SE464027B - Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar - Google Patents

Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar

Info

Publication number
SE464027B
SE464027B SE8405813A SE8405813A SE464027B SE 464027 B SE464027 B SE 464027B SE 8405813 A SE8405813 A SE 8405813A SE 8405813 A SE8405813 A SE 8405813A SE 464027 B SE464027 B SE 464027B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
mmol
solution
azetidinone
ethyl
ether
Prior art date
Application number
SE8405813A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8405813L (sv
SE8405813D0 (sv
Inventor
M Menard
A Martel
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8405813L publication Critical patent/SE8405813L/sv
Publication of SE8405813D0 publication Critical patent/SE8405813D0/sv
Publication of SE464027B publication Critical patent/SE464027B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

464 027 Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls sålunda nya penem-föreningar med formeln S Y 0 COZZ vari Z är väte eller en lätt avlägsningsbar esterskyddande 9ruPPv X är (a) en grupp med formeln (i) -ORa, vari Ra är väte, -(ii) -CORb, vari Rb är väte, hydroxi, eventuellt substi- tuerad lägre alkyl eller eventuellt ringsubstitue- rad fenyl eller heterocyklyl, varvid substituenter- na på alkylgruppen är en eller flera (företrädes- vis 1 eller 2) av halogen, hydroxi, oxo, karboxi, karb(lägre alkoxi), karbamoyl, lägre alkoxi, amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, lägre alkan- oylamino eller eventuellt substituerad fenyl eller heterocyklyl och varvid substituenterna på fenyl- eller heterocyklylringarna är en eller flera (före- trädesvis l eller 2) av hydroxi, lägre alkoxi, halo- gen, lägre alkyl, halo(lägre alkyl), metansulfonyl, oxo, lägre alkyltio, amino, lägre alkylamino, di(läg- re alkyl)amino, lägre alkanoylamino, lägre alkanoyl- oxi, karboxi, karboxi(1ägre alkyl), sulfo eller sul- fo(lägre alkyl), eller (iii) -OCORC, vari Rc är amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino eller eventuellt substituerad lägre al- (b) (i) (ii) 3 464 027 kyl, varvid substituenterna har de under (ii) ovan angivna betydelserna, eller en substituerad lägre alifatisk, lägre cykloalifa- tisk eller lägre cykloalifatisk-lägre alifatisk grupp eller en ringsubstituerad fenyl-, fenyl(lägre alkyl)-, heterocyklyl-, heterocyklisk lägre alkyl- eller heterocyklisk tio(lägre alkyl)- -grupp, varvid substituenterna för ovannämnda ali- fatiska, cykloalifatiska, fenyl- eller heterocyk- liska grupper är NRl H -CNR R3 eller -N=C-NR R3, vari Rl är väte, lägre 2 2 1 alkyl eller fenyl och R2 och R3 oberoende av var- andra är väte, lägre alkyl, fenyl eller bensyl, -ORd, vari Rd är amino, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, substituerad lägre alkyl, lägre alken- yl eller eventuellt ringsubstituerad fenyl, fenyl- (lägre alkyl), heterocyklyl eller heterocyklisk (lägre alkyl, varvid substituenterna på alkyl-, fen- yl- och heterocyklylgrupperna har de under (a) (ii) , ovan angivna betydelserna, (iii) (iv) (v) (vi) (vii) -O(CH2)nORr, vari n är ett helt tal l-6 och Rr är eventuellt substituerad lägre alkyl eller eventuellt ringsubstituerad fenyl eller heterocyklyl, varvid substituenterna på alkyl-, fenyl- eller heterocyklyl- grupperna har de under (a) (ii) ovan angivna bety- delserna, -OCORr', vari Rr' är amino, lägre alkylamino, di- (lägre a1kyl)amino eller Rr med det förbehållet att RI' icke kan vara osubstituerad lägre alkyl, -OSO H; S? -OSOZRI, vari Rr har den ovan under (b) (iii) angiv- 3 na betydelsen, 464 027 (viii) (ix) (x) (Xi) (xii) O -Og(ORe)(ORr), vari Re är lägre alkyl och Rr har den under (b)(iii) ovan angivna betydelsen, -S(O)nRd, vari n är 0, l eller 2 och Rd har den ovan under (b) (ii) ovan angivna betydelsen eller . §R4 är, i det fall n = 0, -C-NRSRS, där R4 är väte el- ler lägre alkyl och R5 och R6 oberoende av var- andra är väte eller lägre alkyl, med det förbe- hållet att Rd icke kan vara osubstituerad fenyl, -CORf, vari Rf är amino(lägre alkyl), (lägre al- kyl)amino(lägre alkyl), di(lägre alkyl)amino(läg- re alkyl) , -NHNHT -NRUNRIW -Naonly -O(CH2)n-A-Re eller -NReRg, vari RI7, Rls och Re är lägre alkyl, Rl9 är väte eller lägre alkyl, A är O, S, NH eller NCH3 och n och Rg har de under (b) (iii) och (b) (viii) ovan angivna bety- delserna, -PO(0Rw)2, vari RW är väte eller lägre alkyl, -NHRh, vari Rh är eventuellt substituerad fenyl, eventuellt substituerad heterocyklyl, -CH=NH, -S03H, -OH, lägre alkoxi, amino, lägre al- 'S'R17' kylamino, di(lägre alkyl)amino, -NacocH3, -cs2cH3,-sozcns, -soz-<::::> s s s uu I' gun NH - n 'c°NR7R8 ,där R7 och R8 oberoende av varandra är lägre alkyl, fenyl eller fenyl(lägre alkyl), NH ll -C-R där R9 är lägre alkyl, fenyl eller fenyl(läg- 91 N re alkyl) eller -C-Ri, där Ri är amino(lägre alkyl), -NH2, lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, -NH%2 > , (xiii) (xiv) (xv) 5 464 027 0 -NH-g-Rlo, vari R10 är lägre alkyl eller even- tuellt substituerad fenyl eller heterocyklyl, var- vid fenyl- och heterocyklylsubstituenterna har de ovan under (a) (ii) angivna betydelserna, NH ll -Nn-c-Nnz, lägre elkexi, -ocaz-Q, -ocazßuoz eller -o(cn2)2s1(cn3)3š O II -S-C-Rll, vari Rll är lägre alkyl, som är substitue- rad med amino, lägre alkylamino-eller ditlägre al- kyl)amino, -NRjRk, vari R. är lägre alkyl och Rk är lägre al- 3 % lägre alkoxi, heterocyklyl, amino eller -C-Ríf Ri har de under (b) (xii) ovan angivna betydel- eller vari Rj och Rk tillsammans med hväve utgör kyl. vari sen, 0 s <::llii~ .I o __ med det förbehållet att, när Rk är amino eller -CHZCHZNHZ, Rj är metyl och även med det förbehål- let att Rj och Rk icke båda samtidigt kan vara läg- re alkyl, -NR.'Rk', vari Rj' är lägre alkoxi och Rk' är läg- re alkyl, heterocyklyl, amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(1ägre alkyl), di(lägre alkyl)amino(läg- I re alkyl) eller -C-Ri, vari Ri har den under (b) och Ö ~ (xii) ovan angivna betydelsen, eller vari RJ Rk' tillsammans med kvävet utgör 0 0 464 027 (xvi) (xvii) (xviii) (xix) (xx) 6 -NRlRmRn, vari Rl, Rm och Rn vardera oberoende av varandra är lägre alkyl eller tillsammans med kvä- Vet -°/\, uIQ -N=CH-Rx, vari Rx är lägre alkyl eller eventuellt ringsubstituerad fenyl eller heterocyklyl, varvid substituenterna på fenyl- eller heterocyklylringen har de under (a) (ii) ovan angivna betydelserna, -N=CRxRY, vari Ry är lägre alkyl eller eventuellt ringsubstituerad'fenyl eller heterocyklyl, varvid fenyl- och heterocyklylsubstituenterna har de un- der (a) (ii) ovan angivna betydelserna och Rx har den under (b) (xvii) ovan angivna betydelsen, =N-Rp, vari Rp är hydroxi, lägre alkoxi, amino, di- (lägre alkyl)amino eller 7 eller for? ' _ 1 -C-(CH2)nNRl5Rl6, vari n är ett heltal 1-6 och Ris och RI6 operoende av varandra är väte eller lägre alkyl, och Q Y är väte eller lägre alkyl, eventuellt substituerad med hydroxi, formamido, alkanoyloxi med 1-6 kolatomer, alkanoylamino med 1-6 kolatomer eller med fenyl, eller Y är dimetyldioxolanyl eller 1*- azido-1*-etyl. 464 027 och farmaceutiskt godtagbara salter därav, med det förbehållet att, när Y är väte, X icke är -CHZOCHZCHZOCHB.
Föreningarna med formeln I, vari Z är väte (och deras far- maceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserade éstrar), är potenta antibakteriella medel. Övriga föreningar är användbara mellanprodukter för framställning av de biolo- giskt aktiva penem-föreningarna.
De ovan avslöjade substituentgrupperna för 2- och 6-ställning- arna i penem-ringen kan definieras ytterligare på följande sätt: (a) halogen innefattar klor, brom, fluor och jod, Före- - dragna halogensubstituenter är klor och fluor; (b) lägre alkyl innefattar både rak- och grenkedjiga, mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6 kolatomer, t{ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, _ isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopent- yl, n-hexyl, etc. Föredragna lägre alkylsubstituen- ter har l-4 kolatomer och i synnerhet l-2 kolato- mel' ; (c) lägre alifatiska grupper innefattar acykliska rak- och grenkedjiga, mättade och omättade kolvätegrup- per med 1-6 kolatomer. De omättade grupperna kan innehålla en eller-_ flere aubbel- eller trlppelblnd- ningar men innehåller företrädesvis antingen en 464 027 (d) (e) (f) 8 dubbelbindning eller en trippelbindning. Exempel på lägre alifatiska grupper är metyl, etyl, n- -propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, sek-butyl, n-pentyl, isobutyl, vinyl, 1-propenyl, 2-propen- yl, isopropenyl, 2-metyl-2-propenyl, etynyl och 2- -propynyl. De mest föredragna alifatiska grupperna är lägre alkylgrupper såsom i (b); lägre cykloalifatiska grupper innefattar alicykliska mättade och omättade kolvätegrupper med 3-8 ringkol- atomer, företrädesvis 3-6 kolatomer. Den omättade ringen kan innehålla en eller flera (företrädesvis en) dubbbelbindning(ar). Exempel på sådana grupper är cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopropenyl, cyklopenten- yl, l;3-cyklohexadienyl och cyklohexenyl; lägre cykloalifatiska-lägre alifatiska grupper är cykloalifatiska-alifatiska grupper med 3-8 kolato- mer (företrädesvis 3-6) i den cykloalifatiska ringen och l-6 kolatomer (företrädesvis l-4 och i synnerhet l-2) i den alifatiska delen. Exempel härpå innefat- tar cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklopropyl- pentyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohex- ylmetyl, cyklopropenylmetyl, cyklopentenyletyl, cyk- lopropyletenyl, cyklopropyletynyl, etc.De mest fö- redragna grupperna av denna typ är cykloalkyl-alkyl, där cykloalkyldelen innehåller 3-6 kolatomer och alkyldelen l-2 kolatomer; lägre alkoxi innefattar Cl-C6-alkoxigrupper, där al- kyldelen har den under (b) ovan angivna betydelsen.
Exempel härpâ är metoxi, etoxi, n-propoxi, isopro- poxi, n-butoxi, isobutoxi, sek-butoxi och n-pent- yloxi. Föredragna är Cl-C4-alkoxi och de mest före- dragna är Cl-C2-alkoxi; (q) (h) (i) (j) (k) (1) (m) (n) 9 464 Û27 lägre alkyltio innefattar Cl-C6-alkyltiogrupper, där alkyldelen har den ovan under (b) angivna be- tydelsen. Exempel härpâ är metyltio, etyltio och n-butyltio; lägre alkylamino innefattar Cl-C6-alkylaminogrup- per, där alkyldelen har den ovan under (b) angivna betydelsen. Exempel härpå är metylamino, etylamino, n-propylamino och n-butylamino; di(lägre alkyl)amino är di(Cl-C6-alkyl)amino, där varje alkylgrupp har den ovan under (b) angivna betydelsen. Exempel härpå är dimetylamino och di- etylamino; lägre alkanoyloxi är grupper med formeln lägre alkyl- O n -C-O-, där alkyl har den ovan under (b) angivna betydelsen; _lägre alkanoylamino innefattar grupper med formeln \l lägre alkyl -C-NH-, där alkyl har den ovan under (b) angivna betydelsen; karb(lägre alkoxi) innefattar grupper med formeln O H -C-lägre alkoxi, där lägre alkoxi har den ovan un- der (f) angivna betydelsen; halo(lägre alkyl) är alkylgrupper, där en eller fle- ra väteatomer har ersatts med en halogenatom; sulfo(lägre alkyl) innefattar grupper med formeln -(cH2)nso3n, där n är 1-6; 10 027m) karboxiflägre alkyl) innefattar grupper med formeln -(CH2)nCOOH, där n är l-6; (p) fenyl(lägre alkyl) innefattar grupper med formeln -(CH2)n-<, där n är l-6; (q) (lägre alkyl)amino(lägre alkyl) innefattar grupper med formeln -(CH2)nNH-lägre alkyl, där n är 1-6 och alkyl har den ovan under (b) angivna betydelsen; (r) di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl) innefattar grupper lägre alkyl med formeln -(CH2)nN'// , där n är l-6 lägre alkyl och varje alkylgrupp har den ovan under (b) angiv- na betydelsen; (S) amino(lägre alkyl) innefattar grupper med formeln -(cH2)nNH 2, vari n är l-6; - (t) lägre alkenyl innefattar rak- eller grenkedjiga, omättade alifatiska kolvätegrupper innehållande en dubbelbindning och med 2-6 kolatomer, t.ex. vinyl, allyl, isopropenyl, 2- eller 3-metallfï el- ler 3-butenyl.
Med uttrycket “heterocyklisk grupp" eller "heterocyklyl" av- 'ses i föreliggande sammanhang heteromonocykliska och hetero- bicykliska grupper av aromatisk karaktär liksom motsvarande partiellt eller helt mättade grupper, varvid de heterocyk- liska grupperna innehåller minst en heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller kväve, och är bunden till penem-ring- kolatomen via en ringkolatom. De föredragna heterocykliska grupperna är antingen 5- eller 6-ledade monocykliska grupper eller kondenserade 6,6- eller 5,6-bicykliska grupper. Exempel på lämpliga hetero iliska gr ger är'följande: A LL :Ir Û f; Ü .U f; Üf }I=N s o N__u n-u \ ”F Q; (1 LN/'a s ___-JN I I 464 027 12 Likaledes avses med uttrycken "heterocyklisk lägre alkyl" och "neterocyklisk tio (OH=)n-S-heterocyklisk, där n är 1-6 (företrädesvis 1 eller 2).
Eftersom en asymmetrisk kolatom är närvarande i de 2-substi- tuerade föreningarna med formeln I kan dylika föreningar ex- istera antingen i form av racemiska blandningar (R, S-form) eller såsom individuella högervridande och vänstervridande (R- och S-former) optiska isomerer. Föredragna föreningar är sådana, vars konfiguration vid 5-kolatomen motsvarar den hos naturligt penicillin (SR-konfiguration). Substituenterna i 5- och 6-ställningarna i de 2,6-disubstituerade penem-för- eningarna kan föreligga i cis- eller trans-ställning i för- hållande till varandra. I det fall penem-6-substituenten in- nehåller en asymmetrisk kolatom identifieras de resulterande isomererna i det följande såsom isomererna A, B, C och D.
Den föredragna isomeren i föreningar av denna typ är isomer B.
Separation av de olika optiska och geometriska isomererna kan utföras på konventionellt sätt och med för fackmannen välkända uppspjälkningsmetoder.
De farmaceutiskt godtagbara salterna innefattar ogiftiga karb- oxylsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter såsom sal- ter av natrium, kalium, kalcium, aluminium och magnesium, am- moniumsalter och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkyl- aminer (trietylamin), prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fe- netylamin, l-efenamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N-alkylpi- peridin och andra aminer som har använts för framställning av_salter av penicilliner oçh.cefalosDQriner. När en basisk grupp är närvarande innefattas även 13 4e4iÜ27 de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, exempelvis salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, såsom trifluor- ättiksyra, p-toluensulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, citron- syra, oxalsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsy- ra, mandelsyra, askorbinsyra och äppelsyra. Föreningar, som innehåller en sur grupp och en basisk grupp, kan även före- ligga i form av inre salter, dvs. såsom en zwitterjon. Fram- ställningen av ovan beskrivna salter kan utföras enligt kon- ventionella förfaranden för framställning av salter av /3- -laktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.
Med uttrycket "lätt avlägsningsbar esterskyddande grupp" av- ses en sådan grupp, som har erhållit en alldeles speciell be- tydelse inom ¿ß-laktam- och peptidområdet. Många dylika grup- per är kända, Vilka används för att skydda karboxylgruppen under efterföljande kemiska reaktioner och som senare kan av- lägsnas medelst andra metoder för erhållande av den fria karboxylsyran. Kända esterskyddande grupper innefattar 2,2,2- -trikloretyl, tertiär alkyl med 4-6 kolatomer, tertiär alken- yl med 5-7 kolatomer, tertiär alkynyl med 5-7 kolatomer, al- koximetyl, alkanoylmetyl med 2-7 kolatomer, N-ftalimidomet- yl, bensoylmetyl, halobensoylmetyl, bensyl, p-nitrobensyl, o-nitrobensyl, benshydryl, trityl, trimetylsilyl, trietyl- silyl, ß-trimetylsilyletyl och liknande. Valet av ester- skyddande grupp är beroende på de efterföljande reaktionsbe- tingelser som gruppen måste underkastas och de betingelser som man önskar använda för att avlägsna gruppen. Valet av lämplig grupp är en ren fackmannamässig åtgärd. För använd- ning såsom kemisk mellanprodukt är den mest föredragna es- tern p-nitrobensylestern, som lätt kan avlägsnas genom ka- talytisk hydrering. För framställning av föreningar, som in- nehåller funktionella grupper, vilka är reducerbara under sådana betingelser för avlägsnande av estergruppen,är ett föredraget alternatv ß-fiximetylsilyletylestern, som kan av- lägsnas genom behandling med fluoridjoner. Inom ramen för lätt avlägsningsbara esterskyddande grupper faller även fy- 464 Û27 14 siologiskt spjälkningsbara estrar, dvs. de estrar som inom penicillin- och cefalosporinomrádet_är kända att lätt spjäl- kas i kroppen till motsvarande syra, Exempel på dylika fysio- logiskt spjälkningsbara estrar innefattar indanyl, ftalidyl, metoximetyl, glycyloximetyl, fenylglycyloximetyl, tienylgly- cyloximetyl och acyloximetyl med formeln N ~CH2C'Y vari Y' är Cl-C4-alkyl eller fenyl. Speciellt föredragna estrar av denna typ är metoximetyl, acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, ftalidyl och indanyl.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådana, vari Y är väte eller lägre alkyl, som eventuellt är substituerad (företrädesvis vid C!-kolatomen) med hydroxi. Synnerligen föredragna föreningar tillhörande denna grupp är sådana, vari Y är väte, etyl eller Ot-hydroxietyl. Speciellt föredragna föreningar med formeln I är sådana, vari Y är väte eller d- -hydroxietyl. De mest föredragna föreningarna är sådana, vari Y är Gl-hydroxietyl. ' Föreliggande uppfinning avser nya mellanprodukter med formeln r\__T/5 ¿___N P(Qß 3 '^ coa- III vari Y har den på sid 6 angivna betydelsen, Q är fenyl, R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddande grupp och M är Ag(I), i vilket fall X är 1, eller M är Hg(II), i vilket fall x är 2. 15 464 Û27 I mellanprodukterna med formeln III är R" företrädesvis p- nitrobensyl och Y är företrädesvis sådana substituentgrupper som ovan har angivits såsom föredragna i samband med före- ningarna med formeln I. Reaktiva funktionella grupper, sàsom amino och hydroxi, i substituenten Y kan skyddas medelst konventionella blockeringsgrupper under omvandling av mellanprodukterna till biologiskt aktiva slutprodukter.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst ett el- ler flera av nedan angivna reaktionsalternativ. De olika .synteserna kan uppdelas i tre huvudprocesser beroende på _det skede i vilket 6-substituenten, dvs. Y, införlivas. I förfarande I är således 6~substituenten införlivad med ut- gångsmaterialet; i förfarande II införlivas Y vid slutet ay syntesen och i förfarande III införlivas substituenten Y i ett mellansteg av syntesen. Var och.en av de tre huvudpro- I cesserna kan i sin tur variera förfarandet för införlivan- de av den önskade 2-substituenten, dvs. X. I allmänhet är det föredraget att införliva substituenten Y i ett mellan- steg av syntesen och att införliva substituenten X genom acylering av merkaptidmellanprodukten III, såsom visas nedan, eftersom dessa förfaranden har visat sig vara mest allmänt användbara.
Reaktionsstegen i förfarandet I framgår av följande reaktions- schema. - 464 027 16 För-farande I (variation 1): Tidigt införïivande av 2-substituenten *x oAc 2-ca-ca-oas cs: | - XC-SNI _- 5 ¿_u\ pavå e o B O . ïWn Sålt-X Y g _ ___è ' M. sc-x ¿__N “fm l soclz o _ \8 coza' _ oá-INYOH _ o cozn' u ° __% ___; /-N Cl bas ___ ' o' 0% N Pøs CÛZR' _ - ccznn I y \ X S '- y / x av1ägsn. “LL s _ arr-N av skydds- u / x CDZR. grupp ' of* co a 2 o Ae I CH å- 3- - fö - c a - 65 17 464 B27 För-farande I (variation Zl: Sent införlivande av Z-substituenten o Y N 0A: U y-caæa-om: csz; I cafét” ä _ H EM-fi” _-> YW-TSM % --> <|1H0 soclzï cpzn' I - 2 . kñ/SÄC pø3 “W- SÄC _ MA --> I ___; ,--u cl bas ' ._N Pø bas o' ïJsf' 04 3 coza' cozn' O I Y ' n "M su _II_ Y'-\_ sc-x A x c Q Ä-N + "' å o .. ' COZR' C023' 2 \ 5 Y I x avïägsn. av "11 5 - / .___-e x /r-N 'skyddsgrupp / o . _- C023 g . co a 0 ll X-C-O = acyleringsmedeï MA = tungmetaflsaït 464 027 18 Förfarande I (variation 3): Sent införlívande av 2-substituenten 2 ï-caæn-oac csr; I øï 'a 0 \“g y*- scø Yu scø - . a 2 ---> çno soclz oæ-ÄKH C923. Oá-N on _ _ _ coza' y Y " 'H._r scø3 pøa “x scø3 M - __ b __ b s- 04 N as a cozn' cnzn' ' I o 2 ¶ 0 I “W- _ su MIL æ *x sc-x A N E I -___¿> 04- Pøa _. o¿__u\(1>ø3 COZR' ' C923' ' Y. “Û ,,.-u o x avlägsn. av skyddsgrupp COZR 19 464 Û27 Vid förfarandet I omvandlas en vinylester (Y=H eller en grupp med den i samband med formeln I ovan angivna betydel- sen) innehållande den önskade 6-substituenten till den eventuellt l-substituerade 4-acetoxi-2-azetidinonen genom en cykloadderingsreaktion med klorsulfonylisocyanat (CSI), följt av reduktion med ett organiskt reduktionsmedel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen utförs lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel,såsom dietyleter, vid en temperatur av 0°C efller därunder. Reduktionssteget kan utföras i en vat- tenhaltig eller vattenhaltig organisk reaktionsblandning vid en temperatur av OO eller därunder och vid ett måttligt ba- siskt pH-värde.
Efter bildning av 4-acetoxi-2-azetidinonen kan förfarandet I uppdelas på tre olika vägar. Enligt en syntesväg (variation l) omsätts azetidinonen med en tiolsyra X-g-SH, vari X har den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen, eller ett salt därav i ett lämpligt lösningsmedel (exempelvis vat- tenhaltigt eller vattenhaltigt organiskt). Förträngning av acetoxigruppen resulterar i införlivandet av den önskade 2- -substituenten i azetidinonen i detta skede. Förträngnings- reaktionen utförs företrädesvis vid rumstemperatur eller där- under och vid ett måttligt basiskt pH-värde_(ca, 7,5). När Y har annan betydelse än väte separeras företrädesvis cis- och transisomererna av den erhållna azetidinonen (exempel- vis genom kromatografering) i detta skede av processen. Ovan angivna variationer 2 och 3 omvandlar 4-acetoxi-2-a;etidino-- nen till 4-acetyltio-2-azetidinon- respektive 4-trityltio-2- -azetidinonprodukterna genom nukleofil förträngning med tio- ättiksyra respektive trifenylmetylmerkaptan (eller ett salt därav, såsom natriumsaltet). 4-tioazetidinonen omsätts därefter med en glyoxilatester O -. ll HC-CO2R“', vari R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddan- de grupp, såsom p-nitrobensyl eller trimetylsilyletyl, el- ler ett reaktivt oxoderivat därav, såsom ett hydrat, i ett 464 027 20 inert organiskt lösningsmedel (exempelvis bensen, toluen, xylen eller liknande) och företrädesvis vid förhöjd tem- peratur (exempelvis från 50°C upp till återflödestempera- turen föredras). När ett hydrat av estern utnyttjas kan det erhållna vattnet avlägsnas azeotropiskt eller med en mole- kylsil. Hydroxiesterprodukten bildas såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas genom kromatografering eller användas direkt i efterföljande-steg.
Omvandling av hydroxiestern till motsvarande klorester upp- nås genom omsättning med ett kloreringsreagens (exempelvis SOCl2, POCl3, PClš eller liknande) i ett inert organiskt lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, met- ylenklorid, dioxan eller liknande) i närvaro eller frånvaro av en bas, företrädesvis en alifatisk tertiär amin (exempel- vis trietylamin) eller en heterocyklisk tertiär amin (exem- pelvis pyridin eller kollidin). Reaktionen utförs med för- del vid en temperatur från ca -l0°C till rumstemperatur.
Kloresterprodukten erhålls såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas för användning i efterföljande steg.
Fosforanmellanprodukten kan erhållas genom omsättning av klor- estern med en lämplig fosfin (företrädesvis trifenylfosfin eller en tri(lägre alkyl)fosfin såsom trietylfosfin eller tri-n-butylfosfin) i ett inert organiskt lösningsmedel, så- som dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimet- oxietan, dioxan eller ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte (exempelvis hexan, cyklohexan, bensen, to- luen eller liknande) i närvaro av en bas, företrädesvis en organisk tertiär amin, såsom trietylamin, pyridin eller 2,6- -lutidin. Reaktionen utförs med fördel vid temperaturer från rumstemperatur till lösningsmedelssystemets återflödestempe- ratur.
I detta skede kan processen ånyo ta tvâ reaktionsvägar. En- ligt variation I (där 2-substituenten redan har införlivats) omvandlas fosforanmellanprodukten till den önskade penem- 21 464 027 -föreningen genom att man utför en termisk cyklisering i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från ' strax över rumstemperatur till lösningsmedelssystemets åter- flödestemperatur. Cykliseringen utförs lämpligast under återflödesbetingelser. Lämpliga inerta organiska lösningsme- del innefattar alifatiska, cykloalifatiska och aromatiska kolväten (exempelvis bensen, toluen, hexan, cyklohexan), logenerade kolväten (exempelvis metylenklorid, kloroform, koltetraklorid), etrar (dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dimetoxietan), karboxylsyraamider (exempelvis dimetylform- anna), ai-cl-có-aixylsuifoxiaer (exempelvis dimetylsulfoxid) èller en Cl-C6-alkanql (exempelvis metanol, etanol, t-butan- ol) eller en blandning därav. ha- Enligt variationerna 2 och 3 omvandlas fosforanen till en tungmetallmerkaptid med formeln F Y \ 4--N n o L 1:: eller v ' ' \ ßngcoocn: ' I f-N m: o' . -3 co,a" III; vari Q är fenyl, x är 1 eller 2 och M är Hg(II) när x är 2 eller Ag(I) när x är 1. Merkaptidbildningen åstadkoms genom omsättning av fosforanen med ett salt av Hg(II) eller Ag(I) eller med (metoxikarbonyl)kvicksilver(II)-acetat i ett metanolhaltigt lös- ningsmedel och i närvaro av 464 027 22 en organisk eller oorganisk bas, såsom anilin, pyridin, kollidin, 2,6-lutidin, ett alkalimetallkarbonat eller lik- nande. En föredragen bas är pyridin. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller, om så önskas, under måttlig kylning eller upphettning. Anjonen (A) i tungmetallsaltet kan vara vilken som helst anjon som ger ett lösligt salt i det val- da lösningsmedlet, exempelvis N03', CH3COO-, BF4-, F-, C104-, N02 , CNO etc. Merkaptidmellanprodukten omsätts därefter O I med ett.acyleringsmedelsom har förmåga att införa gruppen X-Å-, vari X är den önskade penem-2-substituenten. Acyleringsmedlet O 0 (X-ä-@ ). kan vara syran X-ë-OH eller ett reaktivt funktio- nellt derivat därav, såsom en syrahalid (företrädesvis syra- klorid), syraazid, syraanhydrid, blandsyraanhydrid, aktiv es- ter, aktiv tioester etc. Acyleringen utförs i ett inert lös- ningsmedel (exempelvis ett halogenerat kolväte, såsom metyl- enklorid, eller en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter) och, när ett syraderivat används, i närvaro av en syraacceptor, såsom en tri(lägre alkyl)amin (exempelvis trietylamin) eller en tertiär organisk bas, såsom pyridin, kollidin eller 2,6-lutidin. När den fria syran används utförs acyleringen i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.
Acyleringen av merkaptiden kan utföras inom ett vitt tempe- raturintervall men utförs företrädesvis vid en temperatur från ca -200 till +25°C. Efter acyleringen cykliseras den erhållna fosforanen, såsom beskrivits ovan, för erhållande av den önskade.penem-estern.
Bildningen av fosforanen via merkaptidmellanprodukten (va- riationerna 2 och 3) har visat sig resultera i produkter med mycket bättre renhet än de som erhålls medelst det mera konventionella förfarandet enligt variation l.
Så snart den karboxylskyddade penem-föreningen har bildats kan skyddsgruppen avlägsnas medelst konventionella avblocke- ringsförfaranden (exempelvis hydrolys, hydrering eller foto- 23 464 627 lys) för erhållande av den avblockerade penem-föreningen. Av- lägsnandet av p-nitrobensylestern kan exempelvis åstadkommas genom katalytisk hydrering i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, såsom palladium eller rodium innefattande derivat därav såsom oxider, hydroxider eller halider, varvid kata- lysatorn eventuellt är avsatt på en konventionell bärare, så- som kol eller diatomacëjord. Man använder ett icke-reducer- bart vattenhaltigt eller vattenfritt inert lösningsmedel, så- som vatten, etanol, metanol, etylacetat, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan. Hydreringen kan utföras vid atmos- färstryck eller förhöjt tryck och sker lëmP1i9šfl Vid Iumstem' peratur under en tidsrymd av ca. l-5 timmar, beroende på det lösningsmedel och den katalysator som används. Om man under hydreringen använder en ekvivalent mängd av en bas, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid eller en amin, kan produkten utvinnas i form av ett karboxylsyrasalt. Av- lägsnandet av ß -trimetylsilyletylestern, en annan använd- bar skyddsgrupp, åstadkoms lämpligen genom behandling med en fluoridjonkälla. Andra esterskyddande grupper kan på liknan- de sätt avlägsnas medelst för fackmannen välkända metoder.
Vid ett andra huvudförfarande (förfarande II) är reaktions- stegen följande: 24' 464 027 Förfarande II (variation 1): % oAc cxz-ca-one csri . I i- 4-3 N\ 0 a o sä: x ; I clmo ..._.u _ , 0/ xx c_o2n o o så-x -T Pø3 ,,._-'N cl b” o _ CO R' _ s _ I X Y . E 'lÉT-ïu bÄS ' ° coZR' 2 avïägsn. av 'WL r' . skyddsgrupip _ / x r-N o co a O I XC-Sfla pH 7. 0 I ,SC-X ä --N OH C02R' \\ --N /fr-*N 0 _ \__\/S/ 5 Tidigt införïívande av Z-substituenten 25 464 027 Förfarande Il (variation 2): Sent införïivande av Z-substítuenten - CAC cxz-cx-om: cs: 5 I - Acsuà _ 4-1 7'- d o H Ae ' :rs :___; AA: _ --N . of xa coza' öæ-N °H coza' SAc ï/ pø SA: MA _ --3-> I __+ ,,-N c: bas /__N pø bas-- o _ Y . o/ 3 C021* _ coza' I o SM R sÉ-x x-C- æ -. T Å of Pøï* o/-J - Pøs /s y ' _ i x Y ' -' s ---> | /f-'N bas / x o .
C023. 0 _ cola' li Y l ._av1agsn. av WL. s *íïš x skyddsgrupp ,,_Å / . _" 0 ' co a 464 027 Förfarande II (variation 3): 26 Sent införhvande av Z-substituenten 0A: ø3CSNa cxz-cn-onc csI; _ I 7 5 . o ' H scøB scø3 .L.___> Ä N <|2H0 I ' soc12 " cozn' ¶ ïscø3 Pøa scø3 HA J-N cl bas /ï-N Pø bas I Z 3 o Y o coza' cozn' _ , o sn 3 së-x I ' X-C- ® P-T A.
LN E ' cozn' C023' I s 4:r1|:2'x Yïërs/ x' o w _ /r-'N C02 o coziz' - YR _ avTägsn .avë --\/ x Skyddsgr-urpp' l/Qg " / \ o . cøzn 27 464 027 Såsom framgår är förfarande.II i huvudsak detsamma som för- farande I (med undantag av att Y måste vara väte) fram till det termiska cykliseringssteg som ger den 2-substituerade Penem-föreningen. Om så önskas införs emellertid nu en 6- -substituent i detta skede genom omsättning av 2-penem-för- eningen med en lämplig elektrofil i ett inert lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoxietan eller liknande) och i närvaro av en stark bas, Vid detta förfaran- de kan 2-penem-föreningen omsättas i form av den fria syran (erhålls genom avblockering såsom beskrivits ovan) i närva- ro av ca två ekvivalenter bas eller alternativt kan en lämplig 2-penem-ester användas i närvaro av ca en ekvivalent bas. Man kan använda vilken som helst ester som är.inert med avseende på anjonkemin (reaktionen innefattar anjonbildning med bas, följt av omsättning av elektrofilen med penem-an- jonen), exempelvis lägre alkyl såsom metyl, etyl, n-propyl eller t-butyl, fenyl, trikloretyl, metoximetyl, silyl såsom trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl eller liknande. Pe- nem-estrar med aktiverade metylengrupper, såsom p-nitrobensyl, är icke lämpliga, och om 2-penem-estern är av denna typ mås- te den först avblockeras och antingen användas såsom den fria syran eller omvandlas till en lämplig ester. Den spe- ciella bas som används är icke kritisk och de vanliga star- ka baserna; såsom natriumhydrid, fenyllitium eller butylli- tium, är lämpliga. Man använder emellertid i synnerhet en li- tiumdisilylamid eller en litiumdialkylamid, såsom litiumdi- cyklohexylamid (LÜCA), litiumdietylamid, litiumdimetylamid eller litiumdiisopropylamid (LDA).
Elektrofilen väljs så att man erhåller den önskade Y-substi- tuenten vid omsättning med anjonen, 464 027 28 En synnerligen föredragen elektrofil är acetaldehyd, som ger upphov till hydroxietyl-6-substituenten. Införandet av 6- -substituenten medelst detta förfarande utförs företrädes- vis under kylning (exempelvis vid en temperatur från -80° till 0°C) i enlighet med det allmänna förfarande som be- skrivs i Canadian Journal of Chemistry âg (19) (1972) 3196-3201. ' Efter bildning av den önskade 2,6-penem-föreningen kan en eventuell esterskyddande grupp avlägsnas såsom angivits ovan för erhållande av den från skyddsgrupper befriade pro- dukten.
- Det tredje huvudreaktionsförfarandet (förfarande III) fram- ' går av följande reaktionsschema: Förfarande III (variationer l och 2). l :T sCøa - Scøa - - '_79 Å-u 0” xä I 0 \8 Y *g scø, --> . e, _] _ ba* ' °4"_'N\B _ avlägsn. av - M¿/ba, _ skvddsgrupp 29 \._Tscø3 4""'N\ S180 CO R' Yw. scø: oä-u ou cozn' SOCIZ YM. scø3 /ïN Cl CO R' ~ °\\ avlägsn . av skydçlsgrupp ---N OH CO R' -J/SOCIà 464 027 N o I Y I ““- SN w ,sÉ-x 04;--N P93 4.-N cl o f °°23' _ coza' 3 P .' L x-c- Q ll ø: . pas~ Q o Y“o_ se-x ä~ så-X o _ o . - G0 R' cozn' \__\/5 Y '\.,____1/5 X X 4_l. / _ - \,_l, / o _- o R_ ' COzR _ _ - C02 avlägsn. av _ ävlägsn- aV skyaasgrupp ' skydäserupp Y . s _ y - / X * o//è-n o//fl-N °°2H C025 B = blockeringsgrupp för ringkväve 4-trity1tio-2-azetidinonen vid förfarande III bildas på det sätt som beskrivits enligt_§örfarande II (variation 3).
Ringkvävet i azetidinonen skyddas därefter medelst en kon- ventionell, lätt avlägsningsbar blockeringsgrppp, såsom tri- organosilyl (exempelvis tfimetylsilyl eller t-butyldimetyl- - * 464 027 silyl), metoximetyl, metoxietoximetyl, tetrahydropyranyl eller liknande. Införandet av den önskade Y-substituenten i 1-ställningen i azetidinonen åstadkoms därefter genom om- sättning av en lämplig elektrofil med den N-skyddade azeti- dinonen i närvaro av en stark bas (reaktionsbetingelserna är de som ovan har beskrivits i samband med förfarande II).
I detta skede kan förfarandet ske utmed tvâ vägar, beroende på tidpunkten för avblockering av azetidinonen.
Enligt en väg avblockeras den N-skyddade mellanprodukten me- delst konventionella förfaranden (exempelvis syrahydrolys) och omvandlas därefter till 2,6-penem-föreningen via ester- bildning, klorering av hydroxiesternß omvandling av klores- tern till en fosforan, omvandling av fosforanen till en tung- metallmerkaptid, acylering av merkaptiden med X-'Cl-Q, termisk cyklisering av den erhållnaäfosforanen för erhållande av 2,6-penem-estern och avlägsnande av den karb- oxylskyddande gruppen. Reaktiohsbetingelserna för dessa steg är de som avslöjas i samband med förfarande II (variation 3).
En alternativ väg innebär omvandling av den N-skyddade aze- tidinonen till en tungmetallmerkaptid, acylering av merkap- 9' _ , tiden med gruppen X-C-G avlägsnande av den N-skyddande gruppen, omsättning av den från skyddsgruppen befriade azeti- dinonen med glyoxylatestern, klorering, omsättning av klor- estern med fosfin för erhållande av fosforanen, cyklisering av fosforanen för erhållande av penem-estern och avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen för erhållande av 2,6-pe- nem-föreningen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg har avslöjats ovan.
Vid framställning av 2-penem- eller 2,6-penem-föreningarna enligt ovan angivna förfaranden kan de fria funktionella grupperna i substituenterna X eller Y, vilka icke deltar i reaktionen, temporärt skyddas på i och för sig känt sätt, så- som fria aminogrupper genom acylering, tritylering_eller si- 464 027 32- lylering, fria hydroxylgrupper exempelvis genom företring eller förestring, merkaptogrupper genom förestring och fria karboxyl- eller sulfogrupper exempelvis genom förestring inklusive silylering. Efter det att reaktionen har ägt rum kan dessa grupper, om så önskas, frigöras, individuellt el- ler samtidigt, på i och för sig känt sätt.
Dessutom är det möjligt att i föreningarna enligt formeln I enligt i och för sig kända metoder funktionellt modifiera 2- - och/eller 2,6-substituenterna under eller efter upphöran- det_av ovan beskrivna reaktioner för erhållande av andra substituenter, som faller inom ramen för föreliggande upp- finning. Således kan exempelvis karbonylgrupper reduceras till alkoholgrupper, omättade alifatiska grupper kan halo- generas, aminogrupper kan alkyleras eller acyleras, nitro- grupper kan omvandlas till hydroxiamino- och aminogrupper, hydroxylgrupper kan företras eller förestras, etc.
Penem-föreningarna i form av de fria syrorna kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter därav eller till lätt avlägsningsbara estrar därav ( i synnerhet fysiologiskt spjälkningsbara estrar). Salter kan framställas genom omsätt- ning av den fria syran med en stökiometrisk mängd av en lämplig ogiftig syra eller bas i ett inert lösningsmedel, följt av utvinning av det önskade saltet exempelvis genom lyofilisering eller utfällning. Estrar (i synnerhet fysio- logiskt spjälkningsbara estrar) kan framställas på ett sätt analogt med framställningen av motsvarande_estrar av penicil- liner och cefalosporiner. Erhållna isomerblandningar kan uppspjälkas i de separata isomererna enligt kända metoder.
Blandningar av diastereomera isomerer kan exempelvis separe- ras genom fraktionerad kristallisation, adsorptionskromato- grafi (kolonn- eller tunnskiktskromatografi) eller andra lämpliga separationsmetoder. Erhållna racemat kan uppspjäl- kas i antipoderna på sedvanligt sätt, exempelvis genom fram- ställning_av en blandning av diastereomera salter med optiskt aktiva saltbildande reagens, separation av de diastereomera 33 464 Û27 salterna och omvandling av salterna till de fria föreningar- na eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt ak- tiva lösningsmedel.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Av bekvämlighetsskäl används vissa förkortningar i exemplen.
Nedan följer en förklaring till betydelsen av mindre uppen- bara förkortningar: CSI klorsulfonylisocyanat pet. eter petroleumeter k.p. kokpunkt NMR kärnmagnetresonans eter dietyleter (om ej annan anges) Celit diatomacëjord-produkt LAH litiumaluminiumhydrid n-BuLi n-butyllitium MIBK metylisobutylketon Et c2H5- ' Tr . -C(C6H5ï3 Me CH3~ THF tetrahydrofuran Ph fenyl ' DMF dimetylformamid TEA trietylamin PNBG _- p-nitrobensylglyoxylat THP tetrahydropyranyl TFA trifluorättiksyra HMPT (eller HMPA) hexametylfosfortriamid EtOAc etylacetat nmso dimetylsuifoxid Ac CH3CO- Ms CH3SO2- DMAP 4-dimetylaminopyridin Py pyridin LDA litiumdiisopropylamid 464 027 134 Exemgel 1 1-( -nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- vermerkaptidyl)-2-azetidinon ST! IN 90 ml av en metanolsuspension av 13,8 g (0,05 mmol) trifen- ylmetylmerkaptan avgasades under 0,5 timmar med en kvävgas- ström. Blandningen kyldes till 09.och 2,4 g (0,05 mol) natri- umhydrid i form av en 50%-ig oljedispersion tillsattes por- tionsvis. Den erhållna lösningen omrördes under 5 minuter óbh 7,7 g (0,059 mol) 4-acetoxiazetidinon i S5 ml vatten tillsattes hastigt. Utfällning ay 4-trifenylmetylmerkaptoaze- tidinon (2) inträdde omedelbart.Blandningenomrördes under 35 464 027 4 timmar vid rumstemperatur. Det fasta materialet avfiltrera- des, tvättades med vatten och upplöstes 1 metylenklorid. Met- ylenkloridlösningen tvättades med utspädd HCl, vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Produhten erhölls i ett utbyte av 89,8%'med smältpunkten 146,5-147,50.
Analys:Ber. för C22Hl9NOS: C 76,49 H 5,54; N 4,05; S 9,28 Funnet: C 7,54; H 5,60; N 4,00; S 9,36.
NMR: Ö'(ppm, CDCI3) 7,60 - 7,10 (l5H, m, H-trityl), 4,62 H-4), 3_,24 (ln, add, Jgem = 15, J3_4 cis = 5, J3_NH = 1,8, H-ß), 2,81 (111, aaa, Jgem = 15, J3_4 trans =-3,o J3_NH = 1,2, H-3) ' Im w>c=o (cucla) 1760, -0 NH 3340. sr: ST: šgovua 2 N on ' won wf» °r - PNB ' _ 2 |u 'Z 4,54 g (0,02 mol) hydratiserat p-nitrobensylglyoxylat och 6,90 g (0,02 mol) azetidinon (2) âterloppskokades under 24 timmar i bensen via en Dean-Stark-kondensor fylld med 3A molekylsilar. Ytterligare glyoxylat (2 x 454 mg, 2 mol) till- sattes med återloppskokning (18 timmar) efter varje tillsats.
Blandningen späddes med eter, tvättades med en 5%-ig vatten- lösning av HCl, vatten, en 5%-ig vattenlösning av natriumbi- karbonat, vatten och saltlösning. Produkten torkades över magnesiumsulfat och man erhöll 12 g i kvantitativt utbyte.
En liten del av epimerblandningen separerades på en silika- gelplatta (CHZCIZ-eter 6:4).
