkten utvinnas i form av ett karboxylsyrasalt. Av- lägsnandet av ß -trimetylsilyletylesterm en annan använd- bar skyddsgrupp, åstadkoms lämpligen genom behandling med en fluoridjonkälla. Andra esterskyddande grupper kan på liknan- de sätt avlägsnas medelst för fackmannen välkända metoder.
Vid ett andra huvudförfarande (förfarande II) är reaktions- stegen följande: ' 461 395 1@L För-farande II (varíation'1): Tidigt inför-Hvande av Z-substituenten om: u cxz-ca-oac .csxi | XC-SNH E x f f: _ :I/sc* ___.> Jsc-x H - HW' I som: of xx cozn' øf-N OH 0 o _ ,së x Ä- i b. '- I à Cfizfl' cozau I C023' Q ' coin' .. 2 ' ' avïagsn. av R /S skyddsgrupëp ' l / x _ o co a 17 461 395 För-farande II (variation'2): Sent ínför-Hvande av Z-substituenten OAc _ cxfg-cz-x-OA: ___cä> , | .~ 4--M\ P I O g - M ' sm ' *få _ --> -:> w ' v f” I soclz i. . i cola' I 3 ä *r MA â§u° bflfi' )__N Pø basr i ' cozn' cozn' 0 'i C023' COZR” S 2 ' | / x r "1- s x .__-u 64 ba§ N /I .l ' _ o R' CQ2 y . s avïägsn. av 3% -*-_> x skyddsgrupp' 4__N / _ ' 0 C92? 4161 595 18 Förfarande II (variation-ä: Sent 'införïivande av Z-substítuenten ca -cx-oae- csz; om øBCSNa š 2 ' pH 7.5 0 K 3 -_|/scø3 ___; -scøa I N 'fm TN ' soc12 o xx cozn' 04* OH cozn' _r scøa P-øa . __|, scøB m cf-NYCL bas oá_.l~l\(pø3 bas i 00212' cozn' o o ._TSM x_å_ Q 53-1 A' oâi-u Pø: s /__u Pøa s 0/ __.|/ s ' __” / X _ y yy-'Lírs x ba: n' “ C02 Q av1 ägsn .av-é skyddsgrupp' 19 461 395 Såsom framgår är förfarande II i huvudsak detsamma som för- farande I (med undantag av att Y måste vara väte) fram till det termiska cykliseringssteg som ger den 2-substituerade penem-föreningen. Om så önskas införs emellertid nu en 6- -substituent i detta skede genom omsättning av 2-penem-för- eningen med en lämplig elektrofil i ett inert lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoxietan eller liknande) och i närvaro av en stark bas. Vid detta förfaran- de kan 2-penem-föreningen omsättas i form av den fria syran (erhålls genom avblockering såsom beskrivits ovan) i närva- ro av ca två ekvivalenter bas eller alternativt kan en lämplig 2-penem-ester användas i närvaro av ca en ekvivalent bas. Man använder en ester som är inert med avseende på an- jonkemin (reaktionen innefattar anjonbildning med bas, följt av omsättning av elektrofilen med penem-anjonen), d.v.s. tri- metylsilyl. Penem-estrar med aktiverade metylengrupper, såsom p-nitrobensyl, är icke lämpliga, och om 2-penem-estern är av denna typ måste den först avblockeras och antingen användas såsom den fria syran eller omvandlas till en lämplig ester.
Den speciella bas som används är icke kritisk och de vanliga starka baserna, såsom natriumhydrid, fenyllitium eller butyl- litium, är lämpliga. Man använder emellertid i synnerhet en litiumdisilydamid eller en litiumdialkylamid, såsom litiumdi- cyklohexylamid (LDCA), litiumdietylamid, litiumdiemtylamid eller litiumdiisopropylamid (LDA).
Elektrofilen väljs sà att man erhåller den önskade Y-substi- tuenten vid omsättning med anjonen och är exempelvis acetal- dehyd, som ger upphov till hydroxietyl-6-substituenten. In- förandet av 6-substituenten medelst detta förfarande utförs företrädesvis under kylning (exempelvis vid en temperatur från -800 till OOC) i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i Canadian Journal of Chemistry âg (19) (1972) 3196-3201. 461 595 N Efter bildning av den önskade 2,6-penem-föreningen kan en eventuell esterskyddande grupp avlägsnas såsom angivifis ovan för erhållande av den från skyddøgrupper befriade pro- dukten.
Det tredje huvudreaktionsförfarandet (förfarande III) fram- går av följande reaktionssçhema: Förfarande III (variationer l och 2). ,scø3 n scøa w 0"' x crf-K, Y *N scø, --> 'I h. . nïn\ B avlägsn. av MA/ba. ßkyöêßgruvp *-_;],scø, w“~ sE_x j _ J Ü' .| o ____N\ 2! 4 6 1 3 9 5 FIX. ,scø3 *x ,su (__-tkr: _ ' o NN; Ho ' - o ïøzn' - i x-ë- ® V -N oz: i - ' 0 B cozn' avlägsn. av k dd V goçlz 5 Y.__59I'UPP v i ' ? '\-\.__TSCø3 Y\_T5C.X 4 1 _ O, ' . Ä \ vøa - . b". ' m av yïfiscøf* Yu ' AE x o/ oå-u ou CO R' 2 - ° cogn- 461 595 22 *R sa ä. së-x --N ø I i --a ci 054 3 . da coza' C023. i, x-É- 9 I l/šíí o *R så-x ya. ,s -x ..;N - ø _-.N 0032-' cozn' I x I x o a' - « o n' C02 _ C02 _. avlägsn. av _ Wlääsfi- av _ skyddsgrupp SKYWSEINPP Y 2 .