Isomer A: Rf = 0,87. 5.9. = 170,5 - 171,5° __ man: 5 (ppm, c0c13) 8,07 (zn, a, J=9, um aramater), 7,45 (del av d, Ho aromater), 7,40-7,00 (15H, m, trityl), 5,25 (za, s, cn_-1>NB),4,7s (in, s, H-c-o), _4,37'(1u, aa, J3_4 trans 2 3' J3-4 cis = 4' H-3)' 2'83 (1H' dä' Jgem = 16' J4-3 cis = I 1 464 027 36 4] dä' = 16; J 4-3 = 3, H-4)| 1142 (bnslf in: .g Fo (cnc13) 1770, lnmsxularæpøoa anspunoz 1525 Isomer B: af = o,7s, s.p. = 152 - 1s3° NMR=<5 (ppm, CDCl3) 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromater), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromater), 7,40 - 7,00 (15H, m, trityl), 5,30 (BH, s, eng-PNB, H-c-o), 4,45 (ln, t, J_= 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H,AB del av Aßx, H-4), 1,55 (b.s., on). 1R=1)c=o 150 ml av en kall (-l5°) THF-lösning (torkad över molekylsi- lar) av 12 g (2l,7 mmol) azetidinon (3) behandlades med 1,9 g _ (24,1 mmol) 1,94 ml) pyridin och droppvis med 2,86 g (24 mol; 1,88 ml) tionylklorid under kväveatmosfär. Blandning- en omrördes under 45 minuter vid -15°. Precipitatet avfiltre- rades och tvättades med bensen. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som upptogs i bensen och behandlades med aktivt kol, varvid man erhöll 11,7 g produkt i ett utbyte av 94% vid kristallisation ur kloroform.
NMR: 5 (ppm, CDCI3) 8,17 (ZH, d, J = 8, Hm aromater), 7,67 - 7,00 (17H, m, Ho aromater, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, - 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (1H, m, H-4), 3,27 - 2,40 g_ (2H, m, H-3) 1n=1)c=o (nar-film) 17as, 1770-ONOZ 1525. 37 _ 464 027 sr: ST* Ef ___u:___, [j N \1/51 :J-hnflfiin 0 \T, 3 027148 ' _ g 1 100 ml av en THF-lösning (destillerad över LAH) av 11,6 g (20,2 mmol) klorazetidinon (4) behandlades med 7,86 g (30,0 mmol) trifenylfosfin och 2,36 g (2,ss mi; 22,0 man 2,s-1u- tidin. Blandningen återloppskokades under 72 timmar. Preci- pitatet avfiltrerades och.tvättades med eter. Den organiska lösningen tvättades med_en 2%-ig vattenlösning av HC1 och en 5%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som renades genom en silikageldyna (200 g). Den önskade fos- foranen eluerades med 30, 40 och 50% eter-bensen och man erhöll 11,4 g produkt i ett utbyte av 70,4% och med smält- punkten 2o1-2o2°. - Analys:Ber. för C49H4oN205SP: C 73,57; H 5,04; N 3,50; S 4,01. Funnet: C 73,58; H 4,91; N 3,44; S 3,87.' IR: -0 c_° (cHc13) 1740, 'O fosforan (1620, 1610), 'Om 1525. ' 2 Tr . _ AgNO3 i- x\ï:?$, ° pyzxain, “\T%}43 åï" cozrnn à . « - 1,6 9 (2 mmol) 4-tritylmerkaptoazetidinon upplöstes i 20 ml CH2Cl2 och_1ösningsmed1et avdrevs 'vid S5-60°.-Fosforanen (5) med temperaturen 55-60° upplöstes i 32 ml metanol, som hade upphettats i förväg till 55-60°. Omedelbart efter er- hållandet av en metanollösning av föreningen 6 behandlades den med en i förväg upphettad (55-600) blandning av 16 ml metanolisk 0,15 M silvernitratlösning (1,2 ekvivalenter) och 174 mg (178 Pl; 2,2 mmol; 1,1 ekvivalenter) pyridin. Värme- badet avlägsnades därefter omedelbart. Blandningen omrördes 464 Û27 '33 vid rumstemeratur under 2 timmar och vid 0° under l timme.
Silvermerkaptiden 6 avfiltrerades, tvättades två gånger med kall (0°) metanol och tre gånger'med eter. Man erhöll 1,12 g produkt i ett utbyte av 84,5% och med smältpunkten 130-1350 (sönderdelning).
IR:-Q c=° (CHC13) 1795, 1725 (skuldra),'O fosforan (1620, 1605) . 1) NO 1530. 2 Exempel 2 1-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- _' vermerkaptidyl)-2-azetidinon sara 2 _ 3 x co .Aqua s^° _z_.:í;__, nam N . N o x I o I erna ven: coovus coovua 1 s En lösning av 1,796 g (3,0 mol) fosforan (7) i 3 ml kloro- form späddes med 90 ml metanol, kyldes till 0° under kväveat- mosfär och behandlades i tur och ordning med 0,51 9 (3,0 mmol) silvernitrat och 0,33 g (2,4 mmol) kaliumkarbonat. Re- aktionsblandningen, som skyddades från ljus, omrördes vid Oo under 15 minuter,-varefter kylbadet avlägsnades och omröring- en fortsattes under 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till -l0°, omrördes under 1 timme och filtrerades; silver- merkaptiden tvättades i tur och ordning med kall metanol och eter, varvid man erhöll 1,91 g produkt i ett utbyte av 96% och med smältpunkten 138-14S° (sönderdelning). I.R~ (nujol) cm_l: 1748, 1620 och 1605. Ett analytiskt prov erhölls genom = preparativ tunnskiktskromatografi (etylacetat) och produkten uppvisade en smältpunkt av 140-l45° (sönderdelning).
Analys:Ber. för C30H24N2O5SPAg: C 54,31; H 3,65; N 4,22; S 4,83. Funnet: C 54,11; H 3,48; N 3,92;"S 4,62. 39 464 027 Exemgel 3 1-(genitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil-_ vermerkagtidyl)-2-azetidinon A. Användning av anilin såsom bas SCOCH fi 3 Anilin- , AQNO såg ___....:___L_, N *NCH ' n 0 , *x _ \\ -van, - É-:rus COOPNÛ æpNg z 6 .I _ En lösning av 1,8 g (3,0 mmol) fosforan (7) i 4 ml kloroform späddes med 90 ml metanol, kyldes till -150 under kväveatmos- får och behandlades i tur och ordning med 0,56 g (3,3 mmol) silvernitrat och 1,5 ml (l6,5 mmol) anilin. Reaktionsbland- ningen, som skyddades från ljus, omrördes vid -l5° under 0,5 timmar, varefter kylbadet avlägsnades och omröringen fortsat- tes under 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till -l0° och omrördes under 1 timme innan den filtrerades; silvermer- kaptiden tvättades i tur och ordning med kall metanol och eter, varvid man erhöll 1,55 g produkt i ett utbyte av 77,9% och med smältpunkten 114-ll5° (sönderde1ning)¿ Produkten var identisk med föreningen enligt exempel 2.
B. Användning av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) såsom bas SCOCR A9 '[::íf 3 .nsuoz/nun: ;p[::r's ai ° få; cfllçlï/caß ', "Yptg -- _ ozvua C°¿PNF- En lösning av 17,96 g (30 mmol) av ovan angivna S-acety1fos- foran i metanol och diklormetan (1:2, 450 ml) genomplå- med kväve (s-io minuter) , kyldee :in s° den behandlades 1 464 027 40 tur och ordning med 5,35 g (3l,S mmol) silvernitrat och 3,85 g (3l,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Isbadet avlägs- nades och lösningen återloppskokades kraftigt under 2 tim- mar och omrördes därefter i rumstemperatur under l timme.
Den färgade reaktionsblandningen behandlades med träkol, fil- trerades och indunstades._Återstoden återupplöstes i minsta möjliga mängd diklormetan och sattes droppvis under omröring till 300 ml kall metanol. Det utfällda silversaltet tillva- ratogs genom filtrering, tvättades med eter och torkades.
Produkten erhölls i en mängd av 18,1 g i ett utbyte av 91%. m: (cnc13) 1) = 1745 (c=o i ß -laktann och 1607 cnfl max (C=O i ester). ~' " _ C. Användning av diazabicykloundecen (DBU) såsom bas _. 3 AQNQB sAg .
Råå DBÜ: MQOH N pd) :PNB 02min 36,0 g (0,060 mol) av ovan angivna S-acetylfosforan upplöstes i 120 ml metylenklorid. Lösningsmedlet avdrevs i syfte att erhålla en olja. Den erhållna oljiga återstoden upplöstes i 240 ml varm (3§°) metanol och behandlades hastighet med 420 ml av en metanolisk lösning'av'silvernitrat (l0,68 g; 0,0628 m0l). Den erhållna lösningen (eller suspensionen) omrördes vid rumstemperatur under 5 minuter, kyldes (i isbad) och en DBU-lösning (8,96 ml; 0,060 mol) i 20 ml metanol tillsattes under en tidsrymd av 5 minuter. Blåndningen omrördes under 5 minuter. Det fasta materialet filtrerades, tvättades en gång med kall (0°) metanol och eter och torkades i vakuum, varvid man erhöll 37,0 g produkt i_ett utbyte av 93%.
IR: (nujol nai11)fÛ max (c=0)_och 1600 cm_1 (fosforan). _ M 4e4"ñ27 D. Användning av pyrrolidin såsom bas ' _ SÅQ OCÉ SC 3 Pyrzolidinu | N ÅQNO3 - o N“~c-Pvn 0 “~c-rvh . ' I 3 3 (rooms oovna ' nu en kan (o°) lösning av 0,60 g (1,0 nnnl) a-acetyitin- -1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2'f-acetat)- -2-azetidinon i 2 ml CH2Cl2 sattes 4 ml MeOH, en lösning av AgNo3 1 neon (0,14N; 7,86 ml; 1,1 mmol) och en lösning av 0,92 ml (1,1 mmol) pyrrolidin i 2 ml Me0H. Kylbadet avlägs- nades och reaktionsblandningen omrördes under 1,75 timmar, kyldes till -l0°, omrördes under 0,25 timmar och filtrera- des. Det fasta materialet tvättades med kall Me0H och torka- des i vakuum, varvid man erhöll 0,548 g produkt i ett utby- te av 82,4% och med smältpunkten ll5°. IR: (nujol)1) max: 1755 (c=o) och 1soo.nm'1 (arnmater).
Exemgel 4 Kvicksilver (II)-(2'-trifenylfosforanyliden-2¿acetat)-2- -azetidinon-4-tiolat srz- ~ if H9 (Om) 2 2 N \~. c Prha _ _ “ämm _ I S)2H9 l “Yvrha ~ 'i covua * _ 464 027 1 . 4. _En'lösning av 2,4 g (3 mmol) av föreningen I i 15 ml diklor- metan kyldes till 5° och behandlades med en lösning av 0,525 g. (l,65 mmol) kvicksilveraoetat upplöst i 15 ml metanol. Efter '_omröring vid 5° under 2 timmar avdrevs lösningsmedlet och _ återstoden återupplöstes i diklormetan och tvättades med kallt vatten. Efter torkning över magnesiumsulfat och be- handling med träkol indunstades den organiska lösningen, varvid man erhöll ett skum, som kristalliserade vid triture- ring i eter. Utbyte: 1,73 q (91%). Smältpunkt l23-l27°. nu (cscia) ms an* <-0c_° ß-iamam) isoa om* (fenyi).
-Exempel 5 2-metylpenem-3-p-nitrobensylkarboxylat (utgående från mer- kagtidmellanprodukt) ' 'f_._ ',3H7 :ca coci 2 °°°°"a , ..' o""“~\Ifl?P§J. Py'*°*?" "-I:fP": l- , oavus ' - W arna 11 _ ~ xx: En lösning av 262 mg (0,2 mmol) av föreningen II, 35 mg (0,44 mmol) acetylklorid och 2 droppar pyridin i 10 ml di- klormetan omrördes_vid 5° under l timme. Den utfällda kvicksilverkloriden avfiltrerades och filtratet tvättades i tur och ordning med kall utspädd klorvätesyra, natriumhydr- oxid och slutligen saltlösning. Den organiska lösningen ut- sattes för en ström av vätesulfid under 2 minuter vid 5° och omrördes vid denna temperatur under ytterligare 10 minuter i syfte att utfälla de sista spåren av kvieksilversalter.
En liten mängd träkol sattes till den svarta blandningen, som därefter filtrerades genom en celitdyna. Indunstning av _ uet klara filtratet gav 193 mg (80,7%) av föreningen III ' såsom ett skumznigt material. Ik: (CHCl3) 1775 (Ün-o /S-laktam) “'92 (Oscøcxa) iszo (fenyi). 4§ 464 027 una: A S N -----Q ca \1ø}°J °J::[:%%*_ J COZPNB ' 2 ha 1:: ¿ :V 75 mg (0,l26 mmol) fosforan (III) i 10 ml toluen återlopps- kokades under 2,5 timmar under kväveatmosfär. Avdrivning av lösningsmedlet och rening av återstoden gav 25 mg (63%) av en kristallin förening, vars fysikaliska data och spektral- data var i fullständig överensstämmelse med motsvarande da~ ta för den i rubriken angivna produkten.
Produkten IV kan, om så önskas, underkastas katalytisk hydre- ring (30% Pd på celit) i syfte att framställa motsvarande 3- -karboxylsyraprodukt.
Exemgel 6 2-aminometylpenem-3-karboxylsyra (utgående från merkaptid- mellangrodukt) ännu, o ': cum N _ A9 cunaxn - 2_3 _ ______L¿__,_ 0 N\\ 'cnzciz 0 u\\ _Pph3 -frn - f 3 -” \ ommua coovua ._1_r 3.
En lösning av 1,25 g (l,99 mmol) av silvermerkaptiden 1 i.l5 ml diklormetan, som hölls under kväveatmosfär, kyldes till 00 och behandlades droppvis med en 2M lösning av azidoacetyl- klorid i diklormetan (l,l3 ml; 2;26 mmol)- Reakti°Dšb1aUd' ningen omrördes vid Oo under l timme; kylbadet avlägsnades 464 027 4, och omröringen fortsattes under 5 timmar. Reaktionsbland- ningen filtrerades över en celitdyna och det fasta materia- let tvättades med 35 ml diklormetan. Filtratet och tvätt- vätskorna kombinerades, tvättades med natriumbikarbonatlös- ning och vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av en orangefärgad sirapsartad återstod, som renades genom kolonnkromatografe- ring (30 g silikagel 60, elueringsmedel eter-2% etylacetat (200 ml), eter-6% etylacetat (200 ml) och eter-20% etylace- tat (500 ml), fraktionsstorlek 10 ml). Kombination och in- dunstning av fraktionerna 49-80 gav ett gult pulver i en mängd av 0,73 g (60,8 %) med smältpunkten 61-70°.
COCHZN: - s ---_-_o Å I min N 'toluen - Nj- 2 3 WIPM: ° cmhna omæua 2 .
\ Iu En lösning av 0,593 g (0,93 mmol) av fosforanen 2 i 20 ml toluen upphettades vid 1050 under 1 timme, kyldes till 230 och koncentrerades till en halvkristallin förening, som re- nades genom kolonnkromatografering (12 g silikagel 60, elue- ringsmedel bensen (100 ml), bensen-2% eter (100 ml) och ben- sen-4% eter; fraktionsstorlek 10 ml). Kombination och in- dunstning av fraktionerna 18-26 gav en gul sirap, som kristalliserade då den fick stå, varvid man erhöll 0,18 g produkt (sans) med smäitpunkten 127-128°. man (cnc13) 6 8,22 (zn, a, JHO' m = 8,8 Hz, na av p-nitrabensyl), 7,80 (2H, d, Jnm' Ho = 8,8 Hz, Hm av p-nitrobensyl), 5,71 (lH, dd, J5'6 cis = 3,6 Hz, J5'6 trans = 2,1 Hz, H-5), 5,33 (ZH, centrum av ABq, Jaib = 14,0 Hz, CH2 av p-nitrobensyl), 4,58 2H, centrum av ABq, Jalb = 15,0 Hz, CH2on C-2) 3,88 (1H, dd, J6'5 cis = 3,6 Hz, Jgem = 16,5 Hz, H-6 cis) och 3;55 (IH, dd, J6;5 trans = 2,1 Hz, Jgem = 16,5 Hz, H-6_trans).
IR: (Nujol) cm : 2115 och 2090 (N3), 1730 (C=0 i)B'laktam) _ och 1685 (c=o i p-nitrobensylester). 45 464 027 Ett analytiskt prov erhölls genom preparativ tunnskiktskro- matografl med smältpunkten l21-12s°.
Analys: Ber. för Cl4H1lN5O5S: C 46,54; H 3,07; N 19,37; S 8,87.
Funnet: C 46,43; H 3,08; N 19,37; S 8,90.
N 30\ Pd/ce1it____, cflzflflz __. 2 3 THF: eter; H20 N- _ PNB 3 . mm 1 Till en lösning av 0,18 g (0,5 mmol) av penem-föreningen 3 i 6 ml tetrahydrofuran sattes i tur och ordning 6 ml eter, 6 ml vatten och 0,18 g 30%-ig palladium på celit. Reaktions- blandningen hydrerades under ett tryck av 2,07 x 105 Pa vid 230 under 2,5 timmar och filtrerades över en celitdyna; dy- nan tvättades med vatten och filtratet och tvättvätskorna kombinerades, tvättades med en blandning av eter och THF ' och lyofiliserades, varvid man erhöll 30 mg (30%) av för- eningen 4. Åvatten- och eterolöslig förening upplöstes i klo- roform och den organiska lösningen tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Avdrivning av lös- ningsmedlet under reducerat tryck gav 77 mg (42,8% av ut- gângsmaterialet 37. NMR (DMSO d-6) Ö : 5,7 (dd, J5_6 cis 3,5 Hz, J _ = 1,5 Hz, H-5). IR: (nujol) cm : 1775 (c=o ip-ïagtšxfânâcn 1515, 1585. uvngå: mp= ('¿=232o> och 307 (E=2ss5>.
Den i rubriken angivna produkten 4 erhölls även utgående från mellanprodukten 3 medelst följande syntes: S _ _ _ N . u2.Pa/n.:. - , .______--+ ana u 2 3 Tur, eter,. o ' N 2 2 a 0 - _ aæmæ 2 ana 3 4 Till en lösning av 2,4 g (s,s9 mmøl) av penem-föreningen 3 i 165 ml av en l:l:l-blandning av tetrahydrofuran, eter och 464 027 46 vatten sattes 4,3 g 30%-19 palladium på diatomacéjord. Re 5 aktionsblandningen hydrerades under ett tIY°k aV 3:1 X 10 Pa vid 23° under 2,5 timmar och filtrerades över en celitdy- na. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades, tvättades två gånger med eter, centrifugerades och filtreraåês flera 9åfl9' er för erhållande av en klar lösning, som lyofiliserades. Man erhöll 0,622 g 1 ett utbyte av 45%. Kristallisation av för- eningen inducerades genom til1SatS av 0,3 ml Vatten? SUS' PeflSi0Den Centrifugerades och vattnet avlägsnades, varvid man erhöll ett orangefärgat fast material. Detta fasta mate- rial tvättades två gånger med;vatten och ett ljusgult fast material erhölls efter torknin9 i en måhgä av 0:273'm9 (l9,8%)- n o - Uv Åmz - 307 (segla) ooh 257 (6=2s§o). En viss mängd oron: ax' _ utgângsmaterial (1,2 9; 50%) återvanns. Föreningen (50 mg) kunde även renas genom kolonnkromatografi (Sephadex G10, ko- lonnstorlek: 1,6 X 100 em, flödeshastighet: 10 ml/timme, elueringsmedel: destillerat Vatten: fraktí0nSV01Ym= 1:5 ml: detektor: brytningsindex). Wagåšè 307 (É-=3597) OCh 255 (E=2424).
Föreningens stabilitet i vattenlösningen kontrollerades me- delst UV, varvid följande värden erhölls w; 5 h 307 01-3545) ' 255 (1212773) 21 h 307 (c-3467) ' 25§ (:~2411 za h 307 (c-3337) 254 (e-2398) 46 h ao? (c-azss) f' 254 lc-zsss) ~ wo h so? (c-SOYS! , _ 94 n sov tu-2842) 170 h 307 (c-1900! vid 23? under 3 dygn, varefter Ett prov av föreningen 4 hölls H O v 2 - so? (6=3oss) ooh zss följande UV-data erhölls: UV A' (E= zoos). max' 2 Fören1ngen_g omoandlaaes på nedan besfirivet sätt till två ytterligare 2-penem-derivat. _47 464 027 /s H me) Nauco ,n o e" -N- »H2 /__ g 2 3 H ' N 2 Q* of _ Q H C33 OS: 3 ' _ c AI 1 - Ä l s En suspension av 50 mg (0,25 mmol) av föreningen 4 i 0,5 ml destillerat vatten behandlades med en ekvivalent natriumbi- karbonat (21 mg), följt av tillsats av_2l,8 mg (0,024 ml) etylacetimidat. Reaktionsblandningen omrördes vid 23° under 20 mi_nuter oqh-lyofiliserades, varvid man erhöll 52 mg av ett gult fast material". NMR (D20) 6 : 5,7 (m, H-5) och 2,23 (b.”s.,, cn3i amiain). nu (Ksncnfå 1772 (c=<> i ß- -laktamL u.v._7l gå: mp= :os (E=311s) och 253 (6=2s2s).
Föreningen 5 applicerades på kolonn (Sephadex G10, kolonn- storlek: 1,6 x 100 cm, elueringsmedel: vatten, detektor: IR, fraktionsstorlek: 1,6 ml) och lyofilisering av de lämp- liga fraktionerna ifråga gav 23 mg (45%) av ett ljusgult pulver. u.v.lL gå: mp; 303 (6=z96o) och 248 (E=2aas). wmuo, ' _fl +mm ** :f fa? s, u - o ° Jil-os: cooaaaø . f.
En suspension av 50 mg 10,25 mol) av föreningen 4 i 0,5 ml destillerat vatten behandlades med 21 mg (0,25 mmol) natri- umbikarbonat och omrördes under 1,5 minuter innan tillsatsen (2 minuter) av en blandning av 126 mg (1,5 mznol) natriumbi- karbgnat och 154 mg (1,5 mgl) etylformimidat-hydroklorid. Re- aktionsblandningen omrördes under 10 minuter vid 23° och lyofilisering gav ett 'orangefärgat pulver. nuzo U.v. maxmp: 304 (E_= 2309). 464 027 48 Exemgel 7 Följande Z-penemföreningar kan framställas genom acylering av l- (p-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylføsforanyl) -4- -(silvermerkaptidyl)-Z-azetidinon med det lämpliga acyle- ringsmedlet ifråga, följt av cyßlisering och avblockerihg.
Det allmänna reaktionsschemat återges nedan: sAq o o ' n __\/ __) 1. nä-o-cfo-iau Tl/SC” eLLer J Pin _ -iN - of' YW: 2. acoc-i o YW; I . S - .
A v __|/ R 32/301 Pd/diatuwwacêjorgl --> ,,_,, / _. > o . , cozPus /s ' Ä-n / _ o _ co u ' förvariation l: RCI>2H+ :LBuCIJCI för variation s: använd B21 +PCl5 +RC02H 49 Acyleringsmedel øcnzocouu-(cu2)4-cozu 1 ?“= øcnzocoux-cs-C023 (både D och L) Éflzcfia . øcxzocoux-ca-cozx _flhåde D och L) ?“= ~ cn-css øcxzocona-cx-cozu 1. 1 (ßåde D och'ïÖ 9 øcxzocouu-ca-cozn (både D och L) ?“2ø øcuzoconx-ca-cozx (både-D och L) cxzocxzø-N02-p øcazocoua-cn-coza (båïíe D och L) ~ cxzcozcxzø-No:-p øCH2ÛCQNH-CH7CÛ2H (både D oèn L) _ cnzconuz øcxzocouu-ca-cozx (båda D och E) (EHZCHZSCHB _ øcxzocouu-ca-cozu TE *Qch- L) ' (ca2)4NHco2cx2ø~ øcflzocouu-ca-cozx (både D och L) . 'F33 øcnzoconcxzcøzfl l l.
?“= L øcazoconcxzcx-xzcoza Metod 464 027 Produkt 2-(4-amínøbutyï)penem-3-karb- oxyïsyra 2-(1-amínoetyï)penem-3-karb- oxyïsyra 2-(1-aminopropyl)penem-3-karb- oxy)syra 2-(1-amino-2-metylpropyï)-penem- -3-karboxyïsyra 2-(1-aminobensyï)penem-3-karb- oxyïsyra 2-(1-amino-2-fenyïetyl)-penem- _-3-karboxyïsyra 2-(1-amíno-2-hydroxiety1)-pen- em-3-karboxylsyra 2-(1-amíno-2-karboxietyï)-pen- em-3-karboxylsyra 2-(1-amino-3-metyltiopropyï)- -penem-3-karboxylsyra 2-(1,5-diaminopentyl)penem-3- -karboxylsyra 2-Llmetylamino)fiety[7penem-3- -karboxyïsyra 2-[2-(mety1amino)ety[7-penem- -3-karboxyïsyra 464 027 y 50 Acyï eri ngsmedeï Metod Produkt çxs _ øcxzocoucxzcxzcxazcozx 1 2-Z3-(mety1am1no)propy1_7-penem- _ -3-karboxy1syra Clliz _ _' øcuzocoucx-zzcxzcuzcxzcozx 1 2°ß°(mflt)'ïêffi1'fl°WWCYY-Peflflm' -3-karboxy1 syra fzñs . _ øcx-zzocoucazcozfl J. Z-fletyïannnomfltå/DPGHGN' -3-karboxy1syra fzñs øczzzocoucxzcnzcøzx-x 1 2-[2-(ety1amjno)ety]]penem-3- “ _ - -ka rboxyï syra WS s r a . _ ' øcxzocoucxzcxzcxzcoza 1 2-[3-(ety1am1no)propyÜ-pen- _ em-3-karboxy1 syra Ézäs . gçgzoçggqggzcgzcgzcg co 3 1 2-[Ä-(ety1am1nflbutyi-penem- 2 2 -3-karboxy1 syra íø _ _ øcxzocoucxzcozu ' ,- 1 2-[(feny1aminometylj-penem- - -3-karboxyl syra. s? ~ f 1 ' t 1.7 øcazocouaxæzsxz.cozs_ 1._. Éšfišibâgšfnglrauüe y -penern f? - _ øcxzoconcxzcnzcxzcozu 1 2-[3-(feny1amino)propy1_7- ' -penem-3-karboxy1 syra *ï øcnzocoucæzzcxzcazcnåcozg . 1 Z-ß-(fenylamino)butyI|-penem- -3- karboxyl syra cxzcouacxzzcozn 1 Z-llacetyïamincflmetyfl-šaenem- -3-karboxy1 syra ca3conacazcazcozn ' 1 2'[2'(ê<=@tYïëIfl1'fl0)êtyU° _ -penem-S-karboxyï syra en conaca ca ca co _' 1 Z-í-”Pfifiefl/FIHHWIIÜPPODYÜ' x 3 2 2 2 2 -peneru-3-karboxyïsyra 51 Aczleringsmedeï Mêtßd caaconacxzcnzcnzcxzcoza 1 caasconflcxzcoza 1 csascouxcazcxzcozx 1 csasçonncxzcxzcsåcøzfl 1 cöascouucnzcxzcxzcxzcozx 1 øcnzoconncxzcouacnzcozfi 1 1 _ I øcxzocøuacxzconucnzcuzcozn 1 øcuzfcqux-xcazcouucxzcszcxzcozk J. _ øcxzocouacxzconucazcazcxz- :L cxzcozfi azucouacnzcozn . 1 nzncouacazcazcozu 1 Hzncouacxzcxzcnzcoza 1 ' uzncouncazcxzcuzcazcoza 1 464 '5127 Produkt 2-[I-(acetyïamino)butyI7-penem- -3-karboxylsyra 2-Lïbensoylamino)mefY17-P9"- em-3-karboxylsyra 2-[2-(bensoy1amino)etyI7- penem-3-karboxylsyra 2-L3-(bensoy1ami no)propy1_7- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-(bensoyïamino)buty[7- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ig1ycinamido)metyI7- penem-3-karboxyïsyra 2-[2-(g1ycinamido)ety1]- penem-3-karboxy1syra 2-[3-(gïycinamido)propy[7- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-(glycinamido)butyI7- penem-3-karboxyïsyra 2-(ureidomety1)penem-3- karboxylsyra 2-(2-ureidoety1)penem-3- karboxyïsyra 2-(3-ureidopropyl)penem-3- karboxyïsyra 2-(4-ureidobutyï)penem-3- karboxylsyra 464 027 Acxïeringsmedeï CH3NHCONHCH2C02H CH3NHCONHCK2CH2C02B cnauucouxcazcxzcazcqza casnxconacazcnzcfizcuzcozx øuncouxcnzcozs ønacouacazcazcozn øuuconncazcnzcnzcozn øuucouflcggcxzcnzcnzcozë ca3coNHconacn2co2a ca3cøNaconHca2cx2co2n cx3conaFoNacH2cH2ca2co2n cx3cøusconuczxzcxzcæxzcxxzcozu øCONHC0NHCH2CO2H 52 Metod Produkt 2-Llmetyïkarbamoy1amino)- metyfjpenem-3-karboxyïsyra 2-(2-(metyïkarbamoy1amino)- metyï] penem-B-karboxy] syra 2-13-(metyïkarbamoy1amino)- propyI7penem-3-karboxylsyra 2-[Ä-(metyïkarbamoy1amino)- buty[7penem-3-karboxyïsyra 2-Lïfenyïkarbamoy1amino)- mety1]penem-3-karboxyïsyra 2-[2-fenyïkarbamoy1amino)- etyljpenem-3-karboxylsyra 2-[3-(fenyïkarbamoy1amino)- propyU penem-S-karboxyï syra 2-[Å- feny1karbamoy1amino)- butyl penem-3-karboxyïsyra 2-11 acetyl karbamoyï ami no ) - metyI7penem-3-karboxylsyra 2-[2-(acetyïkarbamoy1amino)- ety17penem-3-karboxylsyr; 2-13-(acetyïcarbamoy1amino)- propy17penem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-acetylkarbåmoy1amino)- buty1]penem-3-karboxylsyra 2-Llbensoylkarbamoy1amino)- metyïjpenem-B-karboxyï syra 53 464 Û27 Acyï eri ngsmedeï Metod Produkt ø°°““C°NH°*2°**2°°g3 1 2-[2- ( bensoyï ka rbamoyï ami no ) - . etyUpenem-3-karboxy1 syra øC0IIHC0NHCH2CH2CH2C02H J- 2-[3-( bensoyl karbamoyïamí no)- ' propyïjpenem-3-karboxyï syra øCONHCONHwZCX-Iztl-IZCHZCOZH J. Z-ß- bensoyï karbamoyïami no)- buty -penem-B-karboxylsyra 2-[( karbometoxi karbamoyï -ami no)- ca Boconuconzgcszcozx-x 1 ' metyUpenem-S-karboxyl syra CH aoconaconflcæizcriz-coza J. 2-[2-( karbometoxi ka rbamoyï ami no )- etyï] penem-3-karboxy1 syra cz-ßoconncougcázcgzçgzgozg 1 2-[3-(ka rbometoxi karbamoy1amino)- _ .' propyUpenem-B-karboxyl syra cxzoconacqnxcnzcxazcxzcnzcoza '1 Z-B-(karbometoxi karbamoy1amino)- butyUpenem-3-karboxy1 syra 2-[( Z-trimetyï s1' 1y1 etyï oxi karbon- (G13Y3si(cfigzocouncouucxizcozn 1 yï ka rbamoyï am' no) -metyUpenem-B- -karboxyl syra (m3) 'asi (cfizfzocouncouxcaz- 1 2-[2-( Z-trimetyï si 1y1 etyl oxi karb- cmco H ony'| karbamoyï amino)-ety1]penem- * 2 -3-karboxy1 syra Z-[B-(Z-trimetyl si1y1ety1ox1' karb- u; CH Co H onylkarbamoyïamino)-propy'|)pene1u- 2 2 2 _ ._ -B-karboxyïsyra , (C33) 3511 (GHz) 2OCONHC0NHCH2- l 464 _027 Acxïeringsmedeï (C33)3Si(CH2)20CONHCONHCH cxzcazcszcozx 3 CH3S2CNHCH2CO2H cx-xzszcxxcazcazcozn CH3S2CNHCH2CH2CH2CO2H ca 3s2cN1-zcx2c112cx2cx2cø2u cnssoznxcszcoza v- CH3$O2NHCH2CH2CO2H CH3SOZNHCEIZCBZCH2COZH Cäasøzxl-ICI-Iztlflzcäzciizcozg QSOZNHCH CO H 22_ 2 54 Metod Produkt 2-[Ä-(2-trimety1siïyïetyloxi- karbonyïkarbamoy1amino)-butyI7- penem-3-karboxylsyra 2-[lmetyïtiotiokarbony1amino)- metyljpenem-3-karboxyïsyra 2-12-(metyltiotiokarbony1amino)- etylïpenem-3-karboxyïsyra 2-[3-(metyïtiotiokarbony1amino)- propyljpenem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-(metyïtíotiokarbony1amino)- buty1]penem-3-karboxylsyra 2-Llmetansuïfonyïamíno)-mety17- penem-3-karboxyïsyra 2-[2-(hetansuïfonyïamino)-ety1]- penem-3-karboxyïsyra 2-[3-(metansu1 fonylamino)-pro- py1]penem-3-karbnxy1syra 2-[Ä-(metansulfony1amino)-butyI7- penem-3-karboxylsyra 2-[ïbensensuïfony1amino)-metyI7- penem-3-karboxyïsyra 55 Acyï eri ngsmedeï Metod É uacxucuacxzcazcozx 1 Il uacxnavucazcxzcxzcoza 1 _" n . xscwacxacazcuzcxzcnzcoza 1 fi øuxcxucxrzcozs 1 N n _ ' ø x-xcxncnzcazcoza 1 É ønxcxäcxazcfizcæxzcozx “ _ 1 3 ønncuacxzczazcxzcnzcoza 1 l Nacnzcozn - i ~' a 1 ao °/ f-í-uaczxzcnzcoza 1 no °" :Ãíacx ca ca co u 1 f Il I 2 2 2 2 ao ° ' _ _: 464 027 Produkt 2-[_2-(N-mety1tiokarbamoy1amíno)- etyUpenan-3-karboxy1 syra Z-LB-(N-metyï tiokarbamoyl ami no)- propyUpenem-B-ka rboxyïsyra 2-[4-(N-mety1 ti okarbamoyï am' no) - bu tyUpenem-B-ka rboxyï syra Z-[IN-fenyl tiokarbamoyl ami no)- me tyï] penem-3-karboxy1 syra Z-Q-(N-fenyï tiokarbamoyïamino) - etyUpenem-3-karboxy1 syra 2-[3-(1N-feny1tiocarbamoy1amino)- propyljpenem-B-karboxyï syra Z-ßl-(N-fenyï ti okarbamoyl amino) - butyUpenem-3-karboxy1 syra 2-[(guany1 ami no)metyU-penem-3- -ka rboxyl syra 2-[2-( guanyï ann' no)aty1_7-penem- -3-karboxy1 syra Z-LB-(guanyï ami no ) propyU-pen- em-3-karboxy1 syra 464 027 _Acy1eringsmede1 BO 2CH2CH2CH2C02H 0.? jo _ o Lïmx-cxzcoza H3C ' -CHZCHZCOZH cxzcn èo H ' 'CH 22 2 ' °CH2CH2CH2CH2CO2H O Ü |_. n- cnzcoza " -cazcazcoza ' -cnzbnzcazcoza ' -CH2CH2CH2CH2CO2H 02NCH2CO2H ozucx-xzcxzcoza 02NCB2CH2CH2CH2CO2H Produkt 2-[Å-(guanylamino)buty1]- penem-3-karboxyïsyra 2-[Iacetimidoyïamino)mety1]- penem-3-karboxyïsyra 2-[2-(acetimidoy1amino)ety17- penem-3-karboxyïsyra 2-13-(acetamidoylamino)pr8py17 penem-3-karboxyïsyra - 2-[Ä-(acetimidoyïamno)butyI7- -penem-3-karboxyïsyra - 2-Llformimidoylamíno)mety17- penem-3-karboxyïsyra Z-[Z-(formimi doyï amino)ety1]- penem-3-karboxylsyra 2-[3-(formimidoyïamino)propyI7- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-(formimidoyïamino)buty17- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ihydroxiamino)metyI7-penemf -3-karboxylsyra 2-[2-(hydroxiamino)ety17-penem- -3-karboxylsyra ~ 2-[Ä-(hydroxiamino)butyI7-penem- -3-karboxylsyra 57 Jcyï eri ngsmedeï Metod ?“= (CH3)3si(cafizocon-cxzccza . l f=°fl= * s ' (C33) 351 (GHz) zocon-cazcxzcozx - ;__ ?“ß (C33) 3si (cuz) 2 ocoucnzcazmzcoza f. ?°“ß (ca s' - ' . 35 ucnfzoconcazcxzcnzçnzc 23 f ?“2 (CH3>3si(cH2)2ocoNca2co21-x ff 2 YR: (ca3).3sz(cazhocoucxzcazcgzg . 2 V2 :wa -- . 3)3s;.(c¿2)2oconcxxzcnzcx-xzcuzg y. 2 _ alm: “ i _' \ yæyz (CH3)3Si(ca2)2ocoNcn2co2s = 2 ïæyz (CH3)3SJ.(CH2)20CO Cflzcfizcozg _ 1 2 riflcaäz (C83) si(ca ) ocoucx ca ca co x . - 3 2 z z z z 2 2 $(°H3)z - ca - - 464_Û27 Produkt -Z-[lmetoxiaminflmetyïj- penem-Bykarboxyï syra 2-[2-(metoxi am1' no)ety1_7- penem-S-karboxyï syra -Z-B-(metoxiami no)propyfl- penem-B-karboxyl syra 2-174- (metoxí ami no) butyÜ - penem-3-karboxy1 syra 2-[(hydraz'i no)mety]_7penem- 3-karboxy1 syra Z-LZ-(hydrazi no.)ety]_7penem- -3-karboxy1 syra Z-B-(hydrazino)propyUpenem- 3-karboxy1 syra 2'Û°(hydraz'i nå ÜUUÜPEHGN' 3-karboxy1 syra “2-112,2-dimety1hydrazin)- metyÜpenem-3-karboxy1 syra Z-[Z-(LZ-dimetyïhydrazin) - ÉtyIJpenem-B-karbøxyl syra 2-[3-(2 ,2-d1'metylhydraz1'n)- propyUpenem-3-karboxy1 syra Z-ß-(LZ-öimetyl hydraz1'n)- _ butyUpenem-.íi-karboxyï syra 464 027 Aczïeringsmedeï l CB3CONHNHCH2CO2H _ CH3CONHNHCH2CH2CO2H CH3CONHNHCH2CH2CH2CO2H CH: (§H3)2NcH2co2H NCH 'H (ex 2 3): 2°H2°° (CH3)2NCH2CH2CH2CO2H (CH3)2§cx2ca2cx2cH2co2x Én: _ cxaconcazcoza fas cnacoucæzzcæizcozn ÉH: cxacoscnzczazcazcoza 915 CH3CONCH2çH2CH2CH2CO2H CONHNHCH2CH2CH2CH2CO2§_ . 58 Metod Produkt 2-[( 2-acety1hydrazin)mety1_7- penem-3-karboxyïsyra 2-[2-(2-acetyïhydrazin)-etyL]- penem-3-karboxylsyra 2-L3-(2-acety1hydrazin)- propy17pepem-3-karboxyïsyra 2-[Z-(2-acetyïhydrazin)-but- _ y17penem-3-karboxylsyra Z-[ldimetyïami no)mety1] -penem- -3-karboxyïsyra 2-[2-/dimetylamino)ety17-pen- em-3-karboxylsyra 2-[3-(dimetyïamino)propy[7- penem-3-karboxylsyra 2-[Ä-(dimetylamino)buty17- penem-3-karboxyïsyra 4 2-[IN-metyïacetamido)metyL7- penem-3-karboxyïsyra 2-[2-(N-metyïacetamido)ety[7- penem-3-karboxyïsyra 2-[3-(N-metylacetamido)propy[7- penem-3-karboxyïsyra 2-[Ä-(N-metylacetatmido)butyI7- penem-3-karboxyïsyra Acxleringsmedeï E:::I::;$-cazcazcxzcozn fi:::]::;h-cazcxzcxzcxzcoza øcxzocouficazcazocfizcozx øcuzocouncæxzcxazscazcozn azcxzø øCI-XZOCONHCHZCHZNCHZCOZH 92 øca2oc?uapa2c§2uca2cø2s øcxzocouu-<í::>>-cazcozx cazcozx _ QWQQNHÖ - øcflzocoax-<:::>>co2x COH - 2 øcxzoconu-<:::j; - \ 464 027 Produkt 2-LIft¶imido)metyI7penem- 3-karboxylsyra 2-[2-(ftalimido)ety17-penem- -3-karboxyïsyra 2-13-(ftalimido)propy1]-penem- -3-karboxyïsyra 2-[Ä-(ftaïimido)buty17-penem- -3-karboxylsyra 2-[12-amïnoetoxi)metyI7-penem- -3-karboxyïsyra 2-[(2-aminoetyïtio)mety1]-penem- -3-karboxylsyra 2-LI2-aminoety1amino)metyI7- -penem-3-karboxyïsyra 2-[N-(2-aminoetyï)-N-mety1aminq7- metyïpenem-3-karboxyïsyra 2-(p-aminobensyl)penem-3- -karboxylsyra 2-(o-aminobensyï)penem-3- karboxyïsyra 2-(p-aminofeny1)penem-3- -karboxylsyra 2-(m-aminofeny1)penem-3- -karboxylsyra 464 027 60 |AcZ1eringsmede1 Metod _ Produkt I: '_ "c'o'2ïa'_"""” '_ " øcx oconu-%ï:::> 1 2-(o-aminofeny1)penem-3- 2 -karboxylsyra øcxzocouacaz-<::::>>co2x 1 2-[b-(amínometyï)feny17-penem- ' -3-karboxylsyra cozx ~ øcxzoconacuz-<:::ï; 1 2-Lh-(aminømetyï)feny17-penem- -3-karboxylsyra C023 \ _ øcxzocouacaz 1 2-lb-aminométyï)feny17:penem- -3-karboxyïsyrg 61 464 027 Exemgel 8 Följande 2-penem-prødukter kan framställas utgående från de angivna utgångsmaterialen medelst_följande förfarande " Såg _ sco(ca2)nc1 | + c1(cx2)ncoc1 -¥-> J I ' ~ - o J-NYPøB cozvua ' °°2P"B °«. /fg-.N / Q s ~E;) S e 1;-2-> l (ca J Cl ---> I <°“2)n'N / \ --N // 2 n NaI // __ 0 co2PNs COZPNB 1/avblockering llavblockerinq s I 125 æ 'f I i \> ___N // o 0 ' 6 C023 C02 _ Utgångsmaterial 'Produkt I S (enl) bl I S (°“2) 'š2/ \> -4--N // 2 “ 4--3 // n " O 0 ' e COZPNB C02 ' \ Exp, A ' n _ m Ao n - l Exp. B n I 2 5- U ' 2 Exp, C n I 3 cv Ö I 3 Exp. D n I 4 Dß 0 ' 4 464 027 62 Exem el 9 s Dfifiw ~ o f coza + clcocx ca Cl u pg , . 2 2 _ o “Yés o Y 3 . - cozvna COzPNß II En lösning av 1,1 g (1_,6 mmol) av föreningen I och 0,16 ml (1,6 mmol) av föreningen II i 30 ml metylenklorid kyldes i isbad. och behandlades Éroppvis med en lM lösning av pyridin i_ mefylenklorid .(1,7 ml; 1,7 mmol) . Den erhållna reaktions- ~ blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme och ßß 464 027 filtrerades därefter över celit och tvättades med metylen- klorid. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och tvät- tades i tur och ordning med 5 ml lN klorvätesyra, 5 ml vat- ten, 5 ml lN natriumbikarbonat och saltlösning, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum för er- hållande av 900 mg (87%) av föreningen III såsom ett amorft fast material. Detta användes i efterföljande steg utan yt- terligare rening. L 'rn (cxc13).17ss. 1690 en .
NHR (cocls) 6-_3!22 (23, d' J-Q Hz), 7755 1453, 111): 5:72 (23: d: _ 3-9 Hz), 5,7 (13, m), s.o zzn, 2:), s.ss (za. 2:1- 2,8 (4fl- ml- En blandning av 1,3 g (2 mmol) av föreningen III och 0,65 ml (3 mmol) av föreningen IV upphettades under 4 timmar vid 800. Reaktionsblandningen späddes med 10 ml metylenklorid och tvättades med 2 x 5 ml vatten. Det organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, var- vid man erhöll 1,4 g (90%) av föreningen V såsom en amorf fast substans. Den användes i efterföljande steg utan ytter- ligare rening. in 1.ss (is H, m). a.a (za, 4. :-9 sz), s.1 (ia. =>. s.1 (za. 2:). 4.72 (zu, ag J-12 az, J-6 az),"2.6 (4H,m)2 1.4 <6H. s). 1.29 (en. s)- 464 027 64 VI En lösning av 1,6 g (2,06 mmol) av föreningen V i 60 ml to- luen återloppskokades under 5 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och den resterande oljan kromatograferades på 30 g silikagel. Eluering med bensen följt av eter avlägsnades först ett opolärt material och därefter gav etylacetat 620 mg (62%) av föreningen VI såsom ett vitt fast material med smältpunkten 83-84° vid kristallisation ur eter.
IR (CHCIB) 1790. 1710 G-l NHR: (CDCIB) Ö 8.2 (23. å» UIQ H2), 1.6 (an. a. a-sí-xz) v.s (za, s» s.ss un. de. Jam - 4 az. :cis - 2 az), 5.22 (za, 2:), 4.75 (za. aq J-12 sz, J-6 az). 3-85 (ml dä] _ KZI _ 4 H25! 315 (ml de! _ Hz' .
J _ - 2 az), :.a-3.: (za. nl. 1.4 (an. s). 1-28 (§H. sl- s _ ß(:2/\.3«a<>,____, Ü/Nßgmhoz COZH CO2PN3 VI VII Till en lösning av 200 mg (0,4 mol) av föreningen VI i 8 ml tetrahydrofuran och 4 ml eter sattes 34 mg (0,4 mmol) natri- umbikarbonat i 4 ml vatten och 200 mg 30 % Pd/celit, följt av hydrering under 2 timmar vid ett_tryck av 2,8 x 105 Pa. 65 464 027 Blandningen filtrerades och skikten separerades. Efter tvätt- ning av vattenfasen med 2 x 5 ml metylenklorid kyldes denna med is, surgjordes med l ml lN klorvätesyra och extrahera- des med 5 x 5 ml kloroform. De organiska extrakten torkades Övëç maäflesiumsfllfat och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 76 mg (52 %) av föreningen VII såsom en olja.
IR (C803) ivso, 1110 =m'f nun (cncis) 6 9.5 (ia. vs), s.es (1a. aa.
Jtzans I 43:, Jcis I 2 Hz), 4.72 (IH, dq -7112-81, JIG Hz), 4.2' s.1 (za. ml, s;4-4.1 (za, ha, 2.1-2.4 (za, m). 1.as asa,,s>, 1.25 (öl-X. s).
Exemgel 10 S I in swe N . :H92 o C028 Sàg 9 o +,c13(cH2)3P(oc2H5)2 ----+ Jlf” P “ o 2 OC H l co rus s\\u,/(°“2):P( 2 s 2 2 N P l 2 o ÖJ cozvna Till en iskyld blandning av-1,324 g (2 mmol) av föreningen l och 0,54 g (2,2 mmol; råprodukt) av föreningen 2 i l5 ml CH2Cl2 sattes droppvis en l'M lösning av pyridin i CH2Cl2 (2,2 ml;2,2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timme och filtrerades över celit. Filtratet tvätta- des i tur och ordning med 0,5N klorvätesyra, vatten, 0,5 M natriumbikarbonat och saltlösning.Det torkades därefter över magnesiumsulfat och filtrerades över celit-träkol, vid man efter indunstning till torrhet erhöll 0,9 9 av en (l0% vatten) Var” olja. Oljan kromatograferades på kiseldioxid 464 027 66 och eluerades med etylacetat, varvid man erhöll 0,5 g av föreningen 3 (32,8 %).
J - -~ mm 6 (ppm, cncis) 1.o-a.4 (n, lea), 4.e-5.s (an. n), 4-1 (48. q). 3.:-4.z,<2a, a) 2.1 (za. mh 1.9 czu, az, i.s (sn. =>- 0,4 g (0,52 mmol) av föreningen 3 i 35 ml toluen återlopps- kokades under 4 timmar och indunstades till torrhet, varvid man erhöll en olja, som innehöll föreningarna 3, 4 och ø3P=O.
Denna kromatograferades på kiseldioxid (10 % vattem,_0Ch eluerades med etylacetat, varvid man erhöll 0,1 g av den re- na föreningen 4, följt av 0,15 g av föreningarna 3 och'4, una 6 (ppm, coc13). 8.3 (za. 6). 7-67 (251 6); so? (HI qøy (231 d)| 4:2 q)| (HI q)| 3.4 (H, q), 2.9 (za, mä, 1.9 (ax, m), 1.3 (sa, t). IR (rent) ivso =m'1 (B-iabeam) 111o =m'f «==:=:>a \ S i g ” !'L\%â:/\\//\\ mmuz ______* .- ' :PNS . s _ - (Ost) _ i “ N -2 CO 23 á En blandning av 0.1 g (0,207 mmol) av föreningen 4, 0,l g 30 % Pd/celit och 17 mg (0,207 mmol) natriumbikarbonat i 10 ml THF, 5 ml eter och 5 ml vatten hydrerades vid ett be- gynnelsetryck av 2,8 x 105 Pa under 2 timmar. Blandningen _ filtrerades över celit och skikten separerades. Det basiska vattenskiktet tvättades väl med etylacetat och surgjordes -= med lN klorvätesyra. Det extraherades med CH2Cl2 och torka- des över magnesiumsulfat. Lösningen indunstades, varvid man erhöll 48 mg (66,5 %) av föreningen 5. IR-spektrum 81790 67 . 464 027 O I : (ß-laktam) 61700 <-C-0H>- Exemgel 11 _ (l'R,-5R,6R)- och (lS;5S,6S)=6-(l'-hydroxi-l'-etyl)~2-metyl- genem-B-karboxylsyra (isomer D) (åskådliggör det mest före- dragna förfarandet för införande -av ö-substituenten i ett mešL-lanskede av syntesen) _ 464 027 68 A. Framställning av 4-trity1tio -Z-azetidinon-mellanprodukter l . l- (trimetylsilyl) -4-trityltio-Z-azetidinon ___» o "\ Ã “ ' s: ma» 3 En_lösning av 345 mg (l mmol) fli-trityltio-Z-azetidinon, 80 m-g (0,5 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan och 55 mg (0,5 nunol) klortrimetylsilan i 20 ml diklormetan âterlopps- kokades under 18 timmar. Koncentrering av reaktionsbland- ningen gav den i rubriken angivna föreningen i väsentligen ren form. _ _ 6 (ppm, cnclah 7.32 cisa, a, arma. -), 4.22 (m, aa, a-4). 2.61 un. aaI a - 4.1. a - 1s_, a-a). 2.22 (m, aa. a - 2.:, J _- 16' H-3)| G03 s; 2 . 1- (t-butyldimetyl s ilyl) -4 -trityltio-Z-azetidinon _ fm” ___ , Ef* i 'Ii-N Ä o \a 0 xïšcäf: :tafs 1,62 ml (ll,6 nunol) trietylamin sattes droppvis under 5 mi- nutar til; en kyla mmol) fli-trityltio-Z-azetidinon och 1,68 g (12,7 rnmol) klor- -t-butyldimetylsilan i 35 ml DMF. Reaktionsblandningen om- rördes vid rumstemperatur under 18 tinrmar och späddes däref- ter med 250 ml vatten och 200 ml eter. Den organiska fasen tvättades med 3 x 50 ml vatten, torkades och koncentrerades för' erhållande av 4,33 g av en olja. Kristallisation ur pen- 69 464 527 tan gav totalt 4,1 g (89%) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett vitt fast material med smältpunkten 113- -114°. 6 (ppm, CDCIBH 7.45 (153, m, arenan. ), 4.2 (IH, dd. H-4). 2.63 (IH. dd. J - 4, J - ie, n-3), 2.13 (in, aa, J ' 2. J I' 16, 14-3), 1.0 (SH, S, t-Bu), 0.35 (GH, S, He). -1 v _° 1735 cm . c Anal. Beruför e n nossl; c, 73,15, u, 7.24; 2833 N. 3-05: S. 6-97\.E\àu1et:'c, 73.27; a, 7.32; N, 2.97; s s.94s. 3. 1-metoximetyl-4-trityltio-2-azetidinon SCÛ scø -----+ »t Jï.f\ o . " 2 ° osams En lösning av 1,38 g (4,0 mmol) av 4-trityltio-2-azetidinon i 10 ml THF sattes till en väl omrörd suspension av 200 mg (4,1 mmol) natriumhydrid i form av en kommersiell 50%-ig lösning (tvättad med pentan) i 10 ml THF, som hölls vid -150. 12 droppar metanol tillsattes och blandningen omrör- des vid -l5° under 0,5 timar. 0,58 g (4,6 mmol) metoximet- ylbromid tillsattes och blandningen omrördes under 2 timmar, späddes med eter, tvättades med vatten och saltlösning, tor- kades och koncentrerades för erhållande av 1,72 g av en ol- ja. Kristallisation ur pentan gav 1,41 g av en vit fast sub- stans med smältpunkten 72-760. Ö (ppm, CDC13): 713 (l5H, m, aromat.), 4.4 (3H, m, NCHZO and H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (2H, m, H-3). 464 027 70 4. 1-(metoxietoximetyl)-4-tritYlti0-2-a28tiåin0n \_ I Z _.rs°°a ' Sflé, *<4- .
° \\H N \“°\/\°/ Till en suspension av 322 mg (1 mmol) tetrahutylammoniumbro- mid Och 70 mg (1,1 mmol;85%) kaliumhydroxid i 10 ml diklor- metan, som kyldes till 5°, sattes under kraftig omröring - 345 mg (1 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon och 187 mg (1,5 mmol) metoxietoxietylklorid. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 2 timmar, lösningsmedlet avdrevs och åter- stoden fördelades mellan vatten och etylacetat. Den torkade organiska fasen koncentrerades för erhållande av 415 mg av en viskös olja. Rening genom kolonnkromatografering på si- likagel under eluering med 5 % eter-diklormetan gav 206 mg (48 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. u ' 6 (ppm, CDCl3)§ 7-30 (isn. m. amma; ). 4.57 (za, “kvartett u-gzo). 4-46 O). 3.30 (33. S, 343)» 2-75_ (m. aa. a-u. s.sø (an. s. ogzgaz (23. m, Hf3) . 5. l-(2'-tetrahydropyranyl)-4-trityltio-2-azetidinon _' 71 r 464 027 1,6 ml (l,6M; 2,56 mmol) n-bfltyllitium sattes droppvis till en lösning av 863 mg (2,5 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon i THF, som höns vid -1e°. Efter omröring 1s minuter tillsat- tes 560 mg (4,7 mmol) 2-klortetrahydropyran och reaktions- blandningen fick anta rumstemperatur under 1,5 timmar. Re- aktionslösningen späddes med etylacetat,'tvättades med salt- lösning, torkades och koncentrerades för erhållande av 635 mg av en olja. Kolonnkromatografering på silikagel under elu- ering med diklormetan-eter gav en blandning av isomererna av den i rubriken angivna föreningen, som var förorenad med en liten mängd utgångsmaterial. f 6 (pm. :man 'ms (fsa. m. aromat. ), 4.4 (B, då. 3'4)| 2-9'2-2 (23: Wv- H°3h 4-'l°3'2 5.0.. 2.2-O.7 (tetrahydropyranyl) - B. Framställning av 3-(1'-hydroxi-1'-etyl)-l-metoximetyl-4- -trityltio-2-azetidinoner a) (l'S,3S,4R- och l'R,3R,4S)-isomer (isomer C) En lösning av litiumdiisopropylamid framställdes i 5 ml THF vid -78° utgående från 1,0 ml (l,6M;l,6 mmol) n-butyllitium och 0,25 ml (l,84 mol) diisopropylamin.-Efter 30 minuter tillsattes en lösning av 491 mg (l,42 mmol) l-metoximet- yl-4-trityltio-2-azetidinon i 6 ml THF droppvis Och lös- ningen omrördes under 15 minuter. 3,0 ml acetaldehyd till- sattes droppvis, och efter 20 minuter tillsattes 30 ml vat- ten. Blandningen surgjordes till pß 3 med 2% klorvätesyra 464 027 72 och extraherades med 5 x 20 ml etylacetat. De kombinerade organiska faserna tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades för erhållande av en olja, som kristallise- rade vid triturering med_eter i en mängd av 440 mg (80%) och med smältpunkten 188,5-9°; _ '*a¿: (cnciai 6=1.:- Kisa. a. aramac. a, 4.31 (za. Aaq, u-g§2o>. 4.:: (ia. a. J-2, a-4). 2.11 (an. s. ocna), a.:z-2.1o (ax, a, a-s a.. a-s) o. 1.12 ppm (BIL a, an, ena), flaißer-.för c26n27uo3s= c moi, 1-1 6.28. u 3.23. s 1.as;F¥HflW%f=c 11.99. H e.o2, n 3.21. S_1-40\- b) (1's,3s,4R den 1-R,sR,4s>- och <1'R,ss,4a och 1'S,3R,4S)-isomerer (isomerer C och B) En lösning av 0,482 mmol litiümdiisopropylamid framställdes vid -78° i 3 ml torr eter utgående från 0,191 ml av en 2,52 M lösning av butyllitium (0,482 mmol) i hexan och 0,067 ml (O,482 mmol) diisopropylamin. Efter 20 minuter tillsattes droppvis en lösning av 0,171 g (0,439 N01) (4R OCh 43)- -1-metoximetyl-4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av 1 ml torr eter och l ml torr THF och den erhållna klara lös- ningen omrördes 15 minuter vid -780. En lösning av 0,96 ml av en 0,5 M lösning av tetrabutylamoniumfluorid (0,48 mol) ï THF tillsattes därefter. En svagt rosafärgad fällning er- hölls. Efter 5 minuter vid -780 försattes reaktionsbland- ningen med 0,2 ml (överskott) nydestillerad acetaldehyd och omröringen fortsattes under ytter1igare'15 minñter. Uppar- betning skedde genom tillsats till en mättad ammoniumklorid- lösning och extraktion med 2 x 25 ml etylacetat. De kombine- rade organiska faserna tvättades med saltlösning och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Avdrivning av lösnings- medlet i vakuum gav 0,228 g av en olja, som kromatografera- des på 10 g silikagel. En 6:4-blandning av bensen och etyl- acetat gav 0,106 g (62 3 ütbyte) av substrat och en bland- ning av de två isomera alkoholerna, som separerades medelst kromatografi på tunnskiktsplattor (samma lösningsmedelssystem). vß _ 464 027 Alkoholen med det högre Rf-värdet (0,033 g;l7%) var iden- tisk med ovan angivna isomer (isomer C) och hade smältpunk- ten 188,5-l89° (eter-diklormetan). Alkoholen med lägre Rf- -värdet Z(0,030 g,l6%) (isomer B) erhölls såsom en olja, som kristalliserade med svårighet ur hexan med smältpunkten 94- -9s°. ~ 1 'få (ca ci ) v = :soo (om. 1760 cufl (c-cn: *HM (C003) <5=6-9°7-5 2 2 max (1514. m. arcmat) , 4.2 (2H.Centr=;'8\f ABq, J-llá» äz-O-Cfls), 4-23 cin, a, a-2.0, 4-H), a.ss (1a.centr.av en br.sextett,-1'). 3-3 (13, 55, 33A trans-L5, Jay-ins, 33), 3.15 (3H, s, O-gia). 1.55 (1x.tnnaa~ =, ou-1->, xudš (au. a. qfe.s. a-2'>; gggi. Ber:=för- ' c26n27no3s= c 12.ø2, a e.2a, à 1.23. s 7.:s;FïflH¶2t=c 71.11. a 6.36.
N 3.l5._ S 7.43%.
C. Framställning av trans-3-acetyl-l-metoximetyl-4-trityltio- 'EEÉEÅÉÉEQE _ Litiumdiisopiøpylamid framstaiiaes under kvaveatmosfär via -780 på sedvanligt sätt utgående från 0,34 ml (2,4 mol) diisopropylamin och 1,1 ml av en 2,2M hexanlösning av av n-butyllitium (2,4 mmol) i 3 ml THF. En lösning av_ 0,78 g (2 mmol) 1-metoximetyl-4-trityltio-2-azetidinon i 3 ml THF tillsattes droppvis och efter omröring 20 minuter vid -78° tillsattes 0,53 g ( 6 mmo1)=etylacetat i en portion och om- röringen fortsattes under 0,75 timmar vid -78°. Reaktions- blandningen späddes med eter och tvättades med en ammonium- kloridlösning, vatten.och saltlösning, torkades och koncen- 464 027 14 trerades för erhållande av 0,7 g av en olja. Rening åstadkoms gencmxkromatografering över 20 g silikagel under eluering med ökande mängder av eter i bensen. De lämpliga fraktionerna ifråga koncentrerades för erhållande av den i rubriken an- givna föreningen såsom en färglös olja i en mängd av 0,32 g (37%). ' 'nu (éncls) s= :sf-m usa, namn. n. ms un. d. 1-2. 11-4). 4.5 (za, s, u-gga-o), 3.9 (1n, a, J-2. n-3). 3.22 (BH. s. CH3>, g.o ppm (BH. =. ens), 1: vm;x= 1110. 1110 =m'1.
D. Framställning av trans-3-acetyl-l-(t-butyldimetylsilyl)- -4-trityltio-2-azetidinon . C63 ' o LDÅ Jag' 1 i-fi Nx- ß-Bu ' 3 S1\ N\s zt-Eu ' ma) . 1 . 3 2 ' Ncfiatz Diisopropyllitiumamid framställdes på sedvanligt sätt utgå- ende från 0,18 ml (l,24 mmol) diisopropylamin och 0,78 ml av en l,6M hexanlösning av n-butyllitium (l,24 mol) i 8 ml THF. En lösning av 0,46 g (1 mmol) 1-(t-butyldimetylsilyl)- -4-trityltioië-azetidinon i 8 ml THF tillsattes droppvis vid -78°. Efter 5 minuters omröring tillsattes 1 ml etylacetat i en portion och blandningen omrördes 3 timmar vid -78°.
Blandningen surgjordes med kall 0,5 N klorvâtesyra till pH 6 och extraherades med 2 x 20 ml etylacetat. De kombinerade organiska faserna torkades och koncentrerades för erhållande av 0,5 g av en olja, som kristalliserade ur pentan i en 75 464 027 mängd av 200 mg totalt (40 %) och med smältpunkten 122-4°. 1: vmax= 11so. 1110 =m'1; *ams (coola) 61 a-1.1 cisu. -. azamsc. >. 4-83 <1n. a, :-z.a-4>, 3.38 (ln. a. J-2. a-3). 1.ao (ax. a, cna). 0-92 (SH, S; BU Oo. os: (en: I; E. Framställning av trans-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-formyl- -4-trityltio-2-azetidinon U SCQ3 I . H'1q E Cøß (D11 % If S\i (C33) 2 t-Bu Till en kyld (-780) lösning av 0,34 ml (2,4 mmol) diisopro- pylamin i 5 ml tetrahydrofuran sattes droppvis under kväve 1,6 ml av en 1,5 M lösning av n-BuLi (2,4 mmol). Efter om- röring 30 minuter tillsattes droppvis en lösning av 1,0 g (2,l8 mmol) l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidi- non i 5 ml tetrahydrofuran och omröringen fortsattes under 30 minuter. 0,8 ml (9,9 mmol) etylformiat tillsattes och den kylda lösningen omrördes under 10 minuter, Reaktions- blandningen tvättades i tur och ordning med 5 ml kall lN klorvätesyra, 6 ml lM natriumbikarbonat, 10 ml vatten och saltlösning. Det organiska skiktet torkades över magnesium- sulfat, indunstades och kristalliserades ur pentan för er: hållande av 810 mg (76%) av formiatet såsom ett vitt fast material med smäitpunkten 132-3°; in (cHc13) -0 max: neo, 1715 cnfl- lumr (cnc13) 6: 9.0 (m, a, J=1,zs 112); 1,30 I (l5H, m), 4.7 (lH, d, J=l.5Hz), 3.5 ppm (lH, tf J=l,5 H2)- ANM.: a) diisopropylaminen destillerades över Cafl och förvarades 464 027 76 , på KOH. a) Tetrahydrofuran destillerades över LAH och förvarades på 3Å molekylsilar. c) Etylformiatet omrördes vid rumstemperatur med KZCO3 och ' destillerades därefter över PZOS. d) n-BuLi titrerades med lN klorvätesyra.
F. Framställning av 1-(t-butyldimety1silyl)-3-(l'-hydroxi- -1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinoner (4 isomererö - . SCès Cd: 3 a) t-Bu 3 u \si/ i \si/tâu \ (He) \(M°) 3,4 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium (5,44 mmol) sat- tes under loppet av 5 minuter till en lösning av 0,847 ml (6,23 mol) diisopropylamin i 30 ml THF, som hölls vid -780. Efter 0,5 timar tillsattes en lösning av 2,0 g (4,4 mmol) 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidi- non i 20 ml THF; efter 15 minuter tillsattes 10 ml acetal- dehyd i en portion och efter ytterligare 15 minuter tillf sattes 100 ml vatten. Blandningen surgjordes (pH 5-6) med utspådd klorvätesyra och extraherades med 3 x 30 ml etyl- acetat. De organiska faserna tvättades med saltlösning, tor- kades och koncentrerades för erhållande av en olja, som vid- tunnskiktskromatografi visade sig bestå av en blandning av' 4 isomerer (betecknas isomer A, B, C respektive D i ordning r efter avtagande polaritet).
Kristallisation av den oljiga återstoden i etylacetatïpentan 77 Å464 027 gav isomererna B och C som ett vitt fast material och kvar- lämnade isomererna A och B i moderluten. De fyra rena för- eningarna erhölls genom preparativ kromatografi (Waters, 500) av ovan angivna fasta material och moderlutar. De re- lativa proportionerna har: A 17%, B 32%,_C 39%, D 12%. Om vid reaktionen ovan THF ersattes med eter och reaktionen snabbkyldes efter 1 minut vid -78° blev de relativa propor- tionerna av A, B, C och D 12,9 %, 30,5 %, 38,2 % respektive 18,4 %. Om reaktionen i eter fick anta en temperatur av 20° under 2 timmar före snabbkylning blev proportionerna l3,4%, 24,6%, 44% respektive 18%. Om en molekvivalent vattenfri _ magnesiumbromid sattes till reaktionsblandniñgen ändrades proportionerna till 19,2%, 19,7%, 3o,i% respektive 31%.
Isomer A: Denna isomer uppvisar cis-stereokemi vid C3-C4.
Den är en racemisk blandning bestående av (l'S,3R,4R)- och (l'R,3S,4S)-enantiomererna. Föreningen som i det följande härrör från förening A betecknaê "isomer A" och utgörs av en enantiomerisk blandning och uppvisar samma konfiguration' vid Cl., C3 och C4. Föreningar, som härrör från förening A via en reaktion, som innebär inversion av konfigurationen, betecknas i det följande “isomer D" om inversionen äger rum vid Cl och “isomer C" om inversionen äger rum vid C3. smältpunkt 152-3°; *flmr (cncis) 6= a.o-s.a (isu, a, examen. ),.4.ao (ia, a, J-s.s. a-4). 3.18 (xx. m, H-1'). 3.10 (in, aa, J-s.s, J-10, a-3). 1.22 (aa, 4. a-a.s, C33). 0.95 (sa, s. nu). 0.21 (en, u, ana). 5131,' Ber. för Czounnozsa. c 11.52, a 1.4o, n ma, s :hasmfïlnåêeitc 11.za, a 1.41, n z.4a, s s.19§.
Isomer B: Denna isomer uppvisar trans-stereokemi vid C3-C4.
Den är en racemisk blandning bestående av (l'R,3S,4R)- och (l'S,3R,4S)-enantiomererna. Föreningar med sama konfigura- tion vid Cl., C3 och C4 betecknas "isomer B": 464 027 _ 78 s: (cacza) vu» ms af-'Hc-onnmp. l58-9'CI IR!! (Cxla) Öl 7-60-7-10 (ISK, I; IIOIIZ; h (-02 (Hb å; J-ols H-*II “g 3-300; 3.018) u'3)l 3n5s'3ø15 (m1 I| H-lnzp 0-88 (lzflv C31 Oo 2-50); Ö-lfi (Ön: 'I C591 Isomer C: Denna isomer uppvisar trans-stereokezni vid C3-C4.
Den är ett racemat bildat av (l'S.35.4R)- och (l'R.3R.4$)- -enantiomererna. Föreningar med samma konfiguration vid Cl.
C3 och CA betecknas "isomer C". Smältpunkt 134-6°; *m (cncia) s. 1.s0- 1.10 usa, a, nån.. .>, 4.32 (m. a, a-naraïo. 2.02 (px, aa. .1-2.1, .1-1.a, a-z), 2.o-2.s (m, aq, .1-2.1, .1-6, u-m, 1.02 (su, a, a-s, ena). 0.95 (sa, n, e-gu), 0.21 (en, a, (my: s: ((19:23) vax: nas m* (c-o). v Isomer D: Denna isomer uppvisar cis-stereokemi vid C3-C4. Den är ett racemat bestående av (_l'R,3R,4R)- och (l'S,3S,4S)-enafl" tiomererna. Föreningar med samma konfiguration vià Cl.,C3 och C4 betecknas “isomer D“. Smältpunkt 171-20; ' im: (cpczz) 1 m0- e.90 (Isa, a, man: ), 4.10 (m, a, .1-4.s, n-n. 3.02 (m, aa. a-4.s, .1-0.s, 11-3),- 2.a9 (m. aq, J-o.s, .1-s.s, a-m, 1.0 (aa, a. .1-s.s, (ma). 0.91 (en, a, z-nu), 0.22 (an, a, ena). 53:. Ber, för c a no ssi: c 11.52, a 1.40, n 2.10, s sasufufflßfd c 11.21. 30. 37 2 H 7.43. N 2.51, S 6.318. s šcø, _ JH b) 4 I N /tBu _ \s1 " \5l \He 2 79 4e4“ö27 En lösning av 1,0 g (2 mmol) trans-3-acetyl-l-(t-butyldi- metylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 30 ml THF sattes droppvis under kväveatmosfär till en kyld (0°) och omrörd suspension av 0,38 g (10 mmol) natriumborhydrid i 120 ml THF. Isbadet avlägsnades och blandningen omrördes vid rums- temperatur under 4 timmar. 0en'hälldes i iskall lN klorväte- syra (pH 6), omrördes under 15 minuter och extraherades med eter tre gånger. De kombinerade eterextrakten torkades och koncentrerades för erhållande av 1,04 g av en olja, som kristalliserades i pentan för erhållande av de.i rubriken an- givna föreningarna såsom en 70:30-blandning av isomererna C och B med smältpunkten_ll9-l2l°-(84 % utbyte).
OH o | CÖB . . “w ' l SCÖ3 , c), N N\ simn) “*s1(ca3)2 \t_B“a 2 -au Isomer B En suspension av 4,78 g (15 mmol) kuprojodid i 50 ml eter kyldes till 00 och behandlades_under kväve med 26 ml av en 1,9 M lösning av metyllitium (50 mmol). Den bruna lösningen omrördes vid 0° under 10 minuter och kyldes därefter till -600 och behandlades droppvis med 2,43 g (5,0 mmol) l(t-but- yldimetylsilyl)-3-formyl-4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av 10 ml tetrahydrofuran och 40 ml eter. Omröring- en fortsattes under 3 timmar. Lösningen värmdes till -400 och behandlades försiktigt med en 1M lösning av ammonium- klorid. Blandningen filtrerades över celit och den organiska fasen tvättades med 3 x 5 ml av en lM lösning av ammonium- klorid och_därefter med saltlösning och torkades över natri- umsulfat. Filtrering och indunštning gav alkoholisomeren B, som kristalliserades ur varm pentan i ett utbyte av 1,6 g (65_%% och med smältpunkten 160-l°;. 464 027 W ' 1: ccucia) vu_x« 1110 ca' ,.
'H=: ccnczaa 6- 1.:: (isu. az. 4.os (in, 1). 3.4 (1n, ¿, ;.;fl, 3,25- :.ss (ia. ni. 1.6 (in, 1). 0.9 (iza. na o. 0.1 pp. (gu, .;, - §§§¿¿ a) tetràhydrofuran och eter destillerades över LAH, b) metyllitium titrerades med 1N klorvätesyra, c) koppar(I)jodid renades genom kontinuerlig extraktion med vattenfri tetrahydrofuran i en Soxhlet-extraktor under l8 timmar och torkades därefter i vakuum i en vakuum exsickator (PZOS) under 18 timar.
. SW; i en . “B d, _ n He 3 ' n ne ° \s ' 2 ' 3 i “ 11311 7 \ tBu 0,1 ml (0,1 mmol) metylmagnesiumjodid sattes droppvis till en kyld (Oo) och omrörd lösning av 25 mg (0,05 mol) trans- -1-(t-butyldimetylsilyl)-3-formyl-4-trityltio-2-azetidinon i 2 ml THF. Lösningen omrördes 1,5 timmar vid 0°, hälldes i en ammoniumklqridlösning, surgjordes med en lN klorvätesy- ralösning och extraherades med eter. Torkning och koncentre- ring av de organiska extrakten gav en olja, som bestod av utgângsmaterial och en liten mängd av en blandning av de två i rubriken angivna trans-föreningarna, varvid isomer B dominerade. _ F. tvn-inställning av (1's,3s,4n och 1'n,3n,4s)-1-(t-buty1d1- metylsilyl)-3-(1'-trimetylsilyloxi-1'-etyl)-4-trity1tio-2- -azetidinon (isomer C) 81 464 027 En lösning av 15 mg (0,3 mmol)(l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l- -(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon och 35 mg (0,30 mmol) azidotrimetylsilan i 6 ml torr THF omrördes vid rumstemperatur till dess utgångsmate- rialet hade försvunnit (15 minuter). Rening av reaktions- blandningen medelst kolonnkromatografi (silikagel, metylen- klorid) gav den önskade föreningen såsom ett vitt fast mate- rial i en mängd av 128 mg (74 æ) aan med smänpumktem 14¿-s°.
L?mr(mr5)6; n' ÄIÖNÖtO j' 'dl 07-115) B-4)y 2125-2189 (zul n' “_31 H"'l')| °082-1c°7 l| t-êu; a°2')| f; 913)» “0-10 (SH, I, 'O-Siæflya; h”. (CflCls) Vmx: 1736 cin-l (CIO).
G. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-l'(t-butyldi- metylsilyl)-3-(l'-metoximetoxi-eter-1'-etyl)-4-trityl- tio-2-azetidinon (isomer A) Ca. 12,5 ml av en l,6M hexanlösning av n-butyllitium (20 mmol; precis tillräcklig mängd för att erhålla en permanent rosafärgning) sattes droppvis till en lösning av 10,1 g (20 mol) l1'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-1-(t-butyldimetylsilyl)-3- -(l'-hydroxi-l“-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) i 100 ml THF, som hölls vid -78°. Efter 15 minuters omrör- ing tillsattes droppvis en lösning av 2 ml (24 mmol) brom- metoximetyleter i 30 ml THF. Blandningen omrördes 1 timme vid -780 och 2 timmar vid rumstemperatur och hälldes i 290 ml av en ammoniumkloridlösning. Extraktion med 3 x 200 ml etylace- tat, tvättning med saltlösning, torkning över natriumsulfat 464 027 sz och koncentrering gav den i rubriken angivna föreningen så- som en råprodukt, som renades genom kromatografi på silika- gel under eluering med ökande mängder av eter i bensen. Man erhöll 10,4 g produkt (95 %). fm (cncia) 6. 1.1-1.s (msn. n. mmm- ). 4.41 (m. a. x-4). 4.2: (za. m. a-v. o-èaz-o), :.1-a.4 (21). l- H-B e: H-P). 3.2: (sa, a. o-aaz). 1.37 (aa. a, J-s.s. css). 0.91 (an. s. nu), o.2s ppm (an. n. saa).
H. Framstälining av (1's,3s,4R och 1'R,3n,4s)-1-(t-but§1à1- mety1silyl)-3- (Y-formyloxi-Y-etyl) -é-trityltio-Z-azeti- dinon (isomer C) cos ~ -.%fcd>3 _ . g n N\ / . -“<*' En lösning av so mg (0,1 mmol) 1's,3s,4R och 1'n,3n,4s)-1-(t- -butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer C), 100 mg (0,4 mmol) p-brombensensulfon- ylklorid och 24 mg (0,2 mmol) dimetylaminopyridin i 3 ml DMF och omrördes vid rumstemperatur till dess utgångsmaterialet hade försvunnit (0,5 timmar). Därefter späddes reaktions- blandningen med vatten och extraherades med eter. De orga- niska extrakten tvättades med saltlösning, torkadés över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angivna för- eningen renades genom kolonnkromatografi. 'ant (cnclg) (S: Lao (m. s. CHOM 7-2°'7-“ Ü”- " ”m” y' 3.9°.4.36 _' a-II). i' JIz' (m0 S0 HG3)I _ :N18 (an. d' 3.6.5. 3,20). 1.0 (QR, j, Ü-EÜ)| 0031 (GR: I: 83 464 027 I. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-l'(t-buty1di- metylsilyl)-3-1'-acetoxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon ïisomer B) OAc _ O!! )“Ü ST: lczO * t N / Wridin I \*ïÜ' “\šÉí- \ En lösning av 13,85 g (27,s mmo1> 1'RI3s,4s och 1's sn 4s>=' -1-(t~butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon i 75 ml pyridin och 50_ml ättik- syraanhydrid (framställd vid 00) omrördes 40 minuter vid rumstemperatur. Reaqensen avdrevs (de sista spåren avlägs- nades azeotropiskt med toluen 3 gånger), varvid man erhöll ett nära nog vitt fast material. Råprodukten kristallisera- des ur en eter-petroleumeterblandning, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen i ren form (97,5%). *mn mange; 7.64-1.0: (Isa. n. a azamae. ). 4.60 (IH. I. J-6. B-1')- 2-92 119- 4, J-g, a-4:, 3.55 (in, aa, a-2. J-6, u-3). 1.19 can. ss CH3C0>- 0-98 (aa. a. J-e.cx3), o.as (sa, 1, z-buzyii. 0.12 (sn. 1. Cflaiz ir 1 tcncia) v_ax= 1715, 174o an' (c-ox J. Framställning av l-(t-butyldimetylsily1)-3-(l'-paranitro- bensyldioxikarbonyl)-1'-etyl)-4-trity1tio-2-azetidinon. (4 isomerer) 292m sed", CÖ 3 3 u " °2 \S 2 \g¿\ u - tm' 464 027 S, “Isomer C" 8,8 ml av en 1,6 M hexanlösning av n-butyllitium (14 mmol; precis tillräcklig för att erhålla en permanent rosafärgning) sattes droppvis till en lösning av 6,55 g (13 mmol) av "isomer C" av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'- -hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 70 ml THF, som vid -78°. Efter 15 minuters omröring tillsattes'droppvis 3,2 g (14,8 mmol) paranitrobensylklorformiat i 30 ml THF.
Blandningen omrördes l timme vid -78° och hälldes i 100 ml ' av en ammoniumkloridlösning. Extraktion med 3 x 100 ml etyl- acetat, tvättning med saltlösning, torkning och koncentre- ring gav ll g råprodukt. Den i rubriken angivna föreningen i ren form erhölls genom kromatografering-på 220 g silika- gel under eluering av ökande mängder av eter i bensen. Ut- byte 93%; smaltpunkt 11s-9° (et-sr). i ' - _ *nu (cnéia) 6: 8.3S-7 (ISK, n, uomat . 1. 5.12 (ZH, a, bcnçyl), 4-.08 (ll-I, d. a-1.a, a-4). 4-a.s (za. aq, J-s.s, J-2, a-1'), 2.10 (1u. aa, J-2. a-1.a, n-3). 1.2 (an, a. a-6.5, caaí. 1.o (sa. ;, au),. o.:o - ppm (en, 2:, ma), i: (cacia) vw: 1745 of* (c-on ¿\_n_=_=_1_.Ber-. fêêr c38n¿2n2o6s1s= c sa.a3, n_s.2o, u 4.10. s 4.s9flñ:nmuat:c ss.so.
H 6.26, H 4.11, S 4.59.
“Isomer B" “Isomer B" av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'- -hydroxi-l'-etyl(-4-trityltio-2-azetidinon, som behandla- des på ovan beskrivet sätt, gav ren 'isomer B" av l-(t-but- yldimetylsilyl)-3-(l'-paranitrgbensyldioxikarbonyl-l'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon såsom ett skum (95%). 'anz (cnc13) 6. s.az-a.so cisn. n. fizausz. 2. S-1 (mp '| Ånss-Ånzo (mf .p _n-1')| (ml al a-IWSU H_.4)Ü 3.sa (in. aa. a-1.s, J-s.e. a-ax. 1.1 (au, 6. C33). 0-7 (SH. ßä_§fl7, ' 0.2 ppm (sn. n. cn3): 1: (f11np-y_¿x= 1155. 1740 =l C=°- “Isomer A” “Isomer A" av l-(t-butyldimetylsilyl-3*(l'-hydr- oxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon, som behandlades på 85' 464 027 ovan beskrivet sätt, gav ren (isomer A) av l-(t-büfiylfiimêt' ylsilyl-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon såsom en olja (95 %). - lumr (cnc13) å = 8.3-6.7 (19n,m, aromat), 4.95 (zu, Aßq, bensyl), 4953 (m) PL a-7nsp J-7osp H'1'_| d; J-G; “.4)| (ml aa. J-s. a-1.5. a-3), 1.44 (aa, a, J-s.s), o.šs (sn. 1. :any 002 (suf- 2.; "Isomer D" På samma sätt gav "isomer D" av 1-(t-butyldimetyl- sily}~3-(1'-hydroxi-1'-ety})-4-trityltio-2-azetidinon ren “isomer D" av'1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-paranitrobensyl- dioxikárbonyl-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (90%). lnmr (cnc13) 5 = 8.3-6.7 (len, m, ar@mat.), 5.20 (za, Aßq, bensyl), 4.72 (IH, d, J=5, H-4), 3.50 (lH, dq, J=6,5, J=0.5, H-l'), 2.85 (lH, då, J=0.5, J=5, H-3), 1.03 (3H, d, J=6,5, cH3>, 1.0 (sn, S, t-su), 0.35 ppm (sn, S, cn3>;_smp. 130-2°.
Analys: Ber. fër C38H42N206S: C 66,83, H 6,20, N 4,10, S 4,70 Funnet:.C 66,56, H 6,28, N 3,96, S 4,89.
K. Framställning av1$S,,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldi- metylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon (isomer C) _ I I 'l ühïl/scøa /äj/“æ -----4 - \~1æa) o "\\ - it 3 2 Si(CH . -au _ _ \ 92 t-Du En lösning av 2,0 g (4 mmol) 1*s;3s4R och 1'R,3R,Ås)-1-(t-but- yldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-l'Äetyl)-4-trityltio-2-azeti- ainøn (isomeš c) i ao m1 aiklormetan behanalaaes via s° med 0,99 g (8,6 mmol) metansulfonylklorid och 0,87 g (8,6 mmol) trietyleminí Efter omröring vid_denna temperatur under 1 tim- me under kväve tvättades lösningen med saltlösning, torkades 464 027 86 över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Efter kristallisation ur eter-petroleumeter erhölls 1,9 g (8l,9%) av mesflatet med smältpunkcen 12o-122°; lumr (cnc13) 5 =7.13-1.s1 (ISHI I: lrOßlfuöy (m: d: J-zg H-4)| (m: fiy 3.6.5; :p fl'1'>- 2-96 $1fl«'dd--J-2, 2. H-3). 2.84 (aa. a.:netansulfonyl), 1.22 (314, å| JI6.5| H-Th 0-99 (93, I, §årt°ßtfli 0.30 pä (GH, s. sx-(canzn L: va: (cncisn ms (c-o). ma, mo J* csoz).
L. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-l-(tubutyldi- metylsilyl)-3-4l'-metansulfonyloxi-l'-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon (isomer B) En lösning av 5,03 g (10 mmol)(l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)~l-(t- - -butyldimetylsilvl)-3-(l'hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer B), 2,52 g (22,0 mmol) metansulfonyl- klorid och 2,23 g (22,0 mmol) trietylamin i 200 ml metyl- enklorid omrördes vid 5° under l timme. Därefter tvättades _ lösningen med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och _ indunstades_för erhållande av en återstod, som kristallisera- de såsom ett vitt fast material vid triturering i eter. Man erhöll s,4ø g produkt (93%) med mältpunkten 1274319 'nu ccncia) 5: Lao-Ls: ma, n, nam.. 1, 4.51 un, aq, a-s.o-s.z.
" H-P). 4.10 un. a._g-z.o, 11-4). a.so (m. aa._a-s.o-g.o. a-a), 2.0: (axl 'I (sag d; á-6n20 u.2')| 0099 I' ='BÜ,| ' (611. a. -cxan izyzacza) vw: ms and (c-oß.. 81 464 027 M. Framställning av (l'S,3S,4R och l“R,3R,4S)-3-(l'-p- -brombensensulfonyloxi-1'-etyl)-1-(t-buty1dimetylsilyl)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) \ \ âx 0 44 l . o s N 'law óos Eng -Iaózoso 30 En lösning av 2,5 g (5 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l- -(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- '-azetlainon och behandlades med 2,38 ml ( 6 mmol) 2,52M butyllitium i hexan. Efter 3-4 minuter tillsattes droppvís 1,53 g (6 mmol) p-brombensensulfonylklorid upplöst i THF. Lösningen omrör- des vid -78° under 3 timmar och fick därefter anta rumstem- peratur. Därefter avdrevs lösningsmedlet och den önskade produkten renades genom kolonnkromatografi (silikagel, met- ylenklorid), varvid man erhöll 3,36 g (94,6%)produkt med smältpunkten 142-440; 1mE(u1§ à 1.sa (45, ;, kxamseruallfomgül,1.:e-1.so clsn. 1. azuuau) , 4-S9 (ln,_a, J-l.a, a-4), s.sa (ln, aq, J-6.2, a-1'). 2-99 (1H- dd- 3-1-B: :nog H-3)| d; J-6ø2| H-2'); .I t-B“)I °l4°Kl ' -1 o.aa css. zs. -caszf 1: ccnclaz v__:= 1149 en cc-0). 464 027 88 N. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l'-metoxi- metyl-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) ocazocu3 °°"2°°“3 L. fscø, ”a n n o \\ '"'2 *w En kall (0°) lösning av ll g (20 mol) av isomer A av l-(t- -butyldimetylsilyl)-3-(1'-metoximetyl-l'-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon i 116 ml HNPA och 13 ml vatten behandlades med 2,7 g (42 mmol) natriumazid. Kylbadet avlägsnades och blandningen omrördes under 30 minuter. Den hälldes därefter i 1,3 liter kallt vatten och torkades. Den i rubriken angiv- na föreningen omkristalliserades ur etylacetat-hexan, var- vid man erhöll 7,2 g (83 %) produkt såsom ett vitt fast ma- terial med smältpunkten 173-l74°. 'az (cnc13: 6: 1.10-1. cisu, 1, azanac. 1, 4.95 (za, Aaq¿ J-1.4, cvcnz-o). 4.53 (ln, a.
J-5.2, H-4). 4.42 (ln, a, u-R). 4.15 (la. n. a-1'). :.s (in. n..a-3). 3.41 (an, ;. o-ena), 1.5 (aa, a, Ä-e, ena). Ä: (tar) v__:= :4oo-asoo in-az, ivso =='1 cc-ox. = O. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S5-3-(l'-metoxi- metyloxi-l'-etyl)-4:trityltio-2-azetidinon (isomer C) - _ 89 464 027 En kall (torris-acetonbad) lösning av 5,03 g (10 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(1'- -hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 50 ml THF (destillerad LAH) behandlades droppvis med l3,0 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan till dess man erhöll en permanent rosafärgning. 20 ml av en THF-lösning av 1,49 9 (0,97 ml; 1,19 mmol) brommetylmetyleter tillsattes dropp- vis. Blandningen omrördes vid -780 under 30 minuter och vid OO under 3 timmar. Den hälldes i en iskyld ammonium- kloridlösning och extraherades med eterl Eterextrakten kom- binerades, tvättades med vatten, torkades,över magnesium- sulfat och koncentrerades för erhållande av 5,83 g (l00%) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-1-(t-butyldimetylsily1)-3-(l'- -metoximetyloxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i form av en råprodukt, vars skyddsgrupper avlägsnades på nedan angi- vet sätt .
En kall (isbad) lösning av 5,83 g (10 mmol) av ovan'angivna derivat i en blandning av 90 ml HNPA och 10 ml vatten be- handlades med 1,365 g (21 mol) natriumazid. Kylbadet av- lägsnades och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar; Den hälldes därefter långsamt i 900 ml iskylt vat- ten och omrördes under 30 minuter. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och återupplöstes i metylen- klorid. Lösningen tvättades med vatten och saltlösning och W torkades över magnesiumsulfat, varvid man erhöll 3,0 g (69,3 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 172-172,50 (etylacetat-hexan). _' _' i: (CHCIB) vmax= 3490 ca-uwj q ivso :mfl (c-o).'um: (cncia) a.1.s1-1.12 clsn, JT' u uamu,.),': 4.6: (zu, oentnarlaaq, a-e. o-czaz-o), 4.49 ua. g. u-rn. 4.40 un. a. J-s, a-4). 4.z§-a.ao un, n, a-m, mas-ms, 'me (43. a + n, CH 84)"- 3}I_ w lcao Ppfi dg J-Gp 464 027 90 P. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-formyl- oxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) osozéaz ccno ,J\\__1,$C$3 ' _ ,J:I::I,sc0¿ _ 04-" / \,, *s x* ° En lösning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(1[rp-brombensen- sulfonyloxi-l ' -etyn -1- (t-butylaihetylsilyflflz-trityltio-z- -azetidinon (isomer C) i 3 ml DMF upphettades vid 500 under 48 timmar och därefter vid l00° under 4 timmar. Reakpions- blandningen späddes därefter med vatten och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angivna föreningen erhölls såsom vita krisraller efter rening genom kolonnkromatografi (silikagel, ss cascn-cazciz) <2 mg, yansmp lzi-az-c; *umz (gncis) 6: a.ov (la. n, can). 5.24-1.56 cisa. I, aramaz. >. 5.23 (ln, aq, a~s.4. 7. aß1'). 4.38 (in. a J-2.4, a-4), 4.25 (ia, s. ua), 3.20 (ln. aa. J-1, 2.4, s-3). 1.4: (as, a, J-6.4, a-z'): 1: ccaci > v = mo om, nås (c-o). ms m* (c-o). - 3 nax_ Q Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acetoxi- -1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) W 464 027 5,77 g (l0,57 mol) av det rena derivatet (l'R,3S,4R Och l'S, 3R,4S)~l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon upplöstes i en varm blandning av 60 ml HMPt och 10 ml vatten. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 1,2 g NaN3 tillsattes. Blandningen omrördes under 45 minuter (re- aktionsförloppet kunde följas medelst tunnskiktskromatografi) och hälldes långsamt under omröring i 800 ml kallt vatten.
Blandningen omrördes under ytterligare 20 minuter. Det kris- tallina materialet tillvaratogs och tvättades med vatten.
Det återupplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten (tvâ lösning och torkades över magnesiumsulfat. som kristallise- ,90 g pro- gånger) och salt Avdrivning av lösningsmedlet-gav ett_skum, rades ur eter-petroleumeter, varvid man erhöll 4 duk: (9s,s%) msa_smä1tpunkten 143-144,s°. ir (cxzcizyvmaxz :ass (N-a),_1172, 1135 em°1 (c-o). *amz (cncia) 6 = 1.9-e.a (isa, m, x namn-_), 5.12 mncentrurn avdqp-as, 1.5, H-1'J. 4.:: (ln. d.-J-2-8. H-4). 4.20 (1n. ns. u-az. 2.11 (la, aea, J3_1.-7.5, J3_4-2-8. J3_NH-1. s-3), 2.1 (su, a, cflaco). 1.35 (sa, a, a-as,cn9.