R x 511- I x 4_-a ¿fl-ll 0 . . g man C023 B = blockeringsgrupp för ringkväve 4-trityltio-Z-aretidinonen vid förfarande III bildas på det sätt som beskrivits enligt förfarande II (variation 3).
Ringkvävet i azetidinonen skyddas därefter medelst en kon- ventionell, lätt avlägsningsbar blockeringsgrupp, såsom tri- organosilyl (exempelvis trimetylsilyl eller t-butyldimetyl- 23 461 395 silyl), metoximetyl, metoxietoximetyl, tetrahydropyranyl eller liknande. Införandet av den önskade Y-substituenten i l-ställningen i azetidinonen åstadkoms därefter genom om- sättning av en lämplig elektrofil med den N-skyddade azeti- dinonen i närvaro av en stark bas (reaktionsbetingelserna är de som ovan har beskrivits i samband med förfarande II).
I detta skede kan förfarandet ske utmed två vägar, beroende på tidpunkten för avblookering av azetidinonen.
Enligt en väg avblockeras den N-skvddade mellanprodukten me- delst konventionella förfaranden (exempelvis syrahydrolys) och omvandlas därefter till 2,6-penem-föreningen via aster- bildning, klorering'av hydroxiesternfl omvandling av klores- tern till en fosforan, omvandling av fosforanen till en tung- metallmerkaptid, acylering av merkaptiden med o X-g-Q, termisk cyklisering av den erhållnavfosforanen för erhållande av 2,6-penem-estern och avlägsnande av den karb- oxylskyddande gruppenf Reaktionsbetingelserna för dessa steg är de som avslöjas i samband med förfarande II (variation 3).
En alternativ väg innebär omvandling av den N-skyddade aze- tidinonen till en tungmetallmerkaptid, acylering av merkap- tiden med gruppen X-CI-Q avlägsnande av den N-skyddande gruppen, omsättning av den från skyddsgruppen befriade azeti- dinonen med glyoxylatestern, klorering, omsättning av klor- estern med fosfin för erhållande av fosforanen, cyklisering av fosforanen för erhållande av penem-estern och avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen för erhållande av 2,6-pe- nem-föreningen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg har avslöjats ovan. 461 395 24 Penem-föreningarna i form av de fria syrorna kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter därav eller till lätt avlägsningsbara estrar därav ( i synnerhet fysiologiskt spjälkningsbara estrar). Salter kan framställas genom omsätt- ning av den fria syran med en stökiometrisk mängd av en lämlig ogiftig syra eller bas i ett inert lösningsmedel, följt av utvinning av det önskade saltet exempelvis genom lyofilisering eller utfällning. Estrar (1 synnerhet fysio- logiskt spjälkningsbara estrar) kan framställas på ett sätt analogt med framställningen av motsvarande estrar av penicil- liner och oefalosporiner. Erhållna isomerblandningar kan uppspjälkas i de separata isomererna enligt kända metoder.
Blandningar av diastereomera isomerer kan exempelvis separe- ras genom fraktionerad kristallisation, adsorptionskromato- grafi (kolonn- eller tunnskiktskromatografi) eller andra lämpliga separationsmetoder. Erhållna racemat kan uppspjäl- kas i antipoderna på sedvanligt sätt, exempelvis genom fram- ställning av en blandning av diastereomera salter med optiskt aktiva saltbildande reagens, separation av de diastereomera salterna och omvandling av salterna till de fria föreningar- na eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt akti- va lösningsmedel.
De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen kan följaktligen användas vid ett förfarande för framställning av föreningar med formeln I, vilket förfarande innebär att man i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur strax över rumstem- peratur till lösningsmedlets àterflödestemperatur cykliserar en förening med formeln I' \__r$°'1' °*_" w, v mi, 461 395 vari Q är fenY11 Rll är en lätt avlägs- ningsbar estergrupp och X är -(Alk)-A-(Alk')~R201 meåßlßt 1 och för sig kända metoder avlägsnar den avlägsningsbara ester- gruppen och eventuellt omvandlar en förening med formeln I, vari Y är väte, till en förening, där Y är en substituent, genom behandling av nämnda produkt med en motsvarande elek- trofil i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en stark bas.
De penem-föreningar i form av de fria syrorna som tillhan- dahålls enligt föreliggande uppfinning och de farmaceutiskt godtagbara salterna och fysiologiskt spjälkningsbara estrarna av nämnda syror har visat sig vara potenta antibakteriella medel med brett spektrum, vilka är användbara vid behand- ling av infektionssjukdomar hos djur, inklusive människa, orsakade av både gramnegativa och grampositiva organismer.
Föreningarna har även värde såsom näringstillskott i djurfo- der och såsom medel för behandling av mastit hos boskap.
De 2-penem-syror (och fysiologiskt spjälkningsbara estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav) som tillhanda- hålls enligt föreliggande uppfinning (dvs. föreningar med den allmänna formeln I, vari Y~H) uppvisar antibakteriell ak- tivitet i sig och är även användbara mellanprodukter (före- trädesvis i den karboxylskyddade formen) för framställning av de 2,6-disubstituerade penem-föreningarna I via anjon- bildning och omsättning med en elektrofil. 461 595 26 Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Av bekvämlighetaskäl används vissa förkortningar i exemplen.
Nedan följer en förklaring till betydelsen av mindre uppen- bara förkortningar: csI“' pet. eter k.p.