R. Framställning av 3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-tritYlti0-2- -azetidinon. Élandning av fyra isomerer) ' ' OH SC; _ om: scó mê-iflffíf 3 l 1 3 o Nxucwz ca3cno \á -. - 2% w _*-%1-cl ' °°3 -ßrfffiarr .m _ 3 sr+ En lösning_av 0,74 mol litiumdiisopropylamid och 1 framställ- des vid -78° i S ml torr tetrahydrofuran utgående från 0,103 ml (0,74 mmol) diisopropylamin och 0,29 ml av en 2,52M lös- 464 027 92 ning av BuLi i hexan. Efter 30 minuter vid -78° tillsattes droppvis en lösning av 0,292 g (6,99 mmol) (R och S)-l- -trimetylsilyl-4-trityltio-2-azetidinon i 2 ml torr tetra- _hydrofuran. Efter 5 minuter tillsattes ett överskott av 0,2 ml nydestillerad acetaldehyd i en portion. Efter 20 mi- nuter vid -78° antydde tunnskiktskromatografi fullständig förbrukning av utgângsmaterialen och reaktionsblandningen sattes till en mättad lösning av ammoniumklorid. Extraktion med 2 x 25 ml etylacetat, följt av tvättning av de kombine- rade organiska faserna med mättad ammoniumklorid, saltlösning och torkning över vattenfritt magnesiumsulfat, gav efter - avdrivning-av lösningsmedlet en gul olja. Filtrering av denna olja på 10 g silikagel (eluering med en 6:4-blandning av bensen och etylacetat) gav 0,215 9 (80 %) av en alk0hOl' blandning. Denna blandning (lHmr) kunde icke separeras vare sig med högtrycksvätskekromatografi eller tunnskiktskromato- grafi. a: Acetylering Acetylering av en alikvot av blandningen (0,065 g) med ett överskott av 1,0 ml ättiksyraanhydrid och 1,4 ml pyridin gav _en blandning av acetater. Analys medelst högtrycksvätske- kromatografi visade-fyra komponenterz i följande proportio- ner: a) 34,6 %, b) 17,4 %, c) 30,1 %, d) 17,9 %. Föreningen a) var identisk med isomeren B vid direkt jämförelse med högtrycksvätskekromatografi3. b: t-butyldimetylsilylderivat 0,121 g (0,34 mmol) av alkoholblandningen behandlades med 0,117 g (0,776 mmol) t-butyldimetylklorsilan och 0,10 ml (7,l4 mmol) trietylamin i l ml torr dimetylformamid under “ 36 timmarvvid rumstemperatur. Efter spädning med etylacetat tvättades lösningen med mättad amoniumklorid och torkades ~' över vattenfritt magnesiumsulfat. Indunstning gav 0,716 g av en olja, som innehöll fyra komponenter vid analys medelst 93 464 027 högtrycksvätskekromatografi. a = 3,7; b = 60,6 %; c = 31,1 %; d = 4,6 % ( identiteten av var och en av komponenterna har icke faststä1lts)4.
ANM.: lbutyllitium och litiumhexametyldisilazan var ineffektiva 21 ordning efter ökande polaritet 3acetylering av den produkt som erhölls utgående från l-t- -butyldimetylsilyl-4-trityltio-2-azetidinon var följande proportioner: ' d =_23,5 %; c = 4,1 %; b = 33,8 %; a = 12,6 % 4omsättning av den alkoholblandning som erhölls från (R 'och S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon gav komponenterna i följande proportioner: a = 5,2 %; b = 41,3 %; c = 48 %rd = 4,6 %.
S. Framställning av l'R,3S,4R och lfS,3R,4S)~3-(l'-bensoxi- -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) HSO I ocw _ , l SCOB Q | 55%, ___-___.) _ ° :KH _ ° NN; J- En lösning av 35 mg (2 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3- -(lA-metansulfonyloxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon och 432 mg (3 mol) natriumbensoat i 10 ml 10% H20-DNF upphet- taaes 7,5 timmar vid 9o°. Därefter spädaes reaktionsblana- ningen med vatten och extraherades med etylacetat. De orga- niska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Aterstoden, som renades genom kolonnkromatografi (silikagel, 5 % C33 gN-CH2C12), gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt fast material i en mängd av 108 mg (23,2 %) med Smältpünkten 1sa°. 464 027 w :w (cociz) e. 1.0:-a.:s (zon. n. nam. ). 5.12 un. dq. .1-s.1. s. a-m. 4.40 (m, a, a-z.s. Å-o, 4.00 (m. .. u-m. :_40 (unna. -1-9. 2.5. u-s). 1.50 (an. a. 0-04. a-r). 1.- 403013; “mf 34°° (N-H). nas (c-o). ms an* cc-o).
T. Framställning av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'- -etyl)-á-trityltio-2-azetidinon (4 isomerer) “ 0 PNB P33 z . _ ïrscé, %sc03 _----> “\==<“°= N ' tBu “isomer C" a) En lösning av 1,3 av “isomer C” av l-(t-butyldimetylsilyl) -3- (1 ' -paranitrobensyldioxikarbonyl-l ' -etylI-ll-trityltio-Z- -azetidinon i en blandning av 5 ml TFA, 5 ml vatten, 20 ml diklormetan och 30 ml metanol omrördes 2 dygn vid rumstempe- ratur. Lösningen späddes med vatten och vattenfasen extrahe- rades med diklormetan. De kombinerade organiska faserna tvättades med natriuxnbikarbonat och vatten, torkades och kon- centrerades för erhållande av en olja. Kristallisation ur eter gav 902 mg av den rena i rubriken angivna föreningen med en smältpunkt av 78-80°. 'rm (cncia) = nas-ens usa. n. amd). .f-.zi un. 4. beÄsyl), 5.05 un, n. n-m. 4.40 un. a. »y-n). 4.21 un. a, a-z.a. 14-41. ° 2.31 ua. 00, a-s.a. z.a. u-s) ochnav ppm (an. a'.':-s.s, cash i: (cxcia) vnx: asso (N-az. nes ochn-:s (skhrñrñrai (C-Ooch 4525 u* 0:02) . 95 464 027 b) En kall (o°) lösning av 9,11 g (13,3 mmol) av "isomer C" av 1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-paranitrobensyldioxikarb- oxyl-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av 90 ml HMPT och 90 ml vatten behandlades med 1,82 g (27,9 mmol) natriumazid. Kylbadet avlägsnades och blandningen om- rördes under 30 minuter. Blandningen hälldes därefter i 1 liter vatten och extraherades med 5 x 200 ml eter. Eterfrak- tionerna kombinerades och tvättades med 5 x 200 ml vatten, saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Eftersom den i rubriken angivna föreningen utföll vid spädning med vatten kunde man alternativt avfiltrera den och omkristallisera den ur eter. Produkten erhölls i en mängd av 7,22 g (89%1 med smältpunkten 78-80°.
"Isomer B" "Isomer B" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för "isomer C". Produkten erhölls i ett utbyte av 92 % med smaltpunkten lss,s-lss° (star). " --- " - ' I- = == - _ =' - Ü fam: (cncla) 62 8-25-6-80 (ISK, I, lrømabï ), 5.20 (25, I; ÖGIISYI), 4.95 (m: m: H-1')| d' J-zogp H-4)| (mg S; “-H)| _~ (ln, aa, J-lo.a, J-2.9, a-3) ~ 1.40 apa (aa, a. J-1.s, ena), ir (CiiCla) Vax: 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750 (CIO), - 1525 cut-l (No2).lu¶al. Ik:r1ftn:: caznzeszossl c s1.s9. H 4.96. N 4.93. s 5.64; Éïnflïëtc s7.4s, a 4.98. u 4.92, s s.s1.
"Isomer A" "Isomer A" av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för "isomer C". Man erhöll en produkt med smältpunkten 205- -2os°. - _- =-i ~*. "*am (cncla) 6: 8.2-6.7 .-w;àfi= (lea. a, s:°a==. =, s.zz (zu. Asq, bsnzyl), s.s1-4.as (ln, n.-á-l°), 4.es (la, x-a), 4.sø (la, a. J-s.s, a-4), 3.65 (ln, aa,'a-s.s, lz, JN_a-1, s-3), - 1.52 ppm (gu, 4, J-1.5). 464 027 96 "Isomer D" “Isomer D" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för "isomer C" *nar (anala) 63 a.1s-s.vo (lax. u. arømaz. -n, 5.2; (23, Ang, b.n=y1), sÅ:o (in. n. a-1';. 4.15 cin. un). 4.52 (ia, a, J-s.s. a-¿),_s.42 (ln. J-5.5. 2. H-3, ' 1-S ppm (BH- L (J-värdet för H-3 bestämt efter D20- 'ubtyte). d, 316.5, C143 Fnæmmåülning av _ U. (l'.'-R,3S,4R och l'-S,3R,4S).-3-(P-metansulfonyloxi-U- -etyl)-4-trity1tio-2-azetidinon Xisomer B) En lösning av 4,95 g (8,5 mmol) l'R¿3S,4R och l'S,3R,4S)-l- -(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-Å- -trityltio-2-azetidinon (isomer B)-0Ch 1,11 é (l7,0 mm0l) natriumazid i 50 ml 10 % H20-HMPA omrördes 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter späddes lösningen med 250 ml vat- ten och extraherades med eter, De organiska extrakten tvät- tades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades. Kristallisation av återstoden (eter-petroleum- eter) gav 3,33 g (83,8 %) av den i_rubriken angivna fören- ingen med smältpunkten 130-l3l°. _ _ ' 'L *nu (cncis) 6: 7.20-7.62 (153, n, azaat. )_. 4-97 (18. âq. 3-6-4- 6-1. a-1'). 4.56 (in, a, J-z.a. a-4), 4.22 (ln. n. N-H). 3-27 (IH. da. a-m. 2.:, u-a), :.o un. .Åman nes (an. e. 1-6-4. fl_-2'>: 1: (hajar) valg. aiss in-az. ivsa c='1 cc-0). 91 464*ö27 V. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metan- sulfonyloxi-l'-etyl)4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) Ms SCO k _ O _ f-Hflæu t-Bu En lösning av 2,85 i; (4,9 mal) '(1's,3s,41z och 1'n,3n,4s)- l-(t-buty1dimetylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C)'i 25 ml av en 10%-ig vattenlösning av HMPA behandlades med 0,65 g (10 mmol) na- triumazid omrördes 0,5 timmar vid 25°. Genom spädning av lösningen med 250 ml vatten tvingades reaktionsprodukten att utfalla. Mecylatrâprodukten âterupplöstes i diklormetan, tvättades med_saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Triturering i eter gav 1,80 g av den i rubri- ken angivna föreningen i form av vita kristaller med smält- punkten 155-60°. '/nr(çnc13) 6: 7.43 (153. m, Äiomac. ), 5.02 (ln. aq, J-6.9, 4090 B-1')| I| N-H)| (m| d' 3-3: H-4)| då! 3.419! a. u-aa. 1.51 (an, a. a-ea, a-z-n n- vm= :ass m-s). 1168 m* (c-on maLßer. för czšxzsuof. c 64.22. u sas. u Lommmetc 63.93. a 5.39.
N 3.24s., _ _ W. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-p-brom- bensensulfonylóxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) 0502082 osozèaz SC$3 #3 H I 0 N\ \ . 464 027 98 En lösning av 1,42 g (2 mmol) (1'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- -3-(l'-p-brombensensulfonyloxi-l'-etyl)-l-(t-butyldimet- ylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) och 0,865 g (6 mmol) natriumbensoat i 40 ml av en 10%-ig vattenlösning av HMPA omrördes vid rumstemperatur under l timme. Därefter späddes lösningen med 100 ml vatten och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angiv- na föreningen i form av en kristallinisk råprodukt triture- rades i en liten volym i eter och tillvaratogs genom filtre- ring i en mängd av_O,92 g (77 %) med smältpunkten 125-260. ' “ « *auf xcncisa 6; 1.so (au. 1. b«q;.n-=u1:any1>, 'Lao-ms usa. a, insug a. m; un. aq, .1-s.s. 4.0. H-m. 4.so (n) d; J-zoey 5-4,) 4.040 I; u-H)y då' JI4UOI zfgl H-3)I 1.so (aa, a, J-s.s, n-2-);1= (caçis) vn_x= :4oo =m'i (w-u). 111o =m'1 (CIO) .
X. Framställning av (1'R,3S,4R och l'S,3R,4SLf3-(l'-hydroxi- -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) OSOáQBr , O!! 3 N\S/ ' _ i-æ- ° *s \ Till en varm lösning av l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-l'-p- -brombensensulfonyloxi-1'-etyl)-1-(t-butyldimetylsilyl)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 5 ml HMPA sattes dropp- vis l ml vatten. Reaktionsblandningen hölls vid 90° under 20 timmar, späddes därefter med eter och tvättades 4 gånger med saltlösning. Den organiska lösningen torkades över magne- siumsulfat och indunstades-och den i-rubriken angivna för-- eningen i form av en råprodukt renades genom kolonnkromato- 99 n 464 027 grafi (silikagel, 15% CH3CH-CH2Cl2). Man erhöll 122 mg (44,5%) av ett vitt fast material med smältpunkten 187- -1890. Produkten visade sig vara identisk med ett prov av den i rubriken angivna föreningen, som hade framställts medelst en annan metod.
Y. Framställning av 3-(1'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon Båda isomererna, nämligen (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3- -(l'hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio2-azetidinon (isomer C)“ och (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer B) framställdes medelst sam- ma metod. Så exempelvis omrördes en lösning av 1,0 g (2 mol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3- -(l'-hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) och 0,865 g (6 mol) natriumbensoat i 40 ml av en l0%:ig vattenlösning av DMF vid rumstemperatur under_l8 timmar.
Därefter späddes reaktionsblandningen med vatten och extra- herades med eter. De organiska extrakten tvättades med salt- lösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades¿ Den i rubriken angivna föreningen i form av en râprodukt kristalliserades ur kall eter och erhölls i en mängd av 0,47 g (61%) med smäitpunkten 134-3s°. ' “v s _ *um (cncia) a» 1.12-1.ss usa. n. aromf- h 4-48 (la. a. N-Å). 4.28 (13, a, J-2.9, s=4). 2-94 (IH. dq- J-6-5- 6-25.1 u-1'),'a.o6 cin, aa. J-6.2. 2.a. H-3). 2-18 (1H- =« -°H1- 1-30 - -1 _(:x. e, o3ç.s. a-z'>::: (cflc13> vmax= a4oo an-sz. Ivso en (c-0L- 464 027 100' På samma sätt erhölls föreningen (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- -l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityl- tio-2-azetidinon (isomer B), smp. 190-92°C. -f ' *aux :cnc131 6: 1.1o11.ss (1su. n, azumae. 1, 4.45 <1a, a, J-z.s. a-4), ¿.ze (1a.l=. ån). 4.10 (ia, aq, a-6.4, s.:. x-1'). a.o§ (1n, aa, J-s.a. 2.5; a-az, 1.so c1n. 1, -ena. 1.30 (ax, a. J-6.4, a-z'1:1z.(cxc13) vmlxz saoo ta-ua. 11so =='1 (C19) Z. Framställning av (l'S,3R,4R~och l'R,3S,4S)-3-(l'-metoxi- metyl-l'-ety1)-l-(paranitrobensyl-2' '-hydroxi-zf -acetatY- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) En blandning av 7,5 g (l7,3 mmol) isomer A av 3-(l'-metoxi- metyl-l'-etyl)-4-trityltiof2-azetidinon, 4,7 g (20,8 mmol) paranitrobensylglyoxylat-hvdrat och 300 ml toluen âterlopps- kokades under l timme i en Dean Starkeapparat fylld med 3A molekylsilar. Lösnigen kyldes i is och 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamin tillsattes droppvis. Blandningen omrördes under 1 timme, tvättades med utspädd klorvätesyra, natriumbikarbo- nat och saltlösning, torkades och koncentrerades för erhål- lande av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum i en mängd av 10,5 g (94%). 1m 464 027 'mm (CDC13) 6» 8.25-s.a4 (isn. n. axømac. 2, 5-24 (zu. 1. bensyl ), 4.67- 4-83 (BH. n- 0-CH a-4). 4-34-4-S5 (IH. m. R-2'). 4.02 (ln. m. a-1'), 2 I 3154 flfl fl°3)| I: (Bfl, d, JI6.5, i: Vax* 2350 (03). 1770100 B-lahtam), 1735 (C-O ostar) , 21605 and' (aroma: . ). _ AA. Framställning av (l'S,3S,4R 0Ch l'R,3R,4S)-3-(l'-metoxi- metoxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) OCHZOCHB °Cfi2°Üfl3 çao /J sr: 'J ax covma M ~. 2 "”'““““' ' ou H ° \f* ° ' ovus 2 En lösning av 1,73 g (7,ll mmol) hydratiserad paranitroben- sylglyoxylat återloppskokades under 2 timmar i 90 ml toluen under användning av en Dean Stark-kondensor fylld med 3Å mo- lekylsilar. Till den kokande lösningen sattes 3,0 g (6,93 mmol) (l'S,3S,!R och~l'R,3R,4S)-3-(l'-metoximetyloxi-l'-et- yl)-4-trityltio-2-azetidinon och blandningen återloppskoka- des under ytterligare 2 timar. Blandningen kyldes till rums- temperatur, 70 mg (97 ul; 0,69 mol) trietylamin tillsattes och blandningen omrördes under 2 timmar. Reaktionsblandning- Evättades med en 1%-ig vattenlösning en späddes med'eter, aHC03, vatten och av HCl, vatten, en 1%-ig vattenlösning av N saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrera- des för erhållande av 4,60 g (100 %) av den i rubriken an- givna föreningen. 464 027 1°2 E: (cncza) vmlx=:sao-:zoo (csa). 1165. zvso cc-o), 1s2s =='1 :man 'm (enfas) 6: a.2z. a.1s (za. za, J-a, ua Ironic. ). 1.61-1.o clvn. 1. a-|:°m.=- 7. 5.3 (za. ns, ca:-rus). s.:o-s.o2 (=,~a-z~). 4.as-4.5: (n, a-1', _ o-u). 4.Ba. 4.59 (ln, za, J-2, a-4). 4.33. 4.ao (za, 2 censur ~ 2 Anq, J-1, “_ J-1. o-ca:-o). 4.1-:.s1 (za. n. a-1-1. 3.: (zu. u-31. 1.1, 3.6 QI3-°)| ' (m) d' J-Gøsp ,BB. Framställning av (l'R,3S,4R och 1S,3R,4S)-3-(l'-acetoxi- -l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-hydroxi-2"-acetatï4- trityltio-2-azetidinon OA: - Ho Jim: - är: :Dzliïß "“ xírsæz ~ . m N 73A NYC!! - 0 H 0 “Isomer B" En lösning av 1,82 g (30 mol) hydratiserat p-nitrobensy1gly- oxylat (triturerat med eter) âterloppskokades under 2 tim-' mar i bensen genom en Dean-Stark-kondensor fylld med 3A mo- lekylsilar. Därefter tillsattes 10,88 g (25,2 mol) (l'R,3S, 4R och 1'S,3R,45)-3-(l'-acetoxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azeti- dinon och blandningen återloppskokades under ytterligare 1 timme. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 0,35 ml (2,5 mol) trietylamin tillsattes. Blandningen omrördes un- der 2 timar, varvid reaktionsförloppet följdes av tunn- _ koncentrerades för erhållande 103 464 027 skiktskromatografi. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vitt skum i kvantitativt utbyte (100 %, blandningen av epimerer). Alternativt kunde lösningen surgöras och tvät- tas med bas. ir ccasczz) vmçx= 3520 (ou). ivvs, 1145 =m'1 wc-oz; Iam: «coc13) 6: a.2. e.1a (za. za, J-å. ao azomat. I. 7.80-6.90 (17H. m. 8-a:omat5:), 5.28, 5.17 (28, 24, C82-PNB, 4.89 (o.s1u, a. J-1.2, can). 4.ao (cencez m, n-1'). 4.38 (o.a3 u, 2d. J-a.a.'cno>, 4.22 rn.:au,.a, a4_3-2.5. n-45, 4.o§ (o.s1a§ a, a4_3- 2.1, u-4), 3.65 (n.e1a. aa, a3_1,-s.s. a3_4-2.1, a-ag, 3.41 (o.asH. Öde 33_1,IS.5 J3_4I2.S, Ii-B). 3.33 (0.33ll, d, Jlhš, 98), 3.23 *(0.67H| d. J-1.s, ox), 1.as. 1.aa (su, 2:, cflacna. 1.10, 1.os kan. za. J-s.8r 6,; mä) CC. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl- -l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-hydroxi-2"-acetat)4- -trityltio-2-azetidinon (4 isomerer) mmzma . ' . GIYHB 2 _ 2 än ' 55473 *W 3 I L on \a ' 0 mi: -- ' mm "Isomer C" En blandning av 1,70 g (0,3 mol) av "isomer Q; av 3-(l'-pa- ranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon, 815 mg (3,6 mmol) paranitrobensylglyoxylat-hydfàt och 50 ml toluen âterloppskokades 7 dygn i en Dean-Stark-apparat fylld med 3 A molekylsilar. Den kylda lösningen tvättades med klor- vätesyra, natriumbikarbonat och saltlösning, torkades och av 2,1 g av den i rubriken an- 464 027 104 givna föreningen såsom en blandning av epimerer vid kol- -2". Rening åstadkoms genom kromatografering över silikagel.
Alternativt kunde den i rubriken angivna föreningen fram- ställas genom användning av en katalytisk mängd trietyl- amin. Mindre polär epimer vid C-2":*m (cncis) 6: s.zs-s.ao ma. u. .rum-z. ), s.:o , 3.12 14x. 2:. iensyi J, 4.65 (in, a, J-9. x-z~>, 4:45 dg __J-2o5| H-4)| 4045-4110 I| “-1')| (my d; J-gf T-OH), 3.28 (IH, dd, 312.5, Jl2.5, H-B) -,' 1.23 ppm (35, d, JI6.5, (133): ir (CBCIB) Vax: 3530 to 3200 (IJ-H), 1765, 1750 (CIO) , 1525 cin-l (N02). lie-r E01- iS-Gfier V- C-2"= “w (cnczz) s» a.zs-e.ss ma. m. azomat- ), S.2_5-, 5.08 (43, 2:, benwL), 5.05 (IH, d, .7-7, H-2"), 4.35 (IH, d, 512.5, H-4), 4.-40~4.05 (IH, n, H-JJ), 3.42 (IH, 317, ï-OB), I 3.33 (IH, dd, J=2.5, 2.5, 8-3), 1.23 (38, d, JIG.S,VCH3): i! (CHC13) _ - -1 Vax: 3520 to 3200 (O-H), 1755 (CIO) I 15.25 cm (N02) “Isomer B" En blandning av 1,74 g (7,66 mmol) hydratiserat paranitro- bensylglyoxylat och 3,63 g (6,38 mol) (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S)-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon återloppskokades i 70 ml toluen under 3 timar under utnyttjande av en Dean-Stark-kondensor fylld med 3A molekylsilar. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 65,4 mg (89 ml; 0,639 mmol) trietylamin tillsattes. Bland- ningen omrördes därefter under 4 timmar, späddes med eter och tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl, vatten, en 2%-ig vattenlösning av NaHCO3,.vatten och saltlösning.
Blandningen torkades och koncentrerades för erhållande av 5,02 g (100 %) av den i rubriken angivna rena föreningen. Se- paration av de två epimererna åstadkoms pâ en preparativ si- likagelplatta. wß 464 027 Mindre polär epimer vid C-2"; 1: (cflcla) vw: :soc (o-a). m2. 1150 (en) 1525 u* (man 'w (emma) away-mo , - Las-mao.
I; Ärfimatø I; i - :lg hflåylfl), m! a-s.s. 6.5. n-m. 4.28 (m. e. J-2-2. fl-4). 4.2: (m. d. J-en. n-zw. s). 3.29 (m. a. a-aJ. o-m , 1,18 PPM 3.50 (IH, då. 312.2, 6._5. H- 3480 (O-H) (33, 4, ;.5,5, caapláen fvoLgfunerr- i: (CHCIJ) vw: _ _1 _ 1712, nso (e-o) -,-. 1s2s en (nozr. *nya (cncxa) 6. sas-mao ma. )| benayl )| (mp dp JIII-s' H-2'°)0 4090- n. aromatå 4.so un. m. a-s.s. s.s. fl-r). 4.10 (m. dr #2- *HN 3-68 m' då' a-z. s.s. a-a). 3.28 (114. a. a-s.s. o-u) f' 1-15 vw (ßfl- <1- J'6'5' CHB)I _ "Iscmer A" “Isaner A" av 3-(l'-paranitrobensylrlimdkarbonyl-l'-etyl)-4-trityl- tio-Z-azetidinon gav på sanma sätt en blanixmag av 'iscmer A" av 3- -paraxïitrolzensyldioxjkarbolïyl-l ' -etyl) -l- (paranitrobensyl-fl-hydrcixi- -Zfiacetaifi-é-trityltio-Z-azeticlisxoner. ' _ <1'- s.11 (m. bflísyle-fl: *am (cnc: ) 6: a.a-e.1 ma. m. :rum- a g-4,tvâ epinerer) f s.o un. n. x-m, 4.9 óch 4.1; un. 24. -1-6. 4.22 ëflhsas un. 2:, a-zfitVå-ePïm-X: _3.sB (m. dd. -1-6. 6. a-szüïh 1.41 än mi. za. a-e.s. 0:43. två ePïïfel-'el-Ü- - - "Isomer D" _ "Isomer D" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-ety1)-4- -trityltio-Z-ïazetidinon gav likaledes en blandning av-“iso- mer D" av 3-(l'-paranitrobensylclioxikarbonyl-l'-ëtyl)-l-(pa- 464 027 106 ranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio-2-aceti- dinoner. 'umz cçociaz 6: a.:o-e.eo (aan, 1, Äzenae. ).-s.2o (4x. n, ben;y1 ). 4-83 (ln. 24. J-s, x-4), s.so-4.30 (2n._p. 8-1' , H-2'>- 3-48 (ln. n. H-aa, 3.15 (la. n, o-H), 1.31 , 1.30 pre (3fl- 26- Cflal- lDD. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metansu1- fonyloxi-l'-etyl)-l-(parañitrobensyl-2'-hydroxi-2"-acetatk -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C)(epimerer vid4§2").
OHS GH: ' SCÖ Scøs T s N OH M ~ u: - PNB 2 En lösning av 10,72 g (42,6 mmol) paranitrobensylglyoxylat- -hydrat i 350 ml bensen återloppskokades under 2 timmar, varvid vattnet avlägsnades azeotropisk; i en Dean-Stark- -fälla. Till denna lösning sattes l6,62 g (35,5 mmol) (l'S, 3S,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon och âterloppskokningen upprätthölls un- _der ytterligare 0,5 timmar. Därefter“kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperatur, behandlades-med 0,5 ml (3,5 mmol) trietylamin och omrördes under 3 timmar i syfte att fullborda reaktionen. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vitt skum, som användes såsom sådant i efterföljande steg. a *små (cnci ) 6: a.12 (za. a. J-9. a a- umf.. ), 7.28 (nu. det av man arma. í-tzityl). 5-28 "'=. s, -caå- gm), “se (m5 H' h 3.13), 4,5; (Lsg, j, g-z' ,._ 5-0: 4.00 (23, n, 8-15 _03), 3_15 (15, m, 5-3), 2.73 (314, s, ncsylar) , '. 1.30 ppm "“ d, J-.S Hz, _ -1 a-2'),:: vmax=as2o to-a). 1115 (c-o) =,! 1765 == (°'°1- m 464 "E27 EE. ' Framställning av (1'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l-metoxi- metyl-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"klor-2"-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer A) ocüama-_ oqäqm 3 scåø / \_ \ _,L\ sem: _ o \ïfpà -___________~ ¿J&:]:1,p1 F°2P“B a ' - . I cozpnn 1,1 ml (l4,2'mmol) pyridin sattes droppvis till en lös- ning av 7 g (l0,9 mmol) av isomer A av 3-(l'-metoximetyl-l'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-hydroxi-2"-acetat)-4-trityl- tio-sz-azetiainon i 356 m1 'rar kyla till -1s°. omedelbart därefter tillsattes 1,0 ml (l4,0 mmol) tionylklorid dropp- vis och blandningen omrördes 0,5 timmar vid -l5°. Precipi- tatet avlägsnades genom_filtrering och tvättades med bensen.
De kombinerade filtraten koncentrerades, återstoden upplös- tes i färsk bensèn och lösningen behandlades med aktivt kol, filtrerades och koncentrerades för erhållande av 6,5 g (90%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. - 'amr (cncls) 6: s.es-a.ss (193. m, ai-omat: J, 5.24 (28, I, beniyl), 3.43 (38, I. G33) , 1-42 ppm (SH. d, J-6. CH3).
FF.
Framställning av l'S,3S,4R oc oxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2" h l'R,3R,4S) 3-(l'-etoximetyl- -klor-2"-acetat)-4-tri- tyltio-2-azetidinon (isomer C) ff* Wf _ Sxl: 's ST: NY” . r YCI CO PNB COZPNB U! *l H ll 464 027 mg En kyld (is-MeOH-bad) lösning av 4,25 g (6,662 mmol) (l'S,3S, 4R och l'R,3R,4S) 3-(l'-metoximetyloxi-l'-etyl)-l-paranitro- bensyl 2"-hydroxi-2" -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 60 ml THF (destillerad över LAH) behandlades droppvis med o,e9s'm1 (s,s1 moi) pyriain och o,s3o m1 nylklorid. Blandningen omrördes 30 minuter vid -l5°. Preci- pitatet tillvaratogs genom filtrering och tvättades med ben- sen. THF-bensen-lösningen koncentrerades och återstoden upp- löstes ånyo i bensen. Den erhållna lösningen behandlades med träkol. Avlägsnande av kolet på en celitdyna och därpå föl- jande avdrivning av bensen gav den i rubriken angivna för- - eningen i en mängd av 4,86 9 (100 %). *mn -1 Ii: (cnc13; xäaxz 111o cc~c» , iszs en (uo2>: (CbCla) 5: 8.15, 8.12 (23. 24, H-aromat. 2, 7.70-7.00 (1714, n, H-arcmat» ), s.sz, s.oz (in, 2:, u-2-3, 5.21 (zx. 1, ca:-Fun). 4.1 (ln. a. H-4). 4.1-3.1 (m, o-caz-o. a-1'>, :.s-z.a (m, a-az, 3.12. s.oa (aa. za, o-caa). Û' 'GG. Framställning av (l'RL3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acet- oxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-klor-2"-acetat)-4- trityltio-2-azetidinon. . _ n /P a, J” ° .ii-a - “ H5 SOCI "'- 03 Pyridin Cl CÖZPNB “Isomer B" En lösning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-aC8t0Xi-1'° -etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trity1- 109 464 027 tio-2-azetidinon (från 10,88 g av N-H) i THF (destillerad över LAB) behandlades vid -150 (is-metanol-bad) under kvä- veatmosfär med 2,19 g (2,24 ml;27,7 mmol) pyridin och 3,3 g (2,02 ml; 27,7 mmol) tionylklorid. Blandningen omrördes 20 minuter vid -l5°. Saltet avfiltrerades och tvättades med bensen. Avdrivning av lösningsmedlet (THF + bensen) gav en återstod, som upptogs i varm bensen och behandlades med trä- kol. Suspensionen filtrerades via en celitdyna och avdriv- ning av lösningsmedlet gav ett skum. lr (cx2cl2> vmax= lvao, 1140 tm'1 fc-o) 'arr (cocls 6: 3-17, 8-21 (23, 26, JI8, Ho arpmatë I 7.76-6.88 (178, I, H-ašomate 1, _ 5-31- S116- S-12, 4-73 (SH. 4:, CH2-run, cuclz, s.l2-4.ss (la. m; H-l'), 4-35-4-25 (131 N: H'4): 3-3°'3~45 (15, Il, H-B) 1.90 (33, l. CHBCO), 1.12 _ :'07 J-eosp HH. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'- -etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityl- tio-2-azetidinoner (blandning av epimerer vid C2") 0C°2PNB Q ocozruß SCO3 . - 5393 _ .:-______p ”Y” n "fm mm corua I 2 "Isomer C" 58 mg (0,73 mmol) pyridin sattes droppvis till en lösningiav 470 mg (0,6 mmol) av "isomer C" av 3-(l'-paranitrobensyldi- oxikarbony1-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2“-hydroxi-2“-acetât)- -3-trityltio-2-azetidinoner (blandning av epimerer vid C-2") i ls ml THF kyld till -ls°. omedelbart därefter tllleettee 464 027 110 86,5 mg (0,73 mmol) droppvis och blandningen omrördes 0,5 timmar vid -l5°. Precipitatet avlägsnades genom filtrering och tvättades med bensen. De kombinerade filtraten koncen- trerades, återstoden upplöstes i färsk bensen och lösning- en behandlades med aktivt kol, filtrerades och koncentrera- des för erhållande av den i rubriken angivna förenigen såsom en olja i en mängd av 530 mg (100 %). *auf (cncia) 63 a.7-6.3 (233, m, arenan. 7; s.s3 <1n. =. a-z~>, s.3o , ' 5.17 (43, 2:, bensylfi), 4.52 (18, d, J-Z, 8-4), 4.20-3.70 (ll-X. n, x-1'). 3.31 tln. aa. a-3). 1.27 ,, 1.21 ppm fan, za. J-6.5), 1: (cxcis) vm¿x= 17ao, 17so (c-o) 3, iszs =='1 (nog).
"Isomer B" “Isomer B" av 3-(l-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)- -l-(paranitrobensyl)-2“-klor-2"-acetat-4-trityltio-2- -azetidinoner (blandning av C-2"-epimerer) framställdes på samma sätt som beskrivits ovan för "isomer C" i kvanti- tativt utbyte. fam: (cnc13) 5; 3.2:-6.90 (aan. u. arenan. 1. 5.40-s.o (4x. n, ben;y1 1. 5.40-4.45 (1x; n. u-1'), 4.32 4.s7 (in. 2:, s-2~), 4.35 , 4.31 (in, za, J-2.5. a-41, 3.63 (in, n' J_2ÛSI 3.605! H-3)l ' .(381 26; 11-6050 år (cacia) max: 1780. 17so fc-07. iszs =n'1 (nog).
"Isomer A" "Isomer A" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'- -etyl)-l'-(paranitröbensyl-2“-klor-2"-acetat)-4-trityltio-2- -azetidinoner (blandning av C-2”-epimerer). ä *amg (cnclz) 6: Q 7” 1.80 (238, m, aromat. ), 5.45-4.80 (13, m, x-1'), 5.18 _ 5.21 (4H, 2=| benßgl 1. 4-87 (IH, 2d.
H-4), 4.22 , 3.87 (1x, 2:, H-2 . 4.05-3.40 "" m. H-3). 1-S7 W 1.50 Qplfi (351 25. C53)- H1 464 027 "Isomer D" "Isomer D" av 3-(l"-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl- 1'-(paranitrobensyl-2“-klor-2"acetat)-4-trityltio-2-azet- idinoner (blandning av C-2"-epimerer).
IHM (CDC13) 6: 8.30-6.70 (238, m, azomat. t), s.sz-s.1o (aa. m, ben=y1.). s.4a , s.ao (IH. 2:. H-2'>, 4-82 (IH, d- .1-5, 3-4), 5_30-5.2o (13, m, H-JJ), 3.15 (m, m, 3-3). 1.40 I - 1-30 -1 ppm (33, za, J-6.5, ena), 1; cxc13> vmaxs 1780. 1750 (c-0) , 1525 cm v (N02) II. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metan sulfonyloxi-l'-etyl-l-(paranitrobensyl-2“-klor-2"-acetat)-4? trityltio-2-acetidinon (isomer C) (epimerer vid C211.
Tin en kan (s°) :Lösning av 24,0 g (as,s mm°1>~<1's,3s,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metansulfonyloxi-l'-etyl)-l-(paranitro- bensyl-2“-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 350 ml torr tetrahydrofuran sattes 3,65 g (46,2 mol) pyridín och 5,5 g (46,2 mol) tionylklorid droppvis. Efter omröring' 45 minuter tillsattes 100 ml eter för utfällning av hydro- kloridsaltet, som avfiltrerades. Filtratet indunstades och återstoden âterupplöstes i 200 ml bensen och behandlades med träkol. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett.näranog vitt skum, som användes såsom sådant i efterföljande steg. 464 0.27 , m ' 'w (conz) 6. 5-13 (23: å: -7-9, Bm annat' ), 7.72 (178, l del G-Yd Ho aromat- Û n I l tzityl). 5.57 , 5.12 (IB. s, H-2"), 5.28 (28, a, -cgzpugh 4_73 un' m' ku' :'21 (mf nä: 3-3). 2.78 (ät-I, 2:, msyln-W) '1 21 .r , _ PP°-<3H- 24- H-6H,: H-2'>: 1: vmax 1119 =.'? (cfow JJ. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(1'-met- oximetoxi-1'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosfor- _ ' anyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) _ 0CH2OCH3 ' OCH2OCH3 see, few, --ï-__-v 1 O PNB CO PNB 2 ~ x 2 En blandning av 6,6 g (10 mmol) av isomer A av 3-(l'-metoxi- metoxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2”-klor-2'-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon, 3,3 g (l2,5 mmol) trifenylfosfin, _ 1,3 ml (ll mmol) 2,6-lutidin och 140 ml dioxan âterloppsko- kades under 2 dygn. Lösningen späddes med eter, tvättades med 5%-ig HCl, vatten, utspädd natriumbikarbonatlösning och salt- lösning, torkades och koncentrerades. Aterstoden renades ge- nom-kromatografering på silikagel under eluering med 10% eter i bensen. Koncentrering av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 1,4 g (l3,7 %) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett skum. ir (xßryflymax: 1750 (c=o) och 1sso-1ssq'c1n'1(c=c, arenan).
H3. 464 027 IKK. Framst. av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-uetoxiflnetvloxi-l'-etyl)- -l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) ' _ OCH OCH ST: N 3 '~. » i ----» :r flïçfim g °f ïfpïïß 2 2 En lösning av 4,86 g (e,ás2 mmol) (1's,3s,4n och 1'R,3R,4s)- -3-(1'-metoximetyloxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2“-klor- -2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 100 ml dioxan (des- tillerad över LAH), 2,60 g (9,93 mmol) trifenylfosfin och 770 mg (0,837 ml;7,20 mmol) 2,6-lutidin återloppskokades under 4 timmar och hölls på värmebaa (1oo°) under 16 timmar.
Blandningen späddes med eter, tvättades med en 1%-ig vatten- lösning av HCl, vatten, en 10%-ig vattenlösning av NaHC03, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat.
Lösningen koncentrerades och återstoden filtrerades genom en silikagelkolonn (65 g;5%, 10% och 20% eter-bensen), var- vid man erhöll 2,8 g (48§) av den i rubriken angivna fören- ingen. ir (CHClï).J'max: 1795 (C=0), 1620 och 1605 (fosforan) och 1515 cm' (N02).
LL. Framställning av (l'RI3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acet- oxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) :me _ sr: _ gap ~ i l, Cl 2.6-luniain á\“* \I/ 0 N\f)° ~ Ozwa 2 ' covn 464 027 H4 En lösning av (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-3-(1'-acetoxi-1'- -etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityltio- -2-azetidinon i form av en råprodukt i 100 ml dioxan (ny- destillerad över LAH) behandlades med 2,97 g (3,23 ml; 27,72 mmol) 2,6-lutidin och 9,91 g (37,8 mmol) trifenylfos- finl Blandningen återloppskokades (oljebad l30°) under 18 timmar. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden âterupplöstes i metylenklorid. Den erhållna lösningen tvättades i tur och ordning med utspädd HCL, vatten, en utspädd vattenlösning av NaHCO3, vatten och saltlösning. Torkning och avdrivning av lösningsmedlet gav den i rubriken angivna föreningen " såsom ett fast material, som triturerades med eter och till- varatogs genom filtrering i en mängd av 14,6 g (65,9%). - 1150 (c=o) och 1620, 1610 mfl (fosforan). ir (cnzclz) max.
MM. Framställning av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon.
Oüäflß 9 ' ouamm Sêé 2 cè 3 _ _ 3 __-__-_í-.y - Cl N p ° *F - ° Y* 'Ei-WB copma _ " 2 Isomer B En blandning av 4,96 g (6,22 mol) (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S)-3-(1'-paranitrobensyl-dioxikarbonyl-1'-etyl)-1- -(paranitrobensyl-2"-klor-2“-acetat)-4-trityltioazetidinon (isomer B; blandning av epimerer vid C-2"), 2,47 9 (9,42 mol).difenylfosfin och 740 mg (0,80 ml; 6,91 mmol) 2,6-1u- tidin återloppskokades i dioxan (nydestillerad över LAH) under ÉÖ timmar. Lösningen späddes med eter och etylace- tat, tvättades med en 5%-ig vattenlösning av klorvätesyra, ' vatten, en 10%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vat- Een och saltlösning samt torkades över magnesiumsulfat. ns 464 027 Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som fick pas- sera en silikagelkolonn (10 gånger dess vikt; 10 % eter- -bensen, eter och etylacetat). Den i rubriken angivna för- eningen erhölls såsom ett kristallint fast material i en mängd av 3,1 g (49%) och med smaitpunkten 1a9-19o° (eter), ir (cncli) qjmax; 1750 (c=o), 1620, 1605 (fosforan) och 1522 cm- (N02).
Isomer C Isomer C av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyí)-1- _ -(paranitrobensyl-2“-trifeny1fosforany1iden-2"-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för isomer B. ir (cHc13) gmaï: 17so (c=o), 1s1o, 1620 (føsï foran ) och 1520 cm_l (NO2); Hmr (CDCI3) 6.: 8.6=6,7 (H, aromat.), 5.22 och 4.95 (bensyl), 4.70 (H-4), 2.6 (H-3), 1.19 och 1.07 ppm (CH3). _ Isomer D En blandning av 4,598 g (4,45 molå renhet 47 %) av isomer D (blandning av epimerer vid C-2") av 3-(1'-p-nitrobensy1dioxi- karbonyl-1'-etyl)-1-(p-nitrobensyl 2"-klor-2'-acetat)-4-tri-_ tyltio-2-azetidinon, 1,425 g (5,4 mmol) trifenylfosfin (Ald- rich) och 0,63 ml (580 mg; 5,40 mmol) 2,6-lutidin (Anache- mia) i 65 ml dioxan (destillerad över LAH) återloppskokades försiktigt 41 timmar under kväve, varvid reaktionsförloppet följdes genom tunnskiktskromatografi (bensenzeter = 3:1).
Den mörka reaktionsblandningen kyldes, spâddes med etylace- tat och tvättades i tur och ordning med 0,lN klorvätesyra, vatten, 2% natriumbikarbonat och därefter saltlösning. Tork-" ning över natriumsulfat och avdrivning av lösningsmedlet gav 4,18 g av en mörkfärgad olja, som renades genom kolonnkroma- tografi (Si02, 88 g; elueringsmedel 10-25 % eter i bensen), varvid man erhöll 1;l08 g (1,08 mmol; tubyte 24,3 %) av den_ i rubriken angivna föreningen såsom ett gult skum. 1Hmr (CDC13) å' = 1.08 (a, J=eHz, 1'-cn3); ir (rent) fomax. 1145 cnfl (s, -C=O). 464 027 H6 NN. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metan- sulfonyloxi-1'-etyl)-l4bananitrobensyl-2'-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-4-trity1tio-2-azetidinon (isomer C) ae uu ,í;ï::r,scé3 4,s]::T,sc@3 N ci N P6 ï”3 HB ' corua En lösning av 24,7 g (35,5 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R, 4S)-3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-1-(paranitrobensyl 2"- -klor-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon, 11,2 g (42,7 mmol) trifenylfosfin och 4,2 g (39,l mmol) 2,6-lutidin i 350 ml torr dioxan återloppskokades 19 timmar under kväve.
Lösningsmedlet avdrevs och râprodukten återupplöstes i etylacetat och tvättades i tur och ordning med utspädd klor- vätesyra, natriumbikarbonat och saltlösning. Rening skedde genom kromatografèring på en silikagelkolonn (8,5 x 12 cm).
Eluering med 1,5 liter 10%-ig eter-diklormetan och därefter 1,5 liter eter gav den renade fosfioranen. 12:36 g (40%). lHmr (CDCl3)Ö : 2.53 och 2.93 ppm (3H, 2s, mesylat); ir '0 max: 1749 och 1620 cnfl (c=o). 00. Framställning av (l'R,3S,4R och l'SL3R,4SLr3-(l'-hydroxi- --l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4-triçyltio-2-azetidinon (ismer B) OAc 08 in; im COZPNB * _ cozvua M7_ 464 Û27 En lösning av 4,43 g (5,00 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R, 4S) 3-(l'-acetoxi-1-etyl)-l-(paranitrobensyl 2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)4-trityltio-2-azetidinon i en bland- ning av 10 ml metanol och 60 ml THF behandlades vid rums- _ temperatur med en 1%-ig.vattenlösning av Na0H ( l ekvivalent, 200 mg i 20 ml vatten). Reaktionsförloppet följdes medelst - tunnskiktskromatografi (upphettning av blandningen ökade re- aktionshastigheten). Blandningen späddes med eter-etylace- tat och tvättades med klorvätesyra, vatten, en vattenlös- ning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning. Avdriv- ning av lösningsmedlet gav en återstod, som kristalliserades ur bensen-eter, varvid man erhöll 3,7 g (87,7 %) prbdukt med smaupunkten 169 , 5-170 , s°. - . _- -1 ir (cn2c12) -J max. 1745 (c-o) och 1620 am (fosforan) PP. Framställning av 4l'S,3R,4R och l'R,3S,4S) -silver-3- -(l'-metoximetyl-l'-etyll-l-(paranitrobensyl-2"-trifen- ylfosforanyliden-2“-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomerA) amzuma am2am3 Jjï-(wa . Was _ , o " Pa _ N .o >P$3 Cošša 3 Man framställde silver-3-(l'-metoximetyl-l'-etyl)-l-(para- nitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)~3-trityl- tio-2-azetidinon (isomer A0 såsom har beskrivits för iso- mer C av paranitrobensyldioxikarbonylderivatet ovan. Utbyte: 50%. ir (rent) gmax: 1145"cm'1 (c=o>. 464 027 _ H8 QQ. Framställning av(l'S,3S,4R och l'Rf3R,4S)-silver-2-(1" -metoximetyloxi-1'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifen 1- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer C) d- ouüama omäama ' ' sr: ,J s^9 g' j ÄQNO: ' _ O4 P03 - o “ °s co PN ' cozvna 007 mg (1,0 mmd1) (1's,3s,4R den 1'n,3n,4s)-3-(1'-metdxi- metyloxi-l;-etyl)-l-(paranitrobensyl 2“-trifenylfosforan- yliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon upplöstes först 1 30 m1 varm (40°) metanol, behandlades med 103 mg (0,10s ml; 1,3 mmol) pyridin och efter kylning med 8,7 ml av en 0,15 M metanollösning av silvernitrat (1,3 mmol). Bland* ningen omrördes under l time vid 23°,_kyldes (isbad) 0Ch omrördes under 20 minuter. Saltet filtrerades och tvättades i tur o h ordning med kall metanol och eter (3 gånger), var- vid man erhöll 671 mg (87 %ï produkt. ir (CHCl3) q) max: 1745 (c=o>;'1s0s gfdšferam) den 1520 em'1 (§o2).