NMR eter Celit LAB n-BuLi MIBK Et Tr Me THF ' Ph DMF TEA PNBG TH? TFA HMPT (eller HMPA) EtOAC DMSO Ac M8 DMAP PY _ LDA klorsulfenylisocyanat petroleumeter kokpunkt' kärnmagnetreeonans dietyleter (om ej annan anges) diatomacëjord-produkt litiumaluminiumhydrld n-butyllltium metylisobutylketon C2H5~ -ctcsnsïa C83- . tetrahydrofur fenyl dimetylformamid trietylamin p-nitrobenaylglyoxylat tetrahydropyranyl trifluorättiksyra hexametylfoefortriamid etylacetat dimetylsulfoxid ca3co- ' CH3S02- 4-dimetylaminopyridin pyridin litiumaiisopropylamia J 27 461 395 Exempel 1 (1'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(l'hydroxietyl)-2-(2-aminoetoxi- metyl)penem-3-karboxylsyra (isomer É) OH _ Ås. S '_ z9mzwzmz 0 æzfi (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-(2-azidoetoxi)acetyltio-3-(l'- hydroxietyl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- acetat)-2-azetidinon (isomer B) 0512403 OH cl mi' QB IJ She ueasicigsesu I; ssinea 19 ï]¶'\\o*”\*'N3 _¿LM _,\\,,N3 En' M3 WWF a If n: g 'rn ' o 4,3 Ézm - “Egna ÉPNB Till en omrörd lösning av 820 mg (l,l6 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) silver-3-(1'-hydroxietyl)-l-%pflfltrobensy1-2"- trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B) i 20 ml THF sattes vid -l5° (metanol-isbad) under kväveatmosfär i tur och ordning 0,l64ß ml (4,66 mmol; 4,02 ekvivalenter) trietylamin, 0,589 ml (4,64 mmol; 4,00 ekviva- lenter) klortrimetylsilan och 81,2 mg (l,l2 mmol) imidazol.
Blandningen omrördes 18 timmar (över natten) vid rumstempe- retur een kylaee därefter till -1o - -1s°. :vill blandningen sattes 0,220 ml (2,72 mmol) pyridin och därefter en lösning 1 av 372 mg (2,27 mol; 1,96 ekvivalenter) 2-azidoetoxiacetyl- klorid i 20 ml CH2Cl2. Blandningen omrördes l time vid rums- temperatur. Efter filtrering av precipitatet tvättades filt- ratet, utspätt med etylacetat, i tur och ordning med lN klor- vätesyra, saltlösning, mättad natriumbikarbonatlösning och saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades för erhållande av 748 mg av en olja. Denna olja upplöst i fuktig CH2Cl2 (20 ml med 3 droppar vatten) behandlades med 2 droppar triklorättiksyra vid rumstemperatur under 30 minuter. Bland- 461 395 28 ningen tvättades med mättad natriumbikarbinatlösning och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades för erhållande av 695 mg av en olja i form av en râprodukt. Oljan renades genom kolonnkromatografering (15 g SiO2; elueringsmedel EtOAc:CH2Cl2 = lzl), varvid man erhöll 538 mg (0,739 mmol; utbyte 63,7%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en gulaktig olja: *nu (cucis) s» 1.2: (a. a-eaz. GiB-w- S-G (2fi- *H1 ocg 7_3.g_4 ppm (arena: ast; 1: (rent) umax= 3420 (ou). zioo (-ua). nso (c-oaoeh mo m* (ua-stan a: 0.20 (cazczfmom mn. (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-p-nitrobensyl-6-(1'-hydroxietyl)-2- (2-azidoetoximetyl)penem-3-karboxylat (isomer B) a, ._ - n fm )~. s 3 J* lïíi 6 __EEEE__. N\%?'°ä“mšmä5 0 n På, _ Å - damm 2 V En lösning av 490 mg (0,673 mmol) (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- 4-(azidoetoxi)-acetyltio-3-(l'-hydroxietyl)-l-(p-nitrobensyl- 2“-trifenyl-fosforanyliden-2”-acetat)-2-azetidinon (isomer B) i 80 ml toluen âtèrloppskokades försiktigt under 3 timmar. Av- drivning av lösningsmedlet i vakuum av en oljig återstod, som renades genom kolonnkromatografering (10 g SiOH2; eluerings- medel 5-10% EtOAc i CH2Cl2), följt av kristallisation ur CH2Cl2-eter, varvid man erhöll 202 mg (0,449 mmol; utbyte 66,8%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ljusgula kristaller.
.: (Cans) 5, L” (33, 5, ;.5_5g¿, 533.13), 2.18 (IH, br. Om; 3.2-3.9 (sn n -ca - oefi uësz. 3.9-4.5 (ln. n. H-1'>. 4-45-4-12-4-75-5-02 (IH- 0 I 2 An-typ , ca -za. s.oz-s.:s-s.:s-s.s7 (za. AB-typ --CH2A=>- S-62 KIK- z a. a.1n=. a-sz och 1.42-1.55-a.1a-a.za ppm <4Hf Ä2'B2'« *f°““' ““)' -1 1: (nujaia vm_x=_a4so (-on). 211fl <-N3>- 1755 *ß'1ëF==”* °°h 15°° °“ (enter) . ' 29~ 461 395 Ett analytiskt prov erhölls genom ytterligare kristallisa- tion med smäitpunkten 1o7-1oe° (cnzclz-efier). “v (Egna) xmu: 264 (a 12000) och 323 :nu u: 920m: n: se: :cazcif mom-mn Anu. ber. få: cmannsgs: c 43,10, g 4,35, n 15,33, s 7,13, fvnflâ: C 47.81, H 4.181!! 15.00, S 7.1.6 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-1'-hydroxietyl)-2-(2-azidoetoxi- metyl)penemr3-karboxylsyra (isomer B) ox - ou JH. S JM 5 _ I I 2- cflzocx-xzcazua ___-p N NI \à-cflzocflzcflznuz o g o cozvns 0211 En Lösning av 180 mg (0,400 mmol) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)- p-nitrobensyl-6-(1'-hydroxietyl)-2-(2-azidoetoximetyl)penem- 3-karboxylat (isomer B) i 18 ml THF blandades med 19 ml eter, 18 ml vatten och 180 mg 10% Pd-C. Blandningen hydrerades (H2, 3,8 x 105 Pa) 2,5 timar vid rumstemperatur. Efter av- filtrering av katalysatorn tvättades det vattenhaltiga filt- ratet med etylacetat och lyofiliserades, varvid man erhöll 84,4 mg (0,293 mmol; råproduktutbyte 73,2%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gulaktigt pulver i form av en rå- proaukt. uv (H20)Å,max= 305,5 ( 84800) och 255 mu ( 63000).