RR. - Framställning av silver-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl- -l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat _ _ "9 464 027 "Isomer B" 1,02 g (l mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) 3-(l'-paranitroben- sylkarbonyldioxi-1'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)-4-tritio-2-azetidinon upplöstes först 1 3 ml diklormetan och spädaes med 20 m1 varm (ss°) meon.
Den varma lösningen behandlades först med 120 ml (117 mg; 1,48 mmol) och 8 ml av en varm (55°) 0,l5M metanollösning av silvernitrat (1,2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 15 minuter och därefter vid 0° under 2 timar.
Den koncentrerades_till_en 10%-ig lösning på rotationsinduns- tare (inget bad)._Merkaptiden avfiltrerades och tvättades 2 gånger med kall (-l3°) metanol och 3 gånger med eter. Man erhöll 917 mg (l00%) produkt. ir (nujol mull) Omax: 1745 (c=o), isoø (fosf°ran> ochqlslv cm'1 (N02).
“Isomer C" Silver-3-(1'-paranitrobensyldioikarbonyl-1'-etyl)-l-(para- nitrobensyl 2"-trifenvlfosforanyliden-2“-trifenylfosforany- liden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat, “iscmer C" fram- ställdes såsom beskrivits ovan för “isomer B“; ir (nujol) 4) max: 1745 (c=o) och 1600 cm'1 (fosforan).
"Isomer D" En lösning av 145 mg (0,l42 mmol) av isomer D av 3-(l'-nitro- bensylkarbonyldicài-l'-etyl)-l-(p-nitrobensyl 2"-trifenyl- fosforanyliden-2“-acetat)-4:trityltio-2-azetidinon fram- ställdes genom att man först upplöste den i 5 ml diklorme- tan, avlägsnade diklormetanen vid 55-60° och tillsatte 4 ml MeOH. Till ovan angivna lösning sattes 1,14 ml av en varm o,1sM lösning av silvernítrat 1 neon (o,17 moi; 1,2 ekviva- lenter), följt av 14 ul (D1l7 mol; 1,2 ekvivalenter) pyri- din. Silvermerkaptiden började utfalla omedelbart. Bland- ningen omrördes 2 timmar_vid rumstemperatur och l timme vid 00. Merkaptiden tillvaratogs genom filtrering och tvättades 464 027 m, med iskyld Me0H och eter, varvid man erhöll 99 mg (0,l1 mmol; 78%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett brunaktigt fast material; ir (nujol) 1)nmx: 1750 cm-1 (s, C=0).
SS. Ffamställning av (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-silver'3-l“%ndrmdr - l'-etyl)-1-_paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B) 04 3 CHN Y 55 O - 2?7ï. - En lösning (det kristallina materialet upplöstes först i di- klormetan) av 1 g (l,l9 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) 3- -(l'-hydroxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2'-trifeny1fosfor- anyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 10 ml MeOH behandlades med 124 ul (l2l,3 mg; 1,53 mmol) pyridin och vid 100 med 15 ml av en 0,l5M lösning av silvernitrat (2,25 m0l) i MeOH eller med så stor.volym att någon utfällning av silvermerkaptid ej längre erhölls. Blandningen omrördes 'under 1 timme och koncentrerades på rotationsindunstare (ing- et bad) till en koncentration av ungefär 10%. Lösningsmedlet avdrevs. Filterkakan tvättades 1 gång med MeOH och 3 gånger med eter-och pumpades under högvakuum, varvid man erhöll 954 mg (100 %) produkt. ir (nujol mull) 1)max: 3500-3400 (o-H), 1752 (c=o) 1595 (fosforan) aan 1525 cm'1 (N02).
TT. Framstäiining av <1'n,3n,4R och 1's,3s,4s>-4-¿cety1t1o- -3-(l'-p-nitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-l-(p-nitro- bensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)-2-azetidi- non (isomer D) amfms _ OCOZPNB 5A; S09 aacunfnß _ 3 *å N PQB aæciz _ o \f? N 2 “affiyèß cozvua CO ?NB , 2 I 1m 464 027 Till en omrörd lösning av 85 mg (0,095 mmol) silver-3- -(1'-paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)- -2-azetidinon-4-tiolat (isomer D) i 5 ml diklormetan inne- hållande 30 ul (ca 0,37 mmol; Fisher) pyridin sattes vid o-s° zo ul (o,2a mmal) cH3coc1 och blandningen omrördes 30 minuter vid 0-5°. Det precipitat som bildades avfiltrerades och tvättades med diklormetan. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och tvättades i tur och ordning med saltlösning, utspädd klorvätesyra, mättat natriumbikarbonat och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 75 mg (0,09l mmol; râutbyte 95%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en sirap. lflmr (CDCl3)2§ : 2.33 (s, -S0C0CH3): ir (rent)-\) m x: 1750 (ß-laktam, ester), _ 1695 (tiaesterl 1520 och 1350 cm' (-N02).
UU¿ Framställning av (1'R,5R,6R och l'S,5S,6S)-cis-p-nitro- bensyldioxikarbonylmetyl-penem-3-karboxylat (isomer D) O 11811 I EV” -~ ” år u P9 6 N 3 0 \Tø 3 _ S 0 \%?fim - En lösning av 74 mg (0,09 mmol) av ovan angivna acetyltio- azetidinon i 30 ml toluen återloppskokades under kväveatmos- fär 7 timmar. Efter avdrivning av lösningsmedlet renades återstoden genom högtrycksvätskekromatografi (Si02; eluer- ingsmedel bensen:eter = 3:1), varvid man erhöll 24 mg (0,044 mmol; utbyte 49%) av penem-estern såsom en sirap. (Anm.: den- na olja kunde kristalliseras ur THF-eter eller diklormetan- -eter). 464 027 122 'Hur \CDCJ.3) d: 1.140 (an. a. a-e.s az. v-cas). 2.38 (an. n. z-cxa). 4.01 un. aa, asus-un. safari-z. s-m. s.os-s.:o-s.s4-s.ss (zu. As ny? - a-cozgz-u). s.ao un. a. r-ocoz-gz-un. s.1-s.s namn. v-a). s.sa (m. a. :SIS-ana s-m. 1.49-1.s4-a.1a-s.:a (an. Azuazn rïumz. m. Lsa-Lsa-ans- 8.33. (43, A2'B2', B-aromata' Hsh i: (rtnfi) Vux: H80 (B-lahtam), 1750 (-0<:0._,-). 1110 man), :szo ,~'. iaso m* (4102). vv. framställning av (1'n.sR,sR och f's,ss,ss)=ka1ium-och natrium-ö- (l ' -hydroxietyh -Z-metylpenem-B-karboæïlat (isomer D) _ ocozm ' on /Ürr S nz/pa-çnir 0 N\¿?_mÉ ' ¶HP%&efi%EQ 0 n\¿>4m3 cozvua - cofiß, »S9 En lösning av 24 mg (0,044 mol) av ovan angivna_penem-es- ter i 5 ml TH blandades med 10 ml eter, 5 ml vatten, 1,00 ml fosfatbuffert (0,05 molär; pH 7,00; Fisher) och 50 mg 30% Pd-celit (Engelhard). Blandningen hydrerades vid ett tryck av 2,4 x 105 Pa under 21,5 timar vid rumstemperatur.
Efter avlägsnande av katalysatorn (över ce1it).§vSkiljåeS vattenskiktet, tvättades med eter och lyofiliserades, var- vid man erhöll 12 mg av den i rubriken angivna blandningen av natrium- och kaliumsaltet såsom ett vitt pulver. *se (nzo) 591.2: (an. a. J-enz. rag- 2-21 UH- =- z-cas). Las un. aa. usla-ana. awfsnz. 61m- 4-2 (13-3- WH) : s.ss ppm (m. a. as' 6-4111. s-m: i: mufiøl) va; 1755 (PIIHW f -x-suc). :se 1s1o ef* x-cozaz; w tagen-a; 297 (ß 23°°-- u: 1900. . x-suflfi ' _ 123 . 464 027 Detta material var identiskt med ett prov av den i rubri- ken angivna föreningen framställd genom aldol-kondensation av acetaldehyd med dianjonen av '2-metylpenem-3-karboxylsy- Ia.
Exemgel 12 (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R) 6-1'-hydroxi-l'-etyl)-2-metylpenem- -3-karboxylsyra (iscmer C) Method A: ' CO PNB CO PNB - COZH occzmm ' O ?NB ozpna OH sn 2 . 9 sAe ' - s ___...§ .__-ip 3:? H3 u N o \:ïw3 "xfßåg lo “ o :PNB 2 2 Methød B: OCO PNB Ålem... _-N O, \si& ozpns * ljïnzrn sne . 5,, o uYou of-uïvøa CO 335 _ O PNB 464 Û27 124 METOD A l) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-acetyltio-3-(l'-paranitro- bensyldioxikarbonyl-l ' -etyl) -1- (paranitrobensyl-2"-tri- fenylfosforanyliden-Z"-acetat)-Z-azetidinon (isomer C) ocozma ' /fflffil sa ÄTD/ ° waves: ~ f” 0 “>\f?P°3 c5H5N . “\74?°7 ~ . co Pua _ cozma _ _ 2 En kall (is-metanolbad) lösning av 1,14 g (l,30 mmol) l'S,3S, 4R och l'R,3R,4S)-silver 3-(l'-paranitrobensyl-dioxikarbon- yl-1'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer_C)i 60 ml diklor- metan behandlades med 0,6 ml (0,74 mmol) pyridin och dropp- vis med 236 mg (0,2l3 ml; 3,00 mmol) acetylklorid. Reaktions- blandningen omrördes under 1 timme vid -l5°. Precipitatet avfiltrerades och tvättades med eter. Filtratet tvättades med en 2%-ig vattenlösning av klorvätesyra, vatten, en 2%- -ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlös- ning och torkades över magnesiumsulfat. Återstoden triture- rades eí.sr avdrivning av lösningsmedlet i eter, varvid man erhöll F"' aq“K83,7%) produkt med smaltpnnkten l84-1850 (sön- deruelnlng ,. i:(CHCl3) vw: ns; im .c-o). xszo ochïeos m'l(f0Sf0r-'=1n)-' m1. Ber- fcr C425 se' 3:11 H 4.49, N 4.88, S 4.26. :sn c enas, a 4.42, u 5.11, s aan; funnet: _C 61,26, 125 464iÜ27 2) (l'S,5R,6S och l'R,SS,6R)-paranitrobensyl-2-metyl-6-(l'- paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-penem-3-karboxylat (isomer C) OCOZPNB ;. _ ocg pga _ 2 SA: J: -M *f ïläås - RW; Û PNB COzptqa 2 Ern-lösning av ass mg-(Lo-í moi) <'s,3s,4n och 1'n,3R,4s)-4- -acety1tio-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-l- -(paranitrobensyl 2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2- -azetidinon (isomer C) i 60 ml toluen âterloppskokades un- der 4,5 timmar. Efter koncentrering av lösningen fick åter- stoden passera en silikagelkolonn (l0g;l% eter i bensen), varvid man erhöll 3939 mg (69,6%) av den i rubriken angivna föreningen i ren form med smältpunkten 157-l58° (CHCI3-eter). 1: (cxcia) vmax= ivas, 114s. 1110 (c-oz , iszs =m'1 (nog), *amg (CDCI3) 6: 8.30-7.2 (an, m, H-arenan. 1 5.46 (13, 4, J-1,3, 3-5), $.40-5.0 (SH. m. z CI-Iz-PNB ', H-P), 3.95 (13, då, J=1_3, 34,4, , __ \ H-6), 2.35 (an. s. CHBI , 1-43 ppm (SH. d. J-s.4. cfiai: Ana1.Ber.a för c24n?1n3o1°s« c 53.04, H 3.99, u'7.7a;Euærnat; 52,75, H 3,86, N 7.69. ~f 3) (l'S,5R,6S och 1'R,SS,6R)-6311'-hydroxi-1'-etyl)-2-met 1- -penem-3-karboxylsyra (isomer C) ïdämæ JT \ s ' 0 s CH ----+ Q 2 _ _. :Qüß n o i :PNB _ CO2H 464 02? 126 En blandning av 206 mg (0,379 mmol) (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)- paranitrobensyl-2-metyl-6-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl- -l'-etyl)-penem-3-karboxylat, 30 ml THF, 40 ml eter, 20 ml vatten, 7,64 ml av en 0,05M buffertlösning pH 7 (0,382 mmol) och 500 mg 30 % Pd pâ celit hydrerades vid ett vätetryck av 2,9 x 105 Pa i en Parr-skakapparat under 16 timar. Kataly- satorn filtrerades och tvättades med vatten. Vattenfasen tvättades 3 gånger med eter, surgjordes portionsvis med en kall 1%-ig vattenlösning av klorvätesyra till pH 2,5 och ex- traherades med 15 x 20 ml etylacetat mellan varje klorväte- syratillsats. Etylacetatextrakten kombinerades och tvättades med'§ x 30 ml saltlösning. Avdrivning av lösningsmedlet och triturering av återstoden med eter gav 57 mg (65,6%) av den i rubriken angivna föreningen. i: (mr) vw: asaeüwo (æm, .H55 :I isen =m'1 cc-2; uv (szouz ina: 311 (e eszaw. :sz (e asvzzf *flmz (DMSO-da) 6: 5.57 (IH, d, 311.7, 3-5), 4.02 (IH, i, H-J-'h 3-75 (13, ¿¿, ;.1_1, 3.3.5, a-sz, 2.2: (an. s. ens) ,. 1.2: ppm (BH: df I METOD B lï Silver-(l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)- -3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-2-azetidi- non-4-tiolat (isomer C) ocozpnß " \ 0CO2PNB el: ,scç3 sne -----+ H . 0 §\sf'e2 o \É¿)h2 _ \=3“ Ki-.Bu 1 g (143 mol) av isomer C av l'-(t-butyldimetylsilyl)-3- -(lf-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon upplöstes genom omröring i 12 ml varm (400) met- .anol. En lösning av 0,59 g silvernitrat i 12 ml metanol till- m7 464 027 sattes följt av 0,13 ml pyridin. Blandningen omrördes kraf- tigt l timme vid rumstemperatur och 2 timmar vid Oo. Den fasta silvermerkaptiden tillvaratogs genom filtrering och tvättades med eter. Produkten erhölls i en mängd av 352 mg (46%). ir-1)max= 1135 cm'1 (c=o). 2) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-@cetyltio-l-(t-butyldimetyl- silyl-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-2-aze- tidinon (isomer C) 0C02PNB ocozpug 5A? SAc ....+.__; N 2 Me o -3\sfn2 0 N\gf/ 2 \ &\ få" :su Till en lösning av 880 mg av isomer C av silver-1-(t-butyl-_ dimetylsilyl)-3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)- -2-azetidinon-4-tiolat i 40 ml diklormetan omrörd vid 0° sattes 0,57 ml pyridin följt av en droppvis tillsats av 0,49 m1 acetylkloria. slandningen amrördes o,s timmar vid o°, det fasta materialet avlägsnades genom filtrering och filtratet späddes med eter, torkades med en 2%-ig vattenlösning av klorvätesyra, vatten, en 2%-ig vattenlösning av natriumbi- karbonat och saltlösning, torkades och koncentrerades för erhållande av 610 mg av det i rubriken angivna materialet såsom en olja. I1m“¿ux%;¿,g¿ 7.48 (48, 2d, aromata ), 5.40 (IH. d. -7-2-2, 11-410 5-2 (zu. s. bensviz, s.:-4.9 (la. Ä. H-1'). 3242 (IH. dd. 1-2- 3-31- 2.32 (sa, S. cx3>, 1.40 (sn, a, J-6.5, css). 0-95 (9H- I- =~B“>, olä ppm (en, css). 464 027 128 3) (l ,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-acetyltio-3-(1'-paranitroben- ioxikarbonyl-1'-etyl)-2-azetidinon (isomer C) UI amfma _ gflß SA: SRC ----:-> M. N o \ sk 2 O \3 l,4 g v isomer C av ovan angivna S-acetyl-N-t-butylmetyl- -silg ~azetidinon-derivat upplöstes i en blandning av 0,5 ml TFA, 5 ml vatten, 3 ml metanol och 2 ml diklormetan och omrö; :s 48 timmar vid rumstemperatur. Lösningen späddes med 100 n vatten och extraherades med 4 x 20 ml diklormetan. De komb: erade organiska extrakten tvättades med en 2%-ig lös- ning ' natriumbikarbonat och saltlösning, torkades och koncz ;rerades för erhållande av den i rubriken angivna för- eninf 1 såsom en olja i form av en râprodukt. Rening skedde mede- : kromatografering över 30 g silikagel och eluering med , eter i bensen, varvid man erhöll 650 mg produkt.
Kris- rlisation ur bensen gav en vit fast substans. *nur (cncia) 6: s.1s , 1.45 (aa, za, azomsa. >. 6.18 (18, N-H), 5.19 (28, S, bansyl), 5-05 (28, I, H-4 1 E-lfl), :oss (mg då; 3.205; 4051 a-3)| (æy s' I PPI .sx, a. J-s.s, cn3); 1: vu¿:= ivso, 1150, isss =-'1 (c-oz.
O 4) ¿ s,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-acetyltio-3-(l'4paranitroben- .ioxikarbonyl-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2“-hydroxi- '-acetat)-2-azetidinoner (êpímêrer vid Cf2“). (isomer C) ocozpna 0C02PNB sa: _ SÄ= ----+ ° i " ”f” ß\H _ _ _ o u9 464 02? En blandning av 750 mg av isomer C av 4-acetyltio-3-(l'- -paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-2-azetidinon, S25 mg paranitrobensylglyoxylat-hydrat och 50 ml bensen åter- loppskokades 3 dygn i en Dean-Stark-apparat fylld med BA mo lekylsilar. En andra portion om 52 mg glyoxylat tillsattes och âterloppskokningen fortsattes under ytterligare 2 dygn.
Blandningen späddes med eter, tvättades med 2%-ig klorvä- tesyra, vatten, 2%-igt natriumbikarbonat och vatten, torka- des och koncentrerades för erhållande av 975 mg av en oljig återstod. Kromatografering på silikagel och eluering med 85:15 bensen-eter gav de i rubriken angivna föreningarna_i ren form. - 'mn (CDCIB) 6: a.2s-6.75 (as. m. azamau. ',_s.:o , s.12 (an. 2:. bensyi-), s.os-4.10 (in, H-2->, 4.45-4.35 (la. za. a-4), 4.so-4.10 (130 m; 8-1')| m; 3-2 l :dy 5) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-acetyltio-3-(l'-paranitro- bensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"- trifenylfosforanylidenF2"-acetat)2-azetidinon (isomer C) Ocovus °G°PNB OPNB 2 SÄC 2' SÅC Ö P 2 SÃC SOCI: 3 _ NÉOH “än N X1/w3 CO PNB :mm :mm 2 _ 577 mg (1 mmol) av isomer C av 4-acetyltio-3-(l'-paranitro-- bensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2"-hydr- oxi-2"-acetat)-2-azetidinon upglöstes i 10 ml vattenfri THF och 95 mg (1,2 mmol) pyridin sattes till lösningen. Lös- ningen kyldes till 0° och 143 mg (1,2 mmol) tionylklorid tillsattes långsamt. Blandningen omrördes 30 minuter vid 00 och späddes med en liten mängd eter och de olösliga sal- terna avlägsnades genom filtrering och tvättades med eter.
De kombinerade filtraten koncentrerades, varvid man erhöll en oren blandning av epimererna av C-2"-klorföreningen.
' Den upplöstes 1 20 ml THF och 314 mg (1,2 mmol) trifenyl- 464 027 130 fosfin och 129 mg (1,2 mmol) 2,6-lutidin tillsattes och lös- ningen omrördes vid 45° under 4 dygn. Det fasta materialet avlägsnades genom filtrering och tvättades med bensen och de kombinerade filtraten koncentrerades för erhållande av en olja, vars'spektralkarakteristika och tunnskiktskromato- grafiegenskaper var i dentiska med motsvarande egenskaper hos ett prov av den i rubriken framställda föreningen framställd genom acylering av motsvarande silvertiolat.
Den önskade penem-produkten kan framställas genom omsätt- ning av den i rubriken angivna föreningexrmedelst metoden' enligt steg 2 och 3 i exempel 12 (metod A).
Exempel 13 (1 ' R, SR, 6S och 1 'S , 5S , 6R) -6- (l ' -hydroxi-l '-etyl) -Z-metyl- penem-3-karboxylsyra ( isomer B) .
- METOD A _ 0602M43 222m ocošrwa °" - __, _ __; a -+ C* sad Ae /Lrfs o "s o Ywï' N 3 o N_% “B . - o a ~ PNB “ co vx: 2 2 3 2 METOD B on I . OH . . ou ÄTA; _ iams/'rza sn _ &\/ H /ïj/s n. °“" fi* *zfififiifi ïlwflf” ° "' s? i ozvna 31x30* 'mama fw' _ °z" '131 464 027 METOD A 1) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-acetyltio-3-(1'-paranitro- bensyl-dioxikarbonyl-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“- -trifeny1fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer B) uuU FNB J* 2 SM _ ocozrua SÅ lïí/ aan »Än ° i-íï-y ° "Ywß °s"s“ . _ ' w, covua \T7 2 cozmm En lösning av 917 mg (1,03 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- -silver-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonvl-1'-etyl) l'- -paranitrobensyl 2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2- -azetidinon-4-tiolat (isomer B) i 20 ml diklormetan behand- lades vid -l5° (is-metanolbad) med 242 ul (247 mg;3,l3 mol) pyridin och droppvis med 142 ul (157 mg;2,0 mmol) acetyl- klena. Biananingen anförde; 15 minuter vid -1s° och det fasta materialet avfiltrerades och tvättades med eter. Den organiska lösningen tvättades med en 2%-ig vattenlösning av klorvätesyra, vatten, en 2%-ig vattenlösning av natriumbi- karbonat, vatten och saltlösning och torhades över magnesi- umsulfat. Efter avdrivning av lösningsmedlet kristallisera- des återstoden ur eter och man erhöll 710 mg (80%) produkt med analtpunkten 1s3-1ss°; i: (cnc13) -g ax= 1775, 1695 _(c=o), 1620, 1sos (fosforan) och 1625 cmfl (N02). 2) (l'R,5R,6S och l'S,5R,6R)-paranitrobensyl-2-mety1-6- (1 ' -paranitrobensyldioxikarbonyl-l ' -etyl)'peflem"3'karb' oxylat (isomer B) OCOZPNB - 2 sne . '_ J, 5 -_ u , u . CH 3 o N Po 3 A -' u ä' PNB . _ °2PNB 2 _ 464 027 u 132 En lösning av 650 mg (0,79l mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R, 48) 4-acetyltio-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)- -l(paranitrobensyl 2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2- -azetidinon återloppskokades 7 timmar i toluen. Efter av- drivning av lösningsmedlet ficke den koncentrerade lösning- en passera en šilikagelkolonn (10 gånger dess vikt) och den i rubriken angivna föreningen (0,5 % eter-bensen till 2 %.eter-bensen) erhölls såsom ett vitt fast material i en mängd av 329 mg (77 %) med smältpunkten l34-1350 (CH2Cl2- -eter); ir (cnci¿)'vmax= ivss, 1145, 17os'(c-o) , iszs =m'1 (uo2); *nmx (coola) 6: 8.20 (211. d, Ho azomat. ), 7.60 (23, d, Hm aromat. ), 5.55 (IH, d, J-LS, n-S), s.s-4.§s (sn, n, zcnz-run, n-1'). a.as (in. aa, J-1.a. J-1.5, a-6). '1.so ppm (sn, a. J-6.3, ca3): ¿g3¿.Ber. för 2.38 (35, s, C33) I C24H2IN3O1OS: C 53.04, H 3.89, N 7.73, S SJWFKJIIIIGÉZC 53.05; H 3.98, N 7.63, S 6.02. 3) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(1'-hydroxi-1'-etyl)-2-metyl- penem-3-karboxylsyra (isomer B) OCO2PNB _ g In. s ' H2 j' 5 I I Q; -----+ I I ca 3 3 m>nm 2" En blandning av 65 mg (0,l2 mol) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)- -paranitrobensyl-2-metyl-6-(1'-paranitrobensyldioáikarbony1- -íètyl)-penem-3-karboxylat (isomer B), en 0,05 N buffertlös- ning pH 7 (l,06 ekvivalenter), 10 ml vatten, 10 ml THF och 25 ml eter skakades i en Parr-hydrogenator 16 timmar vid ett vätgastryck av 3,4 x 105 Pa under användning av 200 mg 30 % Pd på celit. Katalïsatorn avfiltrerades och tvättades med små volymer vatten. Vattenskiktet tvättades med 3 gånger ' eter, surgjordes portionsvis med en kall 1%-ig vattenlösning ns 464 027 av klorvätesyra, extraherades med etylacetat mellan varje tillsats av klorvätesyra och mättades med saltlösning och extraherades omsorgsfullt med etylacetat. Etylacetatextrak- ten kombinerades, tvättades 5 gånger med saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmed- let gav en fast återstod, som triturerades med metylenklo- rid, varvid man erhöll 19,4 mg produkt (71%). i: (nujan vm= asoo (o-na. nas. :en an* (c-on w (seem Ämax: ZGÖ (E 3450), 309 (C 6400)! IHJ!!! (DHSO G6) Ö: 5.54 (lflq d: J-losf a-5)| m; H-l')| 402-315 bs; då! J-6.5. a-1.s, a-e). 2.28 (aa. S. ena) ., 1.15 ppm (aa. d. J-6. cH3>.
METOD B 1) (l'R,3s,4R och 1's,3R,4s) 4-acety1tiø-3-(1Htrimetylsil- yloxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforany1- ' iden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer B) UTMS o cozguæ cozvna En suspension av 505 mg (0,7l5 mmol) (l'R,3S,4R och l'S, _3R,4S)-si1ver-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-l(paranitrobensy1'2"- -trifeny1fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i zs m1 'mar kylaes till -1s° (is-metanolbaa) , behandlades droppvis med 289 mg (398 ul 52,86 mmol) trietylamin, 310 mg (262 u1;2,85 mmol) trimetylklorsilan och slutligen med 50 mg (0,734 mmol) imidazol och omrördes 3 timmar vid -l5° = och vid rumstemperatur under 16 timmar (IR med avseende på en alikvot visade frånvaro av hydroxylgrupp). Blandningen kyldes till -l5°, späddes med 20 ml diklormetan, behandla- des med 226 mg (231 u1;2,86 mmol) pyridin och 168 mg _ B . ,;i« ^9 rnsci Acci ~'L~ s^° ' ______¿ ' ---Q à _ \1,,P03 man csusu 1- ~\fa? 3 464 027 134 (152 u1;2,l4 mmol) acetylklorid, omrördes under 0,5 tim- mar, späddes med eter, tvättades med en utspädd vattenlös- ning av klorvätesyra, vatten, en 5%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades.
Lösningsmedlet avlägsnades på rotationsindunstare_pch åter- stoden renades medelst filtrering genom en silikagelkolonn (förhållande 1:10, 3-10 eter i bensen), varvid man erhöll 360 mg (84,2 %) av den i rubriken angivna föreningen blan- dad med 30 mg (7,8 %) av det avsilylerade derivatet. ir (vätskefiâlm) 1) max. 1750, 1790 (C=O), 1620 (fosforan) och 1518 cm (N02). - 2) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-acetyltio-3-(1'-hydroxi-1'- -etyl)-1-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforany1iden-2“- -acetat)-2-azetidinon (isomer B) OH _ Jim 5A; .uaß SAc dJ::1/ P°3 . PQ3 fm fam 2 En lösning av 360 mg (0,504 mmol) (1'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)- 4-acetyltio-3-l'-trimetylsilyloxi-l'-etyl)-1(paranitrobensyl- 2"-trifenylfosforany1iden-2"-acetat)-2-azetidinon behand- lades med 3 droppar TFA och omrördes under 18 timar vid rumstemperatur. Blandningen späddes med etylacetat, tvätta- des med vatten, en utspädd vattenlösning av natriumbikarbo- nat, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsul- fat. Avdrivning av lösningsmedlet gav 334 mg (100%) av den _ i rubriken angivna föreningen; ir (CHC13) dmæf 1755, 1590 (c=o), 1620, isos (fosforarnocn 1520 an* (Hoz). 135 _ 464 '6127 3) (l'R,5R,6S och l'S,SS,6R)-paranitrobensyl-2-metyl-6-(l'- -hydroxi-l'-etyl)-penem-3-karboxylat (isomer B) 01-1 . . _ /Lx sac Ä 2 /Å H N P93 . o ° 7: covua mm 2 2 En lösning av 410 mg (msša man c1'1z,3s,4n Och 1's,31z,4s>-' 4-acetyltio-3-(l'-hydroxi-1'¥etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-tri- fenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-agetidinon i 40 ml toluen återloppskokades under 7 timmar. Toluenen avdrevs delvis.
Aterstoden fick passera en silikagelkolonn (förhållande 1:12; 3%, 4% och 5% eter i bensen), varvid man erhöll 151 mg (65 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt faef material med smältppnnten 161-161.5°. 1: (cnc13> vmax= ssoo, asoo-aaoø (ou). lvao, lsoa (e-o) , 1525 =m°1 (nog), *nar 6» s.zo (za, 4. J-1, ao arenan. >, 1.60 (zu. a axøxnat. h 5.57 (IH. d, 3-2, 8-5), 5.29 (ZH, center av Aßq, 51-15, mia-yxa), 4.2 (m, dq, .7-7, 3-6, H-P). 3.61 (18. dd, .7-7, J-2. 5-6). 2.33 (an. s, ena) ,. 1.:: ppi: (an, a, .z-s. 1113): ¿\_n=_1.Ber. för. 16 16 2 6 N 7.71, s 8.96. 4) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)~6-(l'-hydroxi-1'-etyl)-2-metyl- c H N o s= c 52.74, H 4.43, N 7.69, s s.ao;Fïn1nsfl:c 52.67. u 4.41. penem-3-karboxylsyra (isomer B) OH OH ~ ' M s N 0 N~¿?4m3 o -_ C02!! En blandning av 89 mg (0,24Ä mmol) (l',5R,6S och l'S,5S,6R)- _ 464 027 136 -paranitrobensyl-6-(l'-hydroxi-1'-etyl)-2-metylpenem-3- -karboxylat, 15 ml THF, 10 ml vatten, 30 ml eter, 5,06 ml av en 0,05 N buffertlösning pH 7 (0,253 mmol) och 250 mg 30% Pd på celit skakades i en Parr-hydrogenator under 3,5 timar vid ett vätgastryck av 3,1 x l05Pa. Upparbetning på samma sätt som har beskrivits ovan gav 32 mg (57.%)-av den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 14 (l'S,5R,6R och l'R,5S,6S)-6-(l'-hydroxi-1'-etyl)-2-metyl- -penem-3-karboxylsyra (isomer A) 1) (l'S,3R,4R och l'R,3S,4Sï-4-acetyltio-3-(l'-metoximetoxi- -I'-etyl);l-(paranitrobensyl-2"-trifeny1fosforanyliden- -2"-acetat)-2-azetidinon (isomer A) KH OCH 2 3 _ , zïfi 3 Ag SAC CO PNB " -f COZPNB Isomer A av 4-acetyltio-3-(1'-metoximetoxi-l'Äetyl)-ll(pa- ranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azeti- dinon framställdes såsom beskrivits ovan för isomer C av paranitrobensyldioxikarbony1;derivatet i ett utbyte av ssæ. 1: (rent) Q max: nso och 1690 cm* (c=o). ' 137 464 G27 2) (l'S,3R,4S och l'R,3S,4S) 4-acetyltio-3-(1'-hydroxi-1'- -etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon, (isomer A) :mama OH M n fa: P63 \(F$ ° Y ° ß OPNB ' CDPNB 500 mg (0,68 mmol) av isomer A av 4-acetyltio-3-(1'-metoxi- metoxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyli- den-2"-acetatl-2-azetidinon sattes till en kyld (Oo) lös- ning av 50 ml trifluorättiksyra och 10 ml vatten och om- rördes 15 minuter i is och 3 timmar vid rumstemperatur. Re- aktionblandningen koncentrerades, diklormetan tillsattes och lösningen tvättades med natriumbikarbonat, vatten och salt- lösning, torkades och koncentrerades för erhållande av 450 mg (96 %) av den i rubriken angivna föreningen. ir (rent) -J max. 34oo (om, 1745 och 1690 mfl (c=o>. ' 3) (l'S,5R,6R och l'R,5S;6S)-paranitrobensyl-6-(l'-hydroxi- -l'-etyl)-2-metylpenem-3-karboxylat (isomer A) ' ma ' i ' ,J\ s^° _ /l:E:IfS -1 ~ ß ß Den i rubriken angivna föreningen'framštälldes som beskri- vits för isomer C av paranitrobensyldioxikarbonyl-derivatet 464 027 138 i ett utbyte av 45%. :w (conz, 45, 733 (4R. Aßq, azamsa. >. s.ea (la. a. J-4.0. H-5). 5.33 (23. Anq. benfivll' 4.3 (m, n. a-r), 3.8 un, aa. J-4.o, a-s). 2-41 (BH. s. cfla). 2-31 (IH. s, OH), 1.42 ppm (BH, d, JIG. (333): i: (üiCla) Vax: 3100- asoo (ou). 1780 ,. 1710 cm'1 (c-o). 4) (l'S,5R,6R och l'R,5S,6S)-6-(l'-hydroxi-l'-etyl)-Z-metyl- penem:3~karboxylsyra (isomer A) I . I m ca -----> cs 3 3 ø N“*¿>- - ""“¿?_ C02!! En blandning- av 82 mg (0,2 mmol) av isomer A av paranitroben- syl 6-(P-hydroxi-P-etyl)-Z-metylpenem-B-karboxylat 400 mg 30 % palladium på celit, 10 ml THF, 25 ml eter, 10 ml vatten och 4 mol av en 0,05 M buffertlösning pH 7 (Fisher =SO-B-108) hydrerades 4 tinunar i en Parr-skakapparat vid ett begynnelse- vätgastryck av 3,1 x 105 Pa. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering på celit och tvättades med vatten. Filtraten tvättades med eter och vattenskiktet surgjordes med 0,25 M kall klorvätesyra och extraherades med 5 x 10 ml etylacetat.
De kombinerade organiska extrakten tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades. Det skunupiga fasta materialet triturerades i eter för erhållande av 20 mg (44%) av ett vitt fast material. ir (nujol) Qmax: 3500 (OH), 1765 och 1665 cm* (c=o>; uv (ston) Lmax: 301 (z 5922). 260 (z 4280). 139 464 Û27 Exempel '1 5 (l'R,5R,6S och l'S,SS,6R)-2-aminometyl-6-(l'-hydroxi-1'- -etyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-4-azidoacetyltio-3-(1'-hydroxi- -l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifeny1fosforanyliden-2"- acetat)-2-azetidinon (isomer B) 01-1 OH sm 'rnsCl A Ciqocgzgsh. I ß L Äficæflzna o NYPQB TEA ~ _* Yçs COZPNB cozpn-B En kall (is-metanolbad) suspension av 970 mg (l,37 mmol; av l mol av motsvarande tritylförening) (l'R,3S,lR och l'S,3R, 46) silver 3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2“-tri-- fenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 40 ml THF behandlades droppvis med 0,695 ml (595 mg; 5,48 mmol) trimetylklorsilani 0,765 ml (555 mg; 5,49 mmol) trietylamin och 50 mg (0}734 mmol) imidazol. Blandningen omrördes 17 tim- mar under kväve och kyldes därefter till -l5° (is-metanol- bäå), varefter 406 mg (3,40 mmol) azidoacetylklorid till- sattes. Blandningen omrördes under 30 minuter (reaktions- förloppet följdès medelst tunnskiktskromatografi). Det fasta -materialet_avfiltrerades och tvättades med eter. Filtratet späddes med ytterligare eter, tvättades med en 1%-ig vatten- llösning av klorvätesyra, vatten, en 1%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades över _magnesiumsu1fat. Efter avdrivning av lösningsmedlet upptogs 464 027 140 återstoden i 50 ml fuktig diklormetan och behandlades med 3 droppar TFA (spjälkning av TMS-eter följdes medelst tunn- skiktskromatografi). Metylenkloridlösningen tvättades däref- ter med en 1%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Återsto- den fick passera en silikagelkolonn (8 gånger dess viktš bensen-eter 1:1, eter och etylacetat-eter 1:1), varvid man erhöll 565 mg (69,8 %) av den i rubriken angivna föreningen; ir (film) Omax: 3500-3200 (O-H), 2100 (fi), 1755, 1609 (C=0), 1620-1605 (fosforane) och 1518 cm (N02). (l'R,5R,6S och 1'S,5S,GR)-paranitrobensy1-2-azidomety1-6- -(l'-hydroxi-1'-ety1)penem-3-karboxylat (isomer B) ox scmm u /ïL-Q/ 2 3 'roluen Äng/S N ---_-“* 2: o “\íf°3 §. ' o *%?kcH o rus ?°2PNB 2 En lösning av 500 mg (0,73l mmol) (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)- 4-azidoacetyltio-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-l-(Paränitr0bênSY1' 2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon i 100 ml toluen återloppskokades 30 minuter under kväve. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden fick passera en si- likagelkolonn (5 g;3,5-4 % eter-bensen), varvid man erhöll 193 mg (65,l%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gulaktigt fast material. ' w *Snr (Cbdla) 6: 8.13 (28, d, Ho aromat. h 7.52 (23, d. En aromat- ), s.ss (ln. a. J-1.8. a-5). 5.21 (zu. center - ABs- J'l3-S- CH,-PN§): 4_50 (23, cenggr_ i ' m, CHZ-Nz), 4-15 (lflø I: H'1')| 3-73 (ia, aa, J-s.:, J-1.:. H-sm. 1.92 (IH. d. J-4. 0-H) , 1-22 »PN (ax, 4, J-5,3 enar; 1: ccncza) vu.x= z11o'(n3). ivss. xvos (c~o) lszo =n'l~(uo2L 141 464 027 (l'R,5R,6S och l'S,SS,6R)-2-aminometyl-6-(1'-hydroxi-l'- -etyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) on _ ou :2/:5 __.f2__. _ mf: CO PNB C023 En lösning av zs mg (o,os2 moi) u'n,sn,ss och i's,ss,en)- - ' paranitrobensyl-2-azidometyl-6-(l'-hydroxi-1'-etyl)-penem-3- -karboxylat i en blandning av 6 ml THF, 6 ml och 15 ml vat- ten skakades i en Parr-hydrogenator É,5 timmar vid ett vät- gastryck av 2,8 x 105 Pa under användning av 100 mg 10 % Pd på kol. Katalysatorn avfiltrerades och tvättades med små vo- lymer vatten. Vattenskiktet tvättades med eter 3 gånger och lyofiliserades, varvid man erhöll ll mg (73%) av den i ru- briken angivna föreningen. *auf (nio) 5» s.vs (ia. 4, a-2. u-5), 4.:o Win, ==n==: ». J-s.s.
H'l')| (m1 då; J-óosp J-z; I d: 3.605: css), LÉ cnujai null) vm¿x= asso-z4so co-H, u-na. lvss (c-o> , 1600 can-l (C09: IW (B20), ÄN; 309 (E 3650), 255 (t 2815).
Exemgel 16 (l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R)-2-(4-aminobutyl)-6-(l'-hydroxi- etyl)penem-3-karboxylsyra (isomer B) OH JW s p I !_;2»-um§4m5 COOH 464 027 1,2 (l'n,as,sa ooh 1's,3n,4s)-4-(8 -ozidohntenoyleim-s- -(l'-hydroxietyl)-1-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyli- den-2"-acetat)-2-azetidinon . W /ÉfJ-:fsåg -rascl g 2130:42) Åcocl _ a* je ' 'gæflzws N rea, In. ' c a n Hgod” “~f-rrh 5 5 N \~ CÉPNB OOPNÉ En lösning "av 3,03 g- (4,2s nnnol) (1'n,3s,4n ooh l's,3lz,'4s) silver-3-(l'-hydroxietyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifen§l- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 55 ml torr THF, som förvarades under kväveatmosfär, kyldes till -2s° ooh behandlades i inr ooh ordning ned 2,39 nl (l7,l2 mmol) trietylamin, 2,18 ml (l7,l2 mmol) trimetylklorsilan och 0,10 g (l,47 molï imidazol. Reaktionsblandningen om- rördes vid -25? under 0,25 timar, kylbadet avlägsnades' och omröringen fortsattes under 16 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldee till o° ooh späddes med ss nl diklormeten; den behandlades därefter i tur och ordning med 0,73 ml (9,0 mmol) pyridin och med en lösning av 1,36 g (8,56 mmol) 4-aminobutanovlklorid i 10 ml diklormetan. Reak-_ tionsblandningen omrördes vid 00 under 1 timme och filtre- rades genom en celitdyna. Dynan tvättades med 25 ml diklor- metan; filtratet och tvättvätskorna kombinerades och späddes med 300 ml etylacetatg Den organiska lösningen tvättades med lN klorvätesyra, vatten, en mättad natriumbikarbonat- lösning och vatten, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och koncentrerades i en rotationsindunstare till en orangefärgad.sirap §3,83 g). Sirapen upplöstes i 75 ml_diklor- metan och 4 ml vatten och 0,2 ml TFA tillsattes; reaktions- blandningen omrördeš'vid 23° under 1,5 timmar, tvättades med natriumbikarbonat och vatten, torkades över vattenïritt natriumsulfat och koncentrerades till en orangefärgad sirap (3,4 g). Rening av sirapen åstadkoms genom kolonnkromatogïa- fering (silikagel G60, 80 g; elueringsmedel: Et6Ac i CH2Cl2 ma 464 027 10% - 75%). Indunstning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 2,14 g (67,7%) av en olja. Analys: Ber. för C37H36N5O7SP: C 61,23, H 5,00, N 9,65, S 4,42; funnet: C 61,17, H 5,10, N 10,02, S 3,71. ¿l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R)-paranitrobensyl Z-(Ö-azidobutyh- -6-(1'-hydroxietyl)-penem-3-karboxylat OH ' OH S Ä-'Ü sgmäfla: ' A J .
N TOÅMGIII ^ n 4,13 _ 0 , *\ _PPh _ o - ïoopNš g OOPNB En lösning av 2,04 g (2,81 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) 4-( -azidobutanoyltio)-3-(l'-hydroxi-l'-ety1)-1-(paranitro- bensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon i 310 ml av en 30:l-blandning av toluen och diklormetan åter- 'loppskokades under 9 timar under kväveatmosfär (diklorme- ' smäitfiunkten ss°. Analys: Ber. för c19H¿ln5o6 tanen avlägsnades i början av återloppskokningen). Reak- tionsblandningen kyldes till 230 och toluenen avlägsnades i vakuum, varvid man erhöll en orangefärgad återstod, som re- nades genom kolonnkromatografering (silikagel 60, 45 g; elue- ringsmedel: eter i petroleumeter 1:1 -á 9:1). De lämpliga kombinationerna ifråga kombinerades och koncentrerades till en sirap, som kristalliserades ur en blandning av eter och petroleumeter, varvid man erhöll 0,443 g (35,2%) produkt med ' s=.c 51,00, H 4,73, N 15,65; S 7,17; funnet: C 51,05, H 4,86, N 15,86, S 7,19. De fraktioner som motsvarade oreagerat utgångsmate- rial cykliserades på ovan angivet sätt, varvid man erhöll ytterligare 0,276 mg (2l,9%) av den i rubriken angivna för- eningen. 464 027 144 -l v , 2100 ma), 1779 (ç-Q, ßqghzm) I 1705 cm (C10, PNB esteth uv (H20 za-c; xm= :se (e msn. ne (esazs). 'am- 6: 1.26 (d- Jfl"2"4Høl~-6~3 al: 3H| MBÜ' 1n52'1.77 (av ÅHU H-:Il H'3')| 2°57-3'°° (m, za, H-4'>, 3.00-3.42 cm, za, H-1'). 3.12 (da, JH_6_H_5-1.6 Hz.
JH.G-H-I'IG_Å Hzl' Hfl6)| 4902-4042 En' m' afill-)l Ja-bfllahs Hz! .las Hz; lH|H'5)I (d' 'Im-HQ IR, CH _' PNB Qâttll: 5-50 (ål JH-5-H-5 2 -e.a az, za. um »ua escez) -,' 8.21 Ppfl 53- J3°_H'°-B H2- 23' “° PNB ostar) . (l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R)-2-(4-aminobutyl)-6-(l'-hydroxi- etyl)-penem-3-karbogylsyra n on I OH ,»1~ 10: Pa/c 'J"' S ' mm) u -4----- (aïflmß 2 4 3 ons: ergo. Hzo 0 o am . anna Till en lösning av 0,54 g (l,2l mmol) (l'R,5R,6S och 1'S,5S, GR)-paranitrobensyl-2-( -azidobutyl)-6-(l'-hydroxietyl)- penem-3-karboxylat i 50 ml dimetoxietan sattes 50 ml eter, 50 ml vatten och 0,54 g 10 % palladium på träkol. Reak- tionsblandningen hydrerades 3 timar vid 230 under ett vät- gastryck av 3,1 x l05 Pa. Reaktionsblandningen filtrerades över en celitdyna och filtratet späddes med eter. Vattenfa- sen avskiljdes, tvättades med eter och lyofiliserades. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som en råprodukt och renades medelst högtršcksvätskekromatografi. i: (KBr) vmx: 1760 (CIO, B-labtam), _1565 cm-l (C-O, barboxylat ): 1811:; (D20) 5: *'32 (d' Jen:-H-1--s.4 az, aa, css). 1.45-1.as (n. 4n. a¥1'.x-a'), (ng 43; a-gi: a-4')| (adp Ja-G-a-lg-Gil Hz! _1I4 Hz; l-Hp 8-6)| (m1 in; H-l-'Q (al JH_s-H_6 -1.4 az, 13, H-5;,_uv (azel 1mlx= :eo (e 4240), :oz (c saeoy. 404 027 UN 14 Exemgel 17 (l"R,5R,6S och l'S,5S,6R)-2-(trans-3'-amino-l'-cyklobuty1)- -6-(l"-hydroxi-1"-etyl)penem-3-karboxylsyra (isomer B) (l"R,3S,4R och l“S,3R,4S)-4-(trans-3'-azidocyk1obutanoyl- tio)-3-(1"-hydroxi-1"-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifen- ylfosforanyliden-2“-acetat)-2-azetidinon j” si., a., ïïísfi-o--g 'w ¶::T nßcl __3_* N Al 32 *~c-Prha - coovua nu 1 ' ' m C H \“ -PPh3 cmwm En lösning av 1,01 g (1,43 mmol) (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S) silver 3-(l'-hydroxietyl)-l-(paranitrobensyl 2"-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 25 ml torr THF, som förvarades under kväveatmosfär, kyldes till -400 och behandlades i tur och ordning med 0,80 ml (5,74 mmol) trietylamin, 0,726 ml (5,72 mmol) trimetylklorsilan och 0,10 9 (l,47-mol) imidazol. Reaktionsblandningen värmdes till -l5°-och omrördes under 3 timmar, varefter kylbadet avlägs- nades och omröringen fortsattes under 18 timmar. Reaktions- blandningen kyldes till -1s° och-späades med zs m1 aiklor- metan; den behandlades därefter med 0,15 ml (l,85 mmol) Py- ridin och 0,274 g (l,72 mmol) trans-3-azidocyklobutanoylklo- rid. Kylbadet avlägsnades och lösningen omrördes under 1 tim- me och behandlades med 0,15 ml (l,85 mmol) pyridin och 0,274 g (1,72 mmol) trans-3-azidocyklobutanoylklorid. Reaktions- blandningen omrördes l timme vid 23° och filtrerades genom 464 027 146 en celitdyna. Filtratet späddes med 100 ml etylacetat och tvättades med lN klorvätesyra, vatten, en mättad natrium- bikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat och koncentrerades på en rotationsindunstare' till en orangefärgad sirap (l,47 g). Till en lösning.av si- rapen i 50 ml diklormetan sattes 2 ml vatten och 0,2 ml- TFA. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar vid 23°, tvät- tades med en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades till en orangefärgad sirap (1,1 9). Rening av sirapen astadkoms genom kolonnkromatografering (silikagel-60, 20 g; elueringsmedel: Et0Ac-eter 35% - 70%). Indunstning av de _ lämpliga fraktionerna ifråga gav 0,77 g (74,4%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. ir (rent) 1) ma-x: 3440 (on), 2100 (M3), 1755 (c=o p-laktam), 1735 (c=o). 1680 (c=o> och 1625 cnfl (aromae). (l"R,5R,6S och l"S,5S,6R)-paranitrobensyl-2-(trans-3'- -azidocyklobutyl) 6-(l“-hydroxi-l”etyl)penem-3-karboxylat ox I /Y* /L s 83 A ” w -----+ 3 0 \~ 0 - nä; s mm En lösning av 2,27 g (3,l4 mol) (l'R,3S,4R och 1”S,3R,4S) 4-(trans-3'-azidocyklobutanoyltio)-3-(l“-hydroxi-l'4etyl)-_ -l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)-2- -azetidinon i 40 ml CHCl3 späddes med 300 ml toluen och återloppskokades 6 timmar under kväveatmosfâr.De första - 60 ml av lösningen (CHC13 + toluen) avlägsnades med en Dean-Stark-fälla. Reaktionsblandnigen kyldes till 230 och, lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck, varvid man erhöll en orangefärgad sirap, som renades på en silikagel- kolonn (silikagel 60, 35 g; elueringsmedel: eter-bensen M7 . 464 027 0 -- 6%). Indunstning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 0,38 g (27,3% av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 134-l35°. Analys: Ber. för Cl9H19N5O6S: C 51,24, H 4,30, N l5,73, S 7,20; funnet: C 50,98, H 4,20, N 15,83, S 7,10; 1 _ 1: (Kax) vmax. 2110 (Na), 1165 c-o 8-labznm). isso (c-o rus @==e:>. islo (Nog), lass =m'1 cno2>» 'umr ccnciaz 6. 1.as <4. _ :ca _H_1,-6.3 Hz. ax, C33). 2.0-2.75 (m. 43, a-2', fl~¶'). 3.67 (dd. 3 Ja-s-a-s'1'5 Hz' Ja-e-H-1' _ . n-1'-, s.ao (Aag, aa_b-13.6 az. za, eg:-vn-ung). 5.60 td. JH_5_H_6' .ens Hz! :BI a-6)I 308-4155 (ml 381 H-l" H-aç 1.5 az. ia, a-sa, 1.59 za, aH°_“m-a.a az, za; a-m vas) , 8-20 (d. JHm_H°-e.a az, zu, a-o az rus). uv ccacis. 22°=>.Amax= 266 (2 120502, 322 ppm (E 10008).
Den oreagerade fosforanen utvanns blandad med Ph3P-O och cykliserades på ovan beskrivet sätt för erhållande av ytter- ligare 0,145 g (l0,4%) av den i rubriken angivna förening- en. Totalutbyte 37,7%. (l“R,5R,6S och l“S,5S,6R)-2-(trans-3”-cyklobutyl(6-(l"- _-hydroxietyl)penem-l-karboxylsyra _ S N :os va/c ü = 'a-Mmferïï* WW; 'mmæ ~- cam Till en lösning av.o,33 g (o,74 mmol) (1"n,sn,es och 1"s, 5S,6R) paranitrobensyl 2-(trans-3'-azidocyklobutyl)-6- -1"-hydroxietyl)-penem-3-karboxylat i 40 ml dimetoxietan sattes 40 ml eter och 0,33 g 10% palladium på träkol. Reak- tionsblandningen hydrerades 3 timmar under ett vätgastryck av 3,1 x 105 Pa och filtrerades.§vér en celitdyna. Dynan 464 027 -148 tvättades med vatten och filtratet och tvättvätskorna kombinerades och späddes med eter, Vattenfasen avskilj- des, tvättades med eter och lyofiliserades, varvid man erhöll 0,20 g (95%) produkt. ov (H20, 23°c>,1, max: zss ( ¿ï 2725) och 306 ( ¿$ 3613). Råprodukten triturerades med vatten och det vita fasta materialet filtrerades och tor- kades över P2O5 i högvakuum under 5 timmar, varvid man er- mg Prødukto Iam: å: (d, Ju-2--H_1'.6_3 Hz, ax. ß-2'-, 2.:-2.7 cm, 4H, a-2'. H-4'). 2-90 (dd. JH_6_H_5-l.s az, JH_6_H_1. 4,1 3:, m, u-G), 5.68 (d, JH_s_H_6-!1.5 Hz, IH, H-SH uv (E20: 23-6) Ä v: 258 (C 473B),- 306 (E 6319).
Filtratet renades genom högtrycksvätskekromatografi_och man erhöll aa sa mg produkt; uv (nzo, 23°c> ß. max=_2s1 (E asso) ooh :os (E soss).
Exemgel 13 Genom att följa det allmänna förfarandet enligt exempel 11 kan följande 2,6-disubstituerade penem-föreningar fram- ställas under användning av angivna elektrofiler.
Elektrofil - g Produkt _ s ' I CH J-N / -ß - 0 . 002:-: R I G13; C33- cacmcßo / \t aa azcn 3 2 2 3 3 2' c1~13cx2cs2oso2©o<3 cxgcazcuz- ca:-ca-ca:-az ' ca2-cacu2- i" xcsc-cxzaz xczccxz l>-\ ' “ l>-\ Br Elektrofil 0SO2 Q¶3 °flï§: øClizCâzCl-I 0502 / \ øühfiæflßr ECC!! 3! ~ 4- a kan oxideras till CH3SCH2- och CH 149 464 027 S m,- C83 T SCH2- ß - _ b kan oxideras till CH3SCH2CH2f och CH3S02CH2CH2- O - H c OH skyddad via -C-OPNB 464 027 Göê) ßßß 1 50 Elektrøfil R. _ on ca ca cao i ' 57 3 2 - cgoäæ-_ - _ @ Å_ _ ' “æflzcazf ?" _@ /§? D a5æ«m2_ 5 . _@ @ Ä “Sfläfëëz S d? ' :saa-ca - Ö f* _ v. OH Q” O< øoca2c1 øocxz- øcu2oca2c1 I øcazocaz- øocazcxzcz øocazcaz- øcxzoczagcz-:zcz ~ øcazocxzcsz- _; øscazcz. øscaz _ '- _® øclízsCl-Izcl ÜCHZSCHZ øscnzcxzci øscazcxz- _ _ _® øcs2scs2ch2c1 _ øcxazscuzcsz m l SH skyddad -C-0-PNB kan O G _ ø-l\, Q <:> kan_ßxideras till oxideras till HO3SCH2CH2- 0 ø§CH2CH och øS02CH2CH2- -'- _ cH3?n-cH¿- ° _ _ 2 1 kän oxideras till -'- øscuz och øsøzcnz- ~ 2 9_ _ ” øcnzscnzcnz- och _-_ _ øcnzscnz- och øcnzsozcfiåf] øcnzsozcnzcnz- 151 Elektrofil s øf ÖCHZCHO ° øCH-Gi-CHO CHBGIZCOZCBB @ kan_oxideras till ø "\j,/^\ S038 464 027 464 027 Elektrofil øcx-czacozcaa _ øCEC-CHO øCEC-COZCH: øCi-ls ø/\/,CI~I°, /\/co2cn3 9 /Lx/c: " LEV” _ _ l n: s “_ I 152 ~z /\/°\ ø \ 'ï“ øCac-CH- © o Il øCEC-C- , sa ø/\ @ 153 Elektrofil UV ÜVV” > N I/ I >X\_,B= \\_ o IN? Br \ ”š H 9 CzfisOC-Cl “R CZHSOCCHZBI mac-cnzcl _ 4e4"ö27 464 027 154 Elektrofil R = '__-__ o rcazcxzcozcsa r/\/\ øzn-cxzcl _. somæ/\ ' S \ s/\_°/\ ocnzcl. ___! o (PNB-o) 22 H2°3P _ _ m-x - ' 2 _ ¶ ca3cao /\ q) @ @ on OMS “3 Vlä _ -> -> š Ö?__&\s/ Ü Ö; _ 154 . b _ nnco PNB m, _ . /k 2 CH sàxmzíexagel - ' _ _ 0 m; 92 NH N-co PNB 2 . ca 2 3 _ ® även. /k Å Ä ' -> -> . ~ 6' _ ä o” eller 155 _ 464 027 NH 2 jïnyz I away, " _ ca: 04 -A _ - _ O N ° co a 2 eller J ___; _ - ' __; .__\. *2-:113 _ _ __ N z f - ° _ _ 0' _ ' _ o cozu ellër JE /NÜONHR _ Nficoxaa " -å "å => '-** _ N 94 ' 04 ~ ° coza' R ' Ho C53: ' eller Cflgw' " ___¿ ...ä _..> CH3 N z f' o h' 0/ _ cozx 464 027 OH OH 156 eller JMS °« . üfw ÜV 464 027 šlektrofil a - 'ø NER' Rp R' I H1 øCl-IZCHO ' w @ c /q ø a ø n v R' RI I H' RR'N Q ® Q-Zaæl C830- Exemgel 19 (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)'5'trimetylsilyletyl-6(l'-acet- oxi-1'-etyl)-2-metylgenem-3-karboxylat (isomer C) /ki-l 'I :FL “Q-n / mä/^\/åïf 3- (l ' -hydroxi-l ' -etyl) ~l-( ß-trimetylsilyletyl- 2 "-trifenyl- fosforanyliden-2"acetat)-4-trityltio-2-azetidinøn _ H STI' TI If 1) m; n. _ PPh PPh N 2) cflacao O 3 s in %”^Vß 's Till en lösning av 185 mg (l,84 mmol) diisopropylamin i 5 ml tetrahydrofuran vid -78° sattes 1,3 ml (2,0 mol) n-but- yllitium under omröring. Efter 5 minuter tillsattes en lös- ning av 1,27 g 11,67 mmol) l-( -trimetylsilyletyl 2”-tri- fenylføsforanyliden-2"acetat)-4-trityl:Wo-2-azetidinon i 15 nl tetrahydrofuran droppvis under 20 minuter och under om- 464 027 158 röring röring. Efter 2 minuter tillsattes l ml nydestillerad acet- aldehyd och lösningen omrördes 5 minuter. 12,6 ml av 0,3M klorvätesyra tillsattes och blandningen fick anta en tempe- ratur av 23°. 20 ml vatten och 20 ml etylacetat tillsattes, blandningen omskakades och skikten separerades. fien'organiska fasen tvättades med vatten och mättad natriumklorid (20 ml vardera) och torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum, varvid man erhöll 1,37 g råprodukt. Produkten absorberades från metylenklorid på 7 g silikagel och applicerades (torrt) på en 28 g silikagelkolonn. Kolonnen eluerades med 100 ml eter och därefter med 50 ml av en 1:1-blandning av eter och etylacetat. De första 20 ml-fraktionerna kasserades._Res- terande fraktioner kombinerades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum för erhållande av 1,03 g produkt. Denna produkt adsorberades från eter på en 50 g silikagelkolonn (våt). Ko- lonnen eluerades med 680 ml eter och därefter med 200 ml etylacetat. Senare fraktioner kombinerades (huvuddelen-lågt Rf-värde vid tunnskiktskromatografi) och lösningsmedlet av- drevs i vakuum för erhållande av 440 mg (33 %) av den i ru- briken angivna föreningen i delvis renad form; ir 'Ûmaf 3400 (OH) och 1750 cm-1 (lå-laktam och ester); lHmr (CHCI3) 8 ; alltför dålig upplösning för att tillåta andra topp- bestämningar än aromater och trimetylsilyl. _ Silver-3-(1'-hydroxi-1'-etyl)-1-j!§-trimetylsilyletyl-2"- -trifenylfosforanyliden-2“-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat OH w .
N Ph N P25 3 m I \ K 3 . 2 A; 3 . . -N 2 \ S -_ En lösning av 425 mg (2,5 moi) siivernitrat, 79 mg 11,0 mmol) pyridin och l0 ml vatten sattes till en lösning'av 403 mg §0,S0 mmol) av ovan angivna förening i 10 ml eter. Bland- 159' 464 027 ningen omrördes kraftigt under 1 timme. Precipitatet till- varatogs genom filtrering och tvättades med vatten och eter för erhållande av 267 mg (80%) av den i rubriken an- givna merkaptiden. irflmax: 3400 (OH) och 1750 cm-l (ß- -laktam och ester) . _ 4-acetyltio-3- (1 ' -acetoxi-l ' -etyl) -l- ( ïtrimetylsilyletyl- 2 "-trifenylfosforanyliden-2 " -acetat) -Z-azetidinon 01-1 OAc , NJ _ SAc Agtl/pyridin 5, PPha PPhB i A/smeß _ _ Y /\/sm°3 02 .
En lösning av 70 mg (0,88 mmol) acetylklorid i I ml metylen- klorid sattes droppvis till en lösning av 267 mg (0,40 mmol) av ovan angivna silvermerkaptid och 70 mg (0,88 mmol) pyri- din i 5 ml metylenklorid vid 00. Blandningen omrördes vid 00 under 1,5 timar och därefter vid 230 under 15 minuter.
Precipitatet avfiltrerades och lösningen tvättades med 0,1 M klorvätesyra och 0,1 M natriumbikarbonat (10 ml vardera).
Lösningsmedlet avdrevs i vakuum för "erhållande av 153 mg (59%) av den i rubriken angivna föreningen; i, vmx, a-:so (om, 1150 (s-laktêm QÃE-iiåâ-'f-É) m4 lsso m'l(fi0estêfg *am (cnc13)..s= '1.s-a.z (m. isa. m, s.as (br, ma, u-n. s.o-s.o (wPPlÖSU-i ÅH, xfl; Ûcflz; H'3)| 2-°°2-Ö (3 .Gao ÛÅCO 5Å=)| °~9°1~7 (lv SHI ena, cuzsl) °.°h 0.20 ppm (s, sa, six-ma). (1 's , sn, ss och 1 ' n, ss , s1u-p-zaimetflsilyletïl-s- (1 ' -acet- oxi-l ' -etyl) -2-metylpenem-3-karboxyllfat (isomer C) 0A: OA: ' SAc - H H s He si) n! e n »P11 ' 4 n ° 3 Sina _ /\/ 3 ¶2/\/ Sillen 2 464 Û27 ' 1w En lösning av 150 mg (0,23 mmol) av ovan angivna fosforan i 15 ml toluen återloppskokades under 2 timmar. Lösning- en blandades med 1 g silikagel och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Silikagelen applicerades på en 4 g silikagelko- lonn (torr) och_eluerades med eter. Den första fraktionen om 5 ml (ett enda högt Rf-värde vid tunnskiktskromatografi) gav efter avdrivning-av lösningsmedlet 65 mg (76%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vaxartat fast mate- rial. 1: v 1 1190 (B-i;b=am>. 1740 (-seuzn [EX - v ' I ivoo ef* (om, *nu (cncis) (s: (a. -r-znz. m. n-sa. s.( (m, m.
H-1')v Å-a (I: 25: xgzï: 3-9Û (qi JUÛBZ: -Aflzf la: H'°7)I :'37 (s'_ 3"' 2_ca3)' 2.11 äs' 33' OÄCJ' 1_42 (¿' Jn§:§, al' :Hp 2'flCfl3)r 111 (m: :Kr C851), 0.05 çpm (s, 93. Silica)- Produkten visade sig vara en enda isomer.
Exemgel 20 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-1'-amino-l'-etyl)-2-metylpenem- -3-karboxylsyra Förfarande A (l'R,3S,4R och l'S;3R,4S)3-(l'-azido-1'-etyl)-l-(paranitro- bensyl-2"-trifenylfosforanylíden-2"-acetat)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer,B) H' scø 3 CO n P93 ' ' 3 63 ' CO PNB COZPNB W1 _ 464 027 En lösning av 12,36 9 (13,4 mmol) (l'S,3S,4R och 1'R,3R,4S)- -(l-metansulfonyloxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl 2“-trifen- ylfosforanyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (iso- mer C) i 135 ml av en 10%-ig vattenlösning av HMPA upphet- tades 7 timmar vid 85° i närvaro av l;75 g (27,0 mmol) na- triumazid. Lösningen hälldes därefter i l liter kallt vat- .ten och den utkristalliserade reaktionsprodukten tillvara- _1s1o cm' togs genom filtrering. Aterupnlösning i diklormetan, tvätt- ning med saltlösning och torkning över magnesiumsulfat gav 11,5 9 (98,9%) av azidofosforanen såsom ett gult skum efter avdrivning av lösningsmedlet.'Produkten användes såsom sådan i efterföljande steg. tr{) (CHC13): 2100 (N3), l740 och 1 . max ~ i (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)4-acetyltio-3-(l'-azido-1'-etyl)- -l-(paranitrobensylv2"-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)- -2-azetidinon (isomer B) - N N ' N 3 ce: 3 S,2Hg I/Li scocaa 'N q» ' u i o ¿_.w| Po g 7 q 3 o f 3 0 Y 3 O ' - o mm n.-f En kall (SO) lösning av 8,9 g (l0,25 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)3-(l'-azido-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2"-tri- fenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 30 ml diklormetan blandades med en lösning av 2,12 g (6,66 mmol) kvicksilveracetat i 30 ml metanol. Efter omröring 0,5 timmar vid 5° och under 1,5 timmar vid rumstemperatur av- drevs lösningsmedlet och kvicksilversaltet i form av en rå- pfodukt âterupplöstes i diklormetan och tvättades med ut- soädd natriumbikarbonatlösning och saltlösning. Efter tork- ning över magnesiumsulfat kyldes lösningen till 5° och be- handlades direkt med 1,66 g (21 mmol) pyridin och droppvis med 1,65 g (21 mmol) acetylklorid. Reaktionsblandningen om- 464 027 _16: rördes l time vid 5°. Den utfällda kvicksilverkloriden avfiltrerades och filtratet tvättades i tur och ordning med utspädd klorvätesyra, natriumbikarbonat och saltlös- ning. Därefter mättades den organiska lösningen vid 5° med vätesulfid i syfte att utfälla kvarvarande kvicksilver- föroreningar såsom kvicksilversulfid. Den efter avdrivning av lösningsmedlet erhållna tioester-råprodukten renades på en silikagelkolonn (8,5 X 9 cm), varvid eluering skedde med 500 ml diklormetan och 15% acetonitril-diklormetan.
Man erhöll 5,1 g (74,6%) produkt. 1flg(qx19 a Lvo (ia, a, H-1'S, 2.98 (xx. m, a-3), 2.:: and 2.20 (sal 2:. ace=Y1>. 1-28 (33, d, ;.6,; H., H-2~), 1: »max (cac13)= 2115 (ua), lvsa. 1693; ' 1620 can-l (CIO) (l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R)paranitrobensyl-6-(l'-azido-l'- -etyl)-2-metyl-penem-3-karboxylat (isomer B) En lösning av 5,l 9 (l3,l mmol) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)4- -acetyltio-2-(l'-azido-l'-etyl)-l-paranitrobensyl 2'-tri- fenylfosforanyliden-2”-acetat)-2-azetidinon i 100 ml toluen återloppskokades 2 timmar under kväve. Lösningsmedlet avdrevs och reaktionsblandningen renades genom kromatografering på en silikagelkolonn (7-x 5 cm). Azidopenem-föreningen elue- rades med diklormetan (ytterligare eluering med 10% eter- -diklormetan medgav utvinning av 1,82 g oreagerat fosforan).
Man erhöll 1,21 g (40,6% produkt med smältpunkten 132-340. 163 464 007127 'HSM (CDCIJ) 6: 8.21 (Zl-l, d, Hm azomat. ), 7.60 (28, d, Ho aromat. J, 5.51 (ll-I, d, Jil-S Hz, 8-5), 5.33 (ZH, ABq, H-bensyl), 3.92 (IH, dq, JIB. 6.4 Hz. H-U), 3.67 (IH, då, Jil-S, 8 Hz, H-G), 2.37 (JH, s, C83)- i 1.46 (BH, d, JIGJ Hz, fl"2')l i! Vau (CDClsh 2123 013); 1788, 1712 m* (c-o). (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)6-(1'-amino-1'-etyl)-2-metylpenem- -3-karboxylsyra (isomer B) N = ' _ 3 .
S ' 2 ----+ “wa N ens 0 CÛ2PNÉ o En lösning av 440 mg (1,13 mmol) (l'R,5R|55 0Ch l'S,5S,6R)- paranitrobensyl-6-(1'-azido-1'-etyl)-2-metyl penem-3-karb- oxylat i 120 ml av en l:l:l-blandning av THF, eter och vat- ten hydrerades vid ett tryck av 3,4 x 105 Pa under l tim- me i närvaro av 440 mg 10 % Pd-C. Katalysatorn avfiltrerades, filtratet extraherades med eter och vattenfasen lyofilisera- des. Aminosyraråprodukten (100 mg) renades genom högtrycks- vätskekromatografi och man erhöll 19,5 mg. *auf (nzoa 6» s.s9 (la, a, J-o.e Hz. H-sn. 3.94 (2H. =.-a-a, H-1'). 2.2s (ax. s, ens). 1.50 (an. a. J-6.4 Ha. H-2'): 1: valx (Nui°1>= 1161. 1s1s cm'1 cc-oz, av (H20) àmax= :oo nu (esßzfix Förfårande B (1'R,3s,4s och 1's,3R,4s)-3-(r-azido-r-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon (isomer B) ma 3 cø3 464 027 164 En lösning av 1,75 g (3 mol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S) 1- -(t-butyldimethylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer C) och 0,39 g (6 mmol) natri- umazid i 15 ml av en 10%-ig vattenlösning av HMPA upphetta- des under kväve vid 75-80° under 3 timmar. Därefter späddes reaktionsblandningen med etylacetat och tvättades flera gånger med saltlösning. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll en olja, som kristalliserade spontant. Triturering i eter och filtre- ring gav 95l mg (76,5 %) av azidoföreningen såsom ett vitt fast material med smältpunkten 185-900 (sönderdelning). "*mm mmn3)6; 1.zs¿1.1s (isx. m, azomat. x, 4.43 (zu. a. J-a. a-4). 4.31 (la. s, n-az. s.as (mn, aq, a-1, s.s, xf1'>. 3.16 <1a. aa. a-1, 3, a-sa. :Iso (SH, d, J-6.S, H-2'): i: vax (Cx-iclzh 3410 (n-Bi- 2123 (N3),' 1165 =m'1 (c-o). (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-3-(l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer B) En suspension av 1,0 g (2,41 mol) (1'R,3S,4R och_l'S,3R, 4S) 3-(l'-azido-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isdmer B) och 100 mg platinaoxid i 100 ml etylacetat hydrerades 1 time vid ett tryck av 3,4 x 105 Pa. Eftersom reaktionen ej var fullbordad tillsattes 200 mg platinaoxid och bland- ningen hydrerades under ytterligare l timme. Slutligen tillsattes ånyo 200 mg platinaoxid och reaktionen ficka fortsätta i 2,5 timar. Total katalysatormängd: 500 mg. To- tal tid: 4,5 timmar.'Därefter avfiltrerades katalysatern och lösningsmedlet avdrevs. Aminråprodukten kristallisera- 'de ur eter i en mängd av 700 mg (80%) och med smältpunkten WS' 464 o27 128-3o°. inn: (cocls) 5, 7_13-7,53 (153, m, aromatc ), 4-40 (m, d' _,_¿_5, 'Hmm Mm umbred, u-n, 3.10 qx. aq. .1-s.1. 6.:. a-w. 3.0: (m. aa. .1-s.1. 2.s. x-sï. 1-20 (ßfl- fl« “W- ”q”- 1.o-1.ao ppm (an. bred, MHz)- (1'n,3s,4R och 1's,3R,4s> 3-<1'-o-hicroochs11oxfi -etyD-fli-urityltio-Z-azetidiraon (isaner B) _ NH: . HNCO2PNB JÜÉTSM” ' ^ ära; _ ° N\H o "\H En lösning av 1,00 g (2,57 nmøl) (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S) 3-(l'-ami- m-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidi.r1m (isçrner B) i 100 ml djklonrxetan kyldos til; s° och behandlades mod 0,61 g (2,8: mhol) p-hif-.fohchsyl- klorfcnhicc och o,22 g (2,8: mon pyriaih. Efter chrörshg via s° mflcr 45 minuter vid nlmstarxperatur under 2,25 ümzar tvättades reak- tionsblarxixmzgex: med utspädd klorvätesyra och galtlösning, torkades över rnagnesimxsulfat och :índunstades slptligen till torrhet. Karbarnatråpro- dukten kristalliserade ur etar i en :nängd av 1,03 g (70,5%) och med .. o snaltpanlctexz 147 50 . m" (conz) ö: 1 . - I 7.10-8.33 (19H, m, aromat. ), 5.23 (23, s. bensyl), 5.08 (IH, N'H). 4.40 (1n, c, à-x), 4.29 (za, a. a-2.2, a-45, 4.1o (la. dq. J-a. 6. a-1'>. 3.18 (IH, då, JIZ-Z, B, H-É), 1.23 PPIVÜH: d! 5-60 H°2ÜI if “max (chc13)¿ :ass tu-H). 1165, 1124 ch°1 te-oz. - " i (l'R,5R,6S od: l'S,5S,6R) p-nitrdnensyl-Z-rætyï-G-(P-p-nitrobenfl- ou-:ikarbonylazráno-P-ei-.ylk penan-B-karbmcylat (isaner B) m-zco PN: - "HWfNB 2 scøa S /tïïl, , -“f'¿“* }l:EQ*“= 464 027 - 166 Den i rubriken angivna produkten framställdes utgående från (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R) 3-(l'-penitrobensyloxikarbonylami- no-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) medelst standardförfarande. Smältpunkt 108-ll0°. lfimr (CDCI3) 6 : 7.50-8.40 (8H, m, aromat.), 5.58 (lH, d, J=l.20, H-5),-5,35 (2H, ABq, bensylestér), 5.20 (2H, s, bensylkarbamat), 4.90 (lH, bred N-H), 4.20 (IH, dq, J=6, 8, H-l'), 3.80 (lH, dd, J=l.2, 8.0, H-6), 2.40 (3H, s, (C33), 1.40 (BH, d, J=6, CH3); 1: Q max; 3435 (n-u), 1777 och 1717 cm* (c=o). p-nitrobensylestern kan underkastas katalytisk hydrering i enlighet med förfarandet enligt exempel 20 (förfarande A) för erhållande av_motsvarande karboxylsyra.
Exemgel 21 Silver-l- (ß -trimetylsilyletyl-Z ' -trifenylfosforanyliden-Z ' - -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat S59 ' _ OI N%PQ3 " mä co ca ca s -ca, 222 :C33 di- ß -trimetylsilyletyI-fumarat _ - o - ' - :ways ca Hd/~./Siægfs pyzidin 3 wv ' 464 027 Till 20 ml av en kall (-100) eterlösning av 4,73 g (0,04 mmol) 2-trimetylsilyletanol H.Gerlach Helv. Chim. Acta QQ 3039 (1977) och 5,66 ml (0,07 mol) pyridin sattes droppvis (15 minuter) under kväve 3,78 ml (0,035 mol) fumarylklorid upplöst i 10 ml eter. Den svarta blandningen omrördes 5 mi- nuter vid -10° och 10 minuter vid rumstemperatur. Träkol tillsattes och reaktionsblandnigen filtrerades på en celit- dyna. Filtratet tvättades med 150 ml av en l:l-blandning av 1% natriumbikarbonat och saltlösning. vattenfasen återex- traherades med 30 ml eter. Eterlösningarna kombinerades, tvättades med saltlösning, torkades över natriumsulfat, fil- trerades och koncentrerades under reducerat tryck för erhål- lande av ett brunt fast material. Denna förening renades på en silikageldyna (30 g, 4 x 5 cm) under eluering med 300 ml bensen, varvid man erhöll 4,855 g (77%) av en olja, som steinaae då den fick stå. smäitpunkt saa-PE, hu, fa, 31432804512: c 53.12, H Såhfunnet: C 53.35, H 8.91. 'Hm (CDClJ) 6: e.1a (za, s, c-ca). 4.26 (4H. m. CH,-°)- 1-03 (4H« m- CH2~$i): 9,05 ppm (ma, g, (cn3)ssi); i: (CHCIš) Vax: 1710 (CIO f ester), -1 1643 (c-c). 1261. izsa. sszf B40 == (S1'°)- Trimetylsilyletylglyoxylathydrat . . o _ sicca ) 33 n o amm .
--L--e /~Ä95*m“§3 (ma) as: z» (enfas °; En lösning av 37 g (0,ll7 mmol) di-' -trimetylsi1yletyl- fumarat i 1,1 liter metylenklorid ozoniserades vid -78° till dess man erhöll en kvarstående blå färg. Överskottet ozon avdrevs med kväve och 2,57 ml (0,351 mol) dimetyl- sulfid tillsattes. Lösningen fick gradvis anta en tempe- ratur av 23°. Reaktionsblandningen späddes.med koltetra- klorid till 2 liter och tvättades med 500 ml av en 1%-ig vattenlösning av natriumkarbonat. Den organiska fasen tor- kades över natriumsulfat, filtrerades på celit och induns- _ tades (ca 25°) till torrhet, varvid man erhöll 43,9 g 464 027 ° 168 (97%) av den i rubriken angivna föreningen. ir (rent) Omax: 34so (-om, 1740 (ester, 1255, eso och 840 cm' (Si-C) . 1 l- (fñl-trinxety-lsilyletylf2 ' -hydroxi-Z ' -acetat) -4-trityltio-2-azetidinon _ 3 ' ïH (OKT: sig* 3 N N! o N YO CO 2 H A/sucuns 4,000 g (ll,6 mmol) trimetylsilyletylglyoxylat-hydrat och 4,8 g (24,96 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon återloppskoka- _ des i 25 ml bensen genom_en Dean-Stark-kondensor 24 timmar under kväve. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Produkten kromatograferades på en silikagelkolonn (450 g, 8,5 x 14,5 cm) och eluerades med en 1:19-blandning av etylacetat och metylenklorid till dess den i rubriken angivna föreningen började lämna kolonnen (ca 1,5 liter) och därefter med 2 liten av en 1:9-blandning av etylacetat och metylenklorid.
De fraktioner som innehöll den i rubriken angivna förening- en kombinerades och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 5,415 g (89%) produkt. *aux (cnc13) 6= v.ao - s.1o (isx. m. ezicyi), 5.23, Leo (in, 2:. a-c-O). .4-50 - 4-10 (BH- H- 34: -°'°**27- 2.60 (m, a, u-:nfo-es un. n. caz-si) .- °-1 vw ßfl- =- Si-Cfly* i: (mala) v , 3520 (45), 1755 (c-o B-lattam). 1740 (Q-o I!!! . - -1. .===:>, :ses (c-u. axowøt- 2- 1251- 860. - 840 =fl <°'$i> 1- ( ß-trimetylsilyletyl T-klor-T-acetat) -4-trityltio-2- -azetidinon STI __ Sælz STI' _ n 0!! Pïfifii" 0:1/ ci si i COA/ (cH3)3_ ïA/sircfial: 2 2 w9 464 Û27 En lösning av 0,74 ml (l0,37 mmol) tionylklorid i 9 ml torr THF sattes droppvis under omröring till en lösning av ' 4,9 g (9,37 mmol) l-( -trimetylsilyletyl-2'-hydroxi-2'- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon, 0,84 ml (l0,38 mmol) py- ridin och 40 ml torr THF vid -l5° under kväveatmosfär.
Blandningen omrördes 2 timmar vid -l5°. Precipitatet av- lägsnades genom filtrering på en celitdyna och tvättades med 50 ml bensen. Filtratet indunstades i vakuum vid 30°. Återstoden upplöstes i 100 ml bensen, behandlades med trä- kol och filtrerades genom en celitdyna. Avdrivning av lös- _.ningsmedlet gav en återstod, som renades genom en silikagel- dyna (100 g,4,7 x ll cm), varvid eluering skedde med 400 ml av en 1:1-blandning av hexan och bensen och_l liter av en 1:19-blandning av eter och bensen. Indunstning av de lämp- liga fraktionerna ifråga gav 464 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen.
'Her (§DC13) 6: 1.ao xisa, m, azømau. -a), 5.11 - 5.43 (in, 25, en-cl). 4.7 - 4.2 (aa, m. a-4, . ca:-oz. z.as - z.su (zu, m. a-2). 1.15 c2H._m, ca:-s1>,. - o.oe ppm (sn. =, sx-cnsia ir (reurt) 1 v,nx= 1160 (c-oi. aeo,- a4o cm' (c-si). l- (ê -trimegylsilyletyl-Z ' -trifenylfosforanvliden-Z ' -acetat) - -4-trityltio-2-azetidinon a sip f /Vsucxazza _ z /vsl ccnaøa 2 20 ml av en dioxanlösning av 4,12 g (7,568 mol) av ovan nämnda kioracetiainan benanaiades med 2,209; (8424 mmol) trifenylfosfin och 0,98 ml (8,424 mmol) 2,6-lutidin. Bland- ningen återloppskokades under 3,5 timmar. Den kylda lösning- 464 027 170 en filtrerades och det vita fasta materialet tvättades med THF. Filtratet indunstades till torrhet. Återstoden renades 'på en silikagelkolonn (200 g, 4 x 35 cm) under användning av etylacetat-hexan (3:7, 1 liter; 7:3, 1 liter), varvid man erhöll 4,836 (83%) av den i rubriken angivna fosforanen. 1: (film) vmax= 1155 (c-or. 1s1s (fiOSfOI-'anh - as: mh aso nä. (sa-c). gLuJaer. för c x no vssxf c 1s.es. u s.o1, Q 1.a1,FW1flHKïfi=c 1z.1q. a s.os. (7 46 3 N 1.83 \ \ Silver 1- ( ß -trimetyls ilyletyl- 2 ' -trifenylfosforanyliden- -2'-acetat)-2-azetidinon-4-ticlat Lä.. ..- .na Q 7,64 g (10 mmol) 1-(ß-trimetylsilyletyl-Z'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-2-azetidinon upplöstes i 60 ml eter. 80 ml av en 0,5M vattenlösning av silvernitrat (40 mmol) till- sattes följt av hastig tillsats (l min.) av en lösning av 3 ml (l2,58 mmol) tributylamin och 0,154 ml (0,2 mmol) tri- fluorättiksyra i 20 ml eter._§landningen omrördes mekaniskt under 19 minuter. Precipitatet avfiltrerades, sköljdes med 200 ml eter, triturerades i 70 ml vatten, filtrerades ånyo och sköljdes med 100 ml eter. Det ljusbruna fasta materialet torkades i vakuum (vattensug 10 minuter och pump GÉ min.), varvid man erhöll 6,42 g i den i rubriken angivna föreningen. ir (cnc13r0m ax: 1862 (c=o, '1s3o (fosforan). 860 och 840 CH-l (SI-C). 171 464 027 Exemgel 22 6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylsyra, natrium- och § . ugn ^kf s H N CH 3 ° åns» kaliumsalter Q. trans-l-(t-Butyldimetylsilyl)-3-metansulfonyloximetyl-4-tri- tyltio-2-azetidinon H ou H R Cd 9 09 “ " 3 :ao/::Ié 3 .______..._§ \s1mn§2 \s1(cn3)2 t-au t-BÜ En lösning av 8,0 g (l6,36 mmol) trans-l-(t-butyldimetylsil- yl)-3-hydroximetyl-4-trityltio-2-azetidinon i 50 ml diklor- metan behandlades vid s° med 1,4 m1 us man mehansuifon- ylklorid i 10 ml diklormetan och 2,5 ml (18 mmol) trietyl- amin. Omröringen fortsattes l timme under kväve. Därefter tvättades lösningen i tur och ordning med kall lM klorväte- syra, en lM natriumbikarbonatlösning och saltlösning, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återsto- den (blandning av hydroxi- och mesylatföreningarna) behand- lades en andra gång såsom tidigare för erhållande av 90 g (97%) av mesylatet såsom ett amorft fast material. Det an- vändes såsom sådant i efterföljande steg utan ytterligare rening. Ett_analytiskt prov omkristalliserades med smält- punkten 167-1ea° ur metyienkloria; .k (raw-Z) V : 1755; (fl-ll IHM! (CDCÉJ) 5' 7-3 (153: 5)! (J un; d' J'2Hfl' och IIIX _ a.§ (ia. aa, a-aaz, 4a=). 1-2 tzfl. ba). 2-8 (=Hf 2)- Q;95 KPH- fl °-3Pwfll6H,§- 464 027 172 Trans-3-metansulfonyloximety1-4-trityltio-2-azetidinon och trans-3-azidometyl -4-trity1tio-2-azetidinon H H ' see " H _ Håfï, 3 HSO . N /fl : SCQJ N "“““““* ---+ 3 I i H , \~ u ?4m5>2 _ 0 p _ 0 t-BU En lösning av 21,0 g (37,0 mmol) trans-1-(t-buty1dimety1- _ silyl)-3-metansulfonylmetyl-4-trityltio-2-azetidinon i-90 m1 m/:PA kylaee på iebed een behandlades med 2,7 g (41,2 i mmol) natriumazid i 10 ml vatten. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme, späddes med etyl- acetat, tvättades med 5 x 100 ml vatten, torkades över mag- nesiumsulfat och indunstades i vakuum. Trans-3-metansulfon- yloximetyl-4-trityltio-2-azetidinonen späddes med 90 ml HMA, behandlades vid rustemperatur med 2,7 g (41,2 mol) natriumazid i 10 ml vatten, upphettades vid 60° under 2 timar och triturerades med kallt vatten. Azid-råprodukten späddes med en 5:1-blandning av bensen och eter och tvätta- des med 5 x 20 ml vatten. Avdrivning av lösningsmedlet följt' av kristallisation ur eter gav 18,0 g (77%) av aziden såsom ett vitt fast material. Ett analytiskt prov omkristallise- rades ur diklormetan/eter_och hade smältpunkten 174-1750; _ Analys: Ber. för C23H20N4OS: C 68,97, H 5003, N 13,99, funnet c sans, n 5,oo, N 14,16; ir (mujel) Q max 21oo,' 1155 em'1= lnmr (cnc13) 8 = 7.35 (1511, m), 4.75 (1a,_be), 4.4 (1H, d J=2Hz), 3.1-3.7 ppm (3H, m). ~ trans-3-aminometyl-4-trityltio-2-azetidinon a a 3 a ara/w S003 Ä uzz/*trscås n 0 ufl - H W. I 464 027 Till en lösning av 10,0 g (47,5 mmol) trans-3-azidometyl-4- trityltio-2-azetidinon i 500 ml torr metanol sattes 19,0 g ammoniumklorid och 1,0 g zinkpulver och suspensionen omrör- des 5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen fil- trerades och indunstades. Återstoden fördelades mellan lM klorvätesyra och bensen. Vattenskiktet alhaliserades med lM natriumbikarbonat och extraherades med metylenklorid.
Extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magne- siumsulfat och indunstades i vakuum. Amin-råprodukten kris- talliserades ur eter i en mängd av 14,05 g (79%) och med smältpunkten 139-9°; _ I . ,_ .se, H 5.13, Anal. Ber.för~c23n22n2ocl 1/1 cazclz c 1o u 1.09: FUmW-'tb 1o.ss, u 5.94. n 1.21; i: (cacla) vmx: 3400, 1160 =n'l; 'ann (cocl3) 6: 1.as 2.1-3.5 (au, nl, l.3 ppm (2H. ml. trans-3-ftalimidometyl-4-trityltio-2-azetidiñon > :- O ' un” ' 3 Û N 'H 3 flzn/ m .__.__---§ I . Oil; 0 _ H; u H .
En lösning av 13,9 g (31,2 mmol)' trans-3-aminomety1-4-trityl- tio-2-azetidinon och 8,3 g (37,9 mmol) N-karbetoxiftalimid i 200 ml bensen återloppskokades 15 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återstoden kristalliserades ur eter, varvid man erhöll 17,4 g (93% av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 172-3°; fnnl. BGIL-Hföš cnauuzoas: c 13.19. _11 4.19. u s.ss. l funnet: 13.92, x 4.91, n 5.49; i: (cxcla) vw. l-11o, ms en' 1 'anx (coola) 6. 1.8 (an. nl, 1.: (lsa. m). 1.45 (13.19. J-zazz. 2-2- 401 3I:"4ø6 (m) -)n trans-3-ftalimidometyl-1-(paranitrobensyl-2'-hydroxi-2'- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon n a _ __* 3 scés \ scoa ua ' o YO!! ofmn En blandning av 17,4 g (34,52 mmol) trans-3-ftalimidometylf -4-trityltio-2-azetidinon, 9,4 g (4l,4 mmol) paranitroben- sylglyoxylat-hydrat och 4,8 ml (34,5 mmol) trietylamin i _ 250 ml tetrahydrofuran omrördes 20 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen avdrevs i vakuum och återstoden behand- - lades med träkol i bensen. Avdrivning av lösningsmedlet gav 25 g (kvantitativt utbyte) av hydroxiglyoxylat-râprodukten såsom ett amorft fast material. Det användes i efterföljan- de steg utan ytterligare rening. 1z(om1§ v = 1170, 1115 =m'1= lan: - 7-S5 ma: 3 (as. e, J-saa). 7.: cisa, 1), s.o-s.4 (za. rs). 4-2-5-0 fifl- =>/ 2.8-3.8 ppm MH, m). trans-3-ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-klor-2'-acetat)- -4-trityltio-2-azetidinon H g SC* U 9 . 1:: ° --» tf , m _ . 1 \T" ' o nånn _ _ F "IQ :PNB Till en kyla (1sbaa,o°) lösning av 25 g (35 mal) trans-3- -ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-hydroxi-2'-acetat)-4- .= -trityltio-2-azetidinon i lš0 ml tetrahydrofuran satteds droppvis 46 ml av en lM lösning av tionylklorid (46 mmol) i _ tetrahydrofuran, följt av 16 ml av en IM lösning av pyridin (46 mmol) i tetrahydrbfuran. Reaktionsblandningen omrördes ns 464 027 vid rumstemperatur under 20 minuter, späddes med 50 ml petro- leumeter och filtrerades över en bädd av celit och tväkol.
Lösningsmedlet avdrevs i vakuum för erhå11ande.av 26 g (kvantitativt utbyte) av klor-azetidinonen såsom ett . amorft fast material. Det användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. -n- (cucia) v = 1115. 1720 =m'1. lan: icnciz) 6: s.12 (za, a, J-saa). 7-60 flflx (23, å; JIQHZ), 7.3 (1911, m), 5.25 (25, Bh 4.7'$.4_ (130 l)| 4-55 (Ing bf). I soa-4co m)c trans-3-ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-tritvltio-2-azetidinon En blandning av 26 g (35,5 mol) trans-3-ftalimidomety1-1- -(paranitrobensyl-2'-klor-2'-acetat)-4-trityltio-2-azeti- ainon, 10,25 g <39,1 mmøl) trifenylfosfin och ¿)s m1 (39,1 mm°1> 2,siïut1ain 1 zoo ml aiøxan upfinettaaes zo timar vid _1000. Reaktionsblandningen filtrerades över celit och in- dunstades. Återstoden kromatograferades på en 350g silika- gelkolonn under eluering med bensen till öensen[gter (l:l), varvid man erhöll 219 (62 %) av fosforanen såsom ett vitt fast.material.