Pulvret renades genom högtrycksvätskekromatografi (Water C18 Micro Bondapack Reverse Phase 30 cm x lo m; elueringsmedel 1% CH3CN i H20) för erhållande av 44,7 mg (0,l55 mmol; utby- te 38,8%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt pulver. 'am (D20) 6: 1.34 (BH. d. J-6.4 az, ena-1'), 3.26 (za, m, -enas), 3.02 (za, n. -oggacnz 1'.6a2Hz| Hz' “"6)| 402-404 (my m' H“1',| 4052- ' d' Hz, ')| 3.94 (ia. aa, J6_ 1: cxaz-skiva)vmax= 3420 (ox), 3000-2000 (br. cozaa. 1105 (s-13k;am; och 1s1s =u'1 c-0025): av (ago) Am.x= 306 (e 5300) och :sa mp (e ;50q;, 461 395 3° Exemgel 2_ 2-(2-aminoetoximetyl)penem-3-karboxylsyra (via merkaptidmellangrodukt) s I :ulåcazmzæzmz zu Etyl-2-kloretoxiacetat rum 3 01 clwäæfa* “" I; iso-wow' En blandning av 24,5 g (0,200 mol) etylkloracetat, 8,80 g (0,300 mol) etylenoxid och 0,40 g (1,9 mmol; torkad i vakuum) tetraetylammoniumbromid upphettades 6 timmar i en bomb vid 150-l60°. Efter kylning destillerades reaktionsblandningen under reducerar tryck, vervia merernön 6,66 g (s4,4 mel; 27,2%) etylkloracetat med kokpunkten 22-24° (0,5 mm Hg) och 8,39 g (50,4 mmol; 25,2%) etyl-2-kloretoxiacetat såsom en färglös olja med kokpunkten 49-53° (0,1 mm Hg); *mr (mia: 6: 1.:: hu. =. -1-m.-ca,>. :.s-4.0 (fn, n. A222.-caacnz-cl), 4.15 (zu, s, -cocnzo-3. 4.26 ppi (Zl-I, q, Jf/Bm-Olzflsh lrflfent) V-u: 1740 fl-l (CIO ostar).
Förfarande enligt D. Klamann et al, Jastus Liebig Ann. Zlg (l967) 59 (Rapp: utbyte 42%, kp S5,5°/0,35 mm Hg).
~Etyl-2-azidoetoxiacetat “wa :_6733 m v, /\/"a En blandning av 7,71 g (36,3 mol) etyl-2-kloretoxiacetat och 3,31 g (50,9 mmol) natriumazid i l00 ml DMF upphettades 3,5 timmar vid 80-900, efter vilken tid tunnskiktskromatogra- fi (hexan:eter l:l)_antydde att reaktionen var fullbordad.
Den kylda blandningen hälldes i 1 liter vatten och extrahera- 31 461 395 des med 3 x 250 ml eter. Extrakten tvättades med vatten två gånger och saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 7,16 g (4l,4 mmol; 89,4%) etyl- 2-azidoetoxiacetat såsom en gulaktig olja; %“' (axla) 5, 1:39 (33, t, 3.733, -OCl-lzgflah 3.3-4.0 MH» u. -OCHZ ca2u3). 4.1: (za. =. -cocnzo-). 4-22 PP» (IH, q. J-vnz. -°Eë;°H39' 1: (rent) v = 2100 (Na) och ivsu e='l (c-0 asteri- NIX Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 2-azidoetoxiättiksyra se u Neon Ho\\r),\\\ n -----» 3 Q\I/^\\aø”\~// 3 Hoqumi 0 G/”\~/' 2 Till en lösning av 6,56 g (37,9 mol) etyl-2-azidoetoxiacetat i 80 ml metanol sattes 80 ml av en lN vattenlösning av nat- riumhydroxid och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten (17 timar). Efter avlägsnande av olösligt material av- drevs metanolen i vakuum och återstoden mättades med natrium- klorid och tvättades med 3 x 30 ml eter. Vattenskiktet sur- gjordes med 30 ml 3N klorvätesyra och extraherades med 4 x 40 ml eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 4,25 g (29,3 mmol; 77,3%) 2-azidoetoxiättiksyra såsom en färglös °ljai 'hur (cnciaa-á: a.:-4.o (nu, n. -ocazczaznan 4.22 (28. S. -Cbczizo-L 9.52 ppm (m. s. -cozm växlade med 020): i: (renfivm: zsoo-asoo (bn-conz) 21oo (un) och 111m an* c«»a5m.| Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 2-azidoetoxiacetylklorid 461 395 32 En lösning av 2,09 g (l4,4 mmol) 2-azidoetoxiättiksyra i 5 ml tionylklorid omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. Överskot- tet tionylklorid avlägsnades i vattensugsvakuum och återsto- den, som upplöstes i 10 ml bensen (torkad över molekylsilar) indunstades i vakum. Den på så sätt erhållna oljan torkades i vakuum (vattenpump) över natriumhydroxid l timme, varvid man erhöll 2,23 g (l3,6 mmol; 94,4%) 2-azidoetoxiacetylklorid såsom en färglös olja; H“'(°1¶ & &43(2m hc. :, J-suz, -cazo-1 3.78 (za. br. :. J-snz. -ca2u3>och 4.50 pp us. s, -cocuzo-y, uu-enc) vw: :zoo (un) mer, xaoo m* c-cocn.
Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. _ 4-(2*-azidoetoxiacetyltio)-1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon COZPNB “a Till en omrörd lösning av 7,96 g (l2,0 mmol) silver-l-(para- nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon- 4-tiolat i 100 ml diklormetan innehållande 1,94 ml (2Ã,0 mol) pyridin sattes vid 0-5° under kväveatmosfär en lösning av 2,23 g (l3,6 mol) 2-azidoetoxiacetylklorid i 20 ml diklormetan och blandningen orördes 2 timmar vid rumstemperatur. Efter filtrering av precipitatet indunstades filtratet och den res- terande oljan renades genom kolonnkromatografi (S102, löflg; elueringsmedel EtOAc: CH2Cl2 = lzl). Man erhöll 4,216 g (6,l7 mol; Sl,4%) av den i rubriken angivna fosforanen såsom ett gulaktigt skum. Detta skum användes i efterföljande steg. Ett analytiskt prov erhölls genom kristallisation ur en l:9-bland- ning av diklormetan och eter med en smältpunkt av 128-1290 (sönderdelning); 1: (nujaix vm_x= zoso (-ua). 1155 (B-1-kran) och lsso :-71 (annah Anu.. benför cuazonso7vsz c 59.74. u 4.42, n 1o.zs.
S Löüfimnet: C 59.33, B 4.49, N 9.69, S 5.19: tlc (EtOAc) nf-m55, 33 461 595 p-nitrobensyl-2-(2-azidoetoxi)metyl-penem-3-karboxylat S%NNS s 1 Ef M __=.u=.=2__. :I H m, m, N Å 2223 J 3 ä i: m: - co rus z _ - 2 En lösning (grumlig) av 4,13 9 (6,04 mmol) av ovannämnda fosforan i 200 ml toluen återloppskokades 1,5 timmar under kväveatmosfär. Efter avlägsnande av olösligt material avdrevs lösningsmedlet i vakuum och den resterande oljan renades ge- nom kolonnkromatografi (SiO2, 80 g; elueringsmedel 5% eter i bensen). Man erhöll 2,44 g (6,02 mmol; 99,6%) av den i rubri- ken angivna föreningen såsom en gulaktig olja. Denna olja an- vändes i efterföljande steg. Kristallisation ur en l:9-bland- ning av diklormetan och eter gav ett analytiskt prov med smält- punkten 88-89,50; 'xm- (cncia) 6: 3.35 (za, u. a-sazfoczzz-L trans _ 3.85 (IH, då, Jga-löiiz, Jds-BJS Hz, CG-il), 4.73 (Zl-l, ABq, JIIG, 19 3947 (m) “g J c6-H)| (m) t! cz-csz). s.ao (zu. ang, a-1:.s, 9, -ocszazå. s.sa (1x, aa, :trans- zaz., ac-ilqis az. cs-nz. 1.so-1.sa-a.1z-a.z1 pp» un, Azuazu Hsh i: (nujol) Vau: 2100 (413), _1785 (B-lalctwu) och 1695 cm-l (nur) w (annu) Alu: :sa nu (eizooo). 320.5 nu (essoo) u: (bensefi) eterllfl.) lit-msn. 2-(2-aminoetoxi)metyl-penem-3-karboxylsyra en OCH CH Hz/Pd-C Él/S o qf" 2 2 Å O H CO PNB 2 En lösning av 1,62 g (4,00 mol) av ovan angivna azidoester i 50 ml dimetoxietan blandades med 50 ml eter, 50 vatten och 1,62 g 10% Pd-C (Engelhard) och hydrerades 2,5 timmar vid 461 395 34 rumstemperatur (vätgastryck 3,8 x 105 Pa). Efter filtrering av katalysatorn tvättades vattenskiktet 2 x 50 ml eter och därefter med 50 ml etylacetat. Vattenlösningen lyofiliserades för erhållande av 817 mg (3,34 mmol; 83,6%) av den i rubriken angivna aminosyran såsom ett gulaktigt pulver; uv (Hzmflmax: 304 mu (55000) .' Detta material renades genom högtrycksvätske- kromatografi (Waters, C18 Micro Bondapak Reverse Phase 30 cm x mm; elueringsmedel 1% CH3CN i H20), varvid man erhöll 432 mg (l,77 mmol; 44,2%) av den i rubriken angivna amino- syran såsom ett vitt pulver; “än (D20) år 3-19-3-'9 (4Hp n; (mg då; “ap Jqm'-1a9 Hz' c6-fl)| 3.88 (18, dä, 39-1163 Hz, Jäs-SJ Hz, (Is-H), 4.52-4.70-4.83-5.01 (211, AB typ , 62418204 och 5.77 pp (18, då. Jah-LG flm -Tumfl-S Cs-Hh i: (nr-skiva vw: 1779 (B-laktu) och 1.580 and hcozfih w (H20) Ä-“t 304 I!! (25400), 256 nu (23100).
Exempel g Z-(Z-aminoet ltiounet l) nem-B-karbo ls ra (via merkaptomellanprodukt) I :Q “zsmzæzmz , \ Cßfl Z-azidoetylmetansulfonat Brfiizcfizu-l ___... uaqizçgaqg En lösning av 7,5 g (60,0 mmol) brometanol och 5,0 9 (76,9 mmol) natrimazid i 30 ml HMPT upphettades 2,5 timar vid 1150.
Rßaktionsblandningen kyldes till 23° och späddes med 100 ml diklormetan. Det fasta materialet avlägsnades genom filtrering och därefter avdrevs diklormetanen i rotationsindunstare, var- vid man erhöll en gulaktig vätska, som kyldes till 0° och i tur och ordning behandlades med 3,57 ml (72,0 mmol) mesylklo- rid och 10,0 ml (72, mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen omrördes l timme vid 0° och därefter 6 timar vid 230 och häll- des i 300 ml vatten. Vattenlösningen extraherades med 1 x 200 ml '(0,3 torr); 5,8 g, 58,5%; 461'395 och 4 x 100 ml eter; eterextrakten kombinerades, tvättades 1N klorvätesyra, vatten, en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades i rotationsindunstare till en orangefärgad vätska, som destillerades i högvakuum; kokpunkt 95-1000 i: (renfivmx: 2005 1. 'm (mig) a: (a. us), 1:45 (s. sug-o), ms m. sag-o) an' 3.03 (s. BH, 0633), 11.43-21.76 (m. 28, H-2)0ch 4.2-4.46 ppm (I: :av H-JJ- 2'-azidoetyltioglykolsyra Å zuuzaamu + _______, 3 2 2 Nascazcoona 2- H* uacazcazscnzcoon 3,14 g (34,l mol) tioglykolsyra behandlades med 68 ml (68,0 mmol) av en lN natriumhydroxidlösning och den erhållna lösningen omrördes 0,5 timar vid 230 och behandlades med ,3 g (32,l mmol) 2'-azidoetylmetansulfonat i 50 ml dimetoxi- etan. Reaktionsblandningen omrördes vid 45° under 22 timmar, kyldes till 230, tvättades med 3 x 20 ml diklormetan, sur- gjordes med en 6N klorvätesyralösning och extraherades med 7 x-40 ml diklormetan. Diklormetanextrakten kombinerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i en rotationsindunstare till en olja, som destillerades i hög- vakuum med kokpunkten ll7-l22° (0,27 torr); 4,2 g, 8l,2%; J. p: (i-e'nt)vm= zioo (s, ua), 11oa (s. c-o) m' . 'nu (cncia) 6: 2.1-3.01 (n. za. a-1'), 2.35 (s, 28. H-1)» 3-30-3-73 šß- 2H« H-2') -uch11.B1 ppm (s. IH, C008). 2'-azidoetyltioacetylklorid (coci)2 ïï-Cïí flacflacflascflaCoofi N 3CH2CH2SCH ZCOCI Till en lösning av 3,33 g (20,7 mmol) 2-azidoetyltioglykolsyra 461 595 36 i 50 ml diklormetan sattes 3,9 ml oxalylklorid och l droppe DMF. Reaktionsblandningen omrördes vid 230 under 1,5 timmar och lösningsmedlet avlägsnades i rotationsindunstare, varvid man erhöll en gul vätska. ir (rent) v__x= 2100 ca. aa). 11es (ba. c-0). inn: (cncia) 6: 2.6-a.o '(n. zu, s-1~), 3.37-3.13 un. zu. u-:'),och s.a2 ppm (,, zu, H-1), 4-(2'-azidoetyltioacetyltio)-l-(paranitrobensyl-2”-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-acetidinon I - 9 ages sea ca u gwzsmzmfs L' 2 2 2 3 m' _ O, \F.PPh3 nwflPPhs gummi ' ' mums: En lösning av 15,7 mmol silver-l-(paranitrobensyl-l'-trife- nylfosforanyliden-1'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat och 1,6 ml (l9,8 mmol) pyridin i 200 ml diklormetan behandlades droppvis (0,25 timmar) md en lösning av 3,64 g (20,3 mmol) 2'-azido- etyltioacetylklorid i 50 ml diklormetan. Reaktionsblandningen cmrördes l,5 timmar vid 23° och filtrerades och det fasta ma- terialet tvättades med diklormetan. Filtratet och tvättvätskor- na kombinerades och tvättades med en 0,lN klorvätesyralösning, vatten, en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torka- des över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i rota- tionsindunstare till en orangefärgad sirap. Kolonnkromatogra- fering (300 g silikagel G-60; elueringsmedel etylacetat i di- klormetan, 0-40%) av râprodukten gav efter avdrivning av lös- ningsmedlet 7,7 g (70%) av ett vitt pulver. Efter omkristalli- sation ur diklormetan-eter-petroleumeter erhölls ett analy- tiskt prov med smältpunkten 150-l5l° (sönderdelning). flpbëš. för cuxsousosszv: c saas, a 4,32, u 10.01. s 9.17: funnecc ss.s4, H 4.36. u 10.03. s 9.25. i=.(xs:) vm.:= 21oo ts. us), 11so (S, 'C-Oav B-lakcam), 1675 (s, c-o). 1sss fn. c-o), 1610 (s, ammo-y och 144o :fl- n. r-rn). 37 461 395 Paranitrobensyl-2-aminoetyltiometylpenem-3-karboxylat ECH2SCH2CH2N3 S :ïA-...q ß »\2_CHZSCHZCH2N3 0 “*~ -:rn ° Å” 3 cawma mm En suspension av 4,5 g (6,43 mmol) 4-(2'-azidoetyltioacetyltio)- 1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanylidenylacetat)-2-aze- tidinon i 375 ml toluen omrördes 2,25 timmar vid 110° under kväveatmosfär. REaktionsblandningen kyldes till 23° och av- drivning av lösningsmedlet i rotationsindunstare gav en orange- färgad sirap. Rening av râmaterialet utfördes på en silikagel- kolonn (90 g silikagel G-60; elueringsmedel eter-petroleum- eter l:l-3:2); det rena materialet erhölls såsom en gul sirap 2'2 g' 81%' iz-(rent) vw: zioo (s. ns). 17as tu. c-o av B-1¿É:am)5_17os =n'l is, c-o av rusa; 'ams icncis) 6: 2.53-2.90 (n. zu, a-1"), 3.30-3.67 (m. an, uoz', n-s ezansa, 3.9: znaq, ä__b-14.am=n za, n-1'a, 5.32 (nsq, -Phnozi. 5.66.(dd, :a_5,a_6 ei,-3.6 az. 2 las Hzp 1.3) 5-5,' (d) JRïH-suan:| :Hg HQ :vb-ia. om, za, gu; J " - H-S .8-6 trans PNB, OCh. aula Ppm (Üg 38-832: :av HI PNB) o :Hm-Ho 2-aminoetyltiometylpenem-3-karboxylsyra - s 'f ,Ll_%'m2s°'2°82“s 2 2 2 3 0 - amma ~ “äs Till en lösning av 45 mg (0,ll mmol) p-nitrobensyl-2-azido- etyltiometylpenem-3-karboxylat i 5 ml dimetoxietan sattes 5 ml eter, 5 ml vatten och 45 mg (0,ll mmol) 10% Pd-C. Reaktions- blandningen hydrerades 3,0 timmar vid 23° under vätgastryck av 3,l x 105 Pa och filtrerades över en celitdyna. Dynan tvättades med eter och filtratet och tvättvätskorna kombine- rades och späddes med eter. Vattenfasen separerades och tvätt- 461 395 38 med eter och lyofiliserades. Den såsom en råprodukt er- ksvätskekroma- des hållna föreningen (20 mg) renades geno högtryc tografi och man erhöll 5 mg (18%) produkt; Lxïltlr) v-“s 1165 (c-o), zsoo =n'1 (b. coo'); *unz (ago) 6» :¿vo-:.oo (n. za. a-1-3, 3.15-3.45 In. za, u-2"), 3.49 (da, så'-16.afl:. J6,5 gta".-1.7as.