L_§: (cuc13),v“lx= ivso, ivio =m'1. 'flmz (cncxa) 6: 1.4-(aan, ma, 4.e-s.4 (au. az. 4.6 (za, g), 3.1 ppm '- unyn. trans-3-ftalamidometyl-1-(paranitrobensyl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon 464 027 176 \:ä;Na- _ män \ï:P; En kyld (isbad) suspension av 18,02 g (18,83 mmol) trans-3- -fta1imidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden- -2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 30 ml tetrahydrofuran, 30 ml vatten och 30 ml aceton behandlades droppvis med 4,97 9 (20,7 mmol) natriumsulfid i«30 ml av en 1:1-blandning av aceton och vatten och återloppskokades 8 timmar. Reaktions- blandningen späddes med vatten, surgjordes med lN klorväte- syra och extraherades med diklormetan. De organiska extrak- ten tvättades med saltlösning och indunstades i vakuum, var- vid man erhöll 17,1 g (88%) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett amorft, ljusgult fast material. Det användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. i: (rentym: aiso-asoo. 1750. 1700 flflß 'HM (cncia) 8; 7::-(saa. nl, 3.3-S-5 ppm ífiflf I)- trans-3-ftalisoimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifeny1fos- foranyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H H ' g Û aha-r iii* , C025 Ofl-'N Påg N PÛ3 ígwa _ ' 2 En lösning av 17,1 g (l7,54 mmol) trans-3-fta1imidomety1-l- (paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon i 12â ml diklormetan behandlades 177 464 027 droppvis vid rumstemperatur med 3,62 g (l7,54 mmol) N,N'- -dicyklohexylkarbodiimid i 30 ml diklormetan. Lösningen filtrerades över celit och indunstades, varvid man erhöll 18,23 g (kvantitativt utbyte) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. Den användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. rn ~. _ _1 än (rent) vw: zim. ivss, nice» , 'am-_- (cucia) 6= 7.5 (383: mh 4-6-5-3 (43, u), 3.9 ppm (211, bi). trans-3-aminometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H H H H _ a scø ' ,» ! SC* o N/ 3 _ RZN w. 3 N . ' o N\fPø3 få: _ oznu , _ cozvna En lösning av 5,9 g (6,l6 mmol) trans-3-ftalisoimidometyl- -l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden2'-acetat)-4- -trityltio-2-agetidinon i 40 ml tetrahydrofuran, kyld till -200, behandlades droppvis under kväve med 0,2 ml (6,l6 mmol) hydrazin och omröringen upprätthölls under 30 minu- ter. Reaktionsblandningen surgjordes med IN klorvätesyra och tvättades med eter; vattenfasen alkaliserades med lM natri- umbikarbonat extraherades med metylenklorid. De organiska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magne- siumsulfat och indunstades. Återstoden :enades på en 60 g silikagelkolonn under eluering med eter till etylaqetat, varvid man erhöll 3,38 g (66%) av aminofosforanen såsom ett amorft fast material. 1: (cnciš) vmax= 1129, 1110 =m'*, *amz (çnciai 6; s.s-e.1 ca4n, I). a.a-5,: fen. u),- o.s-1.9 ppm (zà. mi. 178 464 027 trans 3-formamidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H H ”än /xtr m: o 'ïffóz O PNB 2 Till en kyld (isbad) lösning av 5,0 g ( -aminometyl-l- -2'-acetat)-4-trityltio-2-(azetidinon i sattes droppvis under kväve en lösning I! . ngN/fiscø, n r N ø _ f = ' 2"" _ 6,04 mmol) trans-3- (paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden- 50 ml diklormetan av 600 mg (6,8-mmol) ättiksyramyrsyraanhydrid i 5 ml diklormetan, följt av en lösning av l ml (7 mmol) trietylamin i Omröringen fortsattes under 30 minuter. 2 ml diklormetan.
Lösningen tvätta- des i tur och ordning med lM klorvätesyra, Vatten, lM na- triumbikarbonat och saltlösning. Det or kades över magnesiumsulfat kromatograferades på 50 g silikagelkolo eter till etylacetat gav 2,0 g (39%) av ett amorft fast material. .år (Cl-iCls) Vax: 1740, 1685, (CDCI3) Ö: 6.6-8.2 (BSH. mh trans silver-3-formamidometyl-l-(parani fenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azetid H E HXN/ “a H ”if” 021018 ___.__.___; En lösning av 550 mg (0,64 mmol) 3-form - nitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2 tio-z-azetidinon i 1o m1 aiklømetan in ganiska skiktet tor- och indunstades och återstoden nn. Eluering med formamiden såsom _ _ . 1620 and: 'Hsu 215-513 (m0 m): trobensyl-2'-tri- inon-4-tiolat Egg/ma *ä 559 Ål? n: f PNB | 2 amidometyl-l-(para- '-acetat)-4-trityl- dunstades till torr- 179 4 464 027 het och späddes med 20 ml varm metanol. Lösningen omrördes vid 60° och behandlades med 5,7 ml av en i förväg uppvärmd (600) 0,15 M silvernitratlösning (0,86 mmol) i metanol, följt av 0,57 ml av en 1,5 M pyridinlösning (0,86 mmol) i metanol. Den gräddiga lösningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur och därefter 2 timmar i isbad. Det fasta ma- terialet filtrerades, tvättades med kall metanol och eter och torkades, varvid man erhöll 300 mg (65%) av silversal- tet såsom ett biegefärgat fast materialt Det användes i ef- terföljande steg utan ytterligare rening. trans-4-acetyltio-3-formamidometyl-1-zparanitrobensyl-2'- trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon H3; /mjíjr SAg aZä/ Ac i' °= " V2” o"'N çgzpm ' COZPNB Till en kyld (isbad) lösning av 800 mg (l,ll mmol) trans- -silver-3-formamidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenyl- fosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 10 ml diklormetan sattes droppvis under kväve 1,33 mI av en lM acetylkloridlösning (1,33 mmol) i'diklormetan, följt av 1,33 ml av en lM lösning av pyridin (1,33 mmol) i di- klormetan. Lösningen omrördes i kyldbad under l time och filtrerades därefter över celit. Filtratet tvättades i tur och ordning med lM klorvätesyra, vatten, lM natfiumbikarbo- nat och saltlösning och det organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Aterstoden renades på en 5,0 g silikagelkolonn och eluerades med etylacetat till 10% metanol i etylacetat, varvid man erhöll 450 mg (62%) av den i rubriken angivna föreningen; _r ¿, (CHC13) vm.x= 1155, less, iszo =n°*» xflmf 62 (m: å: _J-9HZ)| 700-800 mf (zxg d! J-9 az), 6.: (in, m), s.s (ia. n), 5.2 (zfl. biï- 4-9 (1H- bf), 3-6 un,mp Lo ua,my 2.2ppn 464 027 180 Paranitrobensyl-6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylat H H s “gu/s §^° _ nggß' L en, -"_"' a H Po 0* o É mm cozm - Y' En lösning av 450 mg (0,686 mol) trans-4-acetyltio-3-form- amidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'- -acetat)-2-azetidinon_i 10 ml toluen återloppskokades l2_ ° timmar. Koncentrering och rening på en silikagelkolonn under eluering med eter till 10% metanol i eter gav 100 mg (39%) av penem-föreningen såsom ett amorft fast material. ; _ 1: (cac13> vmax= 11ao, isso =m'1; *nar (cncisz az a.2 (za. 4. J-snzi. e.z (ln. s). 7.s (za. d. J-sazx. 6.9 (in. g), s.ss (la. sl. S-JS <2H. 2:). 3-3- 4.1-(aa. mr, . 2.33 pm (au. sn. 6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylsyrä1 natrium-Och kaliumsalter \ g H /Wíïfi/5 ' rån/ä" z S 3 “ 3 ----fi+ H N ° Qlaøand IQ En blandning av 80 mg (0,2l m9l) paranitrobensyl-6-formido-- metyl-2-metylpenem-3-karboxylat, 100 mg 30 % palladium på celit, 10 ml tetrahydrofuran, 25 ml eter och 4,46 ml av en 0,05M buffertlösning @H 7 (0,223 mmol) hydrerades 3 timmar i en Parr-skakapparat vid ett bygynnelsevätgastryck av 3,1 x 105 Pa. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering på celit och tvättades med vatten. Filtratet och tvättvätskor- na kombinerades och faserna separerades. Vattenfasen tvät- 181 4e4°ê127 tades med 3 x 15 ml eter och lyofisliserades. Den fasta råprodukten renades genom högtrycksvätskekromatografi, var- vid man erhöll 18 mg av en blandning av natrium- och kalium- salterna. _ -_ _ ' uv (H20) Åmaxx 299 (C 4933), 259 (8 4094): ir tnujol) vmaxl :zoo-asso, . 1155 =m'1; *amx (ago) 61 a.1s (zu, |),'s.s: (ln. a.
J-1u4Hz)| 400 =)I (ml d! J-5Hz)| 3I25-4u2s Ü)' 2.27 ppm (3H. g), Exemgel 23 (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)-6-(1'-hydroxi-l'-propyl)-2-metyl- -penem-3-karboxylsyra, natriumsalt (isomer C) Et fH_ _ _.- Bokia» _ 5 NQ-çg 3 0 C02Nn trans-l-t-butyldimetylsilyl-3-propionyl-4-trityltio-2-azetidinoner ' o 2 _ \v¿\ ut + :ox + m5a%g \\ _ N ° - 4\s¶ 511102 _;- e: I 37,50 ml av en l,6M hexanlösning av n-BuLi (60 mmol) sattes droppvis under kväve till en kyld (torris-acetonbad) och om- rörd lösning av 8,50 ml (60 mmol) diisopropylamin i 200 ml torr THF. Blandningen omrördes i kyla och 22,9 g 150 mmol) i-t-butylanáètyisnyifl:-tritylua-z-azetiainan 1 1oo m1 torr THF tillsattes. Efter 15 minuter tillsattes 40 mi (överskott) metylpropionat coh reaktionsblandningen hölls 4 timmar vid - 8°.'Därefter avlägsnades kylbadet och innertemperaturen rick stiga till 0° (ca 40 minuter). Blandningen hälldes över 464 027 182 is-klorvätesyra (pH ca 6) och extraherades med eter. Skik- ten separerades och vattenskiktet extraherades med eter.
De kombinerade eterlösningarna tvättades med vatten och saltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningen in- dunstades i vakuum, varvid man erhöll en olja i kvantita- tivt utbyte. Denna innehöll en blandning av utgångsmaterial och den i rubriken angivna föreningen och användes såsom så- dan och renades i efterföljande steg. ir (rent) 1)nwx: 1710 0 u _ (-c-), 17so cm 1 (ß -laktam) . l-t-bu tyldimetyl s i lyl-3-_( l '-hydroxi-l '-propyl) -fi-trityltio-Z-azetidinoner ' ' ma sm \vJÄ T: ' + \v}\' 2 _ NIBH4 __':_*_') N \ 2 N ° \“5iH°¿ _ sine En lösning av 26 g (50 mmol) 1-t-butyldimetylsilyl-3-propion- yl-4-trityltio-2-azetidinon och 7,6 g (200 mmol) natriumbor- hydrid i 400 ml THF omrördes 18 timmar vid rumstemperatur.
- Den hälldes på is-lN HQI (pH 6) och extraherades med eter.
Den sura fasen extraherades flera gånger med eter och de kombinerade eterlösningarna tvättades med saltlösning, torka- des över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 25,0 g av ett amorft fast materialg Denna råprodukt kroma- ' tograferades på Si02 (ACT.l, 400 g)“och eluerades först med diklormetan för erhållande av 10,8 g 1-t-buty1dimety1silyl- -4-trityltio-2-azetidinon. Eluering med 20% eter i diklor- metan gav 10,3 g av den i rubriken angivna föreningen såsom en blandning av två isomera trans-alkoholer. S nna separera- des medelst högtrycksvätskekromatografi (Water Associates, System S00) och under användning av 10% ety-. ;at i diklor- metan såsm elueringsmedel. Isomer C, vitt fast material, 3,8 g; smp. (pet.eter) 134-36°C. lnmr (cnc13) J; 7.1-7.s (1511, m, six). .__ a), 3.1 (H, wß, 464 027 dd), 2.5 (H, m), 0.7-1.7 (SH, m), 0.97 (9H, s) och 0.25 ppm (6H, s). Anal! : ber. för C31H39NO2SSi: C 71,91, H 7,59, N 2,71; funnet: C 71,51, H 7,60, N 2,96. Isomer B. vitt fast material, 5,4 g; smp. (pentan-pet.eter) 97-99°C. d lnmr (cnc13)'å'-=7.1-1.s (lsu, m, s-rr), 4.15 (u, d), 3.4 (H, dd), 3.2 (H, m), 0.7-1.7 (SH, m), 0.85 (SH, s) och 0,1 ppm (en, s). 97-9s°c. lnmr (cnc13) =7.1-7.s (isa, m, sfrr), 4.15 (H, d), 3.4 (H, då), 3.2 (H, m), 0.7-1.7 (SH, m) Û.85 (9H, s) och 0.1 ppm (6H, s). Totalutbyte av dessa två al- koholer (räknat på âtervunnet utgångsmaterial) var 67,5%. (l'S,3S,4R och 1'R,3R,4S)-l-t-buty1dimety1si1yl-3-(l'-para- nitrobensyldioxikarbonyl-1'-propyl)-4-trity1tio-2-azetidi- non (isomer C) 0 PNB OH a 2 sr - \~/ii. ST” V* - I + clcozPtm n-BuLi - H u\*s1na2 0 \\5i"°2 Till en kyld (torris-acetonbad) lösning av 3,1 g (6 mmol) l'S,3S,4R och 1'R,3R,4S)-1-t-butyldimetylsilyl-3-(1'4hydr- oxi-1'-propyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 20 ml torr THF sattes droppvis under kväve 4,88 ml av en 1,6M hexanlösning av BuLi (7,8 mol), omrörd vid -78° under 25 minuter. 1,56 g (7,2 mol) paranitrobehsylklorformiat i 10 ml torr THF tillsättes därefter droppvis och den erhållna blandningen omrördes 4 timar vid -780. Den späddes med eter och tvättades med ammoniumkloridlösning och saltlös- ning. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 4,2 g (kvanti- tativt utbyte) ay den i rubriken angivna föreningen. 'm- (cnc13) s. a.z (za, a), 1.o-1.7 (nu, m), s.1: (m. a). 4.05 (HI d). 3.15 (xp °os5-1n8 l,l o., (sal .)' (GH, d) . 464 027 184 (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-paranitrobensyldioxikarbon- yl-1'-propyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) ~t/íxï?P;ïsT ~\,§c°2PNB - z ' ' m” ST: ' _ °)__" + mæw + ms---» I Å _ \s¿m2 (IN H20) \H _ Till en kyld (isbad) lösning av 4,2 g (6 mmol) (l'S,3S,4R 'och l'R,3R,4S) l-t-butyldimetylsilyl-3-(1'-paranitrobensyl- dioxikarbonyl-l'-propyl)-4-trity1tio-2-azetidinon (isomer _C) i 40 ml HMPT innehållande 10% vatten sattes 0,78 g (12 mmol) natriumazid. Blandningen omrördes 1 timme vid rums- temperatur. Den späddes med 100 ml vatten och extraherades med 4 x 15 ml av en 1:1-blandning av bensen och petroleum- eter. Den organiska fasen tvättades med 6 x 30 ml vatten och saltlösning. Den torkades över natriumsulfat och indunsta- des till torrhet, varvid man erhöll 3,5 g (kvantitàtivt ut-' byte) av ett fast material, som behandlades med pentan och filtrerades för erhållande av 3,4 g av ett blekgult fast material med smältpunkten 84-86°. _ *Eu ccncia) 6; a.2 (zu. aa, 1-1.1 (lvs. nl. s.z za. s). 4.95 (H. dt), ' 4.4 (ua). 4.25 ca, ai, 3.4 (5, aa), 1-7 (28. n), 0.95 ppm (330 t)l . ._ (l'S,3S,4R och 1'R,3R,4S)-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl- _-1'-propyl)-l-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2'-hydroxi-2"-ace- - tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) ' PNB ~\'/fco2Pus sf: I - ~,_ STI ' TH! _ . N + PNQ-glyoxalat c “__-tim “VB wß ß 464 027 Till en lösning av 3,2 g (5,5 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-propyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer C) och 1,362 9 (6 mmol) paranitrobensyl- glyoxylat-hydrat i 50 ml torr THF sattes en katalytisk mängd (4 droppar av TEA och natriumsulfat (för att_absorbera bil- dat vatten). Blandningen filtrerades och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 4,35 g (kvantitativt ubtyte) av ett amorft fast material. -_ llimr (CDCl3) 5: 8.25 QHH, dä), -7-7.9 (193, III)- s-zs (Zay I)| S-IÅÛR; 8): 4-8 (u: d,l 4-4 (av dd)| 4-1 (Hr dt)l 3.4 (af my. 1.1-1.e (za, az, 0.9 ppm (au. zï. - - (l'S.3S.4R och l'R,3R.4S)-3-(1'-oaranitrobensvldioxikarbon- yl-l'-propyl)-1-(paranitrobensyl 2"-klor-2"-acetat)4-trityl- tio-2-azetidinon (isomer C) ocozrua ' °C°¿PNH vx ST: \)\ ST: PY/Tifi' _ ___-ii* _ N H N _ Y soclz/'nw (C Yu °2P“ cogvna Till en kyld (is-saltbad) lösning av 4,35 g (5,5 mmol) av ovan angivna glyoxylat i 30 ml THF sattes 7 ml lN pyridin (7 mmol) i THF följt av en droppvis tillsats av 7 ml lN S0Cl2 (7 mmol) i THF. Den erhållna blandningen omrördes 1 timme vid ovan angivna temperatur och späddes med 30 ml bensen, omrördes i kvlda (is-vattenbad) under 30 minuter och filtrerades över celit-träkol. Filtratet induflstades till torrhet, varvid man erhöll 3,8 g (85,3 %/av ett amorft fast material; mm (anala) 5, 5_15 (45, d), 6.75-7.7 (195. 11); 5-55 4_§_ (a, g), 2.85 (Ü, l): 3-4 _: (a,;» az ufl.sn LI RH-IH (H, m). 1.25-2.0 (za. n), = o.9 ppm (3H- *1- 464 027 1% (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-Kl'-garanitrooensyldioxikarb- onvl-l ' -propyl) -l- (parani trobensyl- N-trifenylfosforanyl- iden-Z " -acetat) -ll-trityltio- Z-azetidinon (isomer C) oco m: _ ocozmæ sr: Å \J\ 03? *TDI f.
------+ . Cl luualn O W, \::mm 2 I , ' 2 Till en lösning av 3,7 g (4,568 mol) av ovan angivna klor- förening i 35 ml dioxan sattes 1,197 g (5 mmol) trifenyl- fosfin och 0,54 g (5 mmol) lutidín. Blandningen upphetta- des på oljebad vid 1000 under 3 dygn. Den kyldes, späddes med eter och tvättades i tur och ordning med lN klorväte- syra, 1M natriumbikarbonat och saltlösning. Den torkades över natriumsulfat och filtrerades över celit-träkol. Fil- tratet indunstades till torrhet, varvid man erhöll 3,6 g av en olja. Denna kromatograferades på 120 g SiO2 och elue- rades med bensen och bensen-eter för erhållandeaæ 1,45 g (31%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett amorft - rvso mfl (bred). fast material; ir (rent) J max. (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-4-acetyltio-3-(l'-paranitrobensyl- dioxikarbonyl-l ' -propyl) -l- (paranitrobensyl- 2' -trifenylfosfor- anyliden-2?-acetat)-2-azetidinon (isomer C) oco Pma Ja: m 060 PNB 3 2 2 sA *__-r ST! Aguoz If SÄQ c33gc1 va, C u , __, .___-å .Ja-Vä vy/moa o n: PY/MOH P03 damm ' \z;mm \:ånm 'I Till en varm (600) lösning av 1,4 g (l,35 mmol) av ovan an- givna fosforan i 40 ml metanol sattes under omröring en varm 187 464 027 lösning av 0,3 g (l,76 mmol) silvernitrat i 10 ml metanol, följt av 0,107 g (0,ll ml; 1,76 mmol) pyridin. Silvermer- kaptiden började omedelbart utfalla. Blandningen omrördes 15 minuter i rumstemperatur och 2 timmar vid 0°. Den fil- trerades och det fasta materialet tvättades väl med kall metanol och eter, varvid man erhöll 1,2 g produkt i kvanti- tativt utbyte_med smältpunkten 113-ll5° (sönderdelnin9); ir (nujol)q)næx: 1740-1760 cm-1 (bred). Detta material an- vändes såsom sådant. Till en kyld (isbad) lösning av 1,2 g (l,35 mmol) av ovan angivna merkaptid i 15 ml diklormetan sattes 0,118 g (o,1o7 m1; 1,s man acetynuafia i 2 m1 ai- kiormefah, fasijt av 0,119 g (o,122 m1; 1,5 moi.) pyridin 1 2 ml diklormetan. Blandningen omrördes 30 minuter vid Oo.
Den filtrerades över celit för avlägsnande av silversaltet och filtratet tvättades i tur och ordning med 0,5 N klorvä- tesyra, vatten, 0,5 M natriumbikarbonat och saltlösning. Di- klormetanlösningen torkades över magnesiumsulfat och induns- tades till torrhet, varvid man erhöll 0,94 g (83,4%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett amorft fast material. ir (rent) Ümax: 1750 cm-l (bred). (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)-paranitrobensyl-6-Ä'-paranitro- bensyldioxikarbonyl-1'-propyl)-2-metylpenem-3-karboxylat (isomer C) 0C02PNB OZPNB \)- STI n I I x 3 g P63 ß pug ' C02PNB 2 En lösning av 034 g (l,077 mmol) av ovan angivna fosforan i 35 ml toluen ufiphettades till återflöde och 5 ml toluen av- destillerades._Den gula lösningen återloppskokades under 7,5 timar. Den indunstades till torrhet, varvid man erhöll 0,76 g av en tjock olja, som kromatograferades på SiQ2 (ACT 1,30 9) och eluerades med bensen och i bensen i eter för erhål- .lande av 0,32 g (53,4 %) av den i rubriken angivna föreningen) 464 027 wa såsom ett fast material med smältpunkten (pentan) 160- -1e2°.
(Kv-Lt (CbCls) 5:_7.3°8.4 (811. n, aromat, ), 5.4 ((4,4), 5-3 NH, benSyl , I), 5.0 (H, dä), 4.0 (B, dd), 2.35 (GH, s), - 0-5 (271, åq), 1.0 ppm (JH, t). (l'S,5R,6S och l!R,5S,6R)-6%i'-hydroxi-l'fpropyl)-2-mety1- penem-B-karboxylsyra (isomer C), natriumsalt _ oco2PNa " I/r' \o)w s ' e s CH ' Bz/Pñ-Celit- HD CH III 3 -----4-~ I 1 3 N f osf a tbuf - 0 " 3 fert coz' m* En blandning av 48 mg (0,086 mmol) av ovan angivna ester och 100 mg 30 % Pd/celit i 10 ml THF, 20 ml Et20, 10 ml vatten och 2 ml fosfatbuffert pH 7 hydrerades 23, timmar vid ett betynnelsetryck av 3,4 x 105 Pa. Den filtrerades över ce- lit och skikten separerades. Det organiska skiktet tvättades med 2 x 5 ml vatten och de kombinerade vattenskikten tvätta- _ des med 2 x 10 ml etylacetat. Vattenskiktet lyofiliserades därefter för erhållande av 30 mg av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt salt; ir (KBr) 1) max: 1750 (ß-lak- ram), 1600-1650 qnfl (bred, -cofn uv Ašwx: zsa ( 61105), sos ( 6 1244) . ' _ Exemge 1 2 4 ' (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(P-hydroxi-P-propyl)-Z-metyl- _ penem-3-karboxylsyra, natrium- och._kaliumsalter (isomer B) 1a9 464 027 (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)4-t'-buty1dimetylsilyl-3-(l'-form- yloxipropyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) Ü* _ roa :ex omm 2' 3 \~/l:I:T1ø{sT' DMAP, Aezo \~,Åc T' s _ I:T o \~ - °“2°12 N s*"°2 ° \*s1n«2 4-dimetylaminopyridin'DMAP) framställdes enligt a) H.C.
Brown et al. Org. Synth. Collect. Vol. 5 (1973) vol. 5 977 och b) Helmut Vorbrüggen et al. Angew. Chem. Int. Ed. 11 (1978) 569.
Tin en kyla (o°) lösning av 3,612 g <7 man <1'R,ss,4n och 1'S,3R,4S) l-t-butyldimetylsilyl-3(l'-hydroxi-l'-hydroxi- -l'-propyl-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) i 50 ml di- klormetan sattes 4,48 ml (35 mmol) Et3N, 0,63 ml (l6,8 mm0l) HCOZH och 0,854 g (7 mmol) DMAP, följt av droppvis tillsats av 7,14 g (70 mmol) ättiksyraanhydrid. Den klargula lösning- en omrördes vid -40° och hälldes på is-lN klorvätesyra (pH 6), varefter skikten separerades. Diklormetanlösnigen tvät- tades med lM natriumbikarbonat och saltlösning. Den torkades över natriumsulfat och indunstades tlll torrhet, varvid man erhöll 3,8 g av en fast återstod. Denna behandlades med pen- tan och filtrerades för erhållande av 3,7 g (96,8%) av ett vitt fast material med smältpunkten 125-27°; _ I i; (rïëíñbm: 1120 (a-ê-ø, 1750 m-l (Baàktbæl: Iam; (Cans) 5; 7,1 (n, s, B-xfi 6.8-'I.7 (158. mh 53 (E, m), 4_°5 m, d, J-LS), 3.7 (E, nfJ-l-S, 31-71: 1.4 (23. mh 0.95 (en. s). o.e (an. t) °Éh 0-1 Pm (ßfl- *N èflšißef-fbr! cggflggmass” c 10.42: H 1.20: N 2.s1:ffl0"9t=C 70-201 H 7-33- “ 2-73- 464 027 _ Ä wo (1'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-3-(1'-formyloxi-1'-propyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon (isomer B) OCHO 0530 - Jm ST: Je, Tr - finn' N + NaN: *ïí-ï _ 0 - 51x62 :os uzo N\\ Till en kyld (isbad) lösning av 3,7 g (6,77 mmol) av ovan nämnda azetidinon i 40 ml HMPT innehållande 10% vatten sat-_ - tes 0,91 g (14 mmol) NaN3. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Den hälldes på 200 ml isvatten och ex- traherades med 4 x 40 ml eter. Eterlösningen späddes med petroleumeter och tvättades omsorgsfullt med vatten och salt- lösning för avlägsnande av HMPT. Den torkades över natrium- sulfat och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 2,92 g (kvantitativt utbyte) av en tjock färglös olja. 'amz (coola) 6: 8.1 (H. H-E-.s), 1.1-1.1 (lsn, m. -grrh 5_23 m' I. J,7)' 438 (H, a' J.2_s)*' M3 (H, -NHI- 3.35 (H, dd: J=2.5, Jß7), 1.75 (28, n), 1.0 ppm (BH, _23- (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-formyloxi-1'-etyl)-l-(para- nitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trity1tio-2-azetidinon (isomer B) ocgg OCHO ll* ST, /¿ sr: '1 I mm-mxmumu I I d “\~E ~ szsn/var o \ï,f°fi * ' mamm 2 ,En blandning av 2,9 g (6,77 mol) 3-(1'-formyloxi-l'-pr0pyl)- -4-trityltio-2-azetidinøn (isommer B), 1.59 9 (7 mm°l> PNB- ~_4 1% _ 4e4"ö27 -glyoxylat, 5 droppar Et3N och 5,0 g vattenfritt natriumsul- fat i 50 ml THF omrördes l8 timmar vid rumstemperatur. Bland- ningen filtrerades och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 4,33 g (kvantitativt utbyte) av ett amorft fast mate- rial. *nmz (zu) 6); 4c9 (H| m)| 403 m0 ß|fl) 443 H; I)]| 4.2-4.: (n, a.'1/2 x se 4.2, 1/2 H az 4.3), a.ss (H, -), 1.4 (za, m), " 0.8 ppm (JH, t). (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-formyloxi-l'-propyl)-l-(pa- ranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) OCHO áCï-IO ,l% sm: ' Pwwml \«J\ än Ål! °H “saw-ä .fc-fr Ci 2 Till en kyld (is-saltbad) lösning av 4,3 g (6,77 mmol) av ovan angivna glyoxylat och 8 ml av en lM lösning av pyridin (8 mmol) i THF i 30 ml THF sattes droppvis 8 ml av ëh IM lösning av SOCI2 (8 mmol) i THF. Den erhållna fasta bland- ningen omrördes 1 timme vid ovan angivna temperatur. Den späddes med 30 ml bensen och omröringen fortsattes under 20 minuter. Blandningen filtrerades över celit-träkol och filtratet indunstades till torrhet, varvid man erhöll_4,l g 92 ' . -' ( %) av ett amorft fast material i: (rem) vw: 1720 m _), 1,50 -I _ g , 2 7.8 (l-Qpm), 1780 cm (B-lahtam). IHM (ewa-g) 5 8 25 (fb ' 2->. 1-v.1s <11H. w>. S-25 <2H- dl' 5-° *“'.“' 2 0.9 pin-LW- Ü- 406 (BI 5)! (a: 'I E- «4 m,a).3.1(B.mh IJ WH-Ib 464 027 192 (l'R,3$,4R och 1'S,3R,4S)-3-(l'-formy1oxi-1'-propyI}l- -(paranitrobensy1~2"-trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer B) OCHO ~\,J~. ST' - ~\,jfa° sr: 03? aiaxin oàïïrl' 0 ~\r/01 1u=1a1n~ ~>f,P°, cozrun COQPNB En blandning av 4,0 g (6,07 mmol) av ovan angivna klorför- ening, 1,834 g (7 mmol) trifenylfosfin och 0,749 g (7 mmol) lutidin i 40 ml dioxan upphettades 2 dygn vid 100° (oljebad).
Blandningen kyldes, späddes med eter och tvättades i tur och ordning med en kall lösning av lN klorvätesyra, 1M natrium- bikarbonat och saltlösning. Den organiska lösningen torka- des över natriumsulfat och filtrerades över celit-träkol.
Den indunstades till torrhet för erhållande av en olja, som kromatograferades på Si02 (ACT.l 200 g) och eluerades med bensen samt bensen-eter, varvid man erhöll 2,60 g (48,45%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett amorft fast 2 1720 (H-C-0-) och 1750-1760 material; ir (rent) 4) max: cm-l (-C02PNB och p-laktam) . _ (l'R,3S,4R oc h l'S,3R,4S)-4-acetyltio-3-(l'-formyloxi-l'- -propyl)-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2“- -acetat)-2-azetidinon (isomer B) \/fi?° 9* \vjqm s íylßés :DE/Mä C02PNB o! - - mmo du SA: _ n\Tææø3 'qäfim cofma En varm (600) lösning av 8,7 ml av en 0,l5M lösning av sil- vernitrat (1,3 mol) i CH30H sattes till en blandning av 0,88 g (1 mmol) av ovan angivna fosforan och 0,103 g (1,3 w3 464 027 mmol) pyridin i 5 ml metanol, som hade uppvärmts till 60°.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 15 minuter och vid 0° under 2 timmar. Den filtrerades och tvättades med kall metanol, varvid man erhöll 0,53 g (71%) av silver- merkaptiden såsom ett gult fast material, som användes så- som sàdant. Till en kyld (isbad) blandning av 0,53 g {0,71 mmol) av ovan angivna merkaptid och 0,079 g (1 mmol) pyri- din i 10 ml diklormetan sattes droppvis 0,079 9 (1 mmol) cn3coc1 1 s m1 aikiermetan. Efter enröring 1 timme vid o° filtrerades blandningen. Filtratet tvättades väl med en kall lösning av 0,5M klorvätesyra, 0,5M natriumbikarbonat och saltlösning. Filtratet torkades över natriumsdlfat och“in- dunstades till torrhet, varvid man erhöll 0,43 g (63% av en olja. ir (rent) q) max: 1700-1760 em'1 bred _ 0 -ë och ß-laktam). (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) och acetyltio-3-(l'-hydroxi-l'H -propyl-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“- -acetat)-2-aáetidinon (isomer B Jim) SAc “ \ JH 5A; ß Hcl/neon _ _ xf-wß _ o “fä ' ' corm CO2PNI: 2 1,0 g (l,45 mol) av ovan angivna formiat i 10 ml THF be: handlades vid rumstemperatur med 10 ml HCl/MeOH (framställd av 2 ml koncentrerad HCl och spådd med MeOH till en volym av 24 ml). Blandningen hölls vid rumstemperatur under 0,5'tim- mar. Den alkaliserades med IM natriumbikarbonat, extrahera- des med etylacetatlösning, tvättades med saltlösning och torkades över natriumsulfat. Den indunstades för erhållande av 0,9 g av den i rubriken angivna föreningen såsom en rå- produkt. Produkten kromatograferades på S102 och_eluerades med eter samt en 1:1-blandning av eter och etylacetat, var- 464 027 194 vid man erhöll 0,6 g (62,5% av den i rubriken angivna för- eningen i ren form såsom ett amorft fast material;5m,¿qx¿9 M 525 (23, d), 7.154,1 (1711, n, armat- ), 5.6 (H, n), 5-2 (2531 4-9 m, 4.4 (a. n), 2.: (an. sm, 1.5 (an. n, 0.9 ppm 'UH- fl- (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-paranitrobensyl-6-(l'-hydroxi-l'- ;propyl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) ma =' _ H ' 00% AC ä» ___-ii* H P 3 für* o PNB 02PNB 2 0,2 g (0,3 mmol) av ovan angivna fosforan i 45 ml toluen upp- hettades till âterflöde och 5 ml toluen avdestillerades. Den resulterande lösningen âterloppskokades 6 timmar. Den kyl- des och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 0,2 g av en olja. Denna kromatograferades på S102 och eluerades med eter för erhållande av 0,1 g (87%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt fast material med smält- punkten 133-1350 (pentan); 5wr(GNl¶ 6: 8:3 756 d)| 506 (RI 6)! d)l (af .)' Los' _ 308 (H| -)| 2-4 I| 2:2 (a) w)l 117 I I PPI! (331 t) . (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R) 6-Q'-hydroxi-l'-propyl)-2-metvl- penem-3-karboxylsyra (isomer B) ,b1andade K- och Na-salter 195 464 027 OH af 0' 3 - ° “àí cozrwa 02 (u;+x) I En blandning av 0,07 g (O,l85 mmol) av ovan angivna ester, 150 mg 30 % Pd-celit och 4 ml buffertlösning pH 7 i 15 ml THF, 25 ml Et2O och 15 ml avjoniserat vatten hydrerades 4 timmar vid ett begynnelsetryck av 3,3 x 105 Pa. Blandning- en filtrerades över celit och skikten separerades. Vatten- skiktet tvättades med etylacetat och lyofiliserades därefter varvid man erhöll 91 mg av ett fast material; ir (KBr) _ .J - 1780 (p-mktam) och 1650 cm* (bred, -cø2'>; uv max' H20 fl, max: 255 (6 983) øcn soo (6 1092) .
Exemgel 25 (1'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(l'-hydroxi-2'-fenyletyl)-2- metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) Mfiyrfl, C02!! trans-l-(tebutyldimetylsilyl)-3-fenylacetyl-4-trityltib-2- -azetidinon TI 0 s? _ _ + LDA + QG* co :t ÖVW: z _ I -Éflíl , 2 2 ' ' 18,32 g (40 mmdl) 1-t-butyldimetylsilyl-4-trity1tio~2-aze4_ tidinon i l00 ml THF sattes droppvis under kväve till_en kyld 464 G27 _ 196 (-780) LDA-lösning (framställd under kväve vid -78° genom droppvis tillsats av 101,25 ml l,6M n-BuLi (162 mmol) till 22,95 ml (162 mmol) diisopropylamin i 150 ml THF och omrörd 30 minuter vid -78°. Blandnigen omrördes 30 minuter vid -78° och därefter tillsattes 15,66 g (l5,l2 ml; 93,6 mmol) etyl- fenylacetat i 50 ml THF och reaktionsblandningen omrördes_- 2 timmar vid -78°. Den hälldes på is-IN klorvätesyra (ph 5-6) och extraherades med eter flera gånger. Eterlösningen tvättades med saltlösning och torkades över natriumsulfat.
Den indunstades till torrhet, varvid man erhöll 33,7 g av en fast råprodukt. Denna upplöstes i 10 ml eter och triture- rades med 200 ml pentan. Det fasta materialet filtrerades och tvättades flera gånger med pentan, varvid man erhöll 13,3 g (79,6%) av ett vitt fast material med smöltpunkten ' 141-143°. > Jm (cm: e= 4 700 _ 7:6 fl)| 4:8 (ag 6); 3:7 (al ó,l ')' (HI I) lus (930 ')| _ aus '10 l-(t-butyldimetylsily1-3-(l'-hydroxi-2'-fenyletyl)~4-trityl- tio-2-azetidinon (2 trans-diastereomererï OH qfi-:šz "fa gvlêïl~ 28,8 g (50 mmol) trans-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-fenylacet- yi-la-trityltio-z-gfzétiainon een 0,5 g (o,2s m1) Násn4 i zoo _ ml THF omrördes 18 timmar vid rumstemperatur. Blandningen _ hälldes på is-lN klorvätesyra och extraherades med diklor- metan. Diklormetanlösningen tvättades med saltlösning och torkades över natriumsulfat. Den induntades för erhållande av 27,7 g av-ett amorft fast material. En portion av det wv 464 027 fasta materialet (23,0 g) kromatograferades på S102 och eluerades med hexan-eter, varvid man erhöll 14,4 g av ett gråvitt fast material, som visade sig vara en blandning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- och (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- -isomererna i ett förhållande av 1:1 (60%). 'ann (cocia) 6: 1-1.1 (zon. m). 4-31 (1/za, 4), 4.1a (1/za. az, 3.3-a.ä (H. n). 3.45 (1/28. dö), 3-I (1/zu, aa), 2.7 (za. ny. o.s7 (sa. d), 0.25 ppm (GH. S)- 1-(t-butylainetyisiiyi)-3-(1'-fornyloxi-2'-fenyletyl)-41 -trityltio-2-azetidinon ou 'O ¿\vJ HM rm fl&¿ T* a sr: ~” sr: w- ' * I I sun --sun N-in ° 1- 2 _ ° .F 2 o °2 150m!! 3 åsomer C Till en kyld (-40°) lösning av 14,4 g (24,9 mmol) av ovan angivna blandning av alkoholer i 250 ml diklormetan sattes 15,93 ml (125 mmol) Et3N, 2,24 ml (59,76 mmol) HC02H och 3,04 g (24,9 mmol) DMAP. Efter omröring 5 minuter tillsattes 2,35 ml (249 mmol) ättiksyraanhydrid droppvis. Den klara lösningen omrördes 15 minuter vid -40°, varvid den övergick till en vit grumlig blandning. Den förvaraaes vid -4o° un- der ytterligare 45 minuter (total tid l timme. Blandningen_ hälldes på is-lN klorvâtesyra och skikten separerades. Di- klormetanlösningen tvättades väl med kall lN klorvätesyra, vatten, lN natriumbikarbonat och saltlösning. Den torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 14,0 g av ett amorft fast material. Blandningen separerades medelst högtrycksvätskekromatografi (Water Associates, Sys- tem 500), varvid man erhöll 6,0 g "isomer B" med smältpunk- ten 172-73° och 6,0 g 'isomer C" med smältpunkten 188-890.
Totalt utbyte av ren förening 12,0 g (73,2%)- 464 027 198 nam- e. 'm ccnua: s: s.s-7.7 ma. n). 5.05 m, 7:a. Las (ca. a) 3.55 and 3.75 (mtvå dubln). 2.7-z.9 (za, a), o.ae (en, n and o.z ppm (eu, sz. Isene: ax *amg ccncla) 61 7.75 (u. 5), 5.9-7.5 (zon. n). 4.3 (H, 4:). 5.95 ca, az. a.a7 ta, ¿a). 2.95 (H, 5). 2.a5 (ut 8); ons (SH: I) -PPH I)ø 3-(1'-formyloxi-2'-fenyletyl)-4-trityltio-2-azetidinon (1'R,3S,4R och l'S,ÉR,4S enantiomerer) QÉ:?,pcxo S73 _ ¿\É;¿f:3° sr: m-sun 0 “ i "Jïf lïf _ + = *f Isomex-B Till en kyld (isbad) lösning av 5,9 g (9,375 mmol) av ovan angivna formiat i 50 ml HMPT innehållande 10% vatten sat- tes 1,3 g (20 mmol) NaN3. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Den hälldes på 300 ml isvatten och ex- traherades med 3 x 100 ml eter. Eterlösningen tvättades ' väl med vatten och saltlösning. Den torkades över natrium- sulfat och indunstades för erhållande av en:fast återstod.
Denna behandlades med petroleumeter och filtrerades, var- vid man erhöll 4,4 g (92 %) av ett vitt fast material med smältpunkten 1s9-71°. :nnflnop c vß-ß- ß M1- » 2,94,fänn1,=c 7š:;4,:k 5.54, n 2.75. *aux tcncla) 5= 7-9 tu. 5), 7.iÄ7.s (29, n). 5.4 in. n). 4-6 (H, RHD- 4-2 (H- 4)- :.a (x, 457. 2.15 ca. s)f' 3-0 (H- ß)- 199 _ 464 027 3-(l'-formyloxi-2'-fenyletvl)-l-(paranitrobensyl 2"-hydroxi-2"-ace- tatH-trityltio-Z-azetidixm (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S-enantio- mêrer - ~ .Bër. för: _ Ånßl C3IH27NÛ3SI C 7S|ÅJ| H 5.510 n man fmfßtrc 15.011. a-s.e4, n ma. *nu (cncis) 6. 1.9 <3; .)| val-vas (zpap m)| 5:4 (Hg fl)| 4.6 (H, mi' 4.2 (u, d), a., (H0 :oz-s (Hp I), 300 (H0 I)o 3- ( l ' -formyloxi-Z ' -fenyletyU -l- (paranitrobensyl 2"-hydr- oxi-Z " -acetat) ll-trityltio-Z-atetidinon (1 'R, 3S , 4S-enentio- merer) ' H OCHO - ---_-:-+ u J] ou ° \ Y ' C02PNB En suspension av 2,37 g (l0,l6 mmol) PNB-glyoxylat i 100 ml torr bensen âterloppskokades i en Dean Stark-apparat (packad med 3A molekylsilar) under 2 timmar. Därefter till- sattes 4,2 g (8,537 mol) av ovan angivna N-H-förening och återloppskokningen_fortsattes ytterligare l timme. Bland- ningen kyldes till rumstemperatur och 0,12 ml (0,85 mmol) Et N tillsattes och blandnigen omrördes 1,5 timmar vid rums- 3 temperatur. Den indunstades till torrhet, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen i kvantitativt utbyte så- som en blandning av två isomera alkoholer. .,__*am- (çncls) a: e.o-s.3 (214. två düßbl».).-,__ 1.6 (n. två sing1.)_,'1.o-1.4 (zon, m), s.zs (an. ar. 4.35 ni, två dubb1.)",':.s-4.s (u. n. bred), 7.5, 4.901. om, 4.25, s.1-a.s m. m, 2.9 ppm un? n). 464 Û27 200 3-(l'-formyloxi-2'-fenyletyl)-l-(paranitrobensyl 2'-klor-2"- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (l'R,3S och l'S,3R,4S- -enantiomerer H amo - 5 amo «\:*f /57' _ Ö %~~. ST' Jin OH - N Cl Cozfim Cßzflß Till en kall (is-saltbaâf lösning av 6,0 g (8,537 mmol) av ovan angivna glyoxylat i 30 ml torr THF sattes 10 ml av en lM lösning av pyridin (10 mmol) i THF, följt av droppvis tillsats av 10 ml av en lN lösning av tionylklorid (10 mol) i THF. Efter l timme vid ovan angivna temperatur späd- des blandningen med 30 ml bensen och omröringen fortsattes 30 minuter i kyla. Den filtrerades.över celit-träkol och indunstades till torrhet varvid man erhöll 6,0 9 (98%) av ett amorft fast material. ' ' 'az (cncia) 6: a.2 (ax. n). 1-1-7 <2aa. n). s.a cs. ul. 5.25 (za. =>, 4.35 Ku. 4). 3-5-4-° CH- fil- ßfß (H: IW. 2-9 PP” (an. an; .- 3-(1'-formyloxi-2'-fenyletyl)-1-(paranitrobensyl 2"-trifen- ylfosforanyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (l'R,3S- 4R och 18, 3R, 48-enantiomerer) °:E>,uuw ST: _' çjjxäxmo st: ' 0 _“\Tr°1 -_ o "\f)°a çgzlmg C02PNB 20-1 i 464 027 En blandning av 6,0 g (8,333 mmol) av ovan angivna klor- förening, 2,489 g (0,5 mmol) trifenylfosfin och l,0l65 g (1,1 ml; 9,5 mmol) lutidin i 50 ml dioxan upphettades 18 timmar vid l10°. Blandningen kyldes och filtrerades över celit. Filtratet späddes med etylacetat och tvättades med kall lN klorvätesyra, vatten, lMïnatriumbikarbonat och saltlösning. Blandningen torkades över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 8,0 g råprodukt. Denna kro- matograferades SiO2 och eluerades med en 1:1-blandning av eter och hexan samt eter, varvid man erhöll 4,0 g (51%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten (eter) 23s-37°' (sönaeraelning) . ir' (film) (tmax: 1120, 1750 mfl. 4-acetyltio-3-(l'-formyloxi-2'-fenyletyl)-l-(paranitro- bensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S-enantiomerer) amo H ocno H ocno sa: --+ --w o _ \(F°3 _ 0 Ngfpøa ' Oflïgv: c° PNB ° PNB co ma 2 \ 2 \ 2 Till en återloppskokande lösning av 3,6 g (3,8 mmol) av ovan angivna fosforan och 0,33 g (4,2 mmol) pyridin i 30 ml di- klormetan och 30 ml metanol sattes droppvis 28 ml av en 0,l5M metanollösning av silvernitrat (4,2 mmol). Blandningen omrör-- des 2,15 timmar vid rumstemperatur. Den koncentrerades till en liten volym (ca 10 ml), kyldes och filtrerades för erhål- lande av 2,3 g (77%) av silvermerkaptiden såsom ett gult fast material. Denna merkaptid och '0,277 g (3,5 mmol) pyri- din i 20 ml iskyld diklormetan behandlades droppvis med 0,27 g (3,5 mmol) CH3C0Cl i 5 ml diklormetan. Blandningen omrördes 3 timar vid rumstemperatur. Den filtrerades över celit och filtratet tvättades med kall lN klorvätesyra, vatten, lN nat- riumbikarbonat och saltlösning. Blandningen torkades över 464 027 m, magnesiumsulfat och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 1,0 g (89,8%) av ett amorft fast material. *anu- (Cbcia) 6ÄB-2 (gg, 4), 1.0-aja (aan, n), 4.5-5.1 (an, na. 2.6-:.i_;:a, aa. 2-3 ppm (28. d; SÄG) 1 4-acetyltio-3-(l'-hydroxi-2'-fenyletyl)-l-(paranitrobensyl- 2"-trifenylfosforanyliden 2"-acetat)-2-azetidinon (l'R,3S,4R- och l'S,3R,4S-enentiomerer) H OCHO - KX~FKSÅ° - _ 432m saa _ . Ä-NYPQ - (Ü wa Cßzrna _ 2 \I:;Pna En lösning av 1,8 g (2,4l6 mmol) av ovan angivna fosforan i 10 ml THF behandlades med 10 ml lN HCl/MeOH och blandning- en omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. Den koncentrerades för avlägsnande av metanol, späddes med kallt vatten, alka- liserades med 1N natriumbikarbonat och extraherades med CHCl3. Denna lösning torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 1,65 g av ett amorft fast ma- terial. Detta kromatograferades på SiO2 och eluerades med eterzetylacetat, varvid man erhöll 1,30 g (75%) av den i rubriken angivna föreningen. 1mm¿an%,¿,s¿ u5¿¿h ' \ 6.1-e.o tzzn. n). 4.0-6.0 (sn, n). 2.5-3,5 (38. n),' 2-2 PP* (aafi u. paranitrobensyl-6-(1'-hydroxi-2'-fenyletyl)-2-metylpenem- -3-karboxylat (l'R,5R,6S och 1'S,5S,6R-enantiomerer) ma ,f&)gfm¶ sne A _ *:ë>ñí:jr»s I I .__------+ ?“ffi . ° N\fåÄc _ ' 0 N aan; . ' 2 måna 203- _ 464 G27 En lösning av 1,2 g (l,67 mmol) av ovan angivna fosforan i 80 ml toluen återloppskokades (10 ml avdestillerades för avlägsnande av fuktighet och närvarande lågkokande lösnings- medel) under 6 timmar. Lösningen indunstades till torrhet och råprodukten kromatograferades på S102. Den i rubriken angiv- na föreningen erhölls genom eluering av kolonnen med eter, varvid man erhöll 0,65 g (89 %) amorft fast material. lHmr (CDC13) 6: 8.2 (28, d), 7.6 (Zl-I, d), 5.4 (H, d), $.2-5.4 (23, 6): ILO-ILS (H, Xp), 3.7-4.0 (H, då), 3.0 (23, d),' 2.3 ppm (330 I)- 6-(1'-hydroxi-2'-fenyletyl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R enantiomerer) n ou ik* OH W.