H-G tzanlh 3.05 (då, Jfl-'lfidllm J6_scu'3.4li:, 3-6 ett). 4.05 (ang. J.,b-14.6u:, 23, R-1)°ch'5.14 gp: (aa, a5_6 °¿'.;_4H,, 'J,_6 ,,_n,-1-Vflz. IB, H-sä: uv A__x= :cv 1: 4:30). :so (e szazs.
Exemgel 4 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(1'-hydroxietyl)-2-(2-aminoetoxi- metyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B] - alternativt förfarande “_¿?-mäumämfmz co; (Isomer B) 3” 461 595 (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-(2-azidoetoxiacetyltio)-3-(l'- hydroxietyl) -l- ( ß -trimetylsilyletyl-Z 'Wtrifenylfosforant liden-2"-acetat)-2-azetidinon I H A ííà ° “Ywa o N °= z .I .- _ ee2/\/~°'*{" - :mA/six 1,54 ml (ll,8 mmol) trimetylsilylklorid sattes till en om- “rörd uppslamning av 2,48 g (3,34 mmol) silver-3-(l'-hydroxi- ef-Yl) -l- (ß -trimetylsilyletyl-Z"-trifenylfosforanyliden-Z "- acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B), 136 mg (2,0 mmol) imidazol och 1,64 ml (ll,8 mol) trietylamin i 60 ml THF vid 00. Blandningen omrördes 18 timmar vid 230. 60 ml metylen- klena tillsattes, blandningen kymes :111 -1s°, 1,32 m1 (l6,4 mol) pyridin och 1,43 g (8,70 mmol)/B -azidoetoxi- acetylklorid tillsattes och blandningen omrördes 0,5 timar vid -l5°. 60 ml eter, 60 ml etylacetat och 20 ml lM klorväte- syra tillsattes. Precipitatet avlägsnades genom filtrering och den organiska fasen tvättades med 100 ml 0,lM klorväte- syra, l00 ml 1% natriumbikarbonat och mättad natriumklorid.
Koncentrering av den torkade lösningen gav den i rubriken angivna föreningen såsom en råprodukt i form av en olja i ett utbyte av 85%. ir 17 max: 1755 een 1695 enfl. (1'R,s1z,ss een 1's,ss,sn)-§ -trimetyleilyletyi-z-ß-eziae- etoximetyI-6-(l'-hydroxietyl)-penem-3-karboxylat (isomer B) ai OH scocazocflzcnzna S o YM: ___., o \2-ca2oca2<:n2u3 . _ í__ :ag/Vsií ”aA/s \ En lösning av l,3 g av ovan angivna fosforan i 200 ml toluen âterlonpskokades 3 timmar. Koncentrering av lösningsmedlet på 40 461 395 rotationsindunstare gav den i rubriken angivna föreningen såsom en råprodukt. Kromatografering på 40 g silikagel under eluering med ökande andelar eter i hexan gav den i rubriken angivna föreningen i kristallin form (65%). irqzmax: 1760 och 1700 cm-1; lHmr antydde kontaminering med en andra isomer. (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-2-Å?-azidoetoximetyl-6-(l'-hydroxi- etyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) En lösning av 3 ml (1,5 mmol) vattenfri tetrabutylanuuonium- fluorid i THF sattes till en lösning av 155 mg (0,37 mmol) av ovannämnda ester i 2 ml THF vid 0°. Efter 15 minuter vid Oo tillsattes 10 ml vatten och 10 ml etylacetat, blandningen surgjordes till pH 3 med lM klorvätesyra och faserna separe- rades. Den organiska fasen extraherades med 0,05M natriumbi- karbonat, vattenextrakten surgjordes till pH 3 med klorväte- syra och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten tvättades ed mättad natriumklorid, torkades, koncentrerades på rotationsindunstare och återstoden triturerades i eter för erhållande av 27 mg av den i rubriken angivna föreningen såsom råprodukt i fast form (28%). 1: v;.:= asoo, ivas, 1610 =-'I , 'u-(cuu3)6=1.u>(an 4. a-e.s, ena-r). 2.2: (m. om. a.1-a.s (sa, n. ca: unna-s), :.s-'4.4 (mg I' n-l')| scen (ml d; 3-1; (l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R)-6-(l'-hydroxietyl)-2-(2-aminoetoxi- metyl)-penemf3-karboxylsyra (isomer B) s aouaoamæ _ . “_:?-mäamfmfg _ /Éí:I:¿?'° coza °°2“ 41 461 395 En lösning av 150 mg av ovan angivna azidoförening i 15 ml THF, l5 ml eter och l5 ml vatten hydrerades i en Parrskak- apparat i närvaro av 150 mg 10% Pd/C vid ett vätgasbegynnel- setryck av 4,1 x 105 Pa. Efter 3 timmar avlägsnades kataly- satorn genom filtrering över celit och vattenfasen tvättades med etylacetat och lyofiliserades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen såsom en råprodukt. Rening me- delst högtryoksvätskekromatografi (Waters, C18 Micro Bond- pack Reverse Phase) gav 46,7 mg av den i rubriken angivna föreningen i ren form. Föreningen var identisk med ett tidi- gare framställt prov erhållet genom hydrering/hydrogenolys av motsvarande azido-p-nitrobensylderivat.