°\/ '- S si; \z-cs3 _ ca3 0 cozm :H l En blandning av 0,33 g (0,75 mmol) av paranitrobensyles- tern, 17,4 ml 0,05M buffertlösning pH 7, 30 ml THF, 30 ml Et2O, 60 ml destillerat vatten och 0,69 g'30 % Pd/celit hydrerades 24 timmar vid ett bégynnelsetryck av 3,4 x 10 Pa. Blandningen filtrerades över celit och det organiska De kombinerade vattenskikten iserades un- 5 skiktet tvättades med vatten. tvätades flera gånger med etylacetat och lyofil der 18 timmar, varvid man erhöll den i rubriken angivna för- eningen såsom ett gult fast salt. Detta behandlades med en liten mängd vatten, surgjordes med kall lN klorvätesyra och extraherades väl med CHCl3. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och indunstades för erhållande av en fast återstod. Denna behandlades med eter ochafiltrerades, var- vid man erhöll 30 mg (l3,2 %) av ett vitt fast material med smäitpunktan 1ss-1s7°; ir (nujol O “m5 3580 (on, skarp), 1660 och 1760 mfl; uv (meon) IL max= 310 ( 2 5490 och 254 (C 4880). 464 027 zm Exemgel 26 (4',5R,6S och 4'S,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer C) FRAMSTÄLLNING AV i ST: - ST: - lTL/\ / och o N \ ° si 4/ /'74 /'74 (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-och (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4s)-1-(t4buty1a1mecy1si1y1)-3-<2',z'-aimetyl-1'.3'- -dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon ("isomer C" och 'isomer B') Etyl-O-(2-metoxi-2-propylglykolatl) HQ\«ÅÄ\wE: -lÉ:ï:"“'*' ,š;f\”/x\\m: ' ?OC13 T111 en lösning av 15,6 g (0,1so mel: nydestillerat) etyå- glykolat och 16,4 g (0,2l6 mol; 95% ren) 2-metoxipropen. _ i 150 ml diklormetan sattes vid 0-S° 3 droppar (35 mg; 0,23 mmol) fosforoxiklorid och blandningen omrördes 15 minuter 205 464 D27 vid 0-5° och vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Blandning- en försattes därefter med 30 droppar pyridin och omrördes 45 minuter, varefter lösningsmedlet avdrevs. Återstoden späddes med l50 ml pentan, torkades över kaliumkarbonat. Efter fil- trering avdrevs lösningsmedlet, varvid man erhöll 27,89 g (0,l58 mol, 100%; 94,9% ren) av den i rubriken angivna för- eningen såsom en färglös olja. *ams (cc14) 6: 1.25 (zu. z. J-vn: -cazggaf. 1.2a (sn. ;. nezy, 3.12 (afl, S, '°CH3)p 3.88 (zaç I; '$H2c°“)| 4-10 (230 q: J-7H2ø 'ç_H_2cH:)¶ \ iz(l”ênt) Vmx: 1760, 1735 m-l (ester). 1) a. ueinwam a: u., ut. utè.. mv um) ' _ 2) M.S. Newman och MJZ. Vanda: Zwan, J. Org. Che1h,_3_8_, 2910 (1973). (3S,4R och 3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(1'-keto-2'- -(2“-metoxi-2"-isopropyloxi)-l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon en _ STI 1) LUÄ/THF kan I l“\ / 21 M: m: ß / si "“s1 / >< /X OMQ Till en omrörd lösning av 18,5 ml (0,l34 mol) diisopropyl- amin i 400 ml THF (nydestillerad från LAB) vid -780 sattes 90 ml l,6N n-butyllitium (0,144 mol) i hexan under kväve- atmosfär. Efter 30 minuter tillsattes en lösning av 50,0 g (0,l09 mol) 1-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidi- non i 100 ml THF droppvis under 10 minuter och blandningen omrördes 5 minuter. Till denna rosafärgade lösning sattes 23,94 g (0,l36 mol) etyl-O-(2-metoxi-2-propyl)glykolat och blandningen omrördes under 1 timme. Efter avlägsnande av torrisbadet tillsattes 200 ml mättad ammoniumkloridlösning följt av l00 ml saltlösning. Vattenfasen extraherades med 3 x 100 ml Et2O.. De kombinerade organiska extrakten-tvätta- des med saltlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 60,95 9 (0|l03 m0l$ IåUtbYte 464 027 206 94,6%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en orange- färgad olja. Denna råprodukt användes i efterföljande steg.
Ett rent prov erhölls genom kolonnkromatografering (S102, elueringsmedel: 2% Et20 i bensen); IHM! (Cxla) 58 0-30 (GH, S, Si-CHBJ, 0-95 (SH, I, t-Bu), 1.12 (SH, 3, CH l, 1.15 (33. I. CH ), 3.15 (SH, s, OCH), 3.57 (IH, AaV 53, J n 3 3 3 qgm mm. 3-77 (IH. d. J-Lsxz. x-a), 3.91 (m, nav As, agwqmz), 4,93 (ll-l, d, 311.682. H-4), 7.l-'I.6 (lSH, m, arouut-_),Hs); ir (ragg-_) vmx: 1150. 1125, 1110 =a'1 (c-o), rie. ar o.ss(bensen; asgo-411).
R! 0.61 (hexan z EtOAc I Mil-_ ° (2S,4R och 3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-2'- -metoxiisopropyloxietyl)-4-trityltio-2-azetidinon (bland- ning av egimerer vid C-l') i än S” vasa, s" 3 1:1 “ms vtïx o_ /' *\sf/ . / >< /'>( *si En lösning av 60,95 g (0,l03 mol) oren l-(t-butyldimetyl- silyl)-3--(l'-keto-2'-(2“-metoxi-2"-isopropyloxi-l'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon i 100 ml THF späddes med 350 ml absolut etanol och till denna lösning sattes vid 0° 4,88 g (0,l56 mol) NaBH4. Blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 2 timar och försattes lângsamt med 280 ml salt- lösning. Blandningen extraherades med_3 x 150 ml Et2O och extrakten tvättades med saltlösning,-torkades över natrium- sulfat och indunstades, varvid man erhöll en gul återstod, som återupplöstes i 500 ml diklormetan: Lösningen torkades ånyo över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 57,1 g (0,0966 mol; råutbyte 93,8%) áv den i rubriken an- ,ivna föreningen såsom ett orent lt skum _J=lø8 Hz, m, H-SI)| d' 464 027 207 'unz (c9c1¿) 6- o.11 L- (=, s1cn3>, o.au. o.a1 (25, si-tag). 1.22. 1.25 (25. saa), a.oa (5. eca3>, 4.:: (a. a-zxz, u-4). 1.0-1.1 (n, azgnny- ng), 1; (rent) vmax 1460 (ou), 1145 (c-o), 1595 (n:nnng.): az o.41*=~ lo.4z (ngxån, 1 zzoA=-z=1> Detta råmaterial användes i efterföljande steg utan rening. (4'S,3S,4R och 4'S,3R,4S)-och (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-l- -t-butyldimetylsilyl)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'- -yl)-4~trityltio-2-azetidinon (isomer C och isomer B) H _ I Sh* P~T=°“'"á2° ör" Mfi 9, o "\s¿/ X m: N *sl/ / >< 8 En lösning av 57,1 g (mossa moi; rapmaukt) (3s.4n ggn 4R,4S) 1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-2'-metoxiiso- propyloxietyl)-4-trityltio~2-azetidinon (blandning av dia- stereomerer vid C-1') i 500 ml diklormetan behandlades vid rumstemperatur med ZÖO mg p-toluensulfonsyra-monohydrat 0Ch 20 ml 2,2-dimetoxipropan och omrördes därefter l timme.
Blandningen tvättades med en mättad natriumbikarbonatlös- ning och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och inaunstades, varvid man erhöll 49,64 g (o,osas mel: rå- utbyte 9l,9%) av en blandning av de i rubriken angivna för- eningarna (isomer B och isomer C) såsom ett gulaktigt Skum.
Detta renades genom högtrycksvätskekromatografi (Waters 500 silikagel; elueringsmedel: hexan-etylacetat = 9:1) och 98' nom kristallisation, varvid man erhöll 14,28 g (25,5 mmolâ 26,4%) av isomer C såsom vita kristaller med smältpunkten 146-7° (pentan) lan: (cc14) S: 0.27 (sH,s,s1-cn3>, 0.95 (sn, s, si-tßu), 1.15 sn, S, ailme), 2.5-2.9 (ln, , H-4'), 2.97 (ln, t, J=l.8Hz, 454 027 2% H-4), '7.1-7.6 (lsn, In, aromat. as), 1: (nujol) 19 max: 17so (c=o), 1s9s cm'1 (ar°ma:.); af o.4s (nexan= EtOAc=4:l) och 14,50 g (25,9 mmol; utbyte 25,9%) av iso- mer B såsom vita kristaller med smältpunkten 144-50 (Et20-pentan) - 'nu (een) 6: o.o2 (ex. S. sine). o.a:: (ex, 1. si-enn). 1-13. 1.16 (GH. 2:. dine). 3,4 ILSHz, 3-4), 7.1-'I_.7 (158, m, 2.5-2.8 (IH, m H-U), 3.3-4.1 (23, I: H°5')v 3-43 (131 Gå: J' 'l-SRZ: ;3_4,-5.on=. H-3). 3.9: (1x, a. :4_3 ' aromat. Hsh i: (nuåol) vax: 1650 (CIO), 1595 url (annat, H ns 0.31 (nexan -=2:oA=-4=1)f Anal §er.för~ c33fl¿1no3ss1= c 1o.so.
H 7.38, u z.so, s 5.73; fUflfl@f(:=°m=: c) c 10.23. a 1.30. a 1.:-, _ _,,- N 2.41, S 5.53 and (Isene: B) C 70.52, H 7.31, N 2.40, 5 5.05.
Framställning av (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-di- 'metyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) O _ ST: ' . ST: ¶"1' un« \/*~ al- '-maäšïr-“'* N “wa ~« Till en omrörd lösning av 14,3 9 (25,6 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)~l-(t-butyl-dimetylsilyl)-3-(2',2'-dimetyl- -1',3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 250,4 ml hexametylfosforsyratriamid sattes långsamt (un- Äder 20 minuter) vid 0-50 en lösning av 2,50 g (38,4 mol; 1,5 ëkvivalenter) natriumazid i 25,6 ml vatten. Blandningen omrördes 2 timar vid rumstemperatur och hälldes i 2,5 li- ! ter-kallt vatten. Den vita fällning som erhölls tillvara- - togs, tvättades med vatten och torkades, varvid man erhöll 209 464 62127 11,26 g (25,3 mol; råutbyte 98,8%) av den i rubriken angiv- na föreningen såsom ett vitt fast material. Ett rent mate- rial erhölls genom kristallisation ur CHZCI2-Et20; smält- punkt 192-3° (sönderaelningn *wu 2,' di-M')0 (m0 t! J'3Hz| H-3)| 318-404 (an. n. 11-42 ' B-Sm 4.40 (IH. m -I-ßflz. 11-0- 4-47 UH- bf» W' D20 växlade), '.1.1-1.7 ppm (isn. n. .;°m;r..flsn;1: xnuißll Vmax* azzo (nun. iveo (c-o),- ieso =m'1 laramae; _11 az o.a1 (n=x=n- = EtOAc ~ 3:2). (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- ' -4'-yl)-1-(p-nitrobensyl 2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio- -2-azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer C) ST: 0 q V Éfizm i f* N ------+ . 3 stan/var OH En suspension av 6,57 g (28,95 mmol; l,l5 ekvivalenter) p- -nitrobensylglyoxylathydrat i 500 ml bensen âterloppskokades 2 timmar vid en Dean-Stark-fälla. Avdrivning av lösningsmed- let gav p-nitrobensylglyoxylat såsom en olja. En blandning "av denna olja och 11,2 g (25,2 mmol) (4',3S,4R och 4'S,3R,4S) 3-(2'-dimetyl-1'-3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 350 ml THF (destillerat från LAB) behandlades med 289 mg (2,86 mol) trietylamin vid rumstemperatur 18 timmar (över natten) under kväve. Efter avdrivning av lös- ningsmedlet tvättades återstoden, som hade utspätts med 200 ml diklormetan, i tur och ordning med saltlösning innehållan- de 2,9 ml lN klorvätesyra, en mättad natriumbikarbonatlösning 464 027 210 och saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunsta- des efter tillsats av 30 ml Et20, varvid man erhöll 17,2 g (26,3 mmol; råutbyte 100%; renhet 95,8 %) av den i rubri- ken angivna föreningen såsom ett vitt skum; Rf 0,40 och 0,30 (bensen:Et20=3:2). Varje isomer separerades genom ' högtrycksvätskekromatografi (Si02; elueringsmedel: bensen: Et20=3:2) och renades genom kristallisation ur CH2Cl2-Et20- Isomz I: R! 0.40 (bensen z 5:20-a=2>: mp 15:-4-0; *auf (cnc13> 6» 1.20 (su, |,.41-ne), 1.1 (zu. n. 3-3' 4 305-402 (sal .I H-da 0 a-S',I d' J-znz; H-4J! s.1â (1x. br. H-21). s.s0 (za, 1, ocuznzy ~ 1.1-e.a gp» (190, m. azamazi =u=;: 1: (nuj°1) vm¿x= 3:10 (cat. 1115 (B-laeeamr, 1145 am'1 (este:)r gggg, 39?-f0T c36n3¿n2o8s= c 56.04, H 5.23, N 4.28, funnet: c as.as. n s.s4, u 4.11. zßomez 11. nr 0.30 (b=ns0n.= 0:20-z=2); smp 164-s°c; *aux (cnc13) 6: 1.11 (su. 1, ai-na), -1.2 (za, n. H-1, : ou), 3.4-4.0 (aa. n, B-41, a-s'). 4.51 (1x, 4. a-zaz. x-4), 5.23 (1s, 0:. -2')- S-27 t2H. s. -°cs2A:>, ' 1.1-0.: ppm <1sa. 1, .=°m==. usa» 1: (nujai) vmax. 3340 (ou). 1165 (B-1;e:=n), 2 1140 =m°1 (.s=.=), 363428 gg,Bmvñnc anus.csmM.uan.N«à.s«w.ümwü _ *Ü- c 66.01. H 5.24. u 4.:a. s 4.1s. ' ' (4'R,3s,4R och 3's,3R,4s)-3-(2',2'-dimetyl-1'.3'-diøX01an- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl 2'-klor-2"-acetat)-4-trityltio-2- -azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer C) ëjr: som dy: 1 - ÜMÜST: u ' u \fpH nå \ 0 \x:ï;a ' COPNB 2 Till en omrörd lösning av 17,13 g (25,07 mmol) (3'R,3Sf4R -och 4's,3R,4s) 3-<2',2'-a1mety1-1.' ,3'-di°><°lan-4'-Yl)-1- 464 027 211 -(p-nitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trity1tio-2-azetidi- non (isomer C) (blandningar av epimerer vid C-2") i 250 ml THF sattes vid -l5° under kväve 2,84 ml (35,l mmol) py- ridin och omedelbart därefter 2,20 ml (30,l mmol; Anachemia) tionylklorid. Blandningen omrördes 20 minuter vid -l5° och' därefter avfiltrerades den vita fällningen. Efter tvättning med bensen kombinerades filtraten och tvättvätskorna och kon- centrerades. Återstoden, som upplöstes i 250 ml bensen, be- handlades med aktivt kol, filtreades och indunstades, var- vid man erhöll 17,94 g (26,65 mmol; råutbyte 100%; renhet 94,1 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom râprodukt i form av ett vitt skum; Rf 0.76 (bensen:'Et2O=3:2); Hmr_ cnc13) 6' = J-2° ffiflf =- fiiflfll- 2-1? (IH. m. H-3), 3.4-3.9 (sa. m. n-4'*"="'a-s'>. _ 4-67. 4.72 (13. za. J-2.5 az, H-4), 5.30 (za, s, ocflznz), s.sa (s, n-2") OCh 7-1-9-3 PPM- (19 H, n. uomaf Hsh i: (Henflvmx: 1770 and (B-ïaktam Och' ostar) . - ;_- _ ___ Detta material användes i efterföljande steg utan rening. (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) ' _ »h , _ I-Nrï/c; diox. 903 Erïblanzinizxg av 17,87 g (25,0 mmol; renhet 94,l%; blandning_ av eisimerer vid c-zfl) (4's,3s,41z Och 4's,3n,4s)-3-(2'-a1-' metyl-l',3'-dioxolan-4'-y1)-l-(p-nitrobensyl-2“-klor-2"-ace- tatå-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C), 7,27 9 (27,5 mñøl 464 027 212 (trifenylfosfin och 3,19 ml (27,5 mol) 2,6-lutidin i 350 ml dioxan (destillerad från LAB) återloppskokades 40 tim- mar under kväve. Avdrivning av lösningsmedlet i vakuum gav 29,5 g av en mörk olja, som renades genom kolonnkromatogra- fering Ksioz 330 g; elueringsmedei zofsos Etzo 1 bensen), varvid man erhöll 10,5 g av ett gulaktigt fast material.
Detta fasta material sköljdes med Et20, varvid man erhöll 7,49 g (8,33 mmol; utbyte 33,3%) av den i rubriken angivna föreningen i form av ljusgula kristaller; lflmr (CDC13) : 1.07 (s, di-Me) och 7.1-8.2 ppm (m, aromat. Hs); ir (nujol) \) max: 1760 cm-1 (C=O). Ett analytiskt prov erhölls genom _ 'kristallisation ur CH2C12-Et20 med smältpunkten 231-2°; Anal.: Ber. för C54H47N2O7PS: C 72.14 H 5,27 N3.l2 S 3.57; funnet: c 72.18 H 5.43 N 2.98 S 3.41; Rf-0.l7 (bensen: Et2O=lšl). (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-silver-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-di- oxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobensy1-2”-trifenylfosforany1iden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer C) ü .n Il agm:-nu ;[:I" yçs EQOH _ En lösning av 319 mg (o,3ss mnol) (4ï,ss,4R och 4's,3n,4s)- É-(2',2ï-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2“- -trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 10 ml diklormetan indunstades för erhållande av en oljig återstod, som âterupplöstes i 8 ml varm (60°) met- anolÄ Till denna lösning sattes 4,0-ml av_en varm (60°) 0,l5M lösning av silvernitrat (0,60 mmol) i metanol och därefter 29 ul (0,36 mmol) pyridin. Blandningen omrördes 5 timmar vid rumstemperatur och 1 timme vid_0°. šällningen tillvara- _togs och tvättades med iskyld metanol och därefter med kall 464 027 213 Et20, varvid man erhöll 255 mg (0,334 mmol; utbyte 94,l% av den i rubriken angivna föreningen såsom ett brunaktigt fast material; ir (nujol) Ümax: 1750 cm-l (s, C=0). (4'R,3s,4n beh 4's,3R,4s)-3-<2'm-aimegfl-l'.r-dioxolan- -4'-yl)=l-ip-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer C) \-*:[:Tr's^9 cflscocl/pyr t . _ N _ vø cnzciz Q J 1 ° Till en lösning av 254 mg (0,333 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S, 3R,4S)-silver-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan-4'-yl)-l- -(p-nitrobenšyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat-2-aze- tidinon-4-tiolat (isomer C) i 15 ml diklormetan innehållan- de 100 ul (l,24 mol; 3,72 ekvivalenter) Pyridin sattes vid 0-50 71 ul (1,0 mol; 3,0 ekvivalenter) acetylklorid.
Blandningen omrördes 40 minuter vid'0-5°. Efter filtrering av precipitatet över celít tvättades filtratet i tur och ordning med saltlösning innehållande 1,25 ml lN klorvätesy- ra, en mättad natriumbikarbonatlösning och därefter saltlös- ning och torkades över natriumsulfat samt indunstades, var- vid man erhöll 200 mg av en olja som kristalliserades ur Et2O för erhållande av 155 mg (0,222 mmol; utbyte 66,7%) av den i rubriken angivna föreningen 1 form av vita kristaller; .lnmr (cnc13) ä = 1.23 (s, ai-Me), 2.20, 2.33 (zs, -sAcLocn 7.2-8.3 pp_m (m, aromat. 'Hs): ir (nujol) 'Ûmaxz 1750 ( -lak- tam och ester) och 1690 cm-1 (tioester). Ett analytiskt prov med smältpunkten 177-8° erhölls genom kristallisation ur CH2Cl2- -Et2o. Anaï. Ber. för c37H35N2o8Ps= c 63.60, H 5.05, N 4.01, S 4.59; funnet: C 63.34, H 5.32, N 3.83, S 4.31; Rf 0.62 (EtOAC) . - _ _ 464 Ü27' m4 'É (4'R,5R,6S och '4'S,48,SRJ-p-nitrobensyl-6-(2',2'-f zetyl- -l',3'-dioxolan-4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylat (r mer C) toludn 0 K få? ïïí “Éf Én suspension av 443 mg (0,634 mmol) (4'R,3S,4R oc 'S,3R, 45)-3-(2',2'-äimetyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-ni bensyl- 2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2 etidi- non (isomer C) i 70 ml toluen âterloppskokades 6 + ar un- der kväve. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vi East material, som renades genom kolonnkromatografering i02 10 g; elueringsmedel 10% Et20 i bensen), varvid man erhë 247 mg (0,587 mmol; utbyte 92,7%) av den i rubriken angi* fören- ingen såsom ett vitt fast material; - *nar ccaczs) 3-°°4-S-&4H. I. H-G. n-4; a-s°), s.o2-s.zs-s.aa-s.s1 (za. A2 - -ocn2Ar>, s.s1 (la. a. a-1.a sz. a-sa, _ v.sz-1.61-a.1z-s.z7 ppr MH. Aäazh-azomanflflslh i: (nujol) Vau; 1750 (Bdabtmlr ' 1100 cm°1 u; (estez) Ett analytiskt prov med smältpunkten 167-80 erhöll Ienom kristallísation ur CH2Cl2-Et20; " _- -øl uv (ston) Amax= 265 (e 14,ooo)^fh 114 nu (e 1o,ooo); Ana1.Bef f-for c H u o sz c s4.2a, n 4.79. u s s 7.63: lszoz 1 funnetš: 54.15. x 4.18. u 6.54. s 1.64: af 0-62 5915911422- “- (4'R,sR;¿š gen 4's,ss,6R)-6-(2',2'-dimetyl-1',3'-Å 'alan- -4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer C) r .ges -s g I-l /Pd-C - o N O H COZPNB 2 464 027 215 En lösning av 195 mg (0,464 mmol) (4'R,5R,6S och 4'S,5S,6R)' p-nitrobensyl-6-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan-4-yl)-2-met- ylpenem-3-karboxylat (isomer C) i 20 ml THF blandades med 20 ml Et2O, 20 ml vatten, 39 mg (0,46 mmol) natriumbikarb- onat och 200 mg 10% Pd-C (Engelhard). Blandningen hydrera- des 4 timmar vid rumstemperatur vid ett tryck av 2,4 x 105 Pa. Efter avlägsnande av katalysatorn (över celit) tvätta- des vattenskiktet 2 gånger med etylacetat, mättades med na- triumklorid, surgjordes med 0,47 ml lN klorvätesyra och extraherades omedelbart därefter med 3 x 20 ml etylacetat.
Extrakten tvättades med saltlösning och torkades över natri- umsulfat samt ipdunstades, varvid man erhöll 94 mg av ett gulaktigt fast material, som sköljdes med pentan, varvid man erhöll 89 mg (0,3l mmol; utbyte 67%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gulaktigt fast material med smältpunkten 132-3°; Rf 0,60 (aceton:HOAc=5:0.7); I ' 'm (cncza) a» 11371 25; di'Hfl)1 'y 319-416 m! a-öl H-(3 a-s'), s.s9 ppm (ia, 4. J-1.1 az, n-sw: 1: vmax: xvso (s-zauzam), isso =m'1 , uv <:=oa; xm¿x= :os (c saoox, 263 HU (E 3800).
Exemgel 27 (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) _ ti, s _ - N an: 0 ' of 464 027 I 216 (4 ' 4'Ry3R.| (2' ]2'-dimetyl-1' 13 -4 ' -yl) -4-trityltio-2-azetidinon (isomer B).
(Ja, \ Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 51 för “isomer C" utgående från 14,4 g (25,8 mmol) (4'S,3S,4R oçh l'R,3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3- - (2 ' , 2 ' -dimetyl-l' , 3 ' -dioxolan-3 ' -yl) -ll-trityltio-Z-azetidi- non (isomer B) med smältpunkten l55° (ClízClz-EtzO) i ett ut- byte av 10,8 g (24,3 mmol; 94,1%); Rf 0,24 (hexanzetylace- tat=2:l); - ' _ an: (cncia) = 1.31. 1.40 (an. n, ai-m. 3.2: (ll-l, dd, JB-kLS Hz, J ISHz, 3-3), 3.7-4.5 (ÄH, I, H-*IHH-SHN-H), 3-4' 4.50 un, a. a-Lsná, 11-4), 7.1-1.s ppm usa. n, arma. m; i: (nujnn mo (un), äns m* (c-on Annßernför . c27a27uo3s= c 12.18. a 6.11, 111.14, s 1.20; fUHII-C 72.16. H 6-11. N 3-14. S 7-11- (4 'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)- 3- (2' ,2'-dimetyl-l' ,3 '-dioxolan- -4 ' -1l) -l- (p-nitrobensyl-Z"-hydroxi-2"-acetat) -4-trityltio- -2-azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer B) J b, ' sr: °ma på» sr: _ - 2 ÄR :usa/mr . å” ozvgra mv 464 027 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 51 för "isomer C" utgående från 10,8 g (24,3 mmol) ='S,3S,4R och 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B). Man erhöll 15,8 g produkt (24, 1 mmol; 9§,3%) i form av ett gulaktigt skum; kf 0,29 och 0,22 (bensen=Et2o+1=1); 1 ' 'amr (cocia) 6» 1.29. 1.34 (zs, ai-nr), 3.4-4.4 (m, x-9, H-4',n-s'. H-2“.oH). 4-39. 4.52 (261 3.232; n-4)| 50159 (231 7|1°Bo3 ppm (mg _. | aromr. an; i: (renthm. :ua (br. om. nso (c-o). 1920. 1350 ena-l (N05) . _ ~ (4'S,3S,4R och 4'R,3S,ëS)-3-2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-nitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trity1tio-2- -azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer B) Od OH 7L°~ I STI' O :Lo srr “j fr; CO PNB cozvus Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom be- skrivits i exempel 51 för “isomer C) utgående från 14,9'g (22,a mmol) (4's;3s,4à sen 4'R,3n,4s)-3-<2',2'-aimeryl-1',3'- 1',3'-dioxolan-d'-yl)-1-(p-nitrobensyl-2“-hydroxi-2"-ace- tat-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B)(blandning av epime- rer vid c-2"). man erhöll 14,1 g produkt (2o,9 mmoi; 919%) i form av ett gulaktigt skum; Rf 0.53 (bensen:Et2O=3=2); .lflflf 6: Inn: 2,: :li-He), 3.4-4.s (411, m, nga, x-4',a-5'), 4.57 (nl. d. J-Bflz. 8-4). 5.13 (s. H-Tï), 5.27 (s, Oman), 7.l-8.3 ppm (1911. m. arom-ut. 55): ir vax: 1780 end (B-lahtarfn ostar). 464 027 ' zw. (4's,3s,4R och 4'n,3R,4s)-3-<2',2'-dimetyl-1'.3'-di°X°1ßn- -4 '-yl) -l- (p-nitrobensyl- 2'-trifenylfosforaniliden-2 "-ace- tat) -fi-trityltio-Z-azetidinon (isomer B) å» S” ' _ Pø -fq 'rr I I 3 u I N cl _ diox °m!:?$ ' 3 ïns ' co m3 2 _ 2 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 51 för-“isomer C" utgående från 14,0 g (20,8 mol) (4'S,3S,4R och 3lR,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-di- oxolan-4 ' -yl) -l- (p-nitrobensyl-Z"-klor-2"-acetat-4-trityl- tio-Z-azetidinon (isomer B) (blandning av epimerer vid C-2") .
Man erhöll 4,64 g produkt (5,l6 nunol; 24,8 %) med smältpunk- ten l90-95° (sönderdelning§CH2Cl2-Et20)3 *au (cncis) 63 1.12. 1.20, 1.21. 1.35 us. 131-315), . 7.0-B.l pp; (n. coast." 85): i: (CäzClz) Vuxf 1750 621.1 (34-0591” .nun _x_=_u¿_._ Ber-l' för cännxzogs: c 12.14. a 5.27. u 3.12, s 3.51: funfletïc 11.90. u 5.57. x 3.01, s 3.55; n: oaíwengen) mao-nn. 0 n.. 's- (4's,3s,4n 0=n_4'R,3s,4n>-silver-3-kz',z'-a1mety1-1'.3'- -dioxolan-4 ' -yl) -l- (p-nitrobensyl-Z"-trifenylfosforanyli- den-2"-acetat) -2-azetidinon-4-tio1at (isomer B) i: s» ~ i ö. »g rf ------^1“°'”= i o YP°3 ~ coznæ cözvus Den i rubriken angina föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 51 för “isomer C" utgående från 1,00 Q (1112 me 464 627 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3S,4R) 3-(2',2'-dimetyl-l',3'-di- OX0lan-4 '-yl) -l- (p-nitrobensyl ) - 2"-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B). Man erhöll sso mg produkt (oflso mmonçmaæ) med smältpunkten 129-13s° (sönderaelninqn ir (nujoi) Q max: 1745 om* (p-1aktam, ester). ' - (4 ' s '35 y 4 'Rp 3R| -3- ' p 2 I ' 13 I -4 '3/1) -l- (-nitrobensyl- 2"-trifenylfosforanyliden-Z"-ace- tat)-4-acetyltio-Z-azetidinon (isomer B) Ung" _ - .en cocl/Pyr. SAC _ I o ïvøa _ cazclz “gg ovan ' _ 02 2 PNB Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 5l för_“isomer C" utgående från 2,46 g (3,22 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S) silver 3-(2',2'-dimetyl-l',- 3 ' -dioxolan-4 ' -yl) -l- (p-nitrobensyl-2"-trifeny1fosforanyli- den-2"-acetat)-Z-azetidinon-(i-tiolat (isomer B). Produkten renades genom kolonnlrromatografering (S102, 32 g; eluerings- medel l0%-50% etylabetat i diklormetan = l:l); 'nu (cncia) 6: 1.23. 1.21, 1.30 (an. (ai-m), 2.22, 2.:: (za, sne), 'La-aa ppm (m. aroma:- Hm 1: (rent) vw ivss tß-liem,àescez),- . less ef* (e.1°==1;u). (4'S,5R,6S och 4'R5S,Gm-p-nitrobensyl-G-(2' ,2'-dimetyl- -l' ,3 '-dioxo1an-4'-yl)-2-metirlpenem-3-karboxylat (isomer B) i å :PNB va: 464 G27 220 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom be- skrivits i exempel 51 för “isomer C" utgående från 200 mg (0,286 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-di- metyl-1'-3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2“-trifen- ylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2-azetidinon (iso- mer B). Man erhöll 64 mg produkt (0,l5 mmol; 53%) med smält- punkten 151-2° (CH2Cl2/Et2O); .if 0.67 (bensen 1 :ego-um *m- (cocia) s. 1.29. 1.38 (en. ae. ai-ue), z.ao (an. n. 2-CH3).,:.e-4.4 (ou. e, a-6. n-4°,n-š'). s.oo-s.1a-s.2a-s.4s (on, Aag, -oèazaza, 5.41 xin, a, a-1.sâ=. a-5), 1 7.42-1.ss-a.os-a.1s ppm con, Aäazf, uooec. ash 1: (Tenflvmx: nlas en* cß-lebm), 1110 ef* (es:e:); uv (neon) Xmax= :ss (a 13.300) 314 nu (e 9;1oo): Anal. Ber_f, CIQH2ONZO7S: C 54.28. B 4.79, N 6.66-, S 7.63:fURnEt:C 54.00: N 4.75, N 6.68, S 7.61. (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) o Kï s WC ö.. s :ro-e f* me COZHG 2 - Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits 1 exempel 51 för 'iedmer cfl-utgaenae från 79 mg (o,19 mmøl) (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-p-nitrobensyl-6-(2',2'-di- metyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylat (iso- mer B). Man erhöll efter omkristallisation ur diklormetan- -pentan 9 mg (0,032 mmol; 17%)'produkt. _ - - e '_ PJ 0.54 (Aceton: HOAc-Szmfil; 'ain- (coc13> s. 1.35. 1.44 (en, a, 41-14.), 2.31 ua. s, z-cna), s.s-4.s - (og, m, ~:2. a-4',a-s'1, s.ss ;u» (ia. bre. x-sa; 1:-(fsššëå vmax= nos ef* (as-namn w xšeom lux: sov ge mo), . :sz nu u: mo). 221 464 027 Exemgel 28 2-bensimidqylaminometylpenem-3-karboxylsyra S m: _ _ n ' °ï2'“3f'°'°“2 . coon I 'I __ mr ( I) ' (II) 464 027 222 Till en suspension av 0,38 g (0,0015 mol) natrium-3-bensyl- -1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat (I; K. Takâcs och K. Harsâ- nyi, ggr. lgâ (1970) 2330) i 10 ml metylklorid innehållan- de 2 droppar DMF sattes vid rumstemperatur 0,13 ml (0,0015 mol) oxalylklorid, vilket fick blandningen att skumma. Reak- tionsblandningen omrördes l time vid rumstemperatur.'Den bildade natriumkloriden avlägsnades genom filtrering och filterkakan tvättades med flera små portioner metylenklo- rid. Lösnigen av syrakloriden (II) användes direkt. s. (II) + 3/5-*8 2232012 I I Wgww-Câ OÄ pwumm ° æ< I 2 _ 3 o-N' enn ä? 2PNB (III) ' 2 (IV) En lösning av 1,0 g (0,0015 mol) av föreningen III och 0,12 ml (0,0l5 mol) pyridin i 10 ml metylenklorid under kväveat- mosfär kyldes till 4°. Lösningen av syrakloriden II sattes i en portion till lösningen av föreningen III och reak- tionsblandningen omrördes 5 minuter vid 4° och därefter 1,5 timmar vid rumstemperatur. En tjock fällning bildades i reak- tionsblandningen. Blandningen filtrerades och filtratet späd- des med metylenklorid till en volym av 70-90 ml. Den orga- niska fasen tvättades därefter i tur och ordning med 70 ml 0,111 klorvätesyra, so m1 1 s natriunmikarbona: Och en m1 vatten. Metylenkloridfasen torkades över magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och den res- terande oljan kromatograferades på Mallinckrodt SilicAR CC-7 silikagel under användning av kloroform såso elueringsme- del, varvid man erhöll 0,4 g (30,5 %) av föreningen IV så- som en olja. Infraröd- och kärnmagnetresonansspektra-var i överensstämelse med strukturen för föreningen IV. - 223 1164 027 . ( ) 5 C IV HÉEEL-> / %?¶ 0%-<í::> åter¥%PS'o4 ma: H kdcung (ämm (v) ' En lösning av 0,4 g (0,00045 mol) av föreningen IV i 50 ml toluen återloppskokades 4 timmar. Lösningsmedlet avlägsna- des under reducerat och återstoden kromatograferades på Mallinckrodt SilicaAR CC-7 silikagel under användning av _ _' 5% etylacetat i metylenklorid såsom elueringsmedel, varvid man erhöll 0,15 g (66,6%) av föreningen V i form av en olja, som stelnade. Infraröd- och kärnmagnetresonansspektra var i överensstämelse med strukturen för föreningen V. ' Anal. Ber. för C23Hl8N4OlS: C 55,86; H 3,67; N 11,33.
Funnet: C 56,17; H 3,76; N 11,23. _ v- ~ -m o. ' _ ' i Éå-rfim* '/ “Nxflag ' 023 En lösning av 0,135 g (0,00027 mol) av föreningen V i 40 ml tetrahydrofuran och 40 ml vattenfri dietyleter sattes till en katalysator bestående av en uppslamning av 10% palladium på kol i 40 ml vatten under kväveatmosfär. Den erhållnà_ blandningen hydrerades 3,5 timmar i en Parr-hydreringsappaï rat vid rumstemperatur vid ett begynnelsevätgastryck av 3,6 x 105 Pa. Väteupptagning var 3,1 x 104 Pa. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering och filterkakan tvättades väl-med vatten. Ytterligare dietyleter sattes till filtratet och fa- serna separerades. Vattenfasen extraherades 3 gånger medudi- etyleter. Därefter koncentrerades vattenfasen till torrhet_ under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades under an- vändning av högtrycksvätskekromatografiteknik, varvid man er- 464 027 224 höll 0,050 g (58%) av den 1 rubriken angivna penem-syran med smältpunkten 156-l73° (sönderdelning). Infraröd- och kärnmagnetrescnansspektra var 1 överensstämmelse med struk- turen för den önskade rpodukten.- Anal. ser. för clsulsrgoas-snzo: c 52,31; u 5,27; N-lznzo.
Funnet: C 51,64; H 4,95; N l2¿3l.

Claims (1)

1. 225 464 G27 Föreningar med formeln v \ S 'l..u ?(Q) ~ O' Y 3 H C023' 8 vari Y är väte eller lägre alkyl, eventuellt substituerad med hydroxi, formamido, alkanoyloxi med 1-6 kolatomer, alkanoylamino med 1-6 kolatomer eller med fenyl, eller Y är dimetyldioxolanyl eller 1'-azido-1'-etyl. M är A9 (I), i vilket fall x är 1, eller M är Hg (II), i vilket fall x är 2; Q är fenyl; och R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddande grupp.
SE8405813A 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar SE464027B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8405813L SE8405813L (sv) 1984-11-19
SE8405813D0 SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE464027B true SE464027B (sv) 1991-02-25

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
SE8405812A SE8405812L (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8405812A SE8405812L (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (sv)
AU (4) AU541717B2 (sv)
CA (2) CA1286661C (sv)
CH (2) CH643265A5 (sv)
DK (5) DK533879A (sv)
ES (1) ES8101594A1 (sv)
FI (2) FI67853C (sv)
GR (2) GR81420B (sv)
IE (3) IE49877B1 (sv)
IL (2) IL58576A (sv)
SE (5) SE448995B (sv)
YU (4) YU43628B (sv)
ZA (2) ZA796813B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
US6365635B1 (en) 1998-01-13 2002-04-02 Suntory Limited Antibacterial composition for topical administration containing antibiotic
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU3240884A (en) 1984-12-13
AU557545B2 (en) 1986-12-24
ES487034A0 (es) 1980-12-16
FI69845C (fi) 1986-05-26
AU541717B2 (en) 1985-01-17
SE8405813L (sv) 1984-11-19
YU43280B (en) 1989-06-30
FI69845B (fi) 1985-12-31
SE7910391L (sv) 1981-06-18
DK161520B (da) 1991-07-15
IL58576A (en) 1985-12-31
YU215782A (en) 1983-06-30
AU5371079A (en) 1980-06-26
AU3288484A (en) 1985-03-07
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
IE792462L (en) 1980-06-18
DK135291D0 (da) 1991-07-15
DK161520C (da) 1991-12-23
IE49876B1 (en) 1986-01-08
FI67853B (fi) 1985-02-28
AU539983B2 (en) 1984-10-25
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
SE454779B (sv) 1988-05-30
SE448995B (sv) 1987-03-30
IL58804A (en) 1986-03-31
DK237690A (da) 1990-10-01
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (sv) 1984-12-11
AU563015B2 (en) 1987-06-25
DK161970C (da) 1992-02-03
DK236590A (da) 1990-10-01
YU215382A (en) 1983-06-30
SE8405812L (sv) 1984-11-19
DK135291A (da) 1991-07-15
CA1268183A (en) 1990-04-24
SE461395B (sv) 1990-02-12
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
IE49877B1 (en) 1986-01-08
YU43628B (en) 1989-10-31
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
IE852246L (en) 1980-06-18
DK237690D0 (da) 1990-10-01
FI793905A (fi) 1980-06-19
SE8405719L (sv) 1984-11-14
YU276079A (en) 1983-02-28
YU42125B (en) 1988-04-30
SE7910390L (sv) 1981-06-18
IE50597B1 (en) 1986-05-28
ZA796813B (en) 1981-05-27
YU43464B (en) 1989-08-31
GR74491B (sv) 1984-06-28
ZA796812B (en) 1981-05-27
CH643846A5 (en) 1984-06-29
IL58576A0 (en) 1980-01-31
AU5378779A (en) 1980-08-28
DK161970B (da) 1991-09-02
DK236590D0 (da) 1990-10-01
FI67853C (fi) 1985-06-10
IE851853L (en) 1980-06-18
IL58804A0 (en) 1980-02-29
DK533879A (da) 1980-06-19
DK533779A (da) 1980-06-19
YU307679A (en) 1983-02-28
CA1286661C (en) 1991-07-23
CH643265A5 (en) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2109379A (en) Azetidinones
SE436130B (sv) Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror
JPS62129264A (ja) β―ラクタム化合物
US5077286A (en) Beta-lactam derivatives of the 4-acylcephem sulphone and 3-acylpenam sulphone-type
SE438855B (sv) 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
CZ58694A3 (en) Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
US4278686A (en) Carbapenum derivatives, a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions and intermediates
SE464027B (sv) Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
AU605491B2 (en) Quaternary amine thiol process
DE1930118A1 (de) Neue Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2119371A (en) Carbapenem antibiotics
KR930007415B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
SE453665B (sv) Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat
CA1125292A (en) Alkylcarbopenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates
JPS59101492A (ja) ６−ヒドロキシ−低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬
HU198725B (en) Process for producing new penem derivatives
CS225811B2 (en) The production of new 6-aminepenam derivates
FI70716C (fi) Metallmerkaptid som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av 4-tio-2-azetidinonderivat
GB2207133A (en) Penem derivatives
CA1268183C (en) Phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
PL103042B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych kwasu 7 beta-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4
IE50596B1 (en) Penem compounds
JPS63225379A (ja) 縮合五員環化合物
CS250658B2 (cs) Způsob výroby karbapenemových derivátů
CH535258A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8405813-0

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F