Claims (4)

1. 461 395 42
2. BAIENIKEEE
3. Föreningarna 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-3-(1'-hydroxietyl)-1-(p-nitro- bensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon; 4-(2'-azidøetoxiacetyltio)-1-(p-nitrobensyl-2"-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon: 4-(2'-azidoetyltioacetyltio)-1Å(p-nitrobensyl-2"-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon: och
4. -(2'-azidoetoxiacetyltio)-3-(1'-hydrøxietyl)-1-( -trimetyl- silyletyl-2"-trifenylfosforanylidén-2"-acetat)-2-azet- idinon.
SE8405719A 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner SE461395B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8405719D0 SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
SE8405719L SE8405719L (sv) 1984-11-14
SE461395B true SE461395B (sv) 1990-02-12

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
SE8405812A SE8405812D0 (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
SE8405812A SE8405812D0 (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (sv)
AU (4) AU541717B2 (sv)
CA (2) CA1286661C (sv)
CH (2) CH643846A5 (sv)
DK (5) DK161520C (sv)
ES (1) ES8101594A1 (sv)
FI (2) FI67853C (sv)
GR (2) GR81420B (sv)
IE (3) IE50597B1 (sv)
IL (2) IL58576A (sv)
SE (5) SE454779B (sv)
YU (4) YU43628B (sv)
ZA (2) ZA796812B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
KR20000076105A (ko) 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL58804A (en) 1986-03-31
DK161520B (da) 1991-07-15
DK161970B (da) 1991-09-02
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
DK237690A (da) 1990-10-01
ZA796813B (en) 1981-05-27
FI793905A (fi) 1980-06-19
IE852246L (en) 1980-06-18
IL58576A (en) 1985-12-31
DK161520C (da) 1991-12-23
SE454779B (sv) 1988-05-30
FI67853C (fi) 1985-06-10
CH643265A5 (en) 1984-05-30
AU557545B2 (en) 1986-12-24
IE851853L (en) 1980-06-18
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
AU5378779A (en) 1980-08-28
YU42125B (en) 1988-04-30
IE792462L (en) 1980-06-18
DK236590D0 (da) 1990-10-01
DK533879A (da) 1980-06-19
IE49877B1 (en) 1986-01-08
SE8405812L (sv) 1984-11-19
IE50597B1 (en) 1986-05-28
AU541717B2 (en) 1985-01-17
YU43280B (en) 1989-06-30
CA1286661C (en) 1991-07-23
SE7910390L (sv) 1981-06-18
AU563015B2 (en) 1987-06-25
ES487034A0 (es) 1980-12-16
CH643846A5 (en) 1984-06-29
DK236590A (da) 1990-10-01
IE49876B1 (en) 1986-01-08
AU5371079A (en) 1980-06-26
ZA796812B (en) 1981-05-27
FI67853B (fi) 1985-02-28
SE464027B (sv) 1991-02-25
DK135291A (da) 1991-07-15
FI69845C (fi) 1986-05-26
SE8405719L (sv) 1984-11-14
IL58576A0 (en) 1980-01-31
DK135291D0 (da) 1991-07-15
YU215382A (en) 1983-06-30
DK533779A (da) 1980-06-19
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE8405813L (sv) 1984-11-19
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (sv) 1984-12-11
AU539983B2 (en) 1984-10-25
DK161970C (da) 1992-02-03
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
GR74491B (sv) 1984-06-28
YU276079A (en) 1983-02-28
SE7910391L (sv) 1981-06-18
AU3240884A (en) 1984-12-13
IL58804A0 (en) 1980-02-29
YU43464B (en) 1989-08-31
DK237690D0 (da) 1990-10-01
AU3288484A (en) 1985-03-07
YU307679A (en) 1983-02-28
YU43628B (en) 1989-10-31
CA1268183A (en) 1990-04-24
YU215782A (en) 1983-06-30
SE448995B (sv) 1987-03-30
FI69845B (fi) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2042514A (en) Antibacterial agents
SE438855B (sv) 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
CA1340115C (en) Process for carbapenem intermediates
SE461395B (sv) 4-(2&#39;-azidoetoxiacetyltio)-1-(2&#34;-trifenylfosforanyliden-2&#34;-acetat)-2-azetidinoner
NO148375B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
AU605491B2 (en) Quaternary amine thiol process
SE461734B (sv) Nya karbapenem-antibiotika samt foerfarande foer framstaellning daerav
SE458610B (sv) Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar
JPS6237630B2 (sv)
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
JPH02131487A (ja) ２―チアセフエム誘導体の製造方法
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
EP0293532A1 (en) 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives
US4362880A (en) Chemical process
KR960006800B1 (ko) 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체
US4113591A (en) Preparation of cephalosporin compounds
JPS58222089A (ja) 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
CA2066493A1 (en) Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring
KR870001743B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
KR930001405B1 (ko) 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법
JPH0224834B2 (sv)
JPS58222088A (ja) カルバペナム誘導体およびその製造法
JPS595189A (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8405719-9

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